Date post: | 02-May-2015 |
Category: |
Documents |
Upload: | tito-scala |
View: | 226 times |
Download: | 5 times |
Gian Piero Perna
Il valore aggiunto di Levosimendan nella terapia dell’insufficienza cardiaca
Recommendations Class Level Reference
Levosimendan in HF Guidelines
Acute Heart Failure Acute Heart Failure
Chronic Heart Failure Chronic Heart Failure
“De Novo” HF“De Novo” HF Slow onset
Acute Onset
StableStable
WorseningWorsening
Decompensated HFDecompensated HF
Strategia “a breve termine”
Strategia “a lungo termine”
Mortalità (%) nel registro ADHERE
Nitrati Diuretici PDI Dobutamina
Pochi TrialStudi di piccole dimensioniRegistri
0
0.25
0.50
0.75
1.00
0 0.25 0.75 1.25 1.50
Fra
zion
e S
op
ravvis
su
ti
Follow-Up, anno
No dobutamina(n = 391)
dobutamina(n = 80)
P=0.0001*
* Pazienti NYHA III-IV. O’Connor CM, et al. Am Heart J. 1999;138:78-86.
FIRST Trial: Corretto per sopravvivenza
Miglioramento parametri emodinamici, SintomiAumento aritmie, ischemia miocardica, mortalità
Aumento Apoptosi e Miocitolisi, MVO2
Ischemia, Stress di parete, Neuroormoni, Infiammazione,
Stress ossidativo
Perdita MiocitiNecrosi
Apoptosi
Peggioramento dell’Insufficenza Cardiaca
Riacutizzazione
Remodeling
Levosimendan
KATP MitocondrialeMiociti
Preconditioning
↑ FlussoCoronarico
Stunning
Hibernation
↑ Contrattilità= MVO2
↑ BNP ↑ TpI ↑ PCR
KATP sarcolemma VMC
Ca++sensitization
Stress ossidativo
↑ NO
↓Citokine,↑Vie metaboliche AI
VasodilatazioneCoronarica e Periferica
Levosimendan : effetti emodinamici
Levosimendan : effetti emodinamici
Sintomi – BNP - Durata Ospedalizzazioni Sintomi – BNP - Durata Ospedalizzazioni
Levosimendan : effetti vs placebo
Ipotensione ≈ 50% ; nitrati + diuretici in pompa in corso
No Ipotensione
Mortalità a 30 ggMortalità a 30 gg
PORTLAND (Survey)
S. Cardoso et al : J Cardiac Failure 2004
127 pts – ADHF ; LVEF < 40%Efficacy and Safety at 24h and 5 days
Metanalisi studi di confronto Dobutamina - LevosimendanGP Perna et al ; It Heart J 2008
Mortalità a 30 gg Mortalità a 180 gg
Landoni et Al : Crit Care Med 2012; 40: 634-646
Mortalità (%)
p < 0.01
Metanalisi di 45 Trials (5480 pts) in:•Cardiologia•CardiochirurgiaLevosimendan vs Controlli :•Placebo•Dobutamina
RR = 0.80 (0.72-0.89) p < 0.01NNT = 17Riduzione durata degenza :-1.31 (-1.95 to – 0.31) giornip = 0.007
RR = 0.80 (0.72-0.89) p < 0.01NNT = 17Riduzione durata degenza :-1.31 (-1.95 to – 0.31) giornip = 0.007
Controlli 0.80 0.72-0.89 0.01
Placebo 0.82 0.69-0.97 0.02
Dobutamina 0.75 0.63-0.91 0.003
Cardiologia 0.75 0.63 – 0.91 0.003
Cardiochirurgia 0.52 0.35-0.76 0.001
HR CI p
Landoni et Al : Crit Care Med 2012; 40: 634-646
Levosimendan 26%Dobutamina 28%
Levosimendan 12%Dobutamina 14%
SURVIVE
Max riduzione BNP
SURVIVE
All cause mortality by Baseline β-blocker use
(50% of pts)
All cause mortality by History of CHF(75% of pts)
Gli insegnamenti del SURVIVE :1. No bolo ( aumento effetti avversi)2. Uso preferenziale in Centri Esperti3. Massima efficacia in ADHF4. Eccellente effetto in fase intraospedaliera
GP Perna : G Ital Cardiol 2008
Gli insegnamenti del SURVIVE :1. No bolo ( aumento effetti avversi)2. Uso preferenziale in Centri Esperti3. Massima efficacia in ADHF4. Eccellente effetto in fase intraospedaliera
GP Perna : G Ital Cardiol 2008
Parissis , 2007
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
ADHF All Pts
0
20
40
60
80
100
120
140
160
5 14 31 90
p < 0.05
Mortality at 30 days(prior HF= 75%)
Mortality at 30 days(prior HF= 75%)
18% ADHFInotropic Agents
18% ADHFInotropic Agents
SURVIVE
Intermittent Levosimendan Infusion :•Maintain Optimal Hemodinamic
•Attenuate HF worsening•Improve outcome
Intermittent Levosimendan Infusion :•Maintain Optimal Hemodinamic
•Attenuate HF worsening•Improve outcome
Levosimendan Dobutamine
Infusione ripetuta ogni 3-4 wo secondo BNP
Infusione ripetuta ogni 3-4 wo secondo BNP
-800
-600
-400
-200
0
0 1 2 3 4 5 6
Days Since Start of Study Drug Infusion
Ch
an
ge
Fro
m B
as
elin
e
in B
NP
, pg
/mL
31
Levosimendan
Dobutamine
(Effetti infusione singola 24 h
OR-1896
Non interferenza (sinergia) con β – bloccoEffetto antiapoptoticoEffetto sul preconditioningRiduzione stunning e hibernationMiglioramento emodinamico “persistente”Non aumento MVO2
Non interferenza (sinergia) con β – bloccoEffetto antiapoptoticoEffetto sul preconditioningRiduzione stunning e hibernationMiglioramento emodinamico “persistente”Non aumento MVO2
Levosimendan in infusione ripetuta
7 14
Effetto emodinamicoEffetto emodinamico
1,3
0,5
0
0,5
1
1,5
LEVO DOBVar
iazi
one
Gitt
ata
Car
diac
a,
L/m
in
Analisi sottogruppo pazienti arruolati nello Studio LIDO
-7,5
-2,3
-8
-6
-4
-2
0
Var
iazi
one
PC
WP
, m
m H
g
con -bloccanti*P=0.01; †P=0.03
10,9
1,3
0,5
0
0,5
1
1,5
LEVO DOBVar
iqzi
one
Gitt
ata
Car
diac
a,
L/m
in
-4,5
-3
-7,5
-2,3
-8
-6
-4
-2
0
vari
azio
ne P
CW
P,
mm
Hg
*
*
†
†
senza -bloccanticon -bloccanti
LEVO, n = 103DOB, n = 100
LIDO: effetto dei LIDO: effetto dei --bloccantibloccanti
Modificata da (33) Follath F, et al. Lancet. 2002;360:196-202.
Levosimendan dose ripetutaLevosimendan dose ripetuta
Parissis JT (Heart 2006) Parissis JT (Heart 2006) 25pts25pts
Parle NM (EJHF 2006) Parle NM (EJHF 2006) 93pts93pts
Vassiliadis I (EJHF 2006) Vassiliadis I (EJHF 2006) 12pts12pts
Farmakis D (EHJ 2006) Farmakis D (EHJ 2006) 25pts25pts
Branzi G (EHJ 2006) Branzi G (EHJ 2006) 7pts7pts
Mavrigeni (2007) Mavrigeni (2007) 50pts50pts
Parle NM (2008) Parle NM (2008) 44pts44pts
Bonios (2011) Bonios (2011) 62pts62pts
Perna GP (ITHJ 2012) 48 Perna GP (ITHJ 2012) 48 ptspts
Totale Totale 366pts366pts
VTD e VTS del VSn *VTD e VTS del VSn * NT-proBNP, BNP *NT-proBNP, BNP * IL-6 *IL-6 * CRP **CRP ** Sintomi e classe NYHA *Sintomi e classe NYHA * Tp-T **Tp-T ** TNF-TNF- * * PASPPASP
Trattamento ben tolleratoTrattamento ben tollerato
*p < 0.01 ** p < 0.05
44 pts (EM = 50 aa, maschi 82%)FEVS 23.7% ; 50% CAD
2008
International J Cardiology 2011
TRATTAMENTO INFUSIVO INTERMITTENTE CON TRATTAMENTO INFUSIVO INTERMITTENTE CON LEVOSIMENDAN IN REGIME DI LEVOSIMENDAN IN REGIME DI ““CICLO BREVECICLO BREVE””
TRATTAMENTO INFUSIVO INTERMITTENTE CON TRATTAMENTO INFUSIVO INTERMITTENTE CON LEVOSIMENDAN IN REGIME DI LEVOSIMENDAN IN REGIME DI ““CICLO BREVECICLO BREVE””
45 pts con Scompenso Cardiaco Avanzato, 35 in 45 pts con Scompenso Cardiaco Avanzato, 35 in Classe NYHA IV e 10 pts in classe NYHA III ; Classe NYHA IV e 10 pts in classe NYHA III ;
LVEF LVEF ECHOECHO 24 24 3.5% 3.5% 37 maschi , 8 femmine ; Età media 66.8 37 maschi , 8 femmine ; Età media 66.8 ± 10 ± 10 (38-(38-
80 aa)80 aa) 29 CAD, 6 VHD, 10 NI-DCM ( 42 pts “no-option”)*29 CAD, 6 VHD, 10 NI-DCM ( 42 pts “no-option”)* BNP persistentemente > 500 pg/mlBNP persistentemente > 500 pg/ml Instabilizzazioni Ripetute (Instabilizzazioni Ripetute (>>2 ospedalizzazioni per 2 ospedalizzazioni per
SC nei 6 mesi precedenti l SC nei 6 mesi precedenti l ‘‘ arruolamento) arruolamento) Trattamento con Levosimendan in corso di ICATrattamento con Levosimendan in corso di ICA
*19 ICD-BIV, 11 ICD ; 12 BPAC/VS*19 ICD-BIV, 11 ICD ; 12 BPAC/VS
48 pts 3 esclusi dopo 1 ciclo , 2 per eccesso gravità, 1 per FEVS ↑48 pts 3 esclusi dopo 1 ciclo , 2 per eccesso gravità, 1 per FEVS ↑
IDCM, NIDCM, VDCM NYHA III/IV > 2 Ospedalizzazioni in 6 mesi LVEF < 35%CI < 2.2 l/min/mqSBP > 85 mmHgBNP > 500 pg/ml“No options” per CRT/BPAC/MVRConsenso informatoLevosimendan in corso di ADHF
PAS < 85 mmHgCreatinina > 2.5 mg/dlEpatopatia cronica notaAritmie severe non controllateComorbilità graveNo consenso informato
Criteri inclusione
Criteri esclusione
LEVOSIMENDAN IN DOSE RIPETUTA : protocollo
SIMDAX ® 1 FL IN 500 CC GLUCOSATA 5% PER 24 ORE
INFUSIONE PRIMO CICLO : 0.05-0.2 mcg/Kg/min
INFUSIONE CICLI SUCCESSIVI : 0.1 – 0.2 mcg/Kg/min
PA > 90-100 mmhg
Levosimendan
0.1 mcg/Kg/min
0.2 mcg/Kg/min
PA < 90-100 mmhg
Levosimendan
0.05 mcg/Kg/min
0.1 mcg/kg/min
No boloECG-MPA - M
No boloECG-MPA - M
LEVOSIMENDAN IN DOSE RIPETUTA
Ciclo infusione : 21- 28 gg con Ciclo infusione : 21- 28 gg con ““aggiustamentoaggiustamento”” secondo BNP/clinica (media secondo BNP/clinica (media attuale = 34.8 ± 3.5 gg)attuale = 34.8 ± 3.5 gg)
Follow – up attuale : 28.5 mesi (6 – 36 ) Follow – up attuale : 28.5 mesi (6 – 36 ) Media giorni di ricovero/ciclo = 1.2 Media giorni di ricovero/ciclo = 1.2 ± 1± 1 Valutazione dati : Valutazione dati : 6 mesi “storici” vs primi 6 mesi di 6 mesi “storici” vs primi 6 mesi di
“intervento”“intervento” Mortalità e morbilità attuarialiMortalità e morbilità attuariali
Durata della terapia ?Durata della terapia ?
Ospedalizzazioni a 6 mesi Ospedalizzazioni a 6 mesi
387
7233,2
2,1
315
6128,9
2,10
50
100
150
200
250
300
350
400
450
Pre-LDR LDR
giornigiorni/ Rgiorni (B)giorni/ R (B)
Ospedalizzazioni “cliniche” Ospedalizzazioni “programmate”
p < 0.001
Mortalità a 6 mesi < 10% , a 12 mesi : 16% Mortalità a 6 mesi < 10% , a 12 mesi : 16%
BNP, TpI, PAPS, NYHA, LVEF, SF a 6 mesi
0
200
400
600
800
1000
1200
Pre-LDR LDR - 1 LDR - 2 LDR - 3
BNP (pg/ ml)
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
Pre-LDR LDR-1 LDR-2 LDR-3
TpI (pg/ ml)
55
30 3228
2427 28 28
11 13 13 14
0
10
20
30
40
50
60
70
Pre-LDR LDR-1 LDR-2 LDR-3
PAPS LVEF SF
3,783 2,7 2,5
8,5
5,24,5
3,5
0123456789
10
Pre-LDR LDR-1 LDR-2 LDR-3
NYHA HFS
TT00 6 M6 M TT00 6 M6 M P valueP value
FS(%)FS(%) 1212±3±3 1515±3±3 1212±3±3 1111±3±3 0.0060.006
LVEF (%)LVEF (%) 2222±6±6 2828±7±7 2222±5±5 2121±4±4 0.0030.003
EDV (ml/mEDV (ml/m22)) 138138±20±20 120120±20±20 145145±30±30 157157±25±25 0.00010.0001
ESV (ml/mESV (ml/m22)) 9898±25±25 8282±20±20 9999±28±28 107±21107±21 0.0440.044
MR gradeMR grade 2.4±12.4±1 1.51.5±0.8±0.8 2.5±0.62.5±0.6 2.7±0.62.7±0.6 0.00010.0001
RVSPRVSP 6161±16±16 50±1350±13 6161±14±14 6363±14±14 0.0520.052
MortalityMortality 8% (2)8% (2) 32% (8)32% (8) 0.050.05
Levosimendan (25 pts) Controls (25 pts)
S Mavrogeni - J Cardiac Failure 2007; 13: 556-559
Mortalità nei pazienti in “cure palliative”
(41 pts) (36 pts) (50 pts)
I Battistoni et Al : It Heart J 2012
Levosimendan in ADHF
• No bolo (6-12μg/Kg per effetto < 2 h)• Infusione 0.05-0.2 μg/Kg/min’ in 24h• Correzione ipovolemia dopo pretrattamento
con diuretici ad alte dosi e/o nitrati, per PVC < 12 mmHg , oliguria
• Monitoraggio diuresi , PVC , PA, ECG, Elettroliti (K+ 4.5-5.5, Mg++ 1.0-1.3 mmol/l)
(Follath), 2005
Conclusioni
“Personalizzata”
Levosimendan nella HFLevosimendan nella HF
Meccanismo di azione peculiareMeccanismo di azione peculiare Farmacocinetica e farmacodinamica Farmacocinetica e farmacodinamica
peculiaripeculiari Disponibilità di studi sui parametri Disponibilità di studi sui parametri
emodinamici ed efficacia clinica a breve emodinamici ed efficacia clinica a breve termine termine
Disponibilità di studi clinici su end-points Disponibilità di studi clinici su end-points hard vs placebo e verso altri inotropihard vs placebo e verso altri inotropi
Ampia casistica (> 5000 pts) Ampia casistica (> 5000 pts) Survey Survey Efficace e sicuro in ADHF (pts in Efficace e sicuro in ADHF (pts in ββ--
Bloccante)Bloccante) Efficace e sicuro in CardiochirurgiaEfficace e sicuro in Cardiochirurgia Efficace e sicuro in infusione periodicaEfficace e sicuro in infusione periodica
Levosimendan in dose ripetutaLevosimendan in dose ripetuta
Razionale Razionale ““clinicoclinico”” Razionale Razionale ““fisiopatologicofisiopatologico”” SicurezzaSicurezza Miglioramenti clinici Miglioramenti clinici Riduzione delle Ospedalizzazioni e dei costi Riduzione delle Ospedalizzazioni e dei costi
correlaticorrelati
Uso Uso ““pilotapilota”” in HFU in HFU Studio Multicentrico (ELEVATE)Studio Multicentrico (ELEVATE) Ospedalizzazione domiciliareOspedalizzazione domiciliare(telecardiologia per HF management) (telecardiologia per HF management)
“ Off Label ”
Modalità di attuazioneModalità di “rimborso”