bolesti lokomotornog sistema (zglobova, mišića, kostiju i okolnih struktura)
Akutne (npr. razne povrede– iščašenja i sl.) i hronične (najčešće zahvataju zglobove: reumatoidni artritis, osteoartritis, giht, juvenilni artritis i dr.)
ANTIREUMATICI – lekovi koji se koriste u terapiji reumatskih bolesti: :
NSAIL
glukokortikoidi
antireumatici koji modifikuju bolest - u terapiji reumatoidnog (i još nekih vrsta) artritisa
lekovi koji smanjuju koncentraciju mokraćne kiseline u krvi - u terapiji gihta
rubefacijensi i dr. lekovi
3
ANTIREUMATICI KOJI MODIFIKUJU BOLEST (ARMB)
Reumatoidni artritis (RA) je najčešća inflamatorna reumatska bolest (oko 1% svetske populacije).
Promene na zglobovima, najverovatnije uzrokovane autoimunim procesom, uključuju inflamaciju i proliferaciju sinovijalne membrane, a zatim i eroziju hrskavice i kosti. Bolest ima progresivan tok.
4
Simptomi u zglobovima: bol, otok i ukočenost nakon mirovanja, ograničenapokretljivost. Mogu biti prisutni i sistemski simptomi bolesti.
Proces najverovatnije započinje nespecifičnim imunskim odgovorom na nepoznati stimulus, zbog čega dolazi do nagomilavanja makrofaga i drugih polimorfonukleara u sinovijalnoj membrani.
Potom se aktivira specifični imunski odgovor – pod dejstvom citokina → aktivacijaautoreaktivnih CD4+ T-limfocita i stimulacija B-limfocita, koji stvaraju autoantitela. Reumatoidni faktor je antitelo usmereno na sopstveni IgG, i jedan je od kriterijuma zadijagnostikovanje RA.
5
6
Terapija se obično započinje predstavnikom NSAIL u cilju smanjenja simptoma. Međutim, oni ne utiču na progresiju bolesti! Zato se uvode ARMB, koji mogu da uspore (ali ne i da zaustave) napredovanje destrukcije zglobova. Kod većine pacijenata ARMB se uvode u terapiju najkasnije 3 meseca od dijagnostikovanja bolesti.
Kod jako izraženih simptoma, umesto NSAIL, mogu se koristiti glukokortikoidi (GK), koji veoma efikasno smanjuju bol i otok zglobova (snažno antiinflamatorno dejstvo), pored toga, oni i usporavaju progresiju bolesti (imunosupresivno dejstvo). Međutim, nisu pogodni za dugotrajnu terapiju zbog neželjenih dejstava.
koriste se sve ređe kao ARMB, kod nas nisu registrovani
KAO ARMB KORISTE SE (I):
lek klasa/mehanizam dejstva
Komentar
Bio
lošk
i le
ko
vi etanercept
imunosupresiv/solubilniTNF-α receptor vezuju TNF-α (igra važnu
ulogu u patogenezi RA) ičine ga biološki neaktivniminfliksimab,
adalimumab
Imunosupresivi/ monoklonska antitelausmerena protiv TNF-α
8
KAO ARMB KORISTE SE (II):
Lek 1. izbora je metotreksat - koristi se 1x nedeljno.
Potrebno je 1-2 meseca za ispoljavanje dejstva (ulazak u remisiju) – taj period se “premošćava” davanjem NSAIL ili GK; kad se dejstvo javi doze NSAIL/GK se jako redukuju, (poželjno je da se ovi lekovi potpuno obustave), a davanje ARMB se nastavlja.
Najčešća n.d. metotreksata su krvne diskrazije i hepatotoksičnost - učestalost može smanjiti folna kiselina (5 mg, jednom nedeljno)
NSAIL mogu smanjiti ekskreciju metotreksata (↑toksičnost) →savetovati pacijente da ne primenjuju NSAIL bez nadzora lekara.
Alternative za metotreksat su leflunomid i sulfasalazin, ostali klasični ARMB se ređe koriste.
Biološki lekovi – kod nezadovoljavajućeg efekta klasičnih ARMB – umesto njih ili u kombinaciji sa njima.
9
LEKOVI KOJI SE KORISTE U TERAPIJI GIHTA
Giht – sistemsko oboljenje koje nastaje zbog povećanekoncentracije mokraćne kiseline (MK) u serumu(hiperurikemije).
normalna koncentracija MK: ~300 μmol/L
hiperurikemija: >360 μmol/L.
Manifestacije bolesti nastaju usled deponovanja kristala soli mokraćne kiseline (Na-urata) u zglobovima i mekim tkivima, zbog čega dolazi do inflamacije i narušavanja njihove funkcije.
Zglobne manifestacije gihta su akutni, najčešće rekurentni napadi artritisa. Kod nekih pacijenata može se razviti i hronični artritis, a kod nekih hiperurikemija može postojati bez simptoma.
Uzrok hiperurikemije najčešće nije poznat (primarna).
Uzroci sekundarne hiperurikemije mogu biti:
povećano stvaranje
MK
smanjena ekskrecija
MK
PATOGENEZA HIPERURIKEMIJE
Visoka koncentracija MK i niska temperaturaperifernih delova tela (npr. u zglobu baze nožnog palca), može uzrokovatikristalizaciju urata.
Prisustvo uratnih kristala u zglobnoj šupljiniuzrokuje mobilizaciju neutrofila iz kapilara u sinovijalnu tečnost. Nakon fagocitoze kristala, neutrofili liziraju i oslobađaju proteolitičkeenzime koji oštećuju sinovijalnu membranu idolazi do inflamacije. Vremenom inflamacijamože dovesti do oštećenja hrskavice, a zatim ikosti.
Simptomi: Akutni napad gihta počinju naglo, obično noću, sa veoma jakim bolovima u zglobu. Zglob je otečen, crven, zategnute, sjajne kože. Tegobe su najizraženije u prvih 24 h, a zatim spontano prolaze tokom nekolikodana.
12
PATOGENEZA I SIMPTOMI ARTRITISA
Artritis metatarzofalangealnog zgloba u akutnom napadu gihta
1. Terapija akutnog napada gihta: NSAIL ili GK (GK sistemski ili intraartikularno)
Kolhicin (nije registrovan), ranije lek izbora, danas se ne preporučuje zbog potencijalno opasnih neželjenih efekata.
2. Korigovanje hiperurikemije neophodno je kodpacijenata:
koji imaju rekurentne napade gihta (hipourikemici se daju van napada, jer ga mogu pogoršati!)
sa hroničnim artritisom, potkožnim depozitima urata (tofusima), uratnim bubrežnim kamencima.
Koriste se lekovi koji snižavaju koncentraciju MK –HIPOURIKEMICI.
Kod nas jedini registrovani lek – alopurinol (Alopurinol®).
Ranije – probenecid (urikozurik: ↑ renalnu ekskreciju MK).
13
ALOPURINOL – MEHANIZAM DEJSTVA
Inhibira stvaranje MK posredstvom inhibicijeenzima ksantin-oksidaze.
Dve vrste interakcije alopurinola sa enzimom:
1. Lek je kompetitivni inhibitor enzima
2. Lek je supstrat za enzim → nastaje aktivni metabolit aloksantin, koji ireverzibilno inhibira enzim. Aloksantin dugo ostaje u tkivima i u velikoj meri je odgovoran za dejstvo alopurinola.
Alopurinol snižava koncentraciju MK u serumu (ciljna vrednost < 360 μmol/L, tj. konc. manja odkoncentracije zasićenja/kristalizacije mononatrijum-urata), i tako stimuliše rastvaranje kristala MK i smanjenje uratnih depozita u zglobovima, bubrezima i mekim tkivima (tofusa). Posledica toga je povećana ekskrecija MK putem bubrega.
Zbog mobilizacije urata iz depozita, alopurinol može precipitirati akutni napad gihta. Zato se preventivno, uz alopurinol, uvek primenjuje NSAIL(osim aspirina – kontraindikovan u gihtu).
Lek se generalno dobro podnosi. Mogu se javiti reakcije na koži – obično blaži osip, vrlo retko Stevens-Johnson-ov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza koje mogu biti fatalne!
•vazodilatacija•↑ permeabilnost kapilara•kontrakcija bronhijalnih i dr. glatkih mišića (uterusa, creva)•bol, svrab•↑ budnosti•povraćanje, održavanje ravnoteže
H2 parijetalne ćelije želuca, srčane mišićne ćelije, mastociti, CNS
•stimulacija sekrecije HCl•↑ srčane frekvence i kontraktilnosti•↓ oslobađanja H iz mastocita (autoregulatorni mehanizam)
H3 CNS (presinaptički), mienterički pleksus
•↓oslobađanja različitihneurotransmitera
H4 eozionofili, neutrofili •hemotaksa
17
VAZODILATACIJA – nastaje posredstvom H1 receptora distribuiranih u vaskularnom endotelu ks otpora: efekat je posredovan NO, javlja se brzo i traje kratko → nagli pad kp i refleksna tahikardija.
POVEĆANA PERMEBAILNOST KAPILARA I POSTKAPILARNIH VENULA – nastaje preko H1 rec. vaskularnih endotelnih ćelija → one se kontrahuju i razmiču → bazalna membrana propušta tečnost i proteine plazme → edem. Lakše izlaze i imune ćelije.
BRONHOKONSTRIKCIJA – posredovana H1 rec. na gl. miš. bronhija i bronhiola.
Antagonisti H1 receptora – “ANTIHISTAMINICI” (AH) – dominantno se koriste u terapiji alergijskih stanja:
AH I generacije- prolaze krvno-moždanu (KM) barijeru (sedativni efekat); pored H1-rec, blokiraju i M (a pojedini predstavnici i neke druge) rec.
AH II generacije- gotovo da ne prolaze KM barijeru –mnogo manje izraženo sedativno dejstvo; mnogo selektivniji prema H1-rec
Antagonisti H2 receptora – “H2 –blokatori” –koriste se u terapiji nekih bolesti digestivnog trakta (gastričnog/duodenalnog ulkusa, gastro-ezofagealnog refluksa i dr.) 19
REGISTROVANI AHgenerički naziv zaštićeni nazivi (oblik)
I g
en
era
cij
a
difenhidramin Calmaben (tabl) *, Dermodrin (mast)
dimenhidrinat Δ Dimigal, Dramina (tabl) *,**
hlorfenamin maleat Δ Lentostamin (kaps)
feniramin maleat Δ Avil (tabl)
hloropiramin hlorid Synopen (mast, injekcije)
ketotifen Δ Galitifen (sirup)
cinarizin Δ Stugeron forte (tabl) *,**
dimentinden Fenistil (gel)
II g
en
era
cij
a cetirizin hlorid Cetirizin, Letizen (tabl, sirup)
1. Smanjenje simptoma alergijskih reakcija: blokada vazodilatacije, povećane vaskularne permeabilnosti i svraba. Bronhokonstrikcija kod astme nije značajno redukovana (verovatno jer je posredovana i dr. medijatorima npr. LT, PAF).
2. Sedacija – mnogo izraženija kod lekova I generacije (među
predstavnicima postoje razlike u stepenu sedacije koju mogu da izazovu); to je uglavnom neželjeno dejstvo.
3. Supresija mučnine i povraćanja – neki predstavnici I generacije imaju izraženo ovo dejstvo, koriste se kod kinetoza (najčeće dimenhidrinat, difenhidramin)
4. Supresija vrtoglavice nastale zbog poremećaja centra za ravnotežu (Menierov sindrom - cinarizin)
Inicijalna ekspozicija alergenu vodi ka stvaranju antigen-specifičnih plazma ćelija, koje stvaraju specifične IgE. Sekretovani IgE veže se preko Fc fragmenta za odgovarajuće receptore na mastocitima (tkiva) ili bazofilima (krv). Ponovno izlaganje alergenu dovodi do unakrsnog vezivanja IgE vezanih za ćelijsku membranu, što uzrokuje degranulaciju citoplazmatskih granula i oslobađanja medijatora (H, PG, LT, PAF, citokina i dr.) koji izazivaju vazodilataciju, kontrakciju glatkih mišića i povećanu vaskularnu permeabilnost.
Imunološko (IgE-posredovano) oslobađanje histamina može biti izazvano različitim alergenima: npr. hranom (jaja, jezgrasto voće, mlečni proizvodi, jagode), nekim lekovima (npr. penicilini), kućnom prašinom (grinje), otrovima (npr. ubod pčele) itd.
Pored toga, histamin iz mastocita može se osloboditi “direktno” : npr. morfin, tubokurarin i dr. bazni lekovi
23
KLINIČKE MANIFESTACIJE ALERGIJSKE
REAKCIJE I TERAPIJA
1. Anafilaktički šok – sistemska alergijska reakcija - javlja se nekoliko sekundi/minuta nakon (najčešće parenteralnog) kontakta sa antigenom, javljaju se respiratorni (edem larinksa i/ili intenzivan bronhospazam) i/ili kardiovaskularni simptomi (vaskularni kolaps/šok), urtikarija, svrab. Rano prepoznavanje stanja i primena terapije su obavezni, jer je stanje opasno po život!
Terapija: 1. adrenalin (500 µg, i.m., dozu ponavljati na 5 min. zavisno od kp, pulsa i disanja) – fiziološki antagonist histamina: vazokonstrikcija, bronhodilatacija i redukcija povećane kapilarne propustljivosti; 2. antihistaminik (injekciono!); 3. glukokortikoid (injekciono!)
2. Alergijski rinitis: lokalna reakcija, zahvata sluznicu nosa, oka, ždrela. Simptomi: kijanje, zapušenost i curenje iz nosa, svrab u konjunktivama, nosu i farinksu, suzenje i crvenilo očiju – javljaju se pri kontaktu sa alergenom (polen, prašina, deskvamirani epitel životinjskih dlaka...)
Terapija: izbegavanje alergena i primena oralnih antihistaminika: ↓ sve simptome sem curenja iz nosa (dodaje se α-agonist lokalno, ali samo tokom nekoliko dana, ili oralno – može duže vreme: loratadin+pseudoefedrin - Clarinase®), ilitopikalnih nazalnih glukokortikoida(beklometazon, flutikazon, mometazon) (↓ sve simptome, uključujući nazalnu kongestiju). Na-kromoglikat (Vividrin®, nazalni sprej, veoma se dobro podnosi – za profilaksu tokom sezone cvetanja; inhibira degranulaciju mastocita). Kod polenske kijavice davanje AH započeti 2-3 nedelje pre cvetanja alergenih biljaka.
25
3. Urtikarija (ospa) - lokalna reakcija, zahvata kožu. Prevencija i terapija - oralni AH. Kod izraženog svraba, AH I generacije su u prednosti zbog sedativnog efekta.
Topikalni AH koriste se: Kod ujeda/uboda insekata (praćenih svrabom), svraba na manjim površinama kože, opekotina od sunca ili alergija na sunce.
4. Angioedem (uzrokovan alergijom) –lokalna reakcija, zahvata kožu i potkožna tkiva, ponekad i mukozu respiratornog trakta. Kada je praćen edemom larinksa –ugrožava život, tada je terapija ista kao kod anafilaktičkog šoka. 26
Sedacija (pospanost) – izražena kod AH I generacije. Paradoksalna ekscitacija može se javiti kod primene velikih doza ili kod dece i starijih osoba. Trigonici Δ –lekovi sa mogućim uticajem na psihofizičke sposobnosti (Ne preporučuje se upravljanje motornim vozilima). Sedativni efekat pojačava se primenom alkohola.
Lekovi II generacije - Iako je pospanost retka, pacijente ipak treba obavestiti da se ona može javiti i uticati na psihofizičke sposobnosti (upravljanje motornim vozilima). Treba izbegavati prekomerno konzumiranje alkohola tokom primene ovih lekova.
Antimuskarinski efekti (I generacija)27
MERE OPREZA ZA PRIMENU AH
Hipertrofija prostate, urinarna retencija, sklonosti ka galukomu zatvorenog ugla, piloroduodenalna opstrukcija (zbog antimuskarinskog dejstva AH I generacije)
Epilepsija
Deca, stare osobe
Većina proizvođača savetuje da se AH izbegavaju u trudnoći, iako nema dokaza o njihovoj teratogenosti. Primena AH I generacije pred kraj trudnoće može uzrokovati paradoksalnu ekscitaciju kod bebe.
Većina predstavnika prolazi u mleko, većina proizvođača savetuje izbegavanje primene AH u dojilja, upkos tome što štetna dejstva na bebu nisu pokazana. 28
