腦中風病人的急性後期照護臺大醫院藥劑部林欣儀藥師
案例討論64歲的王女士,過去的病史有高血壓
最近因為胸悶到醫院治療,被診斷有心律不整
規則在醫院服用的藥物有:
• valsartan 80 mg (Diovan), diltiazem 30 mg (Herbesser) PRN
上個禮拜才剛剛因為缺血性中風出院,出院後的藥物增加許多
王太太一方面對於突然增加許多用藥沒辦法接受
另一方面對於藥袋上面註明的副作用感到害怕而不敢開始服用
至你的藥局諮詢,請問應該給他甚麼建議,還有甚麼資訊需要知道的?
出院藥:
• Valsartan (Diovan) 80 mg QD
• Diltiazem (Herbesser) 25 mg TID
• Lipitor (atorvastatin) 20 mg HS (新增)
• Eliquis (apixaban) 5 mg BID (新增)
清楚個案狀況
瞭解個案需求
提供適當建議
追蹤建議結果
面對民眾諮詢時可以這麼做
清楚個案狀況
• 年齡、體重
• 病史、家族史
• 共病症
• 併發症
• 血糖、血壓、心跳控制情形
• 使用的藥物、保健食品(順服性?)
• 服藥的途徑(鼻胃管或經口進食?)
• 飲食習慣、運動習慣
• 教育程度
• 家人支持度
• 治療目標
• 如何達到治療目標
• 藥品用法
• 藥品作用
• 藥品副作用
• 用藥注意事項
• 併發症
• 飲食&生活習慣
瞭解個案需求
• 依據實證醫學/治療指引
• 依個人化需求調整
• 目標明確
• 簡單且可執行的
• 與個案共同決定
• 轉介醫師及其他醫療人員
提供適當建議
• 訂定明確且可測量的追蹤項目
• 預先設定目標
• 追蹤頻率
• 追蹤方式
• 是否產生其他問題(如副作用)
• 預想未達標的下一步該如何進行
追蹤建議結果
台灣腦中風登錄資料庫(2006-08)
缺血性中風或小中風(81%)出血性中風 (19%)
大血管動脈硬化相關(28%)
栓塞 (11%)
小血管疾病(38%)
不明原因 (22%)
腦出血(16.2%)
蜘蛛膜下腔出血(2.8%)
Circulation 2010
其他原因 (1%)
腦中風的型態
血栓的形成血小板的活化
凝血因子的活化
穩固的血栓
Plasminogen Plasmin
Tissue plasminogen activator (rtPA)
急性缺血性腦中風的治療
靜脈注射血栓溶解劑 (rt-PA) 經動脈血栓移除術
中風3-4.5小時內(超過3小時需自費)
年紀>18歲
沒有腦出血病史沒有活動性出血最近沒有重大手術
相關檢驗數據:凝血功能,血小板,血壓,血糖其他排除條件
動脈血栓與靜脈血栓的差異
血栓組成 血小板為主 凝血因子為主
藥物治療 抗血小板劑 (antiplatelets) 抗凝血劑 (anticoagulants)
疾病 心肌梗塞、冠心症、缺血性腦中風、間歇性跛足
深層靜脈栓塞、肺栓塞心因性中風
動脈血栓 靜脈血栓
心因性中風
• 電氣傳導紊亂• 心房無效收縮• 血液形成渦流、瘀滯• 血栓形成• 漂流至腦部造成堵塞
AF增加中風風險
no AF
AF心房纖維顫動
金屬瓣膜置換
抗血栓藥物(antithrombotic agents)抗血小板劑(antiplatelets)
aspirin
clopidogrelaspirin+dipyridamole
dipyridamole
cilostazol
抗血栓藥物(antithrombotic agents)抗凝血劑(anticoagulants)
warfarin dabigatran apixaban
rivaroxaban edoxaban
Thromboxane A2
PLT activationaggregation
Aspirin
COX-1
aspirin
• 不可逆抑制COX-1
– 低劑量75-100mg就有效
– Onset: 1 小時內,腸溶錠3-4小時
– 抗血小板效果可維持7-10天
• 副作用
– 出血風險
– 腸胃道出血,劑量相關
(抑制PGE2黏膜分泌)
• 飯後服用
• 危險因子:腸胃潰瘍或出血病史、大於65歲、並用藥物:NSAID、類固醇、抗凝血劑
• 腸溶微粒膠囊降低刺激 (管灌:膠囊可打開,微粒不可破壞)
– 低劑量不導致腎衰竭,高血壓
(不影響COX-2)
clopidogrel (Plavix保栓通)
• P2Y12 inhibitor,抑制ADP活化的血小板凝集
– 須經由CYP2C19活化
– Onset: no loading 4-7天,
loading 600 mg 2-4小時
– 抗血小板效果可維持7-10天
• 副作用
– 出血風險
– 腸胃道出血 < aspirin
Clopidogrel
CYP2C19
American Journal of Neuroradiology December 2011, 32 (11) 2002-2004
cilostazol (Pletaal普達錠)
• 機轉多元但較不明確(PDE inhibitor)
• 飯前一小時或飯後兩小時服用
• 副作用
– 頭痛
(前2週出現,長期服用會出現耐受性)
(低劑量,緩慢調整可提升耐受度)
– 心悸
– 噁心,腹脹
• 避免用於心衰竭病人PDE inhibitor ↑cAMP
抑制AA與內皮細胞引發的血小板活化
cilostazol在缺血性中風的療效
– Cilostazol 100 mg BID vs. Aspirin 81 mg (n=2672)
Lancet Neurol 2010; 9: 959–68
CSPS II study in Japan
中風的再發率(梗塞或出血)
安全性(腦出血或嚴重出血)
Cilostazol的耐受性較低較常發生頭痛,頭暈,腹瀉,心悸,心搏過速
dipyridamole
• 機轉較不明確
• 副作用
– 頭痛 (前1週出現,長期服用會出現耐受性)
– 腹脹,腹瀉
• 膜衣錠吸收差,預防中風效果不明確
• Aggrenox (aspirin 50 mg + dipyridamole 200 mg)緩釋劑型預防中風效果較aspirin好,但已停產
Aggrenox 特殊劑型
抗凝血劑的機轉
RivaroxabanApixabanEdoxabanwarfarin
dabigatran
warfarin
warfarin
• 金屬瓣膜置換
• 中度至嚴重的二尖瓣狹窄(mitral stenosis)
• 末期腎病或洗腎(CrCL<15 mL/min, hemodialysis, peritoneal dialysis)
S-warfarin2-5X more potent
R-warfarin
CYP 3A4CYP 1A2
CYP 2C9
CYP2C9的基因變異較常見於白人 VKORC的基因變異較常見於東亞族群
缺血性中風 出血性中風
Warfarin使用的困境
• 狹窄的藥物治療範圍
• 複雜而多元的影響因子
Warfarin衛教重點
定時服藥(建議睡前)
漏服藥時立刻補服接近下次跳過一劑
定期監測凝血功能(INR)
手術就醫主動告知
綠色蔬菜動物內臟定量服用
避免並用中草藥 健康食品要先討論
出血症狀即時反應
每日食用的量建議相近: 如每餐半碗, 隔日一碗…
Warfarin的食物交互作用
Warfarin與中草藥,保健食品的交互作用
增加出血風險 降低warfarin療效
Glucosamine > 500 mg/dayFish oil > 2000 mg/day蔓越莓汁> 400 mL/day濃縮蔓越莓膠囊濃縮大蒜精濃縮生薑粉紅石榴銀杏當歸丹蔘蜂王乳
人參諾麗果汁金絲桃草 (St John’s Wort)
異常出血的狀況
•血尿,血便,或黑便(像瀝青)•吐血,嘔吐物出現像咖啡渣的顏色,咳血•不明原因的大量皮膚瘀青•牙齦或鼻子的大量出血(超過30分鐘)
新型抗凝血劑(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants, NOAC)
•線性藥動-藥效學,不需定期監測凝血功能• INR, PT, aPTT無法有效反應NOAC藥理作用
•較少藥物與食物交互作用•起始作用快,藥理作用維持時間短
•術前停藥所需時間短•每日需服用1-2次•漏服藥的栓塞風險高
•預防中風與栓塞的效果與Warfarin相當或更好•腦出血的風險比warfarin低•嚴重出血的風險與warfarin相當或更低•但可能增加腸胃道出血•腎排除比例dabigatran>edoxaban>rivaroxaban~apixaban•腎功能不全須調整劑量
腦中風與栓塞風險高
出血風險高↑
最佳效益
D= dabigatran110 mg and 150 mgR= rivaroxabanA=apixabanE=edoxaban
NOAC與warfarin的療效/安全性
NOAC的注意事項
Dabigatran•每日2次•膠囊須整顆吞服(破壞↑75%吸收)•飯後服用改善腸胃不適(製劑含酸,服藥導致胃局部PH下降)
rivaroxaban •每日1次•劑量>15 mg, 飯後服用增加吸收•美國建議劑量為20 mg QD, CrCL15-50: 15 mg QD•日本建議劑量為15 mg QD, CrCL15-50: 10 mg QD
apixaban•每日2次•劑量調整建議複雜: 3條件符合2項•年齡>80歲•體重<60kg• CRE>1.5 mg/dL
edoxaban
•每日1次•不經CYP酵素代謝,理論上藥物交互作用最少
注意事項與常見副作用
• 降低血液黏稠度,紅血球變形性,抑制血小板凝集• 噁心,嘔吐,頭痛• 飯後服用,整粒吞服,緩釋膜衣錠不可剝半、磨粉• 腎功能不全需調整用藥頻率: CrCL > 50: Q8-12. CrCL
= 10-50: Q12-24. CrCL<10 and dialysis: QD• 並用抗凝血劑須注意
• 改善學習力與注意力(nootropic agent to the brain)• 噁心、嘔吐、腹痛、腹脹、頭痛• 原型經尿液排除,腎功能不全可能須調量,但無資料
• 增加出血風險,特別是並用aspirin
其他抗血栓製劑
pentoxifylline
piracetam
術前停藥的評估
• 病人本身: 年紀>65歲, 高血壓, 肝腎功能不全, 酗酒, 缺血性中風, 貧血, 血小板低下, 大出血病史, 並用藥物
• 手術術式• 牙科,白內障,青光眼: 極低• 內視鏡, 裝節律器: 低• 內臟或脊椎手術: 高
CHA2DS2VASc• 7-9分, 最近三個月內才
發生中風或栓塞, 金屬瓣膜: 高
• 5-6分,中風或栓塞病史但3個月以上: 中
• 0-4分,無中風或栓塞病史: 低
出血風險
栓塞風險
次級中風的預防
危險因子的控制 生活型態的改變
高血糖
高血脂
減重治療新陳代謝症候群治療睡眠呼吸中止症
戒菸
運動:每周3-4次中度至重度運動,每次40分鐘
高血壓
戒酒: 男性每天2份酒精,女性每天1份350mL啤酒(5%),150 mL紅酒(12%), 40mL烈酒(40%)
血壓的治療目標
急性期(24-48小時)• 保護機制:血壓升高以維持腦組織灌流• 沒有使用血栓溶解劑: 220/120 mmHg• 使用血栓溶解劑
• 治療前: 185/110 mmHg• 治療後24小時: 180/105 mmHg
• 經導管動脈移除血栓:依據每個個案的情況決定
靜脈注射: 禁食或吞嚥困難• 起始作用快• 效果可預測• 劑量易調整• 可以讓血壓平穩的下降
血壓的治療目標
ACEi / ARB
• Ramipril (Tritace), • captopril (Ceporin)
• 阻止心肌肥大與心衰竭的進展• 延緩糖尿病引起的腎病變• 延緩慢性腎衰竭的腎功能惡化
• 適用族群: 心肌梗塞, 冠心症, 左心肥大, 心衰竭, 糖尿病,慢性腎衰竭
• 孕婦禁用 (C)
常見副作用• 乾咳: ACEi > ARB• 血管神經性水腫• 高血鉀
Bradykinin Angiotensin II
Angiotensin I
Bradykinin Angiotensin II
鈣離子通道阻斷劑
• Dihydropyridine: • amlodipine (Norvasc), nifed
ipine (Adalat), lercanidipine(Zanidip)
• 副作用:便秘,水腫,心跳加速(Adalat > Norvasc, Zanidip)頭痛,血壓過低
• Non-dihydropyridine:• Diltiazem (Herbesser), vera
pamil (Isorptin)• 禁忌: 心衰竭(LVEF<40%)• 副作用: 心跳變慢,便祕
dihydropyridine Non-dihydropyridine
利尿劑
• 急性中風擔心病人脫水狀態導致病情惡化
• 血管狹窄病人須有一定體液容積維持灌流
• Thiazide (第一線降壓藥): Trichlormethiazide (Fluitran), indapamide (Natrilix), Hydrochlorothiazide (複方, Co-Diovan)
• 副作用: 高尿酸,高血糖,低血鈉,低血鉀, 抽筋
• Loop diuretics:利尿效果強furosemide (Lasix), bumetanide (Burinex)
• 副作用: 低血鈉,低血鉀,低血鈣,抽筋
Thiazide
Loop
Beta-blockers
• JNC 8並未列入第一線血壓藥• 降低心肌耗氧量• 心肌梗塞,冠狀動脈疾病,心衰竭,心律不整
• Atenolol (Atenol), metoprolol (Betaloc), carvedilol (Dilatrend)
• 副作用: • 氣喘, 掩蓋低血糖症狀, 心跳過
慢, 急性心衰竭• 初期服用可能感到疲累
降低心臟傳導速度
降低心臟收縮力
alpha-blockers
• JNC 8並未列入第一線血壓藥
• 前列腺肥大• Doxazosin (Doxaben)
• 副作用: • 姿勢性低血壓,初期建議睡前
服用
血脂的治療目標
缺血性中風或小中風(transient ischemic attack, TIA)動脈硬化斑引起
有症狀的頸動脈狹窄或顱內動脈狹窄+ 最佳藥物治療(雙重抗血小板用藥 + 血壓控制)
急性心肌梗塞冠狀動脈疾病
LDL < 70 mg/dL
糖尿病≧40歲< 40歲 + 高血壓,抽菸,過重或肥胖,家族心血管動脈硬化疾病史
慢性腎衰竭eGFR≦60mL/min/1.73m2
急性心肌梗塞 + 糖尿病
LDL < 55 mg/dL
LDL < 100 mg/dL
Statins
• 抑制膽固醇合成
• 降低LDL 20-60%, TG 7-10%, 增加HDL 5-15%
• 降LDL的效果與劑量相關
• 常見副作用:
• 肌肉痛, myositis, 橫紋肌溶解症
– 多重共病,多重用藥,老年,瘦弱,亞洲族群
– 並用藥品: gemfibrozil, niacin, cyclosporine, azole antifungals, macrolides, HIV protease inhibitor, verapamil, diltiazem, amiodarone,葡萄柚汁
• 肝指數上升(劑量相關): 0.5-2%
• 認知退化,混亂
High intensity statins ↓LDL 50%
Atorvastatin (Lipitor) 40-80 mgRosuvastatin (Crestor) 20-40 mg
Moderate intensity statin ↓LDL 30-<50%
Atorvastatin 10-20 mgFluvastatin XL (Lescol) 80 mg
Lovastatin (Delipic) 40 mgPitavastatin (Livalo) 2-4 mg
Pravastatin (Mevalotin) 40-80 mgRosuvastatin 5-10 mg
Simvastatin (Zocor) 20-40 mg
Ezitimibe (Ezetrol)
• 抑制腸道膽固醇吸收
• 單用降低LDL 15-22%, 並用其他藥品可多降LDL 15-23%
– Ezetimibe + simvastatin (Vytorin)
– 用於使用statin有禁忌症的病人
– Statin已達最高劑量但仍未達標可併用
• 降TG, 增加HDL 效果不明顯
• 副作用:
– 與單用statin發生率相當
– 過敏反應,肌肉疼痛
Fibrates
• PPAR α inhibitor, 與膽固醇代謝有關
• 降TG 20-50%, 增加HDL 10-20%
• 對LDL效果因人而異,高TG病人可能甚至增加LDL
• 降低心血管疾病風險證據不如statin明確
– TG ≧ 500 mg/dL,預防胰臟炎
– TG < 500 mg/dL 並用statin改善多重脂肪代謝異常
• 副作用
– 腸胃不適
– 肌肉痛,肌肉毒性(腎功能不全,並用statin)
– Gemfibrozil (Lopid) > fenofibrate (Lipanthyl)
– 膽結石, CRE上升
長期併發症癲癇• 抗癲癇藥物: phenytoin, val
poric acid (depakine), levetiracetam (Keppra)
• 定期監測濃度與副作用• 嗜睡,肝指數增加
精神認知方面• 憂鬱,躁動,失智• SSRI: sertraline (Zoloft)低血鈉• mirtazapine (REMERON)增加
食慾,改善睡眠,anticholinergic• Quetiapine (Seroquel): 嗜睡
肌肉張力改變(緊繃)spasticity• 物理治療• 肌肉鬆弛劑: baclofen (Bef
on), clonazepam (Rivotril)• 嗜睡
尿失禁與便祕• Oxybutinin (Oxbu ER): antic
holinergics• MgO, sennoside (Sennapur),
bisacodyl (Dulcolax)
感覺異常: 疼痛與麻• 神經痛藥物• Gabapentin (Neurontin), pr
egabalin (Lyrica): 嗜睡,水腫• Imipramine (Tofranil): antic
holinergics
吸入性肺炎:吞嚥困難• 管灌飲食,軟質食物• 藥物作用• 影響認知功能,唾液分泌,腸胃
功能:anticholinergics• 影響運動表現:haloperidol, phe
nytoin, morphine, clonazepam
Take Home Messages
危險因子的控制:• 高血壓• 高血脂• 高血糖
藥物治療:• 抗血栓藥物• 非心因性中風: aspirin,
clopidogrel, cilostazol• 心因性中風: dabigatran,
rivaroxaban, apixaban, edoxaban金屬瓣膜,腎衰竭:warfarin
急性期Time is brain
阻塞打通 + 中風穩定
靜脈血栓溶解劑rtPA動脈導管血栓移除
生活型態的改變:• 戒菸• 戒酒• 減重,運動,睡眠呼吸中止
慢性期預防再發 + 併發症的處置 + 改善失能
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