Date post: | 03-Apr-2015 |
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Hépatite autoimmune. Acquisitions récentes
Hépatite Auto-immuneAcquisitions récentes
Dominique-Charles Valla
Journée d’Hépatologie de l’Hôpital BeaujonEPU Paris-7
Hépatite Auto-immuneDéfinition
• Hépatite d’interface
• Sans autre cause
• Manifestations d’auto-immunité
Hépatite Auto-immune
• Diagnostic
• Traitement
Traitement de l’Hépatite Auto-immune
• Critères de réponse
• Indications
• Modalités
HAI – Critères de Réponse en 2009
Kanzler, Z Gastroenterol 2001. Czaja, Liver Int 2003. Miyake, J Hepatol 2005. Montano-Loza, Am J Gastroenterol 2007. Verma, Am J Gastroenterol 2004.
Complète • ALT < N• gG < N• Sans effets secondaires sévères• Inflammation minime ou absente
Partielle (‘Acceptable’) • ALT < 2 N
• Sans effets secondaires sévères
HAI – Indications du Traitement en 2009
Etablies • ALT > 10 N• ALT > 5 N et -globulines > 2 N• Nécrose en pont ou multilobulaire
Acceptées • ALT > 3 N
Incertaines • ALT > N et < 3 N
Kanzler, Z Gastroenterol 2001. Czaja, Liver Int 2003. Miyake, J Hepatol 2005. Montano-Loza, Am J Gastroenterol 2007. Verma, Am J Gastroenterol 2004.
Traitement de l’Hépatite Auto-immune
• Critères de réponse
• Indications
• Modalités
Traitement de l’Hépatite Auto-immune
Traitement initial
Traitement d’entretien
Réponsecomplète ou partielle
HAI - Traitement Initial
• Prednisone > pas de traitement
• Prednisone > Azathioprine
• Prednisone ½ dose + Azathioprine = Prednisone
Royal Free Hospital. QJMed 1971. Prednisone 15 mg/j ou Rien
King’s College. Lancet 1973. Prednisone 15 mg/j ou Azathioprine 75 mg/j
Mayo Clinic. Gastroenterology 1972. Prednisone 25 mg/j ou Azathioprine 100mg/j, ou Prednisone 10 mg/j et Azathioprine 50 mg/j.
HAI - Traitement initial: 2 choix possibles
10
1
Prednisone mg/j
Azathioprine mg/kg/j+
Prednisone 20
1
2
Réponse
HAI - Traitement initial: 2 choix possibles
Puis
10
1
Prednisone mg/j
Azathioprine mg/kg/j
4-6 semaines
30 →10
1+
Prednisone 2060 →20
1
2
Réponse
HAI: Budésonide et Azathioprine
EASL 2008 – Manns, Abstract 990
Prednisone (mg/j) 40 10 Azathioprine (mg/kg/j) 1- 2
1 mois
Budésonide (mg/j) 9 6Azathioprine (mg/kg/j)
1-2
2 mois 3-6 mois
n=100
n=103
HAI : Budésonide et Azathioprine
EASL 2008 – Manns M. Abstract 990
47,2
18,40
50
p < 0,0001%
Budésonide+ Azathioprine
Prednisone+ Azathioprine
Réponse complète à 6 mois
HAI – Traitement Initial
Azathioprine et Budésonide
HAI – Echec du Traitement Initial
20-50% des cas
Intolérance1/3
Résistance1/3
Rép. incomplète1/3
HAI – Echec du Traitement Initial
20-50% des cas
Intolérance1/3
Résistance1/3
Rép. incomplète1/3
Augmentation Azathioprine et/ou Prednisone,Tacrolimus, Ciclosporine,
Mycophénolate mofétyl, Méthotrexate, Rituximab ?
Traitement de l’Hépatite Auto-immune
Traitement initial
Traitement d’entretien
Réponsecomplète ou partielle
Traitement de l’Hépatite Auto-immune
Traitement initial
Traitement d’entretien
Azathioprine 2 mg/kg/j
1Stellon, Lancet 1985; i: 668. 2Stellon, Hepatology 1988; 8: 7813Johnson, N Engl J Med 1995; 333: 958
HAI – Intolérance à l’Azathioprine
• Cytopénies• Troubles digestifs • (Risque de néoplasie)
TPMT6TGN
Langley, J Hepatol 2002. Czaja, Dig Dis Sci 2006. Heneghan, J Hepatol 2006
HAI – Intolérance à l’Azathioprine
• Cytopénies• Troubles digestifs • (Risque de néoplasie)
Mycophénolate mofétyl
Richardson J Hepatol 2000
HAI – Traitement d’entretien
1.Azathioprine 2 mg/kg/j
2.Mycophénolate mofétyl
3.Budésonide seul ?Azathioprine + Budésonide ?
AASLD 2008 – Manns M. Abstract 159 actualisé
Traitement de l’Hépatite Auto-immune
Traitement initial
Traitement d’entretien
Réponsecomplète ou partielle
HAI – Arrêt du Traitement
• Rémission complète depuis 6 mois ?Epreuve diagnostique Intolérance
• Rémission complète depuis au moins 3 ansTous les autres cas
Hépatite Auto-immune
• Survie identique à la population générale
• Régression de la fibrose
• Principal problème: les effets secondaires
En rémission complète avec ou sans traitement
Kanzler, Z Gastroenterol 2001. Czaja, Liver Int 2003. Miyake, J Hepatol 2005. Montano-Loza, Am J Gastroenterol 2007. Verma, Am J Gastroenterol 2004.
Hépatite Auto-immune - Conclusions
• Indication du traitement: ALT > 3 N; > N ?
• Traitement initial: Azathioprine 1-2 mg/kg/j et Budésonide 6-9 mg/j
• Traitement d’entretien: Azathioprine 2 mg/kg/j
• Critères de réponse: ALT et IgG normales
• Arrêt de traitement: ALT et IgG normales depuis plus de 3 ans
HAI : Score Diagnostique Simplifié
Paramètre Discriminateur Score
AAN ou AML> 1/40 1>1/80 2
IgG> N 1
> 1,1 N 2
HistologieCompatible 1
Typique 2Hépatite virale Non 2
6 HAI Probable 7-8 HAI CertaineAASLD 2008 – Yeoman. abstract 1751 actualisé
HAI: Scores Diagnostiques
Se VPN Sp VPP
Score simplifié
≥ 6 (HAI probable) 90 % 92 % 98% 97 %
≥ 7 (HAI certaine) 70 % 74 % 100 % 100 %
Score complet
≥ 10 (HAI probable) 100 % 100 % 97 % 96 %
≥ 15 (HAI certaine) 99,5 % 99,7 % 98 % 97 %
AASLD 2008 – Yeoman. abstract 1751 actualisé
HAI – Arrêt du Traitement d’entretien
Après 3 ans de rémission,
tous les mois, diminution
• de l’azathioprine de 25 mg/j,
• ou de la prednisone 1mg/j.
Proposition personnelle
Rituximab et HAI réfractaire•Phase I en ouvert•10-20 % des HAI sont résistantes au traitement par prednisone et azathioprine
•5 malades avec HAI « pure » de sévérité moyenne, résistants (ou intolérants) à 6 mois de traitement par prednisone + azathioprine
•Rituximab 1 g à J1 et J15
AASLD 2008 – Burak KW, abstract 1759 actualisé
RésultatsRésultats : :• S12 : normalisation des S12 : normalisation des
ALT, AST, bili, IgG 5/5ALT, AST, bili, IgG 5/5• sevrage corticosevrage corticoïdes chezïdes chez
3 malades (total chez 2)3 malades (total chez 2)• 1 rechute cortico-sensible 1 rechute cortico-sensible
à S46à S46• pas d’effet indésirable pas d’effet indésirable
notablenotable
HAI: Budésonide et Azathioprine
AASLD 2008 – Manns M, Allemagne, Abstract 159 actualisé
n=100
n=103
n = 85
n = 88
Bud+
Aza
7-12 mois
Prednisone (mg/j) 40 10 Azathioprine (mg/kg/j) 1- 2
1 mois
Budésonide (mg/j) 9 6/jAzathioprine (mg/kg/j)
1-2
2 mois 3-6 mois
HAI : Budésonide & Azathioprine
Réponse complète à 12 mois
54,9 60,249,4
0
70
p = 0,076
Tous
n=85n=173 n=88
%
Prednisone Budésonide
EASL 2008 – Manns M. Abstract 159 actualisé
HAI - Traitement d’entretien
Aza 1 mg/kg + Pred 5-12 mg > Pred 5-12 mg
Aza 1 mg/kg + Pred 5-12 mg = Aza 2 mg/kg
Aza 1 mg/kg < Aza 2 mg/kg
1Stellon, Lancet 1985; i: 668. 2Stellon, Hepatology 1988; 8: 7813Johnson, N Engl J Med 1995; 333: 958
HAI: Budésonide et Azathioprine
AASLD 2008 – Manns M, Allemagne, Abstract 159 actualisé
n=100
n=103
n = 85
n = 88
BudésonideAzathioprine
7-12 mois
Transaminasesnormales
PrednisoneAzathioprine
BudésonideAzathioprine
AASLD 2008 – Manns M. Abstract 159 actualisé
HAI : Budésonide & Azathioprine
Effets secondaires
40,2
18,40
60
p < 0,001%
AASLD 2008 – Manns M. Abstract 159 actualisé
6 mois 12 mois
Budésonide après Prednisone
HAI : Budésonide et Azathioprine
EASL 2008 – Manns M. Abstract 990
72,0
46,60
75
%
BudésonidePrednisoneRéponses à 6 mois
60,038,8
ALT < N Sans effets secondaires