C. VillabonaServei d’Endocrinologia
Hospital Universitari de Bellvitge22 Maig 2012
HIPONATREMIA EN EL MALALT ONCOLÒGIC:ASPECTES ACTUALS SOBRE
EL DIAGNÒSTIC I TRACTAMENT
L’equilibri hídric està regulat mitjançant un circuit de retroalimentació: l’excés de agua
Guyton and Hall. Textbook of Medical Physiology. Saunders. 2010.
Ingesta d’ aigua
Eliminació d’ aigua en orina pels
ronyons
Aigua corporal total
Hidratació cel.lular
Osmolalitat plasmàtica
SetSecreció
de vasopressina
Ingestiód’aigua
SET
AVP
H20
V1a
G G
PLC
V2
AC
DAG IP3cAMP
PKA
Vasos Cor Plaquetes Hepatocits Hipófisisanterior
G
PLC
DAG IP3
PKC Ca++intracelular
V1b
Túbul Col.lector
Asa ascendentde Henle
Endotelivascular
PKC Ca++intracelular
Vasoconstricció
Agregacióplaquetar
Hipertrofia cardíaca
Glucogenólisi
AlliberamentACTH
ReabsorcióH2O
Na+‐K+‐Cl‐
Hemostasia primària
AVP
H2O
AVP V2RGi
GsAC
ATP
AMPc Intermediaris de senyalizacióPKA, CAM, EPAC)
Transcripció del gen de AQP2
Sínteside AQP2
Vesícules portadoresde AQP2
Regulació llarga: transcripció i traducció
Regulació curta: tràfic de AQP2
H2O
H2O
H2O
H2O
AQP2AQP2
AQP3 AQP4
H2O
H2O
AQP3
AQP4
HIPONATREMIA‐Trastorn hidroelectrolític més frequent en l’àmbit hospitalari
‐Hiponatremia lleu (126‐135 mmol/L): 14% dels pacients hospitalitzats(Na: 130‐135 mmol/L: 15‐30%)
‐Hiponatremia greu (Na<125 mmol/L):1% dels malalts hospitalitzats
‐Mortalitat 60 vegades superior als pacients normonatrèmics
Upadhyay, Am J Med, 2006 Sajadieh A. Am J Med 2009 Wald, R. et al. Arch Intern Med 2010.
Gill, Clin Endocrinol, 2006
HIPONATREMIA I MORTALITAT
Na més baix (mmol/L) Nº Símptomes Mortalitat(%)
>125 0 nàusees, anorexia 0 (0%)
120‐124 64 nàusees, confusió, alt. equilib. 15 (23%)
115‐119 27 estupor 8 (30%)
<114 10 convulsions, coma, 4 (40%)lesió cerebral permanent, mort
Casos amb hipoNa+ Controls amb Na+ N(n=104) (n=100)
Mortalitat 28(27%) 9(9%)
Waikar, Am J Med, 2009
HIPONATREMIA I MORTALITAT(n=98.411)2000‐2003
Risc de mort1,47
1 a: 1,385 a: 1,25
Potencialment mortal,pel general aguda
El grau de simptomatologiaés un indicador de la durada
de la hiponatremia
Adrogue HJ, Madias NE. N Eng J Med. 2000;342(21):1581‐1589.Ellison DH. Berl T. N Engl J Med. 2007;356:2064‐2072.
Simptomàtica, peròmenor deteriorament;pel general crònica
Cefalea
Irritabilitat
Nàusees / vómits
Alteració mental
Alteració de la marxa / caígudes
Confusió
Desorientació
Somnolencia / comaConvulsions
Aturada respiratoria
Hiponatremia
SÍNDROME DEDESMIELINITZACIÓOSMÒTICA (SD0)
EDEMA CEREBRAL
AGUDA
CRÒNICA
<48hClínica d’ instauració
“aguda”
Correcció “ràpida”sense seqüeles
>48hMenys clInica per instauració lenta“crònica”
Correcció “ràpida”
EDEMA CEREBRAL AGUT
• Dones en edat fértil en el postoperatori• Dones ancianes amb tiazides• Nens prepuberals• Pacients psiquiàtrics amb polidípsia• Pacients amb hipoxemia• Corredors de marató
RISC: EDEMA CEREBRALCAUSA: Buscar excés de EFW
RISC: MIELINOLISI OSMÒTICACAUSA: Buscar hipovolemia o SIADH
SDO
• Alcohólics• Malnutrició• Hipocalièmia• Cremats• Dones ancianes amb tiazides• Hepatopatia• Na+p ≤ 105 mmol/L
Asociacions clíniques noves de la hiponatremia
Aumenta el risc de caígudesEn hiponatremia crònica 126 mmol/l
Asociat a alteracions de la marxa i a déficit d’ atenció
Aumenta el risc de fracturesHipoNa “asimptomática” con Nap mitjà de 131 mmol/l en > 65 anys, triplica la freqüencia de fractures
Aumenta el risc de osteoporosiEn models animals de SIADH: en 3 mesos (Nap 110 mmol/l), reducció 30% massa óssia
En estudi poblacional (NHANESIII): risc ajustat d’osteoporosi de 2,87 en hiponatrémics (133 mmol/l) vs normonatrémics (141 mmol/l)
Renneboog B et al. Am J Med 2006;119:71.e1‐71.e8Kengne FG, et al. Q J Med 2008; 101:583–588Verbalis JG et al. J Bone Min Res 2010;25:554–563
RISC DE FRACTURES
Hiponatremia crònica” lleu “
Déficit d’atencióInestabilitatTrastorn d’ equilibri
Caígudes Fractures
Alteracions en la mineralització
Diur20%
SIADH38%
Misc8%
Deplec‐sal17%
Potom
17%
HIPONATREMIA I SIADH
Decaux, Am J Med 2006
EtiologiaHIPONATREMIA EUVOLEMICA(n=151)
Berghmans, Sup Care Cancer, 1999
HIPONATREMIA I CÀNCER(N=106)
SIADH16%
Deplec‐sal29%
Diur14%
SIADH
(n=31)
Idiopàtica10%
Resp. pressió positiva3%
Neoplasia48%
Análegs AVP6,5%
Infecció bact. aguda19%
Náuseas & vómits13%
Fenske, JCEM, 2008
CPCP & SIADHTai, et al Lung Cancer, 2006
n= 244 con CPCP
SV 5aGrup A (n=14): SIADH 8%Grup B (n=230): no SIADH 19%
CPCP+SIADH (n=14)
•10 recurrències SIADH + recurrència del tumor•2: no recurrència•2: recurrència sin SIADH
<125(11%)
125‐13533%
>135(56%)
Hansen, Lung Cancer, 2010
n=453
Hiponatremia en el CPCP(n=453)
Hansen, Lung Cancer, 2010
Hiponatremia en CPCP
Na+ (mmol/l) Supervivencia
>136 11,2 m<130 7,1 m
p< 0,0001
n= 46(75%)
n=15(25%)
n= 61(Na+<130 mmol/l)
(n=453)
HIPONATREMIA HIPOTONICA
OSMOLALITAT URINARIA
<100 mOsm/kg
Nao
< 30 mmol/L > 30 mmol/L
Valoració clínicadel volum extracelular
Hiponatremia hipovolèmica
Pèrdua de soluts
Extrarenal RenalPèrdues GI Diuretics3er espai Diuresis osm.Altres Nefritis perd sal
Insuf. adrenal
Hiponatremia hipervolèmica Hiponatremia isovolèmica
•ICC•Cirrosi hepat•S nefrótic
•Déficit glucocorticoids•Hipotiroidisme•Dolor, nàusees•SIADH
Restricció Na i H20Salino isotònicRestricció H20
<100 mOsm/kg
NORMONATREMIA
•Polidipsia primaria•Ingesta baixa de soluts
DIAGNÓSTIC DE LA SIADH
Característiques fonamentals:
•Euvolemia clínica-No signes de depleció de volum extracel.lular-No signes de expansió de volum extracel.lular
(edema/ascitis)
•Funció tiroidal i adrenal: normal•No ús recent de diurètics
•Disminució de la osmolalitat plasmàtica efectiva (<275 mOsm/Kg)•Osmolalitat urinaria elevada (>100 mOsm/Kg) durant
la hipotonicitat plasmàtica•Nao > 40 mmol/l (amb ingesta de sal normal)
Exclusió:
Causes de SIADHProducció
ectópica ADHPatologia del
SNCPatologia respiratoria
Fàrmacos Otras causes
Carcinoma Oat cellCa. faríngiCa pancreáticCa gástricCa duodeTimomaLinfomaCa vesicalMesoteliomaSarcoma de EwingCa próstataNeuroblastoma olf.
Infeccions: encefalitis,meningitis,abscesos,
Tumor cerebral
Accident CVH. subduralH. subaracnoidea
Trauma craneal
Sde antifosfolípidLupus eritematosHidrocefaliaEsclerosis múltipleSde Guillain‐Barre Sde Shy‐DragerPorfiria aguda intermitent
Infeccios: neumonía, legionela,absces pulmonar,tuberculosis,
Bronquiectasies
Asma
Fibrosi quística
Ventilació en PP
ISRSAD tricíclicsCarbamazepinaValproatOxicarbamazepinaClofibratClorpropamidaVincristinaVinblastinaIfosfamidaCiclofosfamidaNicotinaNarcóticsAntipsicóticsMDMAIECACiprofloxacinoEtionamidaOmeprazolAmiodaronaOxitocina
SIDA
Idiopátic(ancians)
SIAD: mutació activadora receptor V2 renal
SET
AVP
La set contribueix, però por si sola no lo provoca
Dificultat primaria en la excreció d’aigua libre
SINDROMES HIPOSMOLALS
H20
Els tractaments de la Hiponatremia secundaria a la SIADH tenen diferents llocs d´ acció
Verbalis J, et al. Am J Med. 2007;120(11 Suppl 1):S1‐21. Sherlock M, Thompson C. Eur J Endocrinology. 2010;162:S13‐S18.
CORTEX proximal
NaHCO3Cl ‐
Na+
H+
H2O
H+Na+
MÉDUL.LA
Na +Cl ‐
2K +3Na +
H2O
NaCl
2Cl ‐
Na +
K +
K +
K+
Aldosterona
distal
Túbul colector
Arteria eferentArteria aferentRestricció hídrica
Urea
Sol. salina hipertònica
Sense efecte sobre el túbul colector del
ronyóDemeclociclina
Lloc d´acció desconegudaPotencialmentnefrotòxicLiti
Reducció de AQP‐2 (en torn al 30% dels ptes.)
Potencialmentnefrotóxic
TolvaptanEs dirigeix específicament
al receptor V2
Pot causar seti xerostomía
H2O
AVP V2RGi
GsAC
ATP
AMPc Intermediaris de senyalizacióPKA, CAM, EPAC)
Transcripció del gen de AQP2
Sínteside AQP2
Vesícules portadoresde AQP2
Regulació llarga: transcripció i traducció
Regulació curta: tràfic de AQP2
H2O
H2O
H2O
H2O
AQP2AQP2
AQP3 AQP4
H2O
H2O
AQP3
AQP4
AQP3
AQP4
AVP
VAPTAN
Antagonistes AVP
ANTAGONISTES DEL RECEPTOR DE VASOPRESSINA
Fármac Dosis Receptor AVP Via Volumn orina Osmolalitat orina Excreció Na/24h
Conivaptan 20‐40 mg/día V1A y V2 IV Augmentat Disminuida No canvis(Vaprisol®; Astella Pharma)
Tolvaptan 15‐60 mg/día V2 Oral Augmentat Disminuida No canvis(Samsca®;Otsuka)
Lixivaptan 100‐200 mg mg V2 Oral Augmentat Disminuida No canvis amb dosis baixes/(CardioKine) augmentada amb dosis altes
Satavaptan 12,5‐50 mg V2 Oral Augmentat Disminuida No canvis (Sanofi‐Aventis)
TOLVAPTAN
•Inici del tractament a l´hospital
•Vía oral. Una dosi/dia
•Dosis : 15/30/60 mg dia
•Monitorització frequent de Nap•No evaluat en FG <10 ml/min
•No ajustament de dosis per edat, sexe, funció renal hepàtica o cardiaca
•No s ha de restringir masa l´ingesta hídrica per perill
d ´increment masa ràpid de Nap•S´ha de permetre ingesta hidrica d´acord a la set
•No incrementar Nap>12 mmol/L/dia
124
129
134136
100
105
110
115
120
125
130
135
140
145
150
Basal Post1 Post2 Dia2
Na (mmol/l)
v.n. N
a+(m
mol/l)
(136
‐145)
TOLVAPTAN 15 mg, oral
1’5
4’5
3’5
2’5
Cas Clinic
Pre-Basal Basal Post Dia2
Osm-plasma
TOLVAPTAN
15 mg, oral
Osm
‐plasm
a (m
Osm
/Kg)
260
290
280
270
300
Osm
‐orina
(m
Osm
/Kg)
200
500
400
600
700
300
252
270
279
515
288
652
Cas clinicEvolució (cont.):
V1a
G G
PLC
V2
AC
DAG IP3cAMP
PKA
Vasos Cor Plaquetes HepatocitsHipófisisanterior
G
PLC
DAG IP3
PKCCa++
intracelular
V1b
Túbul colector
Asa ascendentde Henle
Endoteli vascular
PKCCa++
intracelular
Vasoconstricció
Agregacióplaquetar
Hipertrofia cardiaca
Glucogenolisi
AlliberamentACTH
ReabsorcióH2O
Na+‐K+‐Cl‐
Hemostasia primaria
AVPConivaptan
TolvaptanSatavaptanLixivaptan
Conivaptan
Durada del tractament segons l´etiología de la SIADHEtiología del SIADH Durada probable RR SIADH
crònic
ADH ectópica tumors (cél. petites, etc) Indefinit 1,0
Fàrmacs la del tractament 1,0
Hemorragia subaracnoidea 1‐4 setmanes 0,8
Tumors cerebrals indefinit 0,8
Idiopàtic (senil) indefinit 0,6
AVC 1‐2 setmanes 0,5
Insuficiencia respiratoria (EPOC) segons resposta a tt 0,5
Lesions cerebrals inflamatòries segons resposta a tt 0,4
Infecció por VIH segons resposta a tt 0,2
Lesió cerebral traumàtica 6‐24 mesos 0,2
Nàusea, dolor, exercici perllongat Variable, segons causa 0,1
Hiponatremia postoperatoria 2‐3 dies postoperatori 0
Fàrmacs, amb suspensió dels mateixos la del tractament 0
Neumonia 2‐5 dies 0