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Hospital Privado de Córdoba Noviembre 2013
| Date post: | 24-Jan-2015 |
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Hospital Privado de CórdobaNoviembre 2013
Journal of Clinical Oncology • Volume 32, Number 8, Marzo 2014
Las opciones terapéuticas para el CCR metastásico ha cambiado durante los últimos años, debido a la disponibilidad de terapias dirigidas con eficacia en esta enfermedad quimiorefractario.
Sunitinib demostro que tiene una eficacia superior en comparación con interferón como la terapia de primera línea para cáncer renal metastásico , ( PFS) de 11 meses, y (SG ) de más de 2 año .
Después de progresión de la enfermedad en el sunitinib , existen múltiples opciones de segunda línea.
Como tratamiento de segunda línea , los inhibidores de mTOR no se han comparado directamente con inhibidores de VEGFR .
Los datos retrospectivos sugieren cierta eficacia con temsirolimus después de la progresión de los inhibidores de VEGFR; sin embargo, su verdadero beneficio de esta configuración es desconocida.
Es un estudio fase III multicentrico, aleatorio, internacional, para valorar la eficacia y seguridad de tensirolimus en segunda línea en comparación con sorafenib después de la progresión de la enfermedad con sunitinib en pacientes con CCR metastásico.
Pacientes:
Confirmación histológica CCR con documentación de progresión de la enfermedad por los criterios RECIST mientras recibe sunitinib primera línea.
Al menos un ciclo de 4 semanas de sunitinib
Los principales criterios de elegibilidad eran tener enfermedad medible ( no óseos) por criterios RECIST ; PS 0 o 1 ; la esperanza de vida de 12 semanas, adecuada función hematológica, hepática, renal y cardiaca .
Excluidos si tenían metástasis cerebrales , enfermedad coronaria inestable o infarto durante los
6 meses anteriores, hipertensión no controlada con medicamentos, cetonuria activa secundaria a diabetes mellitus mal
controlada, antecedentes de hipertensión pulmonar o enfermedad
pulmonar intersticial, terapia sistémica previa distinta de sunitinib para el
cáncer renal metastásico
Diseño Estudio y Tratamiento
Estudio fase III multicentrico, aleatorio, internacional en el que se asignó al azar ( 01:01 ) de los pacientes para recibir temsirolimus 25 mg por vía intravenosa (IV ) una vez por semana y sorafenib por vía oral de 400 mg dos veces al día .
La aleatorización se estratificó según:nefrectomía previa (sí o no ), la duración de la terapia con sunitinib (menor o mayor a 180 día ) , la histología del tumor , y Grupo pronóstico (favorable , intermedio o pobres)
Los pacientes recibieron tratamiento en ciclos de 6 semanas para un máximo de 2 años o hasta la progresión de la enfermedad , toxicidad significativa , o el retiro de consentimiento.
Se permitió la reducción de dosis relacionadas con la toxicidad por temsirolimus ( 20 mg, luego 15 mg a la semana ) y sorafenib ( 400 mg al día , luego 400 mg cada dos días ) .
El objetivo primario fue la sobrevida libre de progresión
(SLP), que se define como el tiempo desde la aleatorización fecha de la primera progresión de enfermedad o muerte por cualquier razón.
Los objetivos secundarios la sobrevida global , la tasa de
respuesta objetiva y la seguridad.
Evaluaciones
La eficacia se evaluó mediante TAC con contraste de tórax , abdomen y pelvis realizadas en la selección y la semana 1 de cada ciclo de 6 semanas . Se utilizó la resonancia magnética si la tomografía computarizada estaba contraindicada o no disponible.
La seguridad y tolerancia se evaluaron mediante examen físico, pruebas de laboratorio y la vigilancia de los eventos adversos .
Los pacientes fueron evaluados en 112 centros de 20 países; se enrolaron 512 pacientes entre el 19 de septiembre de 2007 y el 18 de abril de 2011
Los pacientes fueron asignados al azar para recibir 25 mg de temsirolimus IV semana (n 259 ) o sorafenib 400 mg por vía oral dos veces al día ( N 253 ) .
A la fecha de corte de los datos (31 de enero de 2012) , 14 pacientes ( 3 %) todavía estaban en tratamiento, y 102 ( 20 %) eran seguidos por la supervivencia
Analisis del Tratamiento
La mediana de duración del tratamiento fue de 4,4 meses (rango , 0,5-25,2 meses) con tensirolimus 3,6 meses (rango 0,2 a 24,2 meses ) con sorafenib
Una proporción similar de pacientes tuvieron que reducir la
dosis para temsirolimus ( 69 % ) y sorafenib ( 63 % ) .
Eficacia
A la fecha de corte de los datos, 389 pacientes ( 76 %) presentaron eventos evaluados de progresión de enfermedad.
La mediana de seguimiento para todos los pacientes fue de
9,2 meses.
El sobrevida libre de enfermedad no mostró diferencias significativas entre los tratamientos
La mediana de la Sobrevida libre de progresión fue de 4,3 meses para el temsirolimus y 3,9 meses para el sorafenib (razón de riesgo estratificado [HR ] , 0,87 , IC 95 % , 0,71-1,07 ; dos caras P.19 ) .
La mediana de la SLP no difirió significativamente entre los grupos de acuerdo a la duración de la exposición sunitinib antes (a la inversa de sobrevida global ) .
La evaluación de respuesta del tumor se confirmo en 20 pacientes en cada brazo (ORR , 8 % ;) .
En el momento del análisis primario, que incluye las muertes en el seguimiento, 187 pacientes (72%) tratados con temsirolimus y tratados con sorafenib 164 pacientes (65%) habían muerto.
Se observó una diferencia significativa en la Sobrevida Global a favor de sorafenib (HR estratificado, 1,31P 0,01). La mediana de SG fue de 12,3 meses con temsirolimus y 16,6 meses con sorafenib.
Análisis de subgrupos se identifican multiples características que influyen en la diferencia de sobrevida global en beneficio de sorafenib frente temsirolimus Estos son: nefrectomía, mayor duración de sunitinib, la histología de células claras y riesgo intermedio o más.
La mediana de SG fue mayor con sorafenib frente temsirolimus en pacientes que reciben más de 180 días de sunitinib ( 17,8 v 14,4 meses , P 0,02 ), pero no los que reciben menos 180 días de sunitinib ( 11,4 v 10,1 meses , P 0,11 ) .
La SG fue mayor para sorafenib frente a temsirolimus en pacintes con LDH normal (LDH ; 18,7 v 16,0 meses ; HR , 1,39 ; IC 95 % , 1,07-1,70 ;P0,01 ), pero no los que tienen LDH alta ( 7,8 v 8,9 meses ; HR , 1,05 ; IC 95 % , 0,72-1,53 ; P 0,78 ) .
En ambos grupos, la misma proporción de los pacientes (99,6 %) tuvieron una o más reacciones adversas.
Una proporción similar de pacientes experimentaron reacciones adversas grado 3 con temsirolimus ( 70 % ) y sorafenib ( 69 % ) .
La incidencia de reacciones adversas graves fue mayor con temsirolimus ( 41 % ) sorafenib ( 34 % ) , pero la incidencia de los reacciones adversas banales fue similar entre los
brazos .
El temsirolimus no mostró superioridad frente a sorafenib sobrevida libre de enfermedad.
El objetivo secundario que es la mediana de sobrevida libre de enfermedad fue ligeramente más larga con temsirolimus en comparación con sorafenib ( 4,3 v 3,9 meses ) , pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (P 0,19 ) . La supervivencia global, fue mayor en los pacientes tratados con sorafenib en comparación con temsirolimus (P 0,01 )
La mediana de SG con sorafenib en el presente ensayo ( 16,6
meses ) fue similar a la SG con sorafenib en el Ensayo AXIS ( 16,5 meses ) en el subgrupo que recibió sunitinib antes .
Las razones de la falta de correlación entre SLP y la SG en el presente estudio no se entienden completamente. Aunque más pacientes en el brazo temsirolimus murió en comparación con el brazo de sorafenib , respectivamente ( 72 % v 65 %)
El beneficio sobre sobrevida global con sorafenib vs
temsirolimus fue observado en pacientes con LDH normal pero no en aquellos con LDH alta. Se necesitan más estudios para determinar si podría ser un biomarcador confiable.
Los hallazgos de este estudio aleatorizado se suman a la creciente cantidad de pruebas relacionadas con la utilización secuencial de agentes dirigidos en CCR metastásico .
Los datos de eficacia y seguridad pueden ayudar oncólogos con su elección de tratamiento de segunda línea . El presente estudio compararon dos fármacos con perfiles distintos de focalización y los mecanismos de acción :
Aunque el beneficio de SG para el sorafenib puede explicarse por
factores de selección, los datos apoyan la hipótesis de que la inhibición de VEGFR secuenciado prolonga SG en los pacientes con CCR metastásico .
En conclusión , el temsirolimus no demostró una eficaz ventaja
en comparación con sorafenib como terapia de segunda línea después de la progresión de enfermedad en pacientes en tratamiento con sunitinib en pacientes con cáncer renal metastásico .
