Implicaciones clínicas de los ensayos clínicos con iSGLT2Programa de investigación en marcha

Dr. José R. González JuanateyDr. José López-Sendón

DulaglutideT2D without established CV disease MACE reduction: CV Death / MI / Stroke

REWIND

Cardiovascular Safety of Antidiabetic therapy

Rosiglitazone was removed from the market in Europe and its use restricted in the United States in 2010 based on data regarding an

increased risk of MI and death1,2

CONCERN

CONTROVERSY

1. European Medicines Agency. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2010/09/WC500096996.pdf. Published September 23, 2010;

2. Food and Drug Administration [press release]. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2010/ucm226975.htm;

3. Mitka M. JAMA 2013;310:246-7

3

clinicaltrials.gov Adapted from Johansen OE. World J Diabetes 2015;6:1092

Desde 2008, se han llevado a cabo ensayos de resultado CV para nuevas terapias hipoglucemiantes

DPP-4 inhibitor SGLT2 inhibitor GLP-1 agonist

KEY

2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020

EXAMINE

AlogliptinN=5380

621 3P-MACE

OMNEON

OmarigliptinN=4202

4P-MACE

SAVOR-TIMI 53Saxagliptin

N=16,4921222 3P-MACE

TECOS

SitagliptinN=14,671

1690 4P-MACE

CAROLINA®

Linagliptin vs SUN=6115

≥631 4P-MACE

CARMELINA®

LinagliptinN=8300

4P-MACE + renal

ELIXA

LixisenatideN=6068

805 4P-MACE

EMPA-REG OUTCOME®

EmpagliflozinN=7020

772 3P-MACE

LEADER

LiraglutideN=9341

1302 3P-MACE

CANVAS-R

CanagliflozinN=5875

Albuminuria

CANVAS

CanagliflozinN=4418

≥420 3P-MACE

CREDENCE15

CanagliflozinN=3700

Renal + 5P-MACE

VERTIS CV

ErtugliflozinN=3900

3P-MACE

DECLARE-TIMI 58

DapagliflozinN=17,276

≥1390 3P-MACE

SUSTAIN-6

Semaglutide (inj)N=3297

254 3P-MACE

EXSCEL

ExenatideN=14,000

≥1591 3P-MACE

PIONEER-6

Semaglutide (oral)N=3176

3P-MACE

FREEDOM

ITCA 650N=4000

4P-MACE

HARMONY OutcomesAlbiglutide

N=94003P-MACE

REWIND

DulaglutideN=9622

≥1067 3P-MACE

SCORED

SotaglifocinN=105003P-MACE

DPP-4 inhibitor SGLT2 inhibitor GLP-1 agonist

KEY

2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020

Trial from clinicaltrials.gov Modified from Johansen OE. World J Diabetes 2015;6:1092

OMNEON

OmarigliptinN=4202

4P-MACE

EXAMINE

AlogliptinN=5380

621 3P-MACE

SAVOR-TIMI 53Saxagliptin

N=16,4921222 3P-MACE

TECOS

SitagliptinN=14,671

1690 4P-MACE

CAROLINA®

Linagliptin vs SUN=6115

≥631 4P-MACE

CARMELINA®

LinaxgliptinN=8300

4P-MACE + renal

ELIXA

LixisenatideN=6068

805 4P-MACE

LEADER

LiraglutideN=9341

1302 3P-MACE

VERTIS CV

ErtugliflozinN=3900

3P-MACE

EMPA-REG OUTCOME®

EmpagliflozinN=7020

772 3P-MACE

CANVAS-R

CanagliflozinN=5875

Albuminuria

CANVAS

CanagliflozinN=4418

≥420 3P-MACE

CREDENCE15

CanagliflozinN=3700

Renal + 5P-MACE

DECLARE-TIMI 58

DapagliflozinN=17,276

≥1390 3P-MACE

SUSTAIN-6

Semaglutide (inj)N=3297254 3P-MACE

EXSCEL

ExenatideN=14,000

≥1591 3P-MACE

PIONEER-6

Semaglutide (oral)N=3176

3P-MACE

FREEDOM

ITCA 650N=4000

4P-MACE

HARMONY OutcomesAlbiglutide

N=94003P-MACE

REWIND

DulaglutideN=9622

≥1067 3P-MACE

Desde 2008, se han llevado a cabo ensayos de resultado CV para nuevas terapias hipoglucemiantes

SCORED

SotaglifocinN=105003P-MACE

SGLT-2SGLT-1

Glucosefiltration

Glucosereabsorption

Glucoseexcretion

Wright. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10. Lee et al. Kidney Int Suppl. 2007;106:S27. Han. Diabetes. 2008;57:1723

SGLT2transportador de glucosa dependiente de sodio hallado en el intestino y en riñón

SGLT-2 SGLT-1

Glucosefiltration

Reduced glucosereabsorption

Increasedglucose

excretion

SGLT-2 inhibition

SGLT-2transportador de glucosa dependientes de sodio hallados en el intestino y en riñón

Wright. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10. Lee et al. Kidney Int Suppl. 2007;106:S27. Han. Diabetes. 2008;57:1723

Effects of SGLT-2 inhibition

GlucosuriaExcretion of

excess glucose and calories

Benefits Risks• Diuretic effect: ü Hypovolemiaü Hypotensionü Dehydration

• Bone mineralmetabolism

• Genito-urinaryinfections

• Insulin-independent

• HbA1c lowering:ü Reduction in FPGü & PPG

• Reduction in weight

• Reduction inblood pressure

Implicaciones de los estudios con SGLT2-I

1. Mejor que el placebo. Beneficio clínico directo

EMPA-REG OUTCOME: ¿Reducción de eventos cardiovasculares?

-14 % Eventos CV(variable principal)

- 38 % Mortalidad CV

- 32 % Mortalidad total- 35 %

Insuficiencia cardiacaZinman et al. N Engl J Med 2015;373:2117

EMPA-REG OUTCOME: ¿efecto en los resultados renales?

Wanner et al. N Engl J Med 2016;375:323-34

“Cardioprotección”

“Nefroprotección”

Systolic blood pressure

125127129131133135137139141143145

Ad

just

ed m

ean

(SE)

syst

olic

bl

ood

pre

ssur

e (m

mH

g)

Week

232223222323

PlaceboEmpagliflozin 10 mgEmpagliflozin 25 mg

223522502247

220322352221

216121932197

213321742169

207321252129

202420952102

197420722066

177118531878

149215561571

127413271351

112611891212

98110341070

735790842

450518528

171199216

Placebo

Empagliflozin 10 mgEmpagliflozin 25 mg

16 28 52 94 10880 12266 1360 150 164 178 192 20640

Weight

80

82

84

86

88

90

Adju

sted

mea

n (S

E) w

eigh

t (kg

)

Week

228522902283

PlaceboEmpagliflozin 10 mgEmpagliflozin 25 mg

191518931891

221522382226

213821742178

159816731678

123912981335

425483489

Placebo

Empagliflozin 10 mg

Empagliflozin 25 mg

28 52 1080 164 22012

Implicaciones de los estudios con SGLT2-I

1. Mejor que el placebo. Beneficio clínico directo

2. El beneficio clínico no depende de mejor control glucémico

6,0

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

Ad

just

ed m

ean

(SE)

HbA

1c (%

)

Week

PlaceboEmpagliflozin 10 mgEmpagliflozin 25 mg

229422962296

PlaceboEmpagliflozin 10 mgEmpagliflozin 25 mg

227222722280

218822182212

213321502152

211321552150

206321082115

200820722080

196720582044

174118051842

145615201540

124112971327

110911641190

96210061043

705749795

420488498

151170195

12 28 52 94 10880 12266 1360 150 164 178 192 20640

HbA1c

Mean change in HbA1c from baseline

Number at riskPlacebo

Lixisenatide

Mea

n ch

ang

e ±

SE

Week

30343034

27262713

19061872

799780

302295

Baseline 12 92 140–1

0

1

24 36 48 60 76 108 124 156 176

28772839

27912773

26812661

26422620

25232481

15101493

11361108

518526

Placebo

Lixisenatide

Nuevo paradigma de tratamiento en diabéticos con alto riesgo cardiovascular

Enfoque “Glucocéntrico” Enfoque reducciónde eventos (CV)

INTERVENCIÓN MULTIFACTORIALHbA1c en el centro

Lipska K, Krumholz H. JAMA 2017;317(10):1017-8

¿Es la hemoglobina A1c el resultado correcto en la diabetes?

Mecanismos responsables de la reducciónde resultados CV y renales

Verma et al. JAMA Cardiol. 2017;2(9):

939-40

“Pleiotropic Effects” of SGLT2 Inhibition?(Non HbA1c related; Non-Atherotrombotic Effect)

1) Metabolic

Effects

2) Hemodynamic Effects

3) Neuro-humoralEffects

Mecanismos responsables de la reducción de resultados CV y

renales

¿“Efectos pleiotrópicos”

de la inhibición SGLT2?

(No relacionado con HbA1c; Efecto

no aterotrombótico)

Unknown

Mortalidad por cualquier causa en varios ensayos clínicos

Fitchett DH et al European Journal of Heart Failure 2016

CARDIOLOGIST COMMITMENT WITH CV CARE

SOLVD COPERNICUS RALESPARADIGM

Implicaciones de los estudios con SGLT2-I

1. Mejor que el placebo. Beneficio clínico directo

2. El beneficio clínico no depende de mejor control glucémico

3. Probablemente hay un efecto clase y los diabéticos con

más beneficio son los que tienen enfermedad CV

SLGT2 Inhibitors In The “Real World” in

patients with and without CV disease.

CVD-real

ESTABLISHEDCV DISEASE

NO KNOWNCV DISEASE

EMPA-REGCANVAS

DECLAREnot included

Trial Drug Action MACE Death All/CV

Heart Failure

RenalFailure

EMPA-Reg Empaglyfozin SGLT2-i

CANVAS Canaglyfozin SGLT2-i

DECLARE Dapaglyfozin SGLT2-i

CREDENCE Canaglyfozin SGLT2-i

VERTIS Ertuglif CVO SGLT2-i ? ? ? ?

SCORED Sotaglyfozin SGLT2-i ? ? ? ?

SGLT2-i Trials

JLS Febrero 2019

Implicaciones de los estudios con SGLT2-I

1. Mejor que el placebo. Beneficio clínico directo

2. El beneficio clínico no depende de mejor control glucémico

3. Probablemente hay un efecto clase

4. No todos los antidiabéticos nuevos son efectivos

JLS Adapted from www.clinicaltrials.gov

Class Trial Drug n

DPP4 inh

SAVOR Timi Saxagliptin 16,500

TECOS Sitagliptin 14,000

EXAMINE Alogliptin 5,400

CAROLINA Linagliptin 6,000

CARMELINA Linagliptin 8,300

Dual PPAr inhAleCardio*2 Aleglitazar 7,244

AlePrevent Aleglitazar 1,915

α glucosidase inh ACE Acarbose 7,500

Insulin analog ORIGIN Insulin Gar 12,500

*AleCardio trial and all other trials involving aleglitazar were stopped because of safety and lack of efficacy ** Impaired glucose tolerance patients

*In September 2010 Roche halted Phase III clinical trials due to incidences of serious hypersensitivity reactions and gastrointestinal side effects

NO Beneficio Clínico

T2D CV outcomes Trials

JLS Febrero 2019

Implicaciones de los estudios con SGLT2-I

1. Mejor que el placebo. Beneficio clínico directo

2. El beneficio clínico no depende de mejor control glucémico

3. Probablemente hay un efecto clase

4. No todos los antidiabéticos nuevos son efectivos

5. Ni los SGLT2-i son los únicos con beneficio clínico

Glucagon-Like Peptide-1 Receptor (GLP-1-R) Agonist Actions

Trial Drug Action MACE DeathAll/CV

Heart Failure

RenalFailure

ELIXA Lixisenatide GLP1-a

EXCEL Exenatide GLP1-a

FREEDOM Exenatide GLP1-a

LEADER Liraglutide GLP1-a

SUSTAIN Semaglutide GLP1-a

HARMONY Daraglutide GLP1-a

REWIND Dulaglutide GLP1-a ? ? ?

PIONEER 6 Semaglutide GLP1-a ? ?

GLP1-Agonist Trials JLS Febrero 2019

Implicaciones de los estudios con SGLT2-I

1. Mejor que el placebo. Beneficio clínico directo

2. El beneficio clínico no depende de mejor control glucémico

3. Probablemente hay un efecto clase

4. No todos los antidiabéticos nuevos son efectivos

5. Ni los SGLT2-i son los únicos con beneficio clínico

6. Hay que cambiar las guías y la práctica clínica

ADA

Dia

bete

s C

are

2015

EASD/ADA 2018 Consensus

Implicaciones de los estudios con SGLT2-I

1. Mejor que el placebo. Beneficio clínico directo

2. El beneficio clínico no depende de mejor control glucémico

3. Probablemente hay un efecto clase

4. No todos los antidiabéticos nuevos son efectivos

5. Ni los SGLT2-i son los únicos con beneficio clínico

6. Hay que cambiar las guías y la práctica clínica

7. La investigación continúa

Mortality

CV outcomes

Heart Failure

Body weight

HbA1c

Hypoglycenia

üConsistent results

¿ New drugs, same class

¿ Lower risk diabetics

¿ Benefit in non diabetics

¿ Obesity

¿ Heart Failure patients

¿ Renal failure

¿ One better than others

¿ Combinations

SGLT2-iFACTS Unknowns

¿ New drugs, same class FDA requirement waved? (Sota, Ertu)

¿ Lower risk diabetics

¿ Benefit non diabetics

¿ Obesity

¿ Heart Failure patients SOLOIST, EMPEROR, DELIVERDAPA-HF

¿ Renal failure SCORED

¿ One better than others

¿ Combinations

SGLT2-i. Ongoing Research

Conclusiones• Información masiva de ensayos clínicos con objetivo

morbimortalidad CV, como nunca antes en diabetes

• Unos estudios demostraron no inferioridad sobre placebo, sin beneficio extra (IPP4-i)

• Otros estudios (SGLT-1 y GLP1-a) demostraron mejoría de pronóstico

• El beneficio no está relacionado con el control glucémico

• Persiste una percepción de beneficio de fármacos sin ningunaevidencia de beneficio en poblaciones contemporáneas

• Las guías de diabetes y la práctica clínica cambianprogresivamente, aunque con cautela