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Avances Cardiol 239

Implicaciones del ácido úrico elevado en el riesgo cardiovascular

Implications of elevated uric acid in cardiovascular risk

Drs. J. Ildefonzo Arocha Rodulfo1, Pablo Amair M.2, Luz Marina Navarrete2, Doris López2, Félix Amarista3, José Straga1

1Médico cardiólogo. Capítulo Cardiorrenal de la Sociedad Venezolana de Cardiología y Fundación Venezolana de Cardiología Preventiva. 2Médico nefrólogo. Capítulo Cardiorrenal de la Sociedad Venezolana de Cardiología y Fundación Venezolana de Cardiología Preventiva. 3Médico Internista. Capítulo Cardiorrenal de la Sociedad Venezolana de Cardiología y Fundación Venezolana de Cardiología Preventiva.

Avances Cardiol 2014;34(3):239-251

Recibido en: julio 19, 2014Aceptado en: septiembre 01, 2014

REVISIÓN CONTEMPORÁNEA

CORRESPONDENCIADr. J. Ildefonzo Arocha R. Dirección: Sociedad Venezolana de Cardiología. Calle Los Chaguaramos con Av. Mohedano, Centro Gerencial Mohedano piso 4 Of. 4-D. La Castellana, 1060 Caracas, RB de Venezuela.E-mail: jiarocha@gmail.com

DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORESNinguno.

RESUMENLa asociación entre el incremento del nivel de ácido úrico y la enfermedad cardiovascular ha sido motivo de observación e investigación por varias décadas. El valor del ácido úrico como un factor independiente de riesgo metabólico para la predicción de enfermedad cardiovascular en la población permanece como una tema de discusión. A su vez, el crecimiento de la evidencia sugiere que, entre los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida como la enfermedad arterial coronaria, hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca, el ácido úrico es un marcador independiente del estado de la enfermedad y su pronóstico. El aumento en los niveles de ácido úrico es un indicador de la sobrerregulación de la actividad de la xantina oxidasa, un poderoso sistema generador de especies de oxígeno reactivo en la fisiología humana. La acumulación de tales radicales contribuye a la disfunción endotelial, deterioro metabólico y funcional, activación inflamatoria y otros eventos

de la fisiopatología cardiovascular. En concordancia, la inhibición de la actividad de la xantina oxidasa ha mostrado mejorar un rango de marcadores subrogados en pacientes con enfermedad cardiovascular, pero este efecto parece estar confinado a los pacientes hiperuricémicos, ya que los resultados de los estudios en los sujetos normouricémicos han sido desalentadores. En esta revisión se resume la evidencia disponible sobre la hiperuricemia en la enfermedad cardiovascular y se discute el valor del ácido úrico como un biomarcador y potencial blanco terapéutico en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular.

Palabras clave: Ácido úrico, xantina oxidasa, riesgo cardiovascular, síndrome metabólico, alopurinol, febuxostat.

SUMMARYThe association between increased uric acid levels and cardiovascular disease has been observed and studied for many decades. The value of uric acid as an independent factor within the metabolic risk profile for prediction of cardiovascular disease in the normal population remains an issue of ongoing discussion. In turn, increasing evidence suggests that among patients with established cardiovascular disease such as coronary heart disease, arterial hypertension and heart failure uric acid is an independent marker of disease state and prognosis. Increased uric acid levels is an indicator of up-regulated activity of xanthine oxidase, a powerful oxygen radical-generating system in human physiology. Increased reactive oxygen species (ROS) accumulation contributes to endothelial dysfunction, metabolic and functional impairment,

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inflammatory activation, and other features of cardiovascular pathophysiology. Accordingly, inhibition of xanthine oxidase activity has been shown to improve a range of surrogate markers in patients with cardiovascular disease, but this effect seems to be confined to hyperuricemic patients because disappointing results were reported in studies with normouricemic patients. In this review we summarize current evidence on hyperuricemia in cardiovascular disease. The value of uric acid as a biomarker and as a potential therapeutic target for tailored metabolic treatment in cardiovascular disease is discussed.

Key words: Uric acid, xanthine oxidase, cardiovascular risk, metabolic syndrome – allopurinol, febuxostat.

INTRODUCCIÓN

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas y uno de los marcadores biológicos de reconocido papel patogénico desde la antigüedad. La relación entre niveles elevados de ácido úrico y gota es ampliamente conocida desde que en 1797 William Hyde Wollaston demostrase la presencia de urato en un tofo (1) y un siglo después Davis señalaba que «la hipertensión arterial (HTA) en la gota es debida en parte al ácido úrico u otras sustancias tóxicas en la sangre que elevan el tono de las arteriolas renales»(2). En 1973, Klein y col. demostraron una relación lineal entre la presión arterial sistólica (PAS) y la cifra de ácido úrico, tanto en sujetos blancos como en negros (3). En el Olivetti Heart Study (4), la cifra basal de ácido úrico fue la variable independiente de predicción más poderosa de HTA de nuevo inicio (RR = 1,23, IC 95 % = 1,07-1,39; P = 0,011) y un mg/dL de incremento en su concentración estaba asociado con 23 % de mayor riesgo de padecer HTA durante el período de seguimiento de 12 años.

En la década pasada, varios estudios epide-miológicos publicados encontraron que las cifras de ácido úrico sérico predicen independientemente el desarrollo posterior de HTA (5-7), luego del ajuste de diversas variables de confusión como la edad, índice de masa corporal, cintura abdominal, ingesta alcohólica, niveles de lípidos, glucosa y tabaquismo.

Grayson y col. (8) en su metaanálisis de 18 estudios prospectivos de cohorte con los datos de

55 507 participantes revelaron que la hiperuricemia (ácido úrico >6,8 mg/dL) estaba asociada con un mayor riesgo de HTA incidente (Razón de riesgo (RR) ajustada 1,41 (IC 95 % 1,23 a 1,58). Por cada mg/dL de incremento en la concentración de ácido úrico, la RR agrupada luego de ajustar por las potenciales variables de confusión fue de 1,13 (IC 95 % 1,06 a 1,20). Estos efectos fueron significativamente mayores en los estudios con poblaciones jóvenes (P=0,02) y con una cierta tendencia en las mujeres (P=0,059).

A pesar de tales observaciones, la elevación del ácido úrico no ha sido considerada como un factor de riesgo para la aparición de HTA, aunque el número de publicaciones relacionadas al tema durante los últimos 20 años se ha incrementado notoriamente sin que hasta el momento se haya aceptado completamente si existe una relación entre la hiperuricemia y la aparición de HTA y, menos aún, si descender los niveles de ácido úrico contribuye a un mejor control de la presión arterial.

Fenomenología del ácido úrico

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas, el cual es degradado en otras especies a alantoina por la acción de la uricasa, resultando en niveles séricos de ácido úrico entre 0,5 y 1,5 mg/dL (Figura 1). Por el contrario, en humanos, simios y algunas especies de monos del nuevo mundo se han producido diversas mutaciones en el gen de la uricasa hasta hacerlo no funcional, razón por la cual el ser humano es hiperuricémico (9,10).

Diversas hipótesis tratan de explicar las ventajas evolutivas que en su día supusieron estas mutaciones y según las cuales el ascenso del ácido úrico podría haber ejercido papeles beneficiosos como neuroestimulante, inmunomodulador y antioxidante o como mecanismo que contribuyera a mantener la presión arterial en condiciones de dieta baja en sal. Watanabe y col. (11) postulan que las mutaciones responsables de la desaparición del gen de la uricasa tuvieron lugar durante el Mioceno, una era en la que se produjeron importantes cambios climáticos que condujeron a la desaparición de

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Figura 1. Generación de ácido úrico.

algunas especies de primates y a modificaciones en los hábitos dietéticos de los homínidos con muy baja ingesta de sal. En este entorno, el incremento de ácido úrico sérico permitió a nuestros ancestros mantener cifras adecuadas de presión arterial de las que derivó un aumento de la supervivencia.

Las investigaciones realizadas en modelos animales sugieren que el incremento de la presión arterial estaría mediado por la estimulación del sistema renina angiotensina (SRA) en un primer momento (12) y por alteraciones de la microvasculatura renal en fases más avanzadas (13).

El ácido úrico es generado por la oxidación de la xantina, principalmente en el hígado, intestino, riñón y, aparentemente, en el corazón, por acción de la xantina oxidasa (XO) y sus niveles séricos son controlados por su tasa de producción y de eliminación (mayormente por vía renal) y cifras por encima de 7 mg/dL (>420 μmol/L) en el hombre y de 6 mg/dL en la mujer (>360 μmol/L), tradicionalmente se han considerado como representativos de hiperuricemia (14).

La XO o xantina óxido-reductasa es una molibdoenzima capaz de catalizar la oxidación de hipoxantina y xantina, entre otros sustratos. La xantina óxido-reductasa puede existir bajo dos formas intercambiables, xantina oxidasa y xantina deshidrogenasa. Esta última reduce NAD+, mientras que la xantina oxidasa utiliza oxígeno molecular dando lugar a O2

y H2O2. La xantina deshidrogenasa, presente en el endotelio vascular, es convertida en xantina oxidasa en condiciones de isquemia e hipoxia a través de la activación de una proteasa. La disfunción endotelial presente en

la hipertensión condicionaría un menor aporte de oxígeno a los tejidos, lo que determina una mayor degradación de ATP ya que la escasez de oxígeno reduce la síntesis de ATP en la mitocondria (15,16). La mayor degradación de ATP ocasionaría un aumento de los niveles de AMP que es metabolizado a inosina monofosfato (IMP), hipoxantina y xantina. El aumento de los sustratos de la XO ocasionaría un incremento de los niveles plasmáticos de ácido úrico y del estrés oxidativo (17) (Figura 2).

En cuanto a su relación con el óxido nítrico (ON) se ha podido comprobar (18), en estudios in vitro en células del cordón umbilical, que inicialmente el ácido úrico disminuye la actividad de la eNOS y de la producción de ON a través de reducir la unión entre la eNOS y la calmodulina, lo cual conlleva a la disfunción endotelial.

En cuanto a su comportamiento metabólico, el ácido úrico presenta las siguientes caracterís-ticas (14,16,17):

En el medio intravascular es uno de los principales mecanismos de protección contra los procesos oxidativos.

Por el contrario, en el ambiente intracelular se transforma en oxidante al formar radicales en reacciones con otros oxidantes y estos radicales, al parecer, tienen como blanco predominante a los lípidos (partículas de LDL y de la membrana) más que a otros componentes celulares.

En el proceso de producción del ácido úrico, por cada molécula de este compuesto se libera una cantidad apreciable de ión superóxido (O2

-) que contribuirá al estrés oxidativo.

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¿Existe una diferencia en el comportamiento etiopatogénico del ácido úrico en cuanto a edad y género?

Aparentemente, de primera intención, la respuesta es afirmativa. Los estudios de observación y de intervención en niños y adolescentes con niveles elevados de ácido úrico han mostrado una estrecha relación en cuanto a su concentración y aparición de HTA y en la vía contraria, reducción de las cifras de ácido úrico y descenso de la PA elevada.

Ácido úrico y riesgo cardiometabólico

Son numerosas las publicaciones dirigidas a aclarar el papel del ácido úrico en el desarrollo de dos condiciones clínicas estrechamente ligadas al riesgo cardiometabólico, como son la HTA y los trastornos del metabolismo glucídico (disglucemia), especialmente el síndrome metabólico (SMet) y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

a) Ácido úrico e hipertensión arterial

En la actualidad existen numerosos estudios, fundamentalmente de observación, que vinculan los niveles elevados de ácido úrico con el desarrollo de HTA (10). La percepción que la hiperuricemia precede a la aparición de la HTA indica que puede desempeñar un potencial papel patogénico y que no es simplemente uno de los efectos de la HTA y esta relación es obvia entre los hipertensos recién descubiertos y en los jóvenes, no así los que reciben tratamiento y en los ancianos.

En el estudio de Framingham (6) se investigó la relación entre el ácido úrico sérico, la incidencia de HTA y la progresión de la PA en 3 329 participantes (48,7 años en promedio, 55,6 % mujeres) aparentemente sanos al inicio. Luego de cuatro años de seguimiento, 458 (13,8 %) desarrollaron HTA y 1 201 (36,1 %) experimentaron progresión a un mayor nivel de PA. La tasa de incidencia de HTA se incrementó desde 9,8 % en el cuartil más

Figura 2. Modelo de las interacciones de ácido úrico y xantina oxidasa (XOD [XO]) con las células vasculares que afectan el estyrés oxidativo y la fisiopatología vascular.

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bajo de ácido úrico hasta 15,6 % en el más alto y la tasa de progresión pasó de 32,8 % a 39,6.%, respectivamente. En un análisis de múltiples variables ajustado por edad, sexo, índice de masa corporal, diabetes tabaquismo, ingesta de alcohol, creatinina, proteinuria, tasa de filtración glomerular, presión arterial basal y cambio en el peso, un aumento en una desviación estándar de ácido úrico estuvo asociada con un odd ratio (OR) de 1,17 (IC 95 % 1,02 a 1,33) para el desarrollo de HTA y de 1,11 (IC 95 % 1,01 a 1,23) para la progresión de la PA. En el análisis de una submuestra de 3 157 individuos sin tratamiento antihipertensivo en el examen de seguimiento cuatro años después, la concentración de ácido úrico mostró una asociación positiva con cambios en la PA sistólica (P=0,02) y en la PA diastólica (P=0,04).

Estos hallazgos han sido comprobados en otros estudios de seguimiento corroborando así el valor del nivel de ácido úrico como una variable de predicción independiente de mortalidad total y cardiovascular (19,20).

Briceño y col. (21) en un estudio en la ciudad de Maracaibo en 1 066 pacientes con prehipertensión encuentra que niveles elevados de ácido úrico sérico estaban asociados con un mayor riesgo de prehipertensión independientemente de la edad, sexo, tabaquismo, índice de masa corporal (IMC), colesterol total, nivel de educación y diabetes. La prevalencia de prehipertensión por cuartil de ácido úrico fue: cuartil 1 (≤ 3,8 mg/dL) 32,4 %; cuartil 2 (3,81- 4,8 mg/dL) 38,5 %; cuartil 3 (4,81-5,9 mg/dL) 49,4 % y cuartil 4 (>5,91 mg/dL) 57,2%, P< 0,0001. Después del ajuste por edad y sexo, el odds ratio (OR) multivariado [IC 95%] fue de 1,38 (1,03-1,17), P= 0,046, al comparar el cuartil 4 de ácido úrico (≥5,9 mg/dL) frente al cuartil 1 (≤ 3,8 mg/dL).

En el estudio de Bao y col. (22) en 11 199 participantes mayores de 35 años y aparentemente sanos, luego del ajuste de múltiples variables, el riesgo de prevalencia de prehipertensión se incrementó progresivamente desde el nivel más bajo de concentración de ácido úrico hasta el más alto. Dicha asociación persistió en análisis de subgrupo por género y fue también consistente en los análisis

separados por edad, tabaquismo, sobrepeso y diabetes e independiente de otros factores de riesgo cardiovascular.

En la revisión sistemática y metaanálisis de Grayson y col. (8) de 18 estudios prospectivos de cohortes con la data de 55 607 participantes, la hiperuricemia (>6,8 mg/dL) estuvo asociada con un incremento de 1,41 (IC 95 % 1,23 a 1,58) en el riesgo de incidencia de HTA. Por cada aumento de 1 mg/dL en el nivel de ácido úrico, el riesgo relativo acumulado, luego de ajustar por potenciales variables de confusión, fue de 1,13 (IC 95 % 1,06 a 1,20). Estos efectos fueron significativamente mayores en los estudios con poblaciones jóvenes (P=0,02) y tendía a ser más grande en las mujeres (P=0,059).

Leiba y col. (23) presentaron, en el año 2012 en la Reunión de la Sociedad Europea de Hipertensión, los datos de más de 100 000 pacientes con determinaciones de ácido úrico, mostrando que portadores con las así llamadas cifras “normales” (3,1-6,8 mg/dL) tenían un riesgo 50 % mayor de HTA y casi el doble de diabetes al cabo de 10 años en comparación a la tasa observada en aquellos con niveles naturalmente bajos (<3 mg/dL), un fenómeno observado en ciertas familias judías.

Otro aspecto interesante lo reseña Tutal y col. (24) en cuanto a la ausencia del descenso nocturno (non-dipping) de la PA en pacientes hipertensos con síndrome metabólico siendo que en el análisis de riesgo se encontró que la hiperuricemia fue un factor de riesgo para dicho patrón y los pacientes en el cuartil más alto tenían niveles más elevados de la glucemia en ayuna, del LDL-C, de la relación cintura-cadera, del pico matutino de ascenso de la PA y de la PA diastólica en comparación con aquellos en el cuartil inferior (P=0,013). Igualmente, las cifras de ácido úrico se correlacionaron positivamente con la PA ambulatoria nocturna (r = 0,268; P=0,05), la PA diastólica nocturna (r=0,3; P=0,05) y el incremento matutino de la PA (r= 0,3; P=0,05). Lo cual obliga a la determinación del ácido úrico y monitoreo ambulatorio de la PA (MAPA) en todos aquellos pacientes portadores de síndrome metabólico.

En este sentido, diversas publicaciones (25-27) han

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informado que los pacientes hipertensos con ácido úrico elevado muestran una mayor incidencia de daño a órganos blanco como hipertrofia ventricular izquierda, engrosamiento de carótidas en el ultrasonido y albuminuria.

Sin embargo, Cuspidi y col. (28) en su serie de 580 hipertensos (grado 1 y 2) recién diagnóstico encuentra que las cifras de ácido úrico fueron similares en los pacientes con o sin HVI, alteraciones en carótidas por ultrasonido o albuminuria.

En adolescentes es más significativa la asociación entre la presencia de ácido úrico elevado y la aparición de HTA esencial. Feig y Johnson (29), al estudiar la prevalencia de HTA en un grupo de niños, comprobaron que los niveles medios de ácido úrico eran prácticamente idénticos entre los niños sanos y los que presentaban HTA de bata blanca (3,6 ± 0,8 y 3,6 ± 0,7 mg/dL respectivamente; P = 0,80), ligeramente más altos en los que se encontró HTA secundaria (4,3 ± 1,4 mg/dL; P = 0,008) y significativamente superiores en los niños con HTA esencial (6,7 ± 1,3 mg/dL; P < 0,0001). El hecho de que el ácido úrico no apareciera elevado en los niños con HTA secundaria reduce la probabilidad de que la hiperuricemia fuera consecuencia de la HTA. Por otro lado, se han publicado algunos estudios de intervención, aunque con un número reducido de participantes, en los que se comprueba que la administración de alopurinol a adolescentes hipertensos se traduce en reducciones significativas de la presión arterial (30).

En el estudio de Bogalusa se analizaron 577 jóvenes incluidos entre los 5 y 17 años y posteriormente reevaluados a los doce años, luego del ajuste por múltiples variables, los niveles de ácido úrico se correlacionaron significativamente con la presión arterial tanto al inicio como al final y las modificaciones en la concentración fueron variables poderosas de predicción de la presión arterial en la adultez (31).

Otro estudio realizado en adolescentes (13,7 ± 2,6 años) con monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA) reveló una estrecha relación proporcional entre la concentración de ácido úrico y la probabilidad de padecer HTA diastólica (32).

Loeffler y col. (33) examinaron la asociación entre ácido úrico y elevación de la presión arterial (PA) en una cohorte de adolescentes representativa de la población de EE.UU con relativa baja prevalencia de factores de riesgo y enfermedad cardiovascular. Entre los 6 036 adolescente examinados en la encuesta NHANES 1999-2006, con 12 a 17 años de edad (promedio 14,5 años), 17 % eran obesos (IMC ≥percentil 95) y 3,3 % con PA elevada. La media de la concentración de ácido úrico fue 5,0 mg/dL y 34% tenían cifras ≥ a 5,5 mg/dL. En el análisis ajustado por edad, sexo, raza/etnia y percentil del IMC, el odd ratio de PA elevada fue de 1,38 (IC 95 % 1,16 a 1,65) para cada incremento en 0,1 mg/dL en ácido úrico. Comparados con el grupo con <5,5 mg/dL, los participantes con valores mayores tuvieron una probabilidad de 2,03 veces (IC 95 % 1,38 a 3,00) de ser portadores de PA elevada.

Otro detalle significativo lo aporta Hsia y col.:(34) en cuanto a la asociación de la hiperuricemia y la mortalidad en niños y adolescentes (edad 14,3 ± 4,9 años), observando después de 82 800 personas-años de seguimiento y del ajuste por variables (edad, género, historia de diabetes e hipertensión) que la hiperuricemia estaba asociada a mayor mortalidad total (HR 1,38; IC 95 % 1,13-1,69; P < 0,001), muertes por causa cardiovascular (HR, 5,0; 1,79-13,94; P = 0,001) y por enfermedad renal (HR 11,71; 3,13-4378; P < 0,001).

Feig y col. han propuesto (10) que diversos mecanismos patogénicos estarían involucrados en el desarrollo de la HTA en presencia de hiperuricemia. Este modelo sugiere que se pueden alcanzar niveles elevados de ácido úrico a través de distintas vías, no solo por las dietas ricas en purinas sino también la ingesta excesiva de fructosa, un sustituto de azúcar ampliamente utilizado como edulcorante en las bebidas gaseosas, jugos envasados y productos de pastelería (35).

Pero además de los factores dietéticos conocemos que el bajo peso al nacer aumenta el riesgo de HTA y obesidad en fases posteriores de la vida, quizás en respuesta a la reducción congénita en el número de nefronas. Keller y col. (36) mostraron en su publicación que sujetos de raza blanca con HTA esencial, fallecidos en accidente de tráfico, tenían

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un número inferior de nefronas que sujetos control sin HTA muertos en circunstancias similares. Por su parte, Franco y col. comprobaron cómo niños de 8 a 13 años que habían tenido bajo peso al nacer tenían niveles de ácido úrico más alto y evidencia de disfunción endotelial aunque ninguno hubiera desarrollado HTA (37).

Sea como fuere, el modelo de Feig sugiere que el incremento de ácido úrico tendría efectos tanto a nivel renal como endotelial. En el riñón la hiperuricemia crónica podría estimular el SRA (38) e inhibir la liberación de óxido nítrico (ON), favorecería los fenómenos de inflamación y fibrosis intersticial y pondría en marcha una enfermedad renal microvascular con histología superponible a la arterioloesclerosis, descrita clásicamente en la HTA esencial (13). A nivel endotelial el ácido úrico produciría disminución de los niveles de ON e incremento en la especies reactivas de oxígeno (ERO) promoviendo la inflamación vascular y la proliferación de las células del músculo liso vascular (39). La consecuencia de todo ello sería la aparición de HTA que en un primer momento estaría mediada por mecanismos vasoactivos, fundamentalmente de vasoconstricción renal, pero que posteriormente y como consecuencia de la persistencia de esa vasoconstricción renal y del proceso de arterioloesclerosis, acabaría por convertirse en una hipertensión sensible a la sal cuyo curso evolutivo se haría independiente de la corrección de la hiperuricemia (40) (Figura 3).

Sin embargo, a nivel molecular, la interacción del ácido úrico y de la XO con las células vasculares que afecta el estrés oxidativo y la fisiopatología arterial se ha aclarado en modelos experimentales con hiperuricemia leve (Ver Figura 1).

Según este modelo, el ácido úrico se convierte en “inflamatorio”, citotóxico e induce una respuesta disfuncional incluyendo la sobrerregulación del SRA en cultivo de células endoteliales con proliferación y migración de células del músculo liso arterial (41) (Figura 4).

Al parecer, estos efectos están mediados por el estrés oxidativo en las células endoteliales (CE) inducido por el ácido úrico, el “secuestro”

Figura 3. Modelo experimental para explicar evolución a HTA por ácido úrico.

Figura 4. Ácido úrico y disfunción endotelial.

del ON y la inducción de arginasa en las CE que reducen la producción de este último, junto a otras consecuencias adicionales adversas para el estatus redox celular y los valores de ON subsecuentes a la degradación oxidativa del ácido úrico (en la presencia de peróxido) por la mieloperoxidasa derivada de los neutrófilos (MPO por sus siglas en inglés).

El ácido úrico soluble induce la promoción de la degradación del ON y los efectos sobre la expresión de arginasa como son las acciones adversas del

Ácido úrico

HUVEC

Producción ROS

OAT

Sobrerregulación SRA

Angiotensina II

HUVEC, células del endotelio de vena umbilical humana; OAT , transportador orgánico de anionesSRA, sistema renina angiotensina; ROS, especies reactivas de oxígeno

Modi�cado de Yu M-A et al . Hyper tens 2010;28:1234-42

Senescencia Apoptosis

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peroxinitrito (ONOO-), cuyos efectos oxidativos son inhibidos por el ácido úrico. Más aún, la XO favorece el estrés oxidativo en las células endoteliales y deteriora la función endotelial independiente de la generación del ácido úrico. La XO y el ácido úrico también estimulan la inflamación en la pared arterial mediada por macrófagos.

b) Ácido úrico y disglucemia

La asociación clínica entre la DM2, obesidad con hiperuricemia y gota es conocida desde hace mucho tiempo. Tradicionalmente se ha explicado la presencia de la hiperuricemia en el síndrome metabólico (SMet) como resultado de la resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo consecuente. La insulina reduce la excreción renal de ácido úrico, lo que ha llevado a suponer que la hiperuricemia es un epifenómeno del SMet (42). Sin embargo, son numerosas las publicaciones que respaldan la asociación entre hiperuricemia y la aparición del SMet o la diabetes y que puede ser un marcador del riesgo de estas. Un estudio realizado sobre la base de datos de la encuesta NHANES III establecía que la prevalencia de SMet crecía en relación directa con los niveles séricos de ácido úrico incluso después de ajustar por sexo, edad, ingesta de alcohol, índice de masa corporal y diabetes. Resultó especialmente interesante comprobar cómo en sujetos no obesos la prevalencia de SMet se incrementaba desde un 5,9 % para niveles de ácido úrico menores de 6 mg/dL hasta un 59 % para niveles superiores a los 10 mg/Dl (43). En una línea similar, Wiik y col. en un subanálisis del estudio Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) comprueban que, en pacientes con HTA e hipertrofia del ventrículo izquierdo, los incrementos progresivos en los niveles de ácido úrico en plasma se traducen en un aumento paralelo del riesgo de aparición de DM2 (44).

En un análisis de caso-control anidado del estudio de las enfermeras en EE.UU reveló que pequeñas diferencias en las cifras de ácido úrico y de sensibilidad a la insulina, aún dentro del rango considerado como normal, están fuerte y sustancialmente asociadas con un incremento en el riesgo de HTA en mujeres jóvenes (45). En otras palabras, utilizando una incidencia basal estimada anual de 14,6 % por 1 000, 30,8 % de todos los

casos de HTA ocurridos anualmente en las mujeres jóvenes estaba asociado con niveles de ácido úrico igual o mayor de 3,4 mg/dL frente a la proporción de 24,2 % para niveles de insulina ≥2,9 microUI/mL.

En este sentido es muy demostrativo el trabajo de Sánchez-Lozada y col. (46) en el que se alimenta a un grupo de ratas con una dieta rica en fructosa, a sabiendas que este tipo de dieta promueve la aparición de hiperuricemia y SMet. Efectivamente estas ratas desarrollan al cabo de 4 semanas niveles elevados de ácido úrico, triglicéridos, insulina plasmática e incrementan de forma significativa su presión arterial. La adición posterior de febuxostat, un inhibidor de la xantina oxidasa no análogo de las purinas, a una parte de las ratas consigue la reducción de los niveles de ácido úrico, la corrección de la hipertrigliceridemia y del aumento de insulina plasmática y la normalización de la presión arterial. Este estudio permite no solo establecer un potencial vínculo patogénico entre ácido úrico y SMet, sino también demostrar que la corrección de la hiperuricemia es capaz de prevenir o revertir las características del síndrome metabólico.

Visto que el consumo humano de fructosa (la sacarosa o azúcar común está compuesta por 50 % de glucosa y 50 % de fructosa) se ha incrementado notoriamente en la última década, es necesario resaltar algunas características de este glúcido (47-49):

La fructosa, obtenida del maíz, es una alternativa más barata que los edulcorantes sintéticos y por ello se utiliza ampliamente en la industria de refrescos, jugos y repostería.

A diferencia de la glucosa, la metabolización de la fructosa aumenta los niveles de ácido úrico, junto con un efecto lipogénico al incrementar la concentración de ácidos grasos libres.

Además, afecta tanto a los hepatocitos como a las células de Kupffer lo que aumenta el riesgo de desarrollar hígado graso no alcohólico.

La fructoquinasa no se regula mediante retroalimentación negativa, por lo que ante una sobrecarga de fructosa se produce una gran consumo de ATP hepático, lo que genera más ácido úrico.

Otro aspecto importante de la fructosa es su

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interferencia en la diferenciación del adipocito en conjunto con la angiotensina, ya que al parecer origina, en el adipocito derivado de las células mesenquimales madres, una detención de la expansión clonal con una diferenciación precoz (49). La disfunción del adipocito se expresa por desarrollo y/o aumento en la resistencia a la insulina con disminución de la secreción de adiponectina y depósito de grasa en áreas distintas como músculo, corazón e hígado (49).

En la Figura 5 se resumen las distintas acciones del efecto de la ingesta en exceso de fructosa, proveniente bien de la azúcar común, sirop de maíz (HFCS) y fuentes naturales sobre varios órganos con el consecuente mayor riesgo de desarrollar síndrome metabólico y DM2 (49).

En cuanto a la relación de la hiperuricemia con la DM2 la relación es motivo de fuertes controversias. Varios estudios establecen que los sujetos cuyos

niveles de ácido úrico se encuentran en el cuartil superior de la distribución, al compararlos con sujetos en el cuartil inferior, están expuestos a un incremento significativo del riesgo de nueva aparición de DM2, incluso después de ajustar por factores de confusión (50). El metaanálisis de Lv y col. (51) sobre siete estudios prospectivos de cohorte con 32 016 participantes y 2 930 casos de DM2 incidente reveló una relación de dosis respuesta: incremento del 6 % en el riesgo de DM2 por cada 1 mg/dL de aumento en la cifra de ácido úrico. Esta relación fue independiente de otros factores de riesgo establecidos, especialmente los componentes del SMet.

Para otros autores, el vínculo es discutible, al demostrar el ácido úrico capacidad de predecir la aparición de DM2 solo en mujeres, pero no en hombres, y únicamente cuando su concentración se encuentra por encima de 7,0 mg/dL (52).

Figura 5. Efectos de la ingesta en exceso de fructosa sobre varios órganos y sistemas.

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Conclusiones

Hasta el momento la concentración elevada de ácido úrico parece contribuir al deterioro de la producción de óxido nítrico y la disfunción endotelial, aumento de la rigidez arterial, activación inapropiada del SRA, estimulación del estrés oxidativo y de la respuesta inflamatoria. A su vez, estas anormalidades promueven las anormalidades asociadas en la función cardíaca y renal (Figura 6) (53,54).

Sin embargo, a pesar de tales evidencias, todavía espera ser aclarada la controversia en cuanto al papel exacto del ácido úrico en la enfermedad cardiovascular. Además, recientes datos sugieren que la dieta alta en fructosa, determinante para la hiperuricemia, puede ser una contribuyente a la epidemia de SMet, diabetes, hipertensión y enfermedad cardiovascular y renal (55).

Si bien existen numerosas publicaciones que propugnan una relación estrecha entre la concentración de ácido úrico y el riesgo de HTA, la hiperuricemia como tal no está incluida entre los

posibles marcadores o condicionantes de mayor riesgo en las guías internacionales reconocidas (56-59).

Hasta el momento, la evidencia señala que el tratamiento de la hiperuricemia asintomática o HTA en presencia de hiperuricemia no debe realizarse con los medicamentos disponibles para reducir el ácido úrico, en razón de su perfil de seguridad y porque tampoco existen estudios controlados que demuestren un beneficio consistente (42,60). Como existe una amplia diversidad de fármacos antihipertensivos, algunos de ellos con propiedades uricosúricas como el losartán y los bloqueadores del canal de calcio de la familia de las dihidropiridinas (61), es preferible corregirlo con el manejo directo de la HTA.

Otro aspecto a tener en cuenta es que las recomendaciones dietéticas tradicionales para la hiperuricemia contemplan la restricción de purinas con el inconveniente de una mayor ingesta de carbohidratos refinados (especialmente fructosa) y grasa saturada (62) y estos macronutrientes están

Figura 6. Mecanismos posibles de los efectos adversos de la hiperuricemia.Leyenda: ON: Óxido nítrico; SRAA: Sistema renina angiotensina aldosterona.

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asociados con un mayor riesgo de resistencia a la insulina (63) con lo cual existe el riesgo de incrementar la hiperuricemia, ya que los niveles elevados de insulina bloquean la excreción renal de urato.

Uno de los aspectos que requiere mayor atención es precisar cuál es el valor ideal de la concentración de ácido úrico, aunque en la actualidad se acepta como punto de corte menos de 7 mg/dL en el hombre y de 6 mg/dL en la mujer (10); sin embargo, en varios de los artículos aquí citados se reveló que aún con cifras cercanas a esos valores había una asociación con el riesgo de HTA o de prehipertensión. Cabría entonces preguntarse, ¿mientras más bajo, mejor? O ¿está relación es meramente producto del azar?

En resumen, se requiere de estudios en mayor escala particularmente aleatorios y controlados con placebo utilizando fármacos reductores del ácido úrico, bien inhibidores de la xantina oxidasa o uricosúricos, para comprobar o refutar la utilidad y seguridad de controlar la HTA a través de tales medidas. Mientras tanto, no debe considerarse al ácido úrico como un factor de riesgo en el sentido estricto de la definición sino más bien como un marcador con implicaciones cardiometabólicas.

REFERENCIAS

1. Nuki G, Simkin PA. A concise history of gout and hyperuricemia and their treatment. Arthritis Res Ther. 2006;8:S1.

2. Davis N. The cardiovascular and renal relations and manifestations of gout. JAMA. 1897;29:261-262.

3. Klein R, Klein BE, Cornoni JC, Maready J, Cassel JC, Tyroler HA. Serum uric acid. Its relationship to coronary heart disease risk factors and cardiovascular disease, Evans County, Georgia. Arch Intern Med. 1973;132:401-410.

4. Jossa F, Farinaro E, Panico S, Krogh V, Celentano E, Galasso R, et al. Serum uric acid and hypertension: The Olivetti heart study. J Hum Hypertens. 1994;8:677-681.

5. Nakanishi N, Okamoto M, Yoshida H, Matsuo Y, Suzuki K, Tatara K. Serum uric acid and risk for development of hypertension and impaired fasting glucose or Type II diabetes in Japanese male office workers. Eur J Epidemiol. 2003;18:523-530.

6. Sundström J, Sullivan L, D’Agostino RB, Levy D, Kannel WB, Vasan RS. Relations of serum uric acid to

longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence. Hypertension. 2005;45:28-33.

7. Perlstein TS, Gumieniak O, Williams GH, Sparrow D, Vokonas PS, Gaziano M, et al. Uric acid and the development of hypertension: The normative aging study. Hypertension. 2006;48:1031-1036.

8. Grayson PC, Kim SY, LaValley M, Choi HK. Hyperuricemia and incident hypertension: A systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:102-110.

9. Wu X, Muzny DM, Lee CC, Caskey CT. Two independent mutational events in the loss of urate oxidase during hominoid evolution. J Mol Evol. 1992;34:78-84.

10. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2008;359:1811-1821.

11. Watanabe S, Kang DH, Feng L, Nakagawa T, Kan Hellis J, Lan H, et al. Uric acid, hominoid evolution, and the pathogenesis of salt-sensitivity. Hypertension. 2002;40:355-360.

12. Mazzali M, Hughes J, Kim YG, Jefferson JA, Kang DH, Gordon KL, et al. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism. Hypertension. 2001;38:1101-1106.

13. Mazzali M, Kanellis J, Han L, Feng L, Xia Y-Y, Chen Q, et al. Hyperuricemia induces a primary arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism. Am J Physiol Renal Physiol. 2002;6:F991-97.

14. Sautin YY, Johnson RJ. Uric acid: The oxidant-antioxidant paradox. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2008;27:608-619.

15. Fox IH. ATP degradation in specific diseases. J Lab Clin Med. 1985;106:101-110.

16. Berry CE, Hare JM. Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease: Molecular mechanisms and pathophysiological implications. J Physiol. 2004;555(Pt 3):589-606.

17. Neogi T, George J, Rekhraj S, Struthers AD, Choi H, Terkeltaub RA. Are either or both hyperuricemia and xanthine oxidase directly toxic to the vasculature? A Critical Appraisal. Arthritis Rheum. 2012;64:327-338.

18. Park JH, Jin YM, Hwang S, Cho DH, Kang DH, Jo I. Uric acid attenuates nitric oxide production by decreasing the interaction between endothelial nitric oxide synthase and calmodulin in human umbilical vein endothelial cells: A mechanism for uric acid-induced cardiovascular disease development. Nitric Oxide. 2013;32:36-42.

19. Bombelli M, Ronchi I, Volpe M, Facchetti R, Carugo S, Dell’oro R, et al. Prognostic value of serum uric acid: New-onset in and out-of-office hypertension and long-term mortality. J Hypertens. 2014;32:1237-1244.

IMPLICACIONES DEL ÁCIDO ÚRICO ELEVADO

250 Vol. 34, Nº 3, septiembre 2014

20. Zhao G, Huang L, Song M, Song Y. Baseline serum uric acid level as a predictor of cardiovascular disease related mortality and all-cause mortality: A meta-analysis of prospective studies. Atherosclerosis. 2013;231:61-68.

21. Briceño SG, González A, Silva E, Esis C, Bracho M. Ácido úrico sérico: ¿Factor asociado a la prehipertensión arterial? Rev Latinoamericana de Hipertensión Arterial. 2009;4:44-48.

22. Bao X, Wang Q, Chen G, Wang Q, Liang R, Zhang S. Serum concentration of uric acid associated with prehypertension among chinese population. Angiology. 2013 Oct 24. [Epub ahead of print].

23. Leiba A, Dinour D, Shani M. Healthy subjects with low uric acid levels followed up for 10 years, have a decreased incidence of diabetes and hypertension. J Hypertension. 2012;30(e-Supplement A):e50.

24. Tutal E, Sayın B, Ertugrul DT, Ibis A, Sezer S, Ozdemir N. Is there a link between hyperuricemia, morning blood pressure surge, and non-dipping blood pressure pattern in metabolic syndrome patients? Int J Nephrol Renovasc Dis. 2013;6:71-77.

25. Viazzi F, Parodi D, Leoncini G, Parodi A, Falqui V, Ratto E, et al. Serum uric acid and target organ damage in primary hypertension. Hypertension. 2005;45:991-996.

26. Cicero AF, Salvi P, D’Addato S, Rosticci M, Borghi C; Brisighella Heart Study group. Association between serum uric acid, hypertension, vascular stiffness and subclinical atherosclerosis: Data from the Brisighella Heart Study. J Hypertens. 2014;32:57-64.

27. Ofori SN, Odia OJ. Serum uric acid and target organ damage in essential hypertension. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:253-261.

28. Cuspidi C, Valerio C, Sala C, Meani S, Esposito A, Zanchetti A, et al. Lack of association between serum uric acid and organ damage in a never-treated essential hypertensive population at low prevalence of hyperuricemia. Am J Hypertens. 2007;20:678-685.

29. Feig DI, Johnson RJ. Hyperuricemia in childhood hypertension. Hypertension. 2003;42:247-252.

30. Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of allopurinol on the blood pressure of adolescents with newly diagnosed essentials hypertension. JAMA. 2008;300:924-932.

31. Alper AB Jr, Chen W, Yau L, Srinivasan SR, Berenson GS, Hamm LL. Childhood uric acid predicts adult blood pressure: The Bogalusa Heart Study. Hypertension. 2005;45:34-38.

32. Jones DP, Richey PA, Alpert BS, Li R. Serum uric acid and ambulatory blood pressure in children with primary hypertension. Pediatr Res. 2008;64:556-561.

33. Loeffler LF, Navas-Acien A, Brady TM, Miller ER 3rd, Fadrowski JJ. Uric acid level and elevated blood

pressure in US adolescents: National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2006. Hypertension. 2012;59:811-817.

34. Hsia SH, Chou IJ, Kuo CF, See LC, Huang JL, Yu KH, et al. Survival impact of serum uric acid levels in children and adolescents. Rheumatol Int. 2013;33:2797-2802.

35. Johnson RJ, Segal MS, Sautin Y, Nakagawa T, Feig DI, Kang DH, et al. Potential role of sugar (fructose) in the epidemic of hypertension, obesity and the metabolic syndrome, diabetes, kidney disease, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2007;86:899-906.

36. Keller G, Zimmer G, Mall G, Ritz E, Amann K. Nephron number in patients with primary hypertension. N Engl J Med. 2003;348:101-108.

37. Franco MC, Christofalo DM, Sawaya AL, Ajzen SA, Sesso R. Effects of low birth weight in 8- to 13-year-old children: Implications in endothelial function and uric acid levels. Hypertension. 2006;48:45-50.

38. Saito I, Saruta T, Kondo K, Nakamura R, Oguro T, Yamagami K, et al. Serum uric acid and the renin-angiotensin system in hypertension. J Am Geriatr Soc. 1978;26:241-247.

39. Khosla UM, Zharikov S, Finch JL, Nakagawa T, Roncal C, Mu W, et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. Kidney Int. 2005;67:1739-1742.

40. Feig DI. The role of uric Acid in the pathogenesis of hypertension in the young. J Clin Hypertens (Greenwich). 2012;14:346-352.

41. Yu MA, Sánchez-Lozada LG, Johnson RJ, Kang DH. Oxidative stress with an activation of the renin-angiotensin system in human vascular endothelial cells as a novel mechanism of uric acid-induced endothelial dysfunction. J Hypertens. 2010;28:1234-1242.

42. Edwards NL. The role of hiperuricemia in vascular disorders. Curr Op Rheumatology. 2009;21:132-137.

43. Choi HK, Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome in individuals with hiperuricemia. Am J Med. 2007;120:442-447.

44. Wiik BP, Larstorp ACK, Hoieggen A, Kjeldsen SE, Olsen MH, Ibsen H, et al. Serum uric acid is associated with new onset diabetes in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. The LIFE study. Am J Hypertens. 2010;23:845-851.

45. Forman JP, Choi H, Curhan GC. Uric acid and insulin sensitivity and risk of incident hypertension. Arch Intern Med. 2009;169:155-162.

46. Sánchez-Lozada LG, Tapia E, Bautista-García P, Soto V, Avila-Casado C, Vega-Campos IP, et al. Effects of flebuxostat on metabolic and renal alterations in rats with fructose-induced metabolic syndrome. Am J Physiol Renal Physiol. 2008;294:710-718.

AROCHA J, ET AL

Avances Cardiol 251

47. Johnson RJ, Sanchez-Lozada LG, Nakagawa T. The effect of fructose on renal biology and disease. J Am Soc Nephrol. 2010;21:2036-2039.

48. Wiernsperger N, Geloen A, Rapin JR. Fructose and cardiometabolic disorders: The controversy will, and must, continue. Clinics. 2010;65:729-738.

49. Johnson RJ, Perez-Pozo SE, Sautin YY, Manitius J, Sanchez-Lozada LG, Feig DI, et al. Hypothesis: Could excessive fructose intake and uric acid cause type 2 diabetes? Endocr Rev. 2009;30:96-116.

50. Khitan Z, Kim DH. Fructose: A key factor in the development of metabolic syndrome and hypertension. J Nutr Metab. 2013;2013:682673. doi: 10.1155/2013/682673.

51. Lv Q, Meng XF, He FF, Chen S, Su H, Xiong J, et al. High serum uric acid and increased risk of type 2 diabetes: A systemic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS One. 2013;8:e56864.

52. Yamada T, Fukatsu M, Suzuki S, Wada T, Joh T. Elevated serum uric acid predicts impaired fasting glucose and type 2 diabetes only among Japanese women undergoing health checkups. Diabetes Metab. 2011;37:252-258.

53. Chaudhary K, Malhotra K, Sowers J, Aroor A. Uric Acid - key ingredient in the recipe for cardiorenal metabolic syndrome. Cardiorenal Med. 2013;3:208-220.

54. Kanbay M, Solak Y, Gaipov A, Takir M, Weiner DE. Allopurinol as a kidney-protective, cardioprotective, and antihypertensive agent: Hype or reality? Blood Purif. 2014;37:172-178.

55. Soltani Z, Rasheed K, Kapusta DR, Reisin E. Potential role of uric acid in metabolic syndrome, hypertension, kidney injury, and cardiovascular diseases: Is it time for reappraisal? Curr Hypertens Rep. 2013;15:175-181.

56. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm M, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013;34:2159-2219.

57. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo Jr JL, et al, Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206-1252.

58. NICE clinical guideline Hypertension: Clinical management of primary hypertension in adults August 2011. www.nice.org.uk/guidance/CG127.

59. Sanchez RA, Ayala M, Baglivo H, Velazquez C, Burlando G, Kohlmann O, et al. Latin American guidelines on hypertension. J Hypertens. 2009;27:905-922.

60. Gois PH, Souza ER. Pharmacotherapy for hyperuricemia in hypertensive patients. Cochrane Database Syst Rev. 2013;1:CD008652.

61. Choi HK, Soriano LC, Zhang Y, García Rodríguez LA. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension: Population based case-control study. BMJ. 2012;344:d8190. doi: 10.1136/bmj.d8190.

62. Fam AG. Gout, diet, and the insulin resistance syndrome. J Rheumatol. 2002;29:1350-1355.

63. Collino M. High dietary fructose intake: Sweet or bitter life? World J Diabetes. 2011;2:77-81.