Importanza della OSAS nella

patologia metabolica

Patrizio Tatti

UOCA di Endocrinologia e

Diabetologia

ASL RMH

« Peto: "Falstaff è profondamente addormentato dietro l'arazzo e sbuffa come un cavallo."

Principe: "Ascolta con che fatica va a prendere fiato!" »

(Shakespeare, Enrico IV, parte I, Atto II, Scena 4)

Non - REM (3 stadi)

Riduzione: Frequenza cardica

Pressione arteriosa

Ventilazione e risposta ai gas

Sistema endocrino attivato ad alta frequenza

Sonno

REM

Prevale SN parasimpatico

Microrisvegli

Ipossia intermittente

Frammentazione sonno

Riduzione SWS

Iperattività simpatico

SDB e malattie metaboliche

evidenze Meccanismi biologici Significato clinico

evidenze

Studi Sperimentali Epidemiologia

Meccanismi biologici

Significato clinico

Studi sperimentali

11 giovani

Restrizione: 4 ore di sonno

Recupero: 12 ore sonno

Controllo di glicemia, IVGTT, cortisolemia, TSH, C-peptide, insulina

Frequenza cardiaca

1# Sleep Debt study protocol

Spiegel K Lancet (354) Oct 23:1435

Risposta al glucosio EV

DEBITO DI SONNO ESTENSIONE DI SONNO

250

150

50

Glucosio

(mg/dl)

Insulina

(pM)

600

400

200

-25 0 25 50 75 100

0

-25 0 25 50 75 100

Tempo (min) Tempo (min)

Siegel et Al, Lancet. 354 (1999):1435-39

Tempo (minuti)

1st-Phase 2nd-Phase

Glucosio e.v.

T2DM

Non-DM

-5 -10 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 100 95

Secrezione di insulina

Pattern di secrezione insulinica nei non diabetici e nei diabetici

3

2

1

0

% m

in-1

pM

*min

10-1

*min

-1*p

M-1

400

200

0 0

5

10

P<.04 P<.03 P=NS

Tolleranza

Glicidica

Risposta

insulinica

acuta

Sensibilità

insulinica

Cortisolo plasmatico

(nmol/L)

TSH (mU/L)

FT4(mU/L)

(pmol/L)

Variazioni ormonali

Orario

Spiegel K ,

The Lancet

Vol 354 (23)), 1999

11 soggetti

Protocollo sequenziale

Debito di sonno Recupero

2# Ridotta sensibilità insulinica in soggetti con OSA 118 soggetti studiati con FSIVGTT

118 soggetti non diabetici sottoposti a:

Test di sensibilità insulinica (FSIGT)

Polisonnografia

S1 (

[mU

/L]-

1[m

in]-

1)

Test per trend lineare attraverso I gruppi p <.0007

6.0

5.0

4.0

3.0

2.0

1.0

<5.0 5.0 - 14.9 15.0 – 29.9 > 30.0

Indice apnea – ipopnea (eventi / ora)

A confronto di soggetti normali coloro che avevano OSAS lieve, moderata e grave

mostrarono una riduzione del 27%, 37% e 48% della sensibilità insulinica

indipendentemente da età, sesso e grasso corporeo

Punjabi et Al, AJRCCM, 2009

3#Slow-wave sleep and the risk of type 2 diabetes in humans

Tasali ed Al PNAS, 2008

9 giovani adulti

Soppressione selettiva dello SWS con stimoli acustici senza svegliare il soggetto

Studio basale e dopo soppressione SWS

Valutazione EEG e del metabolismo glicidico con IVGTT e FSIGTT

10

8

6

4

2

0 Basale dopo 3 notti di soppressione

SWS

Basale dopo 3 notti di soppressione

SWS

Basale dopo 3 notti di soppressione

SWS

400

300

200

100

0

Sensibilità insulinica

(mU/l-1. min-1)

AIR a glucosio

(mU/l-1. min)

Tolleranza al glucosio

(Kg;5 min-1)

P=.009 P=.73

P=.03

*

*

Tasali ed Al PNAS, 2008

Risultati: metabolismo del glucosio

2

1

0

4# Do differences in sleep architecture exist between persons with T2DM and

nondiabetic controls? A retrospective study

Pallayova M et Al Journal of Diabetes Science and Technology, 2010 (4):344-52

Exposure to Recurrent Sleep Restriction in the Setting of High Caloric Intake

and Physical Inactivity Results in Increased Insulin Resistance and Reduced

Glucose Tolerance

Arlet V. Nedeltcheva, Lynn Kessler, Jacqueline Imperial, and Plamen D. Penev

FIG. 1. Mean (�SE) concentrations of glucose

(A) and insulin (B) in response to a 75-g oral

glucose challenge at the end of the 8.5-h

(open circles) and 5.5-h (solid circles) bedtime

condition. Asterisk indicates that both the 2-h

value and the 3-h AUC were significantly

different between the two sleep conditions. AUC,

Area under the curve.

Studi epidemiologici

Analisi cross sezionale di >2500 soggetti non diabetici. La presenza di

OSAS si associava ad una prevalenza significativamente elevata di

prediabete e diabete incidente indipendentemente dal grado di obesità

Seicean et Al, Diabetes care 2008

High Incidence of Diabetes in Men With Sleep Complaints or Short Sleep

Duration

A 12-year follow-up study of a middle-aged population

•2,663 soggetti svedesi di 45–65 anni

•Completamente basato su due questionari postali inviati a distanza di 12 anni

•I sopravvissuti a 12 anni erano 1,604 (risposta da 1,604, 77.6%)

Mallon L et Al, DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 11, NOVEMBER 2005

Risultati nei maschi

Negativi nelle donne

DIS=difficoltà di addormentamento

DMS=difficoltà a mantenere il sonno

OSA nei pazienti con diabete tipo 2

Pre

vale

nza (

%)

Prevalenza di OSA nel diabete tipo 2

Dei 24 milioni di diabetici USA 17 milioni hanno OSA

N=470 N=62 N=306

La gravità di OSA è proporzionale alla

insufficienza del controllo della glicemia

5,737,22 7,66

9,42

0

2

4

6

8

10

Non O S A O S A lieve O S A

moderato

O S A grave

HbA1c aggiustata 1

1 età, sesso, razza, BMI, no di farmaci, attività, anni di diabete, durata totale del sonno

N=60, polisonnografia, HbA1c, età=57+9 aa, BMI=34+ 8 kg

P<.0001 per trend lineare

Arohnson et Al Am Journ Respir Crit Care Med, Mar 2010; 181: 507 - 513

Sonno ed incidenza di obesità

Cappuccio ed altri, Sleep 2008

Meccanismi biologici

Evidenze

Significato clinico

OSA e Obesità

Come agisce la leptina

Gene ob

Leptina

Sazieta’

Ossidazione FFA Deplezione lipidi

Produzione energia

Miocita

Mitocondrio

Bah!!

Impatto della durata del sonno sulla leptina

4 ore nel letto

3h 48’ di sonno

12 ore nel letto

8h 52’ di sonno

6.5

5.5

4.5

3.5

2.5

1.5

9 13 17 21 1 5 9 9 13 17 21 1 5 9

Ora Ora

Differenza tra debito di sonno e riposo completo corrisponde alla riduzione di

+1000 Kcal per 3 gg

Spiegel et Al, JCEM 89(11):5762-71, 2004

ng/ml

Higher leptin levels in OSA, independent of body fat content, suggest that

OSA is associated with resistance to the weight reducing effects of

Leptin

Phillips BG et Al. Am Physiol Heart Circ Physiol 2000;279:234-7

Leptin levels in diabetic and nondiabetic subjects.

Patrizio Tatti, et Al

Endocrine, Vol 15, No 3, August 2001:305-8

40%

20%

0%

-20%

Ghrelina Leptina Fame Appetito

globale

Appetito

per

carboidrati

Appetito

per altri cibi

-18%

+28% +24% +23% +32% +18%

Variazioni soggettive ed obiettive in rapporto alla durata del sonno

Variazioni dei livelli diurni di parametri obiettivi e soggettivi connessi alla obesità in

12 soggetti magri che dormivano circa 10 ore dopo 2 giorni a 4 ore di sonno. L’

appetito è stato misurato su scala analogica

Spiegel et Al 2004

Full

Intestinal fat

Free fatty acid

Visceral fat

Muscle

Liver

Hypertrophy

OSA e Diabete Mellito tipo 2

Adipocytes: Adverse CV

Products

Lipoprotein lipase

Angiotensinogen

Insulin

Free fatty acid

Resistin

Leptin

Lactic acid

Plasminogen

activator inhibitor-1

Adiponectin

Adipsin

Tumour necrosis

factors a

Interleukin-6

Infiammazione

Aterosclerosi Trombosi

Ipertensione

Dislipidemia

aterogena

Diabete tipo

2

Hucking, J Clin Invest

111:247-64, 2003

Fine Tuning

appetito

Insulino-resistenza

The undisclosed role of anoxia/hypoxia and disturbed sleep on glucose

metabolism

Patrizio Tatti, Desiderio Passali, Luisa Passali

Journal of Diabetes Mellitus, Vol.2, No.2, 186-190 (2012)

Openly accessible at http://www.scirp.org/journal/jdm/

L’ obesità

• Riduce lume faringeo

•Riduce per infiltrazione grassa la

forza dei mm respiratori.

•Riduce lo spazio aereo per effetto

massa dell’ addome

•Induce trazione della trachea

•Maggiore collassabilità delle vie

aeree superiori (anche nei magri

La OSAS

•Peggiora obesità (sonnolenza diurna,

ed alterazioni metaboliche)

•Maggiore attivazione del simpatico

•Alterazione degli indici di sensibilità

insulinica

•Aumenta Grelina, Leptina ed oressina

Altre considerazioni

The «abdominal fat connection»

• Steatosi epato pancreatica

• Effetto citochinico locale

• Effetto citochinico sistemico

Ormoni dello stress

Insulino

Resistenza

Significato clinico

Effetti della terapia

Evidenze

Meccanismi biologici

Gli effetti della terapia della OSA

I livelli di Glicemia postprandiale diminuiscono

dopo terapia con CPAP nei T2DM (N=25)

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0

Ante CPAP Post CPAP

HbA

1c %

Tutti I soggetti

Soggetti con HbA1c>7 P=.02

P=.02

Babu et Al Arch Int med 2005

Type 2 Diabetes, Glycemic Control, and Continuous

Positive Airway Pressure in Obstructive Sleep Apnea

Ambika R. Babu, Arch Intern Med. 2005;165:447-452

Vari

azio

ne

(pre

/post)

della

HbA

1c

1.0

0.5

0.0

-0.5

-1.0 20 40 60 80 100 120 140 160

gg di uso CPAP

r=.74

p=.006

. .

. . . .

. . .

.

. .

La glicemia post prandiale migliora dopo CPAP

Babu et Al Arch Int med 2005

Variabile preterapia Post-

terapia

Pre

terapia

Post

terapia

Pre

terapia

Post

terapia

Colazione 191+68 130+41* 200+82 123+34* 188+53 138+49*

Pranzo 196+70 138+49 203+89 136+56 195+47 144+42

Cena 199+66 137+48 206+85 130+49 197+43 150+47

* p<.05 per valori pre-CPAP vs post CPAP intragruppi

Tutti i soggetti

(n=25)

Soggetti con CPAP >4 h/d

(n=12)

Soggetti con CPAP <4 h/d

(n=12)

Glucosio, Media + SD, mg/dl

La OSA non trattata può peggiorare il controllo della

glicemia ed aumentare la necessità di una

farmacoterapia intensiva nei soggetti con diabete tipo2

La terapia della OSA può migliorare il controllo glicemico

tanto quanto gli agenti farmacologici ampiamente usati

Evidenze

Meccanismi biologici

Significato clinico

Altre patologie

metaboliche

Obstructive Sleep Apnea as a Risk Factor for Stroke and Death

Yaggi KH et Al, N Engl J Med 2005;353:2034-41.

La attività del SNS cardiaco è aumentata

Sonno

(Baseline)

Dopo 3 notti di

soppressione dello

SWS

p

HFn (%) 42.4+4.5 36.4+4.8 .04

LFn (%) 57.6+4.5 63.6+4.8 .04

LF/HF 1.6+.3 2.2+.5 .03

Tasali ed Al PNAS, 2008

Peppard PE. N Engl J Med. 2000; 342:1378-84

OSAS e rischio di ipertensione

Indic

e d

i A

pnea

-ipopnea (

AH

I)

.1-4.9 -

.5-14.9 -

>15 -

Odds ratio (95% CI)

0 1 2 3 4 5 6

1.42 (1.13-1.78)

2.03 (1.29-3.17)

2.89 (1.46-5.64)

La diagnosi

chi è colpevole, il sonno o il deficit di

ossigenazione?

Introduction

Glucose variability is suspected to be among the main causes of diabetic

complications,.1 We evaluated the relationship of sleep fragmentation with the

level and the variability of the fasting blood glucose values (FBG). We used the

Armband an instrument that records the number and the duration of the

awakenings during sleep (AW), for six consecutive days in 60 obese type 2

diabetic subjects on diet alone or oral hypoglycemic agents and with a history

of sleep disturbance and OSAS (37 M, 23 F); age 61.6+5; BMI=28+1.3 kg/m2

SLEEP DISTURBANCES AND GLUCOSE VARIABILITY

PatrizioTatti1 and Desiderio Passali2

1Endocrinology and Diabetes Unit - ASL RMH, Roma, Italy 2ENT Institute, University of Siena, Italy

0

2

4

6

8

10

12

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

FBG

(m

mo

l)

Number of interruptions

Fig 1-Interruptions vs FBG

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

1.8

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

FBG

(m

mo

l)

Number of interruptions

Fig 2-interruptions vs SD

Table 2. Results: number of awakenings vs Fasting Blood Glucose (FBG) or

the Standars Deviation (SD) of the FBG throughout the period of observation

SD

of

Cosa si potrebbe fare di più

•Valutare la antropometria (e circonferenza addome)

•Richiedere glicemia, HbA1c, lipidi, emocromo, ac urico (c-peptide)

•Controllare pressione arteriosa (Holter pressorio)

In definitiva la OSA

•si associa ad insulino resistenza, glucosio intolleranza e rischio di

diabete, indipendentemente dalla obesità

• altamente prevalente ma non riconosciuta nel diabete mellito tipo 2

•non trattata può peggiorare il controllo glicemico ed aumentare la

necessità di farmacoterapia

• necessari trials clinici ben organizzati per valutare l’ effetto della terapia

dell’ OSA sul controllo glicidico

•Durata e qualità del sonno sono fattori di rischio importanti e

potenzialmente modificabili per la prevenzione e la terapia di diabete ed

obesità

IN AN AMBITIOUS 478-PAGE REPORT, THE IOM

(Institute of Medicine) REFUTES THE IDEA THAT

OBESITY IS LARGELY THE RESULT OFA LACK OF

WILLPOWER ON THE PART OF INDIVIDUALS.

INSTEAD, IT EMBRACES POLICY PROPOSALS THAT

HAVE MET WITH STIFF RESISTANCE FROM THE

FOOD INDUSTRY AND LAWMAKERS, ARGUING THAT

MULTIPLE STRATEGIES WILL BE NEEDED TO MAKE

THE U.S. ENVIRONMENT LESS "OBESOGENIC."

REUTERS HEALTH NEWS SUMMARY, May 8