BIOCHEMISTRY METHODS The Absolute binding free energy for drug-receptor complexes are determined using Hamiltonian Replica Exchange (H-REM). In the extended multicanonical system, bound and unbound states are sampled using a H-REM scaling protocol whereby the drug-receptor interactions are progressively weakened with increasing replica index. A weak tethering potential prevents the drug to drift away in the bulk solvent. The absolute free energy of binding is computed as where V 0 and V eff are the standard volume and the mean accessible volume of the ligand imposed by tethering potential. The probability for the bound and unbound state, P b , P u are evaluated using the full Generalized Ensemble statistic exploiting the Multiple Bennett acceptance Ratio re-weighting technique, i.e. with H being an Heaviside step function discriminating bound and unbound states based on appropriately dened contact function F and w are the MBAR weights. THE ALGORITHM Schematic representation of HREM simulation of a tight binding ligand (in red) with solute-solvent counter-scaling. Each horizontal linerepresents a replica simulation in the generalized ensemble with scaled active-site-drug potential function. The thickness of the line for each replica is proportional to the MBAR weight of the corresponding GE congurations. Unbound states are found only in the last replicas with a small MBAR weight. Authors: Francesca Nerattini and Piero Procacci - Università di Firenze - Dipartimento di Chimica ENERGY DRIVEN UNDOCKING OF FKBP12 LIGANDS USING HAMILTONIAN REPLICA EXCHANGE SIMULATIONS Replica N Replica 3 Replica 2 Replica 1 (Target) SIMULATION DETAILS H-REM Molecular Dynamics simulation of solvated FKBP12 with the ligands sb3, N-Elte and the Tacrolimous natural drug lasting from 4 to 10 ns launched on 16 replicas. All atom Amber03 force eld, 15000 atoms in total, multiple time step simulation (0.5 to 12. fs steps) with Particle Mesh Ewald for electrostatics. The system(s) Results Six FKBP12 complexes have been simulated: SB3-FKBP12(wt) and -FKBP12(Ile56Asp); N-Elte-FKBP12(wt) and -FKBP12(Ile56Asp); FK506- Elte-FKBP12(wt) and -FKBP12(Ile56Asp); N-Elte-FKBP12(wt) and -FKBP12(Ile56Asp); FK506-Elte-FKBP12(wt) and -FKBP12(Ile56Asp) Extrapolation of the binding free energy as a function of the number of contacts of the FK506 natural drug (left) and of the new synthetic N-Elte compound (right) vs native FKBP12 and the mutant I56D-FKBP12 Residues contribution to the binding for FK506 (left) and N-Elte (right) INVESTIAMO NEL FUTURO Agenzia nazionale per le nuove tecnologie, l’energia e lo sviluppo economico sostenibile UNIONE EUROPEA Fondo europeo di sviluppo regionale
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BIOCHEMISTRYMETHODSThe Absolute binding free energy for drug-receptor complexes are determined using Hamiltonian Replica Exchange (H-REM). In the extended multicanonical system, bound and unbound states are sampled using a H-REM scaling protocol whereby the drug-receptor interactions are progressively weakened with increasing replica index. A weak tethering potential prevents the drug to drift away in the bulk solvent. The absolute free energy of binding is computed as
where V0 and V
eff are the standard volume and the mean accessible volume of the ligand imposed by tethering potential. The probability for
the bound and unbound state, Pb, P
u are evaluated using the full Generalized Ensemble statistic exploiting the Multiple Bennett acceptance
Ratio re-weighting technique, i.e.
with H being an Heaviside step function discriminating bound and unbound states based on appropriately dened contact function F and w are the MBAR weights.
THE ALGORITHMSchematic representation of HREM simulation of a tight binding ligand (in red) with solute-solvent counter-scaling. Each horizontal linerepresents a replica simulation in the generalized ensemble with scaled active-site-drug potential function. The thickness of the line for each replica is proportional to the MBAR weight of the corresponding GE congurations. Unbound states are found only in the last replicas with a small MBAR weight.
Authors: Francesca Nerattini and Piero Procacci - Università di Firenze - Dipartimento di Chimica
EnErgy drivEn Undocking of fkBP12 Ligands UsingHamiLtonian rEPLica ExcHangE simULations
Replica N
Replica 3
Replica 2
Replica 1 (Target)
SIMuLATIOn DETAILSH-REM Molecular Dynamics simulation of solvated FKBP12 with the ligands sb3, N-Elte and the Tacrolimous natural drug lasting from 4 to 10 ns launched on 16 replicas. All atom Amber03 force eld, 15000 atoms in total, multiple time step simulation (0.5 to 12. fs steps) with Particle Mesh Ewald for electrostatics.
The system(s)
Results
Six FKBP12 complexes have been simulated: SB3-FKBP12(wt) and -FKBP12(Ile56Asp); N-Elte-FKBP12(wt) and -FKBP12(Ile56Asp); FK506-Elte-FKBP12(wt) and -FKBP12(Ile56Asp); N-Elte-FKBP12(wt) and -FKBP12(Ile56Asp); FK506-Elte-FKBP12(wt) and -FKBP12(Ile56Asp)
Extrapolation of the binding free energy as a function of the number of contacts of the FK506 natural drug (left) and of the new synthetic N-Elte compound (right) vs native FKBP12 and the mutant I56D-FKBP12
Residues contribution to the binding for FK506 (left) and N-Elte (right)
i n v E s t i a m o n E L f U t U r o
12 marzo 2014CENTRO RICERCHE ENEA PORTICI
Piazzale Enrico Fermi, 1 - Località Granatello - portici (NA)
Il giorno 12 marzo 2014, presso il Centro Ricerche ENEA di Portici, avrà luogo l’evento di inaugurazione del nuovo supercalcolatore CRESCO4. Realizzato nell’ambito del progetto PON 2007-2013 “TEDAT - Centro di Eccellenza per le Tecnologie e la Diagnostica Avanzata nel settore dei Trasporti”, CRESCO4 ha l’obiettivo di offrire una risorsa computazionale di alto livello alla comunità scientifica e al mondo produttivo, mettendo a disposizione dell’utenza sistemi avanzati di calcolo ad alte prestazioni per la modellistica, integrati in un’architettura distribuita e corredati da strumenti per la grafica avanzata. Supporta molteplici attività di Ricerca e Sviluppo, sia nei settori istituzionali dell’Agenzia, sia in collaborazione con altri enti nazionali e internazionali e con il sistema produttivo del Paese. Il nuovo supercalcolatore aggiorna il complesso delle infrastrutture di calcolo dell’ENEA, fornendo prestazioni cinque volte superiori a quelle dei sistemi già disponibili.L’evento si articolerà in un workshop con interventi di taglio sia istituzionale che tecnico, al quale seguirà la visita alle nuove infrastrutture di calcolo e una sessione poster sulle più recenti attività di ricerca svolte mediante l’infrastruttura di supercalcolo.Sarà possibile seguire l'evento in diretta streaming dal sito http://www.utict.enea.it.
PROGRAMMA
INAUGURAZIONE DEL SUPERCALCOLATORE
CRESCO
9:00 Registrazione partecipanti e welcome co�ee
9:45 Apertura dei lavori Giovanni Lelli, Commissario ENEA
Prima sessione INTERVENTI ISTITUZIONALI
10:00 Marco Rossi Doria, Sottosegretario di Stato all’Istruzione, all’Università e alla Ricerca
10:10 Fabrizio Cobis, Autorità di Gestione del Programma Operativo Nazionale “Ricerca, Sviluppo, Alta Formazione 2007-2013”, MIUR
10:20 Guido Trombetti, Vice Presidente Giunta Regione Campania, Assessore per Università, Ricerca Scienti�ca, Statistica, Sistemi Informativi e Informatica
10:30 Gaetano Ca�ero, Presidente Sezione ICT dell’Unione Industriali di Napoli
Seconda sessione RELAZIONI TECNICHE
10:40 Il Progetto Tedat Leander Tapfer, Responsabile Unità Tecnica Tecnologie dei Materiali Brindisi, ENEA
10:50 Il Sistema Hpc CRESCO4 Giovanni Bracco, Responsabile Laboratorio Infrastrutture per il Calcolo Scienti�co, ENEA
11:05 Where The World Stands on Supercomputing Jack Dongarra, Distinguished Professor University of Tennessee Department of Electrical Engineering and Computer Science, Director of the Innovative Computing Laboratory, Director of the Center for Information Technology Research
11:30 Co�ee Break
12:00 I bene�ci competitivi della collaborazione tra AVIO ed ENEA nel settore dei lanciatori Paolo Bellomi, Direttore Tecnico, AVIO
12:10 Computazione delle topologie e dinamiche delle reti complesse Inmaculada Leyva, Complex Systems Group, Universidad Rey Juan Carlos, Laboratory of Biological Networks, Centre for Biomedical Technology, Madrid
12:30 La modellistica molecolare per il design dei materiali Massimo Celino, Unità Tecnica Tecnologie dei Materiali, Laboratorio Metodologie Diagnostiche, ENEA
12:45 Supercalcolo a basso costo per il progresso tecnico/scienti�co dell'Italia Vincenzo Nuti, E4 Computer Engineering
Conclusioni
13:00 Silvio Migliori, Responsabile Unità Tecnica Sviluppo Sistemi per l'Informatica e l'ICT, ENEA
13:15 Inaugurazione e visita SALA CALCOLO
13:30 Sessione poster | Proiezione modelli 3D | Fruizione remota del microscopio a ioni di elio del Centro Ricerche ENEA di Brindisi
UNIONE EUROPEAFondo europeo di sviluppo regionale
Agenzia nazionale per le nuove tecnologie,l’energia e lo sviluppo economico sostenibile
invest iamo nel vostro futuro
12 marzo 2014CENTRO RICERCHE ENEA PORTICI
Piazzale Enrico Fermi, 1 - Località Granatello - portici (NA)
Il giorno 12 marzo 2014, presso il Centro Ricerche ENEA di Portici, avrà luogo l’evento di inaugurazione del nuovo supercalcolatore CRESCO4. Realizzato nell’ambito del progetto PON 2007-2013 “TEDAT - Centro di Eccellenza per le Tecnologie e la Diagnostica Avanzata nel settore dei Trasporti”, CRESCO4 ha l’obiettivo di offrire una risorsa computazionale di alto livello alla comunità scientifica e al mondo produttivo, mettendo a disposizione dell’utenza sistemi avanzati di calcolo ad alte prestazioni per la modellistica, integrati in un’architettura distribuita e corredati da strumenti per la grafica avanzata. Supporta molteplici attività di Ricerca e Sviluppo, sia nei settori istituzionali dell’Agenzia, sia in collaborazione con altri enti nazionali e internazionali e con il sistema produttivo del Paese. Il nuovo supercalcolatore aggiorna il complesso delle infrastrutture di calcolo dell’ENEA, fornendo prestazioni cinque volte superiori a quelle dei sistemi già disponibili.L’evento si articolerà in un workshop con interventi di taglio sia istituzionale che tecnico, al quale seguirà la visita alle nuove infrastrutture di calcolo e una sessione poster sulle più recenti attività di ricerca svolte mediante l’infrastruttura di supercalcolo.Sarà possibile seguire l'evento in diretta streaming dal sito http://www.utict.enea.it.
PROGRAMMA
INAUGURAZIONE DEL SUPERCALCOLATORE
CRESCO
9:00 Registrazione partecipanti e welcome co�ee
9:45 Apertura dei lavori Giovanni Lelli, Commissario ENEA
Prima sessione INTERVENTI ISTITUZIONALI
10:00 Marco Rossi Doria, Sottosegretario di Stato all’Istruzione, all’Università e alla Ricerca
10:10 Fabrizio Cobis, Autorità di Gestione del Programma Operativo Nazionale “Ricerca, Sviluppo, Alta Formazione 2007-2013”, MIUR
10:20 Guido Trombetti, Vice Presidente Giunta Regione Campania, Assessore per Università, Ricerca Scienti�ca, Statistica, Sistemi Informativi e Informatica
10:30 Gaetano Ca�ero, Presidente Sezione ICT dell’Unione Industriali di Napoli
Seconda sessione RELAZIONI TECNICHE
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12:00 I bene�ci competitivi della collaborazione tra AVIO ed ENEA nel settore dei lanciatori Paolo Bellomi, Direttore Tecnico, AVIO
12:10 Computazione delle topologie e dinamiche delle reti complesse Inmaculada Leyva, Complex Systems Group, Universidad Rey Juan Carlos, Laboratory of Biological Networks, Centre for Biomedical Technology, Madrid
12:30 La modellistica molecolare per il design dei materiali Massimo Celino, Unità Tecnica Tecnologie dei Materiali, Laboratorio Metodologie Diagnostiche, ENEA
12:45 Supercalcolo a basso costo per il progresso tecnico/scienti�co dell'Italia Vincenzo Nuti, E4 Computer Engineering
Conclusioni
13:00 Silvio Migliori, Responsabile Unità Tecnica Sviluppo Sistemi per l'Informatica e l'ICT, ENEA
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13:30 Sessione poster | Proiezione modelli 3D | Fruizione remota del microscopio a ioni di elio del Centro Ricerche ENEA di Brindisi
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12 marzo 2014CENTRO RICERCHE ENEA PORTICI
Piazzale Enrico Fermi, 1 - Località Granatello - portici (NA)
Il giorno 12 marzo 2014, presso il Centro Ricerche ENEA di Portici, avrà luogo l’evento di inaugurazione del nuovo supercalcolatore CRESCO4. Realizzato nell’ambito del progetto PON 2007-2013 “TEDAT - Centro di Eccellenza per le Tecnologie e la Diagnostica Avanzata nel settore dei Trasporti”, CRESCO4 ha l’obiettivo di offrire una risorsa computazionale di alto livello alla comunità scientifica e al mondo produttivo, mettendo a disposizione dell’utenza sistemi avanzati di calcolo ad alte prestazioni per la modellistica, integrati in un’architettura distribuita e corredati da strumenti per la grafica avanzata. Supporta molteplici attività di Ricerca e Sviluppo, sia nei settori istituzionali dell’Agenzia, sia in collaborazione con altri enti nazionali e internazionali e con il sistema produttivo del Paese. Il nuovo supercalcolatore aggiorna il complesso delle infrastrutture di calcolo dell’ENEA, fornendo prestazioni cinque volte superiori a quelle dei sistemi già disponibili.L’evento si articolerà in un workshop con interventi di taglio sia istituzionale che tecnico, al quale seguirà la visita alle nuove infrastrutture di calcolo e una sessione poster sulle più recenti attività di ricerca svolte mediante l’infrastruttura di supercalcolo.Sarà possibile seguire l'evento in diretta streaming dal sito http://www.utict.enea.it.
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10:00 Marco Rossi Doria, Sottosegretario di Stato all’Istruzione, all’Università e alla Ricerca
10:10 Fabrizio Cobis, Autorità di Gestione del Programma Operativo Nazionale “Ricerca, Sviluppo, Alta Formazione 2007-2013”, MIUR
10:20 Guido Trombetti, Vice Presidente Giunta Regione Campania, Assessore per Università, Ricerca Scienti�ca, Statistica, Sistemi Informativi e Informatica
10:30 Gaetano Ca�ero, Presidente Sezione ICT dell’Unione Industriali di Napoli
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10:40 Il Progetto Tedat Leander Tapfer, Responsabile Unità Tecnica Tecnologie dei Materiali Brindisi, ENEA
10:50 Il Sistema Hpc CRESCO4 Giovanni Bracco, Responsabile Laboratorio Infrastrutture per il Calcolo Scienti�co, ENEA
11:05 Where The World Stands on Supercomputing Jack Dongarra, Distinguished Professor University of Tennessee Department of Electrical Engineering and Computer Science, Director of the Innovative Computing Laboratory, Director of the Center for Information Technology Research
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12:30 La modellistica molecolare per il design dei materiali Massimo Celino, Unità Tecnica Tecnologie dei Materiali, Laboratorio Metodologie Diagnostiche, ENEA
12:45 Supercalcolo a basso costo per il progresso tecnico/scienti�co dell'Italia Vincenzo Nuti, E4 Computer Engineering
Conclusioni
13:00 Silvio Migliori, Responsabile Unità Tecnica Sviluppo Sistemi per l'Informatica e l'ICT, ENEA
13:15 Inaugurazione e visita SALA CALCOLO
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Il giorno 12 marzo 2014, presso il Centro Ricerche ENEA di Portici, avrà luogo l’evento di inaugurazione del nuovo supercalcolatore CRESCO4. Realizzato nell’ambito del progetto PON 2007-2013 “TEDAT - Centro di Eccellenza per le Tecnologie e la Diagnostica Avanzata nel settore dei Trasporti”, CRESCO4 ha l’obiettivo di offrire una risorsa computazionale di alto livello alla comunità scientifica e al mondo produttivo, mettendo a disposizione dell’utenza sistemi avanzati di calcolo ad alte prestazioni per la modellistica, integrati in un’architettura distribuita e corredati da strumenti per la grafica avanzata. Supporta molteplici attività di Ricerca e Sviluppo, sia nei settori istituzionali dell’Agenzia, sia in collaborazione con altri enti nazionali e internazionali e con il sistema produttivo del Paese. Il nuovo supercalcolatore aggiorna il complesso delle infrastrutture di calcolo dell’ENEA, fornendo prestazioni cinque volte superiori a quelle dei sistemi già disponibili.L’evento si articolerà in un workshop con interventi di taglio sia istituzionale che tecnico, al quale seguirà la visita alle nuove infrastrutture di calcolo e una sessione poster sulle più recenti attività di ricerca svolte mediante l’infrastruttura di supercalcolo.Sarà possibile seguire l'evento in diretta streaming dal sito http://www.utict.enea.it.
PROGRAMMA
INAUGURAZIONE DEL SUPERCALCOLATORE
CRESCO
9:00 Registrazione partecipanti e welcome co�ee
9:45 Apertura dei lavori Giovanni Lelli, Commissario ENEA
Prima sessione INTERVENTI ISTITUZIONALI
10:00 Marco Rossi Doria, Sottosegretario di Stato all’Istruzione, all’Università e alla Ricerca
10:10 Fabrizio Cobis, Autorità di Gestione del Programma Operativo Nazionale “Ricerca, Sviluppo, Alta Formazione 2007-2013”, MIUR
10:20 Guido Trombetti, Vice Presidente Giunta Regione Campania, Assessore per Università, Ricerca Scienti�ca, Statistica, Sistemi Informativi e Informatica
10:30 Gaetano Ca�ero, Presidente Sezione ICT dell’Unione Industriali di Napoli
Seconda sessione RELAZIONI TECNICHE
10:40 Il Progetto Tedat Leander Tapfer, Responsabile Unità Tecnica Tecnologie dei Materiali Brindisi, ENEA
10:50 Il Sistema Hpc CRESCO4 Giovanni Bracco, Responsabile Laboratorio Infrastrutture per il Calcolo Scienti�co, ENEA
11:05 Where The World Stands on Supercomputing Jack Dongarra, Distinguished Professor University of Tennessee Department of Electrical Engineering and Computer Science, Director of the Innovative Computing Laboratory, Director of the Center for Information Technology Research
11:30 Co�ee Break
12:00 I bene�ci competitivi della collaborazione tra AVIO ed ENEA nel settore dei lanciatori Paolo Bellomi, Direttore Tecnico, AVIO
12:10 Computazione delle topologie e dinamiche delle reti complesse Inmaculada Leyva, Complex Systems Group, Universidad Rey Juan Carlos, Laboratory of Biological Networks, Centre for Biomedical Technology, Madrid
12:30 La modellistica molecolare per il design dei materiali Massimo Celino, Unità Tecnica Tecnologie dei Materiali, Laboratorio Metodologie Diagnostiche, ENEA
12:45 Supercalcolo a basso costo per il progresso tecnico/scienti�co dell'Italia Vincenzo Nuti, E4 Computer Engineering
Conclusioni
13:00 Silvio Migliori, Responsabile Unità Tecnica Sviluppo Sistemi per l'Informatica e l'ICT, ENEA
13:15 Inaugurazione e visita SALA CALCOLO
13:30 Sessione poster | Proiezione modelli 3D | Fruizione remota del microscopio a ioni di elio del Centro Ricerche ENEA di Brindisi
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