+ All Categories
Home > Documents > Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association...

Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association...

Date post: 17-Jul-2020
Category:
Upload: others
View: 0 times
Download: 0 times
Share this document with a friend
43
Editors' Note: This is the PDF file of an article that has undergone enhancements after acceptance, such as formatting for readability, but is not yet the definitive version of record. This version will undergo additional copyediting, typesetting, and review before it is published in its final form, but we are providing this version to offer early visibility to the article and its results. Please note that errors may be discovered during the final production process which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal pertain. If errors are detected, the Editors and authors will make every effort to make corrections prior to publishing the final article.
Transcript
Page 1: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

��������������� ������������������������������������������������� ��������!�����������"��#�$��%�&'&'%������(������������������)� ���(�����������������������������!������!��������������!���������������������!������*�������������������������!�������!�!���������)�+������������������������!�������������������!���%���������������������!����!��,��������������������#�����#������!��������!��!!��������!������������������������������!�����(���������������)� ������������ �!�����������������,���!���������������(�#��!������������������������(�������������������������)�-���������������������������������������!���������������������������������������#���)�� �������������(����������!�� �������������������� ���������������������#�.�� ���,�������������������������)�/��������������!#�������������������������������!�����(�����,���!�!� ���������������������#���%� ���(�����!�� ���!!���������,����������������� �� ���������!�����������������)�0������������������������������!�����������������������!#%�����"����������.������!!�����������������(����������������%����.�!�!�����������������������%� ����� ��������!�!����� ���������������� ������������#������!���!������������)�1�� ����������(����������������"������%��������������� �� �������!����!���!����!����#�����������������)� �����������������������������������������!����!��������������������� %��������#����������������!������!���,�����%�(����������������������������!������)� �����������������������������!����������!��������!!������������#���%�����������!�(#�����������������������������������%�������(#�������������������%�(��� )� ���������������#������������������������������������!�������������������(�������!#%� ���������������������������������������%�������!!�������������������������������������!������)��� � � � � /�����2��#%�34%�5�4�� � � � � 6��7!��������6����%�1��������"����������0��������������#�� � � � � 3�#��6�����%�"��.���������� � � � � 8��(�������������1"0�7!��������/���!�����9:�;����������<��������������!��������������������������������������!���������!�������!!����������!����!�������������� �)�<������������������������������(������������������ �!������������!������������������!�������������������#�����#������!�!����������������)�-�����������������������!����������������!%�(�������������������#�����#������!��,���!�!�!����������������������������!#���!�!��������������)�<����.�� ��!��������������������������������������� ������� �!���!������������������������������,���!�!�����������=����������>?@)�1�������������������������%���!������������#��������(�������������!���������������������� �%� ����������!����!������������������#����!������!�����������������!�����������!����)�<����� ������������������������������������!������������ ������������������������������������������������������!����,���������!�!����������������������������!���������#���)��<������!���������������!�����������������!!������������������#�����#���%����������������������(��������������������������������������� �������������!�������������(�������������!�����(�� ����

Editors' Note: This is the PDF file of an article that has undergone enhancements after acceptance, such as formatting for readability, but is not yet the definitive version ofrecord. This version will undergo additional copyediting, typesetting, and review before it is published in its final form, but we are providing this version to offer early visibility to the article and its results. Please note that errors may be discovered during the final production process which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal pertain. If errors are detected, the Editors and authors will make every effort to make corrections prior to publishing the final article.

Page 2: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

�������������� ������ ����������������������������������������� ��������������� ����������� �� � � �� ���!��"���������� �� � ����� ����������������#��������� �����#����������������� ��� ��������� � ������������������������������������� ��������������������� �������������������$�����#���� ������ ��������� ���������� ����������������������#������� ����� �% �����#�����&''��(��� �����������)������������%���� �� �������#��������������������� �*���������������������������������+��� ����� �������� ������� ������������������%�����������������������������������*����������������������������������������������*� �������#��������� �����#������������������������� ������ ������� ���������������������������� ���% �������&���� ���� ��� �����#������ ���%������#���(��)��������� �� � ���� �*����� ������������ ������� ���������� ��������� �������������������������������� ���� ������%����,���� �����������&��������(�� ������������������''��� *�����*�����������������)��������������% ������������,��-.�/01��� ����������%���� � ��� �''��� *�����*�������*�������������� ���������������%����������������#������ ������������������������&2�(�����������&#����#��������� �*���(����������������������������������3�������������������''�����������������������������������4��������#������������� �� ���*���� �%�,� � ������ ����%�������������������������� �*�������� �����*��������������������&���������5��6(��)��������������������,���� ������������������������� 7���� �� �������&��8(������������9����#����������������:,��������������;��� ������ ������:,������� ���������#����;�����������������������% ����,��������8����9�<6��������� �����''����� ������� ���% ����,�������%�������8��������� ����''����3��� ���������%�����*��� ���#�������������������� � ������������ �������������=�+��"�� ��� �����> %�����������&"�>(�� �*� ������%%�������� ������ �����''�� ����������� �*� ����%��������������������� �����''������� ������#�������������� �����*������������&�3�(��� � ��� �����''�������� �����%��������������%���������������������������>��#����������% ����,�������������������������������������������#�����������������'�������������������������������������%��� �����������3�� ���������#������������ ������������ �*� ������������������� ��� ���% ��%������������� ������������� �������&2?8�(����������� �#������ ��� ��������� ���� �� ����������''������ ��&�������@<(������*���6A�BC��� �@D�5C������ �� ����������������� ��� ��� ���������� ������E����#�������������������� ���*��������������������������������%���� ���������� ��� ���*����F-G-HI-J�/�KLFM/0�JH/NOLPHP����2?8��#���� ���������3���� ��������%���������*��������������������''������� � ������� ������2?8������� ���% ��%���3���� ��������#���������������� �*���������2?8����% ��%��#����������������%��� �������� �����������������������%������ �*� ���������������% ������������%�������������2?8����% ��%�������''����������%����B��� ���������������&�B8>�(������������ ������%������������� ���������� �������*�����*� �����%��� ��������������������� ����#����������%���� �� ����� � ����������,������%� ������%�:�������� ������������� ������;������������������� �����������%�������������� �������� ������� ��� ��������#��� � ��� ������% ��%������� ������ ����������������� �����2?8����% ��%���+�%��%����������*�������������*�������*� �����%��� ������������2?8�����������*���������''������� � ���*��������� �*���������2?8����% ��%���������� �#���� ��� ���

Page 3: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

������������������ ������������� ����������������������������� ����������������������������� ���� ��������������������������������������������������������������������� !"#$%&���������� ���� ������������� ���������������� �� ����������������'�(�)��������������������������������� ������(�*���'���������'��������������������� ����������������������������������+��������������� �������������������������������������� !"#$%&����������������+����������,��������������� ������������������������ ����� !"#$%&�������������������� ���������������� �������+������������������-����������������������������� ��������������'����������� !"#$%&� ������������ ������� �(�.����������������������������������������������������������������+����� !"#$%&������������������������(�/��������'���������������������������������� �����������������������������'���������������������'���� ���������������������� ���� ������������� ��������������������� ���+����� !"#$%&(�.����������������������������������������������� ���������� !"#$%&�������������������������� ���������� !"#$%&���������� �(�/�����0(-(� ������'������������������������'������������������� !"#$%&$������ ���������1������'(������������������2���������� ���������� ����'��'������ ���������� ��������������������������������� ����������������3�������� !"#$%&(������������������������������ ������� �'� ���������4"�����5�������� ���������������������������5����������'� �������������� ������������������4"��� ��������������������������������0(-(�����������(�67889:;:<=>?@�A>B9:�C������������� ������ ���������������'������������������������������������������������������� ��������������������������������������������������D�E�������F&(GH����0(-(�����������I�%2(2H�����������(�.����������������J ������� �'� �K�������� ���'(����������� �'� ��������� ������������������������������'��(�"���������������������+�������� ����������������4"��� ���������������������'���������������������������������������������������� ������ ������������������4"� ��� ��(�L���� ��������������1��������� ����� �'� ���������� ��$��������� ����������'�������� �'� ���������4"�������� ������������������������������������(���-�����������'����������������� ����� ������������������ !"#$%&��������������������������� ���� ������� ������������������������� �������'�� ������������������(�"��������� ������� !"#$%&������������������'������ � ����������� ����� �������'������������������������ ���������������������,����������������(�"��������������������������������������������'� ���+� ������������������ ���� ������������������ ��������� (�)����������������������������������� ������������'���������������������� !"#$%&�������� ������������������������'������0(-(��������������������� ���������������(�)�������'���� ������������������� ������� !"#$%&�����������������'�����+������������������������+������������������-�������������������0(-(��������+����������,����������� ����� ���� �������+������������������������������������ �������DMFEE�EE%(���.��������������������������� ������������������������������+����� ������������ ������������������������������������ ���������� !"#$%&������������������� ���������� �(�.����������'� ����������������������� ������������������������'(����� ����������������������'���������������'������� � ���67889:;:<=>?@�A>B9:�N(�.�������������������������������������'���� �������������� � �������������� ��������������������������������������

Page 4: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

������������������ �������������������������������������������������������� ����������������������������������������������������������������������� �������� ������������������������������������������������ !"#�������� ���������������� ��������������������������������������������������������������������������$�������������������������� !"#������ � ���������������������������� ������������������������������������������������������� ������������������� �����������������������%��������� ��������������������������������������������� !"#�������������������������������� �������������������������������� ��������� ����������� �������������&&���� ������������������������������������������������������������������������ �������� ����������� !"#�������������!��� �����������'���������������������������������������������������()*+�������������� ������,-.//012134567�85901�:;��<�������������������������������������� ����������������������������������!���������������������,������������������;�����������������������!��� �������������������������������� �������������� �����=������������� ����������������������������� ��������������� !"#� � ���������������������������������������������� �������&&����������� !"#�������������������������������������� ���������!��� ����� ����'��������������� �� ������������������ ���������� ������������+������������ ��������������������������������� �� ���������>�������� ������������������������������������������������� ��������������������������������?@)AA�AA"��+��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� ���������������������������������,������������ ��������������������������������������;����������>�����������������������B�C��������������������������������������������������������������������������������� ��,����������DE;������������ ������������������� ������������������������������������������� ��������������������������������������������F������������������������������ ����������� ����� ����������� !"#������������ �������������������������������������������������������������������������������������������������� ���������������������������������%����������������>����� ����� ������������������� ���������������������������'���������������������������������������!��� �����������,-.//012134567�85901�:;��<������ �������������� �������������������������>��������G�����������������������������������?@)AA�AA"'��������������������������������������������������>��������G�����������������������������������?@)AA�AA"��������������������������������������H����������������������������������������������������,����������ED;'��������������������������������� �����������������������������������������������������"I��� ����������������������������������������������������������&&������!��� ����������������������!���������,J�����B�C��������;������������������������!��� ����������������������������������� �� ����������������� ������������������������������������������������� �� ���������������������>������������������������ !"#������� ��������������������� ��������������������������������������������� ������������������������B�C������������������������������>���������������������� �� �������������������+�����K����")��)A)A��������������%������������<����HC��������������� !"#�L���� ��M����������

Page 5: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

�������������������������� � ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� �!������"���������##$%�&��������������'#���� �!������"��������� $%�(��������������')����*�!������"���������#)$ ���+����,������������������!����������-"�����"�������-��������������������.������!��������������������������������������������������������������������!"�����������!���������������������������-��������������������������������/0123�*���-��������.�������������������������������������������! �/�����"�����������������������������.���������!������.!������������������������.��������������������"�����������41����������������.!�����5�������1���������������������������6-��&��������7���������'*3�89 �(�������������-��-�����������:�/;<6"�;6�"�<6&"�;61<"�<;<"�<;�6/�����1�������<��������������������,�����!������������������������������!���������� �2������������������������=�����!�������-�!�.�����������������.������������>>��� ���� �->,�����! �(��������������������������"�������������������"���������� ���(������-���������������������������������-�����������������-������������������������! �(��!����������������-������������������������������������.��"��������������������=�����!���������.����� �(��!��������"������"�����������������/0123�*������-������������.�������������������-������������������!���������������������-����������������������������!"�����.�!�.������������������.����������������������������!�����-�"�������������?.��������������!����"������������?���������!�����������������������-���������������-������-� �/�����-�!������.����,����������@ABCDEA����!������/0123�* �<�������/0123�*������-���������������������-�����������������"����������!��-����������������������������������������������������������������������!����������?.������������������������������������7���������8�"�8'9"�������������.�����.��������������������������������������-�������������������������������������!�7����F����*��������-�G���6��������������H����������-��"��--������"�!����������"������������������������������������.!��/0123�*�?.������I��������>>��� ��������� �>����3���J>')')>)K>)*>��������3�-��3�--������3!���3������3����3����3����3��������3���3������3.!3����3�*3?.3�����>9 � +�������.��������������--���!�������������������������������������"�.����������������������!�-�!�.���!���-�������!�����������-������������������������"������������LMNNOPQPRSTUV�WTXOP�Y �1����!������"���������������-������������.��������������������������������!�����!����������!���-�������!��-����������-��������-.���������������������J��!�.!������7�������� K9"�����������!���������� ���������"������������������/0123�*������������������!����������7K $9����������������������������������-���� ��-��������������������.�������������7�������� K9 �<���������!�����"�������������������!����������������������%��������������!��������������������41��!-��-���-���������������������!����������������������������������������������-�������/0123�* �;�������!�,�����������������41��!-��-����������������������!-��-��-�!�����������.�����������������-���������������������!�7�����/0123�*�,����������-�����������������������!9 �<���/0123�*��--��!���������41��!-��-�"���������������-�!����������.���������������������������������������!���� �(�����������

Page 6: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

������������������������ ��������������������������� ������������������ ��� ���������������������������������������� ������������������������ !��� �""���������������#��� � ������$���%����%&��������� �����������%�������������� ����� �����������$������#������ ����#�$����������� ��$������������������������ !������������ �������������� ������� ����� �� ��������������$���������������������������%������������������������ !�$��������%����$� ���'��������$���������������������� ���������(�� �������������$�#�� �$����������� ���%�������� �$�� ������� ���$������� �������������� �������)����������������������������������#����������������%���������$�� ������������� ����$������������� ��� ��������� �������������������� !#��� ����� ���$����������������$������������ ����������������������������� �� ���$������ �������������� �������� ����%������������������$������*������������������ ����������������������������������� ��� ������� !�������#��������� ������������ �������������������������������%��������� ������������������� ��������+� ���$��#�������������� ����������������������������""�������%��$� �������������%���������� !����������������������������""�#�� ������������������������""�������%��$� �����������������������������,-.*���"� ������������""��/%�������,-.*�/������� ������$� '� ��� ����� ������ ����������������������������#�%������� ������������������ ��� ������%����������������������������'�������� � ������ ������ ���� ���� ����� �������$��������� ����� ������������ � ���������� �������������� ��� ���������������������*��%��� �#������������ ���� ���������������%�� ��������������������������� �������������������������������%���������� �������������������������%���� ��� ���������������������� �����������������������������*������ ����� �������������� ��������� ��� �%��""�������� ����������������������������� �������������$�� �����$�������������������������������#��� �� ������$�������������������� ��������������������� �""�� ��'/�� ����� �������������������������%��""��/������������ ������������$������������ ���� �������� ����������������� �������������������0��� ����������������� �������������������� ��������������*�������������������������� �����������#����� ������$������$�����%������� ����%������ ��� '#�� ����������� ������� ����*$� ��#�1�#�12,"1�����$��������#�1��3 ������1�.��2�����#�1�#�12,2��� �

Page 7: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

��������������� ������������� ��������� ���� � �������������� ���� !"#$%&'!("�)*�+,-."#&/�01/�023405678�9#,,#.-�1*� !(:/�01;/<8�="(>>.>�0*?*�2'#(@(,/�01/�023256A/B��5�1('."%-(>%�&C�0(D#E#>(/� (D."$62#>.#�0(D#E.,� (>%("/�F&$�+>@(,($/� +�G�1#H#$#&>�&C�1#@($%#H(�.>D�F#H("�1#$(.$($/� (D."$62#>.#�0(D#E.,� (>%("/�F&$�+>@(,($/� +�I� (D."$62#>.#� (>%("�C&"�JK%E&-($�?($(."E!�.>D�LDKE.%#&>�M 26 J?LN/�F&$�+>@(,($/� +�A�1#H#$#&>�&C�3(.,%!�2("H#E($�?($(."E!/� (D."$62#>.#�0(D#E.,� (>%("/�F&$�+>@(,($/� +�7�1#H#$#&>�&C�O>C&"-.%#E$/� (D."$62#>.#�0(D#E.,� (>%("/�F&$�+>@(,($/� +�;�1('."%-(>%�&C�0(D#E#>(/�0#E!#@.>�0(D#E#>(/�+>>�+"P&"/�0O�<�1#H#$#&>�&C�Q.$%"&(>%("&,&@:/�0#E!#@.>�0(D#E#>(/�+>>�+"P&"/�0O�B�1('."%-(>%�&C�3(.,%!�4&,#E:�.>D�0.>.@(-(>%/�R F+�S#(,D#>@�2E!&&,�&C�4KP,#E�3(.,%!/�F&$�+>@(,($/� +��T� ���U��V�W�+$$&E#.%#&>�=(%X((>� J)O165Y�.>D�44O$��� ����� ��������� �W�="(>>.>�0*?*�2'#(@(,/�01/�0232��4"&C($$&"6#>6?($#D(>E(�&C�0(D#E#>(�.>D�4KP,#E�3(.,%!� (D."$62#>.#�0(D#E.,� (>%("�1.H#D�Q(CC(>�2E!&&,�&C�0(D#E#>(�.%�R F+�R F+�S#(,D#>@�2E!&&,�&C�4KP,#E�3(.,%!�55;�Z&"%!�?&P("%$&>�=&K,(H."D/�B%!�S,&&"��F&$�+>@(,($/� .,#C&">#.�Y[[AB��\������ �� �������V�W�="(>>.>�0*?*�2'#(@(,/�01/�0232��T������������ ��� �������� ��W�]_abcde_�fg�hijk_cl�mnl�mopqmr�siikj�ng�]etl�mnr�u_evvkv�mgwg�odexeil�mnl�mopoy��$KP$%.>%#.,�E&>%"#PK%#&>$�%&�%!(�E&>E('%#&>�.>D�D($#@>�&C�%!(�X&"z8�.E{K#$#%#&>/�.>.,:$#$/�.>D�#>%("'"(%.%#&>�&C�D.%.�C&"�%!(�X&"z8�D".C%#>@�%!(�X&"z�.>D�"(H#$#>@�#%�E"#%#E.,,:�C&"�#-'&"%.>%�#>%(,,(E%K.,�E&>%(>%8�C#>.,�.''"&H.,�&C�%!(�H("$#&>�%&�P(�'KP,#$!(D*��|�������V�T��� ��W�}!(�D.%.�K$(D�#>�%!#$�.>.,:$#$�X("(�D("#H(D�C"&-�.�,."@("�$%KD:�(H.,K.%#>@�@.$%"&#>%($%#>.,�$:-'%&-$�#>�+-("#E.�CK>D(D�P:�.�@".>%�C"&-�O"&>X&&D�4!."-.E(K%#E.,$*�O>�"($'&>$(�%&�%!(� J)O165Y�'.>D(-#E/�.>D�'"#&"�%&�,.K>E!#>@�%!(�'."(>%�$%KD:/�X(�.DD(D�.DD#%#&>.,�{K($%#&>$�"(@."D#>@�$(,C6"('&"%(D� J)O165Y�%($%#>@�.>D�"(,.%(D�$:-'%&-$*�2('.".%(�CK>D#>@�X.$�>&%�"(E(#H(D�C&"�%!(�.>.,:$($�'"($(>%(D�#>�%!#$�"('&"%*�}!(� (D."$62#>.#� (>%("�C&"�JK%E&-($�?($(."E!�.>D�LDKE.%#&>�M 26 J?LN�#$�$K''&"%(D�P:�}!(�0."E�.>D�2!("#�?.'.'&"%�SK>D�C&"�1#@#%.,�3(.,%!�2E#(>E($�~�4"(E#$#&>�3(.,%!*� !"#$%&'!("�)*�+,-."#&�.>D�="(>>.>�0*?*�2'#(@(,�."(�$K''&"%(D�P:�.�Z.%#&>.,�O>$%#%K%($�&C�3(.,%!�Z.%#&>.,� (>%("�C&"�+DH.>E#>@�}".>$,.%#&>.,�2E#(>E(�R F+� ,#>#E.,�.>D�}".>$,.%#&>.,�2E#(>E(�O>$%#%K%(�M }2ON�@".>%�MRF5}?[[5BB5N*�

Page 8: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

���������������� ������������������������������������������ �!�� ��� �"#�$�����%�����&��������'�(�� ��('����#�)���(��*���+�#���%����������� (�,# ��!#�-�������.������&��������'�(�������� �.��� ��*����� #����-�������.�������� (���� ��-�������.������&�� (������'�(���� �/������������0��*���*����$���(��-�������.��������1�������2�����#��������'�(�������� �.��� ��*���3�� 4��(�-�������.������&�-�������-�������.������&�5�(%����+���������6�(�&�� (�$���(��-�������.��������+�� � �"�5��,���!����������'�(�� ��('����#�)���(��*��������!� �3 �&��� #����-�������.������&���� ��-�������.������&�3�� 4��(�-�������.������&�,���7�-�������.������&�,# ��!#�-�������.������&�� (�$���(��-�������.��������%�����'�(������8.(!��*�����(�!���������������������� ����(�)#�9���6���#�� (������ #&�� (����������'�(����������*. (� !��������� ����.��� �*������ #����-�������.������&�3�� 4��(�-�������.������&�-*�:��&�,�����-�������.������&�� (�$���(��-�������.���������;���<=��>� ?>�<�������� ��$���������-2@�*�����*�� ������������������. (��!� ��� �� ���� ����*����������� ��&��.������*������� !�*������(�)����#&�).�������� ���#�������(�*� ���'��'����� ��*������(��$����'����� �4����. (��!���((���� ������#�(��� !&��#�������� !�� (���'��4�)�*�����������.)�����(�� �����*� ���*���&�).��4���������'�(� !������'����� �����**�������#�'���)����#����������������� (��������.�����-������ ��������&�(.�� !�����*� ������(.���� ��������&����������#�)��(����'���(�4�������.�(��**���������� �� �&�� (�������!���(��������������������#��������8�.� ��������� �������� �

Page 9: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

�� �������������� ��������������������������������� ���!�"#�"���"����$�%���"��"��!���%"!������&��!�����'�$"'(��"'#�")�������*��)�!")��(��!�'���()��#+�,'����-����"����#!���%�#!�)������"����������"."�"�#!��"��"����#���(��(�)���"�!����#.�����/��0,10*2�3*/ ������$��&�������%#�4�������)#�#��"."#'")���#���5�67����#������"���%"!��.��(��%���"�����'#��0,10*2�3*8+�9���4�&"�#��")����)"�"����"�&�"��"����"��%��������!�"#�"����"��))��%���#!:�����-�2;3�<*8=�#���-�!�������(*)&"''��-�,�"��!#��+�>?@A �B��C����D#(�7����E��"�/F4�/G/G4�&"��"�%���")�#����'��"����."(�)"�!���")�����#���!��#���-�#)�'���#��#�H�#����#'��"#'������."(+I�,���'��.#��#�'"�'�-����!��"-�"������&#���"�%���")�����"������-�#�������."�2;3�<*8=��"��������)"�����#)J����%���#�&�)"��#�-"��%�!��%���)��-�%#!�����#�)����!#'!�'#�"�#)J���")��))���#������#;1 �#�)�=KL�!��%�)"�!"����"�.#'���2� +���?B�M@B��;%�K7487G��#���!��#���4�747NO��O+FL ��"����")�#�������."�2;3�<*8=��"��+�����"-�"������#�#'(���4���)�.�)�#'������-��������������!"�)#�'(��#;1�/+8KP�=KL�2�4�8+=GQ/+FF �����&�!"�)#�'(��#;1�7+ORP�=KL�2�4�/+=7QF+OG ��#)���-��%�!#��'(���!�"#�")��))��%����"������-�#�������."�2;3�<*8=��"���&�"��!���#�")��������"������#$��-�����+���)�.�)�#'���#$��-�����#���"*/��"!"�����#��#-��������5/1,� �&"�"�����#��"'".#�")����$+�� �M�BS �B��T"�%���)�".�)"�!"��%�#����)"�"�)"��4�)��"*�"�����"��"'#����������"�&""����"���"��%�#���*�"!�"���(��")�!#������#�)�2;3�<*8=�������.��(P���)�.�)�#'���#$��-�������&�!"�)#�'(��#."���-�"���))��%����"������-�#�������."��"���&�"��!���#�")��������"�����-�'�&"�*)��"��������������!"�)#�'(4�#�)�����"��#$��-���"�'"������"���5/1,��#�"�����#����!�"#�")����$+�9�"�"�%��)��-��"���#��U"�-��)�!'���!#'���#!��!"���#�����������')���'(��"���")�&�"����)�!#�")�#����"�'�&"���"%%"!��."�)��"4���!��#����"�#����.")���!"*)#�'(�'#�"'�)��#-"��%��."�*��"*!����"��#�)���"�!������������+�C����"�����)�"��"V#�����-���"�#���!�#������"�&""�������#�)�2;3�<*8=�#�"��"")")+� �

Page 10: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

�� ��������������� �������������� ������������������� ������ ��������������������� �������� ��� !"!�������#����������$��� ��������%%�� �����������������%��� ���&���������$�������������&�������� ���� �� ������'�����%�� ����&�������� ������(�!�)������������ ��������*������ ������� ����������� ����%������� ��%� ����������� ����������� ����&�� �%����� �� ���������������������������� ��������%����� �������%�� �������++,��-�!�.� �/����������������#���� �� ��������������� ���0� ���������������$��%��� ���� �������%�� ����������������� �� �������� �������#�����0 ���+/1�&�������-2(3�� �������4��������������������%����� �� ���� ������������%�������������� ���0� ���������������$��%�#�������%�� ��������������������%�����������������#��������5�!�6���&��� ��������� ����� ����*����������� �����%���������#���� �0� �� ���� ��� �� ��%� �����(�&��� �������%�� �������������#������#�� ������� �������� ���� �/��������������������*������ ������� ������� �!�6�����%%�� ������$�������� ��� ���/�����������������������&�0������������� �������7�����8�������%����������� ������ ������ ���������#��������(�&�������������������������������������������%������������������������#���� ����� ����� ��9�&�����%%�� � ����� � ���������������*� �����%�������� ������� ��������:�!��� ;� ������ �������� ��%�����������������������#������� ��������� �������������������#�����-��";<"/=�4/-�������$��0�� ����%��&��������� ����#������ �� ��>�?+@ �����������>��%������� ���� �����@�������� �����%�� �#� ���%� �����������";<"/=�4/(&�0��������������������>���� ��������������#���0� ���� �������������� ����� �#� �� ���#������3�!�6�����������#�� ���������";<"/=�4/-������� ��� ���������� ������ ������� ���������� ������� ��&��� ������ ������� ���'����� ����(2&�((�!�6���#������������� �������� �����/���#�� ������*���/-��;=A/-������� ��&�0�����

Page 11: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

��������������������� ���� ����� ���������������������������������������������������������� ������������������������������ !�" ��������#���� ��$%�����������������������������������������������������������&���'����������������������������(��� ��)����!�������*���+�������!�����������,�����������!+!������-����������������*���*�������������.����/�����������0�.���� ��������*��-������������� ��������!�"%+ �1���*���������2�����-�����������������(��� ������3�4�������������(���*�������5����6����������*�������7����� ������������������ ���������� ��*��*�!�"%+ �1��������� �����������0������ ������������8��������-���� ��������������������*��������� ���������������������9�������������� ����������� ���-�������������� !�" �������������������-���������������� ��-������������*���!�"%+ �1����������� �������#���������� �������--��������1 ���:�� ������ ��;����������(������������(��-��������������������� ���������<�=�������� ����� ���(�����*�������� ������������������� �����������������'�������������-��������� ��$%������-������-�/���������*������� !�" ����*��������%������������������� ���������� �����������--�������������� ��(������������ ��������������*����������������������� !�" ��������� ���������������� ��������������������(������� ��$%�����������������(����������������������-��-���(��������(������������*������������-��������*��--����������� ��������������-�������������� �������������������������5��� ��������6�������2���7���,��������������� ���� �� ��4������>���������������������-���4>����������������*������ ����� ���������-������� �������#�������,,%��� �����5����������6�����������*��������������������*��������(�������������������� ����������������������� ���-����(������0���(����� ��������������(��;�������*���������-���������������������< ����� ���������� ���� ���������*�������*��-������������������������������5������-�����*���;���������������������*������6��*����������������� �����-�� .����� �������.��� ���������������� ��������� ���!> ���������������������������������� ��(������7���

Page 12: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

���������������� ��� �������������� ����������� �� ��������������������������������� �������� ����� � ������������ ���������� ��������������������������������������� ��������� ��������������������� ����!����������������"##!��$%&�'������(()����������������������������������� ������� ������������������������� �����������������������!�� ������*��������������������� ����*����(()�����+)�������� ��� *�����������������",�$%��������� ��-���� ��� ����������������"�%!������� ����������(()��������� ��������������� �� �����).�#/!������ ��������� ����� ������ ���������������"�0!��1%&�)����������!�*�������������������������� ����������� ����*����(()��������).�#/���������� �*��������� ����������&����� �

Page 13: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

�� ��������� ��� �������������������� � ���� ��������������������� �!������� ���������"��� ����������#����������� ���$��#��� ������ ��%�����&#���!�� �!���!������#�'���(���)����*+��*,*,-�.��!����������"������������� ��%����� ���!�����#�/0���1�"""-!���-!#2������ � �������!������������"���������� ������%�� �#������ �����3-4-�0�� � ��������� ��� �5������� ��-����0������ ���!������� ���%�������"������� ��������%� �� ��� ��!� ����� ����������� ���� ����� ����!����� �67��� ���!�� ���������������8�������7� ������ ���9��������������:#��;��������/*<$(=2-����0����������#�!#���� �"����>4?'&:��':4��&:;��':7&��&'&��&'4:?�����7� � ���& !������ ������� ����@�������!�������������������!������ ��%����� ������ -�A����� ��� ����� �����0����B�������0�������#����������������� �"�� ���C�"""-!���-!#D@������-��������� ���%����������� ����������!����������"� ���"����0���-�&����������� � ���!��%�������#������%���� ����#���!#��������E��������������� ��%���F�"��!��"� ���#��� ������ ��������>� �� �-����0���� $4�����7� ����������:�%��"�G��������%������ � �����/H�IJKL(2-��&��������!����� �"��"����MKL����� ���� ��"������� ������������ ����-�:� ������ �"������� �� �"������ ����!##��67� �#��# �������� ������ �� ����� ���������#�������������� !#������!��������5����������������� �� ��������"���� ����������� N������������!�������HH7����D���� ��#���$*���!��������� �� ��/9*:&2�� �-�;���� ��!�����������N�� �HH7 �����9*:& ��"��� � ������������@���!����������������� �-�.���� ��5�#�����"��������� ������ �"������ �������0?O7A$K<1��� ��"������� ���%���� ��"����� N����������"� �#��# �������5������!���������������������#������� � � ����!����� �� �� ������ #����67�/���#������������������������ ��D%#���� 2���� ����������� � ��#�!� �#��# -�7���%����� ���N�� ���HH7���9*:&�

Page 14: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

����������������� �� �������������� ������������������ �������������������������������� ������������������������������������������������������������ ���!��"��������������������� �����������������#����$!��%#�������&'(���������#����(�)*+������� ����������������,!-.� �����������������������������������!�/����������������������� ���������������������������������������������������������������������0��������� �����������������������������������������������������������0����������������%��1+������.2���������������������%��+!�"���������������� �� ��������������������(� ����������������������������������������������������3�������������������� �����������%� ������������(��������(�������4�������+!�5�����������������������������''������671"��8����������� �������������������������(��������������(���������(���������� ���������� ���!��

Page 15: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

�� ��������� ��� ������������������ ���������������������� �!" ���#��������$��#�!�%�����&�'��(�)*�� �����#����(��$��#�������� �+�� ���"��������#�� �!" ����#��������,�%,��'�%(,)*������"���������!��� �"���������� �!$����'�-,���.�����(&)*��� ����$ �/����#��������'�-,.�.�.��&�(�)*������+��+��������'�-����������(�)*���������#�����0������������$�����1� ������!�� ������(�2#������� �#���3���!�+��"#� ������#��������4567�8����#� �!"������������#�+��� �9(:(�"�"� ���������������;<<67=7>?4@A��4567�8(�2#� �#������!� ���#�+��� �9(:(�"�"� ������� �����!������ ���!�+��"#� �����������#��#������ �/ "������$��+�B��������'�.(�)��$�9(:(�"�"� �����C�%,(,)��$� �#���*(��D�$������#���,�,���'�(�)*�"���� �"������"�������"��������EFG1%.����C��4567�8�"�������#��!�+��"#� ���$��#����#�������"�����(�H �����#������������� ���� ���������� ��I������� ���J��������������+�����!��$�����!� �"��!�� �+� � #��+������#���EFG1%.�"���!� ����K!�� ������������#� �#���������$�����#� $��(�� ����#� $�+���"�����/�!���"������ ���$$�� ������#�������"�"� �����������!�'�;<<67=7>?4@A��4567�L*M�2#�������� ���#�$�������#���"������"��$� �����#�������"��+����C��#� �����+���"�����!����+$� ����$$����$��!��#������� �+���"�� �����!������ ���!�+��"#� � #��� ������ �(�N���/�!" ������#�$�����#� $��$��#������"�������#���EFG1%.�"������������������(�)������#���� ��!�+��"#� ���""����!��� ������������#��#���� �9(:(�"�"� �����(�F���#�� ����#� $��#�� $1�"�����"��������������������������� �(�:�!� �� �������#�������"��+�������#���EFG1%.�"�"� �������$��������0���� �!�����+���!��� �0 �������$��!��#�:���#��+�����$��#�9(:(��!��� �0 �������O����/�� ����� ���������!��� �0 ������"���������� ������ �

Page 16: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

����������������� ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� ������!�����������������������!�������������������������������������"#$��%�&�������������������'�����������!�������������������������������������������������������()*+,-�./��������������������������������� ������������0�� ������������������(�#1����23�&24�"�����&�5��66/�����!��������(�#1�7�893�&24�"�����&756�8�/������������������������������������������������"#$��%�&�������1�������:�1;���!���������������������������������� �������������!��%�����:�1;��!�������������!����������������������������������������������������!���������������!����������������%�����:�1;�������������� ���������!���������������(�#1����73�&24�"�������5��7</��������������0����(�#1�2��23�&24�"���6�7&52�<�/���%:���������0��(�#1���<�3�&24�"�����625���6/�����=��>��(�#1�7�263�&24�"���7��&56��6/�!�������������������0�����������������������������"#$��%�&����������!����������������(7<%62/����������������������������������������������������������������������������%���������������!����������������!��!�������������� ���>������?���������� �����@��������3����������%����� ������A8������@�#1�7��2�(&24�"�����<�57�99/3����������%����� ����������B8������@�#1���66�(&24�"�������5��9�/3��!�������� ����������A8������@�#1���7��(&24�"�����6�57�99/3��!�������� ����������B8������@�#1�7�<��(&24�"�����&956�<9/���C������������������"#$��%�&��������������������������DEFF,-G-HI*JK�)*+,-�.��!������������������!�����������������������������������������������������������������������L�����!�����������������������!��������������������������������������������������������������������������������������������������0���������������������������0�� ������

Page 17: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

������������������ ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� ���������������� �!�������"���������#$%&&'()(*+,-.�/,0'(�123�4��������"����5!�����������"�������6� ������������"�������������������������� �� ��7�5��7�����"����!���#��!��5��7��������2������������!���������������������������������"����������������������������8���5���!5���!�3�����"���6���"�!�"��"����������"�������"�����!������"�������"��!�"�!���"����!��6��"���������"��5�� ����99���������������������������5�����������������������������������������������������"���������"����������������������������������"���"���3�:���!��������������������������"����������"���;��������������� �"�������������"����!���#<=26� ������!���������"���������������������������������!��"�������� "��"����"�����!�����!��������!���!����������������������3�>���6� ���;�!����?���;��������������������������"����������������������"�����!��� ������������������� �"���99�����������������������#$%&&'()(*+,-.�/,0'(�123�4"��� ���������������������!��"���5���;�!������?���;��!5@����� �"���������!��"�!��"���������AB�CC6CC��� ���5������������������3�D����;���;�!������?���;��!5@����� �"���������!��"�!��"���������AB�CC6CC������ �"���"�"���"�����!������������E�����5�������!�����������5��!�7���5���������������#<=2�������"����6����������"���!5���!�����������������"�����!��3�����6� ������!����������������F���������������������������������!������������������������99��������������������5!�������������"����!5��������#G� ����H3I3������23�� ������"���� "�����������������������������#�JK6KL=26�K6�=F�#�=3MN2� ���������������#���!��6�������6�O�6�����������6��������������������2�����=F<�#��3�N2������������ �����������5���������6�����"��6������!���P������3��������������������6� ����!����"���

Page 18: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

�������������������� ����� ����������������������� ������!�"��#�����$�%��&'()�*���� ���� ���+ ����, �����-��#�.�/����01, 1����* ��� � �����������&��2��"�����+����3�)��# ������0��� �� 3��� �����������*���3������0������������"�������� ����$�!�"��#�����&�%��"&()������� �

Page 19: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

�� ������������ ����� �� ������������ � � ������� ������ ��������������������������������������������� ������� ������ ��� ����������������������� ������ � ���!"#$%&'�����(�)���� ������ �*� ��������� � � � ��������* ������� ����� ��+�����������%��,�������� ��� �,������ ����������������������-./��.01+����������������������%� ���������� *��������������!"#$%&'���� � � ���������������������������������(�2 �������%����� ����������������� ����� ��������������������� ��������� ����,��� �������������� ������ ����� ����������� ���������3�� ������-�45$1�-.'1����� ��������������� ����������������������� � ��� ����������-67%681������� � ���������������� 9����������������������,������������� ������ � �������������������������� �������(�$��������� � ����������07:������� ������ ������������ ��%�������������,����������%��������� ������� ������������������������3����������-6/1(�;��������� ���� �������������������%������������������������ ���� �����������45$���������������������������� ��������������������<.:�������,�������� �������=>5?�����&6:����� ������������� �����������������&������������-601(��"������������������������� ���(�)������*����� ����� �� ������� �����������3�� ���������� ��� ��,�������������!"#$%&'���� ����� �� �������������?��� ���(�"���� � ������������� ������� ������ ��� �������������������@� � �2?52%!�#%>���� ��� ������������� ������� �� ������������-&<1�� ����� ������ ����� ���� ������������� ��������������� ������������ �*��������������� �� ���� ���-&%81(�;����������������� �������� ���� ���������������� ����������� ��%�� ������ A�������������������3�� �������������� ����� ��� ������������� �*���������� ���� �����������%�� ������ ����������(�B��������3�� ������������ �� ��

Page 20: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

�������������������� �������������������������������������������������������������������������������� �����������������!"����������������� ��������#�$%&����������������������������������������������������"�����������������������'����!��&���"�(�����������������������������!���������)������������"����������������#�%&������������!�"�������������������"������!������������*�+,-.,-�����������/��"������������������������"��������&�������������"��&�"�!�����������"���&��"��������������"������""��������������������������������������"���"�0�����������������"�����������������"���������"���1��������������������������� ��������������"�������"�1�"�������������������������"����������2��������"��"����������������������3���&��������!"�������� ����������������!��""����������"�����#4�$5%���������������������������"��������#$4%�� ����!���"�������&�����������������������������"�����"����0�������������������!���"������������������"�����������������&��������"�)&���������&����������������������������������������!���������"���������������� ���������6�����������!���7��������������������������&��������������������������!������������������������"������������!���#���� ��������7������������������������������!��%�� � ��������������"��"����������������#�$%&������"�����������!���������������������������������)������������!���������2���������������������"��)�"�����������������������/��"������������""������������������!�����������������8�����"���"�����!��9���������� ���������������������������&��������"����������:�����������������������������������������������������&������"�&�����!���!����"��������������� �����������������������8��"�����!��9�������"�"����"�!���������������""���������"������"���������������� ������������!������������"�(�"���������"����

Page 21: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

�������������������� ������������������������������������� ���������������������������������������������� �������� ������ ���������������������������������������������������������������������������������������������������������� !"#������������������������������������������ �������������������������������������������������� �����������������������������������������������������$������������������������������ ��������������������������������� !"#������������������������������������������������������������������������������������������%����������������������������������������������������&&�������������������������������� !"#�������������������������&&����������������������������&&������������������������������������'()$��&������������&&�*������'()$*���������������+��������������������������������������������������������������������������������������������$���������������!������������ !"#�������������������������������� �����������������������������������,-#��./0���1��������������������������������������������&&����������� ���������������������������������������� ��������� �����������������������2�) ����������������3�������������������� �������������������&&������������������������2�) !����������������4-�(5�����67�/5���������������������������������������������8������������������������������� �����3������������������������������ ����������2�) �������������������������������������������������������������� ��������������������������!��������������2�) ������������ ��!��!�������&&�����'()$����������������������������������������������������������,."0�������������������� ������� �������������������������������������������������������+���������������������9���������������������

Page 22: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

��������������������� ������� ������������ ������������������� �������������������������������������������������������������������������� ���������������� ������������������������ ��������� �������!�"�������������#���� ���������#���� ���#������� ������������������� !�$�������#���������%%$���� ��������#���������� �#������������ �������������������!��&���� ������������������������������'����������������������� ������������� �� ��� �������������������������������������()*$ �+,!�-���#� �������'���������������������������������� ������������� �������������#�!�.���� ����������������������� ��� �������!�-���#� �������#� ������������������������������������������������� ��� ������������������� ���/�������������������������� ���������()*$ �+,��������0��� ���������������1������/��� �������� ��� ���������������������()*$ �+,�/2300������� ���������������� ������"�����/�� ������������������������ �������� �#���������()*$ �+,��� ����������������������������/4500!�6�������� ���� ����������������������������� ������������� ������ ����� �������()*$ �+,���������������������� �!�&��������#� ������ �� ���������������������� �� �������������������� �������������������������������������� �#������������������������������������������������������������������ ������ �������()*$ �+,!�6����������������������������� �������� ���#� ���� ����� �����()*$ �+,�������������������������� ����� ����()*$ �+,!�&������������� ������#������� � ������� �()*$ �+,� ����������������7�������#�!������/480���������������� ��������#��#��������������������� ���������� ���� ��� ������������ ����������� �����������������()*$ �+,!����.�������� #���� �� ���������� ����������� �������� ��� ��������1������� ��� ���������������������������� ����������������� ��� �������������������������������9:5;;�;;+!�.�������������������������������� ��������#���������������������������������������������� ���� ���� ��

Page 23: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

����������������������� ����������������������������� ����� ����������������������������������������������������������������� ����������������������� ���������������������������� ���������� ����������� ���������������� ���������������������� ����!"���#����������������������������������������������������������������� � ���������� ������������ ������������������ ��������$�������� ��������� ������������������ � ������������������� ��������%�&#'()*������������� �������������������������������� � ����������������������������� ���������� � ������������������������������������������!+���������������������������������������������!!����������������������� ���������������������� �����������"+���,�����- � �).��././��%���������0�����������1����2����������������%�&#'()*�3���������4��!.����������������������������������������5��������� �������!"�2������������������������������������������������ ����������������������������������������������������������������������������"+��!6(!*�7�%�������2������� �7�)8����9"� ��������:������7�++;������9*;������������� ������:�0�����2������� �7�.+����9"� ��������:������7�"";������.+;������������� ������:�1����2������� �7�./����9*� ��������:������7�+/;������9*;������������� ��������$���< ������������� ��� ���������������%���������������������������������������� ������������������� ����������� ������������ ���������� ������������� � ��������������� ��������������������������� ��������������������������������%�&#'()*�������������������������������������������������������� � ��%������������������������������������������� ��������������� ���������� � ��1�� ����������������������� ���������� ������ � �������������������������� �������������= ��� �%��������6/���1�� ������������������������� ��������%�&#'()*�������������������������� ����������������������%���� ��� ���������������

Page 24: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

����������������������� ��������� �������������������������������������������������� ������������������������������������������ ����������������������������� ���������������������������������������������������������������� ��������������������������� ����� �����!�"#$%&'��(������!�"#$%&'���������������)����������������������������������������������� �������*����)�����������������������������+���������)������������ ������������������������������������������������������,-&��-./����������������������������������������������������������������������������������������������������������� ��0����������������������������� ������������������������������������������������������������ ��� ����� ����������� ���������������������������������������#���� ��������+�������������������������������������1����������������������������������������� �����������+�������������+������������������������������������������22#������������������������� �������������������������!�"#$%&'%��������������������������+��������������3.4(��+�������������+���������5�����������������������������������������1������������������+������������������������������������������������������������������� ���������������������� ����������������������������������������������� ������������������������ ������������#������������+��+��5����������� ��+���������������������������������������!�"#$%&'���������������������������� ��������������������������������������+���������%�����������������+���������22#������!�"#$%&'��6������� ��������� ������������������������������������������������������������������������������������������������������(��+������������������������������������ �������������������������������������0�����������4���7�8-������+�����+���%���� �22#��������������9:��������������;�,�����������<�4=�>7/�,&/��������������������������������������������� ��)���������������������������:���������4���.�&?�

Page 25: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

����������������������� ������������ ����������������������������� ���� ���������������� ��� ��!�������!���� �����������"��!� �� � �!���# !� ����������������������� ������$�!����� ���%�����#�� ���������!� ����� �!���������� �����!� ������!��&���!���#�!��'�(�)*+,����"�%�� !���# ��� !����� ��%��!���������!���#���� �� !������ ��%��!�����&���������� ����-���� �� ������� �!����&�������� &��������.���#�!%����������� !�����!������!��&�� ���!�� �������� �/�!��"�'�(�)*+,%������ �������0���������������%��������! ��������#������"���#�!��'�(�)*+,��1�#�!������%�������!�!�"!������� ������������� "�� ���� �&��"��� ��� ���!!�" ������!����������������%����!����*������������ �������� ���� �� �����������������2����������� �� �� ������� ������� ���������#�!�������� �������� ����������'�(�)*+,���!�����&������� #��� &�������!#�����!��!#���� �� ��������������������������� ������ �� �����!�� ���3��������!���!������������#�� ���4-���� !�����5������6�7���������-8��� !����� "�� �������!��!!����������������!�����6��%���� �� #�������������!� ������!������� ������ ��� �� �!��������� �� �����������������9�!����� ����������� ��!��&����!� ���� ������ ����� ���!�� ����� ������!� ���� ����������������� !%����#�!%���� ��!���!���"��������#���.:�;�������# !�����'�(�)*+,��� ����9 ����%������� �����&����� �������������'�(�)*+,������ ��!���!�����"� ������������� ��.:�;�%�������������������'�(�)*+,��������!!�������� �������������9����!��!�� �����!���� ����!������!��&����!�� ����� �� ����������������� ������!����!���� ���� ������ � � ����� �&���!����������� �������!��!!����� "���;����!�������� ���� �� ��������� �����������������! �������!������������������������#����!�'�(�)*+,����"�%����� �! ���� ���!� ������<�'�=��!���!���"��������"����!�������� � �!������ �����#�!�����>��������%���"%�� �� ����� !����� �������!������'��������"%��������! ������ ���������!#���� ���%� �����# ��� 0�!�������!�����������

Page 26: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

��������������� ��������������������������������������������������������������������� ���!����������������������"��������������������������������������#����$�����������������������������������"�����������%����������!����������������������������$�������������������������$�������������������$��������������������!�����������&�$�������������'������������$�������������������������!���������%�$��������������������������������������������������������������������������������������!����������������������((������������)�*�������������$�((��������� �����$��������������$����������������������������%�������((�������� ������ ��#������������������������������������������������������������������ ����������� ���������������������������������������$����+�,-./-.����������������������$�((������� ���������!������� ������������$$��������������������������������������������������������������������������������������!������������������������������������������������������������������0�&�������!������������������������$�����������������12�+34�������������������5�$�6����6�77���������8�����������%�9�����5�$�6�77��7���������8�����������9�$��������������$�����������������������������������5�$�7������������������8�������������%9��������������������8����$�������9�)�*���������������!��$���������5�$�7�:;�$������$�!����������((����!�����$�����!��������8����$��������9�����������������������������$�((���!������������!��������5�$�<��=��!�����$�����!��������������������$����8����$�������������9�������������������!��������������������%�$�!����������((�������������������������������������������������������������$�������������������������������$� �����������������������$��!������������

Page 27: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

�� ���������������� ������������������ ���� ��� ����� ������������� ���� ����������������������� ���� ��������������������������������������������� ��������� ���� ����������� ������������������������ �������������������������� ����������� ���������������������� ������ ��������� ���� ��� ����� ����������� ��� ���������� ����� ��������� ��� ��� ������ ����������� ����������� � ����������� �� ������������ ���������������� ����!������������������������������ ��������� ��� ������������������ �������������������� � ���������"��������� ��������������� �#�������������������������$� � ���������� ������������������������������������������� �#������������%�& �������������#������������'���� ���������������������������� �������� ����(� � ����� ������ � ��)���������������������������������������������� ��������� &������� ���������� ���*+�,-��.���������������������� ��������� �� ��/�//�*0-�������� � ���������������/�,1������� ���� ������������ ���� ���������������� ������� �������� ���������� ����� ��������� �� � ������������������ ������������������������������������������������������� ������ �������������(��� ������� ���������������������������� ����������� ����������� �� �����2������� � �������������� �������������������� �#�����������������3 �3�4�%������� ��������������� �� ����� ���� �#�������������� ���������������� ������� ������������� ������������������������ �����������������������#������������� ���������� ���� ���5����������������������������������������������� �#��������������(����������4�%�6�+7����������� ���� ������� �������� ����������������������������� ��� �������������� �������� ���������� �������������������������� ������������������������������#�����������2��������� ����� ��� ������������������ � ����������������(�������������������������������������!����(����� ���������������������������������(�����������������������������

Page 28: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

���������������� ������������������������������������������������������������������������������������������� ���������������������� ��������!�������������������������������������� �����������"��#����������������������������������������� �$���������������������������������������������������#������������������������� �$�������������!���������������������������%&'(�����)������������������������������������������ �������������������������������#�������������������������������������������������������������������������� �(�������������������������������������������������*������������������������������������������������������ �$����*����!������������������������������������������������������������������������������������������������������� �$�������������!������������������������������������������)+�������� ������������������,+������!������������������������������������#�!�������������������������������������������������������#�����-��'�. /�0 �%������!��������������������������������������������������������!���#�����������������#������������������������������������#��������������#���������� ���������!�������������������#������������������������������������������������������� !����������#��������������������������#���� �1����������������������������������������������#!�����������������������������������#����������������23��������������4��������#����3�������������!�������������������������������������������!���������#�����������������������*�������������������������������������������������!�������������������������������������������# �%������!��������#���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� ����������������!���������������������������������������������������������#������������������������������������������������!����������������������������#�����������������������

Page 29: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

������������������ �� ���������� � ������� ��������������������������������� �������� � ������������������ � ����������������������� �� ������������ �� !� �� ��������� ����� �� ����"���� ����

Page 30: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

�� ���������������� ��������������������������������� ���!��"��#� ����$�����%�&� �#� %�#��'�(�! #��� �#����'�)*�+,�-./.-012�)����''����3��4�5��&����6���7�!�%�6��� ����8�"� '��"��#� ����$�����%�&� �#!�&�!����������#�����$� �0'��#��#������ ��� #�����"��� ��� !�#����9����#�9�#�:�&����#��!��#���(�! #��� �#����'�)*�;,�-+/<2)0<;��)�.�7�9�!%�����=$��� ��>�8'! ��� ���#�9���/� %��$!���"��#� ����$�����%�&� �#!��������#��!���!$!��� �&��� '� ���� �#�����"�� ����?����� �3%�#������@%�#�)*��,.1/�)<;02��1�>����#��6����#!%����6A�����''����3�8'! ��� ���#�9�����"� %��#�!5��"��� �#�����"�� ��������� ��� !� �5���������!$��#�!!����?��6�(�! #��� �#���)**+,�*)/)*1+0-<,�B$� �)*-+�-�>���A���%������3#� ����$�����%�&� �#�$!������ %��#�!5��"�!������� �! �����&�� �#�����9�#�#�� %/����� �0����'!�!������(�! #��� �#������� ���)*�.,��/12.0;*�<����$�?���8�&� ��>��7����%���@��� ����?!!���� ����&� �������$ ����! #��� �#� �!�������� ��$�$!�$!���"��#� ����$�����%�&� �#!��$#������� �#���#���!��"�%��%�! ���#�$�� �����"��� �#���9�#$!�!�6?�?�C� ��D����)*�;,)/��;�<)*-�+�A�����@���� !$5��@��D5������ ����(�! #��������#��$� ��������!� ������� �#� �����������#��� �! ��������#�"��#��7���%���7���%'!�E�!�����$��)**;,.2�/<<<0+*�2�8� ���@��6�#�����3��D#��! ����E��� ����3#��������$!���"����#� ����$�����%�&� �#�#��$��!����#�&������9�#!� '/�������� ���!�"�#����! #���$����""������!$!��� �&��� '����#�&�����)*�1,)/1)�;�=�#������4��8$&&�#���A������! ����8���� ����F��� �9� �����"� %����#���9�#$!� %� ����$��!�!�9�#����$ ��#�!��#� �#'�!'��#�����8?E80���6��#����� %��!�)**1,�)�/2-0;���*���������@�������G%�������� ����49�������"�#���! #��� �! �������"�� �����"�8?E80��0)�(�! #��� �#����'�)*)*,�-2/�2.�0�2..�.����@#� �������8�5�����3� �� ������$!�!��������!�B$����!��"���! #��� �! �������!�#��#!��$#������8?E80��0)���"�� ���������E���)*)*/�*+;�-��)���������F��@����!����7$� %$�!��>��� ����@�!!$����! #�&$ �����"�?�4)��#� ����� %��"$�� ������#���� �#�"�#�8?E8���#���9�#$!�?�"�#! �! ������$���#! �������8?E8��� %�����!�!�6�3� %���)**1,)*./<.�0+��.�>���#!�����7�$��#�6��9�����#���# �6��� ����8?E80��0)��#��$� �9��'���"�� !�%$�����$ ��� �#��' �!�8�������)*)*��1�8$� ���8��?� �'�#�D��8����B$��8���� ����?(?�F�! � $ ��#�����#�9�����"� %��(F�������9�#�����"�! � ���!��"��DF=0�;���� �0����'!�!��"��� �#�� �������� �������#��������� ���!�"�#� %�����!$� � �9����������� ��"��� ��� !��� %��DF=0�;�(�! #��� �#����'�)*)*�

Page 31: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

�������������� ���������������� ��������������������� ��������������� ��������� �!���"��#��$��%&�!'�� �����#����(�()�*���*��+� '�+������,������������#������� ���������������� �-����!� ���.���������� ����������&� �����/���(�()0�01�230�3���4������ '�5��6� '��7���� �88���������,���!�� ����� ���&� ��������� ����������������� ������ �� -� �!������-�� ���������&������!�&���6� '�5� '�����!�1��.���&�����!� ����� -�&����� ��.�����,���!�� ��!���'.��(�(���2����� �9�9�����:�������������"��#��$�-������������������ ��������� -� �'��� �����!. '����� -������&� �!�����������&���,���!�� ��!����(�()���14$(���$�����-�!��8����!�������'����7��������������������!�&��������������������!��!���&� �1������-�����; ��<���!� ���������=�����% �!� ��(�()4301�3(333���(��7�>��,���--�?�����5�� ����#������ '� �!������>!��;��� �����!����� '�� �� ��-�� �!� &� ������! ����� ����% �!� ������(�()�221�($40�������#��'��� ��,��+��������!���! ����� �����!���������� ���-���� �-��$1������!��� ��� -�����!�������=�����% �!� ��(�()40*1�0$*0�������8��������@�������:!��; �.�#%��������������������7���� �� �!���� ��� ��!�&�!.�&� �����������'�����-'����������-� '�� -�����!�����"��#��$����>!��;�-. �&�����&�-�A� ��(�(���0��������5�������������#��% ��!���� �� �&� �������!� � �!����1������������!����!� �&����� ��������������������>��<�9� ����,���!�� ��!���6��������(�()�100��004���3��+����,�����=� '�9��������8!��� '�-��!��� ����������������� �!����7��� ����������&������9� ����,���!�� ��!���6��������(�()�1303�30�������#��!�#�/��� �.����,���&��!�>������ -��� �-��$�������>����� ;�� -��&�������� �����!��������(�()�2�1�$2(�2���*��@������9����@����,��������6�&� �� ����� ����!������! ������� �����! ��� ��� ������ �!�������!�/�--���%���������!���!.��. -!�&����!� � �!���������- ��(�4)01����3$**���4��B �����+�.�-���������������� �-������'���!�� ����� ������������&<�,���!�� ��!���'.��(�(���2��6�! �!�5���6.��������1�� �!����-�!��;�����"��#��$�� ������ �������!��� ���&��� ��>���!��������(�(� � C����-� �(�(� ���.� ��D)� � ����>��� �!�&1������1EE� �-!� ���� ����&E<����;�.FG������=$@,�=4�H-�I��-F3#�%(��%��%#2��I�-F3#�%(��%��%#2��G���43I��!�-F3#�%(��%��%#2��G�����I�F" �B���$��8����� �"��+�������-�+%��� �=��>�!'�/���������#� ����&� ��� -� ���-���� ����������&�����-��' ������?������ ��!����!��-������,���!�� ��!���'.��(�*)��(1�32���3$���

Page 32: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

������������� ����������� ����������� �������������������������� �!��"�!�������#�������#����$��#�����!������#��������������!������%�����!��������������������!�����&�'()&*�'''����'��+������, �-������. �/$������+ ����������������"���0�!�#�����"�0��"����������������������#���#��������1�������+����23�"�������������#�����&�'4)'(5�'�67'�(���&���!������8� �9���+: �8����+ ��������:�����!������0����;29��������7+�!����#�<��"���������������2�0���������������=�+<�2�>������������������!����"����������,������������&�'6)'�(�'4�67'6������3������������� �9������� ����?���@ ����������������"���0�0��"����������������������#���#��������0������#���##���������#�����&�'5)'**�*467*4(���6�����?���.9 ���!��8� ��������+; ��������A�#�����#����$�����0����������������#���������"�!����"�!��� ���#�$���9������00����&�'()�4��((76�B���5��8������. ��1�C#��- �����?�; �����������������0�"�������!��"�!������0�!����7���#���#�"����������������A�� �2�#�� ���#�.���������������������#�����&�'()��''���*��,��?��"�� ��������+ �8������?�+������������0���D�������#�#������������A������������������0������������!����������#���!��������������#�����&�'()'B��*4(7*(����B�����!����� �������-@ ��������: ������������00�"���0������#�!����������!��"�!����������������"��"���"��������=@.�>���������������0���!���������!����@����&�'()'(B�B�57B6����4���1���-�� �����/ �+���������+� ��������:�!�������������"����������.<32:7'(�!�����������������������"������������.���0�������9������00�=����$��#>�&�&��'�'�BB���00&�&���5(4���(������1���-� �.���!�7�"����� ��"������� �����������������������������D!�������0���+�7.�37&���"�!�����.�&����#�00���������#����$����!��������"����������������@����.��������������&�&���6���3��#����.2 �;�?������-��.<32:7'(���#���?��������������"������$��0�������#��"�������2�#�"�:��&�&�)'4�&���6'����#����+- ���#����� �,����� ��������3������������.<32:7'(��!�����1��������#�#�����"���;�$�E��?�.�����������������&�&���6&�������9��!���� �;F!������ ��G��17�����������.<32:7'(���#���"���H����"�#�!�������������&�&���6������#�; �������� �������� ������������!�������"���0���+�7.�37&7!�"�0�"�������#����������#�������@���������.����� �.���0����� �����!����'�7'' �&�&��������&�&���66��������7E������ ������� ���?���������+�"����#�!����������.<32:7'(�#����������������������������"���������I���������������"�����2��������#�&�&���

Page 33: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

������������� ���������� ����� ���������������������������� ���������� !�"�#�$%�&'��������(��)*����+�*,, �'����� ����� �),�� �,�����������-�����"�.�/����0.� ��������0��&���������(� �� ���������������� �������������(�����1#2�&)����3������(���������!)+�������������"�&�)����.����".�����4+��������������� ���������� !�"�#�$%�&'��������(��)*����+�*,,5���������,�� ���,62���78��7�����"�9.�0��"���.�9!�/:.������������)����+�������������")+��)� ����������+��������;����</�*�34� �))!���"1�������!�'�"���!���0��������+������2%��*#8-2178���8������;����=/.�0������.������=.�����������+��'���� ���(��������� ���� ���������)����+�� � ���� ������� ������ ������;��������1��������"�+������+!)+�����������!����&)� �<����������������7%#��*2��1�����2��>�����?.�@����>.�A��>.��������&�)���1����"���������"���)��� ���'��;��(������((� � "��(��;� ������"������'���!���� ������"�(��������)�����(����������+���������(�!B����������<�������������������� ����#7%��#7*28-�2-6������/���40.�C�!��5�&.���������4.���������������������+���� ������(�+������+!)+������������'��!����)����� ���)� ��������1� ���)� ����+�����������������0�����#�%�2*��-#18���#��<������� .�D�� �C.������ 4��&++��+������+������+!)+�����������!����)������������!���*���������+� ��'�� �������'��;��&)� �<�����������)� ���������8%-*��21��������<��;��0.���������� ��3����(�+������+!)+����������������������� ����!++�����'��)��� ������������;�"���)�������!������(� ����"�+��������� �&)�0������&��� ����7%8*-�712���6��D���"��C.���������.���� �����4/.��������������++��+������+��� ��+������(������+������+!)+����������������������+������������*���+���+� ��'�� ����1�� ���������!�"��������4 ����#�%-�*��8�1-������=����E.�&"5�������0.���" ��4 .��������E�!�1"������������(����++��+������+������+!)+�����������!����(�������+�������� �������4�!���0��� ���#6%#�-*�7�16������0���B���/4.�C����D����'��;��(�+������+!)+������������'��!����������34���������+�+!�������� �����)�� �������#�%6#*#-71#7-���-������������C!�������.�E������?�.�D�!����� .��������3����(�+������+!)+������������;������ ���(���������� ����� �������������0��;�������34����������!������(� ��������� �&)�0������&��� ���#6%#�*��216����7�������)�� 0.�0 ���"���=.�C�������=.��������4��+1��;��(��)�)!���+��1����������1�����+������+!)+������������F����G*���+���+� ��'����!�"��(�+��������;����������!������� ������!���������� �)+�����"������'���;����������&)� �<����������������6%28*#2��1����8�������)�� 0.� �)����.�0!�����<?.��������4��+1��;��)�����)�����(����������+���������(�!B����������<��������������"����#%#�#*#�2�1#����

Page 34: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

��������������� ���������������������� ����� �������������������� ��������������������������������������� ��� !�"���#�������$%$%��&%���'��� #���� (�)�� $%$%� *������ $%$%� +)��� ,-.� �'�� �/ �� ����0�1����022333���'��������)����2)�2���452�&"��1����!6�7������+�8�����9����� ��8���������������1��������'��������������������1���� ���� ):���������/�����������������1���:�����8��3���1������������)�����1�/�������+� ���;1������ �$%"<.�<0=�$�=�>��&$�������������!������������ �����;��'��������4������5�������� !�"����������������1��/����������$%$%��*������$%$%�+) ��"$.��'�� �/ ������0�1����022333�������'2��'���������������2?������&,��7����5��9������ �@�����������������1��������������������������1������ �@���3��1� �/������������������������'��)����������$%"�A�� !�#B8�"=�5����������1�"C,%�$%$%����6�����/������ �6� ������$%$%.&���&=��;�3��������1�����������������D�����������1��4�5���$%$%��*������$%$%�+) ��"$-.��'�� �/ ������0�1����022333���3�������1����21�������2������1���2 �����������1��)���������1���2�&����������+����'��1�5�����'��)���)�������)��������� ������)�������E����)�/���F��)�/������������� � $%$%� � *������ $%$%� +) �� "$-.� �'�� �/ �� ����0�1����022333������������2$%$%2%&2$�2)�2������'��)����������)������� ��1�� �&&��5������BG�H��/�����D!����������G#����� �������'��)��!�������$%"��������)�'�� �������4������5������+��)����$$�����,%�$%$%����6�����/������ �6� ������$%$%.&�0<���<&���&<��� ������9�� �1�������'��)�0��)�����������������/�����������������������)�������'�����������������������$%$%��*������$%$%�+) ��"$-.��'�� �/ ������0�1���02233""���1�������� �)�2����2I��������2��'��"�I������I���1�'�2�����I�������I ����������&>��� ��������!�������������;)/ ���9�� �1���������������1�������������3��1��� !�"��/���������)�� ��� � ��������� � $%$%� � *������ $%$%� +) �� "$-.� �'�� �/ �� ����0�1����022333����1������'2;�������2 !2!!2;����2�� !�"�2�� !�"�������/������7��)�����:�&���8�:���!�������������5�����9�� �1�5��'������8�:����� !�"���������$%$%��*������$%$%�+) ��"$-.��'�� �/ ������0�1����022��1����:�����'2������'��)�2��������� ��������:�<%�����������J)� ����1��������$%$%��*������$%$%�+) ��"�-.��'�� �/ ������0�1����022333���������2K)� ����<"��G��11������9��������3������������������)�����) ����1����3��1� ������)�������1���1�������/���� !�"��L�/� ��������$%$%��*������$%$%�+) ��"=-.��'�� �/ ������0�1����022333���3�������1����2���������2$%$%2%&2%�21��������3������������������)�����) ����1����3��1� ������)�������1���1�������/����'���"��L�/� �����2�

Page 35: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

������������� ��������������������������������������������������������������� !�"�!�#���$� �����������#�����%�������&�&��'#�����&�&� ��!�()*+��%���� ���,���-��"-..///�"�/�����#�����.,�#���0.�&�&.&).&1.������������������������ !�"�!�#��$� �����������#�����%���.��1��2�/�3����#��4������5����������%����������&�&��'#�����&�&���!�1(*+��%���� ���,���-��"-..///�"�/����������.��������.���������.�����������%������.��

Page 36: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

������������� ���������������������������������� � !" �����#$%$�&�'()*+,�+-.� � /& 0�1$/�&�" �2$��3!�456�7��'8)+,+9:.�; <� � �� =>?@A���� =@BCDE�F@@GHI� J>K�F==GEI�� JC?JA���� =EBECC�F@HG=I� @BK@E�FHEGKI�� EC?EA���� =CBEA>�F=AG>I� J@C�FAGKI�� KC?KA���� ABCH>�F=HG=I� =CD�FJG=I�� LDC���� HBCAC�F=JGJI� K=�F=GKI�MN<� � �� O�P� @KBEA@�FE>GCI� =B=D>�FJEGKI�� Q��P� @HBCH=�FK=GCI� @B=A@�FDEGHI�� R����S���������� KDH�F=G=I� @D�FCG>I�T��U��S�����<� � �� V�S?W����S���X���� JEBEC=�FDEG>I� D@E�F=>GEI�� V�S?W����S���YP��Z� EB@D=�F>GCI� ==A�FJGKI�� [���SN� >B==K�F=KGJI� @BJDC�FDAGHI�� V�S?W����S���;���S� @BJ>>�FEGKI� E>�F=GEI�� \���U�����S���������� JBADK�FHGKI� @JK�FDGAI�]�������S�PP<� � � �� W� �������P�� �����P��� =KB@E>�F@>GHI� @BJKH�FDAGDI�� M�����PP � =JBEAA�F@KGEI� @AA�F>G>I�� _�PP �� �� =HBEHC�FJ@GAI� KCD�F=EGAI�� �������� �� DBA=J�F=JGCI� @@E�FDGDI�O�����P�������<� � �� O������ @EBKEH�FEDG@I� @BHK@�F>=GJI�� V���������� @>BK>J�FKJG>I� DJE�F=>GHI�]��P���S��������<� � �� V�����P����F�S��P���B��S�����Y�P���B��S�P������Y�S�������X��ZB������B���������Z�I� =ABACD�FJHGKI� DAH�F@CGDI�� ]��P�����������S�� JJB@@E�FD@GKI� @BD>A�FHAGEI�a���P�������P���SS��P��S���<� � �� bcKCBCCC� @@BE>A�FE@GJI� EAK�F=EGDI�� cKCBCC=dc=CCBCCC� =KBH@=�F@AGDI� JCA�FAG=I�� c=CCBCC=dc@CCBCCC� >B=ED�F=KGJI� J>C�F==G@I�� Lc@CCBCC=� JBAKC�FHGEI� @B=K=�FDJGKI�� R����S���������� @B>@E�FKGJI� K=�F=GKI�e����������S�N�FZ U�@I<� � �� V����P�����S��X� ���Ff@KI� @CBKA=�FJ>G>I� @BKKE�FHKGEI�� \�X� ���F@Kd@AGAI� =EB>HA�F@>GCI� @DD�FHGAI�

Page 37: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

��� ���������� �� ��������� ����������� �������� ������� ���������������������������� � � �� !�������""� �� ��#���#�#� ����������� $����%�&�� � ��'��#�#� ����������� ()��&�%�&� �� '��������� � ����������*)�������"+�,�"�����-������� � � �� !��%�&��� �� ��#���'�#� �'��������� �.��%�&�� �' �#�������� � ������'���� �.��%�&�� � �����#��� ���������� ()��&�%�&� � �������� ����������$�������� � � �� !���,����� ' ��'���#��� �����'���� $���,� �� ���������� � ������#���� /�%����� � #�������� ��������� 0���� � �����'��� ��'�����'�1������+�������� � � �� 1�����%� �� ���##��� � ����'����� !���������%� � ��������� #�������2�������"�����+���3�+��� � � �� 4��� �� #'������� � ���##���� !�� �� ��������� �#��������5����16��������"������"��&�%����� � ���������� ��#�����'���"��+�%�������� � �������� ���������7��������-,����"���3"�8�%�������� � ���������� �'������9�)���+���,������ � ��������� �#����������,�:��%�������� � ��������� ����������"+�����)��+�"������ '�������� �������;��������� � ��������� ���������216<*1;$�� �������� ��������==1��8-����� � � �� !��+�������==1����� �� �#����#�'� ����������� ;��"&�==1��������"���� �� #�����#�� � ��������'�� >��+��%��"&�==1����� � �'������� �'#����#�2�5*��8-����� � � �� !��+�������2�5*����� �� �#���#��'� � #�#��#����� ;��"&�2�5*��������"���� � �#������'� ����������� >��+��%��"&�2�5*����� � ��������� ���������!��� �%��������-�������%�������?��2�5* �,��������@����+�-��������������A�==1 �-������-��-���,���������� 5��-��%��������������%��,��,����,�&�������)���%�������%��&���,��"�,+����-��)�%������,��,��+��%�������

Page 38: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

������������� ������������� �������� � �������������������� �������������������������� !"#$�����%&'()*#)+,�-./0.123� 45607083�9:-;<=>?�7367�@ABCDCEFG� .:H�I?JK�9;L.�MM �N�����O� � ��&���������MM ���� P(Q�%QR#,� ������������� S�MM ������� ��� Q*T)U�%#URT,� QR#(�V#R$+WQRTTX���YZ������ S�MM ���� #$[�%##RP,� )RUP�VQR$)WTRU+X��\Q]�N�����O� � ��&���������\Q]���� Q*[Q[�%UR),� ������������� S�\Q]������� ��� T#(�%(RU,� +R[(�V+RPTW+R$$X���YZ������ S�\Q]���� #T)�%#QRT,� +R[U�V+RUUW#R##X�&��O���������������������%������Z,R���*���_����������������� *���������������� �\Q]*���������"Q�������������������MM *����������������������R��� Y���� �������� � �������������������� ���� ����MM ���*�\Q]���*���*��N*����a�������S*���������� � *������� �������*��� �S����������*����� ������� ������� ������*����S���������N*�����������b����������*�� ���� �������Zb*�cRdR������*����������������*����� �������������*����������������� ��������� ���Z ��S�����*�� ���������*�������������� ��� �N������*� �������������*������e�������*�� ��������� ����*�������*�����\ �a] !dR����fR++#����'R+)Q��

Page 39: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

�������������� ������������������������������ ��������!�������������"���������#$%$�����&����"� '()*(+,-� ./-)(,,�0121)3�4�5678�79:� ;9�<�������1=>,(3*1?8�@�4,(3-A3�(/(*,(+,-�B(3(:�C���D� � �� EFGHI� �� EHJKLM�NHH$OP� EF$MQ�� RKGRI� �� EMJMKK�NHO$EP� EO$FQ�� MKGMI� �� EKJMIF�NEI$FP� EL$LQ�� SKGSI� �� IJKOF�NEO$EP� EO$MQ�� TLK� �� OJKIK�NER$RP� HI$FQ�%�UVD� � �� W�&�� HSJMIH�NMF$KP� MF$LQ�� X���&�� HOJKOE�NSE$KP� SE$MQ�� Y������"�������� � SLO�NE$EP� GGG�Z���[���"���� D� � �� \�"G]����"���!����� RMJMKE�NLM$FP� LK$RQ�� \�"G]����"���V&��� MJHLE�NF$KP� EH$EQ�� _���"U� FJEES�NES$RP� EF$MQ�� \�"G]����"���C���"� HJRFF�NM$SP� S$LQ�� ����[�������"�������� � RJILS�NO$SP� R$LQ�a�������"�&�b�&�D� � � �� ]���������&�����������&���� ESJHMF�NHF$OP� RF$SQ�� %������&&���� ERJMII�NHS$MP� HK$RQ�� c�&&����������� EOJMOK�NRH$IP� HF$LQ�� d��������������� LJIER�NER$KP� EH$LQ�W�����&��������D� � �� W������� HMJSMO�NML$HP� MO$FQ�� \����������� HFJSFR�NSR$FP� SH$RQ�a��&� ��"���������D� � �� \������&� ���N�"���&� ��J��"�����V�&�� J��"�&��b������V��"��������!��J��������J������������P� EIJIKL�NRO$SP� MK$HQ�� a��&� �����������"�� RRJHHM�NLH$SP� SI$FQ�e���&��������&���""��&��"����D� � �� fgSKJKKK� HHJMFI�NMH$RP� MK$IQ�� gSKJKKEhgEKKJKKK� ESJOHE�NHI$LP� RK$KQ�� gEKKJKKEhgHKKJKKK� FJEML�NES$RP� HE$LQ�� TgHKKJKKE� RJISK�NO$MP� O$LQ�� Y������"�������� � HJFHM�NS$RP� GGG�

Page 40: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

������������� � �� �� ���� � ������������� ������� �� �� �������������� ������� ��� �� � �!�������!���� �!����� "�� � �!��!��������� ������#����$��� � ��%�� � �� #������ ���!�!�������� �!�!��� � �������� &���!�������� �!�!��� ��������''�(� ���� ���� �)� �������%�)� ����!��������*�����+)���$��*))�� ,����-�,��� '��..�� ��$������-.����/������0�)�(,�0��� ���� '��.. �1%%���.� � �2$� ���,.��)���'��$�2��2 ��2�$),.''�(� �.���3� �� �����$$�������4�(,������!�!�����5��������*�����+)���$��*))�� ,����-�,���'� ���� ��%�� �����������6�������!6���,����7����'��� ���� �)� �� ���)����%�� �����������6���,������5����%���� ��������''�(� ���� ���� �)� ���%���((��������'�� ������$�($�(� ��� � �� �����)�� ��8�����((����( ��9�!�,�����%�������8�5��������''�(� ���� ������$�($�(� ����)�� ����9�!�,�����(���$�5��������''�(� ���� ������$�($�(� ����)�� ����9���,�����(������5��������''�(� ���� ������$�($�(� ����)�� ����9���,�����(������0�� ��������''�(� ���� ��� ����'� � ����)'(,)� .''�(� ���� �� ��$����� ���'� ��%� ����� � � ��(�:���''�(� �� �� �����)'(,����)�� ����9�&�,�����(���%�5��������''�(� ���� ������$�($�(� ����)�� ����9���,�����(���

Page 41: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

�������������� ���������������������������� !�����"#$� %&�'��#(���!&���!)�*�%���#��+,-./00�1232.4��5�6789:8;<� =>.?4�3/0@�2@�1232.4�5A6�B9C7�<� �-12AD�3/0@�2@�1232.4�5A6�B9�EC<����!���%#��!�(��F#������������ GH��IJKHL� JMNJN�I�OKPL�� � �-?4-D�Q2?>4>,-�@2.�R+STUV:W�5A6898CB<� =>.?4�3/0@�2@�1232.4�5A6B7W<� �-12AD�3/0@�2@�1232.4�5A6�9E�E<�X$�Y� � ���Z�J��*#� JO[�I[OKZL� �ZJ�IGKNL��[O�[��*#� JG[�I[�K�L� JMJG��IZJK�L��PO�P��*#� �JN�I��K[L� ��[�INK�L��HO�H��*#� H��INKNL� HH�IJKOL��\GO�*#� �H�IJK[L� [G�I�K[L�] '��!&��'�!*Y� � ��_#����% ��'�a&�!�� JG��I[�KGL� [G[�I�[K[L��_#����% ��'�b� 'c� HN�IZKGL� GJ�IJK[L��d !��e� J�P�I[JKHL� JM�PG�INZKNL��_#����% ��'�X�� �� J[�I[KHL� JH�IOK�L���!&��%��F����#!�!#�� *� �OP�I�HKZL� �[��IPKZL�fKgK���$�#�Y� � ��_#�!&� �!� �[Z�IJOK�L� �Z[�IGKNL��g#)!&� JH��I[ZK�L� JMONO�INHK�L��h��a��!� Z��I�[KHL� ��G�IPK[L��i��!� �Z��IJNKHL� [HZ�I�[K�L�j�)' !�#����(��Y� � � �� �$&��'&##����$����#������� JJG�I[PK[L� JM�[��INZK�L��g#"��'#���$�� �OJ�I�HKHL� ��N�INKJL���#���$����$���� J[N�I[GKOL� JG��I�K�L��k� �) !����$���� �P�I�PK[L� �[O�IPKZL��#! ��&#)��&#��� ��) ����'#"�Y� � ��lmHOMOOO� JJN�I[PKPL� JGZ�I�KZL��mHOMOO�nm�OOMOOO� �PJ�IJ�KHL� �GN�IGK�L��m�OOMOO�nmJOOMOOO� �PG�IJJKJL� J[P�IZKGL��\mJOOMOO�� ��Z�I�NK�L� JMO[[�INPKGL��o��F����#!�!#�� *� JG�I[K�L� JH�IOK�L�_#!�Y�� ! � ���%�����!��� ����IpLK�

Page 42: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

�� ������������ ��

������������������������������������������ ����������

!���"����!���#����!����#��������$%&'()*+�����,����

������"��-��������#��� �./012��0

�31//456�� ��7�184�9534�:;<=>�� ��7�184�0/�=488�?<

34�:;<=>�� ��7�184���0�31//456�� @A��184��9534�:;

<=>�� @A��184�0/�=488�?<34�:;<=>�� @A��184�

%������� ������� BCDEF,*FGH�������! ��IJ*E�K*J+G

LIJMMN�FJOP�KIJ+FLMJOGN��������! ��GJQ

E�KGJPMLGJ++N�GJQO�KGJO OL*J**N�

R������������� ������ B!DIO,QEIH�������! ��*JP+�K*JMQ

LIJ*QN�IJOQ�K*JQ+LFJQGN��������! ��*JG

F�KGJQFL*JIQN�*J*P�KGJP +L*JPMN�

S� �!"��������� ������ B!DIO,IPQH�������! ��*J+G�K*JOG

LIJION�FJEQ�KIJOOLMJQ*N��������! ��GJQ

+�KGJPFL*JGPN�GJQ+�KGJO ML*JIEN�

*�� �I)T��U���� U�� B!DIG,OMQH�������! ��*JOI�K*JIP

LIJGPN�IJ+M�K*J+OLMJMIN��������! ��*JG

P�KGJQIL*JMGN�*JFE�KGJQ ELIJ*FN�

I!" �I)T��U���� U� B!D*I,QEPH�������! ��IJ*E�K*JPI

LIJOPN�FJGO�KIJGILMJOFN��������! ��GJQ

F�KGJOML*JGPN�GJQF�KGJE FL*JI+N�

F�" �I)T��U���� U� B!DQ,QPOH�������! ��*JQQ�K*JMF

LIJMQN�FJPO�KIJMGLEJQQN��������! ��*JI

O�KGJ+ML*JPGN�GJ+P�KGJE PL*JOPN�

M�� �I)T��U���� U� B!D*G,PM+H�������! ��*JOG�K*J**

LIJF*N�IJ+G�K*JMMLEJQFN��������! ��GJO

E�KGJMIL*JGIN�GJOM�KGJI +L*JMIN�

V�!� B!DIE,M+IH�������! ��*JOG�K*JFO

L*JQPN�FJF+�KIJEQLMJMEN��������! ��*JG

O�KGJQ+L*JION�GJ+O�KGJP *L*JFGN�

W���!� B!DIP,GP*H�������! ��IJO*�KIJ*G

LFJIMN�IJQP�K*JQMLMJMON��������! ��GJP

M�KGJEPLGJ+ON�*JGO�KGJO EL*JPMN�

XY ��"�!��Z���!Y�� B!DME,G*EH�������! ��*JE+�K*JFE

L*JQON�IJP+�KIJ*MLFJOMN��������! ��*JF

M�K*J*FL*JE+N�IJGQ�K*JE OLIJPPN�

XY ��"�!��Z���!Y��T����������

�!!������������"��! ����

[\IGG,GG*� B!DEG,QIQH�������! ��*JOO�K*JME

L*J+GN�IJQE�KIJIOLFJEQN��������! ��*J*

P�K*JG*L*JFON�*JQO�K*JM ELIJM*N�

XY ��"�!��Z���!Y��T����������

�!!������������"��! ����

[\IGG,GG*��!"������� �����

�"� ����!��������� B!DE*,IFMH�������! ��*JE+�K*JF+

L*JQIN�FJG*�KIJMILFJPON��������! ��*J*

M�KGJ+QL*JF*N�*J*M�KGJQQL*JMON�

Page 43: Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump ...PUBLISH … · Short Title: Association Between COVID-19 and PPIs . Corresponding Author: Brennan M.R. Spiegel, MD, MSHS .

�� ���������� ������ �� �

�����������������������

����������������������

�������� ����������������

���������� � !���"#$�

%�&�������'!(�)�'�(*�'++,��'�!�)�'�+*�'("

,��%�&�������'�#�)�'��*�'��,��'���)�

'" (*�'#�,������������������� � �"�+��$�

%�&�������'�+�)�'�(*�'(�,��'"+�)�'�+*�'+�

,��%�&�������'�#�)�'"(*�'�!,��'�+�)�

'� �*�'+!,�-�� ���� �.'/'������ � ��++�$�

%�&�������'�"�)�'(#*�'��,��'���)�'��*!'+(

,��%�&�������'+"�)�'!(*�'��,��'�#�)�

'! !*�'�",�/�� ��.'/'������ � ����+!$�

%�&�������'�(�)�'("*�'!�,��'�"�)�'+"*!'+�

,��%�&�������'"��)�'(!*�'��,��'("�)�

'# !*�'��,�0����� �.'/'������ � ���"+!$�

%�&�������'�+�)�'�#*�'��,��'�!�)�'�!*�'(�

,��%�&�������'#!�)�'�+*�'�+,��'���)�

'! �*!'+#,�1�� �.'/'������ � ������$�

%�&�������'+"�)�'��*�'�+,��'"+�)�'"(*#'#!

,��%�&�������'���)�'"(*�'#+,��'!+�)�

'� !*�'!",�-� �2��� ������3���� ��

�����4%�)�!5�67,'��4%����8�� ���������� ��9

�67����&������� ��:��9�;�%<����� �����������3 �

��� ���� 9�==7��3�� ��3��3����>� ��'�

�� ?������ �:����>������� ��������������������

�������==7������;�%<�������������������@� ���� �

������� �����:�������� ���� � ������3����� �

� � ���� � �������������������������>����������

���������� ����A��� � ����������������3������A

��.'/'���������������� � �����������������

�&����������3��������&�%����7B����� �>���>��

��������������3���������������������������

������� �����3��������&���������������:���

�����������6���C����������������� �:������ �������>�

�������;7B@<7D/'�� �


Recommended