Indeks Na Alveolaren

7/26/2019 Indeks Na Alveolaren

http://slidepdf.com/reader/full/indeks-na-alveolaren 1/141

UNIVERZITET "Sv. KIRIL I METODIJ" - SKOPJE

MEDICINSKI FAKULTET

INSTITUT ZA PATOFIZIOLOGIJA I NUKLEARNA MEDICINA

OLIVIJA VASKOVA

REGIONALEN I GLOBALEN BELODROBENKLIRENS NA 99m

Tc-DTPA (DIETILEN-TRIAMINO-

PENTA-ACETAT): INDEKS NA ALVEOLARENEPITELEN PERMEABILITET

doktorska disertacija

MENTOR

PROF. D-R NIKOLA SERAFIMOV

Skopje, fevruari 1996



Na tatko mi.

II



Na mojot mentor Prof. d-r Nikola Serafimov za poddr{kata i dragocenite sovetikoi bea re{ava~ki za dovr{uvawe na ovoj trud.

Iskrena i dlaboka blagodarnost na Prof. d-r Vera Dolgova-Korubin. So nejzinotoime e povrzan siot moj stru~en razvoj.

Golema blagodarnost na Prof. d-r Bogdan Bogdanov od Hemiskiot institut voSkopje ya pomo{ta vo statisti~kata obrabotka i tehni~kata realizacija na disertacijata.

Blagodarnost dolàm na d-r Marija Petrovska, specijalist od Dispanzerot zamedicina na trudot pri A.D. Cementarnica “Usje” - Skopje, za nesebi~nata sorabotka.

Mojata golema prijatelka m-r Qupka Vladi~evska, tehnolog, sekoga{ e podgotvenada ja raspline svojata ~ove~ka toplina i moralna poddr{ka. Vo ovoj trud ima i del od nea.

Mnogu sum im blagodarna na brojnite prijateli ya doborovolnoto u~estvo voispituvawata koi se su{tinata na ovoj trud.

Mojot soprug d-r Zlatko Vaskov ja kreira{e i ja realizira kompletnatakompjuterska obrabotka na disertacijata.

III



SODR@INA

1. VOVED 11.1. Strukturni i funkcionalni obele`ja na alveolo-

kapilarnata bariera 11.2. Ispituvawe na belodrobniot permeabilitet 6

1.2.1. Permeabilnost na alveolo-kapilarnata bariera ifaktori koi ja odreduvaat 6

1.2.2. Teoretski osnovi za odreduvawe na propustlivostana alveolo-kapilarnata bariera 9

1.2.3. Metodi za merewe na specifi~nite parametri napermeabilitetot 11

1.2.4. Metodi za otkrivawe na anatomskite promeni naendotelot i epitelot 13

1.2.5. Metodi za kvantificirawe i ispituvawe na

promenite vo integritetot na endotelno-intersticijalno-epitelniot sistem 141.2.5.1. Ispituvawe na epitelniot integritet 15

1.2.5.1.1. Analiza na nivoto na traserite vobelodrobnata limfa 15

1.2.5.1.2. Analiza na te~nosta vo vozdu{niotkompartman 16

1.2.5.1.3. Analiza na te~nosta zemena so lavaà 171.2.5.2. Metodi za ispituvawe na epitelniot integritet

so vnesuvawe na traseri vo vozdu{niot prostorso instilacija 17

1.2.5.3. Metodi za ispituvawe na epitelniot integritetso koristewe na aerosolizirani traseri 17

2. CELI 20

3. METODI 213.1. Opredeluvawe na permeabilitetot na alveolo-kapilarnata

bariera 213.1.1. Produkcija na aerosol pogoden za opredeluvawe na

permeabilitetot na alveolo-kapilarnata bariera 213.1.1.1. Radioaerosolen generator UltraVent 21

3.1.1.1.1. Princip na generirawe radioaerosol sosistemot UltraVent 22

3.1.1.1.2. Tehnika na rabotewe so generatorot 223.1.1.1.3. Karakteristiki na aerosolot proizveden

so sistemot UltraVent 233.1.1.2. Aerosolen generator Venticis II 23

3.1.1.2.1. Karakteristiki na radioaerosolotproizveden so sistemot Venticis II 24

3.1.2. Radiofarmacevtski preparat 243.1.2.1. Obeleùvawe na traserot 25

3.1.2.2. Kontrola na kvalitetot na 99mTc(Sn)DTPA

IV



upotreben za odreduvawe na propustlivosta naalveolo-kapilarnata bariera 27

3.1.3. Tehnika na merewe na belodrobniot klirens na99mTc-DTPA 28

3.1.4. Slikawe i kompjuterska akvizicija na podatocite 29

3.1.5. Obrabotka na podatocite 293.1.5.1. Obrabotka na krivite na klirens na 99mTc-DTPA 29

3.1.6. Korekcija na ekstrapulmonalnata recirkulira~karadioaktivnost vo belodrobnata cirkulacija 30

3.2. Perfuzionen belodroben sken 303.3. Klini~ki metod 343.4. Ispituvawe na belodrobnata ventilacija 343.5. Statisti~ki metodi 34

4. MATERIJAL 35

5. REZULTATI 375.1. Standardizirawena metodot 37

5.1.1. Radioaktivnost 375.1.2. Vremetraewe na akvizicijata 375.1.3. Kisloroden protok 375.1.4. Volumen na distribucija na traserot 375.1.5. Na~in na di{ewe 385.1.6. Polo`ba na teloto vo tekot na slikaweto 395.1.7. Rezultati od ocenkata na stabilnosta na 99mTc-DTPA 41

5.1.8. Vlijanie na vidot na upotrebeniot DTPA 42

5.1.9. Reproducibilnost na metodot 445.2. Belodroben klirens na 99mTc-DTPA kaj kontrolnata grupaispitanici 46

5.3. Rezultati od odreduvawe na vlijanieto na recirkulira~kataradioaktivnost 49

5.4. Rezultati od ispituvawe na klirensot kaj ispitaniciteprofesionalno eksponirani na azbestni vlakna 52

5.5. Rezultati kaj bolnite na hemodijaliza 605.6. Rezultati kaj bolnite od sarkoidoza 635.7. Rezultati kaj zra~enite pacienti 64

5.7.1. Efekt na eksternata iradijacija 64

5.7.2. Efekt na internoto ozra~uvawe 655.8. Ekspozicija na organska pra{ina 665.9. Efekt na primawe amiodaron 685.10. Efekt na kardiogen belodroben edem 695.11. Belodroben epitelen permeabilitet kaj bolnite so

belodroben karcinom 715.12. Efekt na pu{ewe 73

6. DISKUSIJA 776.1. Izbor na traserskiot molekul za opredeluvawe na alveolo-

V



kapilarniot permeabilitet 796.2. Izbor na izotop za obeleùvawe na traserskiot aerosol 806.3. Izbor na generatorski sistem za dobivawe aerosol 816.4. Registrirawe na inhaliranata radioaktivnost 826.5. Analiza na krivite na ~istewe na radiofarmacevtikot od

belite drobovi 836.6. Vlijanie na tehni~kite faktori 846.7. Vlijanie na ekstrapulmonalnata radioaktivnost vrz

vrednostite na belodrobniot klirens na aerosoliziraniot99mTc-DTPA 87

6.8. Fiziolo{ki faktori koi go menuvaat klirensot na 99mTc-DTPA 906.8.1 Vlijanie na krvniot i limfniot protok vrz belodrobniot

klirens na inhaliraniot aerosol na 99mTc-DTPA 906.8.2. Vlijanie na belodrobniot volumen i pritisokot 916.8.3. Vlijanie na volumenot na alveolarnata te~nost vrz

belodrobniot klirens na 99mTc-DTPA 92

6.9. Belodroben klirens na inhaliraniot 99mTc-DTPA kajrazni zaboluvawa 936.9.1. Belodroben klirens na inhaliraniot 99mTc-DTPA kaj

fibroza i inflamacija 936.9.1.1. Belodroben epitelen permeabilitet - azbestoza 936.9.1.2. Promeni na belodrobniot klirens na 99mTc-DTPA

kaj bolni na hemodijaliza 976.9.1.3. Belodroben epitelen permeabilitet - sarkoidoza 996.9.1.4. Belodroben epitelen permeabilitet - efekt na

radijacija 100

6.9.1.5. Belodroben epitelen permeabilitet - bleomicini amiodaron 101

6.9.2. Promeni na volumenot na te~nosta nad alveolite 1026.9.2.1. Kardiogen i nekardiogen belodroben edem 102

6.9.3. Belodroben epitelen permeabilitet - dejstvo na drugiagensi i sostojbi 104

6.9.4. Belodroben klirens na 99mTc-DTPA i promeni naalveolarnata povr{ina 107

6.9.5. Naru{uvawa na belodrobniot epitelen permeabilitetpredizvikani so pu{ewe 109

7. ZAKLUÔCI 114

8. LITERATURA 116

IZVADOK 130

ABSTRACT 132

VI



INDEKS NA KRATENKI

α-TNF alfa faktor na tumorska nekroza

ARDS

akuten respiratoren distres sindromDTPA dietilen-triamino-pentaacetat

EDTA etilen-diamin-tetraacetat

FITC fluorescin-izotiocijanat

GSD geometriska standardna devijacija

HMPAO heksametil-propilen-amin-oksim

HRP renska peroksidaza

123I-IMP N -izopropil- p-jodo-amfetamin

IL interleukin

LEP belodroben epitelen permeabilitet

LTB4 leukotrien B4

MCC mukocilijaren klirens

MIRD medicinska interna radijaciona doza

MMAD sreden masen aerodinami~en dijametar

RH neseparirani reducirani formi na

preparat

SP-A surfaktanten protein A

VII



Skica od bele`nikot na Leonardo da Vin~i (originalot se ~uva vozamokot Vindzor, Anglija). So strelka e ozna~en zapisot "Pravotpredizvikuva o{tetuvawe".

VIII



1. VOVED

Razmenata na gasovite me|u krvta i alveolarniot prostor eosnovnata funkcija na belite drobovi. Taa e ovozmoèna so urednifunkcii na ventilacijata i perfuzijata i so intaktnost na alveolo-kapilarnata bariera.

Alveolo-kapilarnata membrana e mestoto na intimniot kontaktme|u nadvore{nata i vnatre{nata sredina. Opse`nata kontaktnapovr{ina, okolu sedumdesetina pati pogolema od onaa na koàta,sekojdnevno e izloèna na desetici iljadi litri atmosferski vozduh, odedna strana, i belodrobnata krv, od druga strana. Prisustvoto na brojniagensi, kako ~esti~ki, toksi~ni ksenobiotici, mikroorganizmi i drugi,

vo dvete sredini e pri~ina za pojava na belodrobni patolo{ki procesi.Naru{uvaweto na tranzitot na te~nostite i elektrolitite e eden odmehanizmite vklu~eni vo patofiziologijata na belodrobnite bolesti.Ekstremno akutno belodrobno naru{uvawe, kade e vklu~en ovoj proces, ebelodrobniot edem.

Dolg period glavna cel na istraùvawata bila primarnataventilatorna belodrobna funkcija i pri prou~uvaweto na alveolo-kapilarnata bariera vnimanieto, pred sî e fokusirano vrz barierata, vofunkcija na razmenata na gasovite, a znatno pomalku vo funkcija natranzitot na te~nostite me|u krvta i alveolite.

Mereweto na dvièweto na rastvorenite ~esti~ki nizalveolarniot epitel e predmet na ispituvawa okolu petnaesetinagodini. Taka nuklearnata medicina e inaugurirana vo ovaa oblast.

Za podobro razbirawe na procesite svrzani so dvièweto nate~nostite i rastvorenite ~esti~ki niz alveolo-kapilarnata membrana,neophodno e poznavawe na nejzinite osnovni strukturni elementi.

1.1. STRUKTURNI I FUNKCIONALNI OBELE@JA NAALVEOLO-KAPILARNATA BARIERA

Alveolo-kapilarnata membrana go deli alveolarniot vozduh odkrvta vo belodrobnite kapilari so strukturi koi go ~inat: alveolarniotepitel, kapilarniot endotel, intersticiumot i necelularniot te~en slojna surfaktantot.

1



Slika 1. Elektronska mikrofotografija na alveolo-kapilarnata bariera.

AS=povr{ina na septum me|u dva alveolarni prostora. EP=epitelni kletki tip I.EP2=epitelni kletki tip II so lamelarni telca (LB). Kapilarot koj sodrìeritrociti (RBC) e obloèn so endotel E. BM=bazalna membrana na epitel i endotelkoi se spoeni vo tenkiot del od septumot i se separirani so intersticijalen prostor(IS) nad debeliot del od septumot.

Alveolarnite epitelni kletki se specijalizirani kletki zarazmena na gasovite. Postojat dva osnovni vida na alveolarni epitelnikletki, so endodermalno poteklo, koi se razlikuvaat i po struktura i pofunkcija ( Aguayo 1992).

Skvamoznite ili tip I membranski pnevmociti se tenki, splosnatikletki koi pokrivaat 95% od alveolarnata povr{ina (Crapo 1982).Nivnata posebna forma obezbeduva efikasna razmena na gasovite. Tie sesiroma{ni so organeli, a nivnite naglaseni citoplazmatski ekstenziiovozmoùvaat pokrivawe na golemata alveolarna povr{ina.

Granularnite ili tip II pnevmociti ~inat pove}e od polovinata odalveolarnite epitelni kletki, no zaradi kubi~nata forma pokrivaatpomalku od 5% od alveolarnata povr{ina. Nivnata apikalna povr{ina epokriena so mikrovili, a citoplazmata sodrì brojni lamelarniinkluzii. Inkluziite se sostaveni od lipidi (prete`no fosfolipidi) iproteini ( Johansson 1994, Hamm 1992), koi se sekretiraat vrz apikalnatapovr{ina na alveolarniot epitel i go formiraat surfaktantot. Toj goreducira alveolarniot povr{inski napon. Eden od negovitekonstituenti, surfaktanten protein-A (SP- A), ima potencijalnaimunomodulatorna aktivnost, ja olesnuva migracijata na makrofagite

(Schwartz 1979), opsonofagocitozata (van Iwaarden 1990, 1991),intracelularnoto uni{tuvawe na staphilococcus aureus (O’Neill 1984) i

2



uni{tuvaweto na tumorskite kletki ( Baughman 1987). SP-A ja menuva iaktivnosta na makrofagite so specifi~en receptor ( Manz-Keinike 1991).

Granularnite pnevmociti se diferenciraat vo skvamozni kletki i ja obnovuvaat alveolarnata epitelna povr{ina po o{tetuvawe. Brzata

hiperplazija na ovoj tip kletki go regenerira za{titniot povr{inskisloj, a sekvencijalnata diferencijacija vo skvamozni kletki jakompletira povr{inskata alveolarna reparacija.

Belodrobniot epitel e morfolo{ka i funkcionalna bariera odnadvore{nata sredina. Histolo{kite studii pokaùvaat junkcionalnikompleksi me|u alveolarnite epitelni kletki. Tie se sostaveni od tridela: atherentna zonula, dezmozomi i cvrsti vrski (Gumbiner 1987). Sekoja od ovie se smeta deka ima edinstvena uloga vo odrùvaweto nainterakcijata me|u epitelnite kletki.

Atherentnata zonula sodrì athezioni molekuli i pridonesuva za

celularna athezija. Dezmozomite sodràt mnogu proteini i imaat ulogavo odrùvaweto na epitelniot integritet. Cvrstite vrski koi gipovrzuvaat dvata osnovni tipa na kletki se segment na fizi~kiot del nabarierata. Tie se formirani so serija na ispaknuvawa od dva reda, mnogucvrsto spakuvani membranski proteini i komplementarni vdlabnatini nakleto~nite membrani na sosednite kletki ( Basset 1987a,b). Membranskiteproteini formiraat svrzni vrski ~ija zastapenost epravoproporcionalna so permeabilnosta na spojot me|u ovie dva vida nakletki. Tipi~no za alveolarnite epitelni kletki e izobilstvoto nasvrzni vrski ( Inoue 1976), nasproti belodrobnite endotelni kletki koi sepokrieni so edna do dve svrzni lenti, koi moè da bidat i

diskontinuirani.

Slika 2. Elektronska mikrofotografija na intercelularni junkcii me|ubelodrobnite endotelni kletki (gore) i alveolarnite epitelni kletki (dolu).

3



Rasporedot na epitelot vo kontinuirana povr{ina, so prisustvo nasvrzni kompleksi, ima zna~ajni funkcionalni konsekvenci. Cvrstitevrski me|u alveolarnite epitelni kletki se bariera za vlez naintersticijalnata te~nost vo alveolite. Kleto~nata membrana formiranepermeabilna bariera za makromolekuli i infektivni agensi.

Junkcionite kompleksi zna~ajno ja ograni~uvaat jonskata difuzija(Thompson 1995).

Kapilarniot endotel go formiraat citoplazmatskite ekstenzii naendotelnite kletki, koi so kontinuiraniot raspored go gradat tenkiotkapilaren yid. Ovie kletki se krakteriziraat so intenzivna metabolnaaktivnost, koja e fundamentalno vklu~ena vo metabolizmot naangiotenzin I, bradikininot, prostaglandinite, faktor VIII (Said 1979),kako i vo konverzijata i inaktivacijata na nukleotidite i aminite koiimaat zna~ajni fiziolo{ki funkcii.

Alveolarniot epitel i kapilarniot endotel leàt na oddelni

bazalni membrani, koi se dopiraat vo tenkiot del od alveolo-kapilarnata bariera, na konveksnata polovina od kapilarnata povr{ina,koja prominira vo alveolite. Ovoj del od barierata e glavnoto mesto narazmenata na gasovite, proces koj e obratno proporcionalen so nejzinatadebelina. [irokiot del od barierata e vo regiite kade bazalnitemembrani se oddeleni so intesticijalniot prostor, koj sodrì snop~iwaod kolageni vlakna, fibroblasti i fini elasti~ni vlakna.

Bliskata postavenost na alveolarnite epitelni kletki ialveolarnite kapilari ima funkcionalni i morfolo{ki implikacii.Blizinata me|u apikalnata povr{ina na tip I kletkite i endotelnata

povr{ina na kapilarite ja minimizira distancata koja gasot treba da jamine za da difundira. Jukstapozicijata na alveolarnite epitelni kletkiso alveolarnite kapilarni kletki se smeta za najzna~ajna vo razvojot natip I morfologijata ( Adamson 1992). Po{irokiot del od barierata emestoto na kontinuiranata filtracija na te~nosta od belodrobnitekapilari vo intersticijalniot prostor. Toj e diskontinuirano ispolnetso kapilari, a vo regijata na interalveolarniot septum direktnokomunicira so intersticijalniot prostor na okolnite vozdu{nipati{ta. Belodrobniot epitel e centralen vo sekrecijata na te~nosti voneonatalnite beli drobovi (Thompson 1995). Normalno alveolarniotepitel e pokrien so tenok i iregularen sloj od te~nost, hipofaza, vrz koj

se nao|a monomolekularniot sloj na surfaktantot.

Belodrobniot limfen sistem, vitalno zna~aen za tranzitot nate~nosti i rastvoreni ~esti~ki, se sostoi od dve mreì. Povr{niot iliplevralniot pleksus e lociran vo leì{tata od vrznoto tkivo navisceralnata plevra, dodeka dlabokiot, peribronhovaskularniotlimfati~en pleksus e okolu vozdu{nite pati{ta, arteriite i venite vointerlobularnoto vrzno tkivo. Taka limfnite kanali zavr{uvaat

jukstaalveolarno i ne odat distalno od alveolarniot yid ili vointeralveolarnite septumi ( Lauweryns 1977). Sepak tie zna~ajnopridonesuvaat vo otstranuvaweto na te~nostite, rastvorenite ~esti~ki i

makromolekulite od ovaa regija, so brojnite filamenti me|unadvore{nata povr{ina na endotelot i okolniot intersticium. Se

4



pretpolaga deka intersticijalnata te~nost vleguva vo limfati~nitekanali preku prazninite me|u endotelnite kletki. Za efikasnosta naovoj proces se smeta deka pridonesuva i nedostigot na kontinuiranabazalna lamina kaj ovie kapilari, {to ja intenzivira endocitozata.

Slika 3. Elektronska mikrofotografija na alveolarni makrofagi (Ma) pricvrsteniparcijalno so filopodi (FP) koi formiraat nabrana membrana U. EP2=alveolarniepitelni kletki. C=kapilari.

Pericelularnata regija na alveolarnata povr{ina sodrìrazli~en broj na alveolarni makrofagi, po poteklo od prekurzornitemati~ni kletki vo koskenata srcevina ( Brunstetter 1971). Se smeta dekatie pristignuvaat vo belodrobieto so krvotokot kako cirkulira~kimonociti ( Blusse Van Oud Alblas 1979). Razlikata vo enzimskata sodrìnavo odnos na monocitite sugerira intrapulmonalna transformacija namonocitite vo makrofagi, najverojatno vo populacijata naproliferira~kite intersticijalni kletki. Alveolarnite makrofagimoèbi se repliciraat vo belodrobieto i na toj na~in se odrùvaodreden broj. Se smeta deka tie pokrivaat pomalku od 5% od vkupnataalveolarna povr{ina.

Merewata na klirensot na ~esti~kite na èlezoto od belitedrobovi pokaùvaat deka makrofagite se aktivno podvi`ni i sposobni da

ja is~istat povr{inata od tu|i ~esti~ki. Ne e jasno {to se slu~uva so niv

po ingestijata na ~esti~kite. Moèbi pove}eto se dviàt somukocilijarniot eskalator i se ~istat vo sprovodnite pati{ta. Sîu{te ekontraverzno dali nekoi od niv migriraat nazad niz epitelot vointersticiumot ( Bates 1989).

Corry i sor. pokaàle deka makrofagite minuvaat niz belodrobniotepitel (Corry 1984). Tie moàt da sintetiziraat razni inflamatornifaktori koi go alteriraat cilijarniot motilitet. Osloboduvaweto nacitokini vo tekot na nivnata aktivacija, moèbi e zna~aen mehanizam sokoj se zgolemuva klirensot na partiklite vo tekot na infekcii, alergiiili drugi inflamatorni sostojbi (Thompson 1995). Tie se integralen del

na mehanizmot odgovoren za ~istewe na bakteriite i drugite ~esti~ki,deponirani na povr{inata na terminalnite respiratorni edinici.

5



Naru{uvaweto na funkcijata na ovie kletki e del od patogenezata nanekoi belodrobni zaboluvawa.

Normalnoto funkcionirawe na respiratorniot trakt eovozmoèno so brojnite funkcii na belodrobniot epitel. Tie moè da segrupiraat vo tri kategorii: prvo, barierna epitelna funkcija i nejzinifiziolo{ki konsekvenci; vtoro, koordinacija na sekrecija i cilijarnafunkcija i treto, sekretorna funkcija. Za za~uvuvawe na zdraviot epitelneophodna e interakcija na site ovie funkcii. Naru{uvaweto na bilokoja od ovie aktivnosti gi naru{uva i drugite, {to rezultira sobelodrobna bolest.

1.2. ISPITUVAWE NA BELODROBNIOT PERMEABILITET

1.2.1. Permeabilnost na alveolo-kapilarnata bariera ifaktori koi ja odreduvaat

Spored Staub alveolo-kapilarnata bariera funkcionalno se delina alveolo-vozdu{na i endotelna bariera, koi se oddeleni sointersticijalnite limfni pati{ta (Staub 1983). Membranite koi giformiraat ovie barieri se sostojat od bilipiden sloj so debelina od 6 do12 nm, koj sodrì holesterol, proteini i glikoproteini. Osnovnatafunkcija na ovie mebrani, od edna strana e isklu~uvawe na odredenimolekuli, a od druga strana tie ovozmoùvaat aktivno ili pasivnoizleguvawe ili vleguvawe na drugi molekuli vo kletkite.

Od brojnite anatomski i fiziolo{ki eksperimenti vo posledite

20 godini, proizleze soznanieto deka belite drobovi ne se "suvi", kako{to e smetano porano, tuku deka se organ kade se slu~uva postojanofiltrirawe i otstranuvawe na te~nosta. Intenzitetot na ovoj proces eduri i pogolem sporedeno so drugite organi ( Murray 1985).

Glavnite faktori odgovorni za odrùvawe na ramnoteàta nate~nostite niz alveolo-kapilarnata bariera se hidrostatskiot pritisok,~ij rezultat e filtrirawe na te~nost niz barierata, i sprotivstaveniotkoloidno-osmotski pritisok. Pokraj toa, sprema Groth (Groth 1991),niskiot permeabilitet na alveolarniot epitel e esencijalniot faktorza odrùvawe na normalnata sostojba na alveolite ispolneti so vozduh.

Spored Staub neto filtracijata na te~nostite niz alveolarniotepitel moè da se opi{e so adapatacija na Starlingoviot koncept zafiltracija na te~nostite niz endotelot kon alveolarniot yid (Staub 1974). Soglasno so ova, silite koi dejstvuvaat vrz belodrobniotkapilaren endotel, glavnoto mesto na filtracijata na te~nostite vobelite drobovi, moè da se izrazat so slednata formula:

Q f = K f [ ( Pmv - Ppmv ) - σ ( πmv - π pmv ) ]

Q f = neto filtracija niz endotelnata povr{ina

6



K f = koeficient na filtracijataPmv = hidrostatski pritisok vo mikrovaskularniot lumenPpmv = hidrostatski pritisok vo perimikrovaskularniotintersticijalen prostor

π mv = koloidno-osmotski pritisok vo kapilarite

π pmv = kolidno-osmotski pritisok vo perimikrovaskularniotintersticijalen prostor

σ = koeficient na refleksija.

Od Starlingovata ravenka proizleguvaat trite zna~ajniregulatori na dvièweto na te~nostite: permeabilitetot na membranata(K ) i sprotivstavenite sili na hidrostatskiot i koloidno- osmotskiotpritisok. Isto taka proizleguva deka neto hidrostatskiot i koloidno-osmotskiot pritisok se odredeni so intravaskularniot iekstravaskularniot pritisok. Razlikata na ovie dva pritisoci se

ozna~uva kako transmuralen ili transmikrovaskularen pritisok.

Vo normalni uslovi okolu 66% od neto filtracijata na te~nostitee preku kapilarite, 27% niz venulite, a samo 7% niz arteriolite.Najgolemiot del od filtracijata se slu~uva preku endotelot na malitebelodrobni krvni sadovi, pa goleminata na filtracijata zavisi odpritisokot vo belodrobnata mikrocirkulacija i intersticijalniotpritisok, koj gi opkruùva ovie krvni sadovi ( Murray 1985).

Koeficientot na refleksija od gornata ravenka, za alveolarniotepitel ima vrednost blisku do edinica, ne samo za proteinite, tuku i zaelektrolitite ( Jones 1982b). Ova e osobeno zna~ajno pri koristeweto namali hidrofilni ~esti~ki za ispituvawe na alveolarniot epitelenpermeabilitet. Vrednosta na K f e nepoznata, no voobi~aeno se svrzuva soepitelniot permeabilitet.

Vo normalnite beli drobovi neto filtracijata niz endotelnatapovr{ina - Qf e blisku do nula i zaradi toa alveolite se re~isi suvi.Malata koli~ina na te~nosta prisutna vo alveolite (Schürch 1981) eidenti~na po sostav so intersticijalnata te~nost (Vreim 1976). SpremaGail (Gail 1983) taa moè da bide osmotski vrzana so te~nosta kojaaktivno se transportira so granularnite pnevmociti, koi se najzastapenivo alveolarnite }o{iwa.

Zgolemuvaweto na permeabilitetot na alveolo-kapilarnatamembrana rezultira so zasilena filtracija na te~nostite pri bilo kojbalans na membranskite pritisoci. Ova e sprotivno od sostojbite kogapermeabilitetot e normalen i golemite molekuli od krvta pote{kopristignuvaat vo intersticijalniot prostor.

Alveolarniot epitel e re~isi nepermeabilen za proteinite(Wangensteen 1969, Boyd 1969, Goodale 1970, Nelson 1978). Klirensot narazli~nite proteinski traseri od intaktni izolirani ku~e{ki belidrobovi vo krvta iznesuva pribli`no 1% h-1 ( Meyer 1969, Bench 1971).

Makromolekulite moàt da bidat transportirani dvosmerno vopinocitozni vezikuli i vo endotelnite i epitelnite kletki, iako sîu{te

7



ne e odreden to~niot mehanizam odgovoren za preminot na proteinite vonormalnata intersticiumska te~nost.

Staub (Staub 1974) gi sporeduval koeficientite na permeabilitetotna alveolarniot epitel i kapilarniot endotel za rastvorenite ~esti~kiso razli~na molekularna teìna i pokaàl deka endotelot e baremdesetpati popermeabilen, bez ogled na molekularnata teìna.

Slika 4. Koeficient na refleksija (σ) za alveolaren epitel i belodrobenkapilaren endotel za hidrofilni ~esti~ki so razli~en molekularen radius.

Pokraj molekularnata teìna, vrz tranzitot na rastvorenite~esti~ki niz membranata vlijaat i brojni drugi faktori kako:liposolubilnosta, elektri~niot polne`, molekularnata orientacija idrugi. Nepolarnite molekuli se izrazito liposolubilni i zatoa lesnominuvaat niz membranite. Pove}eto gasovi se lipofilni i minuvaat nizalveolo-kapilarnata bariera mnogu brzo, postignuvaj}i ramnoteà me|u

inektiranata te~nost vo alveolite i krvta pobrzo od edna sekunda, zaperiod ednakov na normalnoto belodrobno kapilarno tranzitno vreme(Casaburi 1978). Klirensot na vakvite rastvori od belite drobovi eodreden pove}e so perfuzijata otkolku so difuzijata. Ova e osnovata za{irokata primena na klirensot na rastvorenite gasovi za merewe nacelosniot i regionalniot belodroben krven protok ( Jones 1979).

Za razlika od nepolariziranite, polariziranite molekulipote{ko minuvaat niz membranite. Kapilarnata membrana e zna~ajnopopermeabilna za malite hidrofilni rastvoreni molekuli, sporedeno soalveolarnata epitelna membrana (Chinard 1962). Razlikata vopermeabilitetot na dvete membrani sprema Gonzales-Crussi ne se dolì narazlikite vo celularnite membrani, nitu vo bazalnite membrani naalveolarniot epitel i kapilarniot endotel (Gonzales-Crussi 1972). Taa

8



moè da bide objasneta so me|ukleto~nite vrski, koi se najverojatnoglavnoto mesto na transport na hidrofilnite rastvoreni ~esti~ki nizmembranite. Radiusot na porite na alveolarnite epitelni spojuvawa e0,8-1 nm, dodeka radiusot na porite na kapilarniot endotel e 4-8 nm (Taylor 1970).

Op{to se smeta deka te~nostite i rastvorenite molekuli minuvaatniz interendotelnite spoevi, koi se pre~ka za tranzitot nanerastvorlivite molekuli vo masti, so dimenzii na proteini.Vleguvaweto na te~nosta vo alveolite e spre~eno so kompleksniteinterepitelni spoevi. Od ovie pri~ini malite hidrofilni molekuli sesmetaat za najpogodni traseri za merewe na alveolarniot epitelenpermeabilitet (Groth 1991).

Metodite za ispituvawe na belodrobniot permeabilitet moàt dase podelat vo slednive tri kategorii:

1. metodi za ispituvawe na specifi~nite parametri napermeabilitetot;2. metodi za otkrivawe na anatomskite promeni vo endotelot iepitelot;3. metodi za kvantificirawe i ispituvawe na promenite vointegritetot na endotelno-intersticijalno-epitelniot sistem.

1.2.2. Teoretski osnovi za odreduvawe na propustlivosta naalveolo-kapilarnata bariera

Idealnata semipermeabilna membrana obezbeduva sloboden premin

na vodata, no potpolno e nepermeabilna za site rastvoreni ~esti~ki.Razlikata vo koncentraciite na rastvorenite ~esti~ki niz membranatago dava gradientot na osmotskiot pritisok ∆Π (vo cmH 2O). Vouravnoteèna sostojba preminot na te~nostite niz membranata (Jv,

ml/min) se izrazuva kako:

protok = propustlivost h gradient na pritisokot, ili

J v = LsS (∆P - ∆Π)

Ls = propustlivost za voda (cm x min

-1

x cmH 2O

-1

)S = golemina na povr{inata na membranata (cm 2)∆P = gradient na hidrostatskiot pritisok (cmH 2O)∆Π = gradient na osmotskiot pritisok (cmH 2O).

Realnite membrani propu{taat samo nekoi rastvoreni ~esti~ki{to go namaluva efektot na ∆π vrz dvièweto na te~nostite. Konceptotza koeficientot na refleksija (σ, nema merni edinici) e voveden za da japokaè diskrepancata me|u idealnata i realnata membrana. Idealnatasemipermeabilna membrana }e ima σ=1 (totalna refleksija bez pasaà na

rastvoreni ~esti~ki), a realnata membrana ima vrednost na σ od 0 do 1.Taka so ova gornata ravenka stanuva sli~na so Starlingovata:

9



J v = LsS (∆P - σi∆π)

σi = specifi~en koeficient na refleksija

LsS = koeficient na filtracija na te~nosti

Vo sistemite in vivo filtracioniot koeficient za te~nosti ( LsS )se izrazuva kako K f (ml x min -1 x cmH 2O

-1), poradi te{kotijata da se oddelipermeabilitetot od povr{inata.

Propustlivosta na membranata se manifestira: prvo, preku

sposobnosta da obezbedi pasaà na vodata {to e izrazeno so Ls; vtoro,preku sposobnosta da obezbedi pasaà na rastvorenite ~esti~ki, {to janamaluva efektivnosta na gradientot na osmotskiot pritisok ∆Π ; treto,

preku permeabilitetot (P) za pasaàta na rastvorenite ~esti~ki ( J s,i, mg/min), objasneto od Kedem i Katchalsky (Kedem 1958) so slednata ravenka:

J s,i = PS ∆C i + (1 - σi) J vC mean,i

PS ∆C i = difuzija

(1 - σi) J vC mean,i = konvekcija

PS e proizvod na permeabilitetot i povr{inata i se izrazuva vo

ml/min. ∆C i e koncentracionen gradient na rastvorenite ~esti~ki nizmembranata i se izrazuva vo mg / ml. J v ozna~uva propustlivost i se

izrazuva vo ml / min . C mean,i e koncentracija na rastvorenite ~esti~ki i,

izrazena vo mg / ml vo te~nosta koja minuva niz membranata. C mean,i ~esto sezema kako prosek od koncentraciite na obete strani na membranata.

Poprecizno ispituvawe moè da se izvede so koristewe namodelite na pori (Patlak 1963), zasnovani vrz definirawe napermeabilitetot vo odnos na hipoteti~ni pori ( Blake 1979, Egan 1980,

Mintun 1987, Bradley 1988).

Permeabilitetot na realnata membrana moè da se definira so:prvo, propustlivosta za voda, koja e odredena so nejzinata sposobnost daobezbedi pasaà na vodata pri menuvawe na gradientot na pritisokot;vtoro, koeficientot na refleksija za rastvoreni ~esti~ki - σ ipermeabilitetot za rastvoreni ~esti~ki - P, koj ja definira sposobnostana rastvorenite ~esti~ki da minat niz membranata so difuzija.Povrzanosta na ovie parametri e dadena so prethodnite ravenki.

1.2.3. Metodi za merewe na specifi~nite parametri napermeabilitetot

Mereweto na koeficientot na refleksija - σ, permeabilitetot - P

i koeficientot na filtracijata na te~nostite - Ls, dava specifi~ni i

10



rigorozno definirani biofizi~ki parametri za dvièweto nate~nostite i rastvorenite ~esti~ki niz membranite. Odreduvaweto naovie golemini za belodrobnite endotel i epitel e mnogu va`no priispituvaweto na bilansot na te~nosta vo belite drobovi.

Vo metodite koi gi ispituvaat specifi~nite parametri napermeabilitetot, spa|aat onie koi ovozmoùvaat odreduvawe napermeabilitetot za proteinite na belodrobnite endotelni i epitelnikletki. Pove}eto od ovie metodi se izveduvaat na ednosloen belodrobenendotel i epitel vo in vitro studii. Izoliranite i perfundiranibelodrobni modeli, kaj koi vozdu{niot prostor se ispolnuva so te~nost,se poblisku do in vivo sistem ( Niewoehner 1986). Ovie modeliovozmoùvaat merewe na koncentracii na rastvoreni ~esti~ki navozdu{nata strana i perfundiranata strana na belite drobovi kajcica~ite. Mereweto na brzinata na gubeweto na traserite od te~nosta navozdu{nata strana ovozmoùva ispituvawe na PS (ml / min) od tretata

ravenka. Sli~na analiza moè da se napravi na izolirani lobusi,ispolneti so te~nost, kaj intaktni ìvotni ( Egan 1980, 1982).

Klirensot na rastvorenite ~esti~ki i presmetaniot proizvod napermeabilitetot i povr{inata - PS , izrazuva kombinacija na efekti odcelokupniot epitel (od vozdu{nite pati{ta i alveolarniot),intersticiumot i vaskularniot endotel vrz difuzijata na traserot odvozdu{niot prostor, vo krvta ili perfuzatot. Vo celina dobieniotrezultat e validen, zatoa {to epitelot e limitira~ki barieren faktorvo ovoj sistem (Gorin 1979, Taylor 1970). Modelot na beli droboviispolneti so voda e dobar za ispituvawe na alveolarniot edem, no ne i za

odreduvawe na normalen alveolaren pritisok ( Berthiaume

1989).Parker i sor. instilirale plazma ili Tirodov rastvor vo

belodrobnite segmenti na anestezirani ku~iwa i go merelealveolarniot, intersticijalniot i vaskularniot hidrostatski ionkotski pritisok, pod razni uslovi (Parker 1978). Tie go presmetalekoeficientot na refleksijata na belodrobniot endotel i epitel, nodobienite vrednosti za epitelot bile mnogu poniski od onie na drugiavtori. Ova go objasnile so zgolemuvaweto na epitelniot permeabilitet,poradi prisustvoto na te~nost. Alternativno objasnuvawe za ovie niskivrednosti e deka metodot koj tie go koristele bara poto~ni merewa naintersticijalniot pritisok.

Drugi metodi ovozmoùvaat odreduvawe na proizvodot naendotelniot permeabilitet i povr{inata so sobirawe limfa. Plazma ilimfa se zemani od ovci i ku~iwa so postavuvawe kanili vobelodrobnite limfni sadovi (Parker 1984, Staub 1975). Merewata navaskularnite pritisoci, limfniot protok i proteinskite koncentraciivo limfata i plazmata, so ovie metodi, ovozmoùvaat opredeluvawe naprotokot na te~nosta niz membranata, koncentracijata na rastvorite vote~nosta {to ja minuva membranata i promenata na gradientot naosmotskiot pritisok.

Ovie metodi imaat prednost zatoa {to moàt da se primenat vosistemite in vivo. Dobienite vrednosti za koeficientot na refleksijata

11



i permeabilitetot, vo zavisnost od povr{inata, na ovoj na~in se smetaatvalidni za prikaùvawe na promenite vo endotelot pri intervencii.Isto taka tie ja odrazuvaat i fiziolo{kata sostojba na epitelno-intersticijalniot sistem in vivo (Peterson 1992). To~ni vrednosti zabiofizi~kite parametri te{ko se dobivaat, pri {to mnogu se korisni

sofisticiranite matemati~ki modeli ( Roselli 1989).

Opredeluvaweto na proizvodot na permeabilitetot i povr{inataza nekoe vaskularno korito moè da se izvede so inektirawe na traserivo krvta i sekvencijalno odreduvawe na koncentraciite ( Harris 1989).Intravaskularnite indikatori, naj~esto obeleànite albumin ieritrociti, se pojavuvaat prvi vo venskata krv, a potoa se pojavuvaatdifuzibilnite ekstravaskularni traseri kako vodata, ureata ilinatriumot. Razlikite vo dilucionite krivi na indikatorite me|uvaskularnite i difuzibilnite traseri se koristat za presmetuvawe naekstrakcijata na difuzibilnite traseri i, na toj na~in, i proizvodot na

permeabilitetot i povr{inata. Upotrebata na butanediolot, kakoindikator za odreduvawe na povr{inata, ovozmoùva nezavisnoodreduvawe na permeabilitetot od povr{inata (Olson 1991).

So drugi metodi se koristi modelot na izogravimetriski belidrobovi. Perfundiranite beli drobovi se suspendiraat za da se obezbedikonstantno i senzitivno monitorirawe na nivnata teìna ( Drake 1978).Limfnite sadovi se podvrzuvaat i perfuzioniot pritisok se odrùvataka {to teìnata na belite drobovi ostanuva konstantna. Vo ovieuslovi se smeta deka hidrostatskiot i onkotskiot pritisok seizbalansirani taka da nema neto filtracija na te~nostite. Dokolkuhidrostatskiot pritisok naglo se poka~i, toga{ zgolemuvaweto nateìnata na belite drobovi e odraz na porastot na neto filtracijata nate~nostite i moè da se presmeta koeficientot na filtracijata odpromenata na hidrostatskiot pritisok. Ova se bazira na pretpostavkatadeka porastot na teìnata na belite drobovi i zgolemuvaweto nafiltracijata na te~nostite se vo monoeksponencijalna zavisnost.

Vrednosta na koeficientot na filtracijata moè da se odredi odpreparatite na belodrobnite limfni sadovi (Gee 1980). Onkotskiotpritisok moè da bide meren vo primeroci od plazma i limfa, a netofluksot na te~nostite se smeta deka e ednakov na belodrobniot limfenprotok ( Erdmann 1975). Za dobivawe na to~ni vrednosti za filtracijata

na te~nostite potrebni se matemati~ki modeli koi gi vklu~uvaatrezistencijata na limfnata kanila i promenata na intersticijalniotpritisok so menuvawe na vaskularniot pritisok ( Roselli 1989).

1.2.4. Metodi za otkrivawe na anatomskite promeni na endoteloti epitelot

Ovie metodi davaat anatomski podatoci koi gi potvrduvaat ili

otfrlaat fiziolo{kite podatoci i sugeriraat mo`na anatomska osnovaza izmenetiot permeabilitet. Tuka spa|aat metodite koi davaat podatoci

12



za op{tata morfologija, traserskite studii i radiografskite metodi zaispituvawe na belodrobniot permeabilitet.

Op{tite morfolo{ki ispituvawa na belodrobnoto tkivo sosvetlosna i elektronska mikroskopija minimalno pridonesuvaat konfiziolo{kite studii ( Harris 1991). Tie obezbeduvaat specifi~niinformacii za tipot na o{tetenite kletki, no nedostasuvakvantitativna informacija za stepenot na o{tetuvaweto. Michel i sor.odredile kriteriumi za gradacija na alveolarnoto preplavuvawe ( Michel 1983). Sprema Peterson i sor. ovie kriteriumi se mnogu vredni voispituvawata na belodrobniot epitel (Peterson 1990a).

Morfometriskite analizi se pokomplikuvani, no ovozmoùvaatkvalitativno ispituvawe na kleto~nite populacii i promenite nakletkite, bitni od aspekt na o{tetuvaweto na belite drobovi ( Harris 1991).

Metodite koi analiziraat smrznati preseci ovozmoùvaatzna~ajni i detalni ispituvawa na integritetot na endotelnite iepitelnite cvrsti vrski. Dobienata informacija e va`na voodreduvaweto na patofiziologijata na naru{eniot permeabilitet, no nemoè da go izmeri i opredeli permeabilitetot na celokupniot epitel(Walker 1988).

Razni vidovi na traseri se koristat zaedno so fiziolo{ki merewa,a op{tata ultrastrukturna morfologija dava informacija zaspecifi~nite mesta na gubewe na traserite. Prisustvo na traserite vozjapovite me|u epitelnite kletki ukaùva na mestata na gubewe na

traserot ( Azghani 1990).Pojavuvaweto na traserski molekuli vo vezikulite ukaùva na

zna~eweto na vezikularniot transport ( Richardson 1976). Postoi dokazdeka traserot vleguva vo vezikulite, no nema informacija za zna~ewetona vezikulite vo celokupniot transport na traserot.

Eden od naj~esto koristenite traseri e renskata peroksidaza ( HRP)so molekularna teìna 40.000. Jaglerodot e koristen za vizualizacija nadvièweto na rastvoreni ~esti~ki so konvekcija niz delovite odepitelot, koi se so pomal otpor. Negovata upotreba e ograni~ena nastudii na difuzija niz mali pori, bidej}i to~nata golemina na negoviot

molekul ne e odredena (Tucker 1973). Dekstranot obeleèn so fluorescinizotiocijanat (FITC ) e pogoden za ispituvawe na propustlivosta naepitelot i endotelot, zatoa {to e dostapen vo razli~ni golemini ( Hulbert 1989). Albuminot ima prednost kako endogen traser, no vizualizacijatapod mikroskop vklu~uva negovo obeleùvawe po fiksacijata soantialbuminski antitela zaka~eni na HRP ili zlato ( Milici 1987).Promenata na hemodinamikata kaj ìvotnoto ja ograni~uvaintravenskata primena na koloidnoto zlato ( Albertine 1984). Nekoiavtori gi koristat lantanot i feritinot ( Richardson 1976, Schneeberger

1984).

Radiografski metodi so koi moè da se dobie izvesen uvid vopermeabilnosta na belodrobniot epitel i endotel se rendgengrafijata i

13



kompjuteriziranata tomografija. Tie davaat malku informacii. Moàtda bidat korisni vo diskriminacijata na kardiogeniot,hiperhidratacioniot (bubreèn), ili edemot predizvikan so zgolemenpermeabilitet (Pistolesi 1985).

So kompjuteriziranata tomografija kaj ku~iwa ne moè to~no da serazlikuva kardijalniot belodroben edem od edemot zaradi zgolemenpermeabilitet po intravenska aplikacija na olei~na kiselina ( Hedlund 1991). Sprema Alberle i sor. radiolo{koto ispituvawe samo po sebekorektno identifikuva 87% od pacientite so kardiogen belodrobenedem, a samo 60% od pacientite so belodroben edem poradi zgolemenpermeabilitet. Tie zaklu~uvaat deka belodrobnata radiografija imaograni~eni mo`nosti vo otkrivaweto na promenetiot belodrobenpermeabilitet ( Alberle 1988).

1.2.5. Metodi za kvantificirawe i ispituvawe na promenite vointegritetot na endotelno-intersticijalno-epitelniot sistem

Ovie metodi ovozmoùvaat dobivawe na indeksi specifi~ni zapromeni vo endotelniot ili epitelniot integritet. Endotelniotintegritet moè da se odreduva so analiza na endogeni proteini ikoristewe na intravaskularni markirani traseri. Intaktniot endotel epre~ka za tranzitot na pove}eto proteini od vaskularnoto korito vointersticiumot. Endotelniot integritet moè da se ispituva soodreduvawe na distribucijata na endogenite proteini me|u vaskularnioti intersticijalniot kompartman. Najmnogu za ovaa namena se koristi

hroni~noto sobirawe na limfa vo eksperimentite na ovci (Peterson 1992).Aplikacijata na obeleènite proteini vo otkrivaweto na

promenite vo belodrobniot endotelen integritet pretstavuvaposenzitiven metod vo sporedba so mereweto na nivoto na endogeniteproteini. Metodot stanuva neinvaziven koga traserite se obeleùvaat sogama ili pozitronski emiteri (Gorin 1980, Quinn 1987, Putensen 1990).

Za otkrivawe na promenite vo akumulacijata na transferinot vobelodrobniot intersticijalen prostor, Gorin i sor. koristeletransferin obeleèn so indium kako difuzibilen traser vo kombinacijaso obeleèni eritrociti. Merewata na radioaktivnosta od dvata traseri

gi pravele so gama kamera (Gorin 1980). Sli~en metod e koristen zarazlikuvawe na kardijalen edem od akuten respiratoren distres sindrom( ARDS ) (Putensen 1990).

Fibrinogenot obeleèn so 99mTc e koristen za otkrivawe nazgolemeniot endotelen permeabilitet i zgolemenoto deponirawe nafibrinogenot vo tekot na patolo{kite procesi. Radioaktivnosta eregistrirana so nadvore{no merewe, no negovata belodrobna akumulacijase dolì na kombinacijata na zgolemeniot endotelen permeabilitet zafibrinogen i negovata zgolemena depozicija zaradi patolo{ki proces(Quinn 1987).

14



1.2.5.1. Ispituvawe na epitelniot integritet

Epitelot e relativno cvrsta bariera, nasproti endotelot iovozmoùva mnogu mala pasivna difuzija na rastvorenite ~esti~ki vozdravite beli drobovi. Podatoci za epitelniot integritet moè da sedobijat i so:

1. Analizirawe na nivoto na traserite vo belodrobnata limfa.2. Analizirawe na te~nosta vo vozdu{niot kompartman.3. Analizirawe na te~nosta dobiena so lavaà.

Spored na~inot na aplikacijata na traserot, metodite zaispituvawe na epitelniot integritet za procenka na pasivnata difuzijaili konvekcijata na rastvorenite ~esti~ki, se delat na:

1. Metodi kaj koi traserite se vnesuvaat vo vozdu{niot prostorso instilacija.2. Metodi koi koristat aerosolizirani traseri.

1.2.5.1.1. Analiza na nivoto na traserite vo belodrobnata limfa

Po deponiraweto na traserot vo vozdu{niot prostor na belitedrobovi, toj go minuva epitelot i vleguva vo krvta, direktno ili prekuintersticijalniot prostor. Podatocite za permeabilitetot moè da sedobijat so merewe na nivoto na traserot vo belodrobnata limfa.Limfata sobrana od desniot ductus thoracicus kaj ku~iwata poteknuva vogolem del od belite drobovi, no postoi zna~aen pridones i od srceto iyidot na gradniot ko{. Zaradi toa Meyer i sor. pravele brojni korekciiza da ja ispitaat albuminskata koncentracija vo belodrobniot

intersticium, po instilacija na obeleèn albumin vo vozdu{nitepati{ta na anestezirani ku~iwa ( Meyer 1969).

Vo drugi eksperimenti, pri intravensko o{tetuvawe nabelodrobniot epitel so vozdu{ni embolusi i olei~na kiselina, ili soaerosolizirana elastaza od pseudomonas, koncentraciite na traserot volimfata gi nadminuvaat koncentraciite vo plazmata i do 5 pati. Peterson

i sor. smetaat deka ova e pokazatel na zgolemen epitelen permeabilitet,koj go separira vozdu{niot prostor od belodrobniot intersticium,dreniran so limfata (Peterson 1987, Peterson 1990b). Kontaminacijata sosistemskata limfa e isklu~ena, zatoa {to primerokot ne moè da ima

petkratno pogolema koncentracija na traserot od onaa vo plazmata.To~nata anatomska interpretacija na ovie naodi ne e odredena, no sporedpove}eto avtori, se raboti za otvarawe na interepitelni zjapovi vorespiratornite ili terminalnite bronhioli, koi se ozna~uvaat kakopati{ta so niska rezistencija (Tucker 1973, Peterson 1987).

Otsustvoto na limfni sadovi vo alveolarnite yidovi zna~i dekaporastot na koncentracijata na traserot vo limfata moèbi e odraz nazgolemeniot permeabilitet na epitelot, koj gi obloùva vozdu{nitepati{ta, pove}e otkolku na alveolarniot epitel. Od tuka mereweto nakoncentraciite na aerosolizirani traseri vo limfata moè da bide

zna~aen izvor na informacii za promenite na epitelniot permeabilitet,

15



no za potvrda i to~no lokalizirawe neophodni se podatoci od anatomskiispituvawa (Peterson 1992).

1.2.5.1.2. Analiza na te~nosta vo vozdu{niot kompartman

Epitelot treba da go odrì koncentraciskiot gradient zaproteinite me|u intersticijalniot prostor ili cirkulacijata ihipofazata. Mnogu avtori ja merele koncentracijata na endogeniproteini vo te~nosta vo belite drobovi na eksperimentalni ìvotni ipacienti so penest edem (Fein 1979, Sprung 1987). Najdeno e deka edemskatate~nost, zemena od pacientite so kardiogen belodroben edem, imaproteinski koncentracii koi iznesuvaat 46% od vrednostite voplazmata. Sprotivno, te~nosta od pacientite so nekardiogen belodrobenedem sodrì proteini so sli~na koncentracija na plazmata. Tiezaklu~ile deka ovoj odnos na proteinskite koncentracii vo edemskata

te~nost i plazmata moè da se koristi kako indeks na belodrobenepitelen permeabilitet. Vistinskoto zna~ewe na ovoj indeks ne e jasno,zatoa {to te~nosta moè da bide delumno i od sprovodnite pati{ta, a neisklu~ivo alveolarna te~nost. Pokraj toa normalniot odnos vo normalnibeli drobovi ne moè da se odredi zatoa {to normalno edemska te~nostnema, a volumenot na te~nosta nad alveolarniot epitel e mnogu mal i nedozvoluva direktno zemawe primeroci za analiza (Peterson 1992).

Kaj pacientite so ARDS zgolemeniot odnos na koncentracijata naproteinite vo edemskata te~nost i plazmata delumno se dolì nasniènata koncentracija na proteinite vo plazmata (Sprung 1987). Taka

proizleguva deka koncentracijata na proteinite vo edemskata te~nostzavisi ne samo od integritetot na epitelot, tuku i od drugi faktori.

1.2.5.1.3. Analiza na te~nosta zemena so lavaà

Primerocite od te~nosta koja go pokriva epitelot na belitedrobovi, dobieni so bronhoalveolarna lavaà, nezavisno dali se belitedrobovi edematozni ili ne, se diluirani so fiziolo{ki rastvor. Gorin isor. ja merele koncentracijata na obeleèn albumin vo lava`nata

te~nost po intravenskata aplikacija kaj ovci (Gorin 1979). Tie razvilemetod za opredeluvawe na permeabilitetot na epitelot, bez korekcija zadilucijata na te~nosta nad belodrobniot epitel so fiziolo{kiotrastvor.

Peterson i sor. pravele bronhoalveolarna lavaà so povtorenomiewe, so odreduvawe na dilucijata na epitelnata te~nost so

fiziolo{kiot rastvor. Za ovoj metod kako traser e koristen 99mTcO4

-. So

ekstrapolacija e odreduvana koncentracijata na traserot vo epitelnatate~nost, vedna{ po nejzinoto me{awe so te~nosta upotrebena za lavaà,no pred tranzitot na traserot vo ili von vozdu{niot prostor. Tiepretpostavile deka traserot gi napu{ta belite drobovimonoeksponencijalno. Po odreduvawe na dilucioniot faktor moè in vivo

16



da se odredi koncentracijata na traserot, ili proteinite vo epitelnatate~nost, so presmetuvawe, od izmerenata koncentracija na proteinite vosobranata lava`na te~nost (Peterson 1990a).

1.2.5.2. Metodi za ispituvawe na epitelniot integritet sovnesuvawe na traseri vo vozdu{niot prostor so instilacija

Instiliranite traseri go napu{taat vozdu{niot kompartmandvièj}i se niz alveolarniot epitel, ili preku aktivnosta namakrofagite i ciliite. Za opredeluvawe na alveolarniot epitelenpermeabilitet, pove}e godini bea koristeni podatocite dobieni soodreduvawe na brzinata na is~eznuvawe na mali rastvoreni molekulikako: 22 Na, 57Co-cijanokobalamin i 14C obeleènata sukroza, od alveolitepo direktna instilacija vo vozdu{nite pati{ta (Chinard 1962, Norman

1971, Egan 1976). Vo preparatite na izolirani beli drobovi, ili

preparatite so vmetnat ili podvrzan endotrahealen tubus, klirensot nainstiliranite traseri e blokiran preku vozdu{nite pati{ta.

Odreduvaweto na klirensot niz epitelot se izveduva sopovtorenoto zemawe na primeroci na te~nosta od vozdu{niot prostor( Effros 1988), ili so odreduvawe na koncentracijata na traserite vo krvtaili perfuzatot ( Niewoehner 1987, Rice 1987). Metodite koi baraatinstilacija na te~nosti ili zemawe na te~ni primeroci od alveolite,obezbedija brojni informacii za permeabilitetot na alveolo-kapilarnata membrana za razli~ni molekuli ( Effros 1983).

Brojni nezavisni podatoci ukaùvaat deka permeabilitetot na

epitelot e mnogu pomal vo sporedba so onoj na endotelot i taka, epitelote limitira~ka bariera vo klirensot na traserite (Taylor 1970, Theodore 1975, Gorin 1979). Zemaweto na ~esti primeroci na te~nost od alveolite iizveduvawe na mereweto isklu~ivo na anestezirani ìvotni i lu|e, seglavnite pri~ini poradi koi ovie metodi ne na{le prakti~na klini~kaprimena.

1.2.5.3. Metodi za ispituvawe na epitelniot integritet sokoristewe na aerosolizirani traseri

Vo 1980 god. Rinderknecht i sor. sugeriraat davawe na radiotraserivo belite drobovi vo forma na radioaerosoli ( Rinderknecht 1980). Zavisnood goleminata i sostavot, inhaliranite traserski ~esti~ki ili kapkimoàt da ostanat i da se inkorporiraat vo mukusot, ili da difundiraatniz hipofazata na alveolarnata povr{ina, i potoa da pristignat vokrvta preku alveolo-kapilarnata membrana.

Aerosolite se definiraat kako suspenzii na ~esti~ki vo vozduh.êsti~kite moàt da bidat vo te~na ili cvrsta sostojba i moàt da bidatre~isi site so podednakva golemina - monodisperzni, ili so golemivarijacii vo opsegot na dijametarot - heterodisperzni aerosoli. Tie se

razlikuvaat po forma, povr{ina, hemiski sostav, gustina, toksi~nost,stepen na rastvorlivost, elektri~en polne` i drugi karakteristiki.

17



Aerosolite primenuvani za ispituvawe na membranskiot permeabilitetse karakteriziraat so dva osnovni parametri: sreden masenaerodinami~en dijametar ( MMAD) i geometriska standardna devijacija(GSD). Geometriskata standardna devijacija e pokazatel na opsegot naradiusot na ~esti~kite vo aerosolot ( Brain 1979).

Aerosolite koi se vdi{uvaat treba da imaat MMAD pomal od 10 µ m.So smaluvawe na dijametarot se reducira proporcijata na aerosolot kojse deponira proksimalno od terminalnite bronhioli, koi sodràt cilii,a raste deponiraweto vo distalnite terminalni bronhioli, koi nemaatcilii. Zaradi toa ~esti~kite so aerodinami~ni dijametri pogolemi od 8µ m se upotrebuvaat za merewe na mukocilijarniot klirens (Yu 1979).Malite nerastvorlivi i netoksi~ni aerosoli, so MMAD pomal od 2 µ m, sekoristat za procenka na klirensot od distalnite sprovodni vozdu{nipati{ta bez cilii, a merewata moàt da traat so denovi, nedeli, duri igodini ( Morrow 1973).

Aerosolite za merewe na belodrobniot epitelen permeabilitettreba da imaat sreden masen aerodinami~en dijametar pomal od 1 µ m.Ovaa dimenzija na ~esti~kite obezbeduva minimalno deponirawe naaerosolot vo regijata na centralnite sprovodni di{ni pati{ta, so {tose reducira interferencijata na klirensot na aerosolot so mehanizmotna mukocilijarniot transport.

Postojat tri mehanizmi na aerosolna depozicija koi zavisat odrazli~ni fizi~ki sili: 1) inercija, 2) sedimentacija i 3) difuzija.êsti~kite inhalirani so vozdu{nata struja go menuvaat pove}e patipravecot na dvièweto. Tie se usmeruvaat vo eden pravec poradiinercijata, se odbivaat i se deponiraat vrz povr{inata na epitelot. Soovoj mehanizam prete`no se deponiraat ~esti~kite vo gornitebelodrobni regii. Aerosolnite ~esti~ki se podloèni na vlijanieto nagravitacijata i deponiraweto so mehanizmot na sedimentacija sezgolemuva vo blizinata na terminalnite respiratorni edinici, kadestrueweto na vozduhot e pomalo. Mehanizmot na sedimentacijata epozastapen pri posporo i podlaboko di{ewe i brzinata naistaloùvaweto e odredena so gustinata na inhaliranite ~esti~ki ikvadratot na nivniot dijametar. Dokolku aerosolnite ~esti~ki sedovolno mali da bidat pod vlijanie na kontinuirano bombardirawe odokolnite molekuli na gas, tie imaat slu~ajni nasoki na dvièwe. Poraditoa depozicijata so difuzija e neznatna za pogolemite ~esti~ki, a ezna~ajna vo terminalnite respiratorni edinici.

Depozicijata na traserite koi se inhalirani vo forma na aerosolie neefikasna i te{ko moè precizno da se izmeri (Peterson 1990b). Sokoristewe na gama kamera za registrirawe na radioaktivnosta odgradniot ko{, ovoj problem se nadminuva, a klirensot na preparatot seizrazuva kako procent od vkupnata aktivnost vo nulto vreme. Pri ovieispituvawa najgolemiot del od traserot zaostanuva vo ventilatorniotsistem i, zatoa, za ovaa namena e idealen relativno evtin traser, kojmoè da se obeleì so gama emiter i ~ie koristewe e bezbedno.

18



Rezultatite dobieni od ispituvawata na epitelniot integritet sotraseri vneseni vo forma na aerosoli, vo golema mera zavisat od izborotna traserot. Me|u traserskite molekuli, koi moàt da bidat upotrebeni,najgolem interes pobudi familijata na obeleènite helati napoliamino-karboksilnata kiselina (Garvan 1964). Tie molekuli se

stabilni, hemiski inertni ( Havlicek 1969), elektri~ki neutralni ihidrofilni. Se pretpostavuva deka ja minuvaat alveolo-kapilarnatabariera so pasivna difuzija ( Jones 1983).

Izotopite koi se primenuvaat za obeleùvawe naaerosoliziranite traseri vo belodrobnite ispituvawa, spremaupotrebata se delat na: 1) izotopi za obeleùvawe na aerosoli za merewena mukocilijaren klirens i 2) izotopi za obeleùvawe na aerosoli zamerewe na belodroben epitelen permeabilitet.

Od site koristeni izotopi, tehneciumot gi ispolnuva re~isi siteuslovi. Ima pogodni fizi~ki karakteristiki kako gama emiter so

energija na zra~ewe od 140 KeV i T/2 od 6,05 ~asa i redovno e dostapen.

Vo ranata faza na belodrobnite naru{uvawa zna~ajno e da seodredi ulogata na promenetiot permeabilitet na alveolo-kapilarnatamembrana. Golem e dijagnosti~kiot predizvik da se uspee da se otkrijatpromenite vo integritetot na alveolo-kapilarnata membrana, mnogu predda se razvie klini~kata slika na belodrobniot edem. Zaintrigiranosta edo tolku pogolema, ako se znae deka navremenata i intenzivnakortikosteroidna terapija moè da go spre~i razvojot na belodrobniotedem poradi porast na permeabilitetot (Sibbald 1982). Teoretskiaerosoliziranite traseri nudat najsoodvetno ispituvawe na

alveolarniot epitelen integritet. Taka opredeluvaweto za voveduvawena ovaa metoda stana relativno lesno.

19



2. CELI

1. Voveduvawe na metod za odreduvawe na permeabilitetot naalveolo-kapilarnata membrana preku merewe na klirensot nainhaliraniot aerosol na 99 mTc-DTPA.

2. Standardizirawe na metodot kaj zdravi ispitanici sooptimizirawe na:

- intenzitetot na upotrebenata radioaktivnost;- brzinata na kislorodniot protok pri nebulizacijata;

- volumenot na distribucija na radiotraserot;- vremetraeweto na akvizicijata na podatocite;- dolìnata na di{eweto;

- tipot na di{eweto.3. Ocenka na stabilnosta na 99 mTc-DTPA.

4. Odreduvawe na vlijanieto na recirkulira~kata radioaktivnost.

5. Odreduvawe na na{i normalni vrednosti za permeabilitetot naalveolo-kapilarnata membrana kaj zdravi nepu{a~i, globalno za dvetekrila i regionalno za gornata, srednata i dolnata tretina na sekoebelodrobie pooddelno, za inhaliran aerosol na 99 mTc-DTPA.

6. Odreduvawe na vrednostite na globalniot i regionalniotbelodroben klirens na 99 mTc-DTPA kaj asimptomatskite pu{a~i.

7. Ispituvawe na efektot na prekin na pu{eweto vrz klirensot na99 mTc-DTPA kaj asimptomatskite pu{a~i vo funkcija od vreme.

8. Odreduvawe na permeabilitetot na alveolarniot epitel kajispitanicite izloèni na razni {tetni noksi, za koi se pretpolaga dekavo svojot patogenetski mehanizam ja menuvaat propustlivosta na alveolo-kapilarnata bariera za mali solubilni molekuli.

20



3. METODI

3.1. OPREDELUVAWE NA PERMEABILITETOT NAALVEOLO-KAPILARNATA BARIERA

3.1.1. Produkcija na aerosol pogoden za opredeluvawe napermeabilitetot na alveolo kapilarnata bariera

Ispituvawata na belodrobniot epitelen permeabilitet seizveduvani so radioaktiven aerosol, dobien so koristewe na 2 tipaaerosolni generatori: UltraVent od firmata Mallinckrodt , SAD i Venticis II od firmata CIS bio international, Francija.

3.1.1.1. Radioaerosolen generator UltraVent

UltraVent radioaerosolniot generatoren sistem obezbeduvadobivawe na aerosolni ~esti~ki so koristewe na kisloroden protok.Prikaàn e na {emata 1.

[ema 1.

Sistemot se sostoi od: usna piska (1), plasti~na tuba (2), dvosmerensistem na cevki (3), dve kontrolni valvuli (4 i 5), radioaerosolenzarobuva~ (6), radioaerosolen generator (7), mera~ na protokot na vozduh(l/min) (8), gasen regulator i kontejner so komprimiran kislorod (9 i 10).

Nebulizerot e prikaàn na {ema 2.

21



[ema 2.

Toj se sostoi od dovodna cevka (A) i odvodna cevka (B) koja ima

rakavec (C), rezervoar za te~nost (D), regija za formirawe na aerosolot(E), otvor za izleguvawe na aerosolot (F), prepreka za formiranitekapki (G) i grani~nik (H).

3.1.1.1.1. Princip na generirawe radioaerosol so sistemotUltraVent

Kislorodot vleguva niz dovodnata cevka za gas - A i te~e nizsprovodnata cevka - B na ~ij kraj doa|a vo kontakt so te~nosta(radiofarmacevtskiot preparat) koja se ka~uva niz slivnikot - C ,

postaven okolu sprovodnoto cev~e. Mestoto na kontakt e zona naformirawe aerosol - E . Aerosolot se isfrla niz otvorot - F . Golemite~esti~ki udiraat vo grani~nikot i potoa se sobiraat vo regijata - D.Malite kapki izleguvaat vo zonata - H koja e svrzana so dovodnata cevkaza aerosol kon ispitanikot.

3.1.1.1.2. Tehnika na rabotewe so generatorot

Pri inhalacijata aerosolot te~e od generatorot vo cevkata zausmeruvawe i, niz plasti~nata cevka, vo piskata nameneta za ustata na

pacientot. Vozduhot od prostorijata se aspirira preku radioaerosolniotzarobuva~, so otvarawe na usmeruva~kata valvula se me{a so aerosolot.

22



Pri izdi{uvaweto vozduhot preku plasti~nata cevka vleguva vousmeruva~ot. Se otvora kontrolnata valvula, a potoa se zatvora vtorata,sigurnosna valvula i aerosolot protekuva kon radioaerosolniotzarobuva~. Kontaminacijata na prostorijata e spre~ena so fa}aweto naaerosolot vo ovoj del od sistemot.

3.1.1.1.3. Karakteristiki na aerosolot proizveden so sistemot UltraVent

Goleminata na ~esti~kite, dobieni so ovoj generatorski sistem,ima MMAD koj varira me|u 0,5 i 0,6 µ m, a 98% od ~esti~kite se sodijametar pomal od 1 µ m.

Sobirnata efikasnost na radioaerosolniot zarobuva~ e pogolemaod 99,9%, a protokot na vozduh treba da se dviì me|u 9 i 12 l/min.

Volumenot na distribucijata na radiofarmacevtskiot preparat, koj sedodava vo rezervoarot na aerosolniot generator, potrebno e da se dviìme|u 2 i 4 ml, a radioaktivnosta okolu 1480 MBq.

3.1.1.2. Aerosolen generator Venticis II

Najgolemiot broj na odreduvawa na belodrobniot klirens na 99 mTc-

DTPA se izvedeni so aerosolniot generator Venticis II na firmata CIS bio

international .

Venticis II e aerosolen generatorski sistem koj proizveduva aerosol

koristej}i protok na komprimiran kislorod. Prikaàn e na {ema 3.

[ema 3.

Se sostoi od inspiratoren i ekspiratoren del. Inspiratorniot del

na sistemot sodrì: filter (8), set za nebulizacija (1), rezervoar zakomprimiran kislorod so nadvore{no polnewe (3). Rezervoarot za

23



kislorod go podobruva komoditetot na pacientot i ja zgolemuvaefikasnosta na nebulizacijata. Ekspiratorniot del na sistemot eopremen so filter.

Pooddelnite elementi na sistemot se svrzani so cevki adaptiranina di{eweto, a zaedno se svrzani so Y cevka na koja se nadovrzuvapisokot za ustata (7). Adekvatnoto funkcionirawe na aparatot sepostignuva so edna valvula (6), koja go separira inspiratorniot odekspiratorniot del na sistemot. Aparatot e postaven vo olovenkontejner (9) so koj personalot i pacientot se za{tituvaat od zra~ewe.

Slika 5. Aerosolen generator Venticis II vo za{titna olovna kutija.

Pri koristeweto na ovoj sistem dozata na radioaktivnosta moèda se dviì me|u 1110-1480 MBq. Generatorskata kolona, koja e izvor naizotopot, treba da obezbedi visoka specifi~na radioaktivnost zatoa{to volumenot na distribucija na radioaktivnosta ne smee da nadmine 2

ml.

3.1.1.2.1. Karakteristiki na radioaerosolot proizveden sosistemot Venticis II

Sredniot masen dijametar na radioaerosolnite ~esti~ki, dobieni

so ovoj aerosolen sistem, odreden so laserska dioda, iznesuva 0,8 µ m soGSD=1,5. So molekuli obeleàni in vitro so tehnecium sredniot prinos,dobien so ovoj nebulizer, iznesuva 18% so GSD=1.

3.1.2. Radiofarmacevtski preparat

Traserskite molekuli koi se primenuvaat za odreduvawe naalveolarniot epitelen permeabilitet treba da bidat hemiski inertni,elektro neutralni, hidrofilni, netoksi~ni i biolo{ki stabilni.Dietilen-triamino-penta-acetatot ( DTPA) gi ispolnuva site ovie

uslovi. DTPA e radiofarmacevtski preparat koj e permanentno naraspolagawe vo nuklearno-medicinskite laboratorii. Molekularniot

24



radius na ovaa male~ka hidrofilna molekula iznesuva 0,6 nm i zatoamoè da pomine niz porite na alveolarniot epitel.

Za odreduvawe na belodrobniot epitelen permeabilitet, vo tekotna studijata, se upotrebeni dva vida preparati na DTPA:

1. DTPA proizveden vo laboratorijata na Institutot zapatofiziologija i nuklearna medicina vo Skopje2. DTPA dobien od radiofarmacevtskata firma CIS bio

international od Francija

Originalnite dozi, koristeni za obeleùvawe so 99 mTc, sodràtdihidriran kalaj hlorid i ( DTPA) Na3Ca vo slednite koncentracii:

99mTc Sn DTPA

Proizveden na Institutot za

patofiziologija i nukl. med. Skopje

SnCl2 x 2H2O 0,50mg

DTPA 9,12mg

CaCl2 x 2H2O 3,40mg

Proizveden vo CIS bio international SnCl2 x 2H2O 0,45mg

DTPA 9,10mg

Tabela 1.

Preparatot od CIS bio international be{e frakcioniran na petedine~ni smrznati dozi (Cold Units Dosis) za poedine~na aplikacija na 1

do 2 ispitanici.Preparatot proizveden na Institutot e deponiran na -200 C do

momentot na obeleùvawe, vo forma na poedni~ni smrznati dozi.Uvezeniot preparat e liofiloziran i ~uvan na +40 C . Pofrakcioniraweto vo na{ata ustanova, do momentot na upotreba,edine~nite smrznati dozi i na liofiliziraniot preparat se ~uvani na-200 C .

3.1.2.1. Obeleùvawe na traserot

Obeleùvaweto na DTPA e izvedeno so voveduvawe na 1110-1480 MBq 99 mTcO4

-, neposredno po eluacijata od molibdenskiot generator vo

originalniot flakon.

25



CH2-COOH

CH2-COOH

DTPA =CH2CH2

-N

CH2-COOH

CH2CH2-N

CH2-COOH

HOOC-CH2-N

(TcO)DTPA = HOOC-CH2-N

CH2CH2-N

CH2-COOH

CH2-C

O

O TcOO

OCH2

-C

CH2-COOH

CH2CH2-N

TcO4

- + DTPA + Sn2+ + H2O (TcO)DTPA + 2 H

+ + [SnO2(OH)2]2-

Apsorbiranata doza na radijacija od 99 mTc-DTPA aerosolot eodredena i iznesena vo soop{tenieto br. 16 za MIRD ( Atkins 1992).

Detalite od soop{tenieto se izneseni na tabelata 2.

Vo tek na mirno di{ewe, so 15 respiracii vo min , se smeta deka vobelite drobovi vleguva radioaktivnost od 37 MBq, vo period nainhalacija od 3 min . Presmetano e deka vo 1 min pribli`no se inhaliraat125 µ l te~nost, no pogolemiot del od aktivnosta se ekshalira i zarobuvana filterot od sistemot za inhalacija, pa vo alveolite pristignuvaat 3,1µ l/min. Intenzitetot na aktivnosta vnesena pri sekoe vdi{uvaweiznesuva 0,0663 MBq/ml preparat.

26



Apsorbirana doza na edinica dadena radioaktivnost

Urinirawe po 2,4 ~asa Urinirawe po 4,8 ~asa

Organ rad/mCi mGy/MBq rad/mCi mGy/MBq

Leè~ka polo`ba

Trahea 0,3 0,081 0,3 0,081

Mo~en meur 0,093 0,025 0,18 0,05

B. drobovi 0,08 0,022 0,08 0,022

Bubrezi 0,0095 0,0026 0,0096 0,0026

Jajnici 0,0058 0,0016 0,01 0,0027

Celo telo 0,0051 0,0014 0,0061 0,0016

Kosk. sr` 0,0041 0,0011 0,0048 0,0013

Testisi 0,0039 0,0011 0,0069 0,0019

[t. `lezda 0,0029 0,00078 0,0029 0,00078

Ispravena polo`ba

Trahea 0,3 0,081 0,3 0,081

Mo~en meur 0,083 0,022 0,16 0,043

B. drobovi 0,12 0,032 0,12 0,032

Bubrezi 0,0093 0,0025 0,0094 0,0025

Jajnici 0,0052 0,0014 0,0088 0,0024

Celo telo 0,0063 0,0017 0,0071 0,0019

Kosk. sr` 0,005 0,0014 0,0056 0,0015

Testisi 0,0035 0,00094 0,006 0,0016

[t. `lezda 0,0036 0,00098 0,0036 0,00098

Tabela 2.

3.1.2.2. Kontrola na kvalitetot na 99mTc(Sn)DTPA upotreben zaodreduvawe na propustlivosta na alveolo-kapilarnata bariera

Zna~ajnoto vlijanie na kvalitetot na radiofaramacevtskiotpreparat vrz rezultatite od klirensot na 99mTc-DTPA bara redovnakontrola na kvalitetot. Radiohemiskata ~istota ja ispituvavme sohromatografija po metodite na Robbins i Darte ( Darte 1980, Robbins 1984),vo razni vremenski intervali vo odnos na ispituvaweto kaj pacientot:

27



1) pred aplikacijata na preparatot za da se odredi slobodniot,

nevrzan 99mTcO4

-;

2) po vnesuvawe na preparatot vo nebulizerot po zavr{uvawe nainhalacijata od prviot pacient;

3) sekvencijalno, po zavr{uvawe na slednata inahalcija, ispituvane ostatokot na 99mTc-DTPA vo rezervoarot na nebulizerot;

4) kontrolna hromatografija e pravena i 2, 4 i 24 ~asa poobeleùvaweto.

Koristeni se dva hromatografski sistemi: 1) hartienahromatografija (PC-Whatman No 3) vo 95% aceton i 2) instant tenkoslojnahromatografija ( ITLC-Gelman) vo 0,15M NaCl i vo aceton. Istovremeno esledeno i prisustvoto na reducirani i hidrolizirani formi na 99mTc

kako RH -vidovi.

3.1.3. Tehnika na merewe na belodrobniot klirens na 99 mTc-DTPA

Pacientot se postavuva vo polo`ba vo koja se planiraispituvaweto. Pred da se svrze so aparaturata, celosno mu se objasnuvapostapkata. Mu se postavuva pisokot vo ustata, a nosot se zatvara so{tipka. Se otvora dovodot na komprimiraniot kislorod i se ba`dariprotokot na kislorod sprema potrebite. Ispitanikot treba postojano da

ja drì ustata zatvorena i vozduhot da go vnesuva isklu~ivo nizinspiratorniot del na sistemot, a da go oddava niz ekspiratorniot del nasistemot. Za standardni merewa na klirensot di{eweto treba da bidenormalno, odnosno so voobi~aena frekvencija i amplituda na

respiraciite. Periodot na di{ewe preku sistemot, pred da se vneseizotopot, ovozmoùva adaptacija na pacientot na di{ewe preku sistemoti istovremeno ocenka na tolerantnosta na vozdu{niot protok.

Protokot moè da se zgolemi ili namali vo zavisnost od potrebitena pacientot, no vo granici koi obezbeduvaat optimalna produkcija naradioaktivniot aerosol. Po stabilizirawe na di{eweto, se zapirakislorodniot tek. Obeleàniot preparat se vnesuva vo nebulizerot nizspecijalno cev~e, vo koe se iwektira vozduh, koj ja turka radioaktivnostaod delot na sistemot nadvor od olovniot {titnik. Povtorno se pu{takomprimiraniot vozduh so prethodno opredelen protok.

Nebulizacijata i vdi{uvaweto na preparatot traat 1,5-10 min ,zavisno od generatorot koj se koristi, po {to dovodot nakomprimiraniot kislorod se zatvora, a ispitanikot ostanuva povrzan sosistemot vo tek na 30-ina sec. Traeweto na fazata na vdi{uvawe naradioaktivniot aerosol kaj ispitanikot najdobro e da se odredi sporedprisustvoto na inhaliraniot radioaerosol vo belite drobovi. Ova moèda se postigne so monitorirawe na radioaktivnosta vo belodrobnitepoliwa, vo vremenski intervali od 15 sec i, vo momentot koga }e sepostigne adekvatna aktivnost za slikawe (okolu 20.000 impulsi/15 sec), seprekinuva dovodot na preparatot. Se otstranuva {tipkata od nosot i

usniot pisok i vedna{ zapo~nuva akvizicijata so gama kamerata povrzanaso kompjuter. Registriraweto na podatocite, koi }e ovozmoàt

28



opredeluvawe na belodrobniot klirens na 99mTc-DTPA, trae minimum 20

min .

3.1.4. Slikawe i kompjuterska akvizicija na podatocite

Ispitanicite se slikani so gama kamera so {iroko vidno pole odtipot ZLC -750 LFOW Siemens, vo sede~ka ili leè~ka polo`ba, so grbotkon vidnoto pole na detektorskiot instrument.

Kompjuterskata akvizicija e izveduvana so kompjuteri tip ADAC itip Scintiview II , svrzani so gama kamerata. Akvizicijata na podatocite eizveduvana vo vremenski interval od 0 do 100 min za standardizirawe nametodot. Po standardizacijata podatocite se sobirani vo tek na 20 min.Zapisot na podatocite e vr{en na matrica 64 x 64.

3.1.5. Obrabotka na podatocite

Od dobienite podatoci, kaj site ispitani, crtani se regii odinteres, nad dvete belodrobni krila pooddelno. So namenskikompjuterski program generirani se krivite na gubeweto naradioaktivnosta od belite drobovi. Od analizata na ovie krivi dobienise podatocite za globalniot belodroben klirens na inhaliraniotaerosol na 99mTc-DTPA (slika 6).

Regionalniot belodroben klirens na inhaliraniot aerosol eodreden so podelba na sekoe belodrobno krilo na tri segmenti, gorna,

sredna i dolna tretina, oddeleni vo regii od interes (slika 7).

Za da se odredi centralnata i perifernata depozicija napreparatot, srednite tretini na dvete belodrobni krila se razdeleni vomedijalen i lateralen del. Lateralnite partii se zemeni kako reprezentna perifernata deponiranost na izotopot, odnosno alveolarnatapenetracija. Medijalnata regija, koja e locirana pribli`no vo proekcijana hilusot, i so toa vo regijatata na delbata na golemite sprovodnipati{ta e zemena kako reprezent na centralna depozicija na preparatot.

3.1.5.1. Obrabotka na krivite na klirens na 99mTc-DTPA

Radioaktivnosta vo regiite od interes e nanesena na logaritamskaskala vo funkcija od vreme. Najdobriot fit e odreden so regresionaanaliza i slope na krivata i vrednosta na K e odredena od ravenkata:

N = No e-KT

29



vo koja No e presekot so y oskata (broj na impulsi pri T=0), a N seimpulsite vo bilo koe vreme T . Slope-ot na krivata e vrednosta na K zaklirensot na 99mTc-DTPA od belite drobovi i moè da bide konvertiranavo T/2 so formulata:

T/2 = 0,693/K

Vrednostite na T/2 se izrazuvani vo minuti.

3.1.6. Korekcija za ekstrapulmonalnata recirkulira~karadioaktivnost vo belodrobnata cirkulacija

Kaj merewata in vivo detektorskiot instrument za merewe naradioaktivnosta od nadvore{nosta na teloto ne moè da go diferencirapotekloto na radioaktivnosta. Taa moè da se dolì na radioaktivnostvo regijata na belodrobniot epitel, no i vo tkivata na torakalniot yid

ili belodrobnata vaskularna mreà.

Za ispituvawe na vlijanieto na ovoj faktor vrz rezultatite,korekcijata za recirkulira~kata radioaktivnost ja izvedovme soprimena na metotodot na Langford i sor. ( Langford 1986). Za odreduvawe naradioaktivnosta vo krvta se zema aktivnosta prisutna vo regijata odinteres, nacrtana me|u dvata bubrega (slika 8). So odzemaweto naprisutnata radioaktivnost vo cirkulacijata, vo golemite abdominalnikrvni sadovi, po obrabotka na krivite, dobienite vrednosti zabelodrobniot klirens na 99mTc-DTPA se smetaat za koregirani.

3.2. PERFUZIONEN BELODROBEN SKEN

Kaj del od ispitanicite na odreduvaweto na klirensot prethode{eperfuzionen belodroben sken, po intravenska aplikacija na 185 MBq 99mTc-MAA.

30



Slika 6.

31



Slika 7.

32



Slika 8.

33



3.3. KLINI^KI METOD

Istovremeno so mereweto na belodrobniot epitelenpermeabilitet, sobrani se i rezultatite od fizikalnite pregledi od

zdravstvenite kartoni na ispitanicite, profesionalno eksponirani navdi{uvawe azbestni vlakna. Koristen e standardniot pra{alnik zarespiratorni simptomi na British Medical Reaserch Council. Odlaboratoriskite ispituvawa bea odreduvani azbestni telca voispluvokot na nativen, neoboen mikroskopski preparat.

Kaj del od ispitanicite napraveni se rendgengrafii na belitedrobovi. Snimkite se dobieni so aparat od tipot Superix-1000-Siemens

raster 12/40, 120-125 KV i 6-10 MAS , so tehni~ki uslovi propi{ani od SZO.

3.4. ISPITUVAWE NA BELODROBNATA VENTILACIJA

Ispituvawata se izvedeni so koristewe na spirograf od tipot”Godart” i so suv poluotvoren spirometar od tipot ”Estagraf”, svrzan sopulmonalen funkcionalen analizator tip PFA-01.

Za procenka na ventilatornata funkcija koristeni sestandardnite spirometriski parametri:

1) vitalen kapacitet (VC );2) forsiran ekspiratoren volumen (FEV );3)Tiffeneau test;

4) forsiran ekspiratoren protok (FEF 25-75);5) forsiran ekspiratoren protok (FEF 75-85);6) maksimalno sredno proto~no ekspiriumsko vreme( MMFT );7) air velocity index ( A. V. I .) po kalkulativen pat.

Vrednostite na MMFT se sporeduvani so normite dobieni odnomogrami ( Morris 1971).

3.5. STATISTI^KI METODI

Statisti~kata obrabotka na rezultatite e izvedena kompjuterski

so paket programi za statisti~ka obrabotka na podatoci STATGRAPHICS4.0 i STATISTICA for Windows 4.5. Grupnite rezultati se izrazuvani prekusredni vrednosti i standardna devijacija. Za testirawe na razlikiteme|u aritmeti~kite sredni golemini na nezavisnite primerocikoristena e Studentovata t -distribucija. Statisti~kata zna~ajnost narazlikite me|u rezultatite e evaluirana so koristewe na Fi{eroviottest, a vrednosta za p < 0,05 e zemena za statisti~ki zna~ajna. Zavisnostame|u odredeni parametri e ispituvana so linearna regresiona analiza.Za statisti~ki zna~aen e smetan koeficientot na korelacijata sovrednost za r > 0,5.

34



4. MATERIJAL

Merewata na alveolarniot epitelen permeabilitet se izvedeni kajvozrasni ispitanici od obata pola koi, sprema namenata naispituvaweto, moè se podelat vo tri glavni grupi.

Prvata grupa se kontrolni ispitanici.

Ovaa grupa ja so~inuvaat 32 dobrovolci, zdravi nepu{a~i, 8 odènski pol, so sredna vozrast 38,3 god. (26-47) i 24 od ma{ki pol, sosredna vozrast od 41,5 god. (22-56).

Osnoven kriterium za vklu~uvawe na ispitanicite vo ovaa grupabe{e otsustvo na respiratorna simptomatologija, normalni

ventilatorni spirometriski testovi i normalen belodrobenperfuzionen sken.

Merewata na belodrobniot epitelen permeabilitet kaj ovaa grupabea osnova za standardizacija na metodot, so odreduvawe na optimalnitehni~ki uslovi pri ispituvaweto i odreduvawe na na{i normalnivrednosti za klirensot na inhaliraniot aerosol na 99mTc-DTPA.

Vtorata grupa ja ~inat 21 asimptomatski pu{a~, dobrovolci, 3 odènski pol i 18 od ma{ki pol, so sredna vozrast od 30,7 god. (21-56).

Mereweto na alveolarniot epitelen permeabilitet kaj

ispitanicite od ovaa grupa e izvedeno, kaj pomal broj, najmalku vo dvanavrati i toa, prvo, vo tekot na kontinuiranoto pu{ewe, a potoa voodredeni vremenski intervali po prekinot na pu{eweto.

Tretata grupa ja so~inuvaat ispitanici izloèni na {tetni noksi,modulatori na permeabilitetot na alveolo-kapilarnata bariera. Vozavisnost od noksata odgovorna za promena na sostojbata na alveolo-kapilarnata bariera, ovie ispitanici se klasificirani vo slednitepodgrupi:

1. Izloèni na vdi{uvawe na azbestni vlakna, vraboteni vopogonot za azbestni proizvodi pri A.D. Cementarnica "USJE", Skopje.

Ovaa grupa ja so~inuvaat vkupno 45 ispitanici od koi 26 nepu{a~i,19 maì, so sredna vozrast 39,9 god. (28-56) i 7 èni, sredna vozrast 39god. (33-46) i 19 pu{a~i, maì so sredna vozrast 39,5 god. (24-55).Profesionalnata ekspozicija na azbestni vlakna, vo momentot naispituvaweto, kaj nepu{a~ite iznesuva{e sredno 22,6 god. (5-34), a kajpu{a~ite sredno 15,7 god. (3-30).

2. Heterogena grupa na bolni sprema vidot na noksata koja gonaru{uva permeabilitetot na membranata.

Ovaa grupa opfa}a: 1) bolni so belodroben karcinom, site 12 maì,

8 pu{a~i i 4 nepu{a~i, so sredna vozrast od 54,4 god. (44-63). 2) @enizra~eni poradi karcinom na dojka, vkupno 6, so sredna vozrast od 63,1 god.

35



(43-73). 3) Stolari nepu{a~i, maì, vkupno 5, so sredna vozrast 41,6 god.(35-54), prose~en raboten sta` 25,4 god. 4) Bolni so hroni~na bubre`nainsuficiencija na dijaliza, 6 maì i 6 èni, nepu{a~i, so sredna vozrast44,6 god. (27-64). 5) Bolni so kongestivna srceva slabost, 5 maì i 4 èni,so sredna vozrast od 58 god. (48-72). 6) Ispitanici na terapija so

amiodaron, 2 maì i 3 èni, so sredna vozrast 42,6 god. (17-66). 7) Bolniso sarkoidoza - stadium 1, 2 maì i 3 èni, prose~no stari 39,8 god (36-44). 8) Bolni so tiroidni metastazi od diferenciran tiroiden karcinom,lekuvani so radiojod, 2 maì i 2 èni, prose~na vozrast 43,2 god. (33-56).

36



5. REZULTATI

5.1. STANDARDIZIRAWE NA METODOT

5.1.1. Radioaktivnost

Pri standardizacijata na metodot se obidovme da upotrebimeminimalni koli~ini na radioaktivnost, koi istovremeno }e ovozmoàtoptimalno vremetraewe na fazata na inhalacija na aerosolot. Rezultatite odispituvaweto pokaàa deka za procenka na belodrobniot epitelenpermeabilitet, optimalna slika se dobiva so koristewe na 1480 MBq 99mTc-

DTPA. So ovaa aktivnost se obezbeduva vremetraewe na inhalacijata od 2 do 3min. Taka e ovozmoèno registriraweto na prvata faza na belodrobniotklirens, koja se gubi pri podolgotrajnoto vdi{uvawe na aerosol.Pokratkotrajnoto vdi{uvawe ispitanikot polesno go tolerira i podobrosorabotuva, {to ima vlijanie i na belodrobnata distribucija na aerosolot.

5.1.2. Vremetraewe na akvizicijata

Ispituvaweto na vremetraeweto na akvizicijata na podatocite pokaàdeka podolgotrajnata akvizicija nema zna~ajno vlijanie vrz kvalitetot napodatocite, vo sporedba so onie dobieni so akvizicija od 20 min.Podolgotrajnata akvizicija odzema pove}e vreme, {to negativno se odrazuvana site ~initeli angaìrani vo snimaweto.

5.1.3. Kisloroden protok

Ispituvawata na efektot na menuvawe na protokot na kislorodot votekot na nebulizacijata pokaàa deka zadovolitelni sliki se dobivaat priprotok me|u 9 i 11 l/min. Protokot von ovie granici rezultira{e sonehomogena slika i ponazna~ena centralna depozicija na 99mTc-DTPA (slika 9).

5.1.4. Volumen na distribucija na radiotraserotVlijanieto na volumenot na distribucijata na radiotraserot go

ispituvavme so menuvawe na volumenot vo opseg od 1 do 4 ml. Rezultatite odispituvawata pokaàa deka najdobar kvalitet na slikata, so homogena iperiferna distribucija na preparatot, se dobiva pri volumen na distribucijaod 1 do 1,5 ml. Ova zna~i deka ispituvaweto e pouspe{no koga se koristikolona koja obezbeduva visoka specifi~na radioaktivnost. Pogolemitevolumeni rezultiraat so centralna i nehomogena distribucija (slika 9).

37



Slika 9. Pointenzivna centralna depozicija na radioaktivniot aerosol.

5.1.5. Na~in na di{ewe

Pokraj dolìnata na vdi{uvaweto na aerosolot, koja vo golema merazavisi od radioaktivnosta, vrz kvalitetot na distribucijata na preparatotvlijae i tipot na di{eweto. Pri neramnomerno, zabrzano i forsiranovdi{uvawe se reducira perifernata alveolarna distribucija na aerosolot,za smetka na centralnata koja se zgolemuva (slika 9). Porastot na procentotna centralno deponiraniot aerosol go zgolemuva udelot na drugi, nepoèlnimehanizmi, koi u~estvuvaat vo klirensot na 99mTc-DTPA i istovremeno ja

namaluva dostapnosta na DTPA za opredeluvawe na alveolarniot epitelenpermeabilitet. Najkvalitetni sliki, so maksimalna periferna depozicija naaerosolot, se dobivaat so mirno i ramnomerno vdi{uvawe (slika 10).

38



Slika 10. Homogena distribucija na preparatot so krivi na klirens.

5.1.6. Polo`ba na teloto vo tekot na slikaweto

Red

br. Polo`ba

desno

apeks

desno

sredina

desno

baza

levo

apeks

levo

sredina

levo

baza1 ┐ 44,6 69,8 71 42,3 55,6 62,2

°) 59,3 70,2 73 49,7 62,2 64,1

2 └┐ 45,5 72,3 82,7 45,3 70,7 84,7°) 69,3 70 79,3 58,7 72,3 86,2

3 └┐ 43,9 64,3 77,2 42,7 65,4 70,5°) 55,2 68,3 72,6 54,5 70,3 71,7

Tabela 3. Vlijanie na polo`bata na teloto vrz regionalnata distribucija na klirensot na99mTc- DTPA.

39



±Std. Dev.

±Std. Err.Mean

42

48

54

60

66

72

D.apeks leè~ka pol. D.apeks sede~ka pol.

t =3,94 p=0,017

Grafikon 1. Grafi~ki prikaz na zna~ajnosta na razlikata na klirensite od apeksitepri menuvawe na polo`bata na teloto.

Analizata na regionalniot klirens na 99mTc-DTPA pri menuvawe napolo`bata na teloto ukaùva na zna~ajna promena na brzinata naklirensot vo apikalnite regii.

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean64

66

68

70

72

74

D.sred. leè~ka pol. D.sred. sede~ka pol.

t =0,29 p=0,79

Grafikon 2. Grafi~ki prikaz na zna~ajnosta na razlikata na klirensite od srednitebelodrobni regii pri menuvawe na polo`bata na teloto.

40



Nema zna~ajna razlika me|u brzinite na klirensot od srednitebelodrobni regii pri merewata vo leè~ka i sede~ka polo`ba.

5.1.7. Rezultati od ocenkata na stabilnosta na 99 mTc-DTPA

Rezultatite od kontrolnata hromatografija na upotrebeniotradiofarmacevtski preparat se prikaàni na tabelite 4, 5, 6 i 7.

99mTcO4

- RH - vidovi 99m

Tc-DTPA

PC - Whatman 0,13 3,92 95,95

ITLC - GS 0,02 1,57 98,41

Tabela 4. Hromatografija na preparatot pred aplikacija.

99mTcO4

- RH - vidovi 99m

Tc-DTPA

PC - Whatman 0,14 6,32 93,54

ITLC - GS 0,06 4,05 95,89

Tabela 5. Hromatografija na preparatot po prva ventilacija.

99mTcO4

- RH - vidovi 99m

Tc-DTPA

PC - Whatman 3,42 20,88 75,70

ITLC - GS 2,02 11,03 86,95

Tabela 6. Hromatografija na preparatot posle vtora ventilacija.

PC - Whatman ITLC - GS

2 ~. 4 ~. 24 ~. 2 ~. 4 ~. 24 ~.99m

Tc-DTPA 95,95 94,95 67,46 98,40 95,23 57,37

99mTcO4

- 0,13 0,20 0,93 0,03 0,04 0,86

RH - vidovi 3,92 4,85 31,61 1,57 4,73 41,77

Tabela 7. Kontrolna hromatografija na preparatot posle obeleùvawe.

41



5.1.8. Vlijanie na vidot na upotrebeniot DTPA

T/2 na 99 mTc-DTPA vo min

Nautro Popladne

R.b. desno levo desno

levo

1

gl. 36,3ap. 25,3sr. 38,2baza 39,9

36,321,837,643,1

38,226,939,041,8

37,723,039,645,2

17.960 imp/15 sek 18.258 imp/15 sek

2

gl. 26,4ap. 21,2sr. 24,7

baza 30,7

28,322,126,5

33,9

28,322,126,5

33,9

33,326,040,5

38,4

23.080 imp/15 sek 23.500 imp/15 sek

3

gl. 35,4ap. 22,0sr. 31,1baza 30,9

35,223,331,544,2

33,621,230,531,0

34,822,032,243,5

23.391 imp/15 sek 24.505 imp/15 sek

Tabela 8. Vlijanie na vidot na radiofarmacevtikot vrz T/2 na globalniot i regionalniotklirens na 99mTc- DTPA.

Vo tabelata, pod vrednostite na klirensot, dadena e belodrobnataradioaktivnost do momentot na startuvaweto na akvizicijata,neposredno po inhalacijata. Utrinskoto merewe e izvedeno so koristewena preparatot proizveden na Institutot, a popladnevnoto so preparatotna firmata CIS bio international.

Na grafikonot 3 prikaàna e zna~ajnosta na razlikite me|uklirensite na 99mTc-DTPA kaj isti ispitanici so preparatite od dvataproizvoditeli.

42



±Std. Dev.±Std. Err.

Mean26

28

30

32

34

36

38

40

Desno glob. utro Desno glob. popladne

t =0,16 p=0,88

Grafikon 3.

Nema zna~ajna razlika me|u vrednostite na klirensot na 99mTc-DTPA

kaj isti ispitanici so koristewe na DTPA podgotven na Institutot zapatofiziologija i nuklearna medicina Skopje i onoj od firmata Cis bio

international, vo site analizirani belodrobni regii.

Regression95% confid.

Preparat - Institut

P r e p

a r a t - C I S

18

24

30

36

42

48

18 22 26 30 34 38 42 46

Grafikon 4. Korelacija me|u T/2 za regionalen i globalen klirens pri 2 sekvencijalnimerewa so preparat od 2 proizvoditeli.

43



Vrednostite na T/2 za regionalniot i globalniot klirens na 99mTc-DTPA

dobieni pri dve sekvencijalni merewa so DTPA od 2 proizvoditeli, dobrokoreliraat, r =0,9.

5.1.9. Reproducibilnost na metodot

I ispituvawe II ispituvawe

R.b. desno levo desno

levo

1

gl. 62,5ap. 43,9sr. 64,3baza95,7

63,648,165,589,8

63,842,365,091,2

64,145,364,687,4

2

gl. 80,1ap. 48,9sr. 95,5

baza 103

79,457,798,0

97,7

83,049,691,2

98,7

81,255,796,6

100,2

3

gl. 59,4ap. 52,3sr. 66,7baza70,5

65,549,765,279,1

57,850,165,669,2

66,251,264,380,9

Tabela 9. Rezultati od ispituvaweto na reproducibilnosta na metodot.

Na tabelata se prikaàni vrednostite na globalniot iregionalniot klirens na 99mTc-DTPA od dve sekvencijalni ispituvawa kaj

isti ispitanici, dobrovolci nepu{a~i. Ispituvawata se napraveni vointerval od 7 dena.

Regression95% confid.

1. ispituvawe

2 . i s p i t u v

a w e

35

45

55

65

75

85

95

105

35 50 65 80 95 110

Grafikon 5. Korelacija me|u vrednostite na T/2 pri sekvencijalni merewa kaj istiispitanici.

44



Vrednostite na T/2 za regionalniot i globalniot klirens na 99mTc-

DTPA me|u prvoto i vtoroto ispituvawe visoko koreliraat, r =0,99.

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean52

56

60

64

68

72

76

80

84

1. ispituvawe 2. ispituvawe

t =0,09 p=0,93

Grafikon 6. Zna~ajnost na razlikata me|u vrednostite na T/2 pri sekvencijalnitemerewa kaj isti ispitanici.

Nema zna~ajna razlika me|u vrednostite na T/2 za globalniot iregionalniot klirens na 99mTc-DTPA pri sekvencijalnite merewa kaj istiispitanici.

45



5.2. BELODROBEN KLIRENS NA 99mTc-DTPA KAJ KONTROLNATA GRUPA ISPITANICI

vozrast/pol 1) 36/` 2) 40/` 3) 42/m 4) 44/m 5) 43/m 6) 50/m 7) 55/mso fon bez fon so fon bez fon so fon bez fon so fon bez fon so fon bez fon so fon bez fon so fon bez fon

d. krilo 69,8 68 75,4 69,9 69,9 63,5 80,1 75,1 85,8 80,1 68,3 61,7 75,7 72,6d. apeks 48,6 46,3 52,3 46,7 45,7 44,6 48,9 39,7 50,3 49,3 49,4 42,3 60,3 59,3d.sredina 71,3 66,2 72,7 68,7 59,9 52,4 95,5 87,3 78,1 74,1 59,7 52,9 72,7 69,8d. sr. med. 69,2 65,1 67,8 59,9 56,5 51,7 90,3 82,4 40,5 39,7 47,5 41,4 80,4 79,7d. sr. lat. 59,6 55,7 63,3 57,7 59,1 52,3 89,1 79,2 49,2 46,2 52,7 48,1 76,2 71,2d. baza 81,2 79,3 77,1 72,5 75,1 69,1 103,1 90,6 95,1 84 69,9 62,2 77,9 74,3l. krilo 70,5 67,7 69,8 67,8 68,4 60,1 79,4 69,7 84,1 79,6 67,9 61,7 73,2 70,7l. apeks 49,2 46,4 49,7 43,4 51,2 43,7 57,7 49,9 52,6 50,1 46,6 42,4 62,3 60,1l. sredina 68,4 62,3 70,1 67,5 59,3 52,9 98 91,5 95,3 90,7 57,2 51,9 76,8 74,3l. sr. med. 72,6 68,7 65,5 61,5 44,5 40,5 97,3 90,7 42,2 40,1 52,6 50,5 80,5 77,5l. sr. lat. 59,6 56,7 56,9 52,9 52,1 49,5 48,2 40,2 44,3 41,7 53,2 49,6 77,1 69,7l. baza 79,2 76,1 77,2 69,5 69,7 62,2 96,7 84 89,5 82,9 71,7 70,1 74,5 70,6

vozrast/pol 8) 33/M 9) 46/m 10) 37/` 11) 35/` 12) 47/` 13) 41/m 14) 39/`so fon bez fon so fon bez fo so fon bez fon so fon bez fon so fon bez fo so fon bez fo so fon bez fo

d. krilo 59,4 55,7 62,5 60,1 70,7 69,1 76,2 74,9 78 76,2 72 70,4 68,5 66,8d. apeks 52,3 49,2 43,9 42,3 59,2 57,1 65,5 62,3 65,2 62,1 65,5 63,7 61 48,1d.sredina 66,7 65,5 64,3 63,7 70,7 68,3 78,7 72,3 76,6 72,3 71,8 68,7 76,8 69,3d. sr. med. 69,2 67,2 68,2 65 72,3 69,1 76,2 71,1 73,2 70,7 78,2 75,3 72,1 67,1d. sr. lat. 64,3 63,2 62,1 59,1 70 67,9 79,2 77,5 79,8 72,9 70,7 69,6 69,5 63,9d. baza 70,5 69,2 95,7 88,6 77 72,7 82,5 80 82,7 79,8 84,7 81,5 79,7 70,7l. krilo 65,5 62,4 63,6 61,2 68,7 66,4 72,3 71,2 72 70,4 78 76,2 69,4 65,3

l. apeks 49,7 44,8 48,1 47,2 58,1 56,1 64,8 62,7 65,5 63,7 65,2 62,1 62 51,2l.sredina 70,3 68,2 65,5 64,7 72,6 69,1 76,8 75,8 71,8 68,1 76,6 72,3 77,1 69,9l. sr. med. 65,2 60,3 63,2 60,2 70,1 68,9 77,1 68,7 70,7 69 79,8 72,8 79,9 71l. sr. lat. 75,1 71,7 60,9 57 69,4 66,4 74,5 70,9 78,2 75,3 73,2 70,7 72,3 68,3l. baza 79,1 76,9 89,8 79,6 76,2 70,3 83,7 79,2 84,7 81,5 82,7 79,8 81,2 76,7

46



vozrast/pol 15) 48/m 16) 55/m 17) 27/m 18) 42/m 19) 32/m 20) 45/m 21) 42/mso fon bez fo so fon bez fon so fon bez fo so fon bez fo so fon bez fon so fon bez fo so fon bez fo

d. krilo 69,2 66,6 79,3 74,3 86,8 78,5 59,4 55,7 62,6 58,8 86 70,3 82 74,9d. apeks 54,9 49,1 56,5 52,7 63,9 53,9 52,3 49,2 44,9 41,9 58,7 48,7 71,3 68,9d.sredina 66,4 62,7 69,3 58,9 74,8 68,1 66,7 65,5 64,3 58,9 66,2 59,2 79,3 71,7d. sr. med. 65,7 61,3 64,6 60,4 72,3 70 69,2 67,2 102,4 93,6 98,1 75,4 76,5 66,4d. sr. lat. 70,3 69,9 69,8 58,2 71,5 66,2 64,3 63,2 55,6 54 74 66,2 105 89,1

d. baza 74,8 72,3 77,1 75,6 79,2 73,6 70,5 69,5 98,3 92,4 94,2 77,8 89,4 77,3l. krilo 68,7 65,3 75,6 70,6 86,9 70,8 66,5 62,4 75,3 69,4 95,3 74,4 85,6 78,4l. apeks 50,8 46,6 52,7 48,7 59,8 48,1 49,7 44,8 46,8 43,4 59,1 48 72,5 68,1l.sredina 62,6 59,8 63,9 60,1 96,2 79,6 70,3 68,2 68,2 67 85,6 77,6 89,1 80,7l. sr. med. 59,6 54,3 59,1 55,9 68,3 66,2 65,2 60,3 88,4 88 91,4 74,7 74 68,9l. sr. lat. 61,9 59,4 60,3 57,3 69,6 56,4 75,1 71,7 81,5 75,9 84 80,2 97,2 89,6l. baza 73,1 69,9 87,3 80,4 87,6 79,1 79,3 76,9 79,8 77,4 100,5 82,9 81,2 72,7

vozrast/pol 22) 43/m 23) 30/m 24) 38/m 25) 55/m 26) 47/m 27) 49/m 28) 26/`so fon bez fo so fon bez fon so fon bez fo so fon bez fo so fon bez fon so fon bez fo so fon bez fo

d. krilo 71 69,2 69,8 66,2 76,8 72 79,5 75,6 70,6 69,2 62,5 60,7 86,8 70,4d. apeks 67,8 62,9 49,4 47,3 56,1 49,3 60,2 51,3 55,1 50,4 43,9 40 54,3 50,2d.sredina 70,6 65,2 63,4 60,7 69,7 61,2 78,6 74,1 69,7 65,3 64,3 61,2 71,5 69,3d. sr. med. 58,9 56,7 98,7 95,1 70,5 68,7 77,4 70,7 70,8 68,1 77,2 66,1 76,7 72,5d. sr. lat. 69,2 67,8 56,9 51 68,4 66,5 71,4 66,4 65 60,8 60,6 58,7 70,7 68,7d. baza 73,3 71,9 87,3 78,5 77,2 72,9 82,3 74,3 72,4 68 102,4 89,5 88,5 72,3l. krilo 68,1 67,1 73,5 70,1 75,9 71,9 77,7 72,8 73,7 71,4 65,3 61,4 86,1 78,5l. apeks 49,7 47,8 48,6 44,9 56,6 50,7 50,8 50,1 59,2 50,2 42,7 39,5 53,9 49,1l.sredina 69,2 63,3 69,5 62,5 72,1 68,8 79,7 73,2 68,6 64,4 65,4 62,3 74,8 68,3l. sr. med. 68,1 62,1 89,2 70,1 72,8 69,3 83,6 80,6 72,6 69,8 70,1 67,8 76,4 71,5l. sr. lat. 57,9 55,4 81,1 76,9 69,3 65,6 80,3 77,3 69,3 62,9 64,3 62,3 73,9 69,2l. baza 86,6 78,2 79,3 75,3 77,4 72,3 80,1 76,4 71,8 67,1 89,1 79,8 79,3 72,9

47



vozrast/pol 29) 29/m 30) 27/m 31) 56/m 32) 47/`so fon bez fo so fon bez fo so fon bez fo so fon bez fo

d. krilo 66,6 62,3 68,3 65,3 65,2 59,9 65,2 63,7d. apeks 39,4 37,1 61 57,6 40,6 39,1 40,3 39,2d.sredina 64,9 60,1 72,6 70,1 63,4 62,6 63,4 61,2d. sr. med. 63,2 59,7 76,2 68,9 62,8 60,7 76,1 72,3d. sr. lat. 60,8 58,6 71,2 70 60,5 58,1 60,5 58,4d. baza 67,9 65,2 80,9 76,6 95,1 88,4 85,7 80,1l. krilo 68,2 63,2 67,8 65,4 64,5 61,2 63,5 60,1l. apeks 40,1 39 50,1 47,1 45,1 39 42,1 40,9l.sredina 60,3 59,7 66,2 59,2 68,8 65,3 60,2 56,8l. sr. med. 65,2 58,6 56,5 54 69 66,1 72,3 70,1l. sr. lat. 61,6 59,2 69,1 63,1 67,9 63,2 63,4 60,7l. baza 72,3 68,3 71,3 68,8 75,5 70,7 86,1 82,4

Tabela 10. T/2 za globalen i regionalen belodroben klirens na 99mTc-DTPA vo min na kontrolna grupa nepu{a~i

48



DESNOso fon - bez fon

Parametar glob. apeks sred. sr.med sr.lat. baza

sr. vrednostT/2 min

72,4-68,1

54,3-50 70,4-65,8

72,4-67,4

67,8-63,6

82,7-76,5

stand.devijacija

8-6,5 8,5-8,2 7,2-6,8 13-11,5 10,7-9,2

9,7-7,5

stand.gre{ka

1,4-1,1 1,5-1,4 1,3-1,2 2,3-2 1,9-1,6 1,7-1,3

LEVOso fon - bez fon

Parametar glob. apeks sred. sr.med sr.lat. baza

sr. vrednostT/2 min

73,1-68,2

53,5-49 72,6-68 70,7-65,9

68,2-63,9

81-75,3

stand.devijacija

7,7-5,5 7,6-7,3 10,5-9,2

12,4-11,1

11,3-11 7,3-5,4

stand.gre{ka

1,3-0,98

1,3-1,3 1,8-1,6 2,2-1,9 2-1,9 1,3-0,9

Tabela 11. Statisti~ka obrabotka na podatocite za T/2 od kontrolnata grupa nepu{a~i zaregionalen i globalen klirens na 99mTc-DTPA.

5.3. REZULTATI OD ODREDUVAWE NA VLIJANIETO NARECIRKULIRA^KATA RADIOAKTIVNOST

REGIJA RASPON M (%)

d. krilo 2-18,9 6,4d. apeks 2-21,2 8,2d.sredina 1-15 6,5d. sr. med. 0,9-23,2 6,7d. sr. lat. 0,6-16,6 6,1

d. baza 1,9-18,3 7,1l. krilo 1,5-22 6,4l. apeks 0,9-19,6 7,8l.sredina 1-17,3 6,4l. sr. med. 0,5-21,4 6,5l. sr. lat. 3,1-16,6 5,9l. baza 2,3-21 6,9

Tabela 12. Vlijanie na recirkulira~kata radioaktivnost vrz belodrobniot klirens na99mTc- DTPA. Kontrolni nepu{a~i. *Vo sredniot stolb od tabelata se dadeni minimalnite i maksimalnite razliki me|u

klirensite, so fon i odzemen fon, za sekoja analizirana regija posebno.

49



REGIJA RASPON M (%)

d. krilo 8,2-26,9 15,1d. apeks 9,1-44,2 22d.sredina 9,2-29,6 16,1d. sr. med. 5-25,7 14,9

d. sr. lat. 4,7-37,9 14,3d. baza 7,9-26,9 15,4l. krilo 8,2-33,8 16,3l. apeks 6,1-38,9 18,5l.sredina 5-24 14,3l. sr. med. 3,3-30,1 16,2l. sr. lat. 1,5-29 14,8l. baza 8,1-27,3 15,6

Tabela 13. Vlijanie na recirkulira~kata radioaktivnost vrz belodrobniot klirens na99m

Tc- DTPA. Asimptomatski pu{a~i.

Na tabelite 12 i 13 prikaàna e razlikata me|u globalniot iregionalniot T/2 na klirensot na 99mTc-DTPA, me|u vrednostite so fon ibez fon, izrazena vo procenti.

Grafi~ki prikaz na ovaa razlika se gleda na grafikonot 7 kajispitanite kontroli nepu{a~i, a na grafikonot 8 kaj ispitaniteasimptomatski pu{a~i.

SO_FON

BEZ_FON45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

dg da ds db lg la ls lb

Grafikon 7. Sredni vrednosti na T/2 izrazeni vo minuti, so i bez fon, za identi~ni regiikaj zdravite nepu{a~i.

50



SO_FON

BEZ_FON0

6

12

18

24

30

36

db ds da dg lb ls la lg

Grafikon 8. Sredni vrednosti na T/2 vo minuti, so i bez fon, za identi~ni regii kajasimptomatskite pu{a~i.

Vlijanieto na recirkulira~kata radioaktivnost vrz regionalniot iglobalniot klirens e poizrazeno kaj ispitanicite od grupite so patolo{kialveolaren epitelen permeabilitet. So ogled na faktot deka vo oddelnigrupi iznesuva i do 30%, pri analizirawe na podatocite i prikaùvawe narezultatite ponatamu, koristeni se koregirani vrednosti na T/2 za

recirkulira~kata radioaktivnost.

51



5.4. REZULTATI OD ISPITUVAWE NA KLIRENSOT KAJ ISPITANICITE PROFESIONALNOEKSPONIRANI NA AZBESTNI VLAKNA

vozr./pol,rab. sta`

1)V.D.35/`,12so fon bez fon

2)Z.T. 41/`,13so fon bez fon

3)I.A. 42/m,17so fon bez fon

4)I.F. 43/m,21so fon bez fon

5)M.I. 44/m,26so fon bez fon

6)S.A. 49/m,30so fon bez fon

7)N.P. 56/m,36so fon bez fon

d. krilo 23,6 23,2 87 70,3 54,5 48,9 40,3 38,6 39,4 31,7 31,2 30,1 20,7 18,7d. apeks 20,5 17 59,9 48,7 51,1 48 25,6 23,2 24,7 17,6 32,4 29,7 18,5 10,6d.sredina 30,5 27,8 67,8 59,9 39,3 38,4 33,6 30,4 32,7 28,3 34,7 31,2 19,7 17,7d. sr. med. 92,4 76,7 107,8 76,8 24,4 23,5 39,5 32,2 39,4 34,5 40,6 39,3 18,4 17,3d. sr. lat. 26,8 22 74,1 66,6 29,5 29,2 40 38,3 28,4 23,4 29,7 28,1 17,2 15,8

d. baza 24,3 21,9 94,8 77,7 47,2 40,5 53,2 49,6 52,6 39,7 30,8 29,9 24 15,7l. krilo 36,5 29,2 95,2 74,4 59,9 53,1 52 47,3 55 44,8 35,4 30,6 22,7 12,7l. apeks 22,8 19,5 59,2 44,8 50 40,9 29,1 27,2 28,1 19,4 31,3 28,8 19,3 11,2l.sredina 29,6 25,3 93,6 77,9 58,9 54,7 38,6 34 42,4 35,3 41,9 40,1 21 10,9l. sr. med. 11 5,6 91,4 74,7 71 67,5 39,2 35,9 53,8 46,8 48,3 44,6 17,4 9,1l. sr. lat. 37,3 33,8 83 80,8 34,1 31,5 29,8 28,7 28,3 23,2 32,2 30,8 16,3 8,9l. baza 47,7 42,2 104,9 82,2 52,5 46,8 44 40,1 93,9 76,3 31,8 29,9 22,7 15,6

vozr./pol,rab. sta`

8)C.R.38/m,15so fon bez fon

9)J.D.41/`,5,5so fon bez fon

10)S.D.37/`,6so fon bez fon

11)U.L.33/`,5so fon bez fon

12)I.M.46/`,3so fon bez fon

13)B.S.42/m,18so fon bez fon

14)C.L.40/`,6so fon bez fon

d. krilo 61,5 49,2 81,5 74,8 70,1 68,2 62,9 53,3 70,5 68,1 49,9 43,6 69,3 67,1d. apeks 28 23,6 78 69,6 68,7 65,3 51,4 40,4 49,8 47,2 31,2 24,6 48,5 42,2d.sredina 45,5 38,2 80,9 75 70,7 69,6 49,4 44 69,2 65,7 44 39,2 70 65,7d. sr. med. 39,6 30,4 120 109,4 59,8 58,7 66,5 55,7 68,1 62 33 30 67,5 61,6d. sr. lat. 48,3 41,5 67,5 63,7 62,9 59,1 53,6 45,5 59,7 55,2 28 26,2 59,6 52,9

d. baza 98 78,7 83,9 77,5 70,3 68,2 96 80 80,6 78,2 82 69,3 72,7 69,3l. krilo 62,6 48,9 87,9 79,3 74,2 73,1 63,9 53,9 69,4 67,1 53,3 46,1 75,6 69,1l. apeks 34,4 24,7 75,9 69,7 69,8 67,6 38,8 30,5 48,7 46,3 31,2 24,5 52,4 47,3l.sredina 48,7 41,3 74,8 68,9 63,5 59,5 60,2 54,9 68,5 60,5 51,2 44,7 73,2 67,8l. sr. med. 84,5 72,7 66,2 60,7 70,2 69,2 64 56,1 70,4 67,1 36 32,1 68,7 59,9l. sr. lat. 32,5 29,3 72,3 69,2 63,9 59,8 51,2 44,4 59,6 55,3 29 27,3 62,3 55,6l. baza 78,8 68,8 88 79,9 80,1 75,9 87,1 71,2 79,2 76,1 68,4 60,1 78,2 71,5

52



vozr./pol,rab. sta`

15)T.S.48/m,17so fon bez fon

16)X.S.54/m,16so fon bez fon

17)Z.V.28/m,5so fon bez fon

18)J.M.43/m,19so fon bez fon

19)S.Q.30/m,13so fon bez fon

20)S.I.43/m,24so fon bez fon

21)S.P.41/m,21so fon bez fon

d. krilo 85,2 75,9 61,3 43,7 68,2 63,1 83,9 70,8 67,3 62,1 85,1 71,9 84,3 78,7d. apeks 44,4 39,4 27 20,9 40,5 38,7 36 33,8 41,5 39,7 47 36,2 52,7 50,1d.sredina 67,9 58,9 46,7 33,5 63,1 60 82,1 73,8 55,7 49,9 102,1 82,7 126,5 115,8d. sr. med. 33,7 32 39,6 30,8 59,9 55,4 39,5 34,6 62,6 61,3 90,2 73,5 37,7 32,5d. sr. lat. 49,9 47,3 49,3 37 55,6 49,8 29,4 27,4 54,8 51,7 89,1 79,4 38,8 37,6d. baza 96,6 87,3 102,3 95,1 70,5 69,1 127,6 118,7 67,9 65,7 115,9 103,4 62,1 59,1l. krilo 79,1 74,4 62,6 45,3 69,7 65,3 78 69,3 68,8 63,9 79,3 69,2 88,5 82,9

l. apeks 58,3 52,7 34,4 20,6 46,5 41,2 30,1 27,8 42,5 40 57,7 48,5 50,3 48,1l.sredina 102,6 92,4 47,7 32,6 61,3 59,1 101,2 84,4 54,7 51,2 117,7 92,4 77,7 74,4l. sr. med. 80,9 75,6 84,5 80,2 62,2 60 34 30,9 63,2 59,7 123,6 101,8 37,7 34,5l. sr. lat. 48,6 40,8 31,6 24,3 49,8 43,5 29,4 27,1 53,7 50,9 48,1 45,3 39,9 35,1l. baza 49,5 47,9 79,9 67,3 69,9 67,7 100,6 96,5 69 62,6 95,6 84 118,4 116,7

vozr./pol,rab. sta`

22)S.D.41/m,15so fon bez fon

23)S.A.31/m,10so fon bez fon

24)B.C.39/m,19so fon bez fon

25)J.D.53/m,34so fon bez fon

26)M.I.49/m,24so fon bez fon

d. krilo 42,8 38,6 68,3 60,1 64,6 42,9 48,2 44,7 40,6 38,4d. apeks 31,6 27,6 49,5 42,6 36,5 32,7 33,6 31,1 32,2 30,2d.sredina 44,4 40,8 59,2 52,9 50,1 46,1 47,5 43,9 34,9 31,6d. sr. med. 39,9 37,3 33,8 30,1 49,2 44,5 37,1 29,7 38,7 36,4d. sr. lat. 48,2 44,9 52,7 49,5 50,8 47,4 42,4 40,7 29,3 22,8d. baza 37,5 35,5 69,3 61,7 101,8 92,3 55,6 52,4 52,6 49,7l. krilo 49,6 44,4 69,7 62,3 68,7 62,2 46,2 41,3 54,1 52,1l. apeks 46,2 39,8 44,3 41,5 49,5 43 29,5 27,8 32,8 30,6l.sredina 55,9 49,4 57,9 51,8 62,1 57,6 42,9 40,7 43 40,5l. sr. med. 39,7 35 52,6 50,9 70,5 62,2 39,8 33,3 52,1 49,8l. sr. lat. 36,1 29,9 51,9 49,7 45,2 40,1 41 39,5 28,3 27,4l. baza 45,9 40,7 71,5 70,1 75,6 65,4 56,4 52,6 82,5 78,7

Tabela 14. Vrednosti na T/2 za globalen i regionalen klirens na 99mTc- DTPA vo min kaj nepu{a~i, profesionalno eksponirani na azbestni vlakna.

53



vozr./pol,rab. sta`

1)Z.I.37/m,15so fon bez fon

2)S.C.45/m,24so fon bez fon

3)I.A.29/m,6so fon bez fon

4)N.C.37/m,15so fon bez fon

5)L.C.35/m,14so fon bez fon

6)M.\.38/m,16so fon bez fon

7)B.M.45/m,20so fon bez fon

d. krilo 27,4 24,3 51,2 49,2 24,9 21,9 26,2 22,1 43,5 37,7 46,7 33,8 34,7 30,3d. apeks 12,2 10,1 39,6 37,8 17,8 14,1 18,2 14,3 31,4 24,8 56,4 33,6 19,7 16,4d.sredina 20,2 17,9 42,3 39,1 22,3 18,8 24,9 21,9 34,9 31,6 51,1 38,3 41,9 37,6d. sr. med. 19,7 16,2 36,5 33,4 26,7 14,2 21,5 18,9 27,4 25,3 48,6 34,2 69,4 61d. sr. lat. 17,9 13,1 33,2 30,8 20 14,7 28 26,5 42,8 38,8 51 40,4 19,9 17,4d. baza 30,5 28,4 49,1 45,6 32 25,9 31,8 24,1 58,2 52,1 37,8 27,7 34,5 29,9

l. krilo 32,1 30 55,4 50,3 26,6 21,9 29,3 24,6 54,5 47,1 59,4 39,9 33,6 28,9l. apeks 19,4 17,2 42,4 37,5 18,1 14,8 19,5 15,1 36,9 30,2 144,8 50,6 15,4 12,1l.sredina 28,5 25,7 51,7 49,2 23,8 19,9 26,9 23,2 45,1 40,4 51,9 38,5 40,3 34,8l. sr. med. 25,3 21,7 38,5 33,8 25,2 14,3 43,2 33,4 81,6 67,2 45,3 39,9 53,9 49,2l. sr. lat. 19,1 17,3 39,6 35,5 22,4 19,8 18,6 15,9 29,6 27,1 57,9 39,9 18,5 15,1l. baza 33,9 30,7 60,9 57,1 37 30,2 39,8 32,8 83,4 74,9 35,5 27,1 36,6 30

vozr./pol,rab. sta`

8)I.R.55/m,22so fon bez fon

9)[.M.52/m,25so fon bez fon

10)T.D.46/m,22so fon bez fon



13)B.V.34/m,11so fon bez fon

14)S.M.53/m,30so fon bez fon

d. krilo 43,3 39,3 16,1 13,3 23,6 20,3 17,6 14,3 17,6 13,2 24,9 21,9 25,5 18,3d. apeks 13,2 11,4 11,7 7 19,1 14,3 14,4 9,9 10,7 6,5 17,8 14,1 17,6 12,2d.sredina 30,9 27,5 15,4 11,1 21,3 18,5 15,8 13,2 14,3 11,2 22,4 18,8 22,2 15d. sr. med. 24,9 22,8 14,3 11,1 20,7 17,8 22,6 18,9 14,2 11,8 26,7 14,2 18,6 10,7d. sr. lat. 39,7 35,9 11,9 12,1 21,7 18,9 12,2 9,9 12,7 9,8 20 14,7 28,9 20,1d. baza 116,2 81,6 17,8 14,5 26,7 23,3 18,3 15,9 22,7 18 32 25,9 35,7 26l. krilo 34,6 32,1 14,4 11 23,3 19,7 21,5 17,9 19,2 14,4 26,6 21,9 19 11,8l. apeks 21,2 19,2 11,2 6,5 18,2 14,3 13,8 9,5 11,2 6,2 18,1 14,8 14,8 7,8l.sredina 37 32,9 13,3 10,6 20,7 17,9 18,5 15,2 14,5 11,1 23,7 19,9 16,9 12,3l. sr. med. 89,1 74,7 16,5 12,7 26,8 23,4 19,4 16,1 16,1 12,9 25,2 14,3 27,4 20,2l. sr. lat. 16,5 14,9 9,8 7,1 16,3 13,9 18,1 14,1 13,4 9,8 22,4 19,8 9,9 6,7l. baza 46,3 41,1 16,1 12,3 25,8 22,5 26,8 22,9 28,1 21,4 37 30,2 16,7 12,2

54



vozr./pol,rab. sta`

15)M.R.33/m,8so fon bez fon

16)[.I.25/m,3so fon bez fon

17)S.A.41/m,20so fon bez fon

18)G.B.24/m,3so fon bez fon

19)A.A.35/m,14so fon bez fon

d. krilo 45,4 41,3 25,3 20,1 26,2 23 23,1 21,1 30,9 27,2d. apeks 24,1 20,1 30,8 25,3 29,7 25,2 18,2 14,5 20,1 15d.sredina 46,8 40,3 29,2 26,3 30,1 28,7 22,6 20,9 30,5 25,9d. sr. med. 32,8 30,2 34,1 32,5 35,3 31,3 26,3 23,3 33,2 28,1d. sr. lat. 72,3 65,2 20,5 19,2 19,7 18,2 19,8 18,2 28,8 24,2d. baza 50,4 43,5 30 27,8 30,6 28,4 25,4 23,5 42,1 35,9l. krilo 35,8 30,1 24 22,2 25,2 23,7 22,2 20,1 36,6 30,4l. apeks 21,6 18,9 40 35,3 40,8 38,6 14,5 10,8 21,5 16,4l.sredina 38,8 32,6 43,4 40 22,6 18,5 19,4 17,5 36,8 31,8l. sr. med. 54 46,1 19,8 16,3 21,5 16,3 20,7 18,9 38,3 32,6l. sr. lat. 18,9 15,8 21,5 17,8 23,6 17,7 17,3 15,7 38,2 31,2l. baza 34,1 32,3 31,9 27,7 32 28,6 29,1 26,4 46,1 38,9

Tabela 15. Vrednosti na T/2 za globalen i regionalen belodroben klirens na 99mTc- DTPA vo min kaj pu{a~i, profesionalno eksponirani na

azbestni vlakna.

55



Pu{a~i nepu{a~ispirometrija 19 (42,3%) 26 (57,7%)

normalen naod 15 (78,8%) 21 (80,7%)restr. tip na ventil. naru{. 4 (21,2%) 3 (11,7%)opstr. tip na ventil. naru{. / 1 (3,8%)

kombiniran tip / 1 (3,8%)

Tabela 16. Ventilatorna funkcija kaj profesionalno eksponiranite pu{a~i i nepu{a~ina azbesten prav.

Respir. Simptomi Pu{a~i n=19 (42,2%) Nepu{a~i n=26 (57,8%)ka{lawe 1 (5,2%) /ka{lawe i iska{luv. 13 (68,8%) 3 (11%)dispnea 3 (15,6%) 5 (19,2%)svirewe vo gradi 2 (10,4%) 4 (15,3%)

Tabela 17. Respiratorna simptomatologija kaj pu{a~i i nepu{a~i profesionalnoeksponirani na azbestni vlakna.

Site ispitani pu{a~i se àlat na respiratorni simptomi, no dominiraka{lawe so iska{luvawe. Pove}eto od polovinata nepu{a~i ne naveduvaatrespiratorna simptomatologija, 54,5%.

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean30

40

50

60

70

80

D.krilo kontroli D.krilo eksponirani

t =4,56 p=0,000028

Grafikon 9. Sporedba na vrednostite na T/2 kaj nepu{a~ite od kontrolnata grupa iispitanicite profesionalno eksponirani na azbestni vlakna.

56



Analizata na podatocite za klirensot ukaùva na mnogu zna~ajnarazlika me|u vrednostite na T/2 za globalniot i regionalniot klirens na 99mTc-DTPA me|u kontrolnata grupa i ispitanicite profesionalnoeksponirani na azbestni vlakna, vo site analizirani regii. Obete grupise nepu{a~i.

brz klirens, 30.8 %

norm., 69.2 %

vkupno n=26 so brz klirens n=8

Grafikon 10. Procentualna zastapenost na ispitanicite so zabrzan klirens kajprofesionalno eksponiranite na azbestni vlakna.

R. br. 1. I.A. 2. I.F. 3. M.I. 4. N.P. 5. B.S. 6. S.D. 7. J.D. 8. M.I.

pol % % % % % % % % vozrast 42 43 44 56 42 41 53 49ekspoz. 17 21 26 36 18 15 34 24VC % 73 94,6 75,6 88,6 105 103 85 94

Tiffeneau% 66,7 98 95 99,1 91 97 78 87T/2 99mTc-

DTPA min d 48,9l 53,1

38,647,3

31,744,8

18,712,7

43,646,1

38,644,4

44,741,3

38,452,1

Tabela 18. Nepu{a~i eksponirani na azbestni vlakna so naru{en klirens.

57



Samo kaj 1 ispitanik ventilatornite testovi se abnormalni.Profesionalnata ekspozicija kaj ispitanicite so zabrzan klirens se dviìme|u 15 i 36 godini. Vozrasta e vo interval od 41 do 56 godini.

R. br. 1 2 3 4 5 6pol % & % % % % vozrast 37 35 52 49 45 29ekspoz. 15 12 25 30 20 6pu{ewe + - + - + +

VC % 86,3 86,5 71 85,9 85,5 93,8Tiffeneau% 97 95 80 94,8 93,7 98azb. telcavo sputum

- + - - + -

T/2 99mTc-


23,229,2

13,311

30,130,6

30,328,9

21,921,9

Tabela 19. Vrednosti na T/2 na globalen klirens na 99mTc- DTPA vo min kaj ispitanici soradiolo{ki definirana belodrobna fibroza od profesionalna etiologija.

Od tabelata se gleda zabrzan klirens na 99mTc- DTPA kaj site ispitanici.Ventilatornata funkcija, proceneta spirometriski, e normalna kaj site, soisklu~ok kaj 1, kade e vo prilog na restriktiven tip na ventilatornainsuficiencija.

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean10

20

30

40

50

60

70

80

L.krilo kontroli L.krilo azbestoza

t =16,85 p<0,000001

Grafikon 11. Sporedba na vrednostite na T/2 kaj kontrolnite ispitanici i bolniteso rendgengrafski verificirana belodrobna fibroza.

58



Postoi mnogu zna~ajna razlika me|u klirensot na 99mTc-DTPA kajkontrolnite ispitanici i bolnite so rendgengrafski verificiranabelodrobna fibroza, svrzana so profesionalnata ekspozicija na azbestnivlakna, vo site analizirani regii ( p<0,000001).

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean14

18

22

26

30

34

38

D.krilo kontr. pu{. D.krilo eksp. pu{.

t =-1,31 p=0,197

Grafikon 12. Sporedba na vrednostite na T/2 me|u kontrolnite pu{a~i i pu{a~iteprofesionalno izloèni na azbestni vlakna.

Nema zna~ajna razlika me|u vrednostite na T/2 za regionalniot iglobalniot klirens na 99mTc-DTPA me|u kontrolnite pu{a~i i pu{a~iteprofesionalno izloèni na azbestni vlakna pri sporeduvawe naglobalniot i regionalniot klirens vo site regii.

5.5. REZULTATI KAJ BOLNITE NA HEMODIJALIZA

I g pa Di aliza do 1 godina (vo meseci)

Regija 1.54/`/12 2.27/`/10 3.39/m/11 4.42/m/9 5.32/`/9,56.64/m/12desno glob. 72 64,7 67 59 68 69,7desno apeks 49,7 42,3 44,6 50,1 50 59,1desno sred. 68,2 59,6 64,5 66,6 60,7 65,9desna baza 88,4 82,2 80,3 70,8 69,9 75,8levo glob. 78,5 69 74 60,7 62,5 77levo apeks 51,9 58,4 41,5 43,3 42,4 51,1levo sred. 70,2 66,3 72,2 52,9 63,4 70,9levo baza 79,1 78,4 69,9 67,8 82,6 89,6

Tabela 20.

59



II g pa Di aliza pove}e od 5 godini (vo godini)Regija 1. 26/

m/5,22. 31/m/5

3. 60/`/6,5

4. 58/`/8,4

5. 56/m/10

6. 47/`/9,5

desno glob. 54,2 52,1 43,7 51,1 54,5 51,8

desno apeks 50,1 39,6 34,1 35,2 51,2 37desno sred. 39,3 42,8 45,2 44 40,1 45,7desna baza 47,2 49,4 48,4 53,3 49,6 48,4levo glob. 53,4 51,3 48,2 49,2 53,3 45levo apeks 51,1 36,9 38,3 33,6 50,6 36,3levo sred. 38,3 44,7 47,7 45,7 41,2 47,9levo baza 52,2 45,6 51,3 52,4 52,7 49,2

Tabela 21. Vrednosti na globalniot i regionalniot klirens na 99mTc-DTPA vo min kajbolnite so hroni~na bubre`na insuficiencija na dijaliza - nepu{a~i.

Na tabelata 20. prikaàni se normalni vrednosti na klirensot kajsite bolni od ovaa grupa. Vo vtorata grupa klirensot e zabrzan kaj siteispitani {to e prikaàno na tabela 21.

DESNOParametar globalno apeks sredina baza

sr. vrednost T/2 min 66,7 49,3 64,2 78

stand. devijacija 4,5 5,8 3,4 7,1

stand. gre{ka 1,8 2,4 1,4 2,9LEVO

Parametar globalno apeks sredina baza

sr. vrednost T/2 min 70,2 48,1 66 77,9

stand. devijacija 7,5 6,7 7,2 8

stand. gre{ka 3 2,7 2,9 3,3

Tabela 22. Rezultati od statisti~kata obrabotka na bolnite od prvata grupa so hroni~nabubre`na insuficiencija.

60



DESNOParametar globalno apeks sredina baza

sr. vrednost T/2 min 51,2 41,2 42,9 49,3

stand. devijacija 15,4 7,5 2,6 2,1stand. gre{ka 3,9 3,1 1 0,8

LEVOParametar globalno apeks sredina baza

sr. vrednost T/2 min 50 41,1 44,2 50,5

stand. devijacija 3,2 7,6 3,8 2,7

stand. gre{ka 1,3 3,1 1,5 1,1

Tabela 23. Rezultati od statisti~kata obrabotka na bolnite od vtorata grupa so hroni~nabubre`na insuficiencija.

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean40

44

48

52

56

60

Kontroli Dijaliza do 1 god.

t =-0,97 p=0,33

Grafikon 13. Sporedba na vrednostite na T/2 me|u kontrolnata grupa i bolnite nahemodijaliza do 1 godina.

Nema zna~ajna razlika me|u belodrobniot klirens na 99mTc-DTPA kajbolnite so hroni~na bubre`na insuficiencija na hemodijaliza, vo perioddo 1 god. i kontrolnata grupa ispitanici.

61




Mean44

48

52

56

60

64

68

72

76

Kontroli Dijaliza preku 5 god

t =7,69 p=<0,000001

Grafikon 14. Razlika me|u vrednostite na T/2 kaj kontrolnata grupa i bolnite nahemodijaliza preku 5 godini.

Analizata na podatocite ukaùva na visoko signifikantna razlikame|u vrednostite na T/2 za regionalniot i globalniot klirens na 99mTc-DTPA

kaj kontrolnata grupa i bolnite so hroni~na bubre`na insuficiencija na

hemodijaliza od 5,2 do 9,5 god.

5.6. REZULTATI KAJ BOLNITE OD SARKOIDOZA

R. br. 1 2 3 4 5pol & & % % &

vozrast 36 40 42 44 37T/2 99mTc-


73,268,9

74,571,8

64,570

59,463,2

Tabela 24. Vrednosti na klirensot na 99mTc- DTPA kaj bolnite od sarkoidoza.

62



±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean60

62

64

66

68

70

72

74

76

Kontroli Sarkoidoza 1

t =0,09 p=0,93

Grafikon 15. Sporedba na vrednostite na T/2 kaj kontrolnata grupa i zabolenite odsarkoidoza - stadium 1.

Postoi celosno preklopuvawe na vrednostite na T/2 za globalniotklirens na 99mTc-DTPA me|u zabolenite od sarkoidoza - stadium 1 ikontrolnite ispitanici.

63



5.7. REZULTATI KAJ ZRAÊNITE PACIENTI

5.7.1. Efekt na eksternata iradijacija

R.b. bolen dgn. i zra~ewe fotosken desno krilo levo krilo

1 61 g.`

Ca mammae lat.

sin.

21 zra~ewepred 23 god.

10.865gl. 49,1ap. 37,2sr. 47,0baza 52,3

41,038,640,243,1

2 68 g.`

Ca mammae lat.sin.

3 zra~ewapred ispituv.

11.456 gl. 64,6ap. 36,7sr. 45,8baza 100,2

58,023,649,489,9

3 43 g.`

Ca mammae lat.

dex.

15 zra~ewapred 7 god.

17.295gl. 50,3ap. 37,4sr. 46,8baza 51,9

41,840,738,739,9

4 69 g.`

Ca mammae lat.

sin.

10 zra~ewa

pred ispituv.

17.005gl. 63,7ap. 25,9sr. 49,8

baza 70,2

51,618,947,8

69,2

5 73 g.`

Ca mammae lat.

sin.


38.745gl. 50,4ap. 40,9sr. 46,9baza 55,6

47,030,153,554,8

6 65 g.`

Ca mammae lat.

sin.


27.604gl. 38,0ap. 19,4sr. 33,8baza 40,5

32,417,227,939,1

Tabela 25. Vrednosti na belodrobniot klirens na99m

Tc- DTPA vo min kaj nepu{a~i zra~eniporadi Ca mammae.

Kaj bolnite br. 2 i 4 perfuzioniot belodroben sken (fotosken) be{enormalen, a kaj ostanatite nehomogen.

64




Mean30

40

50

60

70

80

Kontroli Zra~eni

t =8,38 p<0,000001

Grafikon 16. Sporedba na vrednostite na T/2 kaj kontrolnata grupa ispitanici izra~enite bolni.

Razlikata me|u vrednostite na T/2 na klirensot na 99mTc-DTPA e visokosignifikantna pri analiza na podatocite od site segmenti.

5.7.2. Efekt na internoto ozra~uvawe

Bolni M.N. P.Z. A.L. T.M.br na kart. M 67/82 P 11/81 S 122/80 T 3/91

pol m ` ` mvozrast 40 56 33 44pu{ewe - - - -

doza na 131 I

MBq 18.500 13.600 13.600 9.250

T/2 99mTc-


48,651,2

48,848

4359,7

Tabela 26. Klirens na 99mTc- DTPA kaj bolnite po radiojodna terapija.

65




Mean25

35

45

55

65

75

85

Kontroli Radiojodna terapija

t =6,09 p<0,000001

Grafikon 17. Sporedba na vrednostite na T/2 kaj kontrolnata grupa i bolnite sobelodrobni metastazi, lekuvani so radiojod.

Analiziranite bolni so belodrobni metastazi od diferencirantiroiden karcinom, lekuvani so radiojod, imaat zna~ajno pobrz klirensna 99mTc-DTPA vo sporedba so kontrolnata grupa.

5.8. EKSPOZICIJA NA ORGANSKA PRA[INA

R.b. ispitanik rab. st. desno krilo levo krilo

1I.B.40 g.

m20 g. 42,2 48,6

2T.J.54 g.

m

33 g. 48,9 36,6

3B.Q. 35 g.

m35 g. 45,1 38,6

4I.E.42 g.

m22 g. 40,5 38,1

5G.F.37 g.

m17 g. 43,1 43,2

Tabela 27. Vrednosti na belodroben klirens na 99mTc- DTPA vo min kaj stolari nepu{a~i. Kajsite ispitani belodrobniot klirens na 99mTc-DTPA e zabrzan.

66



±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean30

40

50

60

70

80

Kontroli Stolari t =10,28 p<0,0001

Grafikon 18. Sporedba na vrednostite na T/2 kaj kontrolnata grupa i ispitaniciteizloèni na inhalacija na organska pra{ina.

Belodrobniot klirens na 99mTc-DTPA kaj ispitanite so stolarskaprofesija zna~ajno se razlikuva od vrednostite kaj kontrolnata grupa.

67



5.9. EFEKT NA PRIMAWE AMIODARON

Regija Vozrast, pol, period na primawe amiodaron (god.)1.FK,

66,`, 2

2.EA,

17,m,10

3.ZD,

52,`,3

4.@C,

38,`,0,5

5.SZ,

40,m,0,1desno glob. 36,1 35 26,8 63,6 61,9desno apeks 26,4 25,6 20,4 42,9 43,2desno sred. 31,7 35,6 27,1 70,2 65,7desno baza 42,3 40,2 32,3 68,7 78,3levo glob. 33,1 35,2 34 57,8 60,1levo apeks 24,9 25,1 28,7 53,9 47,3levo sred. 32,7 38,1 37,2 71,3 64,3levo baza 36,8 36,6 34,5 65,5 73,8

Tabela 28. Vrednosti na T/2 za globalniot i regionalniot klirens na 99mTc- DTPA vo min kaj

nepu{a~i na terapija so amiodaron.*Kaj bolniot br.1 krivata na klirensot e eksponencijalna, a kaj site ostanati linearna.

Ispitanite na dolgotraen tretman so amiodaron imaat zabrzanklirens na 99mTc-DTPA, a onie neposredno po startot na terapijata,normalen.

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean30

40

50

60

70

80

Kontroli Amiodaron

t =10,44 p<0,000001

Grafikon 19. Sporedba na vrednostite na T/2 me|u kontrolnata grupa i ispitanicite nadolgotraen tretman so amiodaron.

Razlikata me|u brzinata na belodrobniot klirens na kontrolnata grupai ispitanicite na dolgotraen tretman so amiodaron e visoko signifikantna.

68



5.10. EFEKT NA KARDIOGEN BELODROBEN EDEM

Regija 1.62g/` 2.55g/m 3.48g/m 4.51g/` 5.59g/m 6.63g/` 7.68g/m 8.72g/m 9.54g/`desno glob. 69,2 77,2 72,9 66,1 68 80,2 76,2 66,6 69,2desno apeks 48,6 50 51,8 45 46,4 46,3 60,1 48,3 60,3desno sred. 64,8 72,4 70,1 61,8 66,3 74,1 71,6 63,7 65,2desno baza 121,3 103,1 95,6 89,2 79,4 84,5 79,2 74,8 71,9levo glob. 68,1 76,4 74,3 63,5 67,1 79,6 70,7 65,3 67,1levo apeks 56,5 52,3 49,6 46,1 46,2 51 58,3 42,1 47,8levo sred. 68,4 74 69,8 60,5 63,2 69,8 77,5 59,9 64,3levo baza 88,3 98,6 99,4 95,4 76,1 89,2 80,1 73,1 78,2

Tabela 29. Vrednosti na T/2 za globalniot i regionalniot belodroben klirens na 99mTc-

DTPA vo min kaj bolnite so kongestivna srceva slabost - nepu{a~i.

Kaj site ispitani bolni so kongestivna srceva slabostbelodrobniot klirens na 99mTc-DTPA e normalen.

DESNO


sr. vrednost T/2 min 71,7 50,7 67,7 88,7

stand. Devijacija 5,1 5,7 4,3 15,7

stand. gre{ka 1,7 1,9 1,4 5,2

LEVO


sr. vrednost T/2 min 70,2 50 67,5 86,5

stand. Devijacija 5,4 5,2 6 10

stand. gre{ka 1,8 1,7 2 3,3

Tabela 30. Rezultati od statisti~ka obrabotka na podatocite za klirens kaj bolnite sokongestivna srceva slabost.

69




Mean56

60

64

68

72

76

80

Kontroli Kardiogen bdr. edem

t =0,15 p=0,87

Grafikon 20.

Razlikata me|u vrednostite na T/2 za klirensot na 99mTc-DTPA kajkontrolnata grupa i ispitanite bolni so kardiogen belodroben edem enezna~ajna vo site analizirani segmenti za dobivawe na regionalniotklirens (grafikon 20), so isklu~ok na bazalnite regii, i toa osobeno

regijata na levata baza, kako {to se gleda i od sledniot grafikon 21.

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean68

72

76

80

84

88

92

96

100

L.baza kontrola L.baza kard.bdr.edem

Grafikon 21.

70



5.11. BELODROBEN EPITELEN PERMEABILITET KAJBOLNITE SO BELODROBEN KARCINOM

R.b. bolen dijagnoza desno krilo levo krilo

156 g.

mp {.

Ca pulm. l. dex. gl. 19,7ap.sr.baza

10,77,1

13,215,4

252 g.

mpu{.

Ca pulm. l. dex. gl. 30,9ap. 21,6sr. 28,7baza 44,8

33,1

358 g.

mp {.


14,9

4 44 g.m

p {.

Ca pulm. l. dex. gl. 21,9

ap.sr.baza

32,0

19,833,148,5

550 g.

mp {.


15,012,414,215,2

654 g.

mp {.


29,2

7 64 g.mp {.

Ca pulm. l. dex.

gl. 16,8

ap.sr.baza

15,6

11,413,918,2

858 g.

mp {.


15,5

963 g.

mnepu{.


21,516,418,923,2

10

48 g.

mnep {.

Ca pulm. l. dex. gl. 72,7ap. 40,4

sr. 56,2baza 82,1

67,4

1152 g.

mnep {.


51,7

1256 g.

mnep {.

Ca pulm. l. sin. gl. 68,4ap. 48,2sr. 59,3baza 71,8

57,2

Tabela 31. Vrednosti na regionalniot i globalniot klirens na 99mTc- DTPA vo min kaj

bolnite so belodroben karcinom.

71



Klirensot e bilateralno brz kaj site pu{a~i so karcinom. Samo kaj1 nepu{a~ e najden zabrzan klirens bilateralno, {to moè da se objasniso zra~nata terapija, koja prethodela na ispituvaweto.

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean10

14

18

22

26

30

34

Pu{a~i kontroli Bdr. karcinom pu{a~i

t =0,84 p=0,48Grafikon 22. Nema zna~ajna razlika me|u brzinata na gubeweto na radioaktivniot aerosolod belite drobovi kaj asimptomatskite pu{a~i i pu{a~ite so primaren belodroben

malignom.

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean25

35

45

55

65

75

85

95

Kontroli Bdr. karcinom nepu{.

t =2,16 p=0,04

Grafikon 23. Razlikata me|u klirensot na radioaerosolot kaj nepu{a~ite sobelodroben karcinom i kontrolnata grupa e nisko signifikantna vo siteanalizirani regii.

72



5.12. EFEKT NA PU[EWE

vozrast/pol 1) 35/m 2) 47/m 3) 30/m 4) 36/m 5) 35/m 6) 40/m 7) 43/mso fon bez fo so fon bez fon so fon bez fo so fon bez fo so fon bez fon so fon bez fo so fon bez fo

d. krilo 26 19 41,9 36,3 32,9 27,9 20,6 17,6 26,4 20,9 30,8 26,4 25,5 22,7d. apeks 18,3 13,2 32,8 25,3 21,6 16 17,8 14 18,5 12,1 26,2 21,2 18,4 14,9d.sredina 25,1 20,9 42,6 38,2 29,6 24,6 21,9 18,9 24,6 20,1 30,9 26 23 20,9d. sr. med. 22,4 19,2 36,6 30,2 30,7 25,3 11,4 9,9 21,8 20,7 40,5 30,1 24,9 22,9d. sr. lat. 28 26,7 44,4 39,7 28,7 26 43,5 37,7 24 21,8 27,6 24,7 20,4 19,4d. baza 32,1 25,2 48,2 39,9 49,6 41,3 22,7 20,9 31,2 24,2 35,8 30,7 39,8 34,5l. krilo 29,9 19,8 41,3 36,3 32,7 29,1 17,4 14,9 27,1 23,9 39,7 31,7 29,3 26,4

l. apeks 19,4 15,2 23,2 21,8 19,8 15,4 11,1 8,5 20,3 13,6 34 25,8 22,8 18,6l.sredina 24,2 20,8 41,5 37,6 32,8 28,7 17,8 16,2 24,8 21,3 45,6 38,5 28,4 26,7l. sr. med. 33,6 23,5 47 42,3 37,9 35 23 20,8 32,1 27,7 43,8 31,5 31 30l. sr. lat. 18,6 15,9 34,9 32,6 25,9 22,2 16,2 15,2 18,3 13,2 26,9 26,5 25,2 23,2l. baza 37,2 30,8 53,9 43,1 48,3 42 21,9 19,6 36,7 28,9 48 37,6 35,3 30,1

vozrast/pol 8) 56/m 9) 51/m 10) 40/m 11) 49/m 12) 53/m 13) 35/` 14) 34/mso fon bez fo so fon bez fon so fon bez fo so fon bez fo so fon bez fon so fon bez fo so fon bez fo

d. krilo 27,2 24 40,8 35,4 33 27,8 18,8 15,1 15,9 13 23,5 21,3 23,2 20,1d. apeks 30,7 24,6 24,8 22 29,6 21,7 15,8 11,7 12,9 7,2 19,6 16,5 17,8 13,9d.sredina 27 22,9 35,8 31,1 33,2 27,7 17 13,5 14,2 10 21,4 19,2 20,4 17,5d. sr. med. 27,2 23,8 26,4 24,7 22,2 20,8 12,9 10,8 16,9 15,6 18,2 16,1 15,9 13,4d. sr. lat. 25,5 22 41,4 37,4 24,2 22,9 17,9 14,7 14,8 9,2 25 23,6 25,8 22,5d. baza 28,5 23,9 50,7 43,9 30,9 26,2 20,6 18,1 18,3 14,6 26,9 24,7 27,8 24,7l. krilo 30,2 25,4 39,9 34,2 35,2 30,1 17,2 13,4 14,5 10,2 25,2 22,9 25,3 22,1l. apeks 27,7 22,5 26,9 23,6 23,3 20,8 16 12,3 12,6 7,7 17,9 16,3 16,4 13,5

l.sredina 28 23,9 35,8 32,1 31,5 26,5 16,7 13,4 12,9 9,8 24,6 22,1 24,7 21,6l. sr. med. 33,4 28,9 46,6 39,4 26,4 24,3 16,4 11,7 19 11,7 20,6 16,9 18,2 16,7l. sr. lat. 24,4 21,1 26,5 24,6 38,2 32,6 14,5 12,3 10,7 7,6 16,3 15,1 13,7 11,9l. baza 35,7 29,8 45 39,3 44,2 37,7 18,2 15 15,2 11,7 28,4 26,1 29,6 26,7

73



vozrast/pol 15) 36/m 16) 25/m 17) 24/m 18) 42/m 19) 33/m 20) 34/` 21) 36/`so fon bez fo so fon bez fon so fon bez fo so fon bez fo so fon bez fon so fon bez fo so fon bez fo

d. krilo 21,7 19,4 21,5 17,1 27,3 23,7 27,7 22,8 25,4 20,4 25,1 22,3 22,1 20,3d. apeks 20,8 16,9 19,7 15,1 21,8 18 20,5 15,8 17,2 14,2 14,1 10,3 13,9 10,8

d.sredina 23,3 20,1 22,4 20,3 26,6 23,3 27,5 22,5 23,6 18,7 22,7 18,7 17,3 15,1d. sr. med. 24,1 21,3 20,6 16,6 29,5 24,9 30,6 24,6 21,9 16,3 20,7 15,4 15,2 12,3d. sr. lat. 10,3 7,8 24 20,4 22,9 19,1 23,8 19,6 28,3 22,6 29,1 24,6 16,1 13,5d. baza 21,6 18,7 20,6 16,6 32,3 27 30,1 26,5 34,2 25 37,3 30,6 21,8 19,7l. krilo 21,8 19,9 21,3 18 29,2 25,7 31,8 25,9 26,8 21,3 27,2 23,2 18,1 15,9l. apeks 21,5 17,7 19,6 17,7 23,1 19,3 22,4 17,8 17,3 14,1 15,4 12,3 12,3 10,3l.sredina 23,6 21,2 23,4 18,5 30,3 26,7 32,4 26,8 28,3 22,6 29,3 24,8 15,6 12l. sr. med. 24,1 21,4 20,1 16,7 30,4 27,4 32,3 28,1 33 24,5 35,9 28,6 12,7 10,7l. sr. lat. 11,4 10,2 23,7 20,7 30,6 24,6 29,4 23,2 18,9 15,1 17,1 13,8 14,2 11,5l. baza 21,3 18,5 20,1 16,7 34,9 29,7 33,1 29,2 25,4 20,4 27,7 23,9 19,4 17,2

Tabela 32. Vrednosti na T/2 za globalniot i regionalniot belodroben klirens na 99m-Tc-DTPA vo min kaj asimptomatskite pu{a~i.

74



DESNOso fon - bez fon

Parametar glob. Apeks sred. sr.med

sr.lat. baza

sr. vrednostna T/2 min

26,5-22,5

20,6-15,9

25,2-21,4

23-20 26-22,6 31,4-26,5

stand.devijacija

6,5-5,8 5,4-4,7 6,5-6 7-6,5 8,6-8,2 9,5-7,9

stand.gre{ka

1,4-1,2 1,2-1 1,4-1,3 1,5-1,4 1,9-1,8 2,1-1,7

LEVOso fon - bez fon

Parametar glob. Apeks sred. sr.med sr.lat. baza

sr. vrednostna T/2 min

27,6-23,3

20,1-16,4

27,2-23,4

29,4-24,6

21,7-18,7

32,3-27,3

stand.devijacija

7,6-6,7 5,5-4,8 8-7,3 9,8-8,7 7,7-7,1 11,1-9,1

stand.gre{ka

1,6-1,5 1,2-1 1,7-1,6 2,1-1,9 1,7-1,5 2,4-2

Tabela 33. Statisti~ka obrabotka na podatocite za globalniot i regionalniot klirensna 99mTc-DTPA od kontrolnata grupa pu{a~i.

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean10

20

30

40

50

60

70

80

Kontroli Pu{a~i

t =25,91 p<0,000001Grafikon 24. Sporedba na vrednostite na T/2 kaj kontrolnata grupa iasimptomatskite pu{a~i.

Razlikata me|u brzinata na gubeweto na 99mTc-DTPA od site regii

kaj asimptomatskite pu{a~i, vo odnos na kontrolnite ispitanici emnogu zna~ajna. p za site regii e pomal od 0,000001.

75



R.b. pu{. Reg. T/2 min

d 0 l d po 17 d. l d po 55 d. l

136 g`

30 cig.15 god.

gl.Ap.Sr.

Baza

20,3

15,9

10,810,3

20,121,314,413,2

50,641,937,440,7

d 0 l d po 14 d. l d po 30 d. l

234g

`

15 cig.17 god.

gl.Ap.Sr.

Baza

22,323,410,3

12,9

30,630,229,1

31,2

50,138,630,6

30,2d 0 l d po 30 d. l

347g

`

10 cig.20 god.

gl.Ap.Sr.

Baza

36,336,025,721,8

63,263,537,841,2

d 0 l d po 17 d. l

440 g.

m

15 cig.20 god.

gl.Ap.Sr.

Baza

27,830,121,720,8

58,869,441,143,4

Tabela 34. Promena na brzinata na gubeweto na radioaerosolot od belite drobovi poprekin na pu{eweto.

Promenata na brzinata na gubeweto na 99mTc-DTPA od belite drobovipo prekin na pu{eweto e ispitana kaj 4 Pu{a~i. Kaj 2 pu{a~isekvencijalnite merewa na globalniot i regionalniot belodroben klirensna 99mTc-DTPA ukaàa na parcijalna reverzibilnost na naru{uvaweto naepitelniot permeabilitet, po prekin na pu{eweto. Kompletna restitucijase slu~i kaj drugi dvajca, 17 dena i 1 mesec po prekin na pu{eweto.

76



6. DISKUSIJA

Alveolarniot vozduh e oddelen od belodrobnata kapilarna krv sodelikatna bariera, mnogu zna~ajna za homeostazata na te~nostite vobelite drobovi. Nejziniot funkcionalen integritet moè da se ispituvaso merewe na tranzitot na rastvorenite ~esti~ki od alveolite vo krvta.Okolu 90% od otporot na transmembranskata difuzija na hidrofilnitemolekuli poteknuva od epitelniot del na ovaa membrana (Taylor 1970).

Brojni belodrobni naru{uvawa vklu~uvaat nesoodvetno dvièwena te~nosta ~ii kompartmani moàt da bidat izmeneti vo razni hroni~nii akutni belodrobni zaboluvawa. Tradicionalno kaj ~ovekot porastot napermeabilitetot na alveolarniot epitel se otkriva vo ponaprednat

stadium, so analiza na proteinskata sodrìna na te~nosta odbelodrobniot edem (Fein 1979), ili so radiolo{ki znaci za belodrobenedem pri normalen vglaven pritisok vo pulmonalnata arterija.

Ispituvaweto na integritetot na alveolo-kapilarnata membrana evo fokusot na mnogu metodi, no nieden izoliran metod ne e dobar za sitekondicii. Postojat metodi koi gi opredeluvaat specifi~nite fizi~kiosobini na membranite in vitro, no ovie pote{ko moè da se primenat vouslovi in vivo. So brojni metodi se ispituvaat ranite promeni napermeabilitetot na alveolarniot epitel (Staub 1974). Relativnatapasaà niz alveolarniot i kapilarniot yid na mnogu traserski molekuli

se koristi za presmetuvawe na efektivniot radius na porite namembranata. Ovoj pristap e svrzan so tehni~ki problemi i bara dostavreme. Pove}eto od ovie metodi ne moàt da se primenat na lu|e poraditoa {to vklu~uvaat zemawe primeroci na limfa, ili te~nost od belitedrobovi.

Prvite obidi za ispituvawe na alveolarniot epitelenpermeabilitet kaj ~ovek se objaveni od Chinard i sor. Ovie avtori, poaplikacija na obeleèni molekuli, go merele intenzitetot naradioaktivnosta vo primerocite krv ili alveolarnata te~nost (Chinard

1962). Ponatamo{niot razvoen pat na metodot e baziran vrz pionerskitetrudovi na Taplin i sor. (Taplin 1978, Chopra 1979).

Jones i sor. vovele ednostaven, neinvaziven metod za odreduvawe naindeksot na alveolarniot epitelen permeabilitet kaj ìvotnite, soupotreba na gamaemitira~ki traser 51Cr - EDTA ( Jones 1978, Jones 1979). Tieinstilirale mali volumeni na sme{a od 125 I -antipirin i 51Cr - EDTA vosprovodnite vozdu{ni pati{ta na anestezirani zajci. Namesto zemawete~nost od alveolite, ja merele brzinata so koja obeleènite molekulivleguvale vo krvta. Pokaàle deka brzinata so koja se javuvaobeleùva~ot vo vaskularniot kompartman raste po naru{uvawe naintegritetot na belodrobniot epitel so instilacija na hlorovodorodnakiselina vo trahejata.

77



Vo 1979 godina ovie avtori na{le dobra korelacija me|u indeksotna alveolarniot epitelen permeabilitet za 125 I -antipirin i 51Cr - EDTA sorentgengrafski, funkcionalni i postmortalni promeni vo o{tetenitebeli drobovi ( Jones 1979).

Ne{to modificiraniot metod na Jones go primenil i Huchon so sor.( Huchon 1981). Modifikacijata se sostoela vo zamena na 51Cr - EDTA so{iroko dostapniot 99 mTc-DTPA, so {to metodot zna~ajno e poednostaven.Kratko vreme po preliminarnite eksperimenti na intaktni ìvotni,metodot e adaptiran za primena na lu|e. Vtoriot traser e eliminiran, azemaweto na primeroci krv e zameneto so merewe na radioaktivnosta soscintilaciona gama kamera ( Jones 1980).

Prvata ideja za koristewe na brzinata na gubeweto nainhaliraniot 99 mTc-DTPA od belite drobovi, kako pokazatel na

permeabilnosta na alveolo-kapilarnata bariera, poteknuva od Chopra i

sor. vo 1979 god. (Chopra 1979). Tie so nadvore{no merewe ja ispituvalebrzinata so koja od belite drobovi se gubi inhaliraniot nebuliziran99mTcO4

-, so molekularna teìna 196 daltoni i 99 mTc-DTPA. Brzinata nagubeweto na dvata traseri ja odreduvale vo dve belodrobni regii i kaj

zdravite pu{a~i na{le deka sreden Kext za 99 mTcO4- iznesuva 7,37%/min -1,

dodeka za 99 mTc-DTPA 1,38%/min -1. Obata traseri bile vneseni vo belitedrobovi so ista procedura, pa identi~nata alveolarna epitelnapovr{ina i volumenot na te~nosta nad alveolite ovozmoìle sporedba narezultatite. Razli~nata brzina na gubeweto na dvata traseri jasnosugerirala deka postoi razlika vo permeabilitetot na alveolarniotepitel za ovie molekuli.

51Cr-EDTA zaedno so 99 mTc-DTPA so~inuvaat edna od familiite naobeleènite stabilni helati, koi se hemiski inertni, elektroneutralnii na{iroko koristeni za merewe na glomerularnata funkcija (Chopra 1979). Ovie helati difundiraat mnogu sporo niz intakten epitel, od {toproizlegla pretpostavkata deka zabrzanata zaguba na helatot odalveolite vo krvta moè da pokaè porast na permeabilitetot, kojnastanuva zaradi o{tetuvawe na epitelnite kletki.

Brojnite eksperimentalni naodi ukaàle deka limitira~kifaktor za ~isteweto na 99 mTc-DTPA od belite drobovi e permeabilitetot

na alveolarniot epitel. Vo seriskite studii na eksperimentalniteìvotni, akutnoto zabrzuvawe na gubeweto na 99 mTc-DTPA od belitedrobovi e inducirano so arteficielnoto o{tetuvawe na epitelnatamembrana. Metodot e mnogu senzitiven za otkrivawe na promenite voo{teteniot alveolaren epitel ( Jones 1978, Jones 1979, Grossman 1979).

Najubedliv pokazatel deka glavniot pat na gubeweto na 99 mTc-DTPA

od belite drobovi e preku alveolo-kapilarnata membrana, a ne prekuvozdu{nite pati{ta, ili vo pogolem del niz niv, e iznesen vosoop{tenieto na Ritzk i sor. ( Ritzk 1984). Vo eksperimentot izveden na 5ku~iwa, po okluzija na bronhijalnata arterija, tie ne na{le promena na

belodrobniot klirens na 99m

Tc-DTPA. Po ednostrano podvrzuvawe nabelodrobnata arterija konstatirale namaluvawe na belodrobniot

78



klirens na 99 mTc-DTPA na istata strana, taka {to Kext od 2,7%min -1, se

promenil na Kext od 1,9%min-1. Pri okluzija i na bronhijalnata i nabelodrobnata arterija, belodrobniot klirens na 99 mTc-DTPA se namalil i

Kext stanal 0,4%min -1.

Hogg sugerira deka najzna~ajnoto mesto za transport na ovaa mala,solubilna molekula niz alveolo-kapilarnata bariera, moè da bidatalveolarnite }o{iwa, regii vo koi se najzastapeni alveolarnitepnevmociti od tip II i cvrstite vrski me|u alveolarnite kletki ( Hogg

1983). Dokaàno e deka goleminata na porite me|u vrskite nakapilarnite endotelni kletki e aktivno regulirana (Crone 1986).Eksperimentite na izolirani i perfundirani beli drobovi na ma~kaukaùvaat na sli~en proces, odgovoren za reguliraweto na cvrstitevrski me|u pnevmocitite ( Basset 1987a,b).

Metodot e namenet za ednostavno merewe na promenite vo

permeabilitetot na alveolarniot epitel kaj ~ovek, pred pojava naklini~kite znaci i simptomi. Prazninata vo dijagnosti~kite metodi zaispituvawe na alveolarniot epitel i ovie teoretski soznanija nîpottiknaa da se obideme da vovedeme metod za procena na sostojbata naalveolo-kapilarnata bariera.

6.1. IZBOR NA TRASERSKIOT MOLEKUL ZAOPREDELUVAWE NA ALVEOLO-KAPILARNIOTPERMEABILITET

Traserskite molekuli koi se primenuvaat za opredeluvawe naalveolarniot epitelen permeabilitet treba da bidat hemiski inertni,elektroneutralni, hidrofilni, netoksi~ni i biolo{ki stabilni.

Lippman i Albert 1967 koristele monodisperzni, submikronski~esti~ki na èlezo oksid. Za obeleùvawe na aerosolot upotrebuvale99mTc i 198 Au . Biolo{kata stabilnost na ovie aerosolni ~esti~ki e

odreduvana vo laboratoriite na Albert i sor. i Spiegelman i sor. ( Albert 1966, Spiegelman 1968). Od nebuliziranite koloidni suspenzii naaluminium preparirani se razli~ni tipovi na aerosoli ( Newton 1980). Pozagrevawe ovie aerosoli se separirani vo monodisperzni frakcii so

separator. Vaka dobienite aerosolni ~esti~ki se obeleùvani so golembroj na razli~ni radioaktivni izotopi.

Dve od ovie traserski molekuli, koi se izbrani za ispituvawe naalveolarniot epitelen permeabilitet vo nuklearnata medicina, {irokose koristeni za odreduvawe na glomerularnata filtraciona rata( Macleod 1977, Carlsen 1980). Toa se helatite EDTA, so molekularnateìna 377 daltoni, i DTPA so molekularna teìna 492 daltoni. Zaraditerapevtskata uloga vo eliminacijata na te{kite metali i izotopite,ditribucijata i klirensot na ovie helati opse`no se ispituvani i kajlu|eto i kaj ìvotnite (Smith 1972, Crawley 1979, Stradling 1981). 51Cr - EDTA

minuva mnogu sporo niz alveolarniot epitel ( Downes 1964), a oralnovneseniot 14C - DTPA minuva niz crevata re~isi kompletno neresorbiran.

79



Stevens i sor. pokaàle deka EDTA i DTPA imaat sli~en metabolizam(Stevens 1962). Ispituvawata so EDTA i DTPA obeleèni so 14C pokaàledeka intravenski dadenite dozi se ekskretiraat vo urinata za 24 ~asa, aklirensot e identi~en so onoj na inulinot (Chantler 1969, Brochner -

Mortensen 1969). Sprotivno, belodrobniot klirens i kaj zdravite lu|e i

kaj staorcite e mnogu pospor, sporedeno so bubre`niot klirens (Crawley 1979). Molekularniot radius na ovie traseri iznesuva 0,6 nm i taka obatamoàt da minuvaat niz porite na alveolarniot epitel ( Egan 1975).

Mereweto na belodrobniot klirens na 99 mTc-DTPA e naj~estatametoda za ispituvawe na transferot na rastvoreni ~esti~ki odvozdu{niot prostor vo krvta ( Barrowcliffe 1987). Se smeta deka ovaahidrofilna molekula se transportira so prosta difuzija prekuparacelularniot pat.

Navedenite karakteristiki na DTPA i negovata naj~esta primena za

opredeluvawe na belodrobniot epitelen permeabilitet vo humanitestudii, bea osnovniot motiv da se opredelime za ovoj preparat.Dopolnitelen pozitiven faktor be{e mo`nosta da se proizveduva vona{ata ustanova.

6.2. IZBOR NA IZOTOP ZA OBELE@UVAWE NATRASERSKIOT AEROSOL

Izotopite koi se koristat za obeleùvawe na aerosolite zaispituvawe na belodrobnata funkcija se delat, sprema upotrebata naobeleùva~ite, na aerosoli za animalni i humani studii.

Aerosolite nameneti za animalni studii moàt da bidatobeleàni so {irok dijapazon na izotopi. Naj~esto koristeni voinhalacionite eksperimenti se monodisperznite aerosoli napolistirenot i lucitot. Tie se obeleùvaat so dodavawe na markiranimetalni helati kako: 51Cr -acetilacetonat ( Booker 1967), acetilacetonatobeleàn so: 59Fe, 95 Zr , 95 Nb, 46Sc i 198 Au vo forma na koloid (Philipson 1981).

Za humani studii, obeleùva~ite treba da imaat pogodna gamaenergija, dovolno visoka za adekvatna penetracija, koja istovremenolesno se kolimira. Minimalnoto ozra~uvawe vo humanite studii se

obezbeduva so kratkiot period na poluraspadot.

Naj~esto koristenite izotopi za obeleùvawe na aerosolnite~esti~ki vo humani studii i nivnite glavni karakterisitiki se dadeni natabelata 35.

80



T 1/2 ene gi a keV MCC LEP 11 3m

In 110 min 393 +

18 F 112 min 511 +

99 m

Tc 6 h 140 + +82 Br 36 h 554 +

77 Br 58 h 239 +

19 8 Au 2,7 dena 412 +

13 1 I 8 dena 364 +

51Cr 28 dena 320 + +

59Fe 45 dena 1095 +

54 Mn 219 dena 835 +

Tabela 35.

Izotopite so podolg period na poluraspad se koristat zaizveduvawe na dolgotrajnite alveolarni kineti~ki studii.Registracijata na radioaktivnosta vo ovie ispituvawa mora da bidekratkotrajna, za {to e potrebna mnogu osetliva aparatura.

Nie se opredelivme za upotreba na 99 mTc koj e izotop na izbor vonajgolemiot broj humani studii. Negoviot kratok period na poluraspad i

niskata energija od gama zra~eweto se osnovite za minimalnataekspozicija na organizmot na ozra~uvawe. Istovremeno energijata nagama zra~eweto na ovoj izotop e vo opsegot koj optimalno se registriraso NaJ -niot kristal na gama kamerata.

Tehneciumot lesno i cvrsto se vrzuva za preparatite koi naj~estose koristat za izveduvawe na klirensni belodrobni studii, sulfurkoloid i DTPA, koi se sekojdnevno dostapni vo nuklearno medicinskitecentri za drugi rutinski klini~ki ispituvawa.

6.3. IZBOR NA GENERATORSKI SISTEM ZA DOBIVAWEAEROSOL

Vo literaturata se opi{ani brojni metodi za produkcija naaerosoli ( Brain 1979, Newman 1984, Swift 1985). Za odreduvawe nabelodrobniot epitelen permeabilitet se koristat heterodisperznitete~ni aerosoli. Ovie aerosoli se proizveduvaat so mlazna atomizacija nate~ni rastvori, so upotreba na komprimiran vozduh, ili ultrazvu~ninebulizeri ( Mercer 1973, Swift 1985).

Na raspolagawe e {irok dijapazon na razni tipovi na komercijalnodostapni nebulizeri, so koi se dobivaat aerosoli so MMAD od 0,5-8 µ m. Za

81



merewe na belodrobniot epitelen permeabilitet in vivo potreben eaerosol so golemina na ~esti~kite pomali od 1 µ m, {to se postignuva sokoristewe separatori ( Minty 1981) ili baloni za istaloùvawe (Chopra 1979). Konstruirani se sistemi koi proizveduvaat aerosoli so adekvatnagolemina i bez adapatacija (O'Byrne 1984). Vo 1984 god. Sterk i sor.

ispituvale pove}e ultrazvu~ni i proto~ni nebulizeri i pokaàle dekasistemite so proto~en komprimiran vozduh se podobri, sporedeno soultrazvu~nite, po odnos na efikasnosta i distribucijata na ~esti~kite(Sterk 1984). Tipot na aerosolniot generator vlijae i vrz radiohemiskata~istota na preparatot. Sprema Waldman i sor. kislorodniot proto~ennebulizer ovozmoùva dobivawe na aerosol so pogolema radiohemiska~istota (Waldman 1987).

Nie steknavme iskustvo so dva tipa na kislorodni proto~ninebulizeri, UltraVent i Venticis II . Obata tipa ovozmoùvaat dobivawe nasubmikronski aerosolni ~esti~ki, koi vo najgolem del se deponiraat

periferno vo belite drobovi. Preliminarnite ispituvawa, izvedeni soUltraVent nebulizerot na pomal broj ispitanici, ukaàa na potreba odpodolgotrajno vdi{uvawe pri koristewe na identi~na radioaktivnost,vo sporedba so Venticis II nebulizerot. Podolgotrajnoto vdi{uvawe napreparatot nekoi ispitanici pote{ko go toleriraat i go menuvaatritamot i frekvencijata na di{eweto, {to predizvikuva pogolemacentralna depozicija na preparatot. Istovremeno goltaweto napreparatot predizvikuva pogolema retencija vo ustata, hranoprovodot ièludnikot, {to ponekoga{ pre~i pri obrabotkata na podatocite, a iozra~uvaweto e pogolemo. Pri podolgotrajno vnesuvawe na preparatot segubi prvata faza od negoviot belodroben klirens. Od ovie pri~ini,

re~isi vo celina, na{ite ispituvawa se izvedeni so koristewe na Venticis II nebulizerot, koj ovozmoùva dobivawe na zadovolitelni sliki priinhalacija od samo 2-3 min.

6.4. REGISTRIRAWE NA INHALIRANATARADIOAKTIVNOST

Registracijata na zadrànata radioaktivnost vo belite drobovi,pri nadvore{noto merewe, se izveduva so kolimiran NaJ -enscintilaciski detektor. Mo`no e koristewe na edna sonda ( Jefferies 1984),

pove}e sondi, koi se postavuvaat okolu gradniot ko{, ili gama kamera( Brain 1979, Lippman 1980). Ovie detektorski instrumenti imaat razli~nasenzitivnost i rezoluciona mo}. Pri koristewe na gama kameratapotrebni se pogolemi koli~ini na radioaktivnost, a pri upotrebata naedna ili pove}e scintilacioni sondi merewata se vr{at so pomalaradioaktivnost.

Dobrata kolimacija i konstrukcija obezbeduvaat efikasnoeliminirawe na varijaciite na registriranata radioaktivnost vogradniot ko{, kaj broja~ite nameneti za merewe na radioaktivniosta odceloto telo. So niv e mo`na adekvatna detekcija i na zna~ajno poniski

radioaktivnosti, sporedeno so prethodnite detektorski instrumenti(Stahlhofen 1982).

82



Jones i sor. go merele belodrobniot epitelen permeabilitet kajlu|e ( Jones 1980) i sitni ìvotni ( Jones 1982a) so primena nascintilaciona sonda. Rezultatite bile sli~ni so onie dobieni prikoristeweto na gama kamerata ( Jefferies 1984) so koja se ovozmoùvavisoka rezolucija. Nejzinoto povrzuvawe so kompjuterskiot sistem

( Elwood 1983, O'Byrne 1984, Mason 1985) ovozmoùva dobivawe nainformacija za regionalnata distribucija na radioaktivnosta. Ovieprednosti se osnovata za diferencirawe na radioaktivnosta vo golemitecentralni i malite periferni vozdu{ni pati{ta i apikalnite ibazalnite belodrobni regii (Sanchis 1972). Diferenciraweto naregionalnata distribucija na radioaktivnosta ovozmoùvaopredeluvawe, merewe na regionalniot belodroben epitelenpermeabilitet.

6.5. ANALIZA NA KRIVITE NA ÎSTEWE NARADIOFARAMACEVTIKOT OD BELITE DROBOVI

Zadr{kata na radioaktivnosta vo belite drobovi vo celina, kako ivo pooddelnite regii od interes, vo odreden moment moè da se izrazipreku impulsite vo edinica vreme na akvizicija, koregirani zafizi~kiot raspad na izotopot koj e upotreben (Sanchis 1972). Voobi~aenovrednostite se nanesuvaat na semilogaritamska skala vo funkcija odvreme.

Krivite od mukocilijarniot klirens normalno se multieksponen-cijalni, a oddelnite komponenti se dolàt na varijaciite na klirensot,

zavisno od dimenziite na vozdu{nite pati{ta. Oddeluvaweto na poedinikomponenti od globalnata kriva na gubewe na preparatot, se izveduva sometodot na grafi~ko simnuvawe, ili fituvawe na multieksponencijal-nata regresiona ravenka ( Morrow i Yu 1985).

Sli~no se analiziraat i krivite na gubewe na radiofarmacevt-skiot preparat od alveolite preku alveolo-kapilarnata bariera. Kajintaktnite beli drobovi krivite se monoeksponencijalni. Multiekspo-nencijalnite krivi se rezultat na belodrobnoto o{tetuvawe. Za da sedobie vtorata, pospora komponenta na klirensot od multieksponencijal-nata kriva, osnovno e vremeto na akvizicija da bide podolgo od 7,5 do 10min ( Dolovich 1987). Od ovie pri~ini vo na{ata studija se opredelivme za20-minutna akvizicija na podatocite. Ispituvawata pokaàa dekapodolgotrajnata akvizicija ne vlijae zna~ajno na kvalitetot na podato-cite za klirensot, a istovremeno gi optovaruva ispitanikot, personaloti aparaturata.

Rezultatite od ispituvaweto na permeabilitetot na alveolo-kapilarnata bariera moè da se izrazat kako vreme za koe polovinata napreparatot se eliminira od belodrobieto vo krvta (T/2), izrazeno vominuti ( Jones 1980, 1983); ili so odreduvawe na strmninata naretencionata kriva, presmetano za prvite 7,5-15 min (Kext ), izrazeno voprocenti vo minuta ( Rinderknecht 1980). Dvata parametri (T/2 i Kext ),

davaat identi~na informacija kaj monoeksponencijalnite krivi ( Dolovich 1987). So ogled na vremetraeweto na akvizicijata, 20 min vo na{ata

83



studija, se opredelivme za izrazuvawe na vrednostite na klirensot prekuT/2 izrazeno vo minuti.

Za taa cel ja standardiziravme primenata na mereweto nabelodrobniot epitelen permeabilitet po inhalacija na aerosoliziran99 mTc-DTPA. Rezultatite od standardizacijata pokaàa deka vo na{atalaboratorija metodot obezbeduva optimalni rezultati pri sledniveuslovi: 1) koristewe na 1480 MBq 99 mTc-DTPA za generirawe na

radioaktiven aerosol; 2) pri mirno vdi{uvawe na 99 mTc-DTPA aerosolot

vo tek na 2-3 min ; 3) so optimalen protok na komprimiran kislorod niznebulizerot me|u 9 i 11 l/min; 4) akvizicija na podatocite so gama kameraso {iroko vidno pole, svrzana so kompjuter, vo tek na 20 min i 5)zadolìtelna korekcija za recirkulira~ka ekstrapulmonalnaradioaktivnost.

Pri merewe na belodrobniot klirens na inhaliran 99 mTc-DTPA , kako

pokazatel na alveolaren epitelen permeabilitet, idealno e preparatotcelosno da se distribuira isklu~ivo vo alveolite. Nepoèlno edeponirawe na traserot vo zonata na sprovodnite vozdu{ni pati{ta,odnosno celokupniot 99 mTc-DTPA treba da e podednakvo dostapen zaapsorpicija preku alveolarniot epitel. Vo na{i uslovi ova seobezbeduva so mirno di{ewe na ispitanikot, so prethodna podgotovka iodrùvawe na protokot na kislorod me|u 9 i 11 l/min.

Vo tekot na poslednite petnaesetina godini belodrobniot klirensna inhaliraniot 99 mTc-DTPA e meren vo razni sostojbi. Vo mnogu klini~kistudii koristeni se zdravi nepu{a~i kako kontrolni ispitanici. Vo

ovie ispituvawa sredniot Kext se dviì me|u 0,8% min-1 i 1,56% min -1 iSD me|u 0,1% min -1 i 0,55% min-1. Vo na{ata studija koristeni se zdravidobrovolci nepu{a~i kako kontrolni ispitanici. Srednata vrednost nabelodrobniot klirens na inhaliraniot aerosol na 99 mTc-DTPA se dviì

me|u 68,1±6,5 min za desnoto krilo i 68,2±5,5 min za levoto krilo, naod kojse vklopuva so onie od drugite avtori ( Rinderknecht 1980, Minty 1981, Mason 1983, Braude 1984, O'Doherty 1986, Groth 1989, Fanti 1994).

Pokraj patolo{kite procesi, vrz brzinata na klirensot vlijaatmnogu faktori koi treba da se zemat vo predvid pri tolkuvaweto nanaodite. Tie moè da se podelat vo dve golemi grupi: tehni~ki i

fiziolo{ki faktori.

6.6. VLIJANIE NA TEHNI^KITE FAKTORI

Brzinata so koja inhaliriraniot aerosol se gubi od belite drobovizavisi od niza tehni~ki faktori, vo koi spa|aat: mestoto naodloùvaweto na aerosolot vo belite drobovi, molekularnata teìna napreparatot koj se koristi i prisutnata radioaktivnost vo yidot nagradniot ko{ i belodrobnata krv.

Intrakorporalnata depozicija na aerosolite zavisi od tipot naaerosolniot generator, patot i na~inot na apilikacijata, belodrobnata

84



anatomija, goleminata na ~esti~kite, frekvencijata, dlabo~inata nadi{eweto i regionalnata ventilacija ( Brain 1979).

Zgolemuvaj}i ja dimenzijata na inhaliranite molekuli, n.pr. prikoristeweto na 113m In-transferin namesto 99 mTc-DTPA, se usporuva

belodrobnata eliminacija ( Huchon 1987). Aerosolite so submikronskidimenzii, prete`no se deponiraat vo respiratornite bronhioli idistalno na alveolarnata povr{ina (Yu 1979). Promenata na nabojot namolekulite go menuva transferot i moè da se ispituva stepenot nao{tetuvaweto vo sklop na razni belodrobni naru{uvawa ( Barrowcliffe 1990).

Pove}eto laboratorii koristat submikronski aerosoli koi sedeponiraat vo malite di{ni sprovodni pati{ta i vo alveolite. Zaraditoa pri koristeweto na submikronski aerosolni ~esti~ki na 99 mTc-DTPA

se dobiva podatok za klirensot na radioaktivniot aerosol od malitedi{ni pati{ta i alveolite.

So generatorskiot sistem Venticis II , koristen pri na{iteispituvawa, se obezbeduva dobivawe na aerosolni ~esti~ki sosubmikronska golemina, koi se deponiraat vo najgolem procentperiferno vo alveolite. Ova e potvrdeno so brzoto postignuvawe nahomogena distribucija na preparatot, pri mirno di{ewe me|u 1,5 do 3minuti, kaj kontrolnata grupa ispitanici. Pri zabrzano i neramnomernodi{ewe, kaj odredena grupa, se dobi pogolemo deponirawe na preparatotvo regijata na golemite di{ni pati{ta. Ova be{e jasno uo~livo ivizuelno, kako {to e prikaàno na slika 9. Zna~ajnata centralnadepozicija ja kompromitira procenkata na belodrobniot epitelen

permeabilitet i vakvite podatoci se eliminirani.

Frekvencijata i dlabo~inata na di{eweto vlijaat na aerosolnatadepozicija, duri i toga{ koga se koristat submikronski aerosoli ( Brain 1979). Mnogu e va`no da se standardizira na~inot na inhalacijata, za dase obezbedi soodvetnata distribucija na aerosolot. Za taa cel, predispituvaweto, metodot e mnogu vnimatelno objasnuvan na ispitanicite.Kaj site ispitanici e primeneta adaptacija na di{eweto niz sistemot naaerosolniot generator, vo tek na nekolku minuti pred aplikacijata naradifarmacevtskiot preparat vo nebulizerot. Smetame deka vakvatapodgotovka e neophodna za uspe{na maksimalna periferna depozicija na

preparatot, koja nastanuva pri mirnoto di{ewe.

Brzinata na difundiraweto na malite molekuli e obratnoproporcionalna so kvadratniot koren od nivnata molekularna teìna, papomalite molekuli pobrzo difundiraat. Upotrebata naaerosoliziraniot 99 mTc-DTPA za opredeluvawe na permeabilitetot naalveolo-kapilarnata membrana bara permanentna kontrola na kvalitetotna radiofarmacevtskiot preparat. Ova e mnogu zna~aen aspekt priispituvaweto, koj obezbeduva to~ni rezultati. Disocijacijata naaerosoliziraniot preparat vo tekot na aerosolnata generacija, ili posledepozicijata vo belite drobovi, gi menuva vrednostite na klirensot, pa

podatocite za permeabilitetot na barierata stanuvaat nevalidni. Zarazlika od normalnite vrednosti za belodrobniot klirens na

85



inhaliraniot aerosoliziran 99 mTc-DTPA, koi iznesuvaat me|u 60 i 80 min ,

klirensot na produktite dobieni so disocijacija, kako {to e 99 mTcO4

-,

iznesuva nekolku min , poradi molekularnata teìna od 163 daltoni(Chopra 1979). Vtoriot produkt na disocijacijata 99 mTcO 2 koloidot imabelodroben biolo{ki poluìvot vo traewe od nekolku dena.

Sprema Rinderknecht klirensot na 99 mTcO4- od belite drobovi ima T/2

od 20 min , poradi {to sekoja signifikantna kontaminacija so nego epri~ina za dobivawe na mulikompartmanska kriva so mnogu brz T/2( Rinderknecht 1980). Kontaminacijata so koloidot na 99 mTcO 2 e pri~ina zadobivawe na nenormalno spor klirens so dolgotraen T/2.

Coates i sor. pokaàle deka heliraweto na 99 mTc-DTPA evulnerabilno na oksidacija pri izloùvawe na sobna atmosfera, azgolemuvaweto na temperaturata ja akcelerira ovaa disocijacija.Kontaminacijata so koloid na 99 mTcO 2 se slu~uva pri upotreba na nekoi

tipovi na komercijalni kitovi. Inhaliraniot 99 mTc-DTPA se deponira vobelite drobovi i, sekvencijalno neizmenet, se ekskretira vo urinata koja

nema detektabilen 99 mTcO4- (Oberdörster 1986). Site ovie observacii

sugeriraat neophodnost na rutinska kontrola na kvalitetot na 99 mTc-DTPA

pred negovata upotreba za odreduvawe na belodrobniot epitelenpermeabilitet.

Pri site na{i merewa na belodrobniot epitelen permeabilitetkoristen e ex tempore podgotven radiofarmacevtski preparat. Rutinskatakontrolna hartiena hromatografija na upotrebenite preparati, pri sitemerewa, pokaà sredna vrednost na slobodniot pertehnetatsignifikantno pod dozvolenata granica. Simultanite ispituvawa kajisti ispitanici, so 2 razli~ni radiofarmacevtski preparati, nepokaàa zna~ajna razlika vo dobienite vrednosti na T/2 za alveolarniotepitelen permeabilitet na 99 mTc-DTPA. Ovie rezultati ja opravdaa

primenata na kitot na DTPA podgotven vo na{ata ustanova.

Za ispituvawe na efektot na aerosolizacijata vrz stabilnosta na99 mTc-DTPA ja sporeduvavme radiohemiskata ~istota na rastvorot na 99 mTc-

DTPA pred i po aerosolizacijata, koristej}i hartiena hromatografija.Na{ite rezultati ukaàa na dobra stabilnost i rezistencija napreparatot pri nebulizacijata. Nekoi komercijalni kitovi za dobivawena 99 mTc-DTPA se nestabilni vo kontakt so vozduh ( Millar 1983, Sampson

1985) i pokaùvaat prisustvo na sloboden pertehnetat vo rastvorot vokoli~ina od 40%, samo 3 ~asa po podgotovkata (Pearson 1986). Vo sistemotza dobivawe na aerosol na 99 mTc-DTPA, preparatot e podolgo vreme

izloèn na atmosferski vozduh, no i na kisloroden protok. Pearson i sor.konstatirale deka nema zna~ajno raskinuvawe na preparatot priupotreba na protok na kislorod od 10 l / min i ovie rezultati se sovpa|aatso na{ite. Od tuka proizleguva zaklu~okot deka nema problemi prikoristeweto na proto~niot nebulizer vo raspon na protokot me|u 9 i 10l / min , za kvantitativnite merewa na belodrobniot klirens na 99 mTc-DTPA,

kako pokazatel na belodrobniot epitelen permeabilitet.

86



Nie ne ja ispitavme stabilnosta na 99 mTc-DTPA posle pojavuvawetovo plazmata, no na{ite rezultati naveduvaat deka nema zna~ajnoraskinuvawe na molekulata in vivo so ogled na sli~nosta na na{itenormalni rezultati, vo sporedba so onie navedeni vo literaturata. Zaodreduvawe na eventualnata disocijacija na aerosoliziraniot 99 mTc-

DTPA, po depozicijata vo belite drobovi, ili klirensot od belitedrobovi, Waldman i sor. ja merele radioaktivnosta vo primerocite krv iurina kaj ku~iwa, po inhalacijata na aerosolot od raznite tipovi nanebulizeri (Waldman 1987). Nivnite rezultati pokaàle dekakoristeweto na ultrazvu~en nebulizer za dobivawe na aerosol na 99 mTc-

DTPA moè da go dezintegrira molekulot na 99 mTc-DTPA. Radiohemiskata

~istota na 99 mTc-DTPA aerosolot, dobien so proto~en nebulizer, bilapogolema od 90%, a aerosolot dobien so ultrazvu~en nebulizer imalpomala radiohemiska ~istota.

6.7. VLIJANIE NA EKSTRAPULMONALNATA RADIO- AKTIVNOST VRZ VREDNOSTITE NA BELODROBNIOT

KLIRENS NA AEROSOLIZIRANIOT 99 mTc-DTPA

Po deponiraweto vrz belodrobniot epitel 99 mTc-DTPA difundira vokrvta i telesniot ekstracelularen prostor. Pri nadvore{noto merewena radioaktivnosta ne moè da se diferencira radioaktivnosta koja sedolì na deponiraniot 99 mTc-DTPA vrz epitelnata povr{ina i onojprisuten vo yidot na gradniot ko{ i belodrobnata krv. Zaradi porastotna radioaktivnosta vo krvta i ekstracelularniot prostor se dobivaat

pospori vrednosti za klirensot na traserot od realnite, odnosno sezgolemuva vrednosta na T/2. Vo prvite studii na belodrobniot epitelenpermeabilitet (Chopra 1979, Rinderknecht 1980), ne e zemena predvidradioaktivnosta vo vaskularniot i intersticijalniot kompartman, kakoi yidot na gradniot ko{, koja se dolì na pasaàta na traserot od belitedrobovi vo krvta, vo tekot na mereweto ( Barrowcliffe 1988). Za da seizbegnat gre{kite vo mereweto na klirensot potrebna e korekcija zanavedenata radioaktivnost.

Pove}eto metodi ovozmoùvaat korekcija na presmetaniot T/2 soisklu~uvawe na radioaktivnosta, koja poteknuva od prisustvoto na

traserot vo tkivata i krvta. Siot inhaliran99 m

Tc-DTPA vo praksata ne seapsorbira niz belodrobniot epitel. Delumno se zadrùva vo ustata ipotoa se golta, a delumno se otstranuva so mehanizmot na mukocilijarenklirens, pa taka ne e vo potpolnost dostapen na alveolarnata apsorpcija.

Rinderknecht so sor. prvi dokaàle deka belodrobniot klirens na99 mTc-DTPA ne e ednakov za siot 99 mTc-DTPA vo belite drobovi ( Rinderknecht

1980). Tie naveduvaat deka vo tekot na prvite 7 min krivata na klirensotmoè vo potpolnost da se poklopi so monoeksponencijalnata funkcija, zarazlika od pokasniot segment. Pri interpretacijata na naodite gokoristele samo prviot segment od krivite, smetaj}i deka vo toj interval

recirkulacijata na preparatot e zanemarliva. Mnogu ispituvawa podocnapokaàle deka, koga }e se koregiraat krivite za recirkulacijata,

87



monoeksponencijalnite krivi stanuvale multieksponencijalni ( Jones 1982a, Royston 1983, Braude 1984, Groth 1990- IX ). Ova e osobeno slu~aj kogabelite drobovi se ekstremno propustlivi (Groth 1991).

Vo na{ata laboratorija e ispituvano vlijanieto na

recirkulira~kata radioaktivnost, pri opredeluvawe na globalniot iregionalniot belodroben klirens na inhaliraniot aerosol na 99 mTc-DTPA.Pri korekcija za recirkulira~kata radioaktivnost e koristen metodotna Langford i sor. ( Langford 1986). Za ovoj metod se opredelivme so ogleddeka e neinvaziven i ne bara dopolnitelna aplikacija na radioaktivnost.Ova e osobeno va`no zatoa {to merewata gi pravevme na dobrovolci.Na{ite rezultati pokaùvaat deka primenata na korekcijata zarecirkulira~kata radioaktivnost obezbeduva dobivawe na rezultati sopomala standardna gre{ka i pri mereweto na globalniot i regionalniotbelodroben epitelen permeabilitet. So ogled na na{ite rezultati,korekcija za recirkulira~kata aktivnost primenivme kaj site grupi

ispitanici, pri opredeluvawe na belodrobniot epitelen permeabiliteti vo evaluacijata na podatocite zemeni se koregiranite vrednosti na T/2.

Drugi grupi na avtori smetaat deka ne e neophodna korekcijata zarecirkulira~kata radioaktivnost. Taka Jefferies i sor. objavuvaatispituvawe na dve novorodeni so otsatna ventilacija vo levite krilakade 30 min po davawe na aerosolot na 99 mTc-DTPA, yidot na gradniot ko{

pridonesuva samo 6% kon torakalnata radioaktivnost ( Jefferies 1984). Tiesmetaat deka ovoj mal procent moèbi rezultira od malata debelina nayidot na neonatalniot graden ko{. Isto taka moèbi bila prisutnaabnormalnost na drugoto krilo, n.pr. hipoplazija, {to ja namaluva

koli~inata na99 m

Tc-DTPA vo recirkulira~kata krv.Oberdörster i sor. go ispituvale belodrobniot klirens na

inhaliraniot 99 mTc-DTPA kaj ku~iwa i na{le deka 30 min po inhalacijata

radioaktivnosta od 99 mTc-DTPA vo krvta pridonesuva pomalku od 2% kontotalnata torakalna radioaktivnost, registrirana so gama kamera(Oberdörster 1984). Ovie avtori koristele aerosol so MMAD od 4,4 µ m idobile zna~ajna depozicija na aerosolot vo sprovodnite vozdu{nipati{ta. Ako sprovodnite vozdu{ni pati{ta se pomalku permeabilni za99 mTc-DTPA od alveolite, toga{ golemata frakcija na aerosolot od

sprovodnite pati{ta, posporo se apsorbira, pa celata koli~ina na 99 mTc-

DTPA }e go namali pridonesot na recirkulira~kiot 99 mTc-DTPA kontotalnata torakalna radioaktivnost. So ova se obezvrednuvaatpodatocite od ova ispituvawe.

Oberdörster i sor. citiraat pove}e ispituvawa, od koi se zaklu~uvadeka sprovodnite pati{ta imaat pomal permeabilitet od alveolite, {tose dokaùva so nivnite rezultati. Srednata vrednost na klirensotiznesuva 66±11 min , zna~ajno posporo od vrednosta na T/2 od 25±5 min kojae dobiena vo prethodnata studija na Ritzk i sor. ( Ritzk 1984). Studijata eizvedena na ku~iwa, no so koristewe na aerosol so MMAD od 1,1 µ m, kojprete`no se deponira vo alveolite.

88



Kaj ovie avtori korekcijata za recirkulira~kata radioaktivnostrezultirala vo promenata na vrednostite na klirensot pod 10%, {to ezna~ajno pomalku od srednata promena soop{tena vo studijata na

Barrowcliffe i sor. ( Barrowcliffe 1988). Ovaa razlika moèbi se dolì nakoristeweto na gama kamera vo studijata na Ritzk . Regiite od interes,

konstruirani nad belodrobnite poliwa, gi isklu~uvaat vaskularnitepodra~ja na srceto i hilusite poefektivno otkolku {to toa goovozmoùva koristeweto na scintilaciona sonda kaj Barrowcliffe.

O'Doherty i sor. sugeriraat koristewe na ramoto kako pogodnaregija za odreduvawe na recirkulira~kata radioaktivnost i smetaat dekakorekcijata za fonot e korisna vo ispituvawata na lu|e (O'Doherty 1985).So upotrebata na gama kamera kaj 30 nepu{a~i, po inhalacija nasubmikronski aerosol, so MMAD 0,9 µ m, na{le deka fonot pridonesuvaokolu 4 do 5% kon impulsite registrirani nad belite drobovi. Kajpu{a~ite, kaj koi klirensot e mnogu pobrz, po 30 min recirkulira~kata

aktivnost iznesuva okolu 30% od belodrobnata aktivnost. Ovie naodi sesli~ni so na{ite. Kaj 32 kontrolni nepu{a~i najdovme dekaekstrapulmonalnata radioaktivnost pridonesuva 6,4% kon totalnatatorakalna radioaktivnost, za razlika od grupata na asimptomatskipu{a~i kade ovaa brojka iznesuva 15,5%, presmetano za globalniotbelodroben klirens na 99 mTc-DTPA. Analizata na regionalniot klirens, voodredeni regii, ukaà na pridones i do 33,8%.

Belodrobniot krven volumen sprema Pearce i sor. iznesuva 50% odtotalnata belodrobna teìna kaj ku~iwa. Okolu 4% od 99 mTc-DTPA, po

intravenskata aplikacija, se vrzuva za plazmati~nite proteini (Kempi

1975), so {to se zgolemuva potrebata za korekcija za radioaktivnosta vokrvta.

Farmakokinetikata na 99 mTc-DTPA pokaùva deka posle inekcija voforma na "bolus" i inicijalnoto me{awe vo krvta, preparatot brzo se~isti so bieksponencijalen proces, koj ja reflektira distribucijata voekstracelularniot prostor i renalnata ekskrecija. Taka apsorbiraniot99 mTc-DTPA niz respiratorniot epitel, se vklu~uva vo prostorot na

intersticijalnata belodrobna te~nost. Parker i sor. presmetale dekaekstravaskularniot volumen na distribucija na intravenski dadeniot99 mTc-DTPA vo ku~e{ki beli drobovi e 35 ml/100 gr bel drob (Parker 1984).

Pri belodroben edem predizvikan so hiperhidratacija, ovoj prostor na99 mTc-DTPA raste na pove}e od 60 ml/100 gr bel drob (Parker 1981). Od tukaovaa vrednost ne moè da se zanemari, osobeno pri edem predizvikan sozgolemen alveolaren epitelen permeabilitet, koj odi so brza,multieksponencijalna rata na belodroben klirens na 99 mTc-DTPA ( Jones 1983).

Vo 1980 god. Jones so sor. opi{uva metod so koj moè da se izvr{iovaa korekcija ( Jones 1980). Korekcijata e pravena so registrirawe naradioaktivnosta so dve kolimirani sondi, od koi ednata bila postavenana gradniot ko{, a vtorata nad bedroto, taka {to be{ikata bila von

vidnoto pole. Po odredeno vreme e davan intravenski99 m

Tc-DTPA Odnosotna porastot na radioaktivnosta nad gradniot ko{ vo edinica vreme,

89



podelen so porastot na radioaktivnosta nad bedroto vo edinica vreme,obezbedil faktor za korekcija na radioaktivnosta vo vaskularniot iintersticijalniot prostor. Pritoa tie trgnale od pretpostavkata dekaaktivnosta, registrirana nad bedroto, e prifatliv pokazatel natkivnata radioaktivnost vo gradniot ko{. Ispituvaweto na Barrowcliffe i

sor. pokaàlo deka mereweto na belodrobniot klirens na 99 mTc-DTPA moè da bide mnogu precizno opredeleno, so koregirawe na dobienitevrednosti za radioaktivnosta na fonot, so merewa nad bedroto( Barrowcliffe 1988).

6.8. FIZIOLO[KI FAKTORI KOI GO MENUVAATKLIRENSOT NA 99 mTc-DTPA

Fiziolo{ki faktori koi vlijaat vrz belodrobniot epitelenpermeabilitet se: belodrobniot krven protok, belodrobniot volumen i

pritisokot.

6.8.1. Vlijanie na krvniot i limfniot protok vrz belodrobniot

klirens na inhaliraniot aerosol na 99 mTc-DTPA

Trgnuvaj}i od soznanieto deka alveolarnata epitelna membrana e10 pati pomalku permeabilna od kapilarniot endotel za mali rastvorenimolekuli, proizleguva deka perfuzijata, dokolku ne e zna~ajno naru{ena,ne treba da bide zna~aen limitira~ki faktor za belodrobniot klirens nainhaliraniot 99 mTc-DTPA.

Po kompletnata unilateralna okluzija na belodrobnata arterija,belodrobnata perfuzija nastanuva niz kolateralnite sadovi samo prekubronhijalnite arterii. Kolateralniot protok vo belite drobovi naku~eto iznesuva samo 0,5% od udarniot volumen na srceto. Taka i pokrajre~isi kompletnata redukcija na belodrobnata perfuzija voeksperimentite na Ritzk i sor. ( Ritzk 1984), brzinata na klirensot na 99 mTc-

DTPA se prepolovuva i T/2 stanuva dvojno podolg. Klirensot naradioaerosolot od drugoto krilo, koe sega ima dvapati pogolem krvenprotok, sporedeno so normalnata sostojba, ne se menuva. Ovoj eksperiment

jasno ukaàl na razlikata vo brzinata na difundiraweto na 99 mTc-DTPA i

goleminata na krvniot protok. Od tuka proizleguva deka belodrobnataapsorpcija na 99 mTc-DTPA e re~isi vo potpolnost limitirana sodifuzijata.

Bronhijalnata perfuzija izrazena vo ml/min/cm 3 tkivo iznesuvasamo 1/10 od alveolarnata perfuzija (Oberdörster 1986). Ovaa vrednost esîu{te 20 pati pogolema od niskiot protok vo eksperimentot na Ritzk isor., koj predizvikuva redukcija na brzinata klirensot na 99 mTc-DTPA za

50%. Taka se zaklu~uva deka klirensot na 99 mTc-DTPA niz bronhijalnatamukoza isto taka ne e limitiran od krvniot protok.

Coates i sor. go ispituvale vlijanieto na limfniot protok vrzbrzinata na klirensot na 99 mTc-DTPA (Coates 1986a). Vo eksperimentite na

90



ovci, so postavuvawe na hroni~na belodrobna limfna fistula, goodreduvale pojavuvaweto na 99 mTc-DTPA vo plazamata i vo limfata.Zaklu~ile deka samo 2 do 3% vleguva direktno vo limfata, pa limfnatadrenaà ima mal udel vo klirensot na inhaliraniot aerosol na 99m

Tc- DTPA od belite drobovi.

So menuvaweto na krvniot protok se objasnuva i zabrzuvaweto naklirensot na 99 mTc-DTPA pri ve`bawe. Zabrzuvaweto, osobeno voapikalnite belodrobni regii, primarno se smeta deka se dolì nausmeruvaweto na krvta vo gornite partii na belite drobovi, so {to sezgolemuva povr{inata na vaskularnata area za apsorpcija na DTPA

( Meignan 1986).

Mnogu e interesen naodot na zabrzan klirens na 99 mTc-DTPA odposlabo perfundiranite belodrobni regii kaj bolnite so belodrobnatromboembolija, pri ispituvawe najmalku 24 ~asa po dijagnosticiraweto.

Postoi eksperimentalen dokaz za strukturni promeni vo belodrobniotepitel, vklu~uvaj}i i zna~ajna zaguba na tipot II pnevmociti, 4 ~asa pookluzija na belodrobnata arterija. Dokumentiranite promeni kajbelodrobnata tromboembolija kaj lu|e se rezultat na direktno iliindirektno o{tetuvawe na belodrobniot epitel so hipoksemijata( Newhouse 1987).

6.8.2. Vlijanie na belodrobniot volumen i pritisokot

Klirensot na inhaliraniot aerosol na 99 mTc-DTPA se zabrzuva so

porastot na belodrobniot volumen ( Egan 1980, Marks 1985, Woolman 1987). Rinderknecht i sor. pokaàle kaj dobrovolci, vo ispravena polo`ba, dekabrzinata na klirensot na pertehnetatot od gornite belodrobni lobusi epogolema, vo sporedba so brzinata na klirensot od dolnite. Primenatana pozitiven kraen ekspiratoren pritisok ja namaluva ovaa razlika. Sesmeta deka pogolemiot alveolaren volumen e pri~inata za pobrziotklirens vo tie regii. Postoi pobrz klirens od gornoto krilo vo sporedbaso klirensot od dolnoto krilo, kaj ispitanici postaveni da leàt nastrana ( Meignan 1987).

Analizata na regionalniot belodroben klirens na 99 mTc-DTPA vo

na{ite ispituvawa, kaj kontrolnite dobrovolci, isto taka ukaùva napobrz klirens na aerosolot od apikalnite belodrobni regii, vo sporedbaso bazalnite. Vakviot naod moè da se objasni so sede~kata polo`ba napacientot vo tekot na akvizicijata na podatocite. Vo prilog na ova se ina{ite naodi kaj 3 zdravi dobrovolci, kaj koi pri povtorenotoispituvawe na klirensot, vo leè~ka polo`ba, dojde do namaluvawe narazlikata me|u regionalniot apikalen i regionalniot bazalenbelodroben klirens na 99 mTc-DTPA.

Krajniot pozitiven ekspiratoren pritisok ili kontinuiraniotpozitiven pritisok vo di{nite pati{ta, go zabrzuva ~isteweto na 99 mTc-

DTPA od belite drobovi ( Rizk 1984, Mason 1984, Nolop 1985). Podostignuvawe na pritisok od 10 cm H 2O naglo se zgolemuva brzinata na

91



klirensot na 99 mTc-DTPA od belite drobovi kaj ovcite, no i kaj lu|eto

(O'Brodovich 1986, Marks 1985).

Dve nezavisni grupi avtori pokaàle deka kaj ispitanicitedobrovolci, pri zgolemuvawe na belodrobniot volumen i pri

zgolemuvawe na krajniot ekspiratoren pritisok, ili so volev muskulennapor, sli~no se zgolemuva brzinata na klirensot na 99 mTc-DTPA od belite

drobovi ( Nolop 1985, Marks 1985).

To~niot mehanizam so koj belodrobniot klirens na inhaliraniotaerosol na 99 mTc-DTPA se zgolemuva pri pogolem belodroben volumen ne erazjasnet, no se smeta deka moè da se povrze so zgolemuvaweto nadifuzionata povr{ina, promenata na propustlivosta na epitelot ilipromenata na funkcionalniot integritet na alveolarniot surfaktant( Ritzk 1984, Mason 1984, Oberdörster 1985).

Guyton opi{al mehanizam so koj se "mijat" alveolite preku

alveolarnata te~nost, vo predelot na interalveolarnite septumi inejzinoto dvièwe vdol` povr{inata na pregradite, sî do alveolarnite}o{iwa vo regiite na centrilobularnite junkcii, od kade se vra}a vointersticiumot i limfnite sadovi (Guyton 1984). Vo eksperimentitepokaàl deka po alveolarnata instilacija na te~nost, koja sodrìne~istotija, taa vedna{ se usmeruva kon alveolarnite }o{iwa, a potoabrzo is~eznuva vo intersticiumot vo regijata na junkciite i limfnitepati{ta. Dokolku istiot mehanizam u~estvuva i vo ~isteweto nainhaliraniot aerosol na 99 mTc-DTPA, zgolemuvaweto na belodrobniotklirens, pri porast na belodrobniot volumen, ili vo tekot na pozitivenkraen ekspiratoren pritisok, moè da se objasni so zgolemen kapacitetza apsorpcija. Apsorptivniot kapacitet, vo toj slu~aj, ne zavisi samo odalveolarnata povr{ina, tuku i od olesnuvaweto na mehanizmot za~istewe, koj go otstranuva 99 mTc-DTPA poefikasno, vo sporedba sosostojbata pri normalno di{ewe.

6.8.3. Vlijanie na volumenot na alveolarnata te~nost vrz

belodrobniot klirens na 99 mTc-DTPA

So sporedba na rezultatite od merewata na klirensot na 99 mTc-

DTPA od belite drobovi, po inhalacija i instilacija, se rodi idejata zavlijanieto na volumenot na te~nosta vo alveolite vrz brzinata naklirensot. Vo eksperimentite na ku~iwa najden e 10 pati pobrz klirensna inhaliraniot aerosol na 99 mTc-DTPA vo odnos na instiliraniot 99 mTc-

DTPA ( Jones 1982).

6.9. BELODROBEN KLIRENS NA INHALIRANIOT 99 mTc-DTPA KAJ RAZNI ZABOLUVAWA

Belodrobniot alveolaren epitelen permeabilitet e odreduvan kajmnogu zaboluvawa, preku merewe na belodrobniot klirens na

92





So merewe na klirensot na inhaliraniot 99 mTc-DTPA od belite

drobovi, Gellert na{ol zgolemen belodroben epitelen permeabilitet kajbolni od azbestoza. Kaj 14 nepu{a~i so azbestoza sredniot T/2 na 99 mTc-

DTPA od belite drobovi vo krvta bil 33,3 min (19-59,5), zna~ajno pomalkuod sredniot T/2=59,2 min (41-101) kaj 31 zdrav nepu{a~ ( p<0,001), no

zna~ajno pogolem od T/2=21,5 min (11,5-57) kaj 12 pu{a~i so azbestoza( p<0,02). Istiot efekt e dobien i so merewe na nivoto na serumskiotalbumin vo te~nosta zemena so bronhoalveolarna lavaà. Toj ne na{olkorelacija me|u ovie metodi za procenka na permeabilitetot (Gellert 1985). Mereweto na nivoto na albuminot i imunoglobulinite vo serumoti vo bronhoalveolarnata lava`na te~nost ne ukaàlo na zna~ajna razlikavo nivoata na IgA i albuminskiot odnos. Odnosot na albuminot vobronhoalveolarnata lava`na te~nost i serumot bil povisok od onoj kajkontrolite. T/2 na inhaliraniot 99 mTc-DTPA bil zna~ajno pokratok kajpu{a~ite i nepu{a~ite so azbestoza, sporedeno so normalnite kontroli.

Ovie naodi se sli~ni so naodite na Dusser , koj ne nao|a vrska me|uodnosot na koncentraciite na serumskiot albumin i bronhoalveolarnatalavaà i klirensot na rastvorenite ~esti~ki i kaj drugi intersticijalnibelodrobni bolesti ( Dusser 1984).

Nie najdovme zabrzan globalen i regionalen belodroben klirens naaerosolot na 99 mTc-DTPA kaj bolnite so azbestoza, dijagnosticirana sodrugi metodi. Zabrzan belodroben klirens na aerosolot e najden i kajispitanici nepu{a~i, profesionalno izloèni na azbestni vlakna, a bezznaci za azbestoza. Smetame deka vo grupata na pu{a~ite, profesionalnoeksponirani na azbestni vlakna, ne moè jasno da se diferencira koja odovie noksi go zabrzuva klirensot.

Patogenezata na azbestozata e kompleksna. To~niot mehanizam sokoj azbestot predizvikuva fibrozira~ka belodrobna bolest ne e poznat.Me|utoa sî po~esto se naveduvaat podatoci koi sugeriraat deka prodorotna inflamatorni kletki vo alveolarniot kompartman ima centralnauloga (Craighead 1982). Alveolarnite makrofagi se prvata linija naodbrana na belite drobovi od inhalirani materijali i u~estvuvaat vopatogenezata na intersticijalnite belodrobni bolesti. Postaveni seidealno za da gi moduliraat inflamatornite reakcii kon inhaliranite~esti~ki i vlakna ( Leikauf 1995). Tie osloboduvaat hemoatraktansi imedijatori koi mobiliziraat i aktiviraat inflamatorni kletki

(neutrofili ili limfociti), kako i intersticijalni kletki(fibroblasti) ( Mossman 1990). Medijatorite oslobodeni od makrofagitegi vklu~uvaat biolo{ki aktivnite metaboliti na arahidonskatakiselina - eikozanoidite, alfa-faktorot na tumorskata nekroza (TNF ),interleukinot-1 ( IL-1) i inflamatornite proteini od makrofagite 1 i 2( Mossman 1990). Pogolemiot del od arahidonskata kiselina, oslobodenaod fosfolipidite, se metabolira po razli~ni pati{ta, koi zapo~nuvaatso lipooksigenazni i ciklooksigenazni enzimi. Proizvodite na 5-lipooksigenazniot metabolizam na arahidonskata kiselina, voglavnoleukotrienot B4 ( LTB4), se vklu~eni vo imunoregulacijata iinflamacijata. LTB

4

e osobeno zna~aen zatoa {to e mo}en hemotakti~ki ihemokinetski agens za polimorfonuklearite i mononuklearite i in vitro i

94



in vivo, taka {to e okolu 100 pati poaktiven od drugite hemotakti~kieikozanoidi. Toj ja zgolemuva produkcijata i na razni inflamatornicitokini kako {to e TNF . Osloboduvaweto na lipooksigenazniteprodukti, osobeno LTB4, moè da se slu~i vo odgovorot na fibrogenistimuli na azbest i silikati ( Leikauf 1995).

Dubois i sor. pokaàle deka silikatite i hrizotilniot azbestinduciraat produkcija i osloboduvawe na LTB4 i TNF od alveolarnitemakrofagi na staorec ( Dubois 1989). Drugi avtori naveduvaat dekastimulacijata so krocidoliten azbest ili so silikati predizvikuvaporast na nivoto na LTB4 i TNF proporcionalno so dozata, za razlika oddrugi nefibrogeni zagaduva~i (aluminium oksid). Razlikite vobiolo{kata aktivnost me|u ovie ~esti~ki se objasnuvaat so nivnitedimenzii i povr{inskite svojstva.

Refrakternite kerami~ki vlakna imaat sli~ni fizi~ki i hemiskiosobini so azbestot. Hemiskiot sostav, morfologijata, goleminata,mehani~kata otpornost i povr{inskite svojstva na ~esti~kite jaodreduvaat nivnata upotreba. Sekoja od ovie osobini moè da imapotencijalna uloga vo nivnata toksi~nost ( Leikauf 1995). Vo studijata na

Leikauf konstatirano e deka }erami~kite vlakna gi aktiviraatalveolarnite makrofagi i osloboduvaat LTB4 i TNF .

Belodrobnata reakcija na inhaliranite hrizotilni vlakna naazbest e ispituvana i od drugi avtori ( Barry 1983, Pinkerton 1984). Tiena{le zgolemuvawe na brojot na makrofagite i zadebeluvawe naepitelot i intersticiumot kaj subhroni~no i hroni~no eksponiranitebeli drobovi na staorci. Sli~en tkiven odgovor e najden i vo drugi

eksperimentalni modeli na azbestozata ( Davis 1978). Fa}aweto navlaknata na azbestot od tip I epitelnite kletki i migracijata naalveolarnite makrofagi do bifurkaciite se moèbi najranite kleto~nireakcii, koi nastanuvaat po depozicijata na vlaknata. Pokaàno e dekaepitelnite kletki tip I gi fagocitiraat hrizotilnite azbestni vlaknavo prviot ~as od izloùvaweto. Brojot na alveolarnite makrofagizna~ajno raste 12 ~asa po ekspozicijata i postignuva maksimum po 1 do 2dena. Se smeta deka vo odgovorot na makrofagite e vklu~ena ialternativnata aktivacija na komplementot. Azbestot u~estvuva vosozdavaweto na C 5a od C 5 komponentata na komplementot i potoa deluvakako hemotakti~ki faktor, mediraj}i ja akumulacijata na makrofagite( Brody 1981, Warheit 1985).

Vtorata zna~ajna kleto~na reakcija e pregradbata na alveolarniotepitel. Suptilnite strukturni i biohemiski promeni vo ovie kletki sebitna komponenta preku stimulite koi ja reguliraat diferencijacijata iproliferacijata na tip II epitelnite kletki. Chang pokaàl deka tip I

epitelnite kletki imale pomal sreden volumen od zgolemenite tip II epitelni kletki (Chang 1988). Ova odgovara na naodite na zgolemen brojna kletkite vo stadium na transformacija od tip II vo tip I epitel(Pinkerton 1984).

Mehanizmite koi vodat do reakcii na epitelnite kletki moàt dabidat predizvikani od direktnoto dejstvo na vlaknata vrz tip I epitelni

95



kletki, ili moàt da bidat povrzani so produkti koi se osloboduvaat odaktiviranite makrofagi, koi gi vklu~uvaat lizozomalnite enzimi( Davies 1974), slobodnite radikali (Craighead 1982) i metabolitite naarahidonskata kiselina (Kouzan 1985). Chang smeta deka reakcijata naepitelnite kletki se slu~uva primarno vo periodot na aktiven tranzit

na azbestnite vlakna niz epitelot, koga istovremeno alveolarnitemakrofagi se prisutni na povr{inata na bifurkaciite (Chang 1988).

Hroni~noto izloùvawe na azbest e asocirano so akumulacijata namononuklearni fagociti vo dolniot respiratoren trakt. Ovoj procesmoè da bide dvosmeren: protektiven i ledira~ki. Makrofagite moàtda pomognat vo klirensot na azbestot, no deluvaat i kako modulatori nastrukturnite promeni vo yidot na alveolite. Avtoradiografski so 3 H -timidin na kulturi na alveolarnite makrofagi se pokaùva zgolemenareplikacija na makrofagite in situ. Se smeta deka kaj hroni~noizloènite individui na azbest, pogolemoto mobilizirawe na

monocitite od krvta i zgolemenata lokalna proliferacija naalveolarnite makrofagi, se mehanizmi koi pridonesuvaat konakumulacijata na mononuklearnite fagociti vo belite drobovi. Podeponiraweto na azbestot, inicijalna lezija e akumulacijata naalveolarnite makrofagi vo alveolarnite duktusi i peribronhiolarniteregii vo blizina na terminalnite respiratorni bronhioli (Chang 1988).Potoa ovie tkiva se zadebeluvaat poradi prisutnite intersticijalnimakrofagi, sledeni so fibroblasti. Alveolarnite tip I epitelni kletkise o{tetuvaat so transepitelnata migracija na vlaknata od vozduhot vointersticiumot (Chang 1988) i so medijatorite (oksidansi), oslobodeniod alveolarnite makrofagi, koi gi fagocitiraat slobodnite vlakna vo

alveolarniot vozduh. Alveolarnite makrofagi proizveduvaat reaktivnioksigenski metaboliti O2

- i H 2O2 (Case 1986). Pribli`no 60% od

azbestnite vlakna se inicijalno locirani vo slobodnite alveolarnimakrofagi, a po 1 god., pove}e od 90% migriraat vo intersticiumot,prete`no preku necelularnite regii (Pinkerton 1984).

Jones sugerira deka porite vo normalniot alveolaren epitel imaatradius od 0,8-1 nm, no pri belodrobni zaboluvawa radiusot se zgolemuvanajmalku do 4 nm ( Jones 1983). Molekulot na 99 mTc-DTPA so molekularna

teìna 492 daltoni i radius 0,6 nm ( Jones 1983) e mnogu posenzitivenindikator na izmenetiot belodroben epitelen permeabilitet, otkolku

koncentraciite na albuminot vo te~nosta od bronhoalveolarna lavaà,koj ima molekularna teìna 67.000 daltoni i radius od 3,6 nm (Gellert 1985).

6.9.1.2. Promeni vo belodrobniot klirens na 99 mTc-DTPA kaj bolnina hemodijaliza

Belodrobniot edem moè da bide seriozna komplikacija na

bubre`nata insuficiencija ( Rackow 1978). Sprema nekoi avtori edemotse dolì na ekscesivnata retencija na te~nostite. Ispituvawata na

96



Rackow sugeriraat deka edemot nastanuva zaradi zgolemeniot belodrobenvaskularen permeabilitet ( Rackow 1978). Peterson go odreduval bilansotna belodrobnata te~nost vo tekot na akutnata renalna insuficiencijakaj ovci, koja ja predizvikal so bilateralna nefrektomija, ili soreinfuzija na urina (Peterson 1986). Edinstveniot dokaz za naru{uvawe

na belodrobniot vaskularen permeabilitet kaj uremi~nite ovci e dobienkoga e celosno otstraneto renalnoto tkivo. Avtorot smeta deka porastotna proteinskiot klirens, pri zgolemuvawe na pritisokot vo levatapretkomora, moè da se dolì pove}e na suptilnite promeni napovr{inata na belodrobnite krvni sadovi, otkolku poradi naru{uvawena belodrobniot vaskularen permeabilitet.

Sprema Crosbie, pri razvoj na belodrobniot edem vo uremija, moèda se observiraat promeni na biolo{kite membrani. Moèbi sepredizvikani so osloboduvawe na vazoaktivnite hormoni od bubrezite,efekt koj e mediran so kortikosteroidite oslobodeni od nadbubre`nata

`lezda (Crosbie 1972). Poznato e deka vo tekot na ranata faza nahemodijalizata se javuva tranzitorna periferna neutropenija (Kaplow 1968) poradi belodrobnata sekvestracija na neutrofilite (Taren 1970),koja u~estvuva vo o{tetuvaweto na tkivata ( Jacob 1980). O{tetuvawetomoè da bide predizvikano so sozdavawe na {tetni kislorodni radikali,osloboduvawe na kataliti~ki enzimi, ili metaboliti na arahidonskakiselina (Tate 1983).

Belodrobnata sekvestracija na neutrofilite e vaèn faktor vopatofiziologijata na ARDS (Tate 1983). Belodrobniot epitelenpermeabilitet e zgolemen kaj ovoj sindrom (Coates 1986) i se

pretpostavuva deka moè da se dolì na o{tetuvawe na alveolo-kapilarnata bariera, preku sekvestriranite neutrofilni kletki kajbolnite na hemodijaliza. Tranzitornata belodrobna sekvestracija naneutrofilite se slu~uva rano vo tekot na hemodijalizata (Taren 1970).

Belcher go odreduval belodrobniot epitelen permeabilitet kaj bolnite sohroni~na bubre`na insuficiencija, vo tekot na hemodijalizata,trgnuvaj}i od pretpostavkata deka postojat sli~nosti me|u belodrobnatasekvestracija na neutrofilite i adultniot respiratoren distressindrom kaj bolnite na hemodijaliza ( Belcher 1986). Ovie ispituvawapokaàle deka tranzitornata belodrobna sekvestracija na neutrofilitene e pri~ina za zgolemuvaweto na klirensot na 99 mTc-DTPA vo tekot na

dijalizata. Ova sugerira deka drugi faktori, koi moèbi stapuvaat vointerakcija so neutrofilnata sekvestracija, davaat akutno belodrobnoo{tetuvawe ( Henson 1982) i zgolemuvawe na klirensot na 99 mTc-DTPA kaj

ARDS ( Belcher 1986, O'Doherty 1991).

Dolgo vreme se somnevalo deka belodrobniot edem kaj bolnite sobubre`na insuficiencija ne e potpolno objasnet so promenite vohidrostatskiot i osmotskiot pritisok vo belodrobnoto kapilarnokorito. So kateterizacija e najdeno deka ovie pritisoci moàt da bidati normalni pri postoewe na belodroben edem. Alternativno pojavatamoè da se objasni so promeni vo permeabilitetot na kapilarniot yid.

Poznato e deka mnogu biolo{ki supstanci go menuvaat permeabilitetotna sistemskite kapilari. Dokaàno e deka vakov efekt predizvikuvaat

97



histaminot, bradikininot, serotoninot i fragmentot 3 na komplementot.Promeni vo funkcioniraweto na normalnite biolo{ki membrani, vosostojba na uremija, soop{tile razni istraùva~i (Crosbie 1972).Ponovite ispituvawa pokaùvaat deka o{tetuvaweto na kapilarniotbelodroben endotel ne e pri~ina za porast na klirensot na 99 mTc-DTPA,

zatoa {to endotelot samo vo mal del e odgovoren za bariernata funkcijana alveolo-kapilarnata membrana kon 99 mTc-DTPA ( Jones 1980b,

Rinderknecht 1980, Jones 1982). Postojat mislewa deka razvojot nabelodrobniot edem kaj bubre`nata insuficiencija e rezultat napromenetiot mikrovaskularen permeabilitet, poradi niskiotplazmatski onkotski pritisok (Slutsky 1985). Ispituvawata na Rocker

sugerirale deka nema promeni vo belodrobniot endotelen permeabilitet( Rocker 1987), a Belcher nao|a zgolemen belodroben epitelenpermeabilitet ( Belcher 1986). Drugi avtori ne na{le zgolemenbelodroben epitelen permeabilitet, nitu kaj lu|eto, nitu kaj ìvotniteso belodroben edem zaradi hemodinamski naru{uvawa ( Mason 1985), iliintravenskoto davawe na aktivira~kiot faktor na trombocitite ( Bloom 1987).

Kontraverznite podatoci za sostojbata na alveolo-kapilarnatamembrana kaj hroni~nata bubre`na insuficiencija bea potstrek zana{ite ispituvawa. Kaj ispitanicite koi se kratko vreme nahemodijaliza, na{ite naodi se identi~ni so onie vo prethodniteispituvawa. Bolnite koi bea podolg period na hemodijaliza imaapatolo{ki odnosno zabrzan belodroben klirens na inhaliraniot 99 mTc-

DTPA. Naru{eniot permeabilitet go povrzavme so periodot od prvatadijaliza kaj ovie bolni. Trgnuvaj}i od soznanieto deka bolnite so

bubre`na insuficiencija na hemodijaliza, obi~no imaat reducirandifuziski kapacitet za CO (transfer faktor), {to se smeta za posledicana alveolarnata fibroza, smetavme deka e od interes odreduvaweto nabelodrobniot epitelen permeabilitet. Na{ite ispituvawa se vo prilogna idejata za razvoj na progresivna hroni~na belodrobna bolest,predizvikana so hemodijaliza.

Mo`no objasnuvawe za zgolemeniot klirens na inhaliraniot 99 mTc-

DTPA kaj na{ite ispitanici e koristeweto na kuprofanska membrana pridijaliza. Kuprofanot e bioinkompatibilna membrana i moè da goaktivira komplementot preku alternativen pat, predizvikuvaj}i

intrapulmonalna leukostaza. Osloboduvaweto na brojni medijatori odaktiviranite leukociti predizvikuva lokalna inflamacija ibronhokonstrikcija ( De Broe 1988). Povtoruvaweto na ovaa agresija sosekoja dijaliza moè da dovede do perzistirawe na inflamatornareakcija vo belodrobniot intersticium i lezii na alveolo-kapilarnatamembrana ( Moinard 1993). Taka zgolemeniot klirens na 99 mTc-DTPA moèbise dolì na morfolo{ki alteracii vo alveolo-kapilarnata membrana,ili osloboduvawe na medijatori i aktivacija na komplementot.

O'Doherty soop{tuva zaguba na apikobazalniot gradient kaj bolniso bubre`na insuficiencija poradi promeni vo permeabilitetot vo

dolnite lobusi, koi se pove}e perfundirani i, na toj na~in, pove}eizloèni na toksi~nite produkti. Analizata na vrednostite za T/2 vo

98



na{ite ispituvawa, kaj ispitanicite so hroni~na bubre`nainsuficiencija, ukaà na naru{uvawe na globalniot i na regionalniotepitelen permeabilitet za 99 mTc-DTPA. Soglasno so opservacijata na

O'Doherty i sor. najdovme promena na apikobazalniot gradient, vosporedba so kontrolnite ispitanici, kaj koi klirensot od apeksite e

pobrz vo sporedba so drugite regii.

Pokraj toa preliminarnite podatoci ukaùvaat deka 99 mTc-DTPA aerosolniot test e mnogu korisen vo ispituvaweto na febrilni bolni sorenalen transplantat (O'Doherty 1991). Testot ovozmoùva otkrivawe na

pneumocystis carinii pnevmonija, seriozna infekcija ~ija incidenca e voporast vo centrite kade se koristi ciklosporin.

6.9.1.3. Belodroben epitelen permeabilitet - sarkoidoza

Thunberg i sor. go merele klirensot na na99 m

Tc-DTPA kaj bolni sosarkoidoza, kaj koi prethodno pravele bronhoalveolarna lavaà(Thunberg 1989). Studijata pokaàla fronto-dorzalna razlika vobelodrobniot klirens na inhaliraniot 99 mTc-DTPA, a analizata naklirensot i te~nosta, zemena so bronhoalveolarna lavaà, dava dodatniinformacii kon konvencionalnite naodi kaj ovaa bolest. Zgolemenalveolo-kapilaren permeabilitet za 99 mTc-DTPA kaj sarkoidozata e

observiran samo vo stadium II i III , a nikoga{ vo stadium 0 i I ( Dusser 1986b).

To~nata pri~ina za porastot na belodrobniot klirens na

inhaliraniot99 m

Tc-DTPA kaj sarkoidozata e nejasna. No kaj razni formina intersticijalni belodrobni bolesti tip I pnevmocitite se zamenuvaatso nezreli tip II pnevmociti. Zabrzaniot klirens moè da se objasni sozgolemeniot broj na nenormalni i nezreli vrski me|u ovie kletki. Kajsistemskata skleroza zabrzaniot klirens moèbi nastanuva zaradira{iruvaweto na cvrstite junkcii od porastot na retraktivnite sili,kako posledica od fibrozata. Ne e dokaàna zna~ajna korelacija me|ubelodrobniot klirens na inhaliraniot 99 mTc-DTPA i stati~kata

belodrobna komplijansa (Chopra 1979).

Kaj sarkoidozata postoi belodrobna akumulacija na inflamatorni

i imuni efektorni kletki, {to moè da ja o{teti alveolo-kapilarnatamembrana (Groth 1991). Dusser i sor. nao|aat zabrzan klirens na 99 mTc-DTPA samo kaj bolnite so sarkoidoza, so radiolo{ki promeni i mala, nozna~ajna korelacija me|u belodrobniot klirens na 99 mTc-DTPA iserumskoto nivo na angiotenzin konverting enzimot, spirometriskinenormalnosti i naru{uvawa na difuzijata na jaglerodniot monoksid( Dusser 1987). Nasproti ova Jacobs i sor. nao|aat deka zabrzaniot klirensna inhaliraniot 99 mTc-DTPA moè da predvidi alveolit, ili da bide

rezidua od smiruvawe na aktivno zaboluvawe ( Jacobs 1985).

6.9.1.4. Belodroben epitelen permeabilitet - efekt na radijacija

99



Belodrobnata iradijacija moè da predizvika o{tetuvawe naalveolarnite kletki i edem (Gross 1977). Vo 1989 god. Groth i sor. gisporeduvale ranite i docnite efekti na belodrobnata iradijacija vrzklirensot na inhaliraniot 99 mTc-DTPA so ispituvawe na 14 èni, vo tekotna ednogodi{noto sledewe po iradijacijata na gradniot ko{ zaradi

karcinom na dojka. Vedna{ po ozra~uvaweto na{le lesno zabrzan klirensna 99 mTc-DTPA, {to moèbi e odraz na ranite promeni vo belodrobniotepitelen permeabilitet, predizvikani so iradijacijata. Tri meseci poiradijacijata zabeleàle regionalni defekti vo aerosolnatadistribucija, indikativni za te{ki anatomski promeni vo ozra~enitebelodrobni poliwa, no bez ponatamo{en porast na klirensot na 99 mTc-

DTPA. Kaj ovie bolni aerosolnite ~esti~ki ne moèa da penetriraat vosite iradirani belodrobni regii i, na toj na~in, go kompromitiraamereweto na klirensot na 99 mTc-DTPA (Groth 1989). Spored ovie trudovi nee jasno dali kaj belodrobnata fibroza, predizvikana so iradijacija,

belodrobniot klirens na

99 m

Tc-DTPA ostanuva zabrzan kako i kajidiopatskata belodrobna fibroza.

Terapiskite dozi na radiojod, dadeni na pacientite so tiroidenkarcinom so belodrobni metastazi, moè da predizvikaat o{tetuvawe nabelite drobovi. Za razlika od ~estite soop{tenija za vlijanieto naeksternata radijacija, mal broj na trudovi go obrabotuvaat efektot naradiojodnata terapija vrz belite drobovi.

Apsorpcijata na jonizira~kata radijacija vo tkivata generiravisoko reaktivni slobodni radikali, koi predizvikuvaat hemiskipromeni i biolo{ki efekti. Efektite se pogolemi koga tkivoto e pove}e

oksigenirano, a belite drobovi se organ so bogata oksigenacija iekstremno senzitivni na radijacija (Smith 1963, Gross 1977). Kakoposledica od ozra~uvaweto, vo belite drobovi se o~ekuva razvivawe naradijacionen pnevmonit i fibroza. Zgolemeniot permeabilitet naalveolo-kapilarnata membrana i fragmentacijata na vrznoto tkivovedna{ vlijaat vrz belodrobnata funkcija. Docnite efekti nastanuvaatkoga destrukcijata na bazalnite membrani vo belite drobovi ja spre~uvarekonstrukcijata na tkivnata arhitektonika i, podocna, rezultira vofunkcionalno naru{uvawe i formirawe na cikatriksi (Gross 1977).

Na na{iot Institut pogolem broj na bolni so diferenciran

tiroiden karcinom, so i bez belodrobni metastazi, se tretirani soradioaktiven jod. Bolnite so belodrobni metastazi baraat pove}ekratnaradiojodna terapija za ablacija na funkcionira~kite belodrobnimetastazi i, taka, se podloèni na povtoruvan radijacionen insult.Belodrobniot klirens na inhaliraniot 99 mTc-DTPA, kako senzitivenindeks na integritetot na alveolo-kapilarnata membrana, moè da seprimeni za da se ispita efektot na radiojodnata terapija vrz belitedrobovi. Najdovme zabrzan klirens na 99 mTc-DTPA kaj 4 bolni sobelodrobni metastazi od diferenciran tiroiden karcinom, nepu{a~i,tretirani so radiojod pove}e od 2 godini pred ispituvaweto. Maliot brojna ispitanici i nedostigot na opredeluvawe na klirensot na 99 mTc-DTPA,

pred primenata na radiojodnata terapija kaj bolnite so belodrobnimetastazi, nametnuvaat potreba od dopolnitelni ispituvawa kaj ovaa

100



grupa, za dobivawe na poprecizni pokazateli za sostojbata na alveolo-kapilarnata membrana.

Samuel i sor. go ispituvale klirensot na 99 mTc-DTPA kaj bolni sodiferenciran tiroiden karcinom, so i bez belodrobni metastazi. Ne

na{le naru{uvawe na klirensot na99 m

Tc-DTPA vo period od 5 godini poposlednata radiojodna terapiska doza kaj 35 bolni, osven kaj 1. Tiesmetaat deka incidencata na belodrobnoto o{tetuvawe od radiojodnataterapija, za belodrobni metastazi od diferenciran tiroiden karcinom, enezna~ajna, so ogled na normalniot klirens na 99 mTc-DTPA (Samuel 1995).

6.9.1.5. Belodroben epitelen permeabilitet - bleomicin iamiodaron

Mereweto na klirensot na 99 mTc-DTPA moè da se koristi za

monitorirawe na funkcionalniot status na belodrobnata epitelnamembrana vo tekot na tretmanot so bleomicin (Ugur 1993). Bleomicinot eantitumorski antibiotik koj se koristi vo kombinacija so drugi agensivo lekuvaweto na limfomi i drugi tumori. Za razlika od drugitehemoterapevtici, bleomicinot e osobeno toksi~en za belite drobovi ikoàta ( Haskell 1990). Belodrobnoto o{tetuvawe histolo{ki sekarakterizira so difuzna intersticijalna fibroza. Pojavata narespiratorni znaci i simptomi, vo tekot na terapijata, e pri~ina zaprekin, sî dodeka ne se isklu~i toksi~nosta na lekot. Bleomicinotpredizvikuva belodrobno o{tetuvawe kaj 10% od bolnite ( Haskell 1990).Ova e vo forma na letalna belodrobna fibroza vo 1 do 2% i neletalna

fibroza u{te kaj drugi 2 do 3%. Ne postoi efikasno lekuvawe nao{tetuvaweto na belite drobovi so bleomicin i, zatoa, od osobenava`nost se prevencijata i ranata identifikacija na toksi~nite efekti.

Vo nedostig na adekvaten test ili parametar za rano otkrivawe nabelodrobnite promeni, aerosolnata belodrobna scintigrafija moè daobezbedi objektivno sledewe na funkcionalniot status na belodrobnataepitelna membrana, vo tekot na tretmanot so bleomicin (Ugur 1993).Krivite na klirensot kaj ovie bolni se multieksponencijalni, {toodgovara na patolo{kiot supstrat pri o{tetuvawe so bleomicin, koj sekarakterizira so multifokalna proliferacija na tipot II alveolarni

epitelni kletki, po nekroza na tipot I alveolarni epitelni kletki.Belodrobnoto epitelno o{tetuvawe so bleomicin e vo korelacija soakumuliranata doza. Detalno se ispituvani promenite na belodrobniotklirens na 99 mTc-DTPA kaj staorci, po ednokratna intratrahealnainstilacija na bleomicin. Vakviot eksperimentalen model,karakteriziran so belodrobna inflamacija, e sleden so fibroza, mnogusli~na so belodrobnata fibroza kaj ~ovek ( Dolovich 1985).

Pnevmonitot predizvikan so amiodaron e seriozna komplikacija nalekuvaweto, koja isto taka e pri~ina za fatalna belodrobna fibroza. Zarana dijagnoza primeneto e merewe na klirensot na 99 mTc-DTPA.

Rezultatite na Teixeira pokaàle deka pri ova naru{uvawe se zgolemuvapermeabilitetot na alveolo-kapilarnata membrana za hidrofilni

101



molekuli (Teixeira 1990). Belodrobniot klirens na 99 mTc-DTPA e polezentest za diferencirawe na bolnite na dolgotraen tretman so amiodaron,bez sporedni efekti, od bolnite so pnevmonit induciran so amiodaron.Klirensot na 99 mTc-DTPA e posenzitiven od spirometrijata za oddeluvawena ovie dve grupi na bolni.

Na{ite rezultati ukaùvaat na zabrzan belodroben klirens kaj 3bolni na dolgotraen tretman so amiodaron i normalen klirens kaj 2ispitanika vo po~etok na terapijata.

6.9.2. Promeni na volumenot na te~nosta nad alveolite

6.9.2.1. Kardiogen i nekardiogen belodroben edem

Ekstremen porast na belodrobniot klirens na 99 mTc-DTPA e

registriran kaj ARDS ( Braude 1985) i infantilniot respiratoren distressindrom ( Jefferies 1984). ARDS se referira i kako sostojba na nekardiogenbelodroben edem. Bolnite so kardiogen belodroben edem mnogu retkoimaat zgolemen belodroben klirens na 99 mTc-DTPA. Na toj na~in merewata

na belodrobniot klirens na 99 mTc-DTPA moàt da pruàt dijagnosti~ka

informacija za patogenezata na belodrobniot edem ( Mason 1985), kajbolni koi se nepu{a~i ( Braude 1986). Seriskite merewa kaj istaindividua na klirensot na 99 mTc-DTPA se sugerirani za identifikacija na

bolnite so rizik od razvoj na ARDS ( Braude 1986).

Patogenezata na zgolemenata belodrobna propustlivost kaj ARDS enepoznata. Se smeta deka moè da bide svrzana so redukcija nasurfaktantot. Vo 1986 Wollmer i sor. na{le zgolemen belodroben klirensna 99 mTc-DTPA kaj zajci, po rigorozna redukcija na surfaktantot (Wollmer

1986). Rigoroznata redukcija na surfaktantot, vo eksperimenti kaj zajci,rezultira so funkcionalni promeni vo belite drobovi, sli~ni na oniekaj ARDS . Patogenezata na zgolemeniot permeabilitet kaj ARDS moè dabide svrzana i so aktivnosta na α-trombinot. Kaj ARDS α-trombinotaktivira mnogu procesi, a po negova intravenska infuzija kaj ovci,nastanuva 14-kraten porast na belodrobniot klirens na 99 mTc-DTPA

(Cooper 1986).

Groth i sor. go sporeduvale belodrobniot klirens na

99 m

Tc-DTPA i111 In-DTPA od belodrobnite segmenti, kade izveduvale bronhoalveolarnalavaà i od segmentite bez ovaa procedura. Ispituvawata se izvedeni poinstilacija na DTPA direktno, vedna{ po dijagnosti~katabronhoalveolarna lavaà so 150 ml fiziolo{ki rastvor, kaj 6 pu{a~i sosuspekten ili poznat belodroben karcinom. Na{le golema razlika me|ubelodrobniot klirens od razli~ni segmenti, no nemalo zna~ajni razlikime|u klirensot na DTPA od segmentite koi se podloèni na lavaà i oniekoi ne se (Groth 1990).

Vo trudovite kade traserot e instiliran vo alveolite,

registrirano e zna~ajno vlijanie na volumenot na instiliranata te~nostvrz klirensot na 99 mTc-DTPA od belite drobovi. Golemata razlika vo

102



belodrobniot klirens na instiliraniot DTPA vo razni segmenti, ukaùvadeka vo eksperimentite na Groth to~no e kontroliran volumenot nate~nosta, instiliran vo sekoj segment, no ne e vozmo`no da se kontroliravolumenot na te~nosta koj pristignuva do razni alveoli vo segmentot. Odtuka naodite na Groth i sor. ne ja isklu~uvaat mo`nosta zgolemeniot

klirens na 99 mTc-DTPA kaj ARDS da bide svrzan so redukcija nasurfaktantot (Groth 1991).

Pri porast na volumenot na te~nosta nad alveolite bi seo~ekuvalo namaluvawe na alveolarnata apsorpcija na 99 mTc-DTPA. Sepak,

pri site ispituvawa, alveolarniot klirens na 99 mTc-DTPA kaj ARDS esekoga{ zabrzan. Ova moè da bide predizvikano so ograni~uvaweto nadepozicijata na aerosolnite kapki vrz membranata na ventiliranitebelodrobni regii, {to kaj belodrobniot edem ja ~inat voglavnorespiratornite bronhioli, a ne alveolite ispolneti so te~nost ( Mason 1985). Zaradi preklopuvaweto na naodite od mereweto na klirensot na99 mTc-DTPA kaj asimptomatski pu{a~i i bolni so ARDS , Mason i sor.sugeriraat deka mestata na zgolemen belodroben klirens na 99 mTc-DTPA kaj pu{a~ite moàt da bidat respiratornite bronhioli.

Mortalitetot kaj ARDS iznesuva 60%, a >80% ako se komplikuva sosepsa. Otkrivaweto na akutno belodrobno o{tetuvawe vo ran stadiumovozmoùva uspe{en preventiven tretman. Ishizaka i sor. koristatmerewe na belodrobniot klirens na 111 In-DTPA i intrapulmonalnataakumulacija na intravenski dadeniot 111 In-transferin, vo raniot stadiumna akutno belodrobno o{tetuvawe. Dvata parametri se mereni pri ednaprocedura so monitorirawe na distribucionata kinetika na ist izotop,111 In kombiniran so dva razli~ni ligandi, so koristewe na gama kamera.Tie go testirale ovoj metod rano po peritonit i infuzija na olei~nakiselina kaj zamorci. Zaklu~ile deka metodot e senzitiven i korisen zarano otkrivawe na alveolarno septalno o{tetuvawe, vo patogenezata naakutnoto belodrobno o{tetuvawe ( Ishizaka 1990).

Ispituvaweto na belodrobniot klirens na 99 mTc-DTPA kaj bolni sokongestivna srceva slabost, nepu{a~i, vo po~etnata faza nabelodrobniot edem, pokaà normalni vrednosti na globalniot iregionalniot klirens. Ovie rezultati se konzistentni so onie na drugiavtori kaj bolni so kardiogen belodroben edem ( Mason 1985). Vakviot

naod moè da pomogne vo diferenciraweto na bolnite so kardiogen odnekardiogen belodroben edem.

6.9.3. Belodroben epitelen permeabilitet - dejstvo na drugi agensii sostojbi

Natrium-dioktil-sulfo-sukcinatot predizvikuva dvoeksponen-cijalen klirens na 99 mTc-DTPA so zabrzuvawe na transferot na traserotniz alveolo-kapilarnata bariera vo separirani pulovi na belodrobniedinici, ~ija golemina zavisi od dozata na detergentot. Efektot na

detergentot e parcijalno reverzibilen i se pretpolaga deka e svrzan sodisfunkcija na surfaktantot ( Evander 1994).

103



Kontinuiranoto izloùvawe na 100% kislorod predizvikuvaprogresiven porast na permeabilitetot na alveolo-kapilarnatamembrana, sli~no kako pod dejstvo na aloksanot, pred manifestirawe naintersticijalen ili alveolaren edem ( Matalon 1981).

Intoksikacijata kaj lu|e i ìvotni so jagleroden monoksidpredizvikuva funkcionalni i strukturni promeni na alveolarniotepitel. Zgolemeniot alveolaren epitelen permeabilitet ovozmoùvazgolemena filtracija na te~nost vo belite drobovi, poka~uvaj}i gorizikot od belodroben edem (Fein 1980).

Promenite vo alveolarniot epitelen permeabilitet moè da bidatpredizvikani so razni dozi na iritansot kapsicin, so stimulacija nabelodrobnite aferentni nervi, direktno ili indirektno prekumedijatori. So merewe na belodrobniot klirens na 99 mTc-DTPA kaj babuni(filogenetski bliski na ~ovek), po histamin i kapsicin, se konstatirazabrzuvawe na klirensot. Ovoj model e pogoden za multipni, neinvazivniispituvawa na nevralniot i humoralniot mehanizam, odgovoren zapromenite vo alveolarniot epitelen permeabilitet. Postoele dilemidali davaweto na kapsicin vo aerosol moè da go zgolemiparacelularniot alveolaren epitelen permeabilitet, preku mehanizmiteodgovorni za direktna ili indirektna stimulacija na periferniteaferentni nervi.

Ispituvano e i vlijanieto na H 1 i H 2 antagonistite vrz porastot napermeabilitetot, predizvikan so histamin. So ogled na faktot dekarespiracijata se intenzivira so stimulacija na belodrobnite C -vlakna,ova e koristeno kako indikator na stimulacijata na C -vlaknata so

histamin i kapsicin (Yeates 1992). Prethodniot tretman so H 1 i H 2 antagonistite, oddelno ili vo kombinacija, ne go inhibirazgolemuvaweto na permeabilitetot na 99 mTc-DTPA (Yeates 1992).

Permeabilitetot na alveolo-kapilarnata bariera zavisi odbelodrobnata inervacija. Kako odgovor na periferni drazbi,intersticijalnite nemielinizirani C -vlakna moè da oslobodattahikinini (Saria 1988). Tahikininot, kako n.pr. supstancata P, moè dapredizvika osloboduvawe na histamin od intersticijalnite mast kletki.Histaminot moè da go zgolemi epitelniot permeabilitet i, zaedno sosupstancata P, da predizvika ekstravazacija na plazmata ( Brokaw 1990). I

pokraj toa {to porastot na epitelniot permeabilitet, po inhalacija nahistamin, se smeta deka nastanuva preku H 1 receptorite, mo`na evklu~enost i na H 2 receptorite. Eventualno postoi i feedback mehanizamvo koj histaminot, osloboden od aktiviranite mast kletki so tahikinin,gi stimulira C -vlaknata da proizvedat pove}e tahikinin (Yeates 1992).

âdot od cigarite go zgolemuva epitelniot permeabilitet i gistimulira belodrobnite C -vlakna ( Lee 1989). Od tuka, aktivacijata nanervite senzitivni na kapsicin, moè da go olesni paracelularniottransport na malite molekuli i te~nosta niz alveolarniot epitel,obezbeduvaj}i efektiven mehanizam za ~istewe na alveolite od

molekularni toksini, odrùvaj}i ja taka homeostazata.

104



Sistemskata skleroza e hroni~na multisistemska afekcija koja~esto se komplikuva so intersticijalna belodrobna bolest.Ispituvawata post mortem pokaùvaat zafa}awe na belite drobovi kaj 70do 100% od zabolenite. Pri postavuvaweto na dijagnozata obi~no nemabelodrobni znaci, a rendgengrafskite abnormalnosti se registriraat vo

ponaprednatiot stadium na bolesta. Lekuvaweto na belodrobnitekomplikacii e poefikasno so ranoto zapo~nuvawe na terapijata.

Ednostaven i neinvaziven metod za otkrivawe na belodrobnotoo{tetuvawe e merewe na klirensot na inhaliraniot 99 mTc-DTPA. Soprvite ispituvawa e zabeleàn brz belodroben klirens na inhaliraniot99 mTc-DTPA kaj bolnite so sistemska skleroza, so klini~ki ili

rentgengrafski znaci za belodrobna intersticijalna bolest (Chopra 1979, Rinderknecht 1980, Harrison 1989). Studijata na Fanti i sor. sugeriradeka mereweto na klirensot na 99 mTc-DTPA e efektiven metod za ranatadetekcija na subklini~ki fibrozira~ki alveolit kaj sistemskata

skleroza (Fanti 1994). Wells i sor. go primenile odreduvaweto naklirensot na inhaliraniot 99 mTc-DTPA za predviduvawe na klini~kiot tek

na fibrozira~kiot alveolit (Wells 1993). Sprema ovie avtori normaleninicijalen klirens na 99 mTc-DTPA ukaùva na stabilna bolest, azabrzaniot klirens gi identifikuva bolnite so rizik od progresija nabolesta. Povtorenite merewa na klirensot ja definiraat podgrupata sovisok rizik, so permanentno perzistenten patolo{ki klirens nainhaliraniot 99 mTc-DTPA, a kaj pomala podgrupa e konstatiranonormalizirawe na klirensot, istovremeno so podobruvaweto na drugiteindikatori na respiratornata funkcija. So brzinata na klirensot na99 m

Tc-DTPA moè da se razlikuvaat bolnite so stabilna od bolnite soprogresivna forma na fibrozira~kiot alveolit (Wells 1993).

O'Doherty i sor. na{le namalen belodroben klirens na 99 mTc-DTPA kaj bolnite so nelekuvana hroni~na infiltrativna limfati~naleukemija. Tie smetaat deka ova moè da se dolì na luminalnataobstrukcija so leukociti. Lekuvaweto na ovie bolni so alkilira~kiagens go zgolemuva belodrobniot klirens na 99 mTc-DTPA (O'Doherty 1986).Ranite histolo{ki manifestacii na belodrobnoto o{tetuvawe socitotoksi~ni agensi vklu~uvaat o{tetuvawe na alveolarniot epitel, sotranzit na proteini i te~nost vo alveolarniot prostor i fokalna

nekroza na tip I pnevmocitite. Zgolemuvaweto na belodrobniot klirensna 99 mTc-DTPA, notirano po tretman so citotoksi~ni agensi, moè da se

dolì na ovoj efekt (Groth 1991).

O'Doherty i sor. go ispituvale belodrobniot epitelenpermeabilitet so merewe na klirensot na 99 mTc-DTPA kaj bolnite od

hemofilija i SIDA (O'Doherty 1990). Tie na{le mal no zna~ajno pobrztransfer na DTPA od belodrobnite bazi kaj asimptomatski HIV pozitivnihemofili~ari nepu{a~i, vo sporedba so HIV negativni zdravi nepu{a~i.Ne e najdena razlika pri sporedbata na homoseksualcite so normalniteindividui i HIV pozitivnite homoseksualci i pozitivnite

hemofili~ari. Pri~inata za zgolemeniot permeabilitet ne e jasna, nomoè da rezultira od HIV infekcijata ili hroni~nata terapija so

105



koncentriran, nepotpolno ~ist VIII faktor na koagulacijata. Postojatindikatori koi ukaùvaat na mo`no belodrobno o{tetuvawe kakoposledica od infuzija na golemi koli~ini od plazma proteini. Kajhemofili~arite e najdena redukcija na belodrobniot difuzionenkapacitet, koga ne e koristen mikroporen filter, i primarna belodrobna

hipertenzija (Goldsmith 1988). Vo procenkata na sostojbata kaj ovie bolnitestot so DTPA e primenet zaedno so klini~koto ispituvawe,belodrobnata rendgengrafija i ispituvaweto na sputumot.

Meignan i sor. go merele klirensot na DTPA kaj HIV pozitivninepu{a~i, za da go ispitaat naru{uvaweto na epitelniot permeabilitetkaj bolnite so citotoksi~en T-limfociten alveolit ( Meignan 1990). Tiegi sporedile rezultatite od imunolo{kata analiza na alveolarnitelimfociti so belodrobnite funkcionalni testovi i so intenzitetot nafa}awe na galium vo belite drobovi. Na{le jasna pozitivna korelacijame|u epitelniot permeabilitet i brojot na CD8 i D44 alveolarnite

limfociti.Klirensot na DTPA e zabrzan samo kaj bolnite so alveolarni

limfociti so citotoksi~na aktivnost. Ovie rezultati sugeriraat dekanekoi respiratorni naru{uvawa se svrzani so HIV specifi~en,citotoksi~en, T-limfociten, imunolo{ki konflikt. Alveolarnitemakrofagi, atakuvani od citotoksi~ni kletki, moàt da oslobodatmedijatori kako interleukin 1, intracelularni enzimi, slobodniradikali i dr., od koi nekoi ja naru{uvaat alveolarnata bariera. Pokrajtoa, ne moè da se isklu~i direkten efekt na HIV specifi~nite,citotoksi~ni T-limfociti protiv alveolo-kapilarnata bariera, preku

proteoliti~ki supstanci, ili osloboduvawe na citokini ( Meignan 1990).Van der Wall i sor. ja ispitale ulogata na belodrobniot klirens na

99 mTc-DTPA kaj bolnite so SIDA za otkrivawe na pneumocystits carinii

pnevmonijata (Van der Wall 1990). Spored ovie avtori samo pneumocystits

carinii pnevmonijata i legionella pnevmonijata se karakteriziraat sodvoeksponencijalni krivi na belodroben klirens na 99m

Tc- DTPA. HIV pozitivnite i negativnite pu{a~i i bolnite so drugi pnevmonii ilekuvanite so pneumocystits carinii pnevmonija, imale pobrz klirens odzdravite, no krivite bile monofazni. Pri intakten alveolaren epitelklirensot na 99 mTc-DTPA e monofazen fenomen. Pri difuzno o{tetuvawe

na alveolite so varijabilno o{tetuvawe na alveolarnite subpopulacii,klirensot stanuva bifazen.

Schmekel i sor. go ispituvale belodrobniot klirens na 99 mTc-DTPA inaodite na bronhoalveolarna lavaà kaj bolni so asimptomatskiekstrinzi~en alergiski alveolit (Schmekel 1990). Na{le zgolementransfer na albumin i urea vo lava`nata te~nost i zabrzan tranzit na

DTPA od alveolite vo krvta kaj bolnite so normalni belodrobnivolumeni, normalna razmena na gasovi i normalen belodroben rendgenskinaod. Otsustvoto na dipalmitoil-fosfatidil-holin vo te~nosta, zemenaso lavaà kaj bolnite so ekstrinzi~en alergiski alveolit, moèbi e

objasnenie za nenormalniot belodroben klirens na DTPA

. Pokrajnaru{eniot funkcionalen integritet na belodrobniot surfaktant, tie

106



na{le i elementi na inflamatorna reakcija, svrzana so eozinofili, {tosugerira dopolnitelen pridones na aktiviranite inflamatorni kletkikon naru{uvaweto.

Kaj 5 dobrovolci stolari, profesionalno eksponirani navdi{uvawe na organska pra{ina, najdovme zabrzan klirens na 99 mTc-DTPA,pri normalni ventilatorni testovi. Ova ukaùva na naru{uvawe napermeabilitetot na alveolarniot epitel, za {to ne najdovme referentnipodatoci vo literaturata.

6.9.4. Belodroben klirens na 99 mTc-DTPA i promeni na

alveolarnata povr{ina

So ogled na obratnata relacija me|u belodrobniot volumen ivolumenot na te~nosta nad alveolite, moè da se o~ekuva namaluvawe na

belodrobniot klirens na99 m

Tc-DTPA kaj licata so nizok belodrobenvolumen. Eksperimentalen dokaz koj se svrzuva so ovaa hipoteza eispituvaweto na Groth i sor. kaj 14 bolni so primarna cilijarnadiskinezija i 9 zdravi nepu{a~i (Groth 1989). Kaj bolnite so ovanaru{uvawe najden e zna~ajno pospor klirens na 99 mTc-DTPA, za razlika odzdravite nepu{a~i. Dokolku reduciraniot bronhijalen klirens kaj oviebolni odi zaedno so porast na volumenot na te~nosta nad alveolite,zaradi namalen bronhijalen klirens, postoi i naru{en alveolarenmehanizam na ~istewe, so {to moè da se objasnat ovie rezultati.

Bronhijalnata hiperreaktivnost sama po sebe ne moè da go

zgolemi belodrobniot klirens na99 m

Tc-DTPA, no inhalacijata na histamintranzitorno go zabrzuva klirensot na 99 mTc-DTPA (Chan 1987).Predloèni se razni objasnuvawa. Porastot na belodrobniot klirens na99 mTc-DTPA moè da bide predizvikan preku dejstvoto na histaminot vrz

H 1-receptorite i, taka, da se dolì, prete`no na efektot vrz golemitesprovodni pati{ta. Obemnoto vrzuvawe na 99 mTc-DTPA za mukusot, go

doveduva vo pra{awe gornoto objasnuvawe. Sprema Braude i sor. efektotmoè da se ostvaruva preku H 2-receptorite, {to moè da vklu~i novikapilari i, na toj na~in, zgolemuvaweto na klirensot na 99 mTc-DTPA da se

dolì na zgolemuvawe na povr{inata za tranzit na 99 mTc-DTPA niz

alveolo-kapilarnata bariera ( Braude 1984). Ova objasnenie ne moè da sevklopi vo soznanijata koi sugeriraat deka belodrobnata apsorpcija na99 mTc-DTPA e limitirana so difuzija, a ne so perfuzija (Groth 1991).

Ponovite studii ja naveduvaat hipotezata za epitelnotoo{tetuvawe i inflamatorna reakcija kaj astmata, zaradi osloboduvawena lokalni medijatori na inflamacijata ( Ilowite 1989). So bronhijalnabiopsija, kaj astmati~arite se najdeni razni stepeni na epitelnoo{tetuvawe, pro{iruvawe na cvrstite junkcii i kompletno sogoluvawena epitelot na sprovodnite pati{ta. Elwood i sor. go merele klirensot na99 mTc-DTPA od vozdu{nite pati{ta kaj klini~ki stabilni astmati~ari ine na{le razlika vo permeabilitetot me|u astmati~arite i kontrolnatagrupa ( Elwood 1983). Sli~ni rezultati dobile i drugi avtori. Ilowite i sor.

ja zgolemile bronhijalnata depozicija na aerosolot so ogled na klu~nata

107



lokalizacija na inflamacijata kaj ovaa bolest. Tie pokaàle deka vakadeponiraniot 99 mTc-DTPA vo vozdu{nite pati{ta, ne samo {to minuva niznivniot yid vo krvta, tuku i se ~isti so mehanizmot na mukocilijarenklirens. Permeabilitetot na vozdu{nite pati{ta e zgolemen kajastmati~arite, vo sporedba so zdravite, {to ja potkrepuva hipotezata

deka epitelnoto o{tetuvawe moè da se povrze so patogenezata na ovaabolest. Zgolemeniot permeabilitet kaj ovie lica moè da se svrze sostepenot na bronhijalnata hiperreaktivnost, {to se sovpa|a soprethodnite ispituvawa na ìvotni ( Ilowite 1989).

Bakteriskite endotoksini go alteriraat permeabilitetot naendotelot, a nivniot efekt vrz epitelot e pomalku poznat. Brown i sor. goispituvale efektot na aerosoliziran lipopolisaharid, dobien od

pseudomonas aeruginosa , vrz integritetot na alveolarniot epitel kajzajci. To~niot mehanizam so koj aerosoliziraniot lipopolisaharid gomenuva epitelniot permeabilitet e nejasen. Produkcijata na peroksid od

aktiviranite alveolarni makrofagi e zgolemena po izloùvaweto nalipopolisaharidot, a oksigenskite radikali moè da imaat uloga voepitelnoto o{tetuvawe ( Brown 1992). Kislorodnite radikalipridonesuvaat kon belodrobnoto o{tetuvawe, predizvikano soaktivacija na fagocitite (Vlessis 1995).

Klirensot na inhaliraniot 99 mTc-DTPA e pobrz kaj kopa~ite na jaglen (pu{a~i i nepu{a~i) i korelira so poka~uvawe na galiumskiotindeks. Vakviot naod kaj nepu{a~ite e vo prilog na inflamacijata nabelodrobniot epitel kaj kopa~ite na jaglen i e ireverzibilen iperzistira po podolg prekin na ekspozicijata na pra{inki od jaglen.

Klirensnite krivi se bieksponencijalni i se smeta deka odrazuvaatklirens od dve razni populacii na belodrobnite edinici. Mnogu brziotklirens se dolì na te{koto o{tetuvawe na alveolo-kapilarnatamembrana, a posporiot na tkivo ~ija alveolarna arhitektura e naru{enaso jagleni makuli i na fibrozno tkivo. Merewata na belodrobniotklirens na 99 mTc-DTPA moè da se upotrebat kako korisen, ednostaven ineinvaziven test vo ranoto otkrivawe na belodrobnoto o{tetuvawe kajkopa~ite na jaglen (Susskind 1992).

Mereweto na permeabilitetot na alveolo-kapilarnata membranapreku belodrobniot klirens na inhaliraniot 99 mTc-DTPA pruà direkten

uvid vo belodrobnoto o{tetuvawe po embolizacija so oleinska kiselina.Ne se konstatirani funkcionalni promeni kaj ìvotnite so ekstenzivnaembolizacija so triolein ( Jones 1982).

6.9.5. Naru{uvawa na belodrobniot epitelen permeabilitetpredizvikani so pu{ewe

Brojni podatoci ukaùvaat na {tetnite efekti od pu{ewetocigari. Sîu{te pu{eweto ostanuva glavna pri~ina na bolest i smrt kojamoè da se prevenira (Fiore 1990). Opasnosta od pu{eweto vklu~uva

rizik od belodroben karcinom, srcevo zaboluvawe, mozo~en udar iemfizem (Scott 1986). Hroni~noto pu{ewe go namaluva mukocilijarniot

108



transport {to korelira so strukturni promeni vo trahejata i bronhiite( Laurenço 1971). Promenite predizvikani so pu{eweto se reverzibilnivo odreden moment i poznato e deka prekinot go namaluvakardiovaskularniot rizik i kaj maìte i kaj ènite (Willett 1987). Ranataobjektivna dokumentacija na efektite od pu{eweto vrz belite drobovi

moè da pomogne vo ubeduvaweto na pacientot da go prekine pu{eweto.

So ogled na histolo{kiot naod za promenite vo terminalnitevozdu{ni sprovodni pati{ta na pu{a~ite ( Auerbach 1979), Jones i sor.prvi, kaj ~ovek, primenile merewe na klirens na inhaliran aerosol na99 mTc-DTPA za ispituvawe na efektite od pu{eweto cigari vrz

alveolarniot epitelen permeabilitet ( Jones 1980). Vo prethodnieksperimenti na ìvotni tie go odredile relativniot transport nahidrofilniot 51Cr-EDTA od belite drobovi vo krvta i brzodifuzibilniot molekul na 125 I-antipyrin. Nivnata preliminarna studija kajlu|e, izvedena so gama kamera, ukaàla na sli~no deponirawe na

aerosolot kaj nepu{a~i i pu{a~i. Sli~ni naodi navele i Laurenço i sor.,a Jones i sor. pokaàle deka dvata traseri ( 51Cr-EDTA i 99 mTc-DTPA),primeneti kaj lu|e i kaj ìvotni, simultano davaat identi~ni rezultati,sli~no kako i pri opredeluvawe na glomerularnata filtracija kaj ~ovek( Hilson 1976). Simani i sor. na{le promena na permeabilitetot naepitelot na sprovodnite vozdu{ni pati{ta kaj zamorci, izloèni na ~adod cigari. So elektronska mikroskopija pokaàle deka elektrondenzniottraser, renska peroksidaza, penetrira niz intercelularnite junkcii naalveolarniot i bronhijalniot epitel na ìvotnite izloèni na ~ad odcigari (Simani 1974).

Studijata na Jones prva pokaàla deka kaj pu{a~ite postoio{tetuvawe na alveolarniot epitel, {to dava zgolemen permeabilitetna traserite so mala molekularna teìna. Zna~ajno e deka postoizgolemen alveolaren epitelen permeabilitet, bez vidlivi histolo{kipromeni. Sprema ovie avtori efektot na pu{eweto vrz alveolarniotepitel moè da se dolì na hroni~no izloùvawe na jaglerodenmonoksid. Mehanizmot na kleto~noto o{tetuvawe moèbi vklu~uvavrzuvawe na jaglerodniot monoksid za mioglobinot ili za citohromotP450. Sprema Niden , kaj glu{ec, pri nivo na jagleroden monoksid do okolu10%, nastanuva fragmentacija na lamelarnite telca i dilatacija namazniot endoplazmatski retikulum vo tipot II na alveolarnite kletki

( Niden 1971). Drugi vozmo`ni mehanizmi go vklu~uvaat dejstvoto nanikotinot, kateholaminite, NO, NO 2 i drugi konstituenti na ~adot odcigarite. Promeni vo alveolarniot epitel se soop{teni vo sostojbi soalveolaren edem, bogat so proteini, bez vidlivi promeni na strukturatana elektronskiot mikroskop ( Hovig 1971).

Sprema Jones i sor. i Minthy i sor. zabrzaniot klirens na 99 mTc-DTPA kaj pu{a~ite se usporuva i se vra}a kon normalata so prekinuvawe napu{eweto ( Jones 1980, Minty 1981). Mason i sor. pokaàle deka pu{ewetorezultira so brzo poka~uvawe na belodrobniot epitelen permeabilitet( Mason 1983). Klirensot na 99 mTc-DTPA e pobrz vo gornite lobusi

obostrano, pred i po prekinuvawe na pu{eweto. Sli~ni observacii sesoop{teni i kaj nepu{a~ite (Chopra 1979, Rinderknecht 1980). Za ovoj

109



fenomen moè da bidat odgovorni pove}e faktori. Alveolite vo gorniteregii na belite drobovi normalno se pove}e distendirani od onie vodolnite regii, pa odnosot me|u povr{inata i volumenot na te~nosta, vokoja e distribuiran 99 mTc-DTPA, moè da bide pogolema vo gornite regii.Pogolemata permeabilnost na intercelularnite pori moèbi e rezultat

na rastegnatosta na alveolite vo gornite regii na belite drobovi ( Mason 1983). O'Doherty i sor. nao|aat deka pu{eweto go afektira klirensot na99 mTc-DTPA vo site belodrobni regii i deka transferot na ovaa molekulavo apeksite e pobrz otkolku vo bazite, i kaj pu{a~ite i kaj nepu{a~ite.Tie isto taka nao|aat regionalni varijacii vo belodrobniot klirens nainhaliraniot 99 mTc-DTPA (O'Doherty 1985).

Sli~ni rezultati za regionalniot respiratoren klirens naaerosoliziraniot 99 mTc-DTPA soop{tuvaat i Dusser i sor., so toa {to tiego ispituvale i vlijanieto na polo`bata na teloto. Zaklu~ile dekapolo`bata na teloto ne go modificira regionalniot klirens na 99 mTc-

DTPA kaj nepu{a~ite, dodeka pu{eweto go zgolemuva regionalniotklirens na 99 mTc-DTPA vo site zoni, a mnogu pove}e vo gornite zoni vo

ispravena polo`ba ( Dusser 1986).

Pu{eweto predizvikuva bronhiolarni lezii koi moè da bidatpri~ina za zabrzaniot klirens, no sporedbata na regionalniot klirens na 99 mTc-DTPA kaj nepu{a~ite i pu{a~ite, so ili bez hroni~na opstruktivnabelodrobna bolest, pokaàla deka zgolemeniot regionalen klirens na99 mTc-DTPA ne e svrzan so opstrukcijata ( Huchon 1984). Pobrziot klirens,opserviran kaj pu{a~ite, sugerira o{tetuvawe na respiratorniotepitel. Ovoj koncept e poddràn i od Simani i sor. koi pokaàle dekarenskata peroksidaza minuva niz intercelularnite junkcii narespiratorniot epitel kaj zamorcite, izloèni na pu{ewe. Mehanizmotso koj pu{eweto cigari go zabrzuva klirensot na inhaliraniot 99 mTc-DTPA sîu{te ne e poznat i moè da se dolì na direkten toksi~en efekt vrzrespiratornata membrana, ili indirekten preku makrofagite ( Dusser 1986).

MacNee i sor. go ispituvale efektot na pu{eweto vrz kinetikatana neutrofilite vo belite drobovi. Za merewe na regionalniot krvenprotok koristele eritrociti obeleèni so 99 mTc. 111 In go koristele zaopredeluvawe na otstranuvaweto na neutrofilite pri prvata pasaà niz

belodrobnata cirkulacija, subsekventno otstranuvawe od belite drobovii efektot na lokalniot krvotok vrz brojot na neutrofilite zadràni vosekoja belodrobna regija ( MacNee 1989). Zaklu~ile deka prisustvoto na~adot od cigari vo belite drobovi, kaj nekoi ja zgolemuva lokalnatakoncentracija na neutrofilite, sugeriraj}i deka belodrobnite leziimoè da bidat rezultat na destrukcija na tkivoto od neutrofilite, koise retenirani vo mikrocirkulacijata.

Izloùvaweto na ~ad gi namaluva biolo{kiot T/2 na inhaliraniot99 mTc-DTPA, plazminogenskiot aktivator vo bronhoalveolarnata lavaà i

LTB4. Aktivnosta na kiselata fosfataza vo alveolarnite makrofagi se

zgolemuva kaj zajcite izloèni na ~ad. Inhibitorot na sintezata naleukotrienite, piriprost, daden pred izloùvaweto na ~ad, predizvikuva

110



atenuacija na promenite vo klirensot na inhaliraniot 99 mTc-DTPA i naplazminogenskiot aktivator. Promenite vo bariernata funkcija naalveolo-kapilarniot permeabilitet i aktivnosta na plazminogenskiotaktivator se slu~uvaat mnogu brzo po izloùvaweto na ~ad i, moèbiimaat uloga vo inflamatoren proces asociran so izloùvaweto na ~ad

(Witten 1990). Sprema ovie avtori piriprostot go {titi integritetot naintercelularnite cvrsti junkcii, inhibiraj}i ja kaskadata naplazminogenskiot aktivator, ili ima direkten efekt vrz cvrstite

junkcii. Patoanatomskite ispituvawa pokaàle deka tretmanot sopiriprost, pred izloùvawe na ~ad, predizvikuva babrewe na tip 1alveolarni epitelni kletki i ovoj fenomen moèbi go alterirastrukturalniot integritet na intercelularnite cvrsti vrski, poradi{to se usporuva pasaàta na molekulite na 99 mTc-DTPA.

Poznato e deka ~adot od cigari ja alterira funkcijata nabelodrobnite alveolarni makrofagi. Postoi asocijacija me|u pu{eweto

i formiraweto na lipidni inkluzii vo citoplazmata na alveolarnitemakrofagi, sli~ni na onie opservirani pri fosfolipidozitepredizvikani so lekovi ( Davies 1977). Destrukcii na alveolarniot yid,fibroza i hipertrofirani arterioli se observirani vo belite drobovina pu{a~ite i tie stanuvaat poseriozni so intenzivirawe na pu{eweto.Kaj pu{a~ite e najdena hipertrofija na nevroendokrinite kletki( Aguayo 1992).

Sprema Lee i sor. belodrobnite C -vlakna se stimulirani so ~adotod cigarite i aferentniot odgovor e svrzan so nikotinskata sodrìna na~adot. Observaciite deka nikotinskiot receptoren antagonist

heksametonium go spre~uva aferentniot odgovor, jasno ukaùvaat naulogata na nikotinot, kako konstituent na ~adot od cigarite vostimulacijata na belodrobnite C -vlakna ( Lee 1989). Vo prilog na ovojzaklu~ok e faktot deka belodrobnite C -vlakna se stimuliraat privnesuvawe na nikotin vo belodrobnata cirkulacija.

Kato i sor. go evaluirale efektot od pu{eweto cigari soopredeluvawe na kinetikata na 123 I-IMP ( N -izopropil-p- jodoamfetamin).Ovoj preparat se akumulira vo belite drobovi so aktiven proces prekueden aminski receptor vo endotelnite kletki na belodrobnite kapilarii moè da bide evaluirano naru{uvawe vo endotelnite kletki na

belodrobnite kapilari, pri razni bolesti. Sekvencijalnite slikipokaàle brzo gubewe na preparatot od bilateralnite belodrobnipoliwa kaj nepu{a~ite i zadocneto otstranuvawe kaj pu{a~ite (Kato 1991).

Zna~ajno belodrobno fa}awe kaj pu{a~ite na cigari se zabeleùvai po intravenskoto davawe na 99mTc-HMPAO (heksa-metil-propilen-amin-

oksin), lipofilen radiotraser koj se koristi za SPECT studii namozokot. 99m

Tc-HMPAO e cikli~en amin i se pretpolaga deka se lokaliziravo belodrobniot vaskularen endotel. Mehanizmot na zgolemenataakumulacija vo belite drobovi na pu{a~ite e nepoznat. Se pretpolagadeka pu{eweto predizvikuva staza na neutrofilite vo belite drobovi,so {to se menuva funkcijata na belodrobnata endotelna kletka, koja epromeneta so oksidantni gasovi i slobodni radikali, kako i so nikotinot

111



(Shih 1993). Ponatamu treba da se dokaè dali ovoj indikator eposenzitiven od belodrobnite funkcionalni testovi, ili drugitedijagnosti~ki modaliteti za otkrivawe na belodrobnoto o{tetuvawe,predizvikano so pu{eweto cigari.

Postoi golema razlika vo sodrìnata na te~nosta zemena sobronhoalveolarna lavaà kaj pu{a~ite sporedeno so nepu{a~ite.Ponovite studii sugeriraat deka volumenot na te~nosta koja gi obloùvaalveolite moè da se razlikuva me|u licata so hroni~en bronhit,asimptomatskite pu{a~i i nepu{a~ite. Ureata e koristena kako endogenmarker na te~nosta koja gi obloùva alveolite za odreduvawe nanejziniot volumen kaj asimptomatskite pu{a~i i nepu{a~i. Sredniotvolumen na ovaa te~nost kaj pu{a~ite e zna~ajno pogolem od onoj kajnepu{a~ite ( Burke 1992). Ovie avtori na{le pogolema celularnakoncentracija vo te~nosta zemena so bronhoalveolarna lavaà kajpu{a~ite, so pogolema sodrìna na makrofagi, limfociti i neutrofili.

Po koregiraweto za vrednosti na volumenot na hipofazata, samo brojotna makrofagite ostanal zna~ajno pogolem kaj pu{a~ite. Po ovaakorekcija koncentraciite na albumin i imunoglobulin M sesignifikantno poniski kaj pu{a~ite.

Schmekel i sor. koristele standardizirana bronhoalveolarnalavaà i go merele nivoto na ureata i albuminot vo lava`nata te~nost.Tie go opredeluvale i integritetot na alveolarniot surfaktantensistem so merewe na povr{inskata aktivnost i fosfolipidite voalveolarnata lava`na te~nost. Klirensot na inhaliraniot 99 mTc-DTPA gomerele paralelno so odreduvawe na surfaktantnata funkcija so

bronhoalveolarna lavaà kaj zdravi pu{a~i i nepu{a~i. Trgnale odfaktot deka belodrobniot klirens na inhaliraniot 99 mTc-DTPA ezgolemen vo sostojbi na eksperimentalna disfunkcija na surfaktantot ideka e reduciran vo sostojbi na eksperimentalno zgolemena alveolarnasurfaktantna sodrìna (Schmekel 1992). Wollmer i sor. sugeriraat dekabrziot klirens kaj pu{a~ite e svrzan so disfunkcija na surfaktantot(Wollmer 1991). Schmekel i sor. na{le pobrz transfer na inhaliraniot99 mTc-DTPA niz alveolo-kapilarnata membrana kaj pu{a~ite, bezindikacija za zgolemen transfer na ureata ili albuminot od krvta voalveolite pri lavaà. Stepenot na belodrobniot klirens na 99 mTc-DTPA korelira so pokazatelite na funkcijata na surfaktantot, dobieni pri

alveolarna lavaà, {to ja poddrùva hipotezata deka zgolemeniotklirens na 99 mTc-DTPA kaj pu{a~ite e svrzana so disfunkcija nasurfaktantot.

Brojnite trudovi vo koi se soop{tuvaat raznite aspekti nabelodrobniot klirens na inhalarinaiot aerosol na 99 mTc-DTPA, iniciraatmnogu pra{awa na koi sîu{te ne e daden odgovor. Taka ova pole naispituvawa stanuva edno od najpredizvikuva~kite vo bliskata idnina.Ispituvaweto na belodrobniot epitelen permeabilitet e novametodologija ~ie klini~ko zna~ewe ne e do kraj razjasneto. Novitesoznanija koi gi pruà ovaa metoda navestuvaat napredok vo

patofiziologijata na razni belodrobni zaboluvawa i, moèbi se ~ekornapred vo nivnata rana detekcija. Osobeno interesno e da se osoznae

112



vlijanieto na zagaduva~ite na prirodnata sredina vrz belodrobnatapatologija i reverzibilnosta na primenite koi tie gi predizvikuvaat.Ispituvawata na alveolarniot epitelen permeabilitet so 99 mTc-DTPA pokaùvaat brzi varijacii po prekinuvawe na pu{eweto. Taka senametnuva interes za vrednuvawe na va`nosta na ovaa pojava vo

razjasnuvawe na patogenezata na trajnite belodrobni o{tetuvawa.Zna~ajni se i naodite na mnogu avtori za patolo{ki belodroben klirensna inhaliraniot 99 mTc-DTPA kaj sistemskata skleroza, idiopatskatabelodrobna fibroza, sarkoidozata, adultniot respiratoren distressindrom, sostojba po intravenska infuzija na alfa trombin, kajprimarnata cilijarna diskinezija i drugi (Chopra 1979, Rinderknecht 1980,

Dusser 1984, 1986, 1987, Braude 1985, 1986, Cooper 1986, Groth 1989).

Vo podem e i interesot za u~estvoto na belodrobniot epitel voprocesite na pregradba po o{tetuvaweto na belite drobovi.Regenerativnata sposobnost na ovaa membrana e uo~liva po ednokratno

o{tetuvawe (Vracko 1972). Brojni potencijalni ireverzibilni promeninastanuvaat kako posledica od hroni~ni ili povtoreni o{tetuvawa, koimoè da rezultiraat so razni stepeni na funkcionalni belodrobniispadi ( Michael 1987).

Nema alternativen metod koj moè da pruì informacii zaalveolarniot epitelen permeabilitet i zatoa ovoj metod sîu{te ne seprimenuva vo rutinskata klini~ka praksa, no ostanuva da se odredinegovoto mesto vo ranoto otkrivawe na belodrobnite o{tetuvawa.

7. ZAKLUÔCI

1. Alveolarniot epitel e kriti~na bariera kon nadvore{natasredina i naru{uvaweto na negoviot integritet rezultira so {irokdijapazon na akutni i hroni~ni belodrobni zaboluvawa.

2. Porastot na epitelniot permeabilitet, kaj akutnoto

o{tetuvawe, ja zgolemuva brzinata so koja te~nosta go napu{taintersticijalniot prostor, a kaj hroni~noto, insuficiencijata naepitelnata bariera kon nadvore{nite agensi, ovozmoùva inicijacija napropagiraweto na inflamatorniot belodroben odgovor.

3. Za malite hidrofilni molekuli kapilarnata membrana e mnogupopermeabilna od epitelnata membrana.

4. DTPA e mal, nepolaren, hidrofilen molekul, koj poobeleùvaweto so 99 mTc stanuva radiofarmacevtski preparat. Merewetona radioaktivniosta nad gradniot ko{ so gama kamera, svrzana sokompjuter, po inhalacija na submikronski aerosol na 99 mTc-DTPA,

ovozmoùva opredeluvawe na belodrobniot klirens na DTPA.

113



5. So ogled na karakteristikite na inhaliraniot aerosol na 99 mTc-

DTPA negoviot belodroben klirens moè da se zeme kako indeks naalveolarniot epitelen permeabilitet.

6. Gubeweto na 99 mTc-DTPA od belite drobovi se slu~uva so

mehanizam na pasivna difuzija niz paracelularni pati{ta.7. Mnogu faktori vlijaat vrz mereweto na belodrobniot epitelen

permeabilitet so ovoj metod i zatoa e neophodna standardizacija nametodot.

8. Vo na{ata laboratorija optimalni rezultati se dobivaat sokoristewe submikronski aerosol na 99 mTc-DTPA, proizveden vo nebulizer

pod kisloroden protok me|u 9 i 11 l/min, aerosolna inhalacija vo tek na 2-3 min i akvizicija na podatocite so gama kamera so {iroko vidno pole,svrzana so kompjuter, vo tekot na 20 min .

9. Poradi nestabilnosta na kompleksot99 m

Tc-DTPA neophodna erutinska hromatografska kontrola pred sekoe ispituvawe na klirensot.

10. Obrabotkata na podatocite ukaà na pomala gre{ka prievaluacijata na rezultatite, koga se koristat koregirani vrednosti naklirensot za ekstrapulmonalna radioaktivnost, pri koristewe na regija odinteres nad golemite abdominalni krvni sadovi, bez povtorna intravenskaaplikacija na radioaktivnost.

11. Na{ite normalni vrednosti za globalniot i regionalniotbelodroben klirens se nao|aat vo dijapazonot na brojni drugi avtori iiznesuvaat, za levoto belodrobno krilo 68,2±5,5 min, za desnoto krilo

68,1±6,5 min i regionalno, za apeksot 49,5± 7,7, za sredinata 66,9± 8 i za bazata75,9± 6,4. Akvizicijata e vr{ena vo sede~ka polo`ba na ispitanikot.

12. Povtoreni ispituvawa kaj isti individui pokaàa visokareproducibilnost na metodot, {to ovozmoùva sledewe na sostojbata naepitelniot permeabilitet, sekvencijalno, po prolongirano izloùvawena noksi, ili prekin na izloùvawe na noksi koi vlijaat vrzpermeabilitetot, ili po primena na terapija.

13. Belodrobniot klirens na inhaliraniot 99 mTc-DTPA e normalenkaj bolnite so kardiogen belodroben edem, {to ovozmoùva

diferencirawe od akutniot respiratoren distres sindrom. Normalenklirens postoi kaj bolnite od sarkoidoza vo stadium I, a parcijalno icelosno se normalizira kaj pu{a~ite po prekin na pu{eweto.

14. Zabrzan belodroben klirens registriravme kajasimptomatskite pu{a~i, bolnite so azbestoza, no i kaj ispitaniciteprofesionalno eksponirani na azbestni vlakna, bez drugi pokazateli zabelodrobno naru{uvawe. Patolo{ki klirens najdovme kaj bolnite nadolgotraen tretman so amiodaron, kaj bolnite na dolgotrajnahemodijaliza so bioinkompatibilna membrana, kaj bolnite so ozra~enibeli drobovi i po inhalacija na organska pra{ina.

15. Metodot lesno se izveduva so dostapnata nuklearnomedicinskatehnologija.

114



16. Ne e potrebna pogolema sorabotka na ispitanikot i moè da seizvede i kaj deca i kaj bolni vo kriti~na sostojba.

17. Metodot e neinvaziven, a rizikot od ozra~uvaweto e samoteoretski i e identi~en kako kaj rutinskiot radioaerosolenventilacionen belodroben sken.

18. Do denes nema alternativen metod koj moè da pruì dostapnainformacija za alveolarniot epitelen permeabilitet i moè da posluìkako referenten pri klini~kata primena na mereweto na belodrobniotklirens na 99 mTc-DTPA. I pokraj toa {to metodot e mnogu senzitiven iovozmoùva otkrivawe na rani promeni na alveolarniot epitel, kajrazni bolesti i sostojbi, naredna zada~a e odreduvawe na negovataspecifi~nost.

115



8. LITERATURA

Adamson IY. Relationship of mesenchymal changes to alveolar epithelial cell differentiation in fetal ratlung. Anat Embryol (Berl) 1992; 185:275-80.

Aguayo SM, Miller YE, Waldron JA et al. Brief report: idiopathic diffuse hyperplasia of pulmonary

neuroendocrine cells and airways disease. N Engl J Med 1992; 327:1285-8.

Alberle DR, Wiener-Kronish JP, Webb WR, Matthay MA. Hydrostatic versus increased permeability

pulmonary edema: Diagnosis based on radiographic criteria in critically ill patients. Radiology

1988; 168:73-9.

Albert RE, Lippmann M, Spiegelman JR, Strehlow C, Briscoe W, Wolfson P, Nelson N. The clearance

of radioactive particles from the human lung. Inhaled particles and vapours II, (edt. Davies CN),

Pergamon Press, Oxford, 1966, 351-9.

Albertine KH, Staub NC. Vasular tracers alter hemodynamics and airway pressure in anesthetized sheep. Microvas Res 1984; 32:279-88.

Atkins HL, Weber DA, Susskind H, Thomas SR. MIRD dose estimate report No. 16: radiation absorbed

dose from technetium-99m-diethylenetriaminepentaacetic acid aerosol. J Nucl Med 1992; 33:1717-

9.

Auerbach O, Hammond EC, Garfinkel L. Changes in bronchial epithelium in relation to cigarette

smoking 1955-1960 vs 1970-1977. N Engl J Med 1979; 300:381-6.

Azghani AO. Connelly JC. Peterson BT. Gray LD. Collins ML. Johnson AR. Effects of Pseudomonas

aeruginosa elastase on alveolar epithelial permeability in guinea pigs. Infect Immun 1990; 58:433-8.

Barrowcliffe MP, Jones JG. Solute permeability of the alveolar-capillary barrier. Thorax 1987; 42:1-10.

Barrowcliffe MP, Otto C, Jones JG. Pulmonary clearance of99m

Tc-DTPA: influence of background

activity. J Appl Physiol 1988; 64:1045-9.

Barrowcliffe MP, Zanelli GD, Ellison D, Jones JG. Clearance of charged and uncharged dextrans from

normal and injured lungs. J Appl Physiol 1990; 68:341-7.

Barry BE, Wong KC, Brody AR, Crapo JD. Reaction of rat lungs to inhaled chrysotile asbestos

following acute and subchronic exposures. Exp Lung Res 1983; 5:1-22.

Basset G, Crone C, Saumon G. Significance of active ion transport in transalveolar water absorption: a

study on isolated rat lung. J Physiol 1987a; 384:311-324.

Basset G, Crone C, Saumon G. Fluid absorption by rat lung in situ: pathways for sodium entry in theluminal membrane of alveolar epithelium. J Physiol 1987b; 384:325-45.

Bates DV. Respiratory function in disease, 3rd edition, Saunders, Philadelphia, 1989, 5-6.

Baughman RP, Mangels DJ, Strohofer S, Corser BC. Enhancement of macrophages and monocyte

cytotoxicity by the surface active material of lung lining fluid. J Lab Clin Med 1987; 109:692-7.

Begin R, Rola-Pleszczynski M, Masse S, Lemaire I, Sirois P, Boctor M et al. Asbestos-induced injury in

the sheep model: the initial alveolitis. Environ Res 1983; 30:195-210.

Belcher NG, Rees PJ. Changes in pulmonary clearance of technetium labelled DTPA during haemodialysis.

Thorax 1986; 41:381-5.

Bench KG, Dominguez EAM. Studies on pulmonary air-tissue barrier. IV. Cytochemical tracing ofmacromolecules during absorption. Yale J Biol Med 1971; 43:236-41.

116



Berthiaume Y, Albertine KH, Grady M, Fick G, Matthay MA. Proteine clearance from the air spaces

and lungs of unanesthetized sheep over 144 h. J Appl Physiol 1989; 67:1887-97.

Blake L, Staub NC. Pulmonary vascular transport in sheep: a mathematical model. Circ Res 1979; 45:292-

97.

Bloom JW, Quan SF, Halonen M, Witten ML, Lemen RJ, Patton DD. Intravenous platelet activating

factor does not affect lung epithelial permeability. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1987;

58:405-8.

Blusse Van Oud Alblas A, Van Furth R. Origin, kinetics, and characteristics of pulmonary macrophages

in the steady-state. J Exp Med 1979; 149:1504-18.

Booker DV, Chamberlain AC, Rundo J, Muir DCF, Thomson ML. Elimination of 5 m particles from the

human lung. Nature 1967; 215:30-3.

Boyd RDH, Hill JR, Humphreys RW, Norman ICS, Reynolds EOR, Strong LB. Permeability of lung

capillaries to macromolecules on foetal and new-born lambs and sheep. J Appl Physiol 1969;

201:567-88.

Bradley JD, Roselli RJ, Parker RE, Harris TR. Effects of endotoxemia on the sheep lung microvascularmembrane: a two pore theory. J Appl Physiol 1988; 64:2675-83.

Brain JD, Valberg PA. Deposition of aerosol in the respiratory tract. Am Rev Respir Dis 1979; 120:1325-

73.

Braude S, Coe C, Royston D, Barnes PJ. Histamine increases lungpermeability by an H2-receptor

mechanisms. Lancet 1984; 2:372-4.

Braude S. Krausz T. Apperley J. Goldman JM. Adult respiratory distress syndrome after allogeneic bone-

marrow transplantation: evidence for a neutrophil-independent mechanism. Lancet 1985; 1:1239-42.

Braude S, Nolop KB, Hughes JMB, Barnes PJ, Royston D: Comparison of lung vascular and epithelial

permeability indices in the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1986; 133:1002-

5.

Brochner-Mortensen J, Giese J, Rossing N. Renal inulin versus total plasma clearance of 51CrEDTA.

Scand J Clin Lab Invest 1969; 23:301-5.

Brody AR, Hill LH, Adkins B, O’Connor RW. Chrysotile asbestos inhalation in rats: deposition pattern

and reaction of alveolar apithelium and pulmonary macrophages. Am Rev Respir Dis 1981;

123:670-9.

Brokaw JJ, Hillenbrand CM, White GW, McDonald DM: Mechanism of tachyphylaxis associated with

neurogenic plasma extravasation in the rat trachea. Am Rev Respir Dis 1990; 141:1434-40.

Brown MA. Lantz RC. Sobonya R. Devine LC. Lentz LA. Lemen RJ. Aerosolized lipopolysaccharide

increases pulmonary clearance of 99mTc-DTPA in rabbits. Am Rev Respir Dis 1992; 146:1462-8.

Brunstetter B, Hardy JA, Sciff R, Lewis JP, Cross CE. The origin of the pulmonary alveolar macrophage.

Arch Intern Med 1971; 127:1064-8.

Burke WMJ, Roberts CM, Bryant DH, Cairns D, Yeates M, Morgan GW, Martin BJ, Blake H,

Penny R, Zaunders JJ, Breit SN. Smoking-induced changes in epithelial lining fluid volume, cell

density and protein. Eur Respir J 1992; 5:780-4.

Carlsen JE, Moller ML, Lund JO, Trap-Jensen J. Comparison of four commercial 99mTc-(Sn)DTPA

preparations used for the measurement of glomerular filtration rate: concise communications. J Nucl

Med 1980; 21:126-9.

Casaburi R, Wasserman K, Effros RM. Detection and measurement of pulmonary edema. In: Staub NC,

ed. Lung water and solute exchange. New York, Marcel Dekker , 1978, 323-63.

117



Case BW, Ip MPC, Padilla M, Kleinerman J. Asbestos effects on superoxide production: An in vitro

study of hamster alveolar macrophages. Environ Res 1986; 39:299-306.

Chan TB, Eiser N, Shelton D, Rees PJ: Histamine receptors and pulmonary epithelial permeability. Br J

Dis Chest 1987; 81:260-7.

Chang LY, Overby LH, Brody AR, Crapo JD. Progressive lung cell reactions and extracellular matrix

production after a brief exposure to asbestos. Am J Pathol 1988; 131:156-70.

Chantler C, Garnett ES, Parsons V, Veall N. Glomerular filtration rate measurement in man by the single

injection method using 51Cr-EDTA. Clin Sci 1969; 37:169-80.

Chaudhuri TK, Greenwald AJ, Heading RC, Chaudhuri TK. Measurement of gastric emptying time - a

comparative study between nonisotopic aspiration method and new radioisotopic technique. Dig Dis

1975; 20:1063-6.

Chaudhuri TK. Use od 99mTc-DTPA for measuring gastric emptying time. J Nucl Med 1974; 15:391-5.

Chinard FP, Enns T, Nolan MF. The permeability characteristics of the alveolar capillary bed. Trans

Assoc Am Physicians 1962; 75:253-62.

Chopra SK, Taplin GV, Tashkin DP, Elam D. Lung clearance of soluble radioaerosols of different

molecular weights in systemic sclerosis. Thorax 1979; 34:63-7.

Christian PE, Moore JG, Sorenson JA, Coleman RE, Weich DM. Effects of real size and corection

technique on gastric emptying time: studies with two tracers ans opposed detectors. J Nucl Med

1980; 21:883-5.

Coates G., O'Brodovich HM. The contribution of lymphatic drainage to the clearance of inhaled 99mTc-

DTPA from the lungs. Clin Investig Med 1986a; 9:15-26.

Cooper JA, Feustel PJ, Bruce RL, Malik AB: Pulmonary epithelial clearance of99m

Tc-DTPA after

trombin-induced pulmonary microembolism. Am Rev Respir Dis 1986; 134:734-8.

Corry D, Padmakar K, Lipscomb MF. The migration of macrophages into hilar lymph nodes. Am J pathol1984; 115:321-9.

Craighead JE, Mossman BT. The pathogenesis of asbestos-associated disease. N Engl J Med 1982;

306:L446-55.

Crapo JD, Barry BE, Gehr P, Bachofen M, Weibel ER. Cell numbers and cell characteristics of the

normal human lung. Am Rev Respir Dis 1982; 126:332-7.

Crawley FEH., Haines JW. The dosimetry of carbon-14 labelled compounds: the metabolism of

diethylenetriamine penta-acetic acid (DTPA) in the rat. Int J Nucl Med Biol 1979; 6:9-15.

Crone C. Modulation of solute permeability in microvascular endothelium. Fed Proc 1986; 45:77-83.

Crosbie WA. Snowden S. Parsons V. Changes in lung capillary permeability in renal failure. Br J Med 1972; 4:388-90.

Darte L, Persson BR. Quality control of99m

Tc radiopharmaceuticals. Eur J Nucl Med 1980; 5:521-7.

Davies P, Allison AC, Ackerman J, Butterfield A, Williams S. Asbestos induces selective release of

lysosomal enzymes from mononuclear phagocytes. Nature 1974; 251:423-5.

Davies P, Sornberger GC, Huber GL: The stereology of pulmonary alveolar macrophages after prolonged

experimental exposure to tobacco smoke. Lab Invest 1977; 37:297-306.

Davis JMG, Beckett ST, Bolton RE, Collings P. Middleton AP. Mass and number of fiber in the

pathogenesis of asbestos-related lung disease in rat. Br J Cancer 1978; 37:673-88.

Delin NA, Axelsson B, Johansson B, Poppen B. Comparison of gamma camera and withdrawal methods

for the measurement of gastric emptying. Scand J Gastroenterol 1978; 13:867-72.

118



Dolovich MB, Jordana M, Goto T, Chambers C, Gaulide J, Newhouse Mt. Lung epithelial permeability

changes in rats after exposure to bleomycin. Am Rev Respir Dis 1985; 131:A312.

Dolovich MB, Jordana M, Newhouse MT. Methodologic consideration in mucociliary clearance and lung

epithelial absorption measurements. Eur J Nucl Med 1987; 13:S45-S52.

Downes AM, McDonald IW. The chromium-51 complex of ethylenediamine tetracetic acid as a soluble

rumen marker. Br J Nutr 1964; 18:153-62.

Drake R, Gaar KA, Taylor AE. Estimation of the filtration coefficient of pulmonary exchange vesels. Am J

Physiol 1978; 234:H266-H274.

Dubois CM, Bissonnette E, Rola-Pleszczynski M: Asbestos fibers and silica particles stimulate rat

alveolar macrophages to release tumor necrosis factor. Am Rev Respir Dis 1989; 139:1257-64.

Dusser D, Mordelet-Dambrine M, Collignon MA, Barritault L, Chrétien J, Huchon G: Pérméabilité

respiratoire déterminée par la clairance d'un soluté aérosolisé et le lavage bronchoalvéolaire dans les

pneupathies interstitielles. Clin Respir Physiol 1984; 20:223-7.

Dusser DJ, Minty BD, Collignon M-AG, Hinge D, Barritault LG, Huchon GJ. Regional respiratory

clearance of aerosolized 99mTc-DTPA: posture and smoking effects. J Appl Physiol 1986a;60:2000-6.

Dusser DJ, Collingnon MA, Stanislas-Leguern G, Barritault LG, Chretien J, Huchon G: Respiratory

clearance of99m

Tc- DTPA and pulmonary involvement in sarcoidosis. Am Rev Respir Dis 1986b;

134:493-7.

Dusser D, Mordelet-Dambrine M, Collignon MA, Stanislas-Leguern G, Chretien J, Huchon

G:Assessment of respiratory epithelial permeability by bronchoalveolar lavage and aerosolized99m

Tc- DTPA in patients with sarcoidosis. Ann NY Acad Sci 1987; 33-40.

de Broe ME, Heyrman RM, de Backer WA, Verpooten GA, Vermeire PA. Pathogenesis of dialysed

induced hypoxemia: a short overview. Kidney Int 1988; 33:S57-S61.

Effros RM, Mason GR, Sietsema K, Hukkanen J, Silverman P. Pulmonary epithelial sieving of small

solutes in rat lungs. J Appl Physiol 1988; 65:640-8.

Effros RM, Mason GR. Measurements of pulmonary epithelial permeability in vivo. Am Rev Respir Dis

1983; 127:S59-S65.

Egan AE. Response of alveolar epithelial solute permeability to changes in lung inflation. J Appl Physiol

1980; 49:1032-36.

Egan EA, Nelson RM, Olver RE. Lung inflation and alveolar permeability to non-electrolytes in adult

sheep in vivo. J Physiol 1976; 260:409-24.

Egan EA, Olver RE, Strang LB. Changes in non-electrolyte permeability of alveoli and the absorption of

lung liquid at the start breathingin the lamb. J Physiol (London) 1975; 244:161-79.

Egan EA. Lung inflation, lung solute permeability, and alveolar edema. J Appl Physiol 1982; 53:121-5.

Egan EA. Response of alveolar epithelial solute permeability to changes in lung inflation. J Appl Physiol

1980; 49:1032-6.

Elwood RK, Kennedy S, Belzberg A, Hogg JC, Pare PD. Respiratory mucosal permeability in asthma.

Am Rev Resp Dis 1983; 128:523-7.

Erdmann AJ III, Vaughn TR Jr, Brigham KL, Woolverton WC, Staub NC. Effect of increased vascular

pressure on lung fluid balance in unanesthetized sheep. Circ Res 1975; 37:271-84.

Evander E, Wollmer P, Valind S, Sörnmo L, John J, Jonson B. Biexponential pulmonary clearance of99m

Tc-DTPA induced by detergent aerosol. J Appl Physiol 1994; 77:190-6.

119



Fanti S. De Fabritiis A. Aloisi D. Dondi M. Marengo M. Compagnone G. Fallani F. Cavalli A.

Monetti N. Early pulmonary involvement in systemic sclerosis assessed by technetium-99m-DTPA

clearance rate. J Nucl Med 1994; 35:1933-6.

Fein A, Grossman RF, Jones JG, Overland E, Pitts L, Murray JF, Staub NC. The value of edema fluid

protein measurement in patients with pulmonary edema. Am J Med 1979; 67:32-8.

Fein A, Grossman RF, Jones JG, Hoeffel J, McKay D. Carbon monoxide effect on alveolar epithelial

permeability. Chest 1980; 78:726-31.

Fiore MC, Pierce JP, Remington PL, Fiore B. Cigarette smoke role in cessation, prevention, and public

health. Dis Mor 1990; 35:186-90.

Fontecave M, Mansuy D, Jaouen M, Pezerat H. The simulatory effects of asbestos on NADPH-dependent

lipid peroxidation in ratliver microsomes. Biochem J 1987; 241:561-5.

Gabor S, Anca Z. Effect of asbestos on lipid peroxidation in the red cells. Br J Ind Med 1975; 32:39-41.

Gail BD, Lenfant CJM. Cells of the lung: biology and clinical implications. Am Rev Respir Dis 1983;

127:366-87.

Garvan FL. Metal chelates of ethylenediaminetetraacetic acid related substances. In: Dwyer FP, Meller DP.

Eds. Chelating agents and metal chelates. New York and London, Academic Press 1964, 283-305.

Gee MH, Spath JA Jr. The dynamics of the lung fluid filtration system in dogs with edema. Circ Res 1980;

46:796-801.

Gellert AR, Lewis CA, Langford JA, Tolfree SEJ, Rudd RM: Regional distribution of pulmonary

epithelial permeability in normal subjects and patients with asbestosis. Thorax 1985; 40:734-40.

Goldsmith GH, Baily RG, Brettler DB: Primary pulmonary hypertension in patients with classic

hemophilia. Ann Intern Med 1988; 108:797-9.

Gonzalez-Crussi F, Boston RW. The absorptive function of the neonatal lung. Ultrastructural study of

horseradish peroxidase uptake at the onset of ventilation. Lab Invest 1972; 26:114-21.

Goodale RL, Goetzman B, Visscher MB. Hypoxia and iodoacetic acid and alveolocapillary barrier

permeability to albumin. Am J Physiol 1970; 219:1226-30.

Gorin AB, Stewart PA. Differential permeability of endothelial and epithelial barriers to albumin flux. J

Appl Physiol 1979; 47:1315-24.

Gorin AB, Kohler J, De Nardo G. Noninvasive measurement of pulmonary transvascular protein flux in

normal man. J Clin Invest 1980; 66:869-77.

Gross NJ. Pulmonary effects of radiation therapy. Ann Intern Med 1977; 86:81-92.

Grossman RF, Fein A, Jones JG, Little JW, Hoeffel J, McKay D. Adrenaline induced alteration in

alveolar-capillary membrane permeability. Am Rev Respir Dis 1979; 119:373.

Groth S, Lassen NA, Rossing N. Determination of the mean transit time for the transport of aerosolized

99mTc-DTPA across the pulmonary epithelial membrane. A plasma sample method. Clin Physiol

1988; 8:93-103.

Groth S, Pedersen M: Pulmonary permeability in primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J 1989a; 2:64-70.

Groth S, Johansen H, Rossing N: The effect of thoracic irradiation for cancer of the breast on ventilation,

perfusion, and pulmonary permeability. A one-year follow-up. Acta Radiol 1989b; 28:671-7.

Groth S, Kristjansen PE, Mortensen J, Merrild D. Pulmonary absorption of instilled and inhaled DTPA

in smokers. Clin Physiol 1990 IX; 10:231-43.

Groth S. Pulmonary clearance of 99mTc-DTPA. Danish Medical Bulletin 1991; 38:189-203.

120



Gumbiner B. Structure, biochemistry and assembly of epithelial tight junctions. Am J Physiol 1987;

253:C749-C758.

Gyuton AC, Moffatt DS, Adair TH. Role of alveolar surface in transepithelial movement of fluid. In:

Pulmonary surfactant. Robertson B, Van Golde LMG, Batenburg JJ (eds.), Elsevier, 1984, 171-85.

Hamm H, Fabel H, Bartsch W. The surfactant system of the adult lung: physiology and clinical

perspectives. Clin Invest 1992; 70:637-57.

Harris JB, Chang L, Crapo JD. Rat lun alveolar type I epithelial cell injury and response to hyperoxia. Am

J Respir Cell Mol Biol 1991; 4:115-25.

Harris TR, Roselli RJ. Exchange of small molecules in the normal and abnormal lung circulatory bed. In:

Respiratory Physiology - An Analytical Approach, ed. Chang HK&Paiva M. New York: Dekker,

1989, 737-98.

Harrison NK, Glanville AR, Strickland B, Haslam PL, Corrin B, Addis BJ, Lawrence R, Millar AB,

Black CM, Turner-Warwick M. Pulmonary involvement in systemic sclerosis: the detection of

early changes by thin section CT scan, bronchoalveolar lavage and99m

Tc-DTPA clearance. Resp

Med 1989; 83:403-14.

Haskell CM: Drugs used in cancer chemotherapy. In: Dyson J (ed) Cancer treatment . W.B.Saunders,

Philadelphia, 1990, 63-5.

Havlicek F, Bohne F, Zorn H. Metabolismus und toxizität therapeutischer chelatbildner. Strahlentherapie

1969; 136:604-8.

Hedlund LW, Effmann EL, Bates WM, Beck JW, Goulding PL, Putman CE. pulmonary edema: a CT

study of regional changes in lung density following oleic acid injury. J Comp Assit Tomogr 1991;

6:939-46.

Henson PM, Larsen Gl, Webster RO, Mitchell BC, Govis AJ, Henson JE. Pulmonary microvascular

alterations and injury induced by complement fragments: synergistic effect of complement activation

neutrophil sequestration and prostaglandins. Ann NY Acad Sci 1982; 384:287-299.

Hilson AJW, Mistry RD, Maisey MN.99m

Tc-DTPA for the measurement of glomerular filtration rate. Brit J

Radiol 1976; 49:794-6.

Hogg JC. The effect of smoking on airway permeability (editorial). Chest 1983; 83:1-2.

Hovig T, Nicolaysen A, Nicolaysen G. Ultrastructural studies of the alveolar-capillary barrier in isolated

plasma-perfused rabbit lungs. Effects of EDTA and of increased capillary pressure. Acta Physiol

Scand 1971; 82:417-32.

Huchon GJ, Little JW, Murray JF. Assessment of alveolar-capillary membrane permeability of dogs by

aerosolization. J Appl Physiol 1981; 51:955-62.

Huchon GJ, Montgomery AB, Hoeffel JM, Murray JF. Respiratory clearance of aerosolized radioactivesolute of varying molecular weight. J Nucl Med 1987; 28:894-902.

Huchon GJ, Russell JA, Barritault LG, Lipavsky A, Murray JF.Chronic air flow limitation does not

increase respiratory epithelial permeability assessed by aeroslized solute, but smoking does. Am Rev

Respir Dis 1984; 130:457-60.

Hulbert WC, Forster BB, Mehta JG, Man SFP, Molday RS, Walker BA, Walker DC, Hogg JC. Study

of airway epithelial permeability with dextran. J Electron Micros Technique 1989; 11:137-42.

Ilowite JS, Bennett WD, Sheetz MS, Groth ML, Nierman DM. Permeability of the bronchal mucosa to99m

Tc-DTPA in asthma. Am Rev Respir Dis 1989; 139:1139-43.

Inoue S, Michel RP, Hogg JC. Zonulae occludentes in alveolar epithelium and capillary endothelium of

dog lungs studied with the freeze-fracture technique. J Ultrastruct Res 1976; 56:215-25.

121



Ishizaka A, Stephens KE, Segall GM, Hatherill JR, McDougall IR, Wu Z, Raffin TA. Sequential

assessment of pulmonary epithelial diethylene triamine penta-acetate clearance and intrapulmonary

transferrin accumulation during Escherichia coli peritonitis. Am Rev Respir Dis 1990; 141:631-9.

Jacob HS, Craddock PR, Hammerschmidt DE, Moldow CF. Complement-induced granulocyte

aggregation. N Engl J Med 1980; 302:789-94.

Jacobs MP, Baughman RP, Hughes J, Fernandez-Ulloa M: Radioaerosol lung clearance in patients with

active pulmonary sarcoidosis. Am Rev Respir Dis 1985; 131:687-9.

Jajte J, Lao I, Wisniewska-Knypi JM. Enhanced lipid peroxidation and lysosomal enzyme activity in the

lungs of rats with prolonged pulmonary deposition of crocidolite asbestos. Br J Ind Med 1987;

56:133-6.

Jefferies AL, Coates G, O'Brodovich. Pulmonary epithelial permeability in hyaline-membrane disease. N

Engl J Med 1984; 311:1075-80.

Jefferies AL, Coates G, Webber CE, O'Brodovich HM. Measurement of pulmonary clearance of

radioaerosol using a portable sodium iodide probe. J Appl Physiol 1984; 57:1908-12.

Johansson J, Curstedt T, Robertson B. The proteins of the surfactant system. Eur Respir J 1994; 7:372-91.

Jones JG, Berry M, Hulands GH, Crawley JCW. The time course and degree of change in alveolar-

capillary membrane permeability induced by aspiration of hydrochloric acid and hypotonic saline.

Am Rev Respir Dis 1978; 118:1007-13.

Jones JG, Grossman RF, Berry M, Slavin G, Hulands GH, Mint B. Alveolar-capillary membrane

permeability. Correlation with functional, radiographic, and postmortem changes after fluid

aspiration. Am Rev Respir Dis 1979; 120:399-410.

Jones JG, Lawler P, Crawley JCW, Minty BD, Hulands G, Veall N. Increased alveolar epithelial

permeability in cigarette smokers. Lancet 1980; 1:66-68.

Jones JG, Minty BD, Beeley JM, Royston D, Crow J, Grossman RF. Pulmonary epithelial permeability

is immediately increased after embolisation with oleic acid but not with neutral fat. Thorax 1982a;

37:169-174.

Jones JG, Minty BD, Royston D. The physiology of leaky lungs. Br J Anaesth 1982b; 54:705-21.

Jones JG, Royston D, Minty BD. A changes in alveolar-capillary barrier function in animals and humans.

Am Rev Respir Dis 1983; 127:S51-S59.

Kaplow LS, Goffinet JA. Profound neutropenia during the early phase of haemodialysis. JAMA 1968;

203:1135-7.

Kato K, Harada S, Takahashi T, Katsuragawa S, Yanagisawa T. Effects of cigarette smoking on iodine

123 N-isopropyl-p-iodoamphetamine clearance from the lung. Eur J Nucl Med 1991; 18:801-5.

Kedem O, Katchalsky A. A thermodynamic analysis of the permeability of biological membranes to non-

electrolytes. Biochim Biophys Acta 1958; 27:229-46.

Kempi V, Persson RBR.99m

Tc- DTPA dry-kit preparation. Nucl Med 1975; 13:389-99.

Köhn H, Klech H, König B, Mostbeck A. Measurement od 99mTc-DTPA excretion in urine: A simple

means for assessment of lung epithelial permeability (LEP). J Nucl Med 1987; 26:97.

Kouzan S, Brody AR, Nettesheim P, Eling T. Production of arachidonic acid metabolites by macrophages

exposed in vitro to asbestos, carbonyl iron particles, or calcium ionophore. Am Rev Respir Dis

1985; 131:624-32.

Langford JA, Lewis CA, Gellert AR, Tolfree SEJ, Rudd RM. Pulmonary epithelial permeability: vascular background effects on whole lung and regional half-time values. Nucl Med Comm 1986; 7:183-90.

122



Laurenço RV, Klimek MF, Borowski CJ. Deposition and clearance of 2µ particles in the tracheobronchial

tree of normal subjects-smokers and nonsmokers. J Clin Invest 1971; 50:1411-3.

Lauweryns JM, Baerth JH. Alveolar clearance and the role of pulmonary lymphatics. Am Rev Respir Dis

1977; 115:625-83.

Lee LY, Kou YR, Frazier DT, Beck ER, Pisarry TE, Coleridge HM, Coleridge JCG:Stimulation of

vagal pulmonary C-fibers by a single breath of cigarette smoke in dogs. J Appl Physiol 1989;

66:2032-8.

Leikauf GD, Fink SP, Miller ML, Lockey JE, Driscoll KE. Refractory ceramic fibers activate alveolar

macrophage eicosanoid and cytokine release. J Appl Physiol 1995; 78:164-71.

Lippmann M, Yeates DB, Albert RE. Deposition, retention and clearance of inhaled particles. Br J Ind

Med 1980; 37:337-62.

MacLeod MA, Sampson WF, Houston A.S. Urinary clearance of 113In-DTPA and 99mTc-(Sn)DTPA

measured by external arm counting. Urol Res 1977; 57:71-4.

MacNee W, Wiggs B, Belzberg AS, Hogg JC. the effect of cigarette smoking on neutrophil kinetics in

human lungs. N Engl J Med 1989; 321:924-8.

Manz-Keinike H, Egenhofer C, Plattner H, Schlepper-Schaefer J. Specific interaction of lung surfactant

protein A (SP-A) with rat alveolar macrophages. Exp Cell Res 1991; 192:597-603.

Marks JD, Luce JM, Lazar NM, Ngao-Sun Wu J, Lipavsky A, Murray JF. Effect of increases in lung

volume on clearance of aerosolised solute from human lungs. J Appl Physiol 1985; 59:1242-8.

Mason GR, Uszler JM, Effros RM, Reid E. Rapidly reversible alterations of pulmonary epithelial

permeability induced by smoking. Chest 1983; 83:6-11.

Mason GR, Mena I, Maublant J, Sietsema K, Effros RM. The effect of P.E.E.P. and posture on the

clearance of inhaled small solutes from the lungs in normal subjects. Am Rev Respir Dis 1984; 129:

A346 (abstract).

Mason GR, Effros RM, Uszler JM, Mena J. Small solute clearance from the lungs of patients with

cardiogenic and noncardiogenic pulmonary edema. Chest 1985; 88:327-34.

Matalon A, Egan EA. Effects of 100% O2 breathing on permeability of alveolar epithelium to solute. J Appl

Physiol 1981; 50:859-63.

Meignan M, Rosso J, Leveau J, Karpz A, Cinotti L, Madelain G, Galle P. Exercise increases the lung

clearance of inhaled technetium-99m DTPA. J Nucl Med 1986; 27:274-80.

Meignan M, Rosso J, Robert R. Lung epithelial permeability to aerosolized solutes: relation to position. J

Appl Physiol 1987; 62:902-11.

Meignan M, Guillon JM, Denis M, Joly P, Rosso J, Carette MF, Baud L, Parquin F, Plata F, Debre P

et al. Increased lung epithelial permeability in HIV-infected patients with isolated cytotoxic T-

lymphocytic alveolitis. Am Rev Respir Dis 1990; 141:1241-8.

Mercer TT. Production and characterization of aerosols. Arch Intern Med 1973; 131:39-50.

Meyer EC, Dominguez EAM, Bensch KG. Pulmonary lymphatic and blood absorption of albumin from

alveoli: a quantitative comparison. Lab Invest 1969; 20:1-8.

Michel RP, Hakim TS, Smith TT, Poulsen RS. Quantitative morphology of permeability lung edema in

dogs induced by alpha-naphthylthiourea. Lab Invest 1983; 149:412-9.

Milici AJ, Watrous NE, Stukenbrok H, Palade GE. Transcytosis of albumin in capillary endothelium. J

Cell Biol 1987; 105:2603-12.

Millar AM: Instability of a commercial99m

Tc- DTPA kit. Nucl Med Commun 1983; 4:368.

123



Mintun MA, Dennis DR, Welch MJ, Mathias CJ, Schuster DP. Measurements of pulmonary vascular

permeability with PET and gallium-68 transferrin. J Nucl Med 1987; 28:1704-16.

Minty BD, Jordana C, Jones JG. Rapid improvement in abnormal pulmonary permeability after stopping

cigarettes. Br Med J 1981; 282:1183-6.

Moinard J, Guenard H. Membrane diffusion of the lungs in patients with chronic renal failure. Eur Respir

J 1993; 6:225-30.

Morris JF, Koski A, Johnson LC. Spirometric standards for healthy non-smoking adults. Am Rev Respir

Dis 1971; 103:57-67.

Morrow PE. Alveolar clearance of aerosols. Arch Intern Med 1973; 131:101-8.

Morrow PE, Yu CP. Models of aerosol behaviour in airways. In: Moren F, Newhouse MT, Dolovich MB

(eds): Aerosols in medicine: principles, diagnosis and therapy. Elsevier, Amsterdam, 1985, 149-91.

Mossman BT, Marsh JP, Shatos MA. Alteration of superoxide dismutase (SOD) activity in tracheal

epithelial cells by asbestos and inhibition of cytotoxicity by antioxidants. Lab Invest 1986; 4:204-

12.

Mossman BT, Gee JBL. Medical progress. Asbestos-related diseases. N Engl J Med 1989; 20:1721-9.

Mossman BT, Sesko AM: In vitro assays to predict the pathogenicity of mineral fibers. Toxicology 1990a;

60:53-61.

Mossman BT, Marsh JP, Sesko A, Hill S, Shatos MA, Doherty J, Petruska J, Adler KB, Hemenway

D, Mickey R, Vacek P, Kagan P. Inhibition of lung injury, inflammation, and interstitial

pulmonary fibrosis by polyethylene glycol-conjugated catalase in a rapid inhalation model of

asbestosis. Am Rev Respir Dis 1990b; 141:1266-71.

Mossman BT, Bignon J, Corn M, Seaton A, Gee JBL. Asbestos: scientific developments and

implications for public policy. Science 1990v; 247:294-301.

Murray JF. Respiration in: Smith LH, Thier SO. Pathophysiology, second edition, W.B.SaundersCompany, Philadelphia, 1985.

Nelson RM, McIntyne BR, Egan EA. Solute permeability of alveolar epithelium in alloxan edema in dogs.

J Appl Physiol 1978; 44:353-7.

Newhouse MI, Jordana M, Dolovich M. Evaluation of lung epithelial permeability. Eur J Nucl Med 1987;

13:S58-S62.

Newman FP. Production of aerosols. In: Clarke S.W, Pavia D (eds). Aerosols and the lung: clinical and

experimental aspects, Butterworth, London, 1984, 71-91.

Newton G, Kanappily G, Boecker B, Raabe O. Radioactive labeling of aerosols: generation methods and

characteristics. In: Willeke K, ed. Generation of aerosols and facilities for exposure experiments.

Ann Arbor: Ann Arbor Science Publ, 1980.

Niden A. The effects of low levels of carbon monoxide on the fine structure of terminal airways. Am Rev

Respir Dis 1971; 103:898.

Niewoehner DE, Rice K, Sinha AA, Wangensteen D. Injurious effects of lysophosphatidylcholine on

barrier properties of alveolar epithelium. J Appl Physiol 1987; 63:1979-86.

Niewoehner DE, Sinha AA, Rice K, Cadman S, Wangensteen D. Effect of proteolytic enzymes on

transepithelial solute transport. J Appl Physiol 1986; 61:1418-30.

Nolop KB, Maxwell DL, Royston D, Hughes JMB. C.P.A.P. induced changes in DTPA clearance in

smokers and non smokers: Pressure versus volume. Am Rev Respir Dis 1985; 131:403 (abstract).

Norman ICS, Olver RE, Reynolds EOR, Strang LB. Permeability of lung capillaries and alveoli to non-

electrolytes in the foetal lamb. J Physiol 1971; 219:303-30.

124



O’Doherty MJ, van de Pette JEW, Page CJ, Bateman NT, Singh AK, Croft DN. Pulmonary

permeability in hematologic malignancies. Cancer 1986; 58:1286-8.

O’Neill S, Lesperance E, Klass DJ. Rat lung lavage surfactant enhances bacterial phagocytosis and

intracellular killing by alveolar macrophages. Am Rev Respir Dis 1984; 130:225-30.

O'Brodovich H, Coates G, Marrin M. Effect of inspiratory resistance and PEEP on 99mTc-DTPA

clearance. J Appl Physiol 1986; 60:1461-5.

O'Byrne P, Dolovich M, Dirks R, Roberts RS, Newhouse MT. Lung epithelial permeability: relation to

non-specific airway responsiveness. J Appl Physiol 1984; 57:77-84.

O'Doherty MJ, Page CJ, Croft DN, Bateman NT.Lung 99mTc-DTPA transfer:a method for background

correction. Nucl Med Comm 1985a; 6:209-15.

O'Doherty MJ, Page CJ, Croft DN, Bateman NT. Regional lung epithelial leakiness in smokers and

nonsmokers. Nucl Med Comm 1985b; 6:353-7.

O'Doherty MJ, Page CJ, Croft DN, Bateman NT. Functional images of 99mTc-DTPA aerosol transfer in

smokers and nonsmokers. Nucl Med Comm 1986; 7:581-6.

O'Doherty MJ, Page CJ, Harrington C, Nunan T, Savidge G. Haemophilia, AIDS and lung epithelial

permeability. Eur J Haematol 1990; 44: 252-6.

O'Doherty MJ. Breen D. Page C. Barton I. Nunan TO. Lung 99mTc DTPA transfer in renal disease and

pulmonary infection. Nephrol Dial Transplant 1991; 6:582-7.

Oberdörster D, Utell MJ, Weber DA, Ivanovich M, Hyde RW, Morrow PE. Lung clearance of inhaled99m

Tc- DTPA in the dog. J Appl Physiol 1984; 57:589-95.

Oberdörster G, Utell MJ, Morrow PE, Hyde RW, Drago SR. Mechanisms of clearance of inhaled

99mTc-DTPA from lungs. Am Rev Respir Dis 1985; 131:A404.

Oberdörster G, Utell MJ, Morrow PE, Hyde RW, Weber DA. Bronchial and alveolar absorption of

inhaled 99mTc-DTPA. Am Rev Respir Dis 1986; 134:944-50.

Olson LE, Pou A, Harris TR.Surface area-independent assessment of lung microvascular permeability with

an amphipathic tracer. J Appl Physiol 1991; 70:1085-96.

Parker JC, Guyton AC, Taylor AE. Pulmonary interstitial and capillary pressures estimated from intra-

alveolar fluid pressures. J Appl Physiol 1978; 44:267-76.

Parker JC, Crain M, Grimbert F, Rutili G, Taylor AE. Total lung lymh flow and fluid compartmentation

in edematous dog lungs. J Appl Physiol 1981; 51:1268-77.

Parker JC, Ryan J, Taylor AE. Plasma-lymph albumin kinetics, total lymph flow, and tissue hematocrit in

normally hydrated dog lungs. Microvasc Res 1984; 28:254-69.

Patlak CS, Goldstein DA, Hoffman JF. The flow of solute and solvent across a two-membrane system. JTheor Biol 1963; 5:425-42.

Pearson D, Frier M, Richards CB. The stability of 99mTc-DTPA in an aerosol delivery system. Nucl Med

Comm 1986; 7:755-60.

Peterson BT, Brooks JA, Hyde RW. Lung fluid balance during acute renal failure in sheep. J Appl Physiol

1986; 60:1333-40.

Peterson BT, Gray LD. Pulmonary lymphatic clearance of99m

Tc-DTPA from air spaces during lung

inflation and lung injury. J Appl Physiol 1987; 63:1136-41.

Peterson BT, Idell S, MacArthur C, Gray LD, Cohen AB. A modified bronchoalveolar lavage procedure

that allows mesurement of lung epithelial lining fluid volume. Am Rev Respir Dis 1990a; 141:314-20.

125



Peterson BT, Dickerson KD. Concentration of aerosolized 99mTc-albumin in the pulmonary lymph of

anesthetized sheep. J Appl Physiol 1990b; 68:1233-40.

Peterson BT. Permeability: theory vs. practice in lung research. Am J Physiol 1992; 262:L243-L256.

Philipson K. Radioisotope labelling of aerosols for the study of lung function. Chest 1981; 80(Suppl):6.

Pinkerton KE, Pratt PC, Brody AR, Crapo JE. Fiber localization and its relationship to lung reaction inrats after chronic inhalation to chrysotile asbestos. Am J Pathol 1984; 117:484-98.

Pistolesi M, Miniati M, Milne ENC, Giuntini C. The chest roentgenogram in pulmonary edema. Clin

Chest Med 1985; 6:315-44.

Putensen C, Mutz N, Himmer G, Neumann M, Waibel U, Putz G, Braunsberger B, Oberladstatter M.Gamma scintigraphic imaging of lung microvascular permeability in adult respiratory distress

syndrome. Crit Care Med 1990; 18:807-12.

Quinn DA, Carvalho AC, Geller E, Khaw B, Barlaikovach M, Zielonka J, Greene R, Strauss HW,

Zapol WM. 99m

Tc-fibrinogen scanning in adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis

1987; 135:100-6.

Rackow EC, Fein IA, Sprung C, Grodman RS. Uremic pulmonary edema. Am J Med 1978; 64:1084-8.

Rice KL, Duane PG, Niewoehner DE. Lysophosphatidylcholine augments elastase-induced alveolar

epithelial permeability and emphysema in the hamster. Am Rev Respir Dis 1987; 136:941-6.

Richardson J, Bouchard T, Ferguson CC. Uptake and transport of exogenous proteins by respiratory

epithelium. Lab Invest 1976; 4:307-14.

Rinderknecht J, Shapiro L, Krauthammer M, Taplin G, Wasserman K, Uszler MJ, Effros RM.

Accelerated clearance of small solutes from the lungs in interstitial lung disease. Am Rev Respir Dis

1980; 121:105-17.

Ritzk NW, Luce JM, Hoeffel JM, Price DC, Murray JF. Site of deposition and factors affecting clearance

of aerosolized solute from canine lungs. J Appl Physiol 1984; 56:723-9.

Robbins PJ. Chromatopgraphy of technetium-99m radiopharmaceuticals - a practical guide. New York:

Society of Nuclear Medicine, Inc., 1984.

Rocker GM, Morgan AG, Pearson D, Basran GS, Shale DJ. Pulmonary vascular permeability to

transferrin in the pulmonary oedema of renal failure. Thorax 1987; 42:620-3.

Roselli RJ, Harris TR. Lung fluid and macromolecular transport. In: Respiratory Physiology - An

Analytical Approach, ed. Chang HK&Paiva M. New York: Dekker, 1989, 633-735.

Royston D, Minty BD, Lockwood G, Jones JG. An index of the permeability factor (Kep) and pulmonary

oedema in man. Br J Anaesth 1983; 55:246P.

Said SI. Metabolic and endocrine function of the lung. Current Concepts. Kalmanzoo: Upjohn Company1979, 1-25.

Sampson CB, Keegan J. Stability of 99mTc-DTPA injection: effect of delay after preparation, dilution,

generator oxidant, air and oxygen. Nucl Med Comm 1985; 6:313-8.

Samuel AM, Unnikrishnan TP. Baghel NS, Rajashekharrao B. Effect of radioiodine therapy on

pulmonary alveolar-capillary membrane integrity. J Nucl Med 1995; 36:783-7.

Sanchis S, Dolovich M, Chalmers R, Newhouse MT. Quantification of regional aerosol clearance in

normal man. J Appl Physiol 1972; 33:757-62.

Saria A, Martling C, Yan Z, Theodorsson-Norheim E, Gamse R, Lundberg JM: Release of multiple

tachykinins from capsaicin-sensitive sensory nerves in the lung by bradykinin, histamine,

dimethylphenyl piperazinium, and vagal nerve stimulation. Am Rev Respir Dis 1988; 137:1330-5.

126



Schmekel B, Bos JAH, Khan AR, Wohlfart B, Lachmann B, Wollmer P. Integrity of the alveolar-

capillary barrier and alveolar surfactant system in smokers. Thorax 1992;47:603-8.

Schmekel B, Wollmer P, Venge P, Linden M, Blom-Bülow B . Transfer of 99mTc DTPA and

bronchoalveolar lavage findings in patients with asymptomatic extrinsic allergic alveolitis. Thorax

1990; 43:525-9.

Schneeberger EE, McCormack JM. Intercellular junctions in upper airway submucosal glands of the rat: a

tracer and freeze fracture study. Anat Res 1984; 210:421-33.

Schürch S, McIver DJL. Surface tension at low lung volumes: dependence on time and alveolar size.

Biophys J 1981; 33:201A.

Schwartz LW, Christman CA. Alveolar macrophage migration. Influence of lung lining material. Am Rev

Respir Dis 1979; 120:429-39.

Shih WJ, Rehm SR, Grunwald F, Coupal JJ, Biersack HJ, Berger R, Lai YL, Ryo UY, Dillon ML.

Lung uptake of Tc-99m HMPAO in cigarette smokers expressed by lung/liver activity ratio. Clin

Nucl Med 1993; 18:227-30.

Scott M. The hazards of smoking. Ir Med J 1986; 79:272-8.

Selikoff IJ, Lee DH. Asbestos and disease. New York. Academic Press 1978.

Sibbald W, Driedger A, Finley R, Hooliday R, Austin T, Petrakos E. High dose corticosteroids in the

treatment of pulmonary microvascular injury. Ann NY Acad Sci 1982; 384:496-516.

Simani AS, Inoue S, Hogg JC. Penetration of the respiratory epithelium of guinea pigs following exposure

to cigarette smoke. Lab Invest 1974; 31:75-81.

Slutsky RA, Day R, Murray M. Effect of prolonged renal dysfunction on intravascular and extravascular

pulmonary fluid volumes during left atrial hypertension. Proc Soc Exp Biol Med 1985, 179:25-31.

Smith JC: Radiation pneumonitis. A review. Am Rev Resp Dis 1963; 87:647-55.

Smith VH. Therapeutic removal of internally deposited transuranium elements. Health Phys 1972; 22:765-

78.

Spiegelman JR, Hanson GD, Lazarus A, Benett RJ, Lippmann M, Albert RE. Effect of acute SO2exposure on bronchial clearance on the donkey. Arch Env Health 1968; 17:321-6.

Sprung CL, Long WM, Marcial EH, Schein RMH, Parker RE, Shomer T, Brigham KL. Distribution

of proteins of pulmonary edema: the value of fractional concentrations. Am Rev Respir Dis 1987;

136:957-63.

Stahlhofen W, Gebhart J, Heyder J. Biological variability of regional deposition of aerosol particles in the

human respiratory tract. Am Ind Hyg Assoc J 1982; 42:348-52.

Stahlhofen W, Gebhart J, Huyder J. Experimental determination of the regional deposition of aerosol particles in the human respiratory tract. Am Indust Hyg Assosc J 1983; 41:385-98.

Staub NC.Pulmonary edema. Physiol Rev 1974; 54:678-811.

Staub NC, Bland RD, Brigham KL, Demling RWC, Erdmann AJ, Woolverton KL. Preparation of

chronic lung lymph fistulas in sheep. J Surg 1975; 19:315-20.

Staub NC. Alveolar flooding and clearance. Am Rev Respir Dis 1983; 127:S44-S51.

Sterk PJ, Plomp A, v d Vate JF, Quanjer PH. Physical properties of aerosols produced by several jet-and

ultrasonic nebulisers. Bull Eur Physiopathol Respir 1984; 20:65-72.

Stevens E, Rosoff B, Weiner M, Spencer H. Metabolism of the chelating agent diethylentriamine penta-

acetic acid 11(C)DTPA in man. Proc Soc Exp Biol Med 1962; 111:235-8.

127



Stradling GN, Stathar JW, Ham SE, Sumner SA. The use of Pushel and DTPA for removing 238PuO2

from the lungs of hamsters. Health Phys 1981; 41:387-91.

Susskind H, Rom WN. Lung inflamation in coal miners assessed by uptake of 67Ga-citrate and clearance of

inhaled 99mTc-labeled diethylenetriamine pentaacetate aerosol. Am Rev Respir Dis 1992; 146:47-

52.

Swift DL. Aerosol characterization and generation. In: Moren F, Newhouse MT, Dolovich MB (eds).

Aerosols in medicine: principles, diagnosis and therapy. Elsevier, Amsterdam, 1985, 53-76.

Taplin GV, Chopra SK. Inhalation lung imaging with radioactive aerosols and gases. In: Guter M, ed.

Progress in nuclear medicine. Basel: S.Karger, 1978, 119-43.

Taren M, Goffinet JA, Kaplow LS. Pulmonary bed sequestration of neutrophils during haemodialysis.

Blood 1970; 36:337-40.

Tate RM, Repine JE. Neutrophils and the adult distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1983; 128:552-9.

Taylor AE, Gaar KA. Estimation of equivalent pore radii of pulmonary capillary and alveolar membranes.

Am J Physiol 1970; 218:1133-40.

Teixeira R, Camargo EE: Pulmonary clearance of technetium 99m diethylene triamine penta-acetic acid

aerosol in patients with amiodarone pneumonitis. Eur J Nucl Med 1990; 17:334-7.

Theodore J, Robin ED, Gaudio R, Acevedo J. Transvascular transport of large polar solutes (sucrose,

inulin, and dextran). Am J Physiol 1975; 229:989-96.

Thompson AB, Robbins RA, Romberger DJ, Sisson JH, Spurzem JR, Teschler H, Rennard SI.

Immunological functions of the pulmonary epithelium. Eur Respir J 1995; 8:127-49.

Thunberg S, Larsson K, Eklund A, Blaschke E. 99mTc-DTPA clearance measured by a dual head gamma

camera in healthy subjects and patients with sarcoidosis. Studies of reproducibility and relation to

bronchoalveolar lavage findings. Eur J Nucl Med 1989; 15:71-7.

Tucker AD, Wyatt JH, Undery D. Clearance of inhaled particles from alveoli by normal interstitialdrainage pathways. J Appl Physiol 1973; 35:719-32.

Ugur O. Caner B. Balbay MD. Ozen HA. Remzi D. et al . Bleomycin lung toxicity detected by

technetium-99m diethylene triamine penta-acetic acid aerosol scintigraphy. Eur J Nucl Med 1993;

20:114-8.

Van der Wall H, Murray PC, Jones PD, Mackey DW, Walker BM, Monaghan P.: Optimising

technetium 99m diethylene triamine penta-acetate lung clearance in patients with the acquired

immunodeficiency syndrome. Eur J Nucl Med 1990; 18:235-40.

Van Iwaarden F, Welmers B, Verhoef J, Haagsman HP, van Golde LMG. Pulmonary surfactant protein

A enhances the host-defence mechanism of rat alveolar macrophages. Am J Respir Cell Mol Biol

1990; 2:91-98.

Van Iwaarden F, van Strijp JA, Ebskamp MJ, Welmers AC, Verhoef J, van Golde LM . Surfactant

protein A is opsonin in phagocytosis of Herpes simplex virus type I by rat alveolar macrophages. Am

J Physiol 1991; 261:L204-L209.

Vlessis AA, Bartos D, Muller P, Trunkey DD. Role of reactive O2 in phagocyte-induced hypermetabolism

and pulmonary injury. J Appl Physiol 1995; 78:112-6.

Vreim CE, Snashall PD, Staub NC. Protein composition of lung fluids of anesthesized dogs with acute

cardiogenic edema. Am J Physiol 1976; 231:1466-9.

Waldman DL, Weber DA, Oberdorster G, Drago SR, Utell MJ, Hyde RW, Morrow PE. Chemical

breakdown of technetium-99m DTPA during nebulization. J Nucl Med 1987; 28:378-82.

128



Waldman DL, Weber DA, Oberdorster G, Drago SR, Utell MS, Hyde RW, Morrow PE. Chemical

breakdown of radioaerosols during nebulisation. J Nucl Med 1985; 26:131.

Walker DC, MacKenzie AL, Wiggs BR, Montaner JG, Hogg JC. Assessment of tight junctions between

pulmonary epithelial and endothelial cells. J Appl Physiol 1988; 64:2348-56.

Wangensteen OD, Wittmers LE Jr., Johnson JA.Permeability of the mammalian blood-gas barrier and its

componenets. Am J Physiol 1969; 216:719-27

Warheit DB, George G, Hill LH, Snyderman R, Brody AR. Inhaled asbestos activates a complement,

dependent chemoattractant for macrophages. Lab Invest 1985; 52:505-14.

Wells AU, Hansell DM, Harrison NK, Lawrence R, Black CM, du Bois RM. Clearance of inhaled99m

Tc-DTPA predicts the clinical course of fibrosing alveolitis. Eur Respir J 1993; 6:797-802.

Willett WC, Green A, Stampfer MJ et al. Relative and absolute excessive risks of coronary heart disease

among women who smoke cigarettes. N Engl J Med 1987; 317:1303-9.

Witten ML, Grad R, Quan SF, Sobonya RE, Hubbard AK, Lantz RC, Lentz LA, Devine LC, Lemen

RJ. Piriprost pretreatment attenuates the smosmke-induced increase in 99mTcDTPA lung clearance.

Experimental Lung Res 1990; 16:339-53.

Wollmer P, Evander E, Jonson B, Lachmann B: Pulmonary clearance of inhaled99m

Tc-DTPA: effect of

surfactant depletion in rabbits. Clin Physiol 1986; 6:85-9.

Wollmer P. Transfer of99m

Tc- DTPA, lung surfactant and lung injury: a review of the literature. Appl

Cardiopulm Pathophysiol 1991; 4:155-60.

Woolman PS, Jones DK, Barber RW, Higenbottam TW. The rapid reversibility of effects of changing

lung volume on the clearance rate of inhaled 99mTc-DTPA in man. Nucl Med Commun 1987;

8:881-7.

Yeates DB. Hameister WM. Alveolar epithelial permeability in baboons: histamine and capsaicin. Journal

of Physiology 1992; 450:363-74.

Yu CP, Nicolaides P, Soong TT. Effective random airway size on aerosol deposition. Am Ind Hyg Assoc J

1979; 40:999-1005.

129



IZVADOK

REGIONALEN I GLOBALEN BELODROBEN KLIRENS NA 99mTc-

DTPA (DIETILEN-TRIAMINO-PENTA-ACETAT): INDEKS NA

ALVEOLAREN EPITELEN PERMEABILITET

Olivija Vaskova

Univerzitet "Sv. Kiril i Metodij"

Institut za patofiziologija i nuklearna medicina

Skopje

Interesot za tranzitot na rastvorenite ~esti~ki niz

belodrobniot epitel e vo podem posledive 10 do 15 godini. Kaj mnoguakutni i hroni~ni belodrobni bolesti se naru{uva permeabilnosta nabarierata me|u vozdu{niot i cirkulatorniot belodroben kompartman.Konstatirawe na naru{uvaweto e zna~ajno za definiraweto napatofiziolo{kite mehanizmi, a so toa i ranoto otkrivawe, lekuvawe isledewe na efektite od primenetata terapija. Celta na ovoj trud be{evoveduvawe i standardizacija na metod za evaluirawe napermeabilitetot na alveolo-kapilarnata bariera. Belodrobniotepitelen permeabilitet be{e odreduvan so merewe na belodrobniotklirens na inhaliran aerosol na 99mTc-DTPA. Submikronskiot aerosolbe{e dobien so aerosolen generator od tipot UltraVent ( Malinkrodt ) i

Venticis II (CIS bio international). Pri aerosolnoto generirawe be{ekoristen kisloroden protok me|u 9 i 11 litri vo minuta i radioaktivnostod 1480 MBq, a aerosolnata inhalacija trae{e 2 do 3 minuti. Be{eupotreben DTPA proizveden na Institutot za patofiziologija inuklearna medicina vo Skopje i od firmata CIS bio international.Dobienite rezultati so dvata preparati visoko koreliraat (r =0,9). Votekot na studijata be{e koristen ex tempore podgotvenradoiofarmacevtski preparat, koj be{e kontroliran so metodot nahartiena hromatografija pred sekoe ispituvawe. Akvizicijata napodatocite be{e izveduvana vo sede~ka PA polo`ba na ispitanicite, sogama kamera tip ZLC 750 LFOW Siemens svrzana so kompjuteri tip ADAC

3300 i Scintiview. Po standardiziraweto podatocite bea sobirani voperiod od 20 minuti na matrica 64x64.

Nad dvete krila crtani se regii od interes i dodatno sekoe krilobe{e deleno na apikalna, sredna i bazalna regija. Korekcija zaekstrapulmonalna recirkulira~ka radioaktivnost be{e izvedena soodzemawe na radioaktivnosta vo regii od interes me|u dvata bubrega, nadgolemite krvni sadovi. So kompjuterski program od regiite od interesgenerirani se krivi na globalno i regionalno gubewe na 99mTc-DTPA odbelite drobovi, a rezultatite se izrazeni kako T/2 na klirensot vominuti.

130





ABSTRACT

MEASUREMENT OF REGIONAL AND GLOBAL PULMONARY CLEARANCE

OF 99mTc-DTPA (DIETHYLENETRIAMINEPENTA-ACETATE): AN INDEX OF

ALVEOLAR EPITHELIAL PERMEABILITY

Olivija Vaskova

University "Sv. Kiril i Metodij"

Institute of Pathophysiology and Nuclear Medicine

Skopje

The main purpose of this study has been introduction of a new method for

alveolo-capillary permeability evaluation. Many reports pointed out to the alteredtransit of soluble particles through this barrier. From pathophysiological aspect the

main interest is the elucidation of permeability's alteration in different pulmonary

pathology.

We decided to use for lung epithelial permeability measurements 99mTc-DTPA

inhaled aerosols and sequential assessment of its lung clearance. The aerosols were

obtained using oxygen flow nebulizer with aerosols' generators UltraVent (Malinkrodt)

and Venticis II (CIS bio international) that enabled as to get submikron particles.

Oxygen flow between 9 and 11 liters per minute was used. Optimum images were

obtained with 1480 MBq of inhaled aerosols at least 2 to 3 minutes. DTPA that was

used for aerosols labeling had been produced in our Department and the results were

compared with DTPA provided by CIS bio international. High correlation between

both agents was proven. During the whole study ex tempore prepared

radiopharmaceuticals were used and quality control was done using paper

chromatography method. Acquisition was done in sitting position with gamma camera

interfaced to a ADAC and Scintiview. The measurements lasted for 20 minutes. Data

were stored on 64x64 matrices.

Regions of interest over both lungs were drown and each one was divided in

three segments: apical, medial, and basal. Using computer program curves of 99mTc-

DTPA lung clearance were derived. From the obtained time activity curves half-time of

the global and the regional lung clearance was assessed.

In the control group comprised of 32 healthy volunteers (non-smokers) we had

got values, used after works as reference range. Our normal values for global clearance

are: 68±5,5 min. for left whole lung, 68,1±6,5 min for right whole lung, and 49±7,7 min

for apical, 66,9±8 min for middle, and 75,9±6,4 min basal regional lung clearance, and they

are in keeping with the normals reported by many authors.

Standardizing the procedures and establishing the normal range we started to

use already proven method in different groups of subjects exposed to harmful agents

supposed that alter epithelial integrity.

Increased lung clearance of inhaled aerosols were obtained in non-symptomatic

smokers, asbestosis suffering patients, and in non-smokers exposed to asbestos withnormal lung ventilation studies. Faster clearance was also found in the patients with

132



chronic renal failure on regular haemodyalisis program using bioincompatible

membrane, longer than 5 years. At the same time normal values were obtained in the

group on short term haemodyalisis. Abnormal clearance rate was shown in patients

with malignant disease, exposed to external and internal lung radiation, and in subjects

on long term amiodarone treatment, as well.

In patients with cardiac heart failure and lung edema, and first stage of

sarcoidosis, lung clearance was normal.

It remains now as further challenge comparison of there values with some other

investigations, expectantly it would contribute in elucidation of different mechanisms

in pulmonary pathology. Assessment of 99mTc-DTPA lung clearance is a very attractive

method, non-invasive, cheap, and widely available. Until now there is no an other

alternative procedure that would be able to give us more information about epithelial

permeability.

Date post:	01-Mar-2018
Category:	Documents
Upload:	anonymous-dgbd0mx0
View:	232 times
Download:	0 times

Indeks Na Alveolaren

Documents