Infecção congênita pelo citomegalovirus – uma causa comum de surdez de etiologia

desconhecidaCongenital cytomegalovirus infection – a common

cause of hearing loss of unknown aetiology

Eva Karltorp, Sten Hellström, Ilona Lewensohn-Fuchs, Eva Carlsson-Hansén, Per-Inge Carlsson,

Mona-Lisa EngmanStockholm, Sweden

Apresentação: Fabiana de Lucas dos SantosCoordenação: Joseleide G de Castro, Paulo R. Margotto

Maceió, 3 de janeiro de 2013www.paulomargotto.com.br

Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF

Acta Paediatr. 2012 Aug;101(8):e357-62

Introdução • 3% dos recém nascidos (RN) tem algum tipo

de perda auditiva neurossensorial, com severidade e etiologia variáveis;

• Apesar das novas tecnologias, a etiologia muitas vezes é incerta;

• Neste artigo, as 2 principais causas de perda auditiva permanente na infância: infecção congênita pelo citomegalovírus (CMV) e conexina 26 serão discutidas.

Infecção pelo citomegalovírus•É a principal causa de infecção intrauterina

▫Prevalência: 0,2- 1,2% dos nascimentos nos países industrializados.

•Mais de 90% dos RN infectados serão assintomáticos ao nascimento;

•Muitas crianças sofrem com sequelas a longo prazo como retardo mental, problemas oculares e defeitos auditivos.

Infecção pelo citomegalovírus•A maioria das crianças sem sintomas no

período neonatal vão desenvolver quase normalmente▫10-15% destes podem ter sequelas a longo

prazo, sendo o déficit auditivo neurossensorial o mais comum;

▫Varia de moderado a severo, unilateral ou bilateral

▫> 50% são de início tardio (pode não ser detectada pelo screening neonatal);

▫A perda auditiva pode ser progressiva

Infecção pelo citomegalovírus• O diagnóstico da infecção congênita deve ser

realizado nas primeiras 2-3 semanas de vida para diferenciar da infecção pós-natal;

• A possibilidade de usar a gota de sangue seco (papel filtro) para determinar a presença do DNA do CMV, que é coletada na primeira semana de vida de todo RN abriu novas possibilidades para a detecção de infecção congênita pelo CMV (ICCMV) em crianças maiores de 2-3 semanas.

Infecção pelo citomegalovírus•A habilidade em identificar o CMV depende

de quanto tempo os cartões são armazenados;

•Carga viral alta▫Parece se correlacionar com doença mais

severa mas há discordância na literatura;

•Carga viral baixa▫Prediz bom desfecho auditivo.

Conexina 26 (Cx26)•No grupo de crianças com déficit auditivo

neurosensorial de origem genética, mutações no gene GJB2 (que codifica a proteína Cx26) são a causa mais comum de déficit auditivo.

•Cx26▫Proteína de membrana essencial para a

reciclagem de íons de K+ de volta para a endolinfa

Conexina 26 (Cx26)• Mutações no gene GJB2 são encontradas em

mais de 50% das crianças com perda auditiva neurossensorial autossômica, recessiva, não sindrômica;

• Mutações heterozigóticas são mais frequentes em pacientes com ICCVM e perda auditiva;

• Este achado evoca a possibilidade de interação entre ICCMV, mutações Cx26 e déficits auditivos.

Objetivo•Investigar o papel da ICCMV como causa

de vários tipos de perda auditiva neurossensorial (PANS) em um grupo de crianças não sindrômicas, com perda auditiva de etiologia desconhecida.

•Será examinada a ocorrência de infecção e mutações Cx26.

Materiais e métodos•2 estudos independentes foram

conduzidos em diferentes coortes de pacientes com déficit auditivo;

Coorte 1•Crianças nascidas em Estocolmo entre

1983 e 1997 com PANS de etiologia desconhecida, que foram referidas ao departamento de audiologia da Karolinska University Hospital.

•Análise do papel filtro ocorreu em 2000.

Coorte 1•Critérios de inclusão:

▫Perda auditiva neurossensorial bilateral ou unilateral, definitiva. Gravidade variável.

•Critérios de exclusão:▫Etiologia conhecida;

•100 crianças•45 consentiram participar do estudo

Coorte 1•Sangue foi testado para CMV-IgG

▫Se positivo, o papel filtro era examinado para a presença de DNA do CMV (PCR);

•Como na primeira parte do estudo foi observada elevada prevalência do CMV em pacientes com déficit auditivo severo, foi adicionada nova coorte que representava o espectro de severo a profundo déficit auditivo.

Coorte 2Birgittaskolan- Escola Especial em Örebo.

2002

-Déficit auditivo bilateral-Severo a profundo-Papel filtro disponível

Audiometria •Limiares tonais foram obtidos na

frequência padrão de 250- 8000 Hz utilizando o método audiométrico mais adequado para a idade e desenvolvimento mental de cada criança.

•Investigação IgG▫Positivo= > ou = a 0,2 a uma diluição de

1/100.

•Papel filtro▫Foram utilizados 2 discos para a extração do

DNA do CMV

•Análise da conexina 26▫1 disco – pesquisa de alterações genéticas

Resultados- coorte 1 •45 crianças

▫28= IgG CMV + 9 (20%) DNA CMV +

Resultados – coorte 2•46 crianças

▫9 (20%)- DNA CMV positivo 3 destas tinham mutações Cx26

Discussão •ICCMV é uma causa comum de PANS em

crianças nas quais a etiologia era previamente desconhecida.

•O grau do déficit auditivo é variável.

•O grupo estudado era composto por pacientes com déficit auditivo desconhecido, o que impossibilita a extrapolação para a prevalência de déficit auditivo causado pela ICCMV.

Discussão • Como se trata de estudo retrospectivo, podem

ocorrer falsos positivos e falsos negativos;

• DNA CMV foi visto em crianças com moderado déficit auditivo em coorte 1 mas isto pode ser coincidência devido a coorte pequena.

• Foram vistos todos os graus de déficit auditivo, o que destaca a importância de incluir todos os grupos quando se estuda a ICCMV como causa de perda auditiva.

Discussão •Mostrou-se que mutação homozigótica

Cx26 e ICCMV podem ocorrer no mesmo indivíduo.

•Estes achados indicam a complexa interação entre infecções congênitas e genes, que deve ser confirmada em estudos prospectivos futuros.

Discussão •Screening neonatal para ICCMV pode ser

útil na detecção precoce de sequelas a longo prazo e déficit auditivo, possibilitando a implementação de programa de seguimento para lactentes de risco.

•Intervenções envolvendo o desenvolvimento da linguagem falada e escrita nas crianças afetadas devem ser realizadas precocemente.

Discussão •Mais estudos devem ser realizados para

definir se a carga viral alta pode ser utilizada como fator preditivo para déficit auditivo.

RESUMO• Objetivo: O objetivo deste estudo foi investigar o papel da

infecção pelo citomegalovírus (CMV), como uma causa de vários tipos de perda de audição neurossensorial (PANS) em um grupo de crianças não sindrômicas com perda auditiva de etiologia desconhecida. Além disso, foi investigada a ocorrência de infecção congênita por CMV e mutações na conexina 26 (Cx26).

• Métodos: Sangue no papel de filtro de 45 crianças com vários graus de

• déficits auditivos e 46 crianças com grave / profunda perda auditiva foram testados para CMV-DNA polimerase com a técnica de reação em cadeia (PCR). Os cartões das 46 crianças com perda auditiva severa e / ou profunda também foram analisados para mutações na Cx26.

• Resultados: das 45 crianças com diversos graus de perda auditiva, nove positivos foram para CMV- DNA (20%). Nove crianças apresentaram severa e / ou profunda, leve e unilateral perda auditiva. Das 46 crianças com perda auditiva severa e / ou profunda, nove dos 46 (20%) foram positivas para o CMV-DNA. Além disso, três das crianças DNA-CMV positivas foram portadores de mutações de Cx26.

• Conclusão: infecção congênita por CMV é um fator de alto risco em deficiência auditiva entre as crianças.

Referências

Consultem também (estudando juntos!)

Dr.Paulo R. Margotto

[Audiologic and molecular screening for hearing loss by 35delG mutation in connexin 26 gene and congenital cytomegalovirus infection].Streitenberger ER, Suárez AI, Masciovecchio MV, Laurnagaray D, Alda E.Arch Argent Pediatr. 2011 Dec;109(6):479-84. Artigo Integral (em Espanhol) Perda auditiva e os avanços da medicina

molecular* • Certamente, a perda auditiva é um dos problemas sensoriais mais prevalentes e detecção

precoce representa um desafio constante. Suas origens estão nos fatores ambientais e genéticos, cujo reconhecimento tem aumentado significativamente com técnicas moleculares. Tal é a importância deste aspecto que atualmente 50% das perdas de audição são atribuídas a fatores genéticos, enquanto fatores ambientais compreendem os 50% restantes. Entre estas últimas, a infecção fetal pelo citomegalovírus (CMV) é a causa mais comum de perda auditiva congênita, mas os sintomas geralmente aparecem meses após o nascimento. As causas genéticas que não são parte de um síndrome, e apenas se manifesta pelo aparecimento de surdez (o que não é detectada no nascimento pela triagem auditiva normal) são as mais frequentes . Nesta edição, Streitenberger et al. realizaram um estudo muito interessante para avaliar a presença de mutações genéticas e infecção por CMV em mais de 1000 bebês. As mutações no gene para a proteína Cx26 (conexina 26) são responsáveis por 30-80% dos casos de surdez profunda não sindrômica. A variante 35delG é prevalente na população caucasiana.Usando métodos de medicina molecular podeMOS detectar precocemente crianças com deficiência auditiva, com a vantagem notável que significa. Sem dúvida, estas técnicas são muito promissores abrindo um caminho que levará a um melhor prognóstico para crianças afetadas. É desejável e necessário que eles sejam facilmente acessíveis a todos

*Com base no Editorial da Revista

Extraction of DNA from dried blood in the diagnosis of congenital CMV infection.

de Vries JJ, Barbi M, Binda S, Claas EC.Methods Mol Biol. 2012;903:169-75.

• Uso da gota de sangue seco (papel filtro) para determinar a presença do DNA do CMV (dried blood spots-DBS), a infecção viral congênita mais comum no mundo

• Permite o diagnóstico da CMV congênita, quando o sintoma mais comum, que é a perda auditiva, se manifesta mais tarde.

• A especificidade da extração do DNA no diagnóstico de infecção congênita pelo CMV varia entre 99,3 a 100%

• Os autores descrevem dois métodos de EFICIENTE extração do DNA do papel de filtro, usado para a detecção da infecção congênita pelo CMV

Triagem para infecção congênita pelo citomegalovirus!

Surdez• Surdez neurossensorial é, provavelmente, a

seqüela mais comum nas crianças congenitamente infectadas, tanto na doença clínica quanto na doença sub-clínica. A freqüência e a severidade são maiores na doença manifesta. Além da surdez neurossensorial, multiplica-se em diferentes estruturas do ouvido interno. O CMV é hoje considerado um dos maiores responsáveis pela surdez na infância (58% dos pacientes sofrem de diferentes graus de acometimento auditivo).

Citomegalovirose congênita e perinatalAutor(es): Liu Campello Porto. Capítulo do Livro Assistência ao RN de

Risco, FEPECS/ESCS/SES/DF, 3ª Edição, 3013

      

• A infecção congênita por CMV é uma causa freqüente de perda auditiva bilateral permanente(30 a 40% das crianças sintomáticas ao nascimento e 5 a 10% das crianças assintomáticas)

• Infecção congênita por CMV causa apenas perda auditiva neurossensorial (dano no ouvido interno [cóclea] ou no nervo auditivo) e é permanente. quanto mais alta a carga viral , maior a chance de perda auditiva.

• Na maioria das pesquisas de levantamento populacional e de impacto econômico utiliza-se um limiar de 40dB de perda auditiva no melhor ouvido para definir perda auditiva bilateral.A triagem neonatal para CMV congênito poderia ser um complemento importante na detecção precoce e manejo

da perda auditiva • Baseado na prevalência, é estimado que talvez 3,5 de cada

10.000 crianças nascidas/ ano em países de alta renda desenvolvam perda auditiva neurossensorialmoderada a profunda como resultado da infecção pelo CMV.

Infecção Congênita por Citomegalovírus (CMV) como causa de perda auditiva permanente bilateral:

Avaliação quantitativaAutor(es): Scott D. Grosse et al. Apresentação:Fernanda M. Oliveira, Mauro

Bacas

    

• Problemas auditivos ocorrem em 1 a 3 por 1000 nascidos vivos nos USA.• Cada ano é estimado que 40.00 crianças nascem com infecção

congênita por CMV, a maioria das crianças infectadas não têm sinais clínicos da infecção, mas 15% tem perda auditiva.

• Estudos sugerem que a detecção do DNA do CMV no sangue das crianças ou no cordão umbilical em estudo de PCR são melhores que cultura de urina ou saliva, e pode auxiliar a identificar crianças com perdas auditivas tardias, auxiliando a melhora da fala

75% dos neonatos infectados com CMV (12 de 16 crianças) com perda auditiva foram diagnosticadas como tendo infecção

congênita devido screening auditivo.

• O screening auditivo foi conduzido usando os sistemas ALGO 2e Color e ALGO 3 AABR(Natus Medical, San Carlos , CA), que dão os resultados “pass” ou “refer”. A sensibilidade de ALGO 2e color e ALGO 3 é > 99% e a especificidade é 96%

Universal Screening auditivo para infecção de CMV deveria ser feita para todos recém-nascidos

Triagem auditiva neonatal e detecção da infecção congênita pelo citomegalovirusAutor(es): Elizabethe K. Stehel et al. Apresentação:Savita Fageria Mehla, Mauro P. Bacas

   

OBRIGADA!

Staffs e Médicos Residentes da Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB

Dra. Fabiana