INFLAMAÇÃO E SEUS MEDIADORES

Estereotipia Mobilização

Substâncias endógenas

INFLAMAÇÃO

Inflammation as a multimedated phenomenon, of a

pattern type in which all mediators would come and go

at the appropriate moment....increasing vascular

permeability, attracting leucocytes, producing pain,

local edema and necrosis.

Rocha e Silva, 1910-1983

Celulares

Vasculares EVENTOS DA INFLAMAÇÃO

Mediadores ( Dale, 1933)

1. Mimetização dos sinais da inflamação 2. Sintetizado durante a inflamação 3. Existência de sistemas de síntese e captação 4. Existência de enzimas catalíticas 5. Modulação farmacológica deve mudar a inflamação 6. Sua elevação ou redução deve mudar a inflamação 7. Existência de receptores.

EVENTOS CELULARES

EVENTOS VASCULARES

Integração inflamatória

MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO

Histamina

Derivados dos Ácido araquidônico (Eicosanoides)

Fator Ativador de Plaquetas (PAF)

Neuropeptídeos

Óxido Nítrico

Cininas

Citocinas

Histamina – Estoques celulares

Basófilos, mastócitos, linfócitos, neurônios, células cromoafins.

Histidina Histamina L-histidina descarboxilase

Diaminoxidase N- metil transferase

HISTAMINA SÍNTESE E METABOLISMO

N-metil Histamina Ácido imidazolacético

Ácido N-metil imidadol acetico Ribosídeo do ácido imidazolacetico

Efeitos Farmacológicos (Receptores H1 H2 e H3)

Estimulação da secreção gástrica..........................H2

Contração da maioria dos músculos lisos............H1*

Estimulação cardiaca..................................................H2

Vadodilatação*...............................................................H1/H2

Aumento de permeabilidade vascular...................H1

Degradação de Fosfolipídios de Membrana

Receptores do sub tipo H1

Receptores do sub tipo H1 Endotélio óxido nítrico (NO) GMPc: Vasodilatação, Eritema, Aumento de permeabilidade vascular, Edema Terminação nervosa sensorial Coceira Pulmão Broncoconstrição, Sistema cardiovascular: Redução da resistência periférica. Hipotensão Aumento da força de contração cardíaca (efeito inotrópico +)

Prevenção das ações da Histamina

Antagonismo fisiológico

(adrenalina)

Inibição da desgranulação dos mastócitos

(cromoglicato de sódio )

Antagonistas de receptores

Primeira geração • Prometazina • Difenhidramina

Anti-histamínicos H1

2. Segunda geração • Astemizol • Azelastina, Cetirezina, Desloratadina • Ebastina, Fexofenadina , Levocavastina • Levocetirizina, Loratadina, Mizolastina • Rupatadina, Terfenadina

Anti-histamínicos H1

DERIVADOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

VIAS DO METABOLISMO DO ACIDO ARAQUIDÔNICO

LEUCOTRIENOS

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FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS

VASODILATAÇÃO,

AUMENTO DE PERMEABILIDADE VASCULAR,

QUIMIOTAXIA E ATIVAÇÃO DE LEUCÓCITOS,

AGREGAÇÃO DE PLAQUETAS, CONTRAÇÃO DE MÚSCULO LISO

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FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS

Neuropeptídeos

Óxido Nítrico

NOS: Sintase de óxido nítrico

Constitutiva - dependente Ca++

Neurônios, célula endotelial

Induzida - independente Ca++

Células inflamatórias, endotélio

NO (EDRF)

L- arginina NOS L-citrulina

CONTROLE DO CÁLCIO SOBRE A I NOS

Óxido Nítrico

Regula a pressão sanguínea

Mantém o tônus vasodilatador

Mantém a integridade do endotélio

Inibe proliferação do músculo liso vascular

Previne a interação leucócito~endotélio

Atua como neurotransmissor no SNC.

CININAS

BRADICININA/CALIDINA

SÍNTESE DOS PEPTÍDEOS ATIVOS GERADOS PELO SISTEMA

CALICREINA – CININA E RENINA ANGIOTENSINA

Bases Farmacológicas da Terapêutica,Goodman & Gilman, 2010)

Bases Farmacológicas da Terapêutica,Goodman & Gilman, 2010)

ESTRUTURA DOS AGONISTAS DAS CININAS

Bradicinina

RECEPTORES

DEGRADAÇÃO DAS CININAS

Proteínas solúveis ou glicoproteínas com PM menor que 80 kD.

Comunicadores químicos intercelulares.

CITOCINAS

Interleucinas..................................................IL-1, IL-4, IL.-5, IL-10

Quimiocinas....................................................C-C, C-X-C (IL-8),

Interferons......................................................α, β e γ,

Fatores estimuladores de colônia ...........GM-CSF

Fatores de crescimento.............................. TGF-β

Fator de necrose tumoral...........................TNF-α

Característica funcional

PLEIOTROPISMO

CITOCINA EFEITOS

Efeitos: Autócrino, parácrino e endócrino

Característica funcional

REDUNDÂNCIA

CITOCINAS EFEITO

Efeitos: Autócrino, parácrino e endócrino

Fator de Necrose Tumoral Fonte Mácrófagos, Mn, PMN, Eosinofilos, Astrócitos. (Receptores TNF R-1 e TNF R-2) Efeitos Aumento de aderência de PMN ao endotélio Permeabilidade vascular Edema pulmonar Hipóxia Insuficiência de múltiplos órgãos e sistemas (I-MOS) Indução de NO, PGs, LTs, PAF

EFEITOS BIOLÓGICOS – TNF /IL-1