34
ISADORA SIMON PONTE INFLUÊNCIA DA DIABETES MELLITUS TIPO 2 NO TRATAMENTO ENDODÔNTICO EM DENTES COM PERIODONTITE APICAL Londrina 2018
ISADORA SIMON PONTE
INFLUÊNCIA DA DIABETES MELLITUS TIPO 2 NO TRATAMENTO ENDODÔNTICO EM DENTES COM
PERIODONTITE APICAL
Londrina 2018
ISADORA SIMON PONTE
INFLUÊNCIA DA DIABETES MELLITUS TIPO 2 NO
TRATAMENTO ENDODÔNTICO EM PACIENTES
COM PERIODONTITE APICAL
Trabalho de conclusão de Curso apresentado ao
Departamento de Odontologia Restauradora da
Universidade Estadual de Londrina, como
requisito parcial à obtenção do diploma de
graduação em Odontologia.
Orientador: Prof. Dr. Pablo Andres Amoroso
Silva
Londrina
2018
ISADORA SIMON PONTE
INFLUÊNCIA DA DIABETES MELLITUS TIPO 2 NO
TRATAMENTO ENDODÔNTICO EM DENTES COM
PERIODONTITE APICAL
Trabalho de conclusão de Curso apresentado ao
Departamento de Odontologia Restauradora da
Universidade Estadual de Londrina, como
requisito parcial à obtenção do diploma de
graduação em Odontologia.
BANCA EXAMINADORA
Prof. Dr. Pablo Andres Amoroso
Silva
Universidade Estadual de Londrina
Prof. Dr. Roberto Prescinotti
Universidade Estadual de Londrina
Londrina, 23 de NOVEMBRO de 2018.
Dedico este trabalho ao meus pais Glaucia e
Agostinho que com muita dedicação e amor
fizeram da mim o seu maior e mais importante
trabalho.
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente à Deus por sua infinita bondade e misericórdia em
minha vida, a minha família por todo apoio e amor, aos amigos que permaneceram e os que
encontrei durante esta caminhada e ao meu professor orientador Dr. Pablo Andres Amoroso
Silva pela paciência e dedicação ao desenvolvimento deste trabalho.
PONTE, Isadora Simon. Influência da diabetes mellitus tipo 2 no tratamento endodôntico
em dentes com periodontite apical. 2018. 35 folhas. Trabalho de conclusão do curso de
Odontologia. Universidade Estadual de Londrina, Londrina, 2018.
RESUMO
A periodontite apical é uma resposta inflamatória dos tecidos periodontais periapicais à
infecção do sistema de canais radiculares com origem pulpar, concomitantemente ocorre
um aumento significativo dos níveis dos mediadores inflamatórios e condições ecológicas
sistêmicas podem se apresentar como fatores potenciais na modulação da patologia de
origem endodôntica. Diferentes fatores terapêuticos e condições clínicas podem interferir
no processo de reparo periapical, como por exemplo, a diabetes mellitus (DM). O
comprometimento da circulação colateral e redução da microvascularização dos tecidos
podem afetar também os tecidos pulpares e em associação à outros fatores, é esperado que
se verifique um aumento do risco de infecção e necrose pulpar nos pacientes com diabetes.
Contudo, as evidências que suportam a patogênese, progressão e resolução das infecções
endodônticas em pacientes com DM é ainda inconclusiva. O objetivo deste trabalho é
avaliar, mediante revisão de literatura a influência da diabetes mellitus tipo 2 nos tecidos
periapicais e de que forma esta pode ser determinante para o desenvolvimento de patologias
periapicais e o sucesso dos tratamentos endodônticos neste tipo de pacientes. No presente
trabalho foram revisados artigos dos últimos 10 anos em bases de dados como
MEDLINE/Pubmed, Wiley online e Cielo utilizando combinação de termos e palavras-
chave como: Diabetes mellitus, endodontia, periodontite apical. Em conclusão, há
evidências científicas que demonstram um pior prognóstico no tratamento endodôntico em
diabéticos, porém os resultados dos estudos realizados até o momento não são conclusivos. .
Palavras-chave: Periodontite apical 1. Endodontia 2. Diabetes mellitus 3.
PONTE, Isadora Simon. Influence of type 2 diabetes mellitus on endodontic treatment in
teeth with apical periodontitis. 2018. 35 sheets. Dentistry course completion work. State
University of Londrina, Londrina, 2018.
ABSTRACT
Apical periodontitis is an inflammatory response of the periapical periodontal tissues to the
infection of the pulpal root canal system. Concomitantly, a significant increase in the levels of
inflammatory mediators occurs and systemic ecological conditions may present as potential
factors in the modulation of pathology of endodontic origin. Different therapeutic factors and
clinical conditions may interfere with the periapical healing process, such as diabetes mellitus
(DM). The involvement of collateral circulation and reduction of tissue microvascularization
may also affect the pulp tissues and, in association with other factors, it is expected to increase
the risk of infection and pulp necrosis in patients with diabetes. However, the evidence
supporting the pathogenesis, progression and resolution of endodontic infections in patients
with DM is still inconclusive. The objective of this study is to evaluate the influence of type 2
diabetes mellitus on periapical tissues and how this may be determinant for the development of
periapical pathologies and the success of endodontic treatments in this type of patients. In the
present work the last 10 years were reviewed in databases such as MEDLINE / Pubmed, Wiley
online and MCI using the combination of terms and keywords: Diabetes mellitus, endodontics,
apical periodontitis. In conclusion, there is scientific evidence that shows a worse prognosis in
endodontic treatment in diabetics, but the results of the studies done so far are not conclusive.
Keywords: Apical periodontitis 1.endodontic 2. Diabetes mellitus 3.
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO 10
1 REVISÃO DE LITERATURA 12
1.1 FISIOPATOLOGIA DA DIABETES MELLITUS TIPO 2 ........................................... 12
1.1.2 Efeito da Hiperglicemia nos Tecidos Pulpares 13
1.2 INFLUÊNCIA DA DIABETES TIPO 2 NO TRATAMENTO ENDODÔNTICO...................................14
1.2.1 Patologia Periapical em Diabetes Tipo 2 15
1.2.2 Prevalência da Periodontite Apical em DMT2 17 1.3 IMPACTO DA INFECÇÃO PERIAPICAL NO METABOLISMO DO DIABÉTICO..........................19
1.3.1 Patologia Periapical e Resistência à Insulina 21 1.4 RESULTADO CLÍNICO DO TRATAMENTO ENDODÔNTICO EM PACIENTES COM DIABETES
MELLITUS...........................................................................................................................................................................22
2 DISCUSSÃO 26
3 CONCLUSÃO 29
REFERÊNCIAS
10
INTRODUÇÃO
O sistema de canais radiculares é, em seu estado íntegro, livre de infecções. Este
sistema de canais não exibe microbiota parasita e nenhum microrganismo
detectado nele pode ser considerado como um potencial patógeno, diferentemente
do que ocorre na cavidade oral. Se microrganismos encontram seu caminho até os
canais radiculares, as conseqüências podem variar de uma simples pulpite
reversível chegando a uma necrose do tecido pulpar e eventualmente para a
formação de patologias periapicais como a periodontite apical (Persoon & Özok
2017). A periodontite apical consiste em uma resposta inflamatória dos tecidos
periodontais periapicais à infecção do sistema de canais radiculares com origem
pulpar (Persoon & Özok 2017). No entanto, a ocorrência da necrose pulpar sem o
envolvimento de microrganismos, não obrigatoriamente irá resultar em
periodontite apical (Glickman & Schweitzer 2013). Além disso, se uma polpa
necrótica sofrer a ação de outros fatores, por exemplo, um trauma mecânico ou
térmico, dificilmente poderá manter o seu estado asséptico devido à falta de
circulação sanguínea e mecanismos de defesa que possam eliminar
microrganismos intrusivos. Condições ecológicas podem selecionar certos tipos na
microbiota da cavidade oral, como as bactérias anaeróbias gram-negativas, que
passam a ser dominantes e iniciar o processo de doença. Com o desenvolvimento
da patologia periapical ocorrerá um aumento significativo dos níveis dos
mediadores inflamatórios e condições ecológicas sistêmicas podem se apresentar
como fatores potenciais na modulação da patologia de origem endodôntica
(Persoon & Özok 2017). Depois de estabelecida a patologia periapical, o
tratamento endodôntico terá como objetivo descontaminar o canal radicular
através do preparo químico-mecânico e após a sua obturação promover o processo
de reparo endodôntico (Holland et al. 2017).
O processo de reparo endodôntico é um processo que visa restabelecer a
integridade do tecido e a sua função regular. O sucesso deste reparo dos tecidos
periapicais após um tratamento endodôntico depende de fatores como a
capacidade de regeneração das células afetadas pela patologia, a extensão do sítio
afetado e da atividade proliferativa do tecido estromal. Os desafios que afetam o
processo de cicatrização após o tratamento endodôntico são o controle da
inflamação da polpa ou processos infecciosos e neutralização simultânea de danos
imprevisíveis ao tecido periapical e conseqüências relacionadas a estes fatores
(Holland et al. 2017). É importante entender como as condições clínicas locais e
11
de saúde sistêmica do paciente podem afetar o resultado previsto do tratamento
dos canais radiculares. Diferentes fatores terapêuticos e condições clínicas podem
interferir no processo de cura periapical, como por exemplo, condições sistêmicas
como a diabetes mellitus (Holland et al. 2017). A Diabetes Mellitus (DM) é
considerada um fator potencial na modulação da patologia de origem endodôntica
e a evidência científica é consistente quanto ao impacto dessa doença sistêmica na
prevalência e gravidade da doença periodontal, principalmente em pacientes
doentes sem controle dos níveis de glicemia. A diabetes mellitus é uma desordem
metabólica que possui como característica predominante a hiperglicemia como
resultado de um defeito da secreção de insulina pelo pâncreas quando este não tem
a capacidade de produzir insulina suficiente ou o organismo não possui a
capacidade de usar a insulina produzida de forma eficaz. (American Diabetes
Association 2013). A DM tipo 2, que é a forma mais comumente encontrada,
caracteriza-se pela disfunção das células β produtoras de insulina ou também pelo
desenvolvimento da resistência do organismo à insulina produzida (Montane et al.
2014). O individuo com DM pode apresentar comprometimento das funções do
sistema imunitário, o que o predispõe a inflamação crônica, degradação
progressiva dos tecidos e diminuição na capacidade de reparo a nível tecidual
(Garber et al. 2009). Das alterações ocasionadas por esta doença na cavidade oral
podem se destacar a xerostomia, alterações periodontais, aumento da
suscetibilidade à infecção e alterações na polpa dentária e aos tecidos periapicais.
O comprometimento da circulação colateral e redução da microvascularização dos
tecidos podem afetar também os tecidos pulpares, e em associação à resultante
inibição da atividade microbicida dos polimorfonucleares, é esperado que se
verifique um aumento do risco de infecção e necrose pulpar nos pacientes com
diabetes (Bender & Bender 2003). Contudo, as evidências que suportam a
patogênese, progressão e resolução das infecções endodônticas em pacientes com
DM é ainda inconclusiva.
O objetivo deste trabalho é avaliar mediante revisão de literatura a influência da
DM tipo 2 ao nível dos tecidos periapicais e ponderar de que forma esta pode ser
determinante para o desenvolvimento de patologias periapicais e o sucesso dos
tratamentos endodônticos não cirúrgicos neste tipo de pacientes.
12
1 REVISÃO DE LITERATURA
1.1 FISIOPATOLOGIA DA DIABETES MELLITUS TIPO 2
Sendo a forma mais comum da diabetes, a Diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) é
considerada atualmente como uma desordem sistêmica de etiologia multifatorial
que envolve uma interação complexa entre fatores genéticos, epigenéticos e
ambientais (Jiang et al. 2013). Ao contrário do que ocorre na diabetes tipo 1, os
indivíduos com diabetes tipo 2 produzem a insulina, porém, o organismo pode
criar uma resistência dos tecidos à mesma (Montane et al. 2014). Esta resistência é
causada devido a uma diminuição no número de receptores de insulina disponíveis
nas células-alvo ou devido a uma deficiência na sinalização pós-receptor,
promovendo eventos moleculares intracelulares anormais (Vernillo 2001) e não
responder e utilizar a insulina como deveria. Este tipo de paciente pode também
produzir a insulina, mas não em quantidades ideais para suprir a necessidade do
organismo fazendo com que o açúcar não seja carregado por completo para dentro
das células e acabar se acumulando no sangue levando a um quadro de
hiperglicemia, que é a principal característica dessa patologia. (Bender & Bender
2003; Armada-Dias et al. 2006; Lecka-Czernik 2010; Eldarrat 2011).
A fisiopatologia da DMT2 não se restringe apenas à produção de insulina ou aos
efeitos da insulina nos tecidos (Fernández-Real & Pickup 2012). As vias
metabólicas imunes inatas podem ser ativadas no tecido adiposo, fígado, ossos e
músculos paralelamente aos mecanismos envolvidos na luta contra infecções e
lesões. Parece que a ativação crônica dessas vias inatas pode levar ao DMT2 e a
compreensão de todos esses processos levará a um quadro mais completo da
fisiopatologia da resistência insulínica e do DMT2 (Segura-Egea et al. 2012).
As alterações na função do sistema imunológico produzem um fenótipo
inflamatório de células imunes onde ocorre a supra-regulação de citocinas pró-
inflamatórias, monócitos e leucócitos polimorfonucleares e também regulação
negativa de fatores de crescimento de macrófagos (Delamaire et al.1997). Esses
fatores predispõem esses pacientes à inflamação crônica, ruptura progressiva
tecidual e diminuição da capacidade de reparo tecidual (Iacopino 2001).
Paralelamente, as desordens de origem circulatórias generalizadas presentes em
pacientes com DM devido à deficiência de insulina, implicam em um suprimento
sanguíneo deficiente em áreas lesadas além da desidratação celular (Bender &
Bender 2003). O sistema vascular é afetado por depósitos ateromatosos que se
13
acumulam no lúmen da membrana basal, resultando em uma resposta prejudicada
a leucócitos e uma diminuição na capacidade de defesa das células
polimorfonucleares (Bender & Bender 2003; Sano et al. 2011), o que levaria ao
fato desses pacientes serem mais suscetíveis a processos infecciosos,
especialmente os do tipo anaeróbios, causados pela redução da difusão de oxigênio
através da parede dos capilares. A supressão de neutrófilos e o sinergismo
bacteriano que implicam em um processo de infecção geralmente retardado e
grave (Britto et al. 2003; Segura-Egea et al.2012).
Portanto, o controle deficiente da DM e da hiperglicemia diminuirá ainda mais a
efetividade da resposta imunológica, com diminuição da função leucocitária e
atraso na cicatrização de feridas, e está associada a formas agressivas de doença
periodontal (Delamaire et al. 1997, Iacopino 2001, Salvi et al. 2008). Ainda deve-
se considerar que altos níveis de glicose em áreas danificadas promovem a
proliferação de bactérias, morte de leucócitos, apoptose e depuração, além da
captura de leucócitos-hospedeiros (Bender & Bender 2003) o que leva esses
pacientes a suscetibilidade para o desenvolvimento de complicações orais como
patologias pulpares e periapicais (Bender & Bender 2003; Fouad 2003b; Iwama et
al. 2006; Segura- Egea et al. 2012) e especialmente a doença periodontal (Arrieta-
Blanco et al. 2003; Fouad 2003b; Balakhonov et al. 2006; Iwama et al. 2006;
Wang et al. 2006; Garber et al. 2009; Lecka- Cxernik 2010; Negrato & Tarzia
2010; Al- Maskari et al. 2011, Eldarrat 2011).
1.1.2 Efeito da Hiperglicemia nos Tecidos Pulpares
Em decorrência da hiperglicemia ser a principal característica relacionada ao
DMT2, sua influência sobre os tecidos pulpares é significativamente relevante. A
hiperglicemia pode causar diversas alterações na estrutura pulpar, principalmente
em decorrência da circulação colateral comprometida, o que leva a um aumento do
risco de desenvolvimento da necrose causada por isquemia (Bender & Bender
2003; Catanzaro et al.2006). Outras modificações estruturais que podem ser vistas
no tecido pulpar são, a redução na concentração de colágeno, aumento da
espessura da membrana basal dos vasos sanguíneos, angiopatia, maior frequência
de calcificações e inflamação da túnica interna de artérias (Bender & Bender 2003;
Catanzaro et al. 2006; Leite et al. 2008). Altos níveis de glicose podem também
inibir a função dos macrófagos, a quimiotaxia, fagocitose e a morte bacteriana,
resultando num estado inflamatório que prejudica a proliferação celular e a
cicatrização de feridas, funções essenciais para o restabelecimento da polpa
14
(Garber et al. 2009). As principais consequências dessas alterações estão
relacionadas à diminuição da tensão de oxigênio e ao recrutamento da defesa
celular, pois as células da defesa não conseguirão atingir a lesão através da
circulação sanguínea. O oxigênio diminuído aumenta o número de bactérias nas
infecções e a necrose pulpar ocorre quando microrganismos atingem a polpa
dentária e são transportados pela corrente sanguínea através de uma bacteremia
transitória, levando ao processo de anacorese. (Bender & Bender 2003).
Além disso, em indivíduos com um estado prolongado de hiperglicemia, as
proteínas, incluindo o colágeno, tornam-se irreversivelmente glicosiladas para
formar produtos avançados de glicação (AGEs) (Mealey & Oates 2006). Isto é
importante, pois uma resposta alterada do hospedeiro à infecção como ocorre em
indivíduos diabéticos, pode estar relacionada ao acúmulo de interação de AGE
com seus receptores nos tecidos. O acúmulo de AGEs pode levar a uma resposta
inflamatória exacerbada, com conseqüente maior reabsorção óssea e redução das
atividades de formação óssea (Graves et al. 2000; Liu et al.2006.) nas lesões
periapicais de origem pulpar.
1.2 INFLUÊNCIA DA DIABETES TIPO 2 NO TRATAMENTO
ENDODÔNTICO
A associação entre a patologia periapical e a diabetes mellitus tem sido alvo de
diversos estudos no decorrer dos anos e torna-se cada dia mais relevante no que
diz respeito ao controle de ambas as patologias.
A possível ligação entre condições inflamatórias crônicas orais como a
periodontite apical e a saúde sistêmica é uma área bastante estudada atualmente
pela comunidade cientifica odontológica e também médica (Segura-Egea et
al.2012).Considerando-se a progressiva conscientização dessa potencial relação
entre distúrbios inflamatórios persistentes da cavidade oral e estados de doença em
outros órgãos do corpo, a periodontite apical em seu estado crônico e agudo
também pode ser um achado nessa relação. (Joe Editorial Board 2008).
A periodontite apical crônica envolve a ativação da imunidade inata. O LPS de
bactérias gram-negativas anaeróbias causadoras da periodontite apical ativa as vias
intracelulares nos macrófagos e neutrófilos, regulando de forma positiva as
citocinas pró-inflamatórias como IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a e PGE2. Essas citocinas
produzidas no local migram para a circulação sistêmica (Doyle et al.2007), onde
interagem com os ácidos graxos livres e produtos avançados da glicosilação,
característica do DMT2. A ativação dessas vias inflamatórias em monócitos e
15
macrófagos, células endoteliais, adipócitos, hepatócitos e células musculares
poderia promover uma elevação na resistência geral à insulina, modificando o
controle metabólico em diabéticos tipo 2 e a periodontite apical crônica.
Essa afirmação de que a doença periapical pode ter um impacto significativo no
estado metabólico de diabetes já é alvo de diversos estudos. A inflamação local em
pacientes com diabetes promove um aumento da glicose no sangue, piorando o
estado metabólico (Bender & Bender 2003). Outros estudos sugerem que quando
as infecções periodontais e periapicais são tratadas, pode-se melhorar o tratamento
do diabetes com o objetivo de apoiar o controle da doença metabólica (Rees 2000;
Simpson et al. 2010; Vergnes 2010) e quando não tratadas, essas infecções podem
estimular alterações metabólicas causadas pelo aumento da resistência global à
insulina promovida pela ativação de vias inflamatórias (Segura-Egea et al. 2012).
1.2.1.Patologia Periapical em Diabetes Tipo 2
Em pacientes não diabéticos, os microrganismos e seus produtos metabólicos
derivados da necrose pulpar afetam os tecidos periapicais, levando a uma lesão
periapical crônica com reabsorção do tecido duro e destruição do ligamento
periodontal (Siqueira 2002; Fukada et al. 2009) e a severidade da resposta tecidual
está diretamente relacionada ao número e virulência das células microbianas
(Siqueira 2002). Quando os microrganismos da polpa migram para o tecido
periapical, eles são cercados por neutrófilos polimorfonucleares ou plugues
epiteliais, como uma resposta imuno-inflamatória contra a evolução do processo
infeccioso. O exsudato inflamatório periapical apresenta um considerável número
de células imunocompetentes que tem como alvo a eliminação desses
microrganismos (Takahashi 1998; Teixeira Salum et al. 2010). No interior desse
exsudato encontram-se citocinas que agem no processo de remodelação óssea
desenvolvendo um importante papel na resposta inflamatória periapical,
especialmente nas células osteoclásticas (Takahashi 1998).
No caso de pacientes diabéticos, os níveis altos de glicose na resposta
inflamatória podem ser associados com a redução de IL-4 e osteoprogenitores
(Duarte et al. 2012) e uma super regulação de IL-1B, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a e
ativador do receptor nuclear do fator kappa B ligante (Morohoshi et al. 1996;
Garcia-Hernandez et al. 2012; Wang et al. 2012). Essa consideração poderia
explicar o efeito da hiperglicemia na remodelação óssea sob condições
infecciosas.
16
Para se entender melhor o processo molecular a respeito da reabsorção óssea em
lesões periapicais em pacientes com DM, vários estudos in vitro tem sido
realizado no decorrer dos anos usando células osteoblásticas e osteoclásticas.
(Willians et al. 1997; Iwama et al. 2003; Catanzaro et al. 2006; Wittrant et al.
2008; Garber et al. 2009; Zhen et al. 2012; Dienelt & zur Nieden 2011). Em um
desses estudos demonstrou-se uma baixa regulação na proliferação de osteoblastos
primários de osso de ratos calvária no período neonatal em um meio de
concentração de glicose alta em comparação com os níveis baixos de glicose
(Zhen et al. 2010). Em outro estudo, relatos envolvendo células osteoclásticas
diferenciadas demonstraram uma atividade de regulação positiva de osteoclastos
em condições hiperglicêmicas. Isso infere que a glicose pode inibir o processo de
osteoclastogênese, mas não a atividade dos osteoclastos maduros (Dienelt & zue
Nieden 2011).
A diabetes também promove diminuição na formação de osteoblastos,
influenciando a secreção específica da matriz óssea (Takahashi et al. 1999;
Wittrant et al. 2008; Dienelt & zur Nieden 2011). Outros estudos sugerem que a
reabsorção óssea e o balanço de deposição poderiam estar mais relacionados ao
número de células ativas no processo do que a sua capacidade individual nesse
processo (Wang et al. 2006). Ao analisar o tempo de evolução da doença,
observou-se redução da densidade mineral óssea 10% maior quando comparados
aos não diabéticos. Entretanto, pacientes com DM tipo 2 frequentemente
apresentam aumento da densidade óssea (Achemlal et al .2005; Wittrant et
al.2008).
Um estudo histológico investigou as alterações nos tecidos pulpares e periapical
após a exposição pulpar em ratos diabéticos induzidos por estreptozocina e os
resultados mostraram que a inflamação no ligamento periodontal apical, a
reabsorção radicular e a reabsorção óssea alveolar foram mais severas do que em
ratos controle (Koksaka et al.1996). Um estudo posterior também demonstrou a
presença de mediadores da inflamação e modificações nos componentes
estruturais da polpa dental observadas em ratos diabéticos após 30 e 90 dias de
tratamento com estreptozotocina (Catanzaro et al. 2009).
Existe também a proposição de que a presença da DM não controlada implica na
ausência do processo de cicatrização e na progressão das lesões endodônticas pós-
tratamento (Fouad 2003b, Garber et al. 2009). Essas exposições são apoiadas por
estudos clínicos que apontaram para uma diminuição na redução da radiolucência
periapical (apenas 48% de radiolucência) em pacientes internados com alta
concentração de glicose plasmática (90-110 mg dL1), comparados a 74% de
17
redução da radiolucência em pacientes com baixos valores de glicose (70- 89 mg
dL1) (Fouad 2003b). Em outro estudo (Bender & Bender 2003), observou-se
aumento da radiolucência periapical após o tratamento do canal radicular em
pacientes com necrose pulpar e baixo controle do DM. Outro fator é baseado em
relatos que demonstram que o metabolismo da glicose pode ser acelerado durante
a diferenciação dos osteoclastos (Kim et al. 2007) e o osso diabético exibe uma
diminuição no número de osteoblastos. O crescimento e diferenciação de
osteoblastos podem estar relacionados à perda óssea associada à diabetes, uma vez
que é altamente sensível ao estresse osmótico (Zayzafoon et al. 2000). Pacientes
com diabetes não controlado apresentam hipercalciúria e perda óssea. A
osteopenia nesses pacientes pode ser resultado da redução da formação óssea e do
aumento da reabsorção óssea (Balint et al. 2001).
Ainda nesse contexto, estudos em modelos animais mostraram que o diabetes pode
também afetar o processo de cicatrização da polpa dentária através da inibição da
formação da ponte dentinária e uma intensificação na inflamação pulpar após a
exposição da polpa ter sido selada com agregado trióxido em ratos diabéticos.
(Garber et al. 2009).
1.2.2 Prevalência da Periodontite Apical em DMT2
Um estudo (Fouad et al. 2003) demonstrou que em populações de pacientes
odontológicos, a porcentagem de dentes com lesões periapicais foi estimada em 3
a 5% de todos os dentes examinados. No entanto, entre os dentes que foram
tratados endodonticamente, a percentagem com lesões periapicais é 31-61%. Isso
demonstrou que as LP são, portanto, bastante prevalentes, especialmente em
relação aos dentes que foram tratados endodonticamente.
Em estudo posterior mostrou-se que a prevalência da periodontite apical em
diabéticos tipo 2 era de 81,3% e que a DMT2 estava significativamente associada
ao aumento da prevalência de periodontite apical (Segura-Egea 2005). O mesmo já
havia sido defendido por outros autores que relataram um pior resultado do
tratamento de dentes com periodontite apical pré-operatória em diabéticos quando
comparados com não diabéticos (Fouad & Burleson 2003). Achados semelhantes
foram observados em outros projetos de pesquisa (Marrota et al. 2012; Lopez et
al. 2011).
Em um estudo onde foi pesquisado o estado periapical e endodôntico de pacientes
diabéticos tipo 2 na Catalunha através da investigação radiográfica da prevalência
de periodontite apical e tratamento endodôntico em pacientes diabéticos tipo 2 e
pacientes controle, foram estudados 100 pacientes, sendo 50 destes com histórico
18
de DMT2 bem controlada e 50 sem histórico de diabetes e com tolerância normal
à glicose como pacientes controle. Nos resultados do estudo se observou que a
periodontite apical foi encontrada em 74% dos pacientes diabéticos e em 42% dos
pacientes controle, revelando uma prevalência significativa maior de PA e
tratamento endodôntico em diabéticos tipo 2. Este resultado está de acordo com
achados de estudos anteriores (Segura-Egea et al. 2005).
Posteriormente uma avaliação da prevalência de PA e o tratamento em diabéticos
tipo 2 comparados com não diabéticos foi realizado em uma população brasileira
(Marotta et al. 2012). Os resultados dessa análise mostraram que entre os
indivíduos diabéticos a prevalência de lesões de PA foi de 15% enquanto que nos
pacientes controle foi de 12%. Ao analisar separadamente a prevalência de PA em
dentes não tratados ou tratados, ficou claro que a diferença significativa foi
principalmente devido à prevalência de PA em dentes não tratados, que foi de 10%
em diabéticos e 7% em não diabéticos. Dos dentes com tratamento do canal
radicular de indivíduos diabéticos, 46% estavam associados à PA, enquanto 38%
dos não diabéticos evidenciaram doença. No entanto, essa diferença não foi
significativa. O número de dentes com tratamento endodôntico adequado no grupo
diabético correspondeu a 41% dos dentes tratados, 37% dos quais apresentaram
lesões periapicais. No grupo controle, dentes com tratamento endodôntico
correspondiam a 30% dos dentes tratados, dos quais 23% tinham PA. Essa
diferença também não foi significativa. Quanto aos dentes com tratamento
endodôntico adequado e restauração coronária adequada, 35% dos diabéticos e
27,5% dos não-diabéticos estavam associados à PA, diferença que também não foi
significativa. Portanto, os achados deste estudo mostraram que a PA é mais
freqüente em dentes não tratados de diabéticos do que em não diabéticos. Esses
achados corroboram com os dois estudos espanhóis (Segura-Egea et al. 2005;
Lopez-Lopez et al. 2011), mas estão em desacordo com um estudo anterior que
incluiu pacientes diabéticos tipo 1 e 2 e não encontraram uma correlação
significativa entre pacientes diabéticos tipo 2 e a presença de PA pós-tratamento
(Britto et al. 2003).
Em um estudo realizado com pacientes da Faculdade de Odontologia da
Universidade de Sevilha para avaliar a alta prevalência de periodontite apical entre
os diabéticos tipo 2, foram estudados 70 indivíduos sendo 32 destes pacientes que
relataram história de DMT2 bem controlada e 38 pacientes que não relataram
nenhum histórico de DM. Os resultados desse estudo mostraram que dentre os
pacientes diabéticos, 83% dos dentes tratados endodonticamente apresentaram
periodontite apical, enquanto nos controles apenas 60% e entre os dentes sem
19
nenhum tratamento endodôntico, 6% e 3% foram associados com a periodontite
apical em pacientes diabéticos e nos controles, respectivamente. Esses achados
mostram que a prevalência da periodontite apical em pacientes diabéticos é
significantemente maior que do que nos pacientes controle (Segura-Egea et al.
2005).
Neste contexto, Iwana et al. (2003) utilizando ratos goto-kakizaki avaliaram os
efeitos da DMT2 na evolução de lesões periapicais após a exposição pulpar no
primeiro molar inferior esquerdo com DM não dependentes de insulina, usando
como controle ratos Wistar. Os resultados mostraram que quatro semanas após a
exposição pulpar a análise histológica, a reabsorção óssea alveolar foi mais grave
e as lesões periapicais apresentaram-se maiores nos ratos diabéticos que receberam
uma solução de sacarose, sugerindo que as condições metabólicas produzidas pelo
DMT2 aumentam o desenvolvimento de lesões periapicais em ratos.
1.3 IMPACTO DA INFECÇÃO PERIAPICAL NO METABOLISMO DO
DIABÉTICO
Diversos mecanismos aceitáveis biologicamente poderiam ser propostos para
explicar as interações entre a periodontite e a diabetes. A diabetes tipo 2 é uma
manifestação da resposta inflamatória do hospedeiro, pois uma resposta de fase
aguda que é induzida por citocinas está intimamente envolvida na patogênese
dessa doença (Santos Tunes R et al. 2010). De forma semelhante, os mecanismos
da resposta mediada pelo hospedeiro na periodontite envolvem a ativação da
imunidade inata, estritamente pela supra-regulação de citocinas pró-inflamatórias
de monócitos e leucócitos PMN. Sendo assim, as infecções periodontais gram-
negativas crônicas podem levar ou perpetuar um estado inflamatório sistêmico
crônico elevado, colaborando para o aumento da resistência à insulina e
inadequado controle glicêmico (Montoya-Carralero et al. 2010).
Em um caso foram estudados os efeitos de uma inflamação dental aguda e focal
com subsequente tratamento do canal radicular em um homem de 70 anos com
diabetes controlado de forma moderada. O relato demonstrou uma correlação de
alta relevância entre a resistência à insulina e uma inflamação dental local de
origem endodôntica (Schulze et al. 2007).
Embora infecções periapicais causem uma série de respostas teciduais locais com
o objetivo de limitar a disseminação dos elementos infecciosos, a periodontite
apical pode não ser exclusivamente um fenômeno local. A interação entre o
lipopolissacarídeo (LPS) de bactérias gram-negativas anaeróbias causadoras de
PA com o receptor Toll-like 4 (TLR4) em macrófagos e neutrófilos ativa o amplo
20
eixo da imunidade inata, regulando citocinas pró-inflamatórias como IL-1b, IL -6,
IL-8, TNF-a e prostaglandina E2 (PGE2) (Rôças et al. 2014). Essas citosinas
podem ser liberadas na circulação sistêmica (Doyle et al. 2007), induzindo ou
perpetuando um estado inflamatório crônico sistêmico elevado (Caplan et al.
2006). Embora não haja evidências científicas conclusivas indicando que um
canal radicular infectado possa atuar como um foco de infecção para locais
distantes do corpo (exceto para pacientes sistemicamente comprometidos), o
oposto também não foi comprovado, ou seja, não há evidências claras mostrando
que infecções endodônticas são um evento isolado, sem efeito no resto do corpo
(Siqueira 2011).
É notório que, em seu estágio agudo não balanceado, a disseminação da infecção e
o processo inflamatório para os compartimentos próximos do tecido são possíveis
e podem causar condições inflamatórias fatais graves, mas felizmente raras. Além
disso, considerando a crescente conscientização de uma relação potencial entre
persistentes distúrbios inflamatórios da cavidade oral e condições de doença em
outros órgãos do corpo, manifestações agudas e crônicas da PA também podem
estar implicadas (Marton 2004; Marton & Bergenholtz 2004).
Alguns autores defendem que a periodontite apical primária e pós-tratamento pode
influenciar a saúde geral de um indivíduo e esta ainda permanece uma questão a
ser respondida na microbiologia endodôntica (Siqueira & Rôças 2014). Em
relação a achados microbiológicos, se reconhece uma hipótese que poderia
explicar porque um hospedeiro diabético pode ser mais predisposto às infecções
significativas. Esta hipótese afirma que a suscetibilidade dos diabéticos a
infecções se deve a presença de múltiplos perfis microbianos no canal radicular
em dentes necrosados e que os pacientes diabéticos comportam um perfil
microbiano mais virulento, com aumento significativo de espécies como
Prevotella intermedia, Porphyromonas gengival, F. nucleatum, P. micros &
Streptococcus (Fouad 2003). Com base nessa afirmativa, um estudo buscou
identificar patógenos endodônticos de pacientes sintomáticos e assintomáticos,
diabéticos ou não com necrose pulpar e lesões periapicais (Fouad et al. 2003). As
amostras microbianas foram coletadas de forma asséptica da polpa necrótica de 24
pacientes, incluindo 6 diabéticos em tratamento endodôntico. Os resultados
mostraram que F. nucleatum, P. micros e Streptococcus spp foram os mais
prevalentes dos microrganismos analisados. Houve associações altamente
significativas entre Streptococcus spp, e a combinação de Streptococcus spp. e
F.nucleatum e dor pré-operatória. Com relação ao diabetes, houve associação
positiva, porém não significativa, entre diabetes e a presença de P. endodontalis e
21
P. gingivalis. O número de microrganismos diferentes detectados por espécime
foi, em média, maior nos espécimes diabéticos comparados com não diabéticos,
mas as diferenças não foram estatisticamente significativas. A associação entre a
presença de E. infirmum e diabetes foi estatisticamente significante. Esses estudos
fornecem alguns dados preliminares sobre o potencial aumento da prevalência de
alguns patógenos endodônticos virulentos em canais radiculares de pacientes
diabéticos. Em outro estudo foi relatado um aumento da perda óssea alveolar após
a inoculação de Actinobacillus actinomycetemcomitans, um patógeno associado às
infecções pulpares, em camundongos diabéticos em comparação com os não
diabéticos (Mahamed et al. 2005). Além disso, Eubacterium infirmum foi
significativamente associado a pacientes com diabetes em uma identificação de
microorganismos em estudos de casos clínicos pré-operatórios (Fouad et al.
2003c).
Recentemente foi realizado um estudo transversal com 83 pacientes diabéticos
onde avaliaram o controle metabólico da DM medindo os níveis de hemoglobina
glicosilada e classificando os pacientes diabéticos como bem controlados (HbA1c
<6,5%) ou mal controlados (HbA1c> 6,5%). Os resultados revelaram que o estado
periapical se correlacionou significativamente com os níveis de hemoglobina
glicosilada. A análise de regressão logística multivariada demonstrou uma
associação significativa entre o estado periapical dos tratamentos do canal
radicular e os níveis de HbA1c (P <0,05). No geral, os resultados são
inconclusivos, embora alguns estudos sugiram que a doença periapical crônica
pode contribuir para o descontrole metabólico diabético (Sanchez-Domínguez et
al. 2015).
1.3.1 Patologia Periapical e Resistência à Insulina
Existe a proposição de que a inflamação oral pode comprometer a sensibilidade à
insulina de maneira semelhante à obesidade, aumentando a ativação da resposta
imune sistêmica geral iniciada por citocinas (Dandona et al. 2004; Colombo et al.
2012; Katz et al. 2001), como o TNF-a que é a citosina que está relacionada à
diminuição da sinalização insulínica e da resistência a insulina. Posteriormente, foi
realizado um estudo cujo objetivo foi determinar se as lesões periapicais induzidas
são capazes de aumentar o TNF-a plasmático e diminuir a sensibilidade à insulina
e a sinalização da insulina em ratos não diabéticos (Astolphi et al .2013). A base
deste estudo foram dados que afirmam que a lesão periapical (LP) induz
inflamação oral e respostas imunes contra microrganismos que invadem e
destroem a polpa dentária (Bergenholtz 1977) e que neste processo várias citosinas
22
são capazes de induzir reabsorção óssea, incluindo TNF-a e interleucina (IL) -6, e
a expressão dessas citocinas em locais de inflamação aumenta após a exposição
pulpar (Stashenko et al. 1994). Em particular, as quantidades de TNF-a são
significativamente mais altas na polpa exposta de camundongos em comparação
com a polpa saudável (Kawashima et al. 1999). Além de agir localmente, esses
mediadores se difundem na circulação sistêmica.
Em outros estudos o objetivo foi determinar se as lesões periapicais (LP) induzidas
são capazes de aumentar o TNF-a plasmático e diminuir a sensibilidade à insulina
e a sinalização da insulina em ratos não diabéticos. A hipótese era a de que as LP
alteram a sinalização sistêmica da insulina e a sensibilidade à insulina através do
TNF-a plasmático elevado. Os resultados mostraram que a glicose sanguínea, o
TNF-a sérico e a IL-6 se mostraram significativamente maiores em ratas com
abscessos pulpares. Além disso, as ratas com LP induzidas também apresentaram
concentrações de glicose no sangue e insulina no soro, significativamente mais
altas (Bain et al. 2009; Zhang et al. 2011). Os níveis elevados de TNF-a e IL-6
podem ser observados em tecidos como o fígado e os cornos uterinos de ratos com
LPs (Bain et al. 2009) e o TNF-a altera a sinalização da insulina (del Aguila et al.
1999; Lumeng et al. 2007; Colombo et al. 2012; Chiba et al. 2012) confirmando
que as lesões periapicais induzidas diminuíram a sinalização da insulina em ratos.
Outros estudos não relataram diferença na concentração plasmática de TNF-a
entre ratos machos 28 dias após a indução de lesões periapicais em comparação
com animais controle (Zhang et al. 2011). Em camundongos com outro tipo de
inflamação bucal, que é induzida por doença periodontal, as concentrações de
citosinas pró-inflamatórias também estão supostamente elevadas no soro. Isso
pode contribuir para um estado hiper-inflamatório sistêmico, que é um fator de
risco para vários tipos de doenças sistêmicas, como a diabetes (Colombo et al.
2012).
Apesar de ser aceito que as citocinas pró-inflamatórias são importantes para a
patogênese das lesões periapicais, a forma como suas funções são equilibradas e
sistemicamente controladas ainda não é bem compreendida (Colic et al. 2002). As
lesões periapicais são capazes de causar alterações na sinalização da insulina e na
sensibilidade à insulina, provavelmente pela elevação do TNF-a plasmático. Dessa
forma, os resultados de estudos realizados enfatizam a importância de prevenir
doenças inflamatórias locais como lesões periapicais em um esforço para prevenir
a resistência à insulina, que é uma característica principal do DMT2 (Zhang et al.
2011).
23
1.4 RESULTADO CLÍNICO DO TRATAMENTO ENDODÔNTICO EM
PACIENTES COM DIABETES MELLITUS
Existe a afirmação que a diabetes mellitus tem seus efeitos sobre as doenças
pulpares e periapicais e seu desfecho terapêutico (Chakravarthy 2013). Com base
na literatura e nas evidências clínicas, lesões periapicais em pacientes com DM
apresentam algumas particularidades que afetam as taxas de sucesso do tratamento
endodôntico. O conhecimento molecular dessas especificidades, principalmente
relacionado às lesões periapicais, microrganismos e resposta imuno-inflamatória,
poderiam orientar melhor o tratamento endodôntico e oferecer novas orientações
terapêuticas para esses pacientes (Leite et al. 2008).
Alguns autores afirmam que o tratamento endodôntico de pacientes diabéticos
com infecções do canal radicular está relacionado a uma diminuição no sucesso, e
esses pacientes podem ter número de surtos infecciosos aumentado (Armada-Dias
et al. 2006; Fouad & Burleson 2003). Outro estudo relatou que homens com
diabetes tipo 2 que tiveram tratamentos endodônticos eram mais propensos a ter
lesões residuais após o tratamento (Britto et al. 2003).
Em termos histológicos, o sucesso endodôntico assume que houve um reparo
completo dos tecidos periapicais na ausência de células inflamatórias (Abbott
1991). No entanto, esse objetivo é difícil de ser alcançado, como demonstrado em
estudos anteriores (Brynolf 1967). O tratamento endodôntico dos dentes infectados
visa à eliminação de bactérias do canal radicular, proporcionando um ambiente
favorável à cicatrização. Vários estudos clínicos relatam uma taxa de sucesso de
terapia endodôntica variando de 87,4% a 94,5% (Barbakow et al.1980; Morse et
al.1983).
Afirma-se que o principal e mais importante fator na determinação do sucesso de
uma restauração endodôntica em longo prazo é a presença e /ou persistência de
microrganismos. Todavia, outros autores evidenciaram que todos os
microrganismos não podem ser removidos após a preparação químico-mecânica
do canal radicular (Nair et al.1990). No entanto, é possível minimizar a quantidade
de bactérias presentes no canal radicular, aderindo a um protocolo rígido e
controle de infecção, mantendo assim a quantidade de bactérias sob o "nível
crítico" (Allard et al. 1987). Na maioria dos casos, quando o crescimento
bacteriano é controlado, o sistema do hospedeiro responderá adequadamente ao
antígeno. No entanto, em um indivíduo com comprometimento do sistema imune,
isso pode não ser o caso. Assim, fundamental para o resultado do tratamento
endodôntico é a capacidade do clínico de minimizar a quantidade de
(re)colonização bacteriana. (Chandra 2009).
24
Já foi mostrado que indivíduos diabéticos com bom controle glicêmico mostraram
melhor cicatrização do que os diabéticos com pobre controle da doença. Estudos
mostraram que a cicatrização radiográfica da lesão periapical após o tratamento do
canal radicular em um grupo com baixo nível de glicose foi reduzida em uma
média de 74% em comparação com uma redução de apenas 48% para um grupo
com alta glicose (Cheraskin et al. 1968). Resultados semelhantes foram
encontrados em dois estudos que compararam pacientes diabéticos bem
controlados e pacientes controle, um usando radiografias panorâmicas digitais
(Lopez-Lopez et al. 2011) e o outro usando radiografias periapicais de boca
completa e radiografias panorâmicas (Marotta et al. 2012). Os achados de 24% e
38% de dentes com canais tratados e lesões periapicais (LP) radiolucentes no
grupo controle e diabéticos respectivamente, e 46% de dentes com canais tratados
com periodontite apical no grupo diabético. Num estudo realizado utilizando
radiografias periapicais e sem levar em conta o controle metabólico de pacientes
diabéticos, 83% dos canais tratados tiveram sinais radiográficos de periodontite
apical no grupo diabético, enquanto apenas 69% tiveram lesões periapicais no
grupo controle; entretanto, essas diferenças não foram significativas (Segura-Egea
et al. 2005), de forma semelhante ao investigarem dados de desfecho de
tratamento endodôntico em 140 pacientes, 73 destes com DM, descobriram que
pacientes com diabetes tinham uma probabilidade reduzida de sucesso (avaliados
clínica e radiograficamente) (Fouad & Burleson 2003).
Um estudo epidemiológico sobre uma população regional de nativos americanos
identificou fatores que afetam a retenção de canais tratados. Os resultados sugerem
que o diabetes contribuiu para a diminuição da retenção de canais tratados
(Mindiola et al. 2006). No mesmo contexto, um estudo retrospectivo analisando
196 dentes com raízes tratadas, avaliou se o DM estava associado ao desfecho de
pacientes submetidos à terapia não cirúrgica do canal radicular. Os resultados
mostraram que os tratamentos realizados em diabéticos tinham maior
probabilidade de falhar, revelando uma associação significativa limítrofe entre
DM e a extração de e dentes com raízes tratadas (Doyle et al. 2007). No mesmo
ano, foi realizado um estudo prospectivo envolvendo 1600 dentes tratados
endodonticamente. Concluindo que os pacientes diabéticos estavam associados à
perda de três vezes mais dentes tratados endodonticamente do que os saudáveis
(Ng et al. 2011).
Por outro lado, em um estudo retrospectivo (Britto et al. 2003), usando uma série
de radiografias periapicais da boca completa e radiografias panorâmicas e
avaliando o estado periapical com os critérios de Strindberg (1956), não houve
25
diferença significativa entre controles (44,2%) e diabéticos (46,4%) no percentual
de dentes com raízes tratadas com PA. No entanto, os homens com DM tipo 2 que
tinham raízes tratadas eram mais propensos a ter lesões residuais.
Recentemente autores compararam a taxa de sucesso de dentes com canais
tratados, avaliada radiograficamente e clinicamente, em dois grupos de 23
pacientes, um controle saudável e os outros diabéticos, e não encontraram
diferenças significativas entre os grupos (Ferreira et al. 2014).
Um estudo também foi realizado para avaliar clínica e radiograficamente a
condição periapical dos doentes em pacientes diabéticos tipo 2 e assim, avaliar o
resultado da cicatrização do tratamento endodôntico de sessão única (Rudranaik et
al. 2015). Os resultados mostraram que clinicamente a cura foi observada em
todos os pacientes diabéticos e radiograficamente, todos os pacientes, exceto os
pacientes diabéticos mal controlados, apresentaram cicatrização bem-sucedida.
O Departamento de Endodontia do Centro de Saúde da Universidade de
Connecticut, desde 1990, realizou um estudo que compreendeu dados de 7.516
casos endodônticos de 5.244 pacientes que passaram por avaliação e/ou tratamento
endodôntico, incluindo 394 casos de 242 pacientes diabéticos sendo que 58 destes
estavam em uso de insulina. Ao examinar todos os pacientes apresentados, foi
demonstrado que, em relação aos pacientes diagnosticados com lesões periapicais,
os pacientes diabéticos com insulina apresentaram uma maior incidência de dor
periapical em comparação com os não diabéticos dependentes de insulina ou não
diabéticos. Diabéticos em geral também tiveram cerca de duas vezes a taxa de re-
agudização da infecção endodôntica em comparação com os não-diabéticos (4,8%
vs. 2,3%). O Diabetes não afetou o resultado do tratamento na amostra total.
Porém, quando foram levados em conta apenas casos com lesões periapicais pré-
operatórias, os diabéticos tiveram uma porcentagem muito menor de casos de
sucesso comparados com os não-diabéticos.
26
2 DISCUSSÃO
Nos últimos séculos diversos estudos com animais e humanos têm buscado
investigar a possível relação entre à diabetes mellitus (DM) e a doença periapical.
Sendo a diabetes considerada a terceira condição mais prevalente em
comprometimento médico na busca por tratamento odontológico ( Dhanuthai et al.
2009) esta revisão de literatura teve como objetivo investigar a prevalência da
periodontite apical (PA) e o decorrer do tratamento endodôntico em diabéticos
tipo 2. Segundo Lima et al. (2013), o controle inadequado da DM pode predispor
esses pacientes a várias infecções orais, incluindo a infecção da polpa dentária.
Além disso, a presença da PA em diabéticos também colabora com o descontrole
da doença. Essa relação sugere uma suscetibilidade cruzada entre as duas
patologias, o que aumenta a taxa clínica de falha do tratamento endodôntico. Estes
autores também mostram que pouco se sabe sobre a microbiologia das infecções
endodônticas e da reação imunoinflamatória na DM que poderiam ser
implementadas em novas terapias para esses pacientes. Os estudos humanos
revisados tiveram como variáveis endodônticas analisadas a prevalência de lesões
periapicais, a prevalência de tratamentos endodônticos e o resultado do tratamento
endodôntico nesses pacientes. Embora os resultados desses estudos não sejam
conclusivos, as evidências científicas disponíveis sugerem uma associação entre a
DM e uma maior prevalência de lesões periapicais, maior tamanho dessas lesões e
frequência de infecções odontogênicas. Em um outro contexto Astolphi et al.
(2013) buscou também avaliar o efeito das lesões periapicais na sinalização e
sensibilidade à insulina em ratos. O resultado do seu estudou mostrou que as
lesões periapicais são capazes de causar alterações na sinalização e na
sensibilidade à insulina, provavelmente pela elevação do TNF-a plasmático. Dessa
forma, enfatizando a importância de se prevenir doenças inflamatórias locais como
as lesões periapicais em favor de prevenir a resistência à insulina que é a principal
característica da DMT2. Em seus estudos Holland et al. (2017) defendem que o
processo de reparo dos dentes tratados endodonticamente depende não apenas da
adoção das abordagens clínicas corretas, mas também de fatores como doenças
crônicas que podem alterar as defesas imunitárias do hospedeiro e interferir no
resultado do tratamento do canal e no processo de cicatrização. No ano anterior
Rundranaik et al. (2016) através de seu estudo mostrou que os pacientes com DM
mostraram uma apresentação mais complexa e comprometida da doença
periapical, e a condição tem um efeito significativo sobre o resultado da
cicatrização do tratamento endodôntico com sessão única. Lima et al. (2013)
27
também relatou que os pacientes diabéticos foram mais propensos à doença
periapical crônica com lesões de maior tamanho e com maior prevalência. Estes
autores também demonstraram que o resultado da cura no final de um ano foi pior
em diabéticos com mal controle da doença quando comparados aqueles com bom
controle da DMT2. Segura-Egea et al. (2005;2012) mostraram evidências que
associam uma maior prevalência da periodontite apical, lesões osteolíticas
periapicais em maior tamanho, maior probabilidade de infecções periapicais
assintomáticas e atraso ou parada do reparo periapical nos diabéticos. O
prognóstico para o tratamento dos canais radiculares em diabéticos foi pior, com
uma taxa mais alta de falhas e aumento de periodontite apical crônica persistente
após o tratamento. De forma semelhante, Marotta et al. (2012) através de um
estudo transversal onde avaliaram a prevalência da PA e o tratamento endodôntico
em diabéticos tipo 2 comparados a não diabéticos de uma população brasileira
relataram que a PA foi significantemente mais prevalente em dentes não tratados
de diabéticos tipo 2 sugerindo que a diabetes pode ser um modificador da doença
periapical no sentido de que indivíduos com diabetes podem ser mais propensos ao
desenvolvimentos de doenças primários, porém, os achados deste estudos não
confirmaram que a DM possa influenciar a resposta ao tratamento dos canais
radiculares, pois nos dentes tratados avaliados não se observou aumento na
prevalência da PA quando comparados aos controles. Em outro estudo transversal
realizado na Espanha, López-López et al. (2011) investigaram radiograficamente a
prevalência da PA e tratamento endodôntico em diabéticos tipo 2 e controles. Os
resultados mostraram que em pacientes adultos, o tipo 2 da DM está
significativamente associado a um aumento da prevalência a um aumento da
prevalência da PA e tratamento endodôntico.
Os achados dos estudos apresentados (Bender & Bender 2003; Catanzaro et
al.2006; Garber et al. 2009; Demmer et al.2010; Segura-Egea et al.2012) sugerem
que o diabetes pode se apresentar como um modificador da patologia da
periodontite apical, no sentido de que diabéticos podem ser mais propensos a
desenvolver PA primária. No entanto, alguns achados não confirmam que o
diabetes pode de fato influenciar a resposta ao tratamento dos canais radiculares,
pois os dentes tratados de diabéticos não apresentaram aumento significativo da
prevalência da doença quando comparados aos controles. Devido as inconstâncias
nos dados disponíveis encontrados na literatura e considerando as limitações dos
estudos transversais, novos estudos são necessários para ilustrar algumas questões
e confirmar outras.
Considerando que evidências científicas disponíveis indicam que a diabetes
28
mellitus está significativamente associada à maior prevalência de lesões
periapicais em dentes tratados endodonticamente, esta deve ser reconhecida como
um importante fator modificador no prognóstico pré-operatório do tratamento
endodôntico. Os profissionais da endodontia devem estar cientes da relação entre o
desfecho do tratamento endodôntico e a diabetes, devendo manter dados atuais
sobre o estado diabético de seus pacientes e devem informar tais pacientes dos
riscos envolvidos na terapia endodôntica para eles.
29
3 CONCLUSÃO
Apesar de os resultados realizados até o momento não serem conclusivos, os
mesmos demonstram algumas diferenças na história natural das lesões periapicais
no paciente diabético, sugerindo uma associação entre a DM e a Periodontite
apical. Até o momento sugere-se uma associação entre a DM e o desenvolvimento
da periodontite apical sendo que a DM tipo 2 pode ser um fator modificador da
patologia da periodontite apical, no sentido de que indivíduos com diabetes podem
ser mais propensos a desenvolver a PA primária. No entanto, os achados
encontrados nos estudos revisados neste trabalho não confirmam que a diabetes
possa ter influência no sucesso clínico ao tratamento endodôntico já que não
apresentaram aumento significativo da prevalência da doença quando comparados
aos grupos controles.
30
REFERÊNCIAS
1. F. Persoon & A. R. Özok. Definitions and Epidemiology of Endodontic Infections. Curr Oral
Health Rep (2017) 4:278–285. https://doi.org/10.1007/s40496-017-0161-z.
2. Holland R, Gomes Filho JE, Cintra LTA, Queiroz ÍOA, Estrela C. Factors affecting the periapical
healing process of endodontically treated teeth.. Journal of Applied Oral Science 2017;25(5):465-
76. http://dx.doi.org/10.1590/1678-7757-2016-0464.
3. Montane J, Cadavez L , Novial A. Stress and inflammatory process: a major cause of pancreatic
cell death in type 2 diabetes. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy
2014:7,25-34.
4. Garber SE, Shabahang S, Escher AP, Torabinejad M. The effect of hyperglycemia on pulpal
healing in rats. Journal of Endodontics 2009:35,60-2.
5. Bender IB, Bender AB. Diabetes mellitus and the dental pulp. Journal of Endodontics 2003:29,383-
9.
6. Jiang X, Ma H, Wang Y, Liu. Early life factors and type 2 diabetes mellitus. Journal of Diabetes
Research 2013, 485082.
7. Segura-Egea JJ, Martín-González J, Castellanos-Cosano L. Endodontic medicine: connections
between apical periodontitis and systemic diseases. International Endodontic Journal 48,933-
951,2015. https://doi.org/10.1111/iej.12507
8. Marotta PS, Fontes TV, Armada L, Lima KC, Rôças IN, Siqueira J. Type 2 Diabetes Mellitus and
the Prevalence of Apical Periodontitis and Endodontic Treatment in an Adult Brazilian Population.
Journal of Endodontics 2012;38:297–300. https://doi.org/10.1016/j.joen.2011.11.001
9. Lima SMF, Grisi DC, Kogawa EM, Franco OL, Peixoto VC, Gonçalves-Júnior JF, Arruda MP,
Rezende TMB. Diabetes mellitus and inflammatory pulpal and periapical disease: a rewiew.
International Endodontic Journal, 46, 700-709, 2013. https://doi.org/10.1111/iej.12072
10. López-López J, Jané-Salas E, Estrugo-Devesa A, Velasco-Ortega E, Martín-González J, Segura-
Egea JJ. Periapical and Endodontic Status of Type 2 Diabetic Patients in Catalonia, Spain: A Cross-
sectional Study. Journal of Endodontics 2011;37:598-601.
https://doi.org/10.1016/j.joen.2011.01.002.
11. Segura-Egea JJ, Castellanos-Cosano L, Machuca G, López-López J, Martín-Gonzáles J, Velasco-
Ortega E, Sánchez-Domínguez B, López-Frías FJ. Diabetes mellitus, periapical inflammation and
endodontic treatment outcome. Medicina Oral, Patología Oral y Cirurgía Bucal. 2012 Mar 1;17
(2):e356-61. http://dx.doi.org/doi:10.4317/medoral.17452
12. Segura-Egea JJ, Jiménez-Pinzón A, Ríos-Santos JV, Velasco-Ortega E, Cisneros-Cabello R,
Poyato-Ferrera M. High prevalence of apical periodontitis amongst type 2 diabetic patients.
International Endodontic Journal, 38, 564-569, 2005. https://doi.org/10.1111/j.1365-
2591.2005.00996.x
13. Fouad AF, DDS, MS. Diabetes Mellitus as a Modulating Factor of Endodontic Infections. Journal
of Dental Education April 2003, 67 (4) 459-46. http://www.jdentaled.org/content/67/4/459/tab-
article-info
14. Rudranaik S, Nayak M, Babshet M. Periapical healing outcome following sing visit endodontic
treatment in patients with type 2 diabetes mellitus. Journal of Clinical and Experimental Dentistry
2016 Dec; 8(5): e498-e504. http://dx.doi.org/10.431/jced.52859
31
15. Chandra A. Discuss the factors that affect the outcome of endodontic treatment. Australian
Endodontic Journal 2009; 35: 98-107. https://doi.org/10.1111/j.1747-4477.2009.00199.x
16. Astolphi RD, Curbete MM, Colombo NH, Shirakashi DJ, Chiba FY, Prieto AKC, Cintra LTA,
Bomfim SRM, Ervolino E, Sumida DH. Periapical Lesions Decrease Insulin Signal and Cause
Insulin Resistance. Journal of Endodontics 2013;39:648-652.
https://doi.org/10.1016/j.joen.2012.12.031
17. Lima SM, Grisi DC, Kogawa EM, Franco OL, Peixoto VC, Gonçalvez-Júnior JF, et al. Diabetes
mellitus and inflammatory pulpal and periapical disease: a review. International Endodontic Journal
2013;46(8):700-9. https://doi.org/10.1111/iej.12072
18. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care.
2013;36(Suppl 1):S67-74.
19. Mealey BL, Oates TW. Diabetes mellitus and periodontal diseases. Journal Periodontol
2006;77:1289-303. https://doi.org/10.1902/jop.2006.050459
20. Vernillo AT. Diabetes mellitus: relevance to dental treatment. Oral Surgery Oral Medical Oral
Pathology Oral Radiology Endodontic 2001;91:263-70. https://doi.org/10.1067/moe.2001.114002
21. Fouad AF. Endodontic infections and systemic disease. In: Fouad AF, ed. Endodontic
Microbiology. Ames, IA: Wiley-Blackwell; 2009:320-28.
22. Armada-Dias L, Breda J, Provenzano JC, et al. Developm ent of periradicular lesions in normal and
diabetic rats. Journal Applied Oral Science 2006;14:371-5. https://dx.doi.org/10.1590/s1678-
77572006000500013
23. Kohsaka T, Kumazawa M, Yamasaki M, Nakamura H. Periapical lesions in rats with
streptozotocin-induced diabetes. Journal Endodontic 1996;22:418-21.
https://doi.org/10.1016/S0099-2399(96)80243-3
24. Fouad AF, Burleson J. The effect of diabetes mellitus on endodontic treatment outcome: data from
an electronic patient record. Journal American Dental Association 2003;134:43-51.
https://doi.org/10.14219/jada.archive.2003.0016
25. Lecka-Czernik B. Bone loss in diabetes: use of antidiabetic thiazolidiones and secondary
osteoporosis. Current Osteoporosis Reports 2010;8,178-84.
26. Eldarrat AH. Awareness and attitude of diabetic patients about their increased risk for oral diseases.
Oral Health and Preventive Dentristry. 2011; 9,235-41.
27. Fernández-Real JM, Pickup JC. Innate immunity, insulin resistance and type 2 diabetes.
Diabetologia 2012;55:273-8.
28. Delamaire M, Maugendre D, Moreno M, Le Goff MC, Allannic H, Genetet B. Impaired leukocyte
functions in diabetic patients. Diabetic Medical 1997;14:29-34.
29. Iacopino AM. Periodontitis and diabetes interrelationships: role of inflammation. Ann Periodontol
2001;6:125-37.
30. Sano T, Matsuura T, Ozaki K, Narama I. Dental caries and caries-related periodontitis in type 2
diabetic mice. Veterinary Pathology 2011;48,506-12.
31. Britto LR, Katz J, Guelmann M, Heft M. Periradicular radiographic assessment in diabetic and
control individuals. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics.
2003;96,449-52.
32. Salvi GE, Carollo-Bittel B, Lang NP. Effects of diabetes mellitus on periodontal and peri-implant
conditions: update on associations and risks. Journal Clin Periodontol 2008;35:398-409.
33. Arrieta-Blanco JJ, Bartolome-Villar B, Jimenez-Martinez E, Saavedra-Vallejo P, Arrieta-Blanco
FJ. Bucco-dental problems in patients with Diabetes Mellitus(I): Index of plaque and dental caries.
Medicina Oral: Ógano Oicial de la Sociedad Española de Medicina Oral y de La Academia Ibero-
amricana de Patología y Medicina Bucal 2003;8,97-109.
32
34. Balakhonov LV, Nepomnyashchikh LM, Aidagulova SV, Bakarev MA, Vlasova LF. Structural
reactions of the buccal mucosa in diabetic parodontopathy. Bulletin of Experimental Biology and
Medicine 2006;142.633-6.
35. Iwana A, Morimoto T, Tsuji M et al. Increase number of anaerobic bacteria in the infected root
canal in type 2 diabetic rats. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and
Endodontics 2006;101, 681-6.
36. Wang YD, Wang L, Li DJ, Wang WJ. Dehydroepiandrosterone inhibited the bone resorption
through the upregulation of OPG/RANKL. Cellular and Molecular Immunology 2006;3. 41-5.
37. Negrato CA, Tarzia O. Buccal alterations in diabetes mellitus. Diabetology and Metabolic
Syndrome 2010;2,3.
38. Al-Maskari AY, Al-Maskari MY, Al-Sudairy S . Oral manifestations and complications of
diabetes mellitus: a review. Sultan Qaboos University Medical Journal 2011;11 179–86
39. Catanzaro O, Dziubecki D, Lauria LC, Ceron CM, Rodriguez RR. Diabetes and its effects on dental
pulp. Journal of Oral Science 2006;48, 195-9.
40. Leite MF, Ganzerla E, Marques MM, Nicolau J. Diabetes induces metabolic alterations in dental
pulp. Journal of Endodontics 2008;34, 1211-4.
41. Mealey BL, Oates TW. Diabetes mellitus and periodontal diseases. Journal Periodontol
2006;77:1289-303.
42. Liu R, Bal HS, Desta T,et al.Diabetes enhances periodontal bone loss through enhanced resorption
and diminished bone formation. Journal Dental Res 2006;85:510-4.
43. Joe Editorial Board. Relationship between systemic diaseases and endodontics: An online study
guide. Journal of Endodontics 2008;34 Suppl:e195-200.
44. Doyle SL, Hodges JS, Pesun IJ, Baisden MK, Bowles WR. Factors affecting outcomes for single-
tooth implants and endodontic restorations. Journal of Endodontics 2007;33:399-402.
45. Rees TD. Periodontal management of the patient with diabetes mellitus. Periodontology 2000;
23,63-72.
46. Simpson TC, N eedleman I, Wild SH, Moles DR, Mills EJ (2010) Treatment of periodontal disease
for glycaemic control in people with diabetes. Cochrane Database of Systematic Reviews
CD004714
47. Vergnes JN. Treating periodontal disease may improve metabolic control in diabetics. Evidence-
Based Dentisty 2010; 11,73-4.
48. Siqueira JF Jr. Endodontic infections: concepts, paradigms, and perspectives. Oral Surgery, Oral
Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics 2002;94,281-93.
49. Fukada SY, Silva TA, Garlet GP, Rosa AL, Silva JS, Cunha FQ. Factors involved in the Thelper
type 1 and type 2 cell commitment and osteoclast regulation in inflammatory apical diseases. Orall
Microbiology and Immunology 2009; 24,25-31.
50. Takahashi K. Microbiological, pathological, inflammatory, immunological and molecular
biological aspects of perirradicular disease. International Endodontic Journal 1998; 31,311-25.
51. Teixeira-Salum TB, Rodrigues DB, Gervasio AM, S ouza CJ, Rodrigues V Jr, Loyola AM. Distinct
Th1, Th2 and Treg cytokines balance in chronic periapical granulomas and radicular cysts. Journal
of Oral Pathology and Medicine 2010; 39, 250-6.
52. Duarte PM, Miranda TS, L ima JA et al. Expression of immune-inflammatory markers in sites of
chronic periodontitis in patients with type 2 diabetes. Journal of Periodontology 2012; 83, 426-34.
53. Morohoshi M, Fujisawa K, Uchimura I, Numano F. Glucose-dependent interleukin 6 and tumor
necrosis factor production by human peripheral blood monocytes in vitro. Diabetes 1996; 45,954-9.
33
54. Garcia-Hernandez A, Arzate H, Gil-Chavarria I, Rojo R, Moreno-Fierros L. High glucose
concentrations alter the biomineralization process in human osteoblástica cells. Bone 2012; 50,276-
88.
55. Dienelt A, zur Nieden NI. Hiperglycemia impairs skeletogenesis from embryonic stem cells by
affecting osteoblast and osteoclast differentiation. Stem Cells and Development 2011; 20, 65-74.
56. Williams JP, Blair HC, McDonald JM et al. Regulation of osteoclastic bone resorption by glucose.
Biochemical and Biophysical Research Communications 1997; 235,646-51.
57. Wittrant Y, Gorin Y, Woodruff K et al. High d(+) glucose concentration inhibits RANKL-induced
osteoclastogenesis. Bone 2008; 42,1122-30.
58. Zhen D, Chen Y, Tang X. Metformin reverses the deleterious effects of high glucose on osteoblast
function. Journal of Diabetes and Its Complications 2010; 24, 334-44.
59. Takahashi N, Udagawa N, Suda T. A new member of tumor necrosis factor ligand family,
ODF/OPGL/TRANCE/RANKL, regulates osteoclast differentiation and function. Biochemical and
Biophysical Research Cmommunications 1999; 256,449-55.
60. Achemlal L, Tellal S, Rkiouak F et al.Bone metabolism in male patients with type 2 diabetes.
Clinical Rheumatology 2005; 24,493-6.
61. Kim JM, Jeong D, Kang HK, Jung SY, Kang SS, Min BM. Osteoclast precursors display
dynamic metabolic shifts toward accelerated glucose metabolism at an early stage of
RANKL-stimulated osteoclast differentiation. Cellular Physiology and Biochemistry
International Journal of Experimental Cellular Physiology, Biochemistry, and Pharmacology
2007;20, 935–46.
62. Zayzafoon M, Stell C, Irwin R, McCabe LR.Extracellular glucose influences osteoblast
differentiation and c-Jun expression. Journal of Cellular Biochemistry 2000;79,301–10
63. Kohsaka T, Kumazawa M, Yamasaki M, Nakamura H. Periapical lesions in rats with
streptozotocin-induced diabetes. Journal of Endodontics 1996;22:418-21.
64. Balint E, Szabo P, Marshall CF, Sprague SM. Glucose-induced inhibition of in vitro bone
mineralization. Bone 2001; 28, 21–8
65. Marotta PS, Fontes TV, Armada L, Lima KC, Rocas IN, Siqueira JF Jr. Type 2 diabetes
mellitus and the prevalence of apical periodontitis and endodontic treatment in an adult
Brazilian population. Journal of Endodontics 2012;38, 297–300.
66. Santos Tunes R, Foss-Freitas MC, Nogueira-Filho Gda R. Impact of periodontitis on the
diabetes-related inflammatory status. J Can Dent Assoc. 2010;76:a35.
67. Montoya-Carralero JM, Saura-Pérez M, Canteras-Jordana M, Morata-Murcia IM. Reduction
of HbA1c levels following nonsurgical treatment of periodontal disease in type 2 diabetics.
Medicine Oral , Patología Oral Cir Bucal. 2010;15:e808-12
68. Schulze A, Schönauer M, Busse M. Sudden improvement of insulin sensitivity related to
an endodontic treatment. J Periodontol. 2007;78:2380-4.
69. Rôcas IN, Siqueira JF Jr, Del Aguila CA, Provenzano JC, Guilherme BP, Goncalves L.
Polymorphism of the CD14 and TLR4 genes and post-treatment apical periodontitis. Journal
of Endodontics 2014; 40, 168–72.
70. Caplan DJ, Chasen JB, Krall EA, Cai J, Kang S, Garcia RI, et al. Lesions of endodontic
origin and risk of coronary heart disease. J Dent Res. 2006;85:996-1000.
71. Siqueira JF Jr. Treatment of Endodontic Infections. London: Quintessence Publishing 2011.
72. Marton IJ. How does the periapical inflammatory process compromise general health?The
periapical inflammatory process –systemic and local manifestations:introduction. Endodontic Topics 2004; 8, 3-14.
34
73. Marton IJ, Bergenholtz G (2004) The periapical inflammatory process–systemic and local manifestations: introduction. Endodontic Topics 2004;8, 1–2
74. SiqueiraJRJF, Rôças IN. Present status and future directions in endodontic microbiology.
Endodontic Topics 2014;30, 3-22.
75. Mahamed DA, Marleau A, Alnaeeli M et al. (2005) G(-) anaerobes-reactive CD4+ T-cells
trigger RANKL-mediated enhanced alveolar bone loss in diabetic NOD mice. Diabetes 54,
1477–86.
76. Sanchez-Domınguez B, Lopez-Lopez J, Jane-Salas E, Castellanos-Cosano L, Velasco-Ortega
E, Segura-Egea JJ .Glycated haemoglobin levels and prevalence of apical periodontitis in
type 2 diabetic patients. Journal of Endodontics 2015;41, 601–6.
77. Katz J. Elevated blood glucose levels in patients with severe periodontal disease. J Clin
Periodontol 2001;28:710–2.
78. Dandona P, Aljada A, Bandyopadhyay A. Inflammation: the link between insulin resistance,
obesity and diabetes. Trends Immunol 2004;25:4–7.
79. Colombo NH, Shirakashi DJ, Chiba FY, et al. Periodontal disease decreases insulin
sensitivity and insulin signaling. J Periodontol 2012;83:864–70.
80. Bergenholtz G. Effect of bacterial products on inflammatory reactions in the dental pulp.
Scand J Dent Res 1977;85:122–9.
81. Stashenko P, Wang CY, Tani-Ishii N, et al. Pathogenesis of induced rat periapical lesions.
Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1994;78:494–502.
82. Kawashima N, Stashenko P. Expression of bone-resorptive and regulatory cytokines in
murine periapical inflammation. Arch Oral Biol 1999;44:55–66.
83. Bain JL, Lester SR, Henry WD, et al. Effects of induced periapical abscesses on rat
pregnancy outcomes. Arch Oral Biol 2009;54:162–71.
84. Zhang H, Bain JL, Caskey CP, et al. Effects of gender on serum biomarkers of systemic
inflammation coincident to experimentally-induced periapical lesions. Arch Oral Biol
2011;56:168–76.
85. del Aguila LF, Claffey KP, Kirwan JP. TNF-alpha impairs insulin signaling and insulin
stimulation of glucose uptake in C2C12 muscle cells. Am J Physiol 1999;276:E849–55.
86. Lumeng CN, Deyoung SM, Saltiel AR. Macrophages block insulin action in adipocytes by
altering expression of signaling and glucose transport proteins. Am J Physiol Endocrinol
Metab 2007;292:E166–74.
87. Chiba FY, Colombo NH, Shirakashi DJ, et al. NaF treatment increases TNF-a and resistin
concentrations and reduces insulin signal in rats. J Fluorine Chem 2012;136:5
88. Colic M, Gazivoda D, Vucevic D, et al. Proinflammatory and immunoregulatory mechanisms
in periapical lesions. Mol Immunol 2009;47:101–13.
89. Cheraskin E, Ringsford WM Jr. The biology of the endodontic patient. 3. Variability in
periapical healing and blood glucose. J Oral Med 1968; 23(3):87-90
90. Chakravarthy PVV. Diabetes mellitus: An endodontic perspective. European Journal of General
Dentistry 2013; 2(3): 241-45;
91. Barbakow FH, Cleaton-Jones P, Friedman D. An evaluation of 556 cases of root canal
therapy in general dental practice. Part 2: postoperative observations. J Endod 1980; 6:485-
9.
92. Morse DR, Esposito JV, Pike C, Furst ML. A radiographic evaluation of the periapical
status of teeth treated by the gutta-percha-eu-capercha endodontic method: a one-year
follow-up study of 458 root canals. Part III. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1983; 56:
190-7.
35
93. Abbott PV, Heijkoop PS, Cardaci SC, Hume WR, Heither-say GS. An SEM study of the effects of different irrigation sequences and ultrasonics. Int Endod J 1991 (Nov);24 (6):308–
16. 94. Brynolf I. A histological and roentgenological study of the periapical region of human upper
incisors. Odontol Revy 1967; 18 (Suppl 11): 1–176. 95. Nair PN, Sjogren U, Krey G, Kahnberg KE, Sundqvist G. Intraradicular bacteria and fungi
in root-filled, asymptomatic human teeth with therapy-resistant periapical lesions: a long-term
light and electron microscopic follow-up study. J Endod 1990 (Dec); 16 (12):580–8.
96. Allard U, Stromberg U, Stromberg T. Endodontic treatment of experimentally induced apical
periodontitis in dogs. Endod Dent Traumatol 1987 (Oct); 3 (5):240–4.
97. Ferreira MM, Carrilho E, Carrilho F. Diabetes mellitus and its influence on the success of
endodontic treatment: a retrospective clinical study. Acta Medica Portuguesa 2014;27,15–22.
98. Ng YL, Mann V, Gulabivala K . A prospective study of the factors affecting outcomes of
non-surgical root canal treatment: part 2: tooth survival. International Endodontic Journal
2011; 44, 610–.25
99. Leite MF, Ganzerla E, Marques MM, Nicolau J. Diabetes induces metabolic alterations in
dental pulp. Journal of Endodontics 2008; 34, 1211–4.
