Informe ACEBRON

Laboratorio de Farmacocinética y Biodisponibilidad

Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas (IFT) Facultad de Medicina, Universidad de Chile

Carlos Schachtebeck (ex Las Palmeras) 299 – Quinta Normal PO Box 70111 Santiago 7 – Chile, Fonos 6817756; Fax 6822406

[email protected], [email protected], [email protected]

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Informe Protocolo de investigación (08/08/2009)

ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD RELATIVA DE ACENOCUMAROL (ACEBRON®)

FORMULACIÓN ORAL DE LABORATORIOS RECALCINE S.A. VERSUS LA FORMULACIÓN

ORAL DE REFERENCIA (NEO SINTROM ®) DE LABORATORIO NOVARTIS.

Iván Saavedra S.1, Luis Quiñones S.2, Mario Ortiz O.3, Nelson Varela F4,

Jaime Sasso A. 5, Dante Cáceres L.6, y Evelyn Tamayo C.7

Asistencia Técnica:

Lila Rojas8, Rocío García9a, Angie Poblete 9b, Magdalena Orellana10a, Jeannette Hermosilla10b,

Héctor Valenzuela10c, Ramiro Pérez10d, Juan Rojas10e y Juan P. González11,

*Dirigido y Realizado por

Laboratorio de Farmacocinética y Biodisponibilidad Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas

Programa de Farmacología Clínica Facultad de Medicina Universidad de Chile

Chile





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DIRECTOR DEL PROYECTO, AUTOR DEL PROTOCOLO, INVESTIGADOR PRINCIPAL Y ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO1. Prof. Iván Saavedra S, Químico Farmacéutico, Director

Centro, Investigador principal. Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas, Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina, Carlos Schachtebeck 299, Quinta Normal. Santiago, Chile. Fono 6817756. [email protected]

COORDINADOR TECNICO, INVESTIGADOR CO-RESPONSABLE. 2. Prof. Luís Quiñones S., PhD, Bioquímico, Co-

investigador. Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas, Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina, Carlos Schachtebeck 299, Quinta Normal. Santiago, Chile. Fono 6817756. [email protected]

INVESTIGADOR CLÍNICO, MEDICO RESPONSABLE 3. Dr. Mario Ortiz O., Médico cirujano. Director Médico,

Farmacólogo Clínico, Cardiólogo Departamento de Cardiologia, Facultad de Medicina, Servicio de Cardiología Hospital Clínico Prof. J. J Aguirre. Universidad de Chile. Santos Dumont 999, Independencia, Santiago. Fono: 9788000. [email protected]

JEFE DE TOMA DE MUESTRAS Y ASEGURAMIENTO DE CALIDAD 4. Sr. Nelson Varela F., MSc., Tecnólogo Médico, Centro de

Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas, Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina, Carlos Schachtebeck 299, Quinta Normal, Santiago, Chile. Fono 6817756. [email protected].

COORDINADOR LOGISTICO 5. Sr. Jaime Sasso A., Químico-Farmacéutico. Centro de

Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas, Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina, Carlos Schachtebeck 299, Quinta Normal, Santiago, Chile. Fono 6817756. [email protected]

ANÁLISIS BIOESTADÍSTICO 6. Prof. Dante Cáceres, MSc. Médico Veterinario, Escuela

de Salud Pública, Facultad de Medicina. Independencia 1027, Santiago, Chile. Fono: 9786396. [email protected]





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ANÁLISIS CUANTITATIVO DE MUESTRAS BIOLÓGICAS 7. Sra. Evelyn Tamayo C., Analista Químico, Ing.Ej.

Industrial. Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas, Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina, Carlos Schachtebeck 299, Quinta Normal, Santiago, Chile. Fono 6817756.

COLABORADORES 8. Sra. Lila Rojas G., Nutricionista, Servicio de Nutrición,

Hospital Clínico Dr. JJ. Aguirre, Santos Dumont 999, Santiago, Chile. Fono 9788000. 9a. Srta. Rocío García, Enfermera Universitaria. Hospital de Carabineros. 9b. Srta. . Angie Poblete, Enfermera Universitaria. Hospital del Salvador. 10. Sra. Magdalena Orellana, Analista Químico. Asistente; Srta. Jeannette Hermosilla, Analista Químico. Asistente; Sr. Héctor Valenzuela, Analista Químico. Asistente; Sr. Ramiro Pérez, Asistente; Sr. Juan Rojas, Ayudante Técnico. Asistente. Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas, Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina. 11. Dr. Juan Pablo González, Bioquímico. Asesor en BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS. Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas, Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina

MONITOR Sra. Soledad Ríos, Químico Farmacéutico. Gerente BIOHEALTH. Rosal 321 oficina 1, Santiago. [email protected]

PATROCINADOR Laboratorios RECALCINE S.A. Avenida Pedro de Valdivia 295, Providencia-Santiago de Chile. Fono: (56-2) 3505200





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RESUMEN EJECUTIVO ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD RELATIVA DE ACENOCUMAROL (ACEBRON®) FORMULACIÓN ORAL DE LABORATORIOS RECALCINE S.A., VERSUS LA FORMULACIÓN DE REFERENCIA (NEO-

SINTROM ®) DE LABORATORIO NOVARTIS. (Relative bioavailability study for an oral formulation of Acenocumarol, Acebron from Recalcine Laboratories

in relation to the reference formulation, Neo-Sintrom of Novartis).

Iván Saavedra, Luis Quiñones, Mario Ortiz, Nelson Varela, Jaime Sasso, Dante Cáceres y Evelyn Tamayo. Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. PO

Box 70111, Santiago 7, Chile.

Antecedentes: La Biodisponibilidad (BD) es una cualidad que entrega información de la calidad en seguridad y eficacia del medicamento, la bioequivalencia (BE), es la comparación de la BD de un equivalente farmacéutico respecto a un patrón de comparación que generalmente es el medicamento innovador del mercado. Si ambas BD no presentan diferencias estadísticamente significativas, ambos productos son bioequivalentes e intercambiables. Objetivos: El presente estudio tuvo como objetivo evaluar, en un diseño de doble ciego y cruzado, la Biodisponibilidad relativa de una formulación oral de Acenocumarol, Acebron®, respecto a la del innovador del mercado, Neo Sintrom®, ambas en comprimidos de 4 mg, en 24 voluntarios (as) sanos (as) después de una sola dosis. Métodos: El protocolo, aprobado por el comité de ética institucional, consistió en administrar un solo comprimido de Acenocumarol de cada una de las formulaciones a voluntarios(as) sanos(as) después de un ayuno de 12 horas, a través de un diseño en dos periodos, randomizado, cruzado y de doble ciego, dejando 7 días entre cada administración, para luego determinar las concentraciones plasmáticas (Cp) de la droga, en periodos de tiempo predeterminados hasta las 24 horas, por un método de UPLC con detector de masa - masa. Con los datos de la Cp se construyeron las curvas de BD y de ellas se determinaron los siguientes parámetros: área bajo la curva (ABC) a las 24 h y a tiempo infinito, Cmáx, tmáx, ke y t1/2. Resultados: 1) Producto A Producto B Neo Sintrom ® Acebron® ABC 0 →∞ (ŋg x h / mL) 1706,71± 599,66 1786,00 ± 732,8 ABC 0 → 24 (ŋg x h / mL) 1328,39 ± 429,2 1364,38 ± 499,26 Cmáx ( ŋg/mL) 186,97 ± 38,21 180,69 ± 35,11 Tmáx (h) 2,19 ± 0,83 1,83 ± 0,95 Ke 0,0676 ± 0,0188 0,0658 ± 0,0214 T1/2 11,08 ± 3,28 11,84 ± 4,54 2) B/A ln transformado ABC 0 →∞ 98,64 – 102,39 % B/A ln transformado ABC 0 → 24 98,62 -101,99 %

B/A ln transformado Cmáx 97,89 – 100,87 %





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El intervalo de confianza al 90% para la razón media B/A ln-transformados fue: ABC 0Æ∞ 98,64 a 102,39%; ABC0Æ24, 98,62 a 101,99% y Cmáx 97,89 a 100,87%. Todas estas diferencias resultaron ser estadísticamente no significativas en un intervalo de confianza de 90%. El test de bioequivalencia mostró que todos los parámetros cinéticos para la bioequivalencia (C máx, ABC0Æ24, ABC0Æ∞) se encuentran dentro del rango de 80 a 125% recomendado por la FDA. Conclusión: Según los criterios establecidos para este tipo de estudios y a la luz de los resultados, se concluye que Acebron®, comprimidos de 4 mg de Acenocumarol de Laboratorios Recalcine S.A., (producto test), es un genérico bioequivalente e intercambiable con Neo Sintrom®, comprimidos de 4 mg de Acenocumarol de Novartis S.A (producto de referencia.





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1. Introducción Acenocumarol o acenocumarina, compuesto derivado de la 4 – hidroxicumarina (Figura Nº 1), es un anticoagulante que ejerce una acción anticoagulante indirecta. Actúa inhibiendo la acción de la vitamina K sobre la gamma – carboxilación de ciertas moléculas de ácido glutámico, localizadas en los factores de coagulación II (protrombina), VII, IX, X y en la proteína C y S en el hígado, sin las cuales no puede desencadenarse la coagulación sanguínea. La droga prolonga Figura Nº 1 Estructura del Acenocumarol el tiempo de tromboplastina de 36 a 72 horas aproximadamente, según la dosificación inicial. El tiempo de tromboplastina se normaliza a los pocos días de retirado el medicamento 1, 2. Farmacocinética: Acenocumarol se absorbe vía oral con rapidez, con una biodisponibilidad sistémica de un 60 % como mínimo. La Cmáx se alcanza al cabo de 1 a 3 horas después de la dosis administrada y los valores de ABC (área bajo la curva) de concentraciones plasmáticas versus tiempo, son proporcionales a las dosis administradas en el rango de 8 a 16 mg. Debido a la gran variación interindividual asociada a modificaciones genéticas, no es posible establecer una correlación entre las concentraciones plasmáticas de Acenocumarol y el nivel de protrombina aparente; la variabilidad genética asociada con CYP2C9 representa el 14% de la variabilidad interindividual en la respuesta farmacológica al fármaco 1, 2. Es importante señalar, que los pacientes mayores de 70 años, suelen presentar concentraciones plasmáticas mayores en comparación con los jóvenes, cuando se les administra la misma dosis diaria. La mayor parte del Acenocumarol se encuentra en el plasma unido a proteínas plasmáticas (98,7%), especialmente a la albúmina 2. El fármaco es capaz de pasar a la leche materna en cantidades difíciles de detectar y también atraviesa la barrera placentaria 2. El volumen de distribución aparente calculado, fluctúa entre 0,16 y 0,34 L/Kg dependiendo de si se trata del enántiomero R (+) o S (-) de la droga 2. Se conocen al menos 2 vías metabólicas involucradas en el metabolismo de Acenocumarol, la hidroxilación 6 y 7 y la reducción de los grupos ceto y nitro, ambas vías metabólicas dan origen a metabolitos inactivos en el ser humano. Las enzimas involucradas en el metabolismo del Acenocumarol son la CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19 2.





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La vida media plasmática es de 8 a 11 horas, la eliminación aparente del plasma alcanza a 3,65 l/h después de una administración oral. El enantiómero R (+) posee un actividad anticoagulante mayor y una depuración total del plasma menor que el enantiómero S (-). Entre un 0,12 y 0,18 % de la dosis es excretada sin cambios por la orina. La excreción acumulativa de los metabolitos y de la sustancia activa inalterada por un período de 8 días, alcanza el 60% de la dosis en la orina y el 29% de la dosis en las heces 3, 4. Farmacodinamia: La sensibilidad al fármaco varía de un individuo a otro y puede fluctuar además durante el tratamiento en un mismo individuo, lo que hace imprescindible efectuar pruebas periódicas de coagulación en condiciones estandarizadas y adaptar el esquema de dosis sobre la base de los resultados obtenidos. En pos de una estandarización, se introdujo el Cuociente Normalizado Internacional (INR: Internacional Normalized Ratio) el cual, mediante tromboplastinas calibradas, permite una comparación internacional confiable. El INR es el cuociente entre el tiempo de tromboplastina del plasma del paciente y el tiempo de tromboplastina normal, elevado al Índice de Sensibilidad Internacional (ISI), determinado por el método de la OMS para la tromboplastina de referencia. A medida que desciende el valor de Quick (tiempo de protrombina), el tiempo de tromboplastina del paciente aumenta y el INR es mayor. El margen terapéutico se encuentra generalmente entre los valores de INR de 2,0 a 4,5 dependiendo del cuadro clínico. Dentro de este rango de INR, la mayor parte de los enfermos tratados no presenta recidiva de trombosis ni complicaciones hemorrágicas graves. Una vez suspendida la administración, generalmente no se presenta peligro de hipercoagulabilidad reactiva ni es necesario reducir la dosificación de manera paulatina al terminar el tratamiento. En casos muy raros, en especial en pacientes convalecientes de infarto al miocardio, puede producirse hipercoagulabilidad y es necesario hacer un retiro gradual del fármaco 2, 4. Dosificación: La dosificación en adultos con pruebas normales de coagulación, se inicia con dosis de 4 a 12 mg/día durante el primer día, reduciéndose a una dosis de 4 a 8 mg/día el segundo día. Si el resultado de las pruebas de coagulación es anormal, el esquema de dosificación será definido cautelosamente por el médico. Para la dosis de manutención, será necesaria la evaluación del INR y ajustar la dosis de acuerdo a los resultados obtenidos en esta prueba. Contraindicaciones y Precauciones: Acenocumarol no debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad a la droga, mujeres embarazadas, pacientes con incapacidad de seguir instrucciones, ni en estados patológicos en que el riesgo de hemorragia sea mayor que el posible beneficio clínico. El fármaco se ha relacionado, al igual que otras cumarinas, a malformaciones en el embrión, por lo que está contraindicado en el embarazo.





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De la misma manera, se ha comprobado que cantidades indetectables de Acenocumarol pasan a la leche materna, por lo tanto en aquellos casos en que es necesario tratar a la madre con este medicamento, se debe administrar al lactante de manera profiláctica, 1 mg de Vitamina K a la semana. Se ha visto que los ancianos son más sensibles a los efectos de los anticoagulantes, incrementándose en ellos el riesgo de hemorragia. Es necesario tener especial precaución en el control de INR y en el esquema de dosis a aplicar a estos pacientes. Existen ciertos cuadros clínicos que disminuyen la unión de Acenocumarol a las proteínas plasmáticas, con el correspondiente aumento de su actividad anticoagulante, por ejemplo: tirotoxicosis, tumores, enfermedades renales e inflamaciones. En este caso la administración debe hacerse bajo estricto control médico 1, 2, 3, 4. Reacciones Adversas: - Relacionadas con la dosis y que requieren de tratamiento médico: a) Sangramientos menores: Sangre en orina, epistaxis, sangrado de las encías, presencia de petequias, presencia de hematomas sin explicación, sangramiento excesivo de heridas, sangramiento menstrual inusualmente profuso o inesperado. b) Sangramientos mayores : Hemorragia adrenal (dolor abdominal, diarrea, mareos, desmayos, cefalea, pérdida del apetito, náuseas con o sin vómitos, debilidad); sangramiento en las articulaciones (dolor, rigidez, hinchazón); sangramiento gastrointestinal (heces negras, presencia de sangre en las heces, vómito con sangre, vómito con residuo de color café; hemorragia hepática (asintomática); hipotensión o shock; hemorragia intracraneal, (confusión, mareos, cefalea intensa o prolongada, parálisis, parestesias); hemorragia oftálmica; hemorragia ovárica durante la ovulación (dolor abdominal); hemorragia pericárdica (dolor del pecho); sangramiento pulmonar (tos con sangre, dificultad para respirar); sangramiento retroperitoneal (dolor e hinchazón abdominal). c) Incidencia menos frecuente: Dermatitis alérgica, fiebre y leucopenia. d) Incidencia rara: Hepatotoxicidad, embolia lipídica, necrosis de la piel y otros tejidos, síndrome de los dedos púrpuras, daño renal, heridas, úlceras o manchas blancas en la boca o garganta, vasculitis. - Efectos adversos leves y raros que no requieren de atención médica: intolerancia al frío, diarrea, pérdida del apetito, náuseas o vómitos, dolor o calambres estomacales leves y transitorios. Dadas las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de la droga y su importancia en determinados tratamientos, es necesario garantizar su calidad respecto a la seguridad y eficacia cuando se trata de medicamentos similares, provenientes de fuentes múltiples, diferentes al producto innovador que se registró con estudios clínicos; para estos efectos los medicamentos similares deben ser sometidos a estudios de bioequivalencia destinados a demostrar que son intercambiables con el producto original.





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De esta manera se asegura que el intercambio entre dos equivalentes farmacéuticos no causará alteraciones en la concentración plasmática al estado de equilibrio atribuibles a la formulación 5, 6, 7. Las modalidades internacionalmente aceptadas para demostrar equivalencia terapéutica son los estudios de Bioequivalencia, entre otros. La OPS/OMS, a través de “Multisource (generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on registration requirements to establish interchangeability, WHO Technical Reports Series N° 937, 2006 (WHO-06)” 7, propone aspectos y criterios científico-técnicos que deben ser considerados en un estudio de bioequivalencia. Se entiende que cuando una formulación es similar a otra, en cuanto a la velocidad con que entrega el principio activo y a la cantidad de droga que se absorbe a partir de ella, puede considerarse bioequivalente e intercambiable 5, 6. Existe una gran cantidad de factores que pueden afectar la biodisponibilidad de un fármaco, entre ellos, la formulación, características físico-químicas del principio activo, tipo de matriz (cápsula, comprimidos, grageas, etcétera), calidad de los excipientes, proceso fabril, etc. Por tanto, demostrar que una formulación es intercambiable con el producto de referencia, involucra el desarrollo de un estudio de bioequivalencia en un Centro certificado para estos efectos, que cuente con acceso a voluntarios (as) sanos (as), un equipo de expertos con reconocida experiencia en el tema y un contrato con un hospital que cuente con una unidad de cuidados intensivos, al cual trasladar a los voluntarios en caso de una reacción adversa severa. En los estudios de este tipo, el Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile (IFT), presenta la fortaleza de una experiencia que data desde 1986, además de contar con un grupo de académicos formados en análisis de medicamentos, farmacología, bioquímica, bioestadística y un grupo de médicos especialistas 6, 7. 2. Objetivo del estudio El estudio tuvo como objetivo evaluar, en un diseño de doble ciego y cruzado, la bioequivalencia de la formulación oral de Acenocumarol, en la forma farmacéutica de comprimidos de 4 mg, ACEBRON®, producto elaborado por Laboratorios Recalcine S.A. de Chile, con respecto a la formulación de referencia, NEO - SINTROM®, comprimidos de 4 mg, considerado como patrón de comparación, fabricado en Argentina por Phoenix S.A.I.C, en 24 voluntarios (as) sanos después de una sola dosis. 3. Voluntarios, Materiales y Métodos 3.1 - Voluntarios Durante la primera semana de estudio, se reclutó un grupo de 30 adultos, hombres y mujeres sanos, con edades que fluctuaron entre los 18 y 55 años, con apellidos hispanoamericanos. Para la selección, el médico con el coordinador logístico instruyeron a los voluntarios acerca del propósito del estudio, los posibles riesgos y beneficios, los procedimientos a que serían





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sometidos, sus derechos y deberes, después de lo cual cada uno de ellos firmó el documento denominado Consentimiento informado ratificando su voluntad de participar en el estudio, documento que al igual que el protocolo del estudio, habían sido previamente aprobados por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile (Anexo Nº 1). Los voluntarios fueron luego citados en ayunas a las dependencias del centro de investigación, para extraerles una muestra de sangre y solicitarles una muestra de orina, ambas muestras para análisis de Laboratorio Clínico. El médico cirujano responsable del proyecto, los entrevistó, les realizó un examen médico completo y los interrogó acerca de su historia médica, posteriormente se realizaron los siguientes análisis en las muestras obtenidas: Determinación de INR, hemograma y VHS, tiempo de protrombina, orina completa, VIH, hepatitis B y C, screening de drogas de abuso, glicemia, uremia, proteinemia, fosfatasas alcalinas, bilirubinemia, transaminasas oxálica y pirúvica y creatinemia. En el caso de las mujeres, se les practicó además un test de embarazo. Luego el facultativo seleccionó a los 24 voluntarios completamente sanos que participarían en el estudio. 3.1.1. Criterios de selección de voluntarios para el estudio: Criterios de Inclusión 1. Grupo de hombres y mujeres sanas de edades entre 18 y 55 años con apellidos hispanoamericanos y masa corporal (BMI) entre 19 y 30. 2. No fumadores, no consumidores de drogas de abuso ni de alcohol. 3. Sin alergias a medicamentos. 4. Sin terapias concomitantes y que no hayan ingerido fármacos a lo menos dos meses antes del estudio. 5. Con resultados de los exámenes de laboratorio en rangos normales y declarados aptos para el estudio por el médico después del examen físico. 6. Valor de INR (razón del índice normalizado de tiempo de protrombina) entre 1 y 1,25. Criterios de Exclusión 1. Historia clínica de hipersensibilidad a cualquier medicamento y en particular a Acenocumarol. 2. Presencia en la historia clínica de problemas cardiovasculares, gastrointestinales, hepáticos, renales, pulmonares, hematológicos, neurológicos, psiquiátricos, endocrinológicos, inmunológicos o dermatológicos significativos. 3. Pacientes con sangrado patológico activo, como por ejemplo úlcera péptica y hemorragia intracraneal. 4. Presencia en la historia clínica de enfermedades que afecten la absorción, distribución y eliminación de drogas desde el organismo. 5. Manutención de una terapia para adicción o bien tener adicción al alcohol, tabaco, marihuana u otras drogas de abuso. 6. Haber tenido cualquier enfermedad de importancia en los 60 días previos al estudio.





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7. Haber usado, en los 60 días previos al estudio, medicamentos que modifiquen el sistema metabólico de drogas (todos los barbitúricos, corticoesteroides, fenilhidantoinas, etcétera). 8. Haber usado cualquier medicamento en los 60 días previos al inicio del estudio, incluyendo medicamentos de venta directa o sin receta médica. 9. Haber participado en otro estudio similar en los 90 días previos al estudio actual. 10. Dar positivo el análisis de drogas, test de VIH, hepatitis B o C. 11. En las mujeres, dar positivo al test de embarazo. 12. Valores de INR fuera del rango de 1 a 1,25. 13. Presencia de historia de desmayos o miedo a la extracción de sangre. 3.2. Materiales 3.2.1. Medicamentos en estudio, adquisición y manejo Descriptivo Test Referencia D.C.I. Acenocumarol Acenocumarol Nombre IUPAC 4-Hidroxi–3-[1-(4–nitrofenil)-3–

oxobutil]-2H-1–benzopiran–2–ona

4-Hidroxi–3-[1-(4–nitrofenil)-3–oxobutil]-2H-1–benzopiran–2–ona

Nombre comercial Acebron® Neo – Sintrom® Composición, contenido

Lactosa monohidrato, almidón glicolato de Sodio, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, colorante FD y C amarillo Nº 6 laca alumínica, povidona, talco, estearato de magnesio, almidón de maíz

Dióxido de silicio coloidal, Lactosa hidratada molida, almidón de maíz STA-RX 1.500, estearato de magnesio, almidón de maíz.

Lote industrial Nº G - 08644 362901 - CL 09 Forma Farmacéutica

Comprimidos ranurados en cruz

Comprimidos rasurados en cruz

Administración Vía oral Vía oral Fecha de expiración 07/2010 09/2011 Fabricante Recalcine S.A. Phoenix SACI País de origen Chile Argentina Dosis 4 mg 4 mg El producto farmacéutico ACEBRON® de LABORATORIOS RECALCINE S.A., fue proporcionado por Laboratorios Recalcine y el producto considerado como producto de referencia NEO - SINTROM ®, fue adquirido en una farmacia privada.





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Ambos productos fueron comprimidos con 4 mg de Acenocumarol. Un profesional ajeno al Laboratorio confeccionó en forma confidencial el ciego, colocando un comprimido de cada producto en un frasco ámbar, es decir, 24 frascos con un comprimido de cada producto, rotuló los frascos como “Producto A” y “Producto B” y anotó su decisión junto a los datos de nombre comercial, registro sanitario, número de serie o lote y fecha de elaboración y expiración, e informó en sobre sellado al monitor de Biohealth Clinical Research, este sobre fue abierto una vez terminado el estudio; nadie, excepto el profesional que realizó el ciego, conoció la identidad de los productos antes o durante el estudio. Una copia de este documento se adjunta en el Anexo Nº 5. 3.2.2. Reactivos, solventes y material de Farmacia Los reactivos, solventes y material cromatográfico fueron adquiridos en Merck Química S. A. El material de enfermería se adquirió en Droguería Hoffmann. Se usó material de calidad certificada. 3.3 Métodos 3.3.1. Administración de los productos farmacéuticos Los productos farmacéuticos se administraron a través de un diseño experimental randomizado, cruzado, comparativo y ciego. La randomización se hizo asignando números al azar a los voluntarios, este procedimiento fue generado por un programa computacional. Los 24 voluntarios se dividieron en dos grupos de 12 siguiendo el esquema informado en la Tabla Nº 1:

Grupos Periodo 1 Periodo 2 I (12 voluntarios) A B II (12 voluntarios) B A

Tabla Nº 1. Diseño de tratamientos Los dos periodos fueron separados por 7 días (transcurridas más de 5 vidas medias del fármaco). Los voluntarios se cruzaron cambiando el producto de tratamiento tal como se indica en el cuadro de diseño de tratamientos. En cada sesión el voluntario fue sometido a un ayuno de 12 horas antes de la administración de la primera dosis del día. Los medicamentos en estudio fueron administrados vía oral en presencia del médico. Todos los voluntarios recibieron un comprimido de 4 mg con 250 mL de agua, estando de pie. 3.3.2. Cuidado de los voluntarios Durante la realización del estudio, los voluntarios estuvieron en contacto con el médico de forma permanente, además, en los días de tratamiento, en que los voluntarios estuvieron recluidos durante 14 horas en el centro de investigación, éstos fueron atendidos por todo el equipo profesional. La Compañía Biohealth CRC, contrató para cada uno de los voluntarios un seguro de Salud, el cual no fue necesario utilizar.





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La alimentación, a saber desayuno, almuerzo, meriendas y cena, fueron diseñadas por la Nutricionista sobre la base de lo aconsejado por el médico. 3.3.3. Recolección de muestras Para la extracción seriada de sangre, las Enfermeras Universitarias que participaron en el estudio, instalaron a primera hora y a cada voluntario una bránula ante braquial (Beckton & Dickinson, 18 G) provista de una llave de tres pasos, la que se mantuvo en forma permeable con heparina sódica diluida como anticoagulante. Las Enfermeras Universitarias recolectaron muestras de 5 mL de sangre en tubos de ensayo de propileno que contenían 100 µL de heparina sódica, en los siguientes intervalos de tiempo; a las 0 (antes de administrar la droga); 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 4,5; 5,0; 6,0; 8,0; 11,0 y 24,0 horas. El plasma se obtuvo mediante agitación suave del tubo y centrifugación a 2000 rpm en centrífuga refrigerada. La muestra se dividió en dos alícuotas iguales, las que se rotularon como muestra y contra-muestra y luego, ambas se almacenaron en freezer a – 20 ºC. La muestra fue descongelada en el momento de su análisis y la contra-muestra será almacenada por un período de 5 años. En los procedimientos empleados en los tratamientos a los voluntarios, se observaron rigurosamente los acuerdos internacionales respecto a la investigación de fármacos en seres humanos9 y de buenas prácticas clínicas, de acuerdo a los criterios de la FDA10. El médico responsable permaneció en la sala de internación de voluntarios y en la sala de toma de muestra durante los tratamientos. 3.3.4. Análisis Físico – Químicos y Bio-Analítico 3.3.4.1. Análisis Físico-Químicos Los productos A y B fueron sometidos a análisis físico-químico previo al estudio de Bioequivalencia in vivo, con el objeto de comprobar que los productos que se administrarían a los voluntarios cumplían con lo declarado en su rotulación. El informe aparece en Anexo Nº 3. 3.3.4.2. Determinación cuantitativa del principio activo en plasma Para la determinación de las concentraciones plasmáticas de Acenocumarol se utilizó el método de Huang C. (2008) de Cromatografía Líquida de Ultra Resolución, UPLC, acoplada a espectrometría de masa11, con modificaciones y adaptaciones realizadas en el Laboratorio. La validación realizada se definió respecto a estabilidad, selectividad, sensibilidad, exactitud, precisión, recuperación, linealidad, reproducibilidad (intradías e interdías), siguiendo la guía FDA12. Una copia del informe de validación se adjunta al presente informe final en el Anexo Nº 4.





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El procedimiento analítico consistió en: descongelar la muestra de plasma; tomar una alícuota de 1000 µL y agregarla a un tubo de vidrio; adicionar 20 µL de Warfarina (100ng/mL) y 20 µL de ácido acético 10%; agregar 4 mL de acetato de etilo 100% y tapar el tubo; agitar el tubo por 10 minutos y luego centrifugar la muestra por 10 minutos a 3600 rpm; tomar 2 mL de fase orgánica y transferir a otro tubo; evaporar el solvente orgánico mediante corriente de nitrógeno y temperatura 50 º C ± 3 °C; reconstituir con 200 µL de fase móvil, agitar por 30 segundos y traspasar la solución a un vial de vidrio para su posterior análisis. El Sistema cromatográfico consistió en un detector Quatro Micro API, Modelo ESCI Multimode-Ionization, Micromass y una unidad UPLC Acquity (Ultra Performance LC), un sistema Sample Manager and Binary Solvent Manager marca Waters. La columna utilizada fue una Acquity UPLC BEH HILIC 1.7 µm 2.1 x 50mm, Waters. 3.3.5. Análisis Farmacocinético Los parámetros farmacocinéticos correspondientes a concentración plasmática máxima (Cmáx) y tiempo máximo (tmáx) se obtuvieron por inspección directa de las curvas de concentración plasmática de Acenocumarol en el tiempo. Otros parámetros farmacocinéticos tales como área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta 24 horas, ABC (0 – t) y hasta tiempo infinito, ABC (0 - ∞), tiempo de vida media (t½) y constante de eliminación (ke), fueron determinados a partir de los datos obtenidos de las curvas de niveles plasmáticos de la droga en el tiempo pos administración. Para ello se usó la aplicación pk examine del paquete estadístico STATA 10.0, el cual es independiente de los modelos compartimentales 13. 3.3.6. Análisis estadístico Para el cálculo de la BE se tomaron valores límites entre 80% a 125% en relación al producto de referencia, para la relación de las medias de los parámetros farmacocinéticos (Cmáx, ABC0 – t y ABC0 - ∞) 14,15.Además se utilizó el “two one-side test” (TOST) de Schuirmann para establecer bioequivalencia. Los análisis específicos de BE se realizaron utilizando el procedimiento pk equiv de STATA 10.0. Este procedimiento entrega el intervalo de confianza (IC) para la relación de promedios, los límites de equivalencia usados por la FDA y el valor de p para el TOST 15, 16, 17. Se establecieron las diferencias entre los parámetros farmacocinéticos determinados para cada producto farmacéutico, en este procedimiento se utilizó el test de análisis de varianza multifactorial (ANOVA), se estimó una diferencia estadísticamente significativa para valores de p ≤ 0,05. Como fuentes de variación se consideraron, el producto administrado, el período de administración, la secuencia y el efecto residual. Se utilizaron las recomendaciones de las Guías del FDA, tanto para el diseño del estudio como para el análisis farmacocinético y estadístico 15,

16,17.





15

3.3.7.- Seguridad El médico llenó para cada voluntario, en cada tratamiento, un formulario de reportes clínicos que incluía una “ficha de reacciones adversas a medicamentos (RAM)”. En ella se describieron los eventos adversos presentados; además, llenó las fichas correspondientes a los exámenes clínicos y de laboratorio. El resumen de los eventos adversos se adjunta en el Anexo Nº 6. 3.3.8.- Documentación de respaldo Todos los documentos esenciales, a cargo del coordinador logístico, esto es, carta de aprobación del comité de ética, fichas clínicas, consentimientos informados, exámenes, informe de toma de muestras, cromatogramas, etc., serán mantenidos en una bodega de archivo por un periodo total de 5 años, luego de lo cual este centro se reserva el derecho de ponerlos a disposición del patrocinante bajo resguardo de confidencialidad o disponerlos para su destrucción. 4. Resultados De los(as) 24 voluntarios(as) seleccionados(as) por el médico, comprobadamente sanos de acuerdo a sus exámenes de laboratorio, (Anexo Nº 2) y al examen general, todos completaron satisfactoriamente el protocolo. En la Tabla Nº 2 aparecen los caracteres antropométricos e identificación de los 24 voluntarios(as) sólo con sus iniciales. Se puede observar una heterogeneidad apropiada del grupo con variables representativas de nuestra población dentro de los promedios de personas normales en peso y talla, 13 mujeres y 11 varones; un promedio de edad de 25 ± 6 años con fluctuación entre los 18 y 30 años; un peso promedio de 66,1 ± 8,9 kg con fluctuación entre los 49,8 y 82,8 kg; una altura promedio de 167,9 ± 10,7 cm con fluctuación entre los 152 y 190 cm; y un índice de masa corporal de 23,40 ± 1,90 kg/m2 con fluctuación entre los 20,01 y 27,18 kg/m2. En el Anexo Nº 1 se muestran las copias de la aprobación del Comité de Ética y del consentimiento informado; en el Anexo N°6 se muestran el informe médico de reacciones adversas y el informe de la dieta usada. Con respecto a las reacciones adversas, se presentaron 2 eventos de cefalea severa, 1 evento de cefalea moderada, 7 eventos de cefaleas leves, 1 evento de pirosis leve y un evento de edema leve en la mano. Todas estas RAM fueron abordadas por el médico Director sin dificultades y no tuvieron tratamiento con medicamentos. La metodología analítica cumplió con los estándares requeridos, su validación se adjunta en el Anexo Nº 4, donde se informa el protocolo de trabajo, especificidad, curvas de calibración, precisión, exactitud, porcentaje de recuperación y estabilidad del analito. Los resultados del estudio de linealidad de la metodología analítica, la cual se obtuvo en un rango de concentración de 0,5 a 400 ηg/mL y para 8 puntos, muestran un coeficiente de correlación de 0,999, valor que cumple con el criterio de aceptación exigido por la FDA.





16

Los resultados del cálculo de la exactitud, demuestran que la metodología cumple con el criterio de aceptación para este parámetro, dado que el error para los niveles de concentración bajo, medio y alto (1,6; 6,0; 4,1 % respectivamente) se encuentran bajo el 15% exigido por la FDA. Los resultados del cálculo de la precisión de la metodología en el mismo día del análisis, demuestran que el coeficiente de variación (CV) determinado en el nivel de concentración bajo, medio y alto (10,3; 6,6; 6,1 % respectivamente), no excedió el 15 % entre los replicados, valor aceptable internacionalmente. Los resultados del cálculo de la precisión de la metodología en tres días diferentes de análisis, demuestran que el coeficiente de variación (CV) determinado en el nivel de concentración bajo, medio y alto (3,7; 3,9; 5,3 % respectivamente) no excedió el 15 % entre los replicados, valor también aceptado internacionalmente. El límite de cuantificación obtenido fue de 0,5 ηg/mL, los resultados de los replicados demuestran exactitud y precisión para esta concentración. En el ANEXO N° 4, se incluyen los cromatogramas representativos de la validación analítica. En la Tabla Nº 3 se muestran los resultados analíticos de las concentraciones plasmáticas de Acenocumarol por voluntario y formulación; del total de muestras obtenidas, sólo dos de ellas no pudieron ser colectadas por un problema en la vía (cánula) que se utiliza para la toma de muestras. En relación a los valores de droga encontrados a tiempo “0”, es decir antes de haber consumido la droga, es importante señalar que ocasionalmente, a pesar de incluir un periodo de lavado mayor a 5-7 vidas medias del producto, se encuentran indicios de la droga en las muestra de plasma tomadas antes de consumir el medicamento. Esto está considerado en las guías internacionales y se recomienda que si la concentración plasmática encontrada a tiempo “0” es menor o igual al 5% del valor de Cmáx de ese voluntario en ese periodo, entonces este dato debe incluirse, sin ajustes ni modificaciones en las mediciones farmacocinéticas y cálculos, que es como se procedió en este caso 14. En la Tabla Nº 4 se presentan los valores promedio de las concentraciones plasmáticas de Acenocumarol para los 24 voluntarios y para la formulación A y B. En la Figura Nº 2 se pueden apreciar las curvas de concentraciones plasmáticas promedios de la droga versus tiempo para cada uno de los productos A y B, expresadas en números lineales y logarítmicos. Los valores de concentración en tablas individuales y los gráficos concentración versus tiempo para cada voluntario se encuentran en el Anexo Nº 7 y 8 respectivamente; Nuevamente, según las recomendaciones internacionales 14, si la concentración plasmática de la muestra pre-dosis es ≤ 5% del valor Cmáx del sujeto y periodo del estudio, el dato del sujeto puede ser incluido, sin realizar ajustes, en todas las mediciones farmacocinéticas y cálculos. En el Anexo Nº 9 se informan los cromatogramas correspondientes al análisis de las muestras. Este informe considera un número igual o superior al 20% del análisis total de las muestras, y un número igual de cromatogramas para ambas formulaciones.





17

En las tablas Nº 5 y Nº 6 se muestran los resultados de los parámetros farmacocinéticos: Cmáx, tmáx, ke, t1/2, ABC0 Æ 24, ABC 0Æ∞, los resultados promedios y su desviación estándar, obtenidos para cada voluntario y para cada formulación. Las Tablas Nº 7, 8, 9 y 10 muestran los resultados estadísticos descriptivos para tmáx, Cmáx, ABC0 Æ24 y de ABC0 Æ∞, para cada formulación. En la Tabla Nº 11, aparece la secuencia de administración de tratamientos. En el Anexo Nº 10, se presenta el análisis estadístico realizado para establecer posibles diferencias (ANOVA) entre los parámetros farmacocinéticos obtenidos para ambas formulaciones en los 24 voluntarios(as) evaluando los efectos de formulación, período y secuencia. Además se presentan los resultados de los análisis del test de bioequivalencia, que incluye el intervalo de confianza al 90% para la razón de las medias de los parámetros farmacocinéticos y el análisis TOST de Schuirmann. 5. Discusión La metodología de Huang C. y colaboradores (2008), fue modificada y validada en el laboratorio del IFT, los resultados para los parámetros estudiados: linealidad, sensibilidad, exactitud, precisión, recuperación y estabilidad, cumplen con los criterios de aceptación nacional e internacional. Como se puede observar en la figura Nº 2, el fármaco Acenocumarol proveniente de dos medicamentos de distintas fuentes, Acebron®, formulación B y Neo-Sintrom®, formulación A, presentaron un perfil farmacocinético similar, las diferencias de las medias del parámetro Cmáx encontradas para ambas formulaciones es mínima 186,97 ± 38,21 y 180,69 ± 35,11 ηg/mL para A y B respectivamente, el intervalo de confianza al 90% para la razón media ln-transformado de este parámetro fue de 97,89 a 100,87 %, intervalo que se encuentra dentro de lo exigido por la FDA. La magnitud de la absorción de un principio activo, se ve reflejada en el parámetro de área bajo la curva de concentración plasmática con respecto al tiempo post-administración (ABC). En el presente estudio se obtuvieron valores de ABC 0Æ24 1328,39 ± 429,2 y 1364,38 ± 499,26 ηgxh/mL para A y B respectivamente, el intervalo de confianza al 90% para la razón media ln-transformado de este parámetro fue de 98,62 a 101,99 %; en el caso de parámetro de ABC 0Æ∞ que se ha utilizado tradicionalmente para estimar la cantidad total de droga absorbida, se obtuvieron valores de 1706,71 ± 599,66 y 1786 ± 732,8 ηgxh/mL para A y B, respectivamente, el intervalo de confianza al 90% para la razón media ln-transformado de este parámetro fue de 98,64 a 102,39 %; el intervalo para los parámetros de ABC se encuentra dentro de lo exigido por la FDA, de manera tal que en términos de magnitud de la droga absorbida a 24 horas y en forma total, las formulaciones son equivalentes.





18

Para el tiempo máximo (tmáx), t1/2 y ke, parámetros no considerados para la confirmación de bioequivalencia; se obtuvieron los siguientes valores: Tmáx, 2,19 ± 0,83 y 1,83 ± 0,95 h, Ke: 0,0676 ± 0,0188 y 0,0658 ± 0,0214 h-1 y para t1/2 se obtuvieron valores de 11,08 ± 3,28 y 11,84 ± 4,54 h, para A y B respectivamente, los resultados son similares a los descritos por la literatura consultada. El test de bioequivalencia de TOST de Schuirmann mostró que los tres parámetros cinéticos para la bioequivalencia (Cmáx, ABC0Æ24, ABC0Æ∞) tienen un valor de p < 0,05, por lo tanto se rechaza la hipótesis nula de bio-inequivalencia, demostrándose que ambas formulaciones (test y referencia) son equivalentes.

6. Conclusiones

1. Se realizó, sin mayores dificultades, un estudio de BD/BE de Acenocumarol entre dos formulaciones farmacéuticas en voluntarios sanos, siguiendo las recomendaciones de la FDA y del Comité de Ética para estudios en humanos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile

2. El estudio fue completado en forma satisfactoria por los 24 voluntarios sanos seleccionados . 3. Se presentaron eventos adversos leves, (cefalea, pirosis y edema), moderados (cefalea) y severas (cefalea), todos ellos fueron tratados no farmacológicamente por el médico, con reposo y observación. 4. Se dispuso de una metodología analítica, validada en el laboratorio, sensible, reproducible, lineal, precisa y exacta, que concuerda con los requerimientos bioanalíticos de la FDA para este

tipo de estudios. 5. En términos de biodisponibilidad, el principio activo se absorbe por el organismo a velocidad y magnitud similar desde ambas formulaciones. 6. Los resultados de los parámetros farmacocinéticos concuerdan con aquellos descritos en la literatura científica. 7. Los promedios de los parámetros farmacocinéticos obtenidos para ambas formulaciones; a saber: Cmáx, ABC0 Æ 24 y ABC 0 Æ ∞, no mostraron diferencias estadísticamente significativas. Los intervalos de confianza al 90% para la relación de los promedios de los parámetros farmacocinéticos del producto test y de referencia, se encuentran dentro de los valores límites del 85 y 125 % exigidos por la FDA, además el análisis de TOST rechazó la hipótesis nula de bio-inequivalencia. A la luz de los resultados obtenidos y utilizando los criterios de la FDA, se concluye que Acebron®, comprimidos de 4 mg de Acenocumarol, formulación B en este estudio, es bioequivalente e intercambiable con Neo-Sintrom®, comprimidos de 4 mg de Acenocumarol, formulación A en este estudio, producto innovador del mercado.





19

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21

RESULTADOS

Tabla Nº 2. Caracteres antropométricos e identificación de los 24 voluntarios(as) sólo con sus iniciales.

Peso Talla IMC ID

Randomización Iníciales Genero Edad (años) (kg) (cm) (kg/m2)

1 HDLM M 30 69 173 23,05

2 WSRA M 23 73 179 22,78

3 METM F 22 52,2 161,5 20,01

4 JJTL M 24 76,2 180 23,78

5 VCBM F 25 65,5 163 24,65

6 JAAO M 23 58 164 21,56

7 PSMP M 24 76 190 21,05

8 JFVM F 25 67,2 163 25,2

9 XAAP F 30 74 165 27,18

10 PKCR F 24 61,2 151 26,84

11 PDGR F 24 49,8 157 20,2

12 PACN F 21 54 157 21,9

13 MAGG M 26 78,8 176 25,43

14 AETF F 23 63,2 164 23,44

15 HNRA F 20 59,4 161 22,91

16 CRNT M 23 72 177 22,98

17 CEFC M 23 69,8 173 23,32

18 RAAS M 26 72,5 175 23,7

19 FJGV M 25 82,8 190 22,93

20 MACM F 20 63,4 162 24,15

21 VMBC F 50 65,3 157 26,5

22 HJGP M 18 67 174 22,12

23 PASP F 19 51,2 152 22,16

24 FNNP F 21 64 164,5 23,65

PROMEDIO 13F/11M 24,54 66,06 167,88 23,40

DESVIACIÓN ESTÁNDAR - 6,16 8,93 10,74 1,90





22

Tabla Nº 3. Concentraciones plasmáticas (Cp) individuales en el tiempo post administración de 4 mg de

Acenocumarol en los productos A y B.





23

Tabla Nº 4. Concentraciones plasmáticas (Cp) promedios en el tiempo post

administración de 4 mg de Acenocumarol en los productos A y B.

A B

Tiempo (hora)

Promedio Concentración

(ng/mL) Ln

Concentración

Promedio Concentración

(ng/mL) Ln

Concentración 0,00 0,88 0,00 0,78 0,00 0,50 38,91 3,66 67,94 4,22 1,00 84,46 4,44 125,79 4,83 1,50 104,43 4,65 137,59 4,92 2,00 134,06 4,90 144,20 4,97 2,50 140,47 4,95 130,18 4,87 3,00 141,71 4,95 127,82 4,85 3,50 134,34 4,90 115,99 4,75 4,00 119,28 4,78 105,55 4,66 4,50 105,74 4,66 103,82 4,64 5,00 95,45 4,56 95,27 4,56 6,00 84,09 4,43 85,67 4,45 8,00 68,51 4,23 66,67 4,20

11,00 53,09 3,97 51,77 3,95 24,00 22,63 3,12 22,68 3,12





24

Fig. Nº 2. Concentraciones plasmáticas (Cp) promedios en el tiempo post administración de 4 mg de Acenocumarol en los productos A y B. i. lineal, ii. Logarítmica.

Curva Promedio Acenocumarol

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 5 10 15 20 25 30

tiempo (horas)

Conc.

(ng/m

l

Formulación A

Formulación B

Curva Promedio LN - Acenocumarol

0

1

2

3

4

5

6

0 5 10 15 20 25 30

tiempo (horas)

LN

(ng

/ml)

Formulación A

Formulación B





25

Tabla Nº 5. Parámetros farmacocinéticos de Acenocumarol para el Producto A en 24 voluntarios (as) sanos (as).

ID Voluntario Cmáx

(ŋg/mL) tmáx (h)

ke (1/h)

t 1/2 (h)

ABC 0→24 (ŋg h/mL)

ABC 0→∞ (ŋg h/mL)

1 143,83 3,02 0,0942 7,36 1316,81 1.532,73

2 244,74 3,52 0,0497 13,93 2122,06 2.912,06

3 179,84 3,00 0,0540 12,84 2017,59 2.793,62

4 164,59 1,97 0,0832 8,33 968,05 1.113,40

5 206,81 3,00 0,1081 6,41 1890,65 2.054,91

6 259,72 1,00 0,0744 9,31 1264,27 1.490,06

7 247,37 1,50 0,0610 11,36 1433,18 1.873,20

8 186,1 1,52 0,0664 10,44 1223,13 1.615,55

9 145,57 2,02 0,0698 9,94 1056,10 1.289,21

10 103,48 1,52 0,0355 19,54 920,54 1.418,47

11 185,49 2,02 0,0731 9,49 1549,67 1.904,73

12 214,36 2,45 0,0597 11,60 1787,04 2.344,49

13 168,67 1,50 0,0721 9,61 994,67 1.183,33

14 150,30 3,50 0,0712 9,73 1355,81 1.585,90

15 241,93 1,98 0,0590 11,75 1865,18 2.591,03

16 212,34 3,00 0,0723 9,58 1331,94 1.662,81

17 155,26 3,50 0,0600 11,56 730,03 1.023,71

18 153,21 2,05 0,1041 6,66 998,74 1.095,80

19 203,84 2,48 0,0629 11,01 1055,42 1.357,25

20 211,74 0,97 0,0523 13,26 1997,36 2.661,00

21 171,16 1,52 0,0471 14,72 1328,77 1.794,44

22 179,54 1,52 0,0599 11,56 736,85 988,10

23 168,12 3,00 0,0375 18,48 1253,57 1.887,66

24 189,36 0,97 0,0937 7,40 683,93 787,64

Promedio 186,97 2,19 0,0676 11,08 1328,39 1706,71

DE. 38,21 0,83 0,0188 3,28 429,20 599,66

CV. % 20,43 38,08 27,88 29,57 32,31 35,14

Prom. Geom. 183,11 2,03 0,0651 10,65 1261,96 1609,05

Máximo 259,72 3,52 0,1081 19,54 2122,06 2912,06

Mínimo 103,48 0,97 0,0355 6,41 683,93 787,64

Mediana 182,67 2,02 0,0647 10,7 1290,54 1600,72

1° Q 162,26 1,52 0,0578 9,44 997,72 1262,74

3° Q 211,89 3,00 0,0734 12,02 1609,01 1942,27





26

Tabla Nº 6. Parámetros farmacocinéticos de Acenocumarol para el Producto B en 24 voluntarios (as) sanos (as)

ID Voluntario Cmáx

(g/mL) tmáx (h)

ke (1/h)

t 1/2 (h)

ABC 0→24 (g h/mL)

ABC 0→∞ (g h/mL)

1 224,46 1,00 0,0348 19,94 2513,07 4.079,23

2 189,22 1,52 0,0800 8,66 1092,86 1.279,01

3 230,28 3,00 0,1016 6,83 2394,37 2.628,93

4 219,65 1,00 0,0841 8,24 1214,06 1.422,22

5 187,33 1,52 0,0977 7,09 1894,80 2.121,14

6 240,02 0,97 0,0518 13,37 1183,25 1.579,71

7 144,77 2,53 0,0654 10,60 1019,65 1.232,45

8 218,62 2,05 0,0960 7,22 1076,42 1.200,15

9 126,00 1,52 0,0274 25,33 887,36 1.743,86

10 122,86 0,97 0,0472 14,68 907,70 1.218,48

11 203,28 1,95 0,0670 10,35 959,92 1.325,60

12 178,62 2,02 0,0636 10,90 1714,78 2.077,49

13 176,83 1,00 0,0510 13,60 1191,36 1.643,75

14 156,79 3,52 0,0577 12,00 1478,85 2.068,85

15 209,97 0,97 0,0562 12,33 1922,51 2.607,04

16 215,45 1,00 0,0419 16,54 2064,84 3.034,43

17 139,70 2,53 0,0413 16,78 1171,98 1.651,87

18 171,07 1,52 0,0998 6,95 1107,43 1.206,56

19 145,99 1,98 0,0791 8,76 1025,10 1.188,15

20 144,18 1,98 0,0562 12,33 1027,95 1.319,09

21 140,81 4,48 0,0744 9,31 1966,15 2.384,90

22 195,97 0,98 0,0829 8,36 848,91 978,00

23 192,24 3,02 0,0463 14,97 995,02 1.595,95

24 162,48 0,98 0,0764 9,07 1086,74 1.277,18

Promedio 180,69 1,83 0,0658 11,84 1364,38 1786,00

DE. 35,11 0,95 0,0214 4,54 499,26 732,85

CV. % 19,43 51,60 32,56 38,34 36,59 41,03

Prom. Geom. 177,33 1,64 0,0623 11,13 1289,84 1671,44

Máximo 240,02 4,48 0,1016 25,33 2513,07 4079,23

Mínimo 122,86 0,97 0,0274 6,83 848,91 978,00

Mediana 182,98 1,52 0,0645 10,75 1139,71 1587,83

1° Q 145,69 1,0 0,0501 8,59 1023,74 1265,99

3° Q 211,34 2,2 0,0807 13,87 1759,79 2088,40





27

Tabla Nº 7. Tiempo Máximo de Acenocumarol para los productos A y B en 24 voluntarios (as) sanos (as).

A B

Voluntario tmáx

(h) tmáx (h) B-A B/A

1 3,02 1,00 -2,0 0,331

2 3,52 1,52 -2,0 0,432

3 3,00 3,00 0,0 1,000

4 1,97 1,00 -1,0 0,508

5 3,00 1,52 -1,5 0,507

6 1,00 0,97 0,0 0,970

7 1,50 2,53 1,0 1,687

8 1,52 2,05 0,5 1,349

9 2,02 1,52 -0,5 0,752

10 1,52 0,97 -0,6 0,638

11 2,02 1,95 -0,1 0,965

12 2,45 2,02 -0,4 0,824

13 1,50 1,00 -0,5 0,667

14 3,50 3,52 0,0 1,006

15 1,98 0,97 -1,0 0,490

16 3,00 1,00 -2,0 0,333

17 3,50 2,53 -1,0 0,723

18 2,05 1,52 -0,5 0,741

19 2,48 1,98 -0,5 0,798

20 0,97 1,98 1,0 2,041

21 1,52 4,48 3,0 2,947

22 1,52 0,98 -0,5 0,645

23 3,00 3,02 0,0 1,007

24 0,97 0,98 0,0 1,010

Promedio 2,19 1,83 -0,36 0,93

DE. 0,83 0,95 1,09 0,59

CV. % 38,08 51,60 -305,70 63,14

Máximo 3,52 4,48 2,96 2,95

Mínimo 0,97 0,97 -2,02 0,33

Mediana 2,02 1,52 -0,50 0,78

1° Q 1,52 1,00 -0,97 0,61

3° Q 3,00 2,17 0,01 1,01





28

Tabla Nº 8. Concentración Máxima de Acenocumarol para los productos A y B en 24 voluntarios (as) sanos (as).

A B

Voluntario Cmáx

(ŋg/mL) Ln Cmáx (ŋg/mL)

Cmáx (ŋg/mL)

Ln Cmáx (ŋg/mL) B-A B/A Ln (B/A)

1 143,83 4,9686 224,46 5,4137 80,6 1,561 0,4451

2 244,74 5,5002 189,22 5,2429 -55,5 0,773 -0,2573

3 179,84 5,1921 230,28 5,4393 50,4 1,280 0,2472

4 164,59 5,1035 219,65 5,3920 55,1 1,335 0,2886

5 206,81 5,3318 187,33 5,2329 -19,5 0,906 -0,0989

6 259,72 5,5596 240,02 5,4807 -19,7 0,924 -0,0789

7 247,37 5,5109 144,77 4,9751 -102,6 0,585 -0,5357

8 186,10 5,2263 218,62 5,3873 32,5 1,175 0,1611

9 145,57 4,9807 126,00 4,8363 -19,6 0,866 -0,1444

10 103,48 4,6394 122,86 4,8110 19,4 1,187 0,1717

11 185,49 5,2230 203,28 5,3146 17,8 1,096 0,0916

12 214,36 5,3677 178,62 5,1853 -35,7 0,833 -0,1824

13 168,67 5,1279 176,83 5,1752 8,2 1,048 0,0472

14 150,301 5,0126 156,79 5,0549 6,5 1,043 0,0423

15 241,93 5,4886 209,97 5,3470 -32,0 0,868 -0,1417

16 212,34 5,3582 215,45 5,3727 3,1 1,015 0,0145

17 155,26 5,0451 139,7 4,9395 -15,6 0,900 -0,1056

18 153,21 5,0318 171,07 5,1421 17,9 1,117 0,1103

19 203,84 5,3173 145,99 4,9835 -57,9 0,716 -0,3338

20 211,74 5,3554 144,18 4,9711 -67,6 0,681 -0,3843

21 171,16 5,1426 140,81 4,9474 -30,4 0,823 -0,1952

22 179,54 5,1904 195,97 5,2780 16,4 1,092 0,0876

23 168,12 5,1247 192,24 5,2587 24,1 1,143 0,1341

24 189,36 5,2436 162,48 5,0906 -26,9 0,858 -0,1531

Promedio 186,97 5,2101 180,69 5,1780 -6,28 0,99 -0,0321

DE. 38,21 0,2122 35,11 0,2002 42,23 0,23 0,2283

CV. % 20,43 4,0700 19,43 3,87 -672,2 22,73 -711,45

Máximo 259,72 5,560 240,02 5,4807 80,63 1,56 0,4451

Mínimo 103,48 4,639 122,86 4,8110 -102,60 0,59 -0,5357

Mediana 182,67 5,208 182,98 5,2091 -6,23 0,97 -0,0322

1° Q 162,26 5,089 145,69 4,9814 -30,75 0,85 -0,1604

3° Q 211,89 5,356 211,34 5,3534 18,24 1,12 0,1162





29

Tabla Nº 9. Área Bajo la curva de 0 a 24 horas (ABC0(24) de Acenocumarol para los productos A y B en 24 voluntarios (as) sanos (as).

A B

Voluntario ABC 0→24 (ŋg h/mL)

ln ABC 0→24 (ŋg h/mL)

ABC 0→24 (ŋg h/mL)

ln ABC 0→24 (ŋg h/mL) B-A B/A ln (B/A)

1 1316,81 7,1830 2513,07 7,8293 1196,26 1,908 0,6463

2 2122,06 7,6601 1092,86 6,9966 -1029,20 0,515 -0,6636

3 2017,59 7,6097 2394,37 7,7809 376,78 1,187 0,1712

4 968,05 6,8753 1214,06 7,1017 246,01 1,254 0,2264

5 1890,65 7,5447 1894,8 7,5469 4,15 1,002 0,0022

6 1264,27 7,1423 1183,25 7,0760 -81,02 0,936 -0,0662

7 1433,18 7,2677 1019,65 6,9272 -413,53 0,711 -0,3404

8 1223,13 7,1092 1076,42 6,9814 -146,71 0,880 -0,1278

9 1056,1 6,9623 887,36 6,7883 -168,74 0,840 -0,1741

10 920,54 6,8250 907,7 6,8109 -12,84 0,986 -0,0140

11 1549,67 7,3458 959,92 6,8668 -589,75 0,619 -0,4789

12 1787,04 7,4883 1714,78 7,4470 -72,26 0,960 -0,0413

13 994,67 6,9024 1191,36 7,0829 196,69 1,198 0,1804

14 1355,81 7,2122 1478,85 7,2990 123,04 1,091 0,0869

15 1865,18 7,5311 1922,51 7,5614 57,33 1,031 0,0303

16 1331,94 7,1944 2064,84 7,6328 732,90 1,550 0,4384

17 730,03 6,5931 1171,98 7,0664 441,95 1,605 0,4734

18 998,74 6,9065 1107,43 7,0098 108,69 1,109 0,1033

19 1055,42 6,9617 1025,1 6,9325 -30,32 0,971 -0,0291

20 1997,36 7,5996 1027,95 6,9353 -969,41 0,515 -0,6643

21 1328,77 7,1920 1966,15 7,5838 637,38 1,480 0,3918

22 736,85 6,6024 848,91 6,7440 112,06 1,152 0,1416

23 1253,57 7,1338 995,02 6,9028 -258,55 0,794 -0,2310

24 683,93 6,5279 1086,74 6,9909 402,81 1,589 0,4631

Promedio 1328,39 7,1404 1364,38 7,1623 35,99 1,078 0,0219

DE. 429,20 0,3310 499,26 0,3314 494,86 0,355 0,3412

CV. % 32,31 4,64 36,59 4,63 1375,06 32,89 1561,03

Máximo 2122,06 7,6601 2513,07 7,8293 1196,26 1,908 0,6463

Mínimo 683,93 6,5279 848,91 6,7440 -1029,20 0,515 -0,6643

Mediana 1290,54 7,1626 1139,71 7,0381 30,74 1,016 0,0162

1° Q 997,72 6,9055 1023,74 6,9312 -152,22 0,870 -0,1394

3° Q 1609,01 7,3814 1759,79 7,4720 278,70 1,212 0,1919





30

Tabla Nº 10. Área Bajo la curva de 0 a tiempo infinito (ABC0( ∞) de Acenocumarol para los productos A y B en 24 voluntarios (as) sanos (as).

A B

Voluntario ABC 0→∞ (ŋg h/mL)

ln ABC 0→∞ (ŋg h/mL)

ABC 0→∞ (ŋg h/mL)

ln ABC 0→∞(ŋg h/mL) B-A B/A ln (B/A)

1 1.532,73 7,3348 4.079,23 8,3137 2.546,49 2,661 0,9789

2 2.912,06 7,9766 1.279,01 7,1538 -1.633,06 0,439 -0,8228

3 2.793,62 7,9351 2.628,93 7,8743 -164,69 0,941 -0,0608

4 1.113,40 7,0152 1.422,22 7,2600 308,82 1,277 0,2448

5 2.054,91 7,6280 2.121,14 7,6597 66,23 1,032 0,0317

6 1.490,06 7,3066 1.579,71 7,3650 89,65 1,060 0,0584

7 1.873,20 7,5354 1.232,45 7,1168 -640,74 0,658 -0,4186

8 1.615,55 7,3874 1.200,15 7,0902 -415,40 0,743 -0,2972

9 1.289,21 7,1618 1.743,86 7,4639 454,65 1,353 0,3021

10 1.418,47 7,2573 1.218,48 7,1054 -199,99 0,859 -0,1520

11 1.904,73 7,5521 1.325,60 7,1896 -579,13 0,696 -0,3625

12 2.344,49 7,7598 2.077,49 7,6389 -267,00 0,886 -0,1209

13 1.183,33 7,0761 1.643,75 7,4047 460,42 1,389 0,3287

14 1.585,90 7,3689 2.068,85 7,6347 482,96 1,305 0,2658

15 2.591,03 7,8598 2.607,04 7,8660 16,02 1,006 0,0062

16 1.662,81 7,4163 3.034,43 8,0178 1.371,62 1,825 0,6015

17 1.023,71 6,9312 1.651,87 7,4097 628,16 1,614 0,4785

18 1.095,80 6,9992 1.206,56 7,0955 110,76 1,101 0,0963

19 1.357,25 7,2132 1.188,15 7,0801 -169,10 0,875 -0,1331

20 2.661,00 7,8865 1.319,09 7,1847 -1.341,91 0,496 -0,7018

21 1.794,44 7,4924 2.384,90 7,7769 590,46 1,329 0,2845

22 988,10 6,8958 978,00 6,8855 -10,09 0,990 -0,0103

23 1.887,66 7,5431 1.595,95 7,3752 -291,71 0,845 -0,1679

24 787,64 6,6690 1.277,18 7,1524 489,54 1,622 0,4834

Promedio 1706,71 7,3834 1786,00 7,4214 79,29 1,125 0,0380

DE. 599,66 0,3527 732,85 0,3569 823,79 0,481 0,4078

CV. % 35,14 4,78 41,03 4,81 1038,98 42,73 1072,00

Máximo 2912,06 7,9766 4079,23 8,3137 2.546,49 2,661 0,9789

Mínimo 787,64 6,6690 978,00 6,8855 -1.633,06 0,439 -0,8228

Mediana 1600,72 7,3782 1587,83 7,3701 41,12 1,019 0,0189

1° Q 1262,74 7,1404 1265,99 7,1435 -273,18 0,856 -0,1559

3° Q 1942,27 7,5711 2088,40 7,6441 466,06 1,335 0,2889





31

Tabla Nº 11. Secuencia de tratamientos.

VOLUNTARIO PERIODO I PERIODO II

1 A B

2 B A

3 A B

4 A B

5 A B

6 B A

7 B A

8 B A

9 A B

10 B A

11 A B

12 B A

13 A B

14 A B

15 B A

16 A B

17 B A

18 A B

19 B A

20 A B

21 A B

22 B A

23 B A

24 B A

Formulación A: referencia Formulación B: test

Laboratorio de Farmacocinética y Biodisponibilidad Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas (IFT)

Facultad de Medicina, Universidad de Chile



ANEXO 1

ASPECTOS ETICOS: AUTORIZACIÓN DEL COMITÉ DE ÉTICA Y CONSENTIMIENTO INFORMADO

















ANEXO 2

EXÁMENES DE LABORATORIO

Paciente: FNNP Edad: 21a 0m 0s # Orden: 99158110 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0163985667 Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:33:57 Profesionale: Dr(a). (no indicada)

Fecha revisión web: 11/6/2009 20:59:54

Hemograma vhs ( Método: Contador Hematologico )

Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 38.8 % 37.0 - 47.0 HEMOGLOBINA : 13.3 g/dl 11.5 - 14.5 RTO ERITROCITOS: 5.080 M/ul 3.900 - 5.300 VCM : 82.1 fL (80 - 100) HCM : 26.1 pg (26 - 34) CHCM : 34.3 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 57.7 % 55 - 70 Baciliformes : 2.0 % 0 - 5 Segmentados : 55.7 % 45 - 75 LINFOCITOS : 32.8 % 20 - 40 MONOCITOS : 4.4 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 4.5 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.5 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 7310 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 4220 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 2400 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 320 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 330 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 40 /ul 0 - 100





RTO DE PLAQUETAS : 220000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 22 mm/hrs Hasta 20

Bilirrubina Total ( Método: Diazotizacion, ) Resultado:

0.5

mg/dl

Valores de Referencia0.2 - 1.3

Creatinina ( Método: Alkaline picrate-kinetic ) Resultado:

1.1

mg/dl


Fosfatasas Alcalinas ( Método: PNPP, AMP Buffer37º C ) Resultado:

60.0

U/L

Valores de Referencia38 - 126

Glicemia Basal ( Método: hexokinasa ) Resultado:

88.3

mg/dl


Uremia ( Método: Ureasa UV ) Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia Resultado : 24.6 mg/dl 0.0 - 50.0 Proteinas Totales ( Método: Biuret ) Resultado:

7.4

g/dl






Transaminasa Oxalacetica (GOT)( Método: ) Resultado:

25

U/L


Transaminasa Piruvica (GPT)( Método: )

Resultado:

14

U/L

Valores de Referencia 7.0 - 56.0

Orina Completa

( Método: )

Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia

FISICO - QUIMICO ASPECTO TURBIO COLOR AMARILLO DENSIDAD ESPECIFICA 1026.0

PH 5.5 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 1-2 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS





Gonadotrofina Corionica Cuantitativa ( BHCG) ( Método: Quimioluminiscencia )

Resultado:

0

mUI/ml

Valores de Referencia Embarazadas 1 semana 5 - 50 2 semanas 20 - 500 3 semanas 500 - 5000 1 mes 4700 - 132800 2 meses 52600 - 200000 3 meses 6740 - 129000 3 - 6 meses 8200 - 1472006 - 9 meses 2400 - 91800 No Embarazadas : 0 - 4.9

Antigeno de Superficie Hepatitis B( Método: Quimioluminiscencia ) Resultado:

NEGATIVO Valores de Referencia

Negativo

Hepatitis C ( Método: Quimioluminiscencia ) Resultado:

NO REACTIVO Valores de Referencia

No Reactivo

Tiempo de Protrombina ( Método: Nefelometria ) Resultado:

100.0

%


INR ( Método: ) Resultado:

1.00 Valores de Referencia

Anticuerpos HIV ( Método: Quimioluminiscencia ) Resultado:


NEGATIVO

Tiempo de Tromboplastina Parcial (TTPK) ( Método: Coagulometría ) Resultado:

27.5

Seg.






Patricia Velasquez

T.M. Directora Técnica

Los valores de referencia mostrados corresponden al sexo y edad del paciente. LOS RESULTADOS DE LOS EXAMENES POR SI SOLO NO CONSTITUYEN DIAGNOSTICO. DEBEN SER CONSULTADOS AL MEDICO.

Este laboratorio mantiene controles de calidad internos bajo normas ISO y externos adscritos al PEEC-ISP.





Paciente: WSRA Edad: 23a 0m 0s # Orden: 99158108 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0163223627 Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:31:37 Profesionale: Dr(a). (no indicada)

Fecha revisión web:

12/8/2009 16:10:13


Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 41.3 % 40.0 - 54.0 HEMOGLOBINA : 14.2 g/dl 13.0 - 16.0 RTO ERITROCITOS: 5.020 M/ul 4.200 - 6000 VCM : 82.2 fL (80 - 100) HCM : 30.0 pg (26 - 34) CHCM : 33.2 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 52.6 % 55 - 70 Baciliformes : 2.0 % 0 - 5 Segmentados : 50.6 % 45 - 75 LINFOCITOS : 38.8 % 20 - 40 MONOCITOS : 4.7 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 3.6 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.3 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 6410 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 3370 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 2490 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 300 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 230 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 20 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 268000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES





LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 10 mm/hrs Hasta 20


1.7

mg/dl



1.3

mg/dl



39.0

U/L



78.9

mg/dl



7.6

g/dl



29

U/L


Transaminasa Piruvica (GPT)( Método: ) Valores de Referencia





Resultado: 19 U/L 7.0 - 56.0

Orina Completa ( Método: )

Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AMARILLO DENSIDAD ESPECIFICA 1028.0 PH 6.0 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 1-3 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS CRISTALES TIPO OXALATOS DE CALCIO CRISTALES CANTIDAD REGULAR CANTIDAD



Negativo



No Reactivo

Anticuerpos HIV ( Método: Quimioluminiscencia ) Valores de Referencia





Resultado: NEGATIVO NEGATIVO


100.0

%





31.1

Seg.


Patricia Velasquez








Paciente: METM Edad: 22a 0m 0s # Orden: 99158111 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0159336301 Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:34:58 Profesionale: Dr(a). (no indicada)



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 39.4 % 37.0 - 47.0 HEMOGLOBINA : 13.9 g/dl 11.5 - 14.5 RTO ERITROCITOS: 4.660 M/ul 3.900 - 5.300 VCM : 84.5 fL (80 - 100) HCM : 30.0 pg (26 - 34) CHCM : 35.5 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 78.4 % 55 - 70 Baciliformes : 10.0 % 0 - 5 Segmentados : 68.4 % 45 - 75 LINFOCITOS : 16.9 % 20 - 40 MONOCITOS : 3.8 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 0.6 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.3 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 11210 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 8790 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 1890 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 430 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 70 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 30 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 344000 x mm3 150000 - 350000





FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : GRAN. PATOL. NEUTROF. + PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 15 mm/hrs Hasta 20


0.4

mg/dl



0.8

mg/dl



90.8

mg/dl



46.0

U/L



7.7

g/dl



22

U/L






Transaminasa Piruvica (GPT)( Método: ) Resultado:

12

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AMARILLO DENSIDAD ESPECIFICA 1021.0 PH 5.5 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 1-2 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS


Resultado:

0

mUI/ml

Valores de Referencia Embarazadas 1 semana 5 - 50 2 semanas 20 - 500 3 semanas 500 - 5000 1 mes 4700 - 132800 2 meses 52600 - 200000 3 meses 6740 - 129000 3 - 6 meses 8200 - 1472006 - 9 meses 2400 - 91800





No Embarazadas : 0 - 4.9



Negativo



No Reactivo



NEGATIVO


99.0

%





23.8

Seg.


Patricia Velasquez








Paciente: VCBM Edad: 25a 0m 0s # Orden: 99158112 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0156391565 Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:35:50 Profesionale: Dr(a). (no indicada)



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 38.7 % 37.0 - 47.0 HEMOGLOBINA : 13.8 g/dl 11.5 - 14.5 RTO ERITROCITOS: 4.880 M/ul 3.900 - 5.300 VCM : 82.1 fL (80 - 100) HCM : 30.1 pg (26 - 34) CHCM : 34.8 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 60.8 % 55 - 70 Baciliformes : 2.0 % 0 - 5 Segmentados : 58.8 % 45 - 75 LINFOCITOS : 29.7 % 20 - 40 MONOCITOS : 4.8 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 4.0 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.7 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 7070 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 4300 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 2100 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 340 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 280 /ul 0 - 600





BASOFILOS : 50 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 314000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES

VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 15 mm/hrs Hasta 20 Bilirrubina Total

( Método: Diazotizacion, ) Resultado:

0.6

mg/dl



0.7

mg/dl



48.0

U/L



85.7

mg/dl



7.1

g/dl







27

U/L



25

U/L





Resultado:

0

mUI/ml

Valores de Referencia Embarazadas 1 semana 5 - 50 2 semanas 20 - 500





3 semanas 500 - 5000 1 mes 4700 - 132800 2 meses 52600 - 200000 3 meses 6740 - 129000 3 - 6 meses 8200 - 1472006 - 9 meses 2400 - 91800 No Embarazadas : 0 - 4.9


NEGATIVO

Valores de ReferenciaNegativo


NO REACTIVO

Valores de ReferenciaNo Reactivo


NEGATIVO

Valores de ReferenciaNEGATIVO


100.0

%





26.0

Seg.






Patricia Velasquez




Paciente: PACN Edad: 21a 0m 0s # Orden: 99158113 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0163705060 Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:37:32 Profesionale: Dr(a). (no indicada)



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 39.2 % 37.0 - 47.0 HEMOGLOBINA : 13.8 g/dl 11.5 - 14.5 RTO ERITROCITOS: 4.740 M/ul 3.900 - 5.300 VCM : 81.8 fL (80 - 100) HCM : 29.2 pg (26 - 34) CHCM : 35.7 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 66.3 % 55 - 70 Baciliformes : 2.0 % 0 - 5 Segmentados : 64.3 % 45 - 75 LINFOCITOS : 24.1 % 20 - 40 MONOCITOS : 7.9 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 1.1 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.6 % 0.0 - 2.0





RTO. LEUCOCITOS : 5220 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 3460 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 1260 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 410 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 60 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 30 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 314000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 38 mm/hrs Hasta 20

Bilirrubina Total


0.7

mg/dl



1.0

mg/dl



56.0

U/L



82.8

mg/dl

Valores de Referencia 60 - 100

Uremia ( Método: Ureasa UV ) Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia





Resultado : 41.7 mg/dl 0.0 - 50.0 Proteinas Totales ( Método: Biuret ) Resultado:

8.2

g/dl



30

U/L



18

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AMARILLO OSCURO DENSIDAD ESPECIFICA 1030.0 PH 6.0 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 1-2 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS

Gonadotrofina Corionica Cuantitativa ( BHCG)





( Método: Quimioluminiscencia )

Resultado:

0.3

mUI/ml




Negativo



No Reactivo



NEGATIVO


90.0

%





30.6

Seg.






Patricia Velasquez




Paciente: AETF Edad: 23a 0m 0s # Orden: 99158115 T. Muestra: CLIENTES Rut: 015105952K Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:38:28 Profesionale: Dr(a). (no indicada)



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 39.4 % 37.0 - 47.0 HEMOGLOBINA : 14.0 g/dl 11.5 - 14.5 RTO ERITROCITOS: 4.970 M/ul 3.900 - 5.300 VCM : 82.1 fL (80 - 100) HCM : 28.1 pg (26 - 34) CHCM : 35.5 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 69.9 % 55 - 70 Baciliformes : 4.0 % 0 - 5 Segmentados : 65.9 % 45 - 75 LINFOCITOS : 23.5 % 20 - 40 MONOCITOS : 4.5 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 1.6 % 0.0 - 5.0





BASOFILOS : 0.5 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 9800 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 6850 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 2300 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 440 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 160 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 50 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 349000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 10 mm/hrs Hasta 20


1.5

mg/dl



1.2

mg/dl



52.0

U/L



79.3

mg/dl


Uremia ( Método: Ureasa UV ) Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia





Resultado : 22.0 mg/dl 0.0 - 50.0 Proteinas Totales ( Método: Biuret ) Resultado:

7.1

g/dl



21

U/L



16

U/L








OBS. LEVADURAS : ESCASAS Gonadotrofina Corionica Cuantitativa ( BHCG) ( Método: Quimioluminiscencia )

Resultado:

0.4

mUI/ml




Negativo



No Reactivo



NEGATIVO


100.0

%




Tiempo de Tromboplastina Parcial (TTPK) ( Método: Coagulometría )





Resultado:

30.7

Seg.


Patricia Velasquez




Paciente: HDLM Edad: 30a 0m 0s # Orden: 99158117 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0137297620 Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:39:17 Profesionale: Dr(a). (no indicada)



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 43.9 % 40.0 - 54.0 HEMOGLOBINA : 14.7 g/dl 13.0 - 16.0 RTO ERITROCITOS: 5.350 M/ul 4.200 - 6000 VCM : 82.1 fL (80 - 100) HCM : 31.4 pg (26 - 34) CHCM : 33.2 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 61.9 % 55 - 70 Baciliformes : 1.0 % 0 - 5 Segmentados : 60.9 % 45 - 75 LINFOCITOS : 31.8 % 20 - 40 MONOCITOS : 5.0 % 2.0 - 10





EOSINOFILOS : 0.9 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.5 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 5850 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 3620 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 1860 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 290 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 50 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 30 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 185000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 5 mm/hrs Hasta 20

Bilirrubina Total


0.9

mg/dl



1.4

mg/dl



73.0

U/L



98.1

mg/dl


Uremia ( Método: Ureasa UV )





Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia Resultado : 31.5 mg/dl 0.0 - 50.0 Proteinas Totales ( Método: Biuret ) Resultado:

8.2

g/dl



22

U/L



15

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AMARILLO DENSIDAD ESPECIFICA 1025.0 PH 7.0 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 0-2 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO





ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS CRISTALES TIPO URATOS AMORFOS CRISTALES CANTIDAD ESCASOS



Negativo



No Reactivo



NEGATIVO


71.0

%





34.4

Seg.


Patricia Velasquez






Los valores de referencia mostrados corresponden al sexo y edad del paciente.

LOS RESULTADOS DE LOS EXAMENES POR SI SOLO NO CONSTITUYEN DIAGNOSTICO. DEBEN SER CONSULTADOS AL MEDICO.Este laboratorio mantiene controles de calidad internos bajo normas ISO y externos adscritos al PEEC-ISP.

Paciente: HNRA Edad: 20a 0m 0s # Orden: 99158118 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0172899005 Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:39:57 Profesionale: Dr(a). (no indicada)



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 38.0 % 37.0 - 47.0 HEMOGLOBINA : 12.9 g/dl 11.5 - 14.5 RTO ERITROCITOS: 4.600 M/ul 3.900 - 5.300 VCM : 84.1 fL (80 - 100) HCM : 28.0 pg (26 - 34) CHCM : 35.9 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 71.0 % 55 - 70 Baciliformes : 4.0 % 0 - 5 Segmentados : 67.0 % 45 - 75





LINFOCITOS : 25.6 % 20 - 40 MONOCITOS : 3.0 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 0.2 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.2 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 9650 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 6850 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 2470 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 290 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 20 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 20 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 263000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 22 mm/hrs Hasta 20

Bilirrubina Total


0.5

mg/dl



0.8

mg/dl



64.0

U/L



94.4

mg/dl


Uremia





( Método: Ureasa UV ) Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia Resultado : 28.5 mg/dl 0.0 - 50.0 Proteinas Totales ( Método: Biuret ) Resultado:

8.0

g/dl



19

U/L



18

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AMARILLO DENSIDAD ESPECIFICA 1026.0 PH 6.0 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 1-2 POR CAMPO





PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS


Resultado:

0.5

mUI/ml



NEGATIVO




No Reactivo



NEGATIVO


100.0

%









27.5

Seg.


Patricia Velasquez




Paciente: PASP Edad: 19a 0m 0s # Orden: 99158119 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0174536864 Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:40:51 Profesionale: Dr(a). (no indicada)



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 37.9 % 37.0 - 47.0 HEMOGLOBINA : 13.2 g/dl 11.5 - 14.5 RTO ERITROCITOS: 4.380 M/ul 3.900 - 5.300 VCM : 84.2 fL (80 - 100) HCM : 30.1 pg (26 - 34) CHCM : 35.7 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 70.8 % 55 - 70





Baciliformes : 4.0 % 0 - 5 Segmentados : 66.8 % 45 - 75 LINFOCITOS : 24.3 % 20 - 40 MONOCITOS : 3.6 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 0.4 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.9 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 10230 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 7240 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 2490 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 370 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 40 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 90 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 292000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 15 mm/hrs Hasta 20

Bilirrubina Total


0.6

mg/dl



0.7

mg/dl



60.0

U/L



81.5

mg/dl







7.6

g/dl



24

U/L



17

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TURBIO COLOR AMARILLO OSCURO DENSIDAD ESPECIFICA 1017.0 PH 6.0 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS 0.2 PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS 25/UL ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES





CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 4-6 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS


Resultado:

0.6

mUI/ml




Negativo



No Reactivo



NEGATIVO


100.0

%









27.9

Seg.


Patricia Velasquez




Paciente: FJGV Edad: 25a 0m 0s # Orden: 99158120 T. Muestra: CLIENTES Rut: 015737298K Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:41:48 Profesionale: Dr(a). (no indicada)


11/6/2009 21:00:05


Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 42.5 % 40.0 - 54.0 HEMOGLOBINA : 14.2 g/dl 13.0 - 16.0 RTO ERITROCITOS: 5.150 M/ul 4.200 - 6000 VCM : 82.5 fL (80 - 100) HCM : 31.6 pg (26 - 34) CHCM : 34.2 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA





NEUTROFILOS : 52.5 % 55 - 70 Baciliformes : 2.0 % 0 - 5 Segmentados : 50.5 % 45 - 75 LINFOCITOS : 35.9 % 20 - 40 MONOCITOS : 6.1 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 4.6 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.8 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 7320 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 3840 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 2630 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 450 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 340 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 60 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 305000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 5 mm/hrs Hasta 20


0.8

mg/dl



1.4

mg/dl



55.0

U/L


Glicemia Basal





( Método: hexokinasa ) Resultado:

84.0

mg/dl



7.9

g/dl



27

U/L



26

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AMARILLO DENSIDAD ESPECIFICA 1021.0 PH 6.5 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO





CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 0-2 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS


NEGATIVO



NO REACTIVO




NEGATIVO


90.0

%





32.5

Seg.






Patricia Velasquez




Paciente: PSMP Edad: 24a 0m 0s # Orden: 99158121 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0157925105 Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:42:34 Profesionale: Dr(a). (no indicada)


11/6/2009 21:00:07


Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 40.8 % 40.0 - 54.0 HEMOGLOBINA : 14.1 g/dl 13.0 - 16.0 RTO ERITROCITOS: 5.000 M/ul 4.200 - 6000 VCM : 81.6 fL (80 - 100) HCM : 30.6 pg (26 - 34) CHCM : 35.2 g/dl (31 - 36)





FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 56.7 % 55 - 70 Baciliformes : 2.0 % 0 - 5 Segmentados : 54.7 % 45 - 75 LINFOCITOS : 32.1 % 20 - 40 MONOCITOS : 6.0 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 5.0 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.2 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 6450 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 3660 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 2070 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 390 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 320 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 10 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 282000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 5 mm/hrs Hasta 20

Bilirrubina Total


1.5

mg/dl



1.3

mg/dl



70.0

U/L


Glicemia Basal





( Método: hexokinasa ) Resultado:

87.8

mg/dl



7.2

g/dl



21

U/L



18

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AMARILLO OSCURO DENSIDAD ESPECIFICA 1023.0 PH 6.0 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO





SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 0-2 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS



Negativo



No Reactivo



NEGATIVO


87.0

%





28.4

Seg.






Patricia Velasquez




Paciente: XAAP Edad: 30a 0m 0s # Orden: 99158122 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0134801905 Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:43:28 Profesionale: Dr(a). (no indicada)


11/6/2009 21:00:08


Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 41.1 % 37.0 - 47.0 HEMOGLOBINA : 14.1 g/dl 11.5 - 14.5 RTO ERITROCITOS: 5.030 M/ul 3.900 - 5.300 VCM : 85.5 fL (80 - 100) HCM : 30.9 pg (26 - 34) CHCM : 33.5 g/dl (31 - 36)





FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 57.4 % 55 - 70 Baciliformes : 2.0 % 0 - 5 Segmentados : 55.4 % 45 - 75 LINFOCITOS : 37.5 % 20 - 40 MONOCITOS : 3.9 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 1.0 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.3 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 6220 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 3570 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 2330 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 240 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 60 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 20 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 251000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 35 mm/hrs Hasta 20


0.4

mg/dl



1.0

mg/dl


Fosfatasas Alcalinas ( Método: PNPP, AMP Buffer37º C ) Valores de Referencia





Resultado: 59.0 U/L 38 - 126


88.1

mg/dl



7.7

g/dl



19

U/L



21

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AMARILLO DENSIDAD ESPECIFICA 1022.0 PH 5.5 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO





LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 0-2 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS


Resultado:

0.9

mUI/ml




Negativo



No Reactivo



NEGATIVO


97.0

%









27.5

Seg.


Patricia Velasquez




Paciente: CRNT Edad: 23a 0m 0s # Orden: 99158123 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0161293741 Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:44:15 Profesionale: Dr(a). (no indicada)


11/6/2009 21:00:21


Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 44.4 % 40.0 - 54.0 HEMOGLOBINA : 14.2 g/dl 13.0 - 16.0 RTO ERITROCITOS: 5.550 M/ul 4.200 - 6000 VCM : 82.1 fL (80 - 100) HCM : 30.8 pg (26 - 34)





CHCM : 34.5 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 62.7 % 55 - 70 Baciliformes : 2.0 % 0 - 5 Segmentados : 60.7 % 45 - 75 LINFOCITOS : 28.0 % 20 - 40 MONOCITOS : 6.2 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 2.3 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.7 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 5610 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 3520 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 1570 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 350 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 130 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 40 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 319000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 5 mm/hrs Hasta 20

Bilirrubina Total


1.0

mg/dl



0.9

mg/dl


Fosfatasas Alcalinas ( Método: PNPP, AMP Buffer37º C ) Valores de Referencia





Resultado: 63.0 U/L 38 - 126


91.6

mg/dl



6.5

g/dl



23

U/L



21

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AMARILLO DENSIDAD ESPECIFICA 1026.0 PH 6.0 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO





BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 0-2 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS



Negativo



No Reactivo



NEGATIVO


100.0

%





30.1

Seg.






Patricia Velasquez




Paciente: JAAO Edad: 23a 0m 0s # Orden: 99158124 T. Muestra: CLIENTES Rut: 016192654K Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:45:00 Profesionale: Dr(a). (no indicada)



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 41.1 % 40.0 - 54.0 HEMOGLOBINA : 14.7 g/dl 13.0 - 16.0 RTO ERITROCITOS: 5.060 M/ul 4.200 - 6000 VCM : 81.3 fL (80 - 100)





HCM : 30.0 pg (26 - 34) CHCM : 33.6 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 58.1 % 55 - 70 Baciliformes : 2.0 % 0 - 5 Segmentados : 56.1 % 45 - 75 LINFOCITOS : 32.2 % 20 - 40 MONOCITOS : 7.2 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 1.2 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 1.2 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 5680 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 3300 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 1830 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 410 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 70 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 70 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 342000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 10 mm/hrs Hasta 20

Creatinina

( Método: Alkaline picrate-kinetic ) Resultado:

1.3

mg/dl



0.6

mg/dl


Fosfatasas Alcalinas ( Método: PNPP, AMP Buffer37º C )





Resultado:

78.0

U/L



89.4

mg/dl



7.9

g/dl



24

U/L



17

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AMARILLO DENSIDAD ESPECIFICA 1034.0 PH 6.5 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO





CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS 50/UL SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 0-2 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 8-10 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS



Negativo



No Reactivo



NEGATIVO


100.0

%



1.00

Valores de Referencia






31.5

Seg.


Patricia Velasquez




Paciente: CEFC Edad: 23a 0m 0s # Orden: 99158125 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0161248002 Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:45:42 Profesionale: Dr(a). (no indicada)



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 38.5 % 40.0 - 54.0 HEMOGLOBINA : 12.9 g/dl 13.0 - 16.0





RTO ERITROCITOS: 4.560 M/ul 4.200 - 6000 VCM : 83.4 fL (80 - 100) HCM : 31.5 pg (26 - 34) CHCM : 34.5 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 67.3 % 55 - 70 Baciliformes : 3.0 % 0 - 5 Segmentados : 64.3 % 45 - 75 LINFOCITOS : 29.7 % 20 - 40 MONOCITOS : 2.3 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 0.5 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.2 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 9560 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 6430 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 2840 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 220 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 50 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 20 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 194000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 20 mm/hrs Hasta 20

Bilirrubina Total


1.2

mg/dl



1.0

mg/dl


Fosfatasas Alcalinas





( Método: PNPP, AMP Buffer37º C ) Resultado:

70.0

U/L



92.8

mg/dl



8.0

g/dl



22

U/L



23

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AMARILLO DENSIDAD ESPECIFICA 1025.0 PH 6.0 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO





GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 1-3 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS



Negativo


NO REACTIVO




NEGATIVO


90.0

%









30.4

Seg.


Patricia Velasquez




Paciente: MAGG Edad: 26a 0m 0s # Orden: 99158126 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0152358350 Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:46:29 Profesionale: Dr(a). (no indicada)









Bilirrubina Total


0.5

mg/dl



1.1

mg/dl


Fosfatasas Alcalinas





( Método: PNPP, AMP Buffer37º C ) Resultado:

60.0

U/L



98.8

mg/dl



7.7

g/dl



37

U/L



65

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AMARILLO DENSIDAD ESPECIFICA 1024.0 PH 6.5 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO





GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 0-2 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS CRISTALES TIPO URATOS AMORFOS CRISTALES CANTIDAD ESCASOS


NEGATIVO



NO REACTIVO




NEGATIVO


100.0

%




Tiempo de Tromboplastina Parcial (TTPK) ( Método: Coagulometría ) Valores de Referencia





Resultado: 29.3 Seg. 25 - 40

Patricia Velasquez




Paciente: JJTL Edad: 24a 0m 0s # Orden: 99158127 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0156803049 Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:47:45 Profesionale: Dr(a). (no indicada)









Bilirrubina Total


0.9

mg/dl



1.0

mg/dl







61.0

U/L



93.4

mg/dl



7.4

g/dl



29

U/L



24

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AMARILLO DENSIDAD ESPECIFICA 1021.0 PH 6.0





NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 0-2 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS



Negativo



No Reactivo



NEGATIVO


90.0

%



1.14


Tiempo de Tromboplastina Parcial (TTPK) ( Método: Coagulometría )





Resultado:

30.7

Seg.


Patricia Velasquez




Paciente: PDGR Edad: 24a 0m 0s # Orden: 99158128 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0157843125 Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:48:34 Profesionale: Dr(a). (no indicada)



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 38.0 % 37.0 - 47.0





HEMOGLOBINA : 13.1 g/dl 11.5 - 14.5 RTO ERITROCITOS: 4.520 M/ul 3.900 - 5.300 VCM : 82.3 fL (80 - 100) HCM : 32.0 pg (26 - 34) CHCM : 34.5 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 63.0 % 55 - 70 Baciliformes : 3.0 % 0 - 5 Segmentados : 60.0 % 45 - 75 LINFOCITOS : 31.3 % 20 - 40 MONOCITOS : 4.3 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 1.3 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.2 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 6350 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 4000 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 1990 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 270 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 80 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 10 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 309000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 20 mm/hrs Hasta 20


1.0

mg/dl



0.7

mg/dl







65.0

U/L



82.1

mg/dl



7.0

g/dl



17

U/L



13

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AMARILLO DENSIDAD ESPECIFICA 1022.0 PH 6.0 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL





PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 1-2 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS


Resultado:

0.2

mUI/ml




Negativo


NO REACTIVO




NEGATIVO

Tiempo de Protrombina





( Método: Nefelometria ) Resultado:

92.0

%



1.10



28.3

Seg.


Patricia Velasquez




Paciente: PKCR Edad: 24a 0m 0s # Orden: 99158129 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0156081221 Fecha Ingreso: 25-05-2009 12:49:30 Profesionale: Dr(a). (no indicada)








HEMATOCRITO: 37.2 % 37.0 - 47.0 HEMOGLOBINA : 12.7 g/dl 11.5 - 14.5 RTO ERITROCITOS: 4.230 M/ul 3.900 - 5.300 VCM : 83.0 fL (80 - 100) HCM : 30.1 pg (26 - 34) CHCM : 34.5 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 74.4 % 55 - 70 Baciliformes : 2.0 % 0 - 5 Segmentados : 72.4 % 45 - 75 LINFOCITOS : 21.8 % 20 - 40 MONOCITOS : 2.9 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 0.5 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.4 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 7620 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 5670 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 1660 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 220 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 40 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 30 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 218000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 20 mm/hrs Hasta 20

Bilirrubina Total


1.2

mg/dl


Creatinina ( Método: Alkaline picrate-kinetic ) Valores de Referencia





Resultado: 1.2 mg/dl 0.7 - 1.4


48.0

U/L



83.5

mg/dl



7.1

g/dl



19

U/L



16

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AMARILLO DENSIDAD ESPECIFICA 1027.0 PH 6.0 NITRITOS NEGATIVO





UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 0-2 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS


Resultado:

0.5

mUI/ml




Negativo



No Reactivo



NEGATIVO






95.0

%





30.8

Seg.


Patricia Velasquez




Paciente: VMBC Edad: 50a 0m 0s # Orden: 99158468 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0079309273 Fecha Ingreso: 26-05-2009 12:24:03 Profesionale: Dr(a). (no indicada)








HEMATOCRITO: 39.1 % 37.0 - 47.0 HEMOGLOBINA : 13.8 g/dl 11.5 - 14.5 RTO ERITROCITOS: 4.820 M/ul 3.900 - 5.300 VCM : 81.1 fL (80 - 100) HCM : 30.3 pg (26 - 34) CHCM : 34.5 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 53.8 % 55 - 70 Baciliformes : 2.0 % 0 - 5 Segmentados : 51.8 % 45 - 75 LINFOCITOS : 36.0 % 20 - 40 MONOCITOS : 5.9 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 3.5 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.8 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 5970 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 3210 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 2150 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 350 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 210 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 50 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 298000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 12 mm/hrs Hasta 20

Bilirrubina Total


0.5

mg/dl


Creatinina ( Método: Alkaline picrate-kinetic )





Resultado:

1.1

mg/dl



102.0

U/L



93.0

mg/dl



7.3

g/dl



26

U/L



21

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AMARILLO DENSIDAD ESPECIFICA 1019.0





PH 6.0 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 1-2 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS CRISTALES TIPO OXALATOS DE CALCIO CRISTALES CANTIDAD REGULAR CANTIDAD


Resultado:

0.9

mUI/ml

Valores de Referencia Embarazadas 1 semana 5 - 50 2 semanas 20 - 500 3 semanas 500 - 5000 1 mes 4700 - 132800 2 meses 52600 - 200000 3 meses 6740 - 129000 3 - 6 meses 8200 - 147200 6 - 9 meses 2400 - 91800 No Embarazadas : 0 - 4.9

Antigeno de Superficie Hepatitis B

( Método: Quimioluminiscencia ) Resultado:


Negativo Hepatitis C

( Método: Quimioluminiscencia ) Valores de Referencia





Resultado: NO REACTIVO No Reactivo Anticuerpos HIV

( Método: Quimioluminiscencia ) Resultado:

NEGATIVO

Valores de Referencia NEGATIVO

Tiempo de Protrombina

( Método: Nefelometria ) Resultado:

100.0

%

Valores de Referencia 70 - 100



Tiempo de Tromboplastina Parcial (TTPK)

( Método: Coagulometría ) Resultado:

32.3

Seg.


Patricia Velasquez




Paciente: JFVM Edad: 25a 0m 0s # Orden: 99158469 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0153157480 Fecha Ingreso: 26-05-2009 12:25:42 Profesionale: Dr(a). (no indicada)







Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 37.5 % 37.0 - 47.0 HEMOGLOBINA : 12.7 g/dl 11.5 - 14.5 RTO ERITROCITOS: 4.490 M/ul 3.900 - 5.300 VCM : 80.9 fL (80 - 100) HCM : 28.4 pg (26 - 34) CHCM : 35.1 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 54.0 % 55 - 70 Baciliformes : 2.0 % 0 - 5 Segmentados : 52.0 % 45 - 75 LINFOCITOS : 35.2 % 20 - 40 MONOCITOS : 6.3 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 4.0 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.5 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 7680 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 4150 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 2700 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 480 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 310 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 40 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 303000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 30 mm/hrs Hasta 20

Bilirrubina Total


0.5

mg/dl


Creatinina





( Método: Alkaline picrate-kinetic ) Resultado:

1.3

mg/dl



43.0

U/L



83.8

mg/dl



6.9

g/dl



28

U/L



38

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AMARILLO





DENSIDAD ESPECIFICA 1023.0 PH 6.0 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 1-2 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS


Resultado:

0

mUI/ml




Negativo



No Reactivo

Anticuerpos HIV ( Método: Quimioluminiscencia )





Resultado:


NEGATIVO


90.0

%



1.14



30.3

Seg.


Patricia Velasquez




Paciente: RAAS Edad: 26a 0m 0s # Orden: 99158471 T. Muestra: CLIENTES Rut: OT990158471 Fecha Ingreso: 26-05-2009 12:27:20 Profesionale: Dr(a). (no indicada)








HEMATOCRITO: 42.8 % 40.0 - 54.0 HEMOGLOBINA : 14.2 g/dl 13.0 - 16.0 RTO ERITROCITOS: 5.220 M/ul 4.200 - 6000 VCM : 82.1 fL (80 - 100) HCM : 31.3 pg (26 - 34) CHCM : 34.5 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 66.2 % 55 - 70 Baciliformes : 3.0 % 0 - 5 Segmentados : 63.2 % 45 - 75 LINFOCITOS : 24.4 % 20 - 40 MONOCITOS : 4.0 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 5.1 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.4 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 8500 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 5630 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 2070 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 340 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 430 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 30 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 331000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 35 mm/hrs Hasta 20

Bilirrubina Total


1.0

mg/dl







Resultado:

1.3

mg/dl



56.0

U/L



86.1

mg/dl



7.5

g/dl



20

U/L



19

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AM. OSCURO DENSIDAD ESPECIFICA 1030.0





PH 6.0 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 1-3 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS CRISTALES TIPO URATOS AMORFOS CRISTALES CANTIDAD REGULAR CANTIDAD


NEGATIVO




No Reactivo



NEGATIVO


100.0

%









28.8

Seg.


Patricia Velasquez




Paciente: HJGP Edad: 18a 0m 0s # Orden: 99159364 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0176218231 Fecha Ingreso: 29-05-2009 13:12:11 Profesionale: Dr(a). (no indicada)


11/6/2009 21:00:39






Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 42.8 % 40.0 - 54.0 HEMOGLOBINA : 16.0 g/dl 13.0 - 16.0 RTO ERITROCITOS: 5.100 M/ul 4.200 - 6000 VCM : 83.9 fL (80 - 100) HCM : 31.3 pg (26 - 34) CHCM : 34.2 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 60.0 % 55 - 70 Baciliformes : 2.0 % 0 - 5 Segmentados : 58.0 % 45 - 75 LINFOCITOS : 28.0 % 20 - 40 MONOCITOS : 7.2 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 4.4 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.4 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 5250 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 3150 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 1470 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 380 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 230 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 20 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 250000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 20 mm/hrs Hasta 20


0.4

mg/dl







Resultado:

1.0

mg/dl



65.0

U/L



80.6

mg/dl



6.9

g/dl



30

U/L



30

U/L




Negativo

Hepatitis C ( Método: Quimioluminiscencia )





Resultado:


No Reactivo



NEGATIVO


100.0

%



1.00



27.7

Seg.


Patricia Velasquez




Paciente: MACM Edad: 20a 0m 0s # Orden: 99159715 T. Muestra: CLIENTES Rut: 0171489490 Fecha Ingreso: 01-06-2009 15:57:24 Profesionale: Dr(a). (no indicada)







Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia HEMATOCRITO: 38.0 % 37.0 - 47.0 HEMOGLOBINA : 13.8 g/dl 11.5 - 14.5 RTO ERITROCITOS: 4.330 M/ul 3.900 - 5.300 VCM : 83.5 fL (80 - 100) HCM : 31.8 pg (26 - 34) CHCM : 34.2 g/dl (31 - 36) FORMULA LEUCOCITARIA NEUTROFILOS : 58.6 % 55 - 70 Baciliformes : 3.0 % 0 - 5 Segmentados : 55.6 % 45 - 75 LINFOCITOS : 33.3 % 20 - 40 MONOCITOS : 6.7 % 2.0 - 10 EOSINOFILOS : 1.3 % 0.0 - 5.0 BASOFILOS : 0.1 % 0.0 - 2.0 RTO. LEUCOCITOS : 8650 /ul 5000 - 10000 NEUTROFILOS : 5070 /ul 2500 - 8000 LINFOCITOS : 2880 /ul 1000 - 4000 MONOCITOS : 580 /ul 50 - 500 EOSINOFILOS : 110 /ul 0 - 600 BASOFILOS : 10 /ul 0 - 100 RTO DE PLAQUETAS : 320000 x mm3 150000 - 350000 FROTIS ERITROCITOS : NORMALES LEUCOCITOS : NORMALES PLAQUETAS : NORMALES VELOCIDAD DE SEDIMENTACION: 32 mm/hrs Hasta 20

Bilirrubina Total


0.6

mg/dl







0.9

mg/dl



70.0

U/L



96.1

mg/dl



7.4

g/dl



23

U/L



16

U/L



Parámetro Resultado U. Medida Valor de Referencia FISICO - QUIMICO





ASPECTO TRANSPARENTE COLOR AMARILLO DENSIDAD ESPECIFICA 1015.0 PH 6.0 NITRITOS NEGATIVO UROBILINOGENOS NORMAL PROTEINAS NEGATIVO GLUCOSA NEGATIVO CUERPOS CETONICOS NEGATIVO BILIRRUBINA NEGATIVO LEUCOCITOS NEGATIVO ERITROCITOS NEGATIVO SEDIMENTO CELULAS TIPO EPITELIALES CELULAS CANTIDAD ESCASAS LEUCOCITOS 1-3 POR CAMPO PIOCITOS 0 POR CAMPO ERITROCITOS 0 POR CAMPO BACTERIAS ESCASAS


Resultado:

0

mUI/ml




Negativo



No Reactivo







NEGATIVO


90.0

%





28.3

Seg.


Patricia Velasquez





Biohealth CRC, Agencia en Chile



ANEXO 3:

INFORME ESTUDIO FISICOQUÍMICO COMPARATIVO ENTRE ACEBRON® 4 mg COMPRIMIDOS Y NEO SINTROM 4 mg COMPRIMIDOS.

Santiago de Chile, Enero de 2009

INDICE 1.- OBJETIVOS 2.- ANÁLISIS GENERALES A REALIZAR 3.- PRODUCTOS A ESTUDIAR 4.- MÉTODOS DE ANÁLISIS-LÍMITES DE ACEPTACIÓN-RESULTADOS 5.- PERFILES DE DISOLUCIÓN COMPARATIVOS 5.1 METODO EN BUFFER FOSFATO pH 6,8 5.2 METODO EN BUFFER ACETATO pH 4,5 5.3 METODO EN BUFFER HCl 0,1 N pH 1,2 5.4 CONCLUSIONES A) ACEBRON 4 MG COMPRIMIDOS Y NEO-SINTROM 4 MG COMPRIMIDOS 1.- OBJETIVOS El estudio tiene como objetivo complementar el estudio de Bioequivalencia “in vivo”, realizado con los productos Acebron® y Neo Sintrom® 2.- ANÁLISIS REALIZADOS Se realizaron los siguientes análisis, al producto test, (ACEBRON 4 mg) y al producto de referencia (NEO-SINTROM 4 mg), ambos en la forma de comprimidos.

o Identidad del principio activo o Variación de peso o Valoración o cuantificación del activo en el producto terminado o Uniformidad de contenido o Perfiles de disolución comparativos y cálculo del factor f2, si corresponde.





3.- PRODUCTOS A ESTUDIAR CARACTERISTICA PRODUCTO DE REFERENCIA PRODUCTO DE PRUEBA NOMBRE GENÉRICO ACENOCUMAROL ACENOCUMAROL SUSTANCIA ACTIVA ACENOCUMAROL ACENOCUMAROL NOMBRE DE MARCA NEO-SINTROM ACEBRON FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos Comprimidos FABRICANTE LaboratoriosPhoenix S.A.C.I y F Laboratorios Recalcine S.A. CONTENIDO o Acenocumarol

o Dióxido de silicio coloidal

o Lactosa hidratada molida

o Almidón de maíz STA-RX 1500

o Estearato de magnesio o Almidón de maíz

o Acenocumarol o Lactosa monohidrato o Almidón glicolato de

sodio o Celulosa

microcristalina o Dióxido de sodio

coloidal o Colorante FD y C

amarillo N°6 laca alumínica

o Povidona o Talco o Estearato de

magnesio o Almidón de maíz

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN

Conservar a una temperatura inferior a 25°C

Mantener en lugar fresco y seco, protegido de la luz

LOTE 362901 CL09 G08644 FECHA EXPIRACIÓN Septiembre - 2011 Julio-2010 4.- MÉTODOS DE ANÁLISIS. LÍMITES DE ACEPTACIÓN Y RESULTADOS 4.1 IDENTIDAD Este ensayo se realizó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), determinando el tiempo de retención del pico principal del cromatograma de un estándar de Acenocumarol y de las muestras de Acebron y Neo-Sintrom. En el pico cromatográfico principal se extrajo el espectro ultravioleta tanto para estándar y muestras y se procedió a la comparación de los espectros del estándar con ambas muestras. (Ver anexo)





4.2 VALORACIÓN La determinación del contenido de Acenocumarol se efectuó por el método de cromatografía líquida de alta resolución HPLC. 4.2.1 Acebron 4 mg comprimidos MÉTODO: Solución Estándar Pesar con precisión 20 mg de Acenocumarol, disolver y llevar a 50 ml con fase móvil. Diluir 5,0 ml de esta solución en un matraz aforado de 25 ml, llevar a volumen con fase móvil. Solución muestra Pesar con precisión una cantidad de polvo equivalente a alrededor del peso promedio de un comprimido, transferir a un matraz aforado de 50 ml, agregar 40 ml de fase móvil, poner en baño de ultrasonido durante 15 minutos, llevar a volumen con fase móvil, agitar y filtrar por membrana

Condiciones cromatográficas.

Columna : Symmetry C-8 (3,9x 150 mm - 5 µm) Fase móvil : Acetonitrilo: Ac. Fosfórico 0,1% v/v (50:50) Detector : Ultravioleta a 306 nm Flujo : 1 ml/minuto Volumen inyectado : 10 µl

Inyectar en triplicado la solución estándar, registrar el área bajo la curva del pico principal del cromatograma, determinar el área bajo la curva promedio y el coeficiente de variación, el que no debe exceder del 2,0%. Inyectar las soluciones muestras, dejar correr el cromatograma y registrar el área bajo la curva del pico principal del cromatograma y determinar el área bajo la curva promedio. Determinar el contenido de Acenocumarol en la muestra con los datos obtenidos de las áreas promedios del pico principal de la solución estándar y muestra. LÍMITES DE ACEPTACIÓN: El porcentaje encontrado no debe ser menor al 90,0% ni mayor al 110,0% de lo declarado. (3,6 – 4,4 mg Acenocumarol)





CÁLCULOS Y RESULTADOS. Lote de Estándar Acenocumarol: 4705102006 (ver certificado de análisis en documentación anexa) Potencia: 99,8 % tc. Peso Estándar Acenocumarol (mg): 20,2 Peso promedio comprimido (mg) : 579,41 Concentración del Estándar: 20,2 mg / 50 ml x 5 ml / 25 ml = 0,0808 mg/ml Concentración de la Muestra: 1 comprimido (4 mg de Acenocumarol/50 ml = 0,08 mg/ml

FÓRMULA

Donde: Am = Área de la muestra Ast = Área promedio del estándar Cst = Concentración del estándar PSt = Potencia del estándar PMta = Peso de la muestra Peso promedio compr =579,41 Nota: Las fórmulas son válidas sólo si se mantienen las condiciones de la metodología RESULTADOS

Muestra Peso (mg) Areas mg/comp. % Estándar

20,2

50891386 50885338 50941842 X= 50906188,67 CV= 0,06%

1 579,9 48198212 3,81 95,4 2 579,6 47911143 3,79 94,8 3 580,1 47918999 3,79 94,8 Promedio (mg) 3,80 95.0 DS 0,01 0,32 CV % 0,34 0,34

Acenocumarol mg / comp. = Am x Cst x PSt x 50 x peso promedio comp. Ast 100 PMta





Resultado: El valor encontrado de 3,80 mg de Acenocumarol se encuentra dentro del rango aceptado para la valoración lo que implica que Acebron 4 mg cumple las especificaciones.

4.2.2 NEO-SINTROM 4 mg comprimidos

Solución Estándar Pesar con precisión 20 mg de Acenocumarol, disolver y llevar a 50 ml con fase móvil. Diluir 5,0 ml de esta solución en un matraz aforado de 25 ml, llevar a volumen con fase móvil. Solución muestra Pesar con precisión una cantidad de polvo equivalente a alrededor del peso promedio de un comprimido, transferir a un matraz aforado de 50 ml, agregar 40 ml de fase móvil, poner en baño de ultrasonido durante 15 minutos, llevar a volumen con fase móvil, agitar y filtrar por membrana

Condiciones cromatográficas. Columna : Symmetry C-8 (3,9x 150 mm - 5 µm) Fase móvil : Acetonitrilo: Ac. Fosfórico 0,1% v/v (50:50) Detector : Ultravioleta a 306 nm Flujo : 1 ml/minuto Volumen inyectado : 10 µl

Inyectar en triplicado la solución estándar, registrar el área bajo la curva del pico principal del cromatograma, determinar el área bajo la curva promedio y el coeficiente de variación, el que no debe exceder del 2,0%. Inyectar las soluciones muestras, dejar correr el cromatograma y registrar el área bajo la curva del pico principal del cromatograma y determinar el área bajo la curva promedio. Determinar el contenido de Acenocumarol en la muestra con los datos obtenidos de las áreas promedios del pico principal de la solución estándar y muestra.





LÍMITES DE ACEPTACIÓN: El porcentaje encontrado no debe ser menor al 90,0% ni mayor al 110,0% de lo declarado. (3,6 – 4,4 mg Acenocumarol) CÁLCULOS Y RESULTADOS. Lote de Estándar Acenocumarol: 4705102006 (ver certificado de análisis en documentación anexa) Potencia del Estándar : 99,8 % tc Peso Estándar Acenocumarol (mg): 20,2 Peso promedio comprimido (mg) : 563,4 Concentración del Estándar: 20,2 mg / 50 ml x 5 ml / 25 ml = 0,0808 mg/ml Concentración de la Muestra: 1 comprimido (4 mg de Acenocumarol/50 ml = 0,08 mg/ml

FÓRMULA

Donde: Am = Área de la muestra Ast = Área promedio del estándar Cst = Concentración del estándar PSt = Potencia del estándar PMta = Peso de la muestra Peso promedio compr =563,4 Nota: Las fórmulas son válidas sólo si se mantienen las condiciones de la metodología

Muestra Peso (mg) Areas mg/comp. % Estándar

20,2

50891386 50885338 50941842 X= 50906188,67 CV= 0,06%

1 563,3 47818482 3,79 94,7 2 563,2 47756074 3,78 94,6 3 563,0 47709123 3,78 94,5 Promedio (mg) 3,78 94,6 DS 0,003 0,08 CV % 0,09 0,09

Acenocumarol mg / comp. = Am x Cst x PSt x 50 x peso promedio comp. Ast 100 PMta





Resultado: El valor encontrado de 3,78 mg de Acenocumarol se encuentra dentro del rango aceptado para la valoración lo que implica que Neo-Sintrom 4 mg cumple las especificaciones. Conclusión: Los valores encontrados de 3,80 mg de Acenocumarol para el Acebron y 3,78 mg de Acenocumarol para el Neo-Sintrom, concluyen que ambos productos se encuentran dentro del rango aceptado para la valoración, lo que implica que cumplen las especificaciones de valoración exigidas. 4.3 VARIACIÓN DE PESO Este parámetro fue determinado en 10 comprimidos de cada uno de los productos, en una balanza previamente calibrada y con los valores encontrados se calculó el valor promedio y el coeficiente de variación para ambos productos. Especificación: Peso Promedio ± 5% RESULTADOS 4.3.1 Producto ACEBRON 4 mg /comprimidos LOTE G 08644 Comprimidos Peso (mg) 1 580,1 2 578,2 3 580,9 4 582,3 5 561,3 6 583,0 7 585,3 8 580,6 9 580,8 10 581,6 Promedio 579,41 DS 6,6 CV 1,14 %

De acuerdo a especificaciones aprobadas para el producto Acebron®, el peso promedio debe estar en el rango de 580 ± 14, es decir 566 – 594 mg, luego la muestra cumple con las especificaciones.





4.3.2 Producto NEO-SINTROM 4 mg/ comprimidos LOTE 362901 CL09 Comprimido peso (mg) 1 559,1 2 561,1 3 556,0 4 562,5 5 557,6 6 569,9 7 559,3 8 574,7 9 560,5 10 573,3 Promedio 563,4 DS 6,72 cv 1,2 % No se tienen las especificaciones aprobadas de Neo-Sintrom®

4.4 UNIFORMIDAD DE CONTENIDO Esta determinación se efectuó en 10 comprimidos de cada uno de los productos para comprobar, mediante la técnica descrita en el punto “valoración”, que el contenido de Acenocumarol, se encuentra dentro de las especificaciones y que la dispersión de los valores encontrados está dentro de los límites. 4.4.1 ACEBRON 4 mg comprimidos Peso Estándar = 20,2 mg Acenocumarol Concentración Estándar 20,2/50 x 5/25 = 0,0808 mg/mL Concentración Muestra = 1 comprimido (4 mg) / 50 = 0,08 mg/ml PSt = Potencia del estándar (99,8 % tc) Factor dilución muestra = 50





Fórmula % Acenocumarol = Am/ Ast x Cst x PSt/100 x 50 TR estándar Área estándar

5,02 50891386 5,00 50885338 4,99 50941842 PROMEDIO 50906188,67 CV % 0,06 TR muestra Peso(mg) Área muestra Acenocumarol (mg) % 4,98 580,1 48062210 3,81 95,2 4,98 578,2 48040414 3,80 95,1 4,97 580,9 48315086 3,83 95,7 4,96 582,3 48204260 3,82 95,4 4,95 561,3 48328913 3,83 95,7 4,94 583,0 46221367 3,66 91,5 4,95 585,3 48111841 3,81 95,3 4,95 580,6 48097075 3,81 95,2 4,93 580,8 49007218 3,88 97,0 4,93 581,6 48183587 3,82 95,4 PROMEDIO 3,81 95,16 DS 0,06 1,39 CV % 1,5 1,5 Valor de aceptación (Vm): (USP 31 pág 363) Vm = [M- Xprom] + (k x Ds) k = 2,4 (según tabla t student) Si Xprom≤ 98,5, entonces M = 98,5, luego : Vm = (98,5-Xprom) + (k x Ds) = (98,5-95,16) + (2,4 x 1,39) = 3,34 + 3,34 =6,78 VM = 6,78 para Acebron 4 mg comprimidos CONCLUSIÓN: La uniformidad de contenido para el producto ACEBRON 4 mg comprimidos, cumple los límites establecidos por la USP 31, en que el valor de aceptación Vm debe ser igual o menor a 15





4.4.2 NEO-SINTROM 4 mg comprimidos Peso Estándar = 20,2 mg Acenocumarol Concentración Estándar 20,2/50 x 5/25 = 0,0808 mg/mL Concentración Muestra = 1 comprimido (4 mg) / 50 = 0,08 mg/ml PSt = Potencia del estándar (99,8 % tc) Factor dilución muestra = 50 Fórmula % Acenocumarol = Am/ Ast x Cst x PSt/100 x 50 TR estándar Área estándar 5,02 50891386 5,00 50885338 4,99 50941842 PROMEDIO 50906188,67 CV % 0,06 TR muestra Peso(mg) Área muestra Acenocumarol (mg) % 4,95 559,1 46926673 3,72 93,00 4,94 561,1 47994594 3,80 95,99 4,94 556,0 47517480 3,76 94,00 4,95 562,5 47976805 3,80 95,00 4,93 557,6 46681373 3,70 92,50 4,93 569,9 48105212 3,81 95,25 4,94 559,3 47201838 3,74 93,50 4,94 574,7 48780884 3,86 96,50 4,94 560,5 47414014 3,75 93,75 4,94 573,3 48671659 3,85 96,25 PROMEDIO 563,4 3,78 94,5 DS 6,72 0,06 1,39 CV % 1,2 1,47 1,47





Valor de aceptación: (USP 31 pág 363) Vm = [M- Xprom] + (k x Ds) k = 2,4 (según tabla t student) Si X prom ≤ 98,5%, entonces M= 98,5, luego : Vm = (98,5-Xprom) + (k x Ds) = (98,5 -94,5)+(2,4 x 1,39) = 4,0 + 3,34 = 7,34 VM = 7,34 para Neo-Sintrom 4 mg comprimidos CONCLUSIÓN: La uniformidad de contenido para el producto NEO-SINTROM 4 mg comprimidos cumple los límites establecidos por la USP 31, en que el valor de aceptación Vm debe ser igual o menor a 15 5.- PERFILES DE DISOLUCIÓN COMPARATIVOS Acebron 4 mg VERSUS Neo-Sintrom 4 mg, en solución buffer pH 6,8 5.1 MÉTODO El método utilizado es el descrito en el capítulo “Valoración” y es a través de cromatografía líquida de alta resolución HPLC Medio: Buffer pH 6,8, 900 mL r.p.m : 50 Tiempos de medición: 5; 15; 30; 45; 60 minutos Condiciones cromatográficas HPLC: Columna: Symmetry C-8 de 3,9 x 150 mm , 5 µm. Fase móvil: Acetonitrilo/ Acido fosfórico 0,1 % v/vl ( 50:50) Flujo: 1 mL/min Detector: UV Longitud de onda: 306 nm Volumen inyectado:10 µL Solución estándar: Pesar alrededor de 22 mg de Acenocumarol y llevar a un matraz aforado de 100 mL, disolver y llevar a volumen con metanol, tomar 2.0 mL de esta solución en un matraz aforado de 100 mL llevar a volumen con buffer pH 6,8. Solución muestra: Disolver 1 comprimido del producto test (Acebron) en 900 ml de solución buffer pH 6,8, filtrar por membrana HV de 0,45 µ. Peso real de estándar para la preparación de la solución estándar = 22,0 mg de Acenocumarol.





5.1.1 TABLAS Acebron 4 mg comprimidos en medio pH 6,8

Tiempo de retención Estándar Área del Estándar 5,40 147921 5,39 148746 5,37 147615

Promedio 148094 c.v % 0,40

Dilución solución Muestra 4 mg/900 mL Dilución solución Estándar 22,0/100 mL x 2 mL/100 mL Concentración solución Estándar (mg/mL)

0,0044

Fórmula % Acenocumarol disuelto = Am/ Ast X Cst X Pst/100 X Fc X 100 Dónde: Am = área de la muestra Ast = área promedio del estándar Cst = concentración del estándar Pst = potencia estándar (99,8 % tc) Fc = factor de corrección = Factor dilución de la muestra/ valor declarado de la sustancia en etiqueta Fc = 900/4 = 225 Luego: % Acenocumarol disuelto = Am/Ast X 0,0044 x 0,998 X 225 X 100 % Acenocumarol corregido = % acenocumarol disuelto + (10/900 x % disuelto anterior





RESULTADOS TIEMPOS DE MUESTREO 5 MINUTOS –Acebron 4 mg -BUFFER PH 6,8 Comprimidos Área % Disuelto

Acenocumarol % Disuelto Corregido

Acenocumarol

Mg Acenocumarol

1 75734 50,53 50,53 2,02 2 80320 53,59 54,15 2,17 3 86723 57,86 58,46 2,34 4 68177 45,48 46,13 1,85 5 85687 57,17 57,68 2,31 6 101372 67,63 68,27 2,73 7 75263 50,21 50,97 2,04 8 87410 58,32 58,88 2,36 9 79132 52,79 53,45 2,14 10 80133 53,46 54,06 2,16 11 91335 60,93 61,54 2,46 12 98736 65,87 66,56 2,66 PROMEDIO 56,72 2,27 CV% 11,52 11,52 RESULTADOS TIEMPOS DE MUESTREO 15 MINUTOS – Acebron 4 mg -BUFFER PH 6,8 Comprimidos

Área % Disuelto Acenocumarol

% Disuelto Corregido

Acenocumarol

Mg Acenocumarol

1 120552 80,43 80,43 3,22 2 123172 82,18 83,07 3,32 3 121169 80,84 81,76 3,27 4 113199 75,52 76,43 3,06 5 120933 80,68 81,53 3,26 6 127948 85,36 86,27 3,45 7 121307 80,93 81,89 3,28 8 122214 81,54 82,45 3,30 9 119074 79,44 80,36 3,21 10 125158 83,50 84,39 3,38 11 120112 80,13 81,07 3,24 12 126478 84,38 85,28 3,41 PROMEDIO 82,08 3,28 CV% 3,15 3,15





RESULTADOS TIEMPOS DE MUESTREO 30 MINUTOS – Acebron 4 mg -BUFFER PH 6,8 Comprimidos



Acenocumarol

Mg Acenocumarol

1 133417 89,01 89,01 3,56 2 132794 88,59 89,58 3,58 3 136219 90,88 91,87 3,67 4 133025 88,75 89,77 3,59 5 133659 89,17 90,17 3,61 6 133732 89,22 90,22 3,61 7 131328 87,62 88,62 3,54 8 131612 87,81 88,79 3,55 9 133551 89,10 90,09 3,60 10 129857 86,64 87,64 3,51 11 132618 88,48 89,45 3,58 12 133772 89,25 90,24 3,61 PROMEDIO 89,62 3,58 CV% 1,18 1,18 RESULTADOS TIEMPOS DE MUESTREO 45 MINUTOS – Acebron 4 mg -BUFFER PH 6,8 Comprimidos



Acenocumarol

Mg Acenocumarol

1 132760 88,57 88,57 3,54 2 135386 90,32 91,31 3,65 3 137022 91,42 92,43 3,70 4 134992 90,06 91,09 3,64 5 135449 90,37 91,38 3,66 6 134909 90,01 91,02 3,64 7 132211 88,21 89,22 3,57 8 133846 89,30 90,29 3,61 9 135632 90,49 91,49 3,66 10 133989 89,39 90,41 3,62 11 135254 90,24 91,24 3,65 12 134551 89,77 90,78 3,63 PROMEDIO 90,77 3,63 CV% 1,15 1,15





RESULTADOS TIEMPOS DE MUESTREO 60 MINUTOS – Acebron 4 mg -BUFFER PH 6,8 Comprimidos



Acenocumarol

Mg Acenocumarol

1 132854 88,63 88,63 3,55 2 135330 90,29 91,27 3,65 3 136774 91,25 92,26 3,69 4 135017 90,08 91,10 3,64 5 133180 88,85 89,86 3,59 6 135200 90,20 91,20 3,65 7 132515 88,41 89,42 3,58 8 132729 88,55 89,54 3,58 9 133787 89,26 90,25 3,61 10 135350 90,30 91,30 3,65 11 135344 90,30 91,31 3,65 12 134369 89,65 90,66 3,63 PROMEDIO 90,57 3,62 CV% 1,15 1,15





Tiempo (min)

0

5

15

30

45

60 %Acenocumarol en Acebron®

0 56,72 82,08 89,62 90,77 90,57

%CV 0 11,52 3,15 1,18 1,15 1,15

Neo-Sintrom 4 mg comprimidos en medio pH 6,8. 5.1.2 MÉTODO El método utilizado es el descrito en el capítulo “Valoración” y es a través de cromatografía líquida de alta resolución HPLC Medio: Buffer pH 6,8, 900 mL r.p.m : 50 Tiempos de medición: 5; 15; 30; 45; 60 minutos Condiciones cromatográficas HPLC: Columna: Symmetry C-8 de 3,9 x 150 mm , 5 µm. Fase móvil: Acetonitrilo/ Acido fosfórico 0,1 % v/vl ( 50:50) Flujo: 1 mL/min Detector: UV Longitud de onda: 306 nm Volumen inyectado: 10 µL

PERFIL DE DISOLUCIÓN ACEBRON 4 mg, MEDIO BUFFER PH 6,8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 15 30 45 60

Tiempo de muestreo (min.)

% d

isu

elto

de

ace

noc

um

aro

l co

rre

gido

Acebron





Solución estándar: Pesar alrededor de 22 mg de Acenocumarol y llevar a un matraz aforado de 100 mL, disolver y llevar a volumen con metanol, tomar 2.0 mL de esta solución en un matraz aforado de 100 mL llevar a volumen con buffer pH 6,8.

Solución muestra: Disolver 1 comprimido del producto referencia (Neo-Sintrom) en 900 ml de solución buffer pH 6,8, filtrar por membrana HV de 0,45 µ . Peso real de estándar para la preparación de la solución estándar = 22,0 mg de Acenocumarol. 5.1.2 TABLA Neo-Sintrom 4 mg comprimidos en medio pH 6,8

Tiempo de retención Estándar Área del Estándar

4,58 143907 4,57 142674 4,57 143019

Promedio 143200 c.v% 0,44

Dilución solución Muestra 4/900 mL Dilución solución Estándar 22,0/100 mL x 2 mL/100 mL Concentración solución Estándar (mg/mL)

0,0044

Fórmula % Acenocumarol disuelto = Am/ Ast X Cst X Fc X 100 Dónde: Am = área de la muestra Ast = área promedio del estándar Cst = concentración del estándar Pst = potencia estándar (99,8 % tc) Fc = factor de corrección = Factor dilución de la muestra/ valor declarado de la sustancia en etiqueta Fc = 900/4 = 225





Luego: % Acenocumarol disuelto = Am/Ast X 0,0044 x 0,998 x 225 X 100 % Acenocumarol corregido=% acenocumarol disuelto + (10/900 x % disuelto anterior) RESULTADOS TIEMPOS DE MUESTREO 5 MINUTOS – Neo-Sintrom 4 mg -BUFFER PH 6,8 Comprimidos Área % Disuelto


Acenocumarol

Mg Acenocumarol

1 36079 24,89 24,89 1,00 2 15430 10,65 10,92 0,44 3 50687 34,97 35,09 1,40 4 47365 32,68 33,07 1,32 5 18994 13,11 13,47 0,54 6 19014 13,12 13,27 0,53 7 19281 13,30 13,45 0,54 8 40412 27,88 28,03 1,12 9 37154 25,63 25,95 1,04 10 16126 11,13 11,41 0,46 11 47826 33,00 33,12 1,32 12 52261 36,06 36,43 1,46 PROMEDIO 23,26 0,93 CV% 43,46 43,46 RESULTADOS TIEMPOS DE MUESTREO 15 MINUTOS – Neo-Sintrom 4 mg -BUFFER PH 6,8 Comprimidos Área % Disuelto


Acenocumarol

Mg Acenocumarol

1 65570 45,24 45,24 1,81 2 69715 48,10 48,60 1,94 3 92481 63,81 64,35 2,57 4 74059 51,10 51,81 2,07 5 79879 55,11 55,69 2,23 6 116013 80,04 80,66 3,23 7 81206 56,03 56,92 2,28 8 76563 52,83 53,46 2,14 9 114562 79,04 79,64 3,19 10 68133 47,01 47,89 1,92 11 100284 69,19 69,72 2,79 12 102270 70,56 71,34 2,85 PROMEDIO 60,44 2,42 CV% 20,47 20,47





RESULTADOS TIEMPOS DE MUESTREO 30 MINUTOS – Neo-Sintrom 4 mg -BUFFER PH 6,8 Comprimidos Área % Disuelto


Acenocumarol

Mg Acenocumarol

1 85315 58,86 58,86 2,35 2 99503 68,65 69,31 2,77 3 129547 89,38 90,15 3,61 4 91146 62,89 63,89 2,56 5 110531 76,26 76,97 3,08 6 135109 93,22 94,07 3,76 7 122900 84,80 85,84 3,43 8 108282 74,71 75,66 3,03 9 132734 91,58 92,42 3,70 10 106993 73,82 74,85 2,99 11 129445 89,31 90,14 3,61 12 131619 90,81 91,81 3,67 PROMEDIO 80,33 3,21 CV% 15,04 15,04 RESULTADOS TIEMPOS DE MUESTREO 45 MINUTOS – Neo-Sintrom 4 mg -BUFFER PH 6,8 Comprimidos Área % Disuelto


Acenocumarol

Mg Acenocumarol

1 104308 71,97 71,97 2,88 2 131660 90,84 91,64 3,67 3 132560 91,46 92,48 3,70 4 127695 88,10 89,13 3,57 5 133205 91,91 92,90 3,72 6 136768 94,36 95,40 3,82 7 130901 90,32 91,38 3,66 8 132766 91,60 92,62 3,70 9 134534 92,82 93,85 3,75 10 132133 91,17 92,21 3,69 11 133816 92,33 93,35 3,73 12 137296 94,73 95,77 3,83 PROMEDIO 91,06 3,64 CV% 6,88 6,88





RESULTADOS TIEMPOS DE MUESTREO 60 MINUTOS – Neo-Sintrom 4 mg -BUFFER PH 6,8 Comprimidos Área % Disuelto


Acenocumarol

Mg Acenocumarol

1 129995 89,69 89,69 3,59 2 131697 90,87 91,86 3,67 3 133055 91,80 92,82 3,71 4 131242 90,55 91,58 3,66 5 135093 93,21 94,23 3,77 6 134855 93,04 94,09 3,76 7 136696 94,31 95,36 3,81 8 136011 93,84 94,90 3,80 9 138158 95,32 96,38 3,86 10 135208 93,29 94,36 3,77 11 136798 94,38 95,43 3,82 12 135728 93,65 94,71 3,79 PROMEDIO 93,78 3,75 CV% 2,06 2,06 Tiempo (min)

0

5

15

30

45

60

Neo-Sintrom 4 mg

0 23,26 60,44 80,33 91,06 93,78

%CV 0 43,46 20,47 15,04 6,88 2,05





PERFIL DE DISOLUCIÓN NEO SINTROM(R), MEDIO BUFFER PH 6,8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 15 30 45 60


% A

cen

ocu

ma

rol d

isu

elto

Neo Sintrom





PERFILES COMPARATIVOS Acebron 4 mg (PRODUCTO TEST) VERSUS Neo-Sintrom 4 mg

(PRODUCTO REFERENCIA) EN BUFFER PH 6,8

Tiempo (min) 0 5 15 30 45 60 Acebron 4 mg

0 56,72 82,08 89,62 90,77 90,57

Neo-Sintrom4 mg

0 23,26 60,44 80,33 91,06 93,78

CONCLUSIÓN

Ambos productos presentan muy escasa solubilidad en medio ácido. Ambos productos se disuelven sobre el 70% a los 30 minutos en medio buffer fosfato pH 6,8, presentando una disolución más rápida Acebron en comparación con Neo Sintrom. A partir de los 30 minutos, ambos productos presentan una velocidad y cuantía de disolución muy semejante.

Perfiles de disolución comparativos entre Acebron (test) vs

Neo Sintrom(referencia),medio buffer pH 6,8

0102030405060708090

100

0 15 30 45 60


% d

isu

elto

ace

no

cum

aro

l (c

orr

eg

ido

)

Acebron

Neo Sintrom





1

ANEXO 4

VALIDACIÓN ANALÍTICA: CUANTIFICACIÓN DE ACENOCUMAROL EN PLASMA HUMANO.

Referencia: Mesurement of free concentrations of highly protein-bound warfarin in plasm by ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its correlation with the international normalized ratio. Huang C, Yang J, Du Y, Miao L. Clin Chim Acta. 2008 Jul 17;393 (2):85-9.

1. Reactivos - Estándar Acenocumarol. (Secundario) - Estándar Warfarina. (Primario) - Acetonitrilo. - Metanol (MeOH) - Acetato de amonio.

Acenocumarol PM: 353.32 g/mol Warfarina PM: 308.33 g/mol 2. Preparación de soluciones de stock - Acenocumarol: se pesó en una balanza analítica aproximadamente 10 mg

de estándar Acenocumarol, se agregó a un matraz ámbar volumétrico de 10 mL y se aforó con metanol. Se facilitó la disolución del analito en baño de ultrasonido por 10 minutos. Concentración final aproximada 1 mg/mL.

- Warfarina: se pesó en una balanza analítica aproximadamente 10 mg de

estándar Warfarina, se agregó a un matraz ámbar volumétrico de 10 mL y se aforó con metanol. Se facilitó la disolución del analito en baño de ultrasonido por 10 minutos. Concentración final aproximada 1 mg/mL.





2

Ambas soluciones de stock se mantuvieron refrigeradas entre 2 – 8 ºC y protegidas de la luz.

3.-Preparación de soluciones de trabajo

- Se preparó una solución de Acenocumarol de 20 ug/mL; se tomó una alícuota de 0,2 mL de solución de stock de Acenocumarol (1 mg/mL), se llevó a un matraz aforado de 10mL y se aforó con metanol, con esta solución se prepararon las siguientes soluciones de trabajo: se tomó una alícuota (columna 1), se agregó a un matraz de 10 mL y se aforó con metanol. Se obtuvo una solución de concentración conocida (columna 3). Soluciones utilizadas para evaluar linealidad: Volumen

(uL) Volumen

matraz (mL) Concentración final de Acenocumarol

en solución de trabajo (ng/mL). 5 10 10 10 10 20 100 10 200 200 10 400 400 10 800 800 10 1600 1600 10 3200 4000 10 8000

Soluciones utilizadas como control de calidad (QC) Volumen

(uL) Volumen

matraz (mL) Concentración final de Acenocumarol

en solución de trabajo (ng/mL). 15 10 30 650 10 1300 1300 10 2600

- Para Warfarina (Estándar interno), se preparó una solución de 100 ng/mL, a partir de una solución 1 ug/mL, se aforó con metanol.

3. Preparación de muestras para la validación Curva de Calibración - Se fortificó 950 µL de plasma con 50 µL de la solución de trabajo de 10

ng/mL de acenocumarol para obtener una concentración de 0,5 ng/mL del analito en la muestra de plasma.





3

- El procedimiento se repitió para las otras soluciones de trabajo de manera de cubrir las siguientes concentraciones 0,5; 1,0; 10; 20; 40; 80; 160; 400 ng/mL de acenocumarol en plasma.

Controles - QC 1,5 ng/mL: se fortificó 950 µL de plasma con 50 µL de la solución de

trabajo de 30 ng/mL de acenocumarol, para obtener una concentración de 1,5 ng/mL del analito en la muestra.

- QC 65 ng/mL: se fortificó 950 µL de plasma con 50 µL de la solución de trabajo de 1300 ng/mL de acenocumarol, para obtener una concentración de 65 ng/mL del analito en la muestra.

- QC 130 ng/mL: se fortificó 950 µL de plasma con 50 µL de la solución de trabajo de 2600 ng/mL de acenocumarol, para obtener una concentración de 130 ng/mL del analito en la muestra.

5. Procesamiento de muestras (Extracción liquido-liquido) - Agregar 1000 µL de muestra en un tubo de vidrio. - Adicionar 20 µL de Warfarina (100ng/mL) y 20 µL de ácido acético 10% - Posteriormente agregar 4 mL de acetato de etilo 100% y colocar el tubo

tapado en un agitador automático por 10 minutos y luego centrifugar la muestra por 10 minutos a 3600 rpm.

- Tomar 2 mL de fase orgánica y transferir a otro tubo, que se coloca en un secador de muestra con nitrógeno más temperatura (50 ± 3 ºC).

- Una vez evaporada la muestra se reconstituye con 200 µL fase móvil, vortexear por 30 seg y poner en un vial de vidrio para su posterior análisis.

6. Condiciones cromatográficas - El análisis de acenocumarol se realizó utilizando la técnica de UPLC-

MS/MS:

9 Condiciones Cromatográficas. Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7um 2,1x150mm. Fase móvil: Acetato de Amonio pH: 6.3/ ACN (5/95) Flujo 0,2 mL/min Inyección: 10 µL

9 Condiciones detector MS/MS

Modo ionizació ESI -





4

Acenocumarol. Monitoreo Ion m/z 352,06 > 161,07 Cono 30 V Colisión 27 V Warfarina (SI) Monitoreo Ion m/z 307,0 > 106,0 Cono 30 V Colisión 30 V

7. Determinación de parámetros analíticos

7.1 Selectividad.

Se analizaron 6 fuentes distintas de plasma blanco según el procedimiento de extracción anteriormente descrito, para confirmar la no existencia de interferencias en los tiempos de retención tanto del analito en cuestión como del IS (Acenocumarol y Warfarina respectivamente). No se observaron interferencias significativas en el tiempo de retención tanto para el analito en cuestión como para el IS.

7.2 Linealidad y rango. - Se prepararon tres sets de ocho muestras (0,5; 1,0; 10; 20; 40; 80; 160;

400 ng/mL) a partir de plasma (indicaciones del punto 4), se procesaron según el punto 5 y se analizaron de acuerdo a lo indicado en el punto 6.

- El resultado de la curva promedio de las tres curvas individuales muestran un coeficiente de correlación mayor a 0,99, por lo tanto la metodología es lineal en el rango de concentración especificado.

Curva 1 y=0,488149*x + 0,0811259Std. Conc Area IS Area Response ng/ml

0.500 588.543 3.154.241 0,373 0,5981.000 651.846 2.159.662 0,604 1,071

10.000 7.216.255 2.636.178 5,475 11,05020.000 15.434.820 3.092.250 9,983 20,28540.000 26.182.988 2.812.887 18,616 37,97080.000 54.013.320 2.846.195 37,955 77,587

160.000 102.595.672 2.540.639 80,764 165,283400,000 255.203.703 2.628.287 194,198 397,659





5

Curva 2 y= 0,623064* x + 0,0740747Std. Conc Area IS Area Response ng/ml

0.500 648.938 2.994.955 0,433 0,5761.000 1.135.723 2.962.581 0,767 1,112

10.000 7.872.011 2.672.927 5,890 9,33420.000 17.312.428 2.936.659 11,791 18,80540.000 38.886.797 2.808.068 27,696 44,33280.000 61.804.230 2.660.988 46,452 74,435

160.000 177.408.203 3.267.520 108,589 174,163400,000 318.836.813 2.631.925 242,284 388,740

Curva 3 y= 0,591019*x + 0,072667

Std. Conc Area IS Area Response ng/ml0.500 502.696 2.645.718 0,380 0,5201.000 1.005.909 2.719.519 0,740 1,129

10.000 7.238.619 2.592.114 5,585 9,32720.000 15.154.726 2.280.163 13,293 22,36940.000 28.502.131 2.369.899 24,053 40,57580.000 56.291.328 2.281.748 49,341 83,362

160.000 76.291.469 1.656.225 92,127 155,755400,000 197.234.141 1.674.507 235,573 398,465

Curva Promedio

Std. Conc Response Response Response Prom.

0,5 0,373 0,433 0,380 0,3951 0,604 0,767 0,740 0,704

10 5,475 5,890 5,585 5,65020 9,983 11,791 13,293 11,68940 18,616 27,696 24,053 23,45580 37,955 46,452 49,341 44,583

160 80,764 108,589 92,127 93,827400 194,198 242,284 235,573 224,018





6

Linealidad Acenocumarol

y = 0,5615x + 0,6019

R2 = 0,9996

0,000

50,000

100,000

150,000

200,000

250,000

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

Conc. (ng/ml)

Rel

ació

n A

/W

7.3 Exactitud.

- Se prepararon cinco sets de tres niveles de concentración (1,5; 65; 130 ng/mL) en plasma (indicaciones del punto 4), se procesaron según el punto 5 y se analizaron las muestras de acuerdo a lo indicado en el punto 6.

- Criterio de aceptación : El valor medido debe ser mayor o igual al 85% del valor real, excepto para el límite de cuantificación, el cual no debe ser menor del 80%.

Los valores obtenidos para los tres niveles de concentración muestran una

diferencia menor al 15%.





7

ExactitudType Std. Conc Area IS Area Response ng/ml %

QC 1,5 1.056.364 1.595.921 1,32 1,57 104,46QC 65 30.324.844 1.131.704 53,59 66,89 102,90QC 130 72.498.023 1.414.228 102,53 128,05 98,50QC 1,5 976.374 1.542.570 1,27 1,49 99,63QC 65 29.742.631 1.113.417 53,43 66,68 102,59QC 130 71.663.648 1.473.339 97,28 121,49 93,45QC 1,5 975.572 1.523.853 1,28 1,51 100,80QC 65 30.249.936 1.100.542 54,97 68,61 105,56QC 130 70.006.906 1.437.262 97,42 121,66 93,58QC 1,5 971.008 1.508.046 1,29 1,52 101,46QC 65 30.350.523 1.048.906 57,87 72,24 111,13QC 130 68.551.203 1.373.409 99,83 124,67 95,90QC 1,5 959.348 1.489.387 1,29 1,52 101,46QC 65 29.059.414 1.033.906 56,21 70,16 107,95QC 130 68.536.797 1.344.845 101,93 127,29 97,92

Exactitudn 1,5 ng/ml 65 ng/ml 130 ng/ml1 104,46 102,90 98,502 99,63 102,59 93,453 100,80 105,56 93,584 101,46 111,13 95,905 101,46 107,95 97,92

Prom % 101,56 106,03 95,87

7.4 A- Precisión intradía

- Se prepararon cinco sets de tres niveles de concentración (1,5; 65; 130 ng/mL) en plasma (indicaciones del punto 4), se procesaron según el punto 5 y se analizaron las muestras de acuerdo a lo indicado en el punto 6.

- Criterio de aceptación: El valor del coeficiente de variación debe ser inferior al 15%.

Los valores obtenidos para CV en los tres niveles de concentración muestran una variación menor al 15%.





8

Precisión día 1 Intra-día

Type Std. Conc Area IS Area Response ng/ml % QC 1,5 534,344 1161,797 0,92 1,67 111,42QC 65 17624,479 1045,157 33,73 68,89 105,99QC 130 33989,41 1104,194 61,56 125,94 96,87QC 1,5 552,483 1066,646 1,04 1,91 127,26QC 65 18694,193 1106,481 33,79 69,02 106,19QC 130 33880,766 1106,654 61,23 125,25 96,35QC 1,5 302,34 693,147 0,87 1,57 104,86QC 65 13557,762 797,418 34,00 69,46 106,87QC 130 25396,545 765,898 66,32 135,68 104,37QC 1,5 421,525 846,48 1,00 1,83 121,80QC 65 19166,412 1085,111 35,33 72,17 111,03QC 130 27347,518 770,419 70,99 145,26 111,74QC 1,5 332,86 800,483 0,83 1,49 99,40QC 65 12879,432 873,239 29,50 60,23 92,66QC 130 28427,127 856,162 66,41 135,86 104,51

Precisión día 1 Intradían 1,5 ng/ml 65 ng/ml 130 ng/ml1 1,670 68,890 125,9402 1,910 69,020 125,2503 1,570 69,460 135,680

4 1,830 72,170 145,2605 1,490 60,230 135,860

Prom 1,694 67,954 133,598DE 0,175 4,520 8,273%CV 10,340 6,651 6,193

7.4 B- Precisión Inter – día.

A partir de un pool de plasma, se determinó la precisión inter día en tres niveles de concentraciones (QC) por quintuplicado, durante 3 días.

- Se prepararon cinco sets de tres niveles de concentración en tres días distintos (1,5; 65; 130 ng/mL) en plasma, se procesaron según el punto 5 y se analizaron las muestras de acuerdo a lo indicado en el punto 6.

- Criterio de aceptación: El valor del coeficiente de variación debe ser inferior al 15%. Para determinar la precisión de la metodología se calculó el promedio, la desviación estándar y el coeficiente de variación para cada concentración.

Los valores obtenidos para CV muestran una variación menor al 15% para el promedio y para el análisis individual de cada día.





9

Precisión día 1 Inter-día

Type Std. Conc Area IS Area Response ng/ml % QC 1,5 534,344 1161,797 0,92 1,67 111,42QC 65 17624,479 1045,157 33,73 68,89 105,99QC 130 33989,41 1104,194 61,56 125,94 96,87QC 1,5 552,483 1066,646 1,04 1,91 127,26QC 65 18694,193 1106,481 33,79 69,02 106,19QC 130 33880,766 1106,654 61,23 125,25 96,35QC 1,5 302,34 693,147 0,87 1,57 104,86QC 65 13557,762 797,418 34,00 69,46 106,87QC 130 25396,545 765,898 66,32 135,68 104,37QC 1,5 421,525 846,48 1,00 1,83 121,80QC 65 19166,412 1085,111 35,33 72,17 111,03QC 130 27347,518 770,419 70,99 145,26 111,74QC 1,5 332,86 800,483 0,83 1,49 99,40QC 65 12879,432 873,239 29,50 60,23 92,66QC 130 28427,127 856,162 66,41 135,86 104,51

Precisión día 2Type Std. Conc Area IS Area Response ng/ml %

QC 1,5 511,647 1046,720 0,98 1,59 105,75QC 65 19712,154 1007,989 39,11 68,15 104,85QC 130 35168,055 967,648 72,69 126,76 97,51QC 1,5 332,384 657,980 1,01 1,64 109,47QC 65 15975,778 789,337 40,48 70,54 108,52QC 130 26222,656 696,788 75,27 131,26 100,97QC 1,5 520,379 898,761 1,16 1,90 126,70QC 65 16995,645 940,352 36,15 62,98 96,89QC 130 30564,740 797,530 76,65 133,68 102,83QC 1,5 509,143 1223,936 0,83 1,33 88,76QC 65 27673,064 1276,573 43,36 75,56 116,24QC 130 36439,352 1029,962 70,76 123,40 94,92QC 1,5 525,476 967,617 1,09 1,77 118,32QC 65 17903,779 925,886 38,67 67,39 103,67QC 130 33733,277 891,788 75,65 131,94 101,49





10

Precisión día 3

Type Std. Conc Area IS Area Response ng/ml % QC 1,5 519.619 1.179.805 0,88 1,48 98,75QC 65 21.632.830 1.078.016 40,14 68,38 105,21QC 130 39.802.527 1.071.211 74,31 126,64 97,41QC 1,5 517.949 1.179.202 0,88 1,48 98,41QC 65 20.456.492 1.094.843 37,37 63,67 97,95QC 130 32.340.902 941.391 68,71 117,08 90,06QC 1,5 432.109 937.496 0,92 1,55 103,41QC 65 12.711.313 611.907 41,55 70,79 108,91QC 130 27.472.297 728.791 75,39 128,47 98,83QC 1,5 548.259 1.309.300 0,84 1,41 93,75QC 65 20.218.381 1.012.154 39,95 68,07 104,72QC 130 40.674.309 1.050.390 77,45 131,98 101,52QC 1,5 541.540 1.184.510 0,91 1,54 102,50QC 65 23.077.033 1.137.268 40,58 69,15 106,38QC 130 44.948.828 1.134.252 79,26 135,06 103,89

Precisión día 1 Interdían 1,5 ng/ml 65 ng/ml 130 ng/ml1 1,670 68,890 125,9402 1,910 69,020 125,2503 1,570 69,460 135,680

4 1,830 72,170 145,2605 1,490 60,230 135,860

Prom 1,694 67,954 133,598DE 0,175 4,520 8,273%CV 10,340 6,651 6,193

Precisión día 2

n 1,5 ng/ml 65 ng/ml 130 ng/ml1 1,590 68,150 126,7602 1,640 70,540 131,2603 1,900 62,980 133,6804 1,330 75,560 123,4005 1,770 67,390 131,940

Prom 1,646 68,924 129,408DE 0,214 4,608 4,219%CV 12,992 6,685 3,260





11

Precisión día 3n 1,5 ng/ml 65 ng/ml 130 ng/ml1 1,480 68,380 126,6402 1,480 63,670 117,0803 1,550 70,900 128,4704 1,410 68,070 131,9805 1,540 69,150 135,060

Prom 1,492 68,034 127,846DE 0,056 2,675 6,835%CV 3,774 3,932 5,346

Tabla resumen interdía 3 díasn 1,5 ng/ml 65 ng/ml 130 ng/ml1 1,670 68,890 125,9402 1,910 69,020 125,2503 1,570 69,460 135,6804 1,830 72,170 145,2605 1,490 60,230 135,8606 1,590 68,150 126,7607 1,640 70,540 131,2608 1,900 62,980 133,6809 1,330 75,560 123,400

10 1,770 67,390 131,94011 1,480 68,380 126,64012 1,480 63,670 117,08013 1,550 70,900 128,47014 1,410 68,070 131,98015 1,540 69,150 135,060

Prom 1,492 68,034 127,846DE 0,056 2,675 6,835%CV 3,774 3,932 5,346

. 7.5 Recuperación.

- Se evaluó la recuperación del método comparando el análisis de muestras de plasma fortificadas con los estándares respecto a blancos (de 6 fuentes) extraído, los que se fortificaron durante la etapa de reconstitución con cantidades conocidas en los mismos niveles.

- Se procesaron 5 alícuotas de 1000 µL de cada concentración de QC de acuerdo a lo descrito en el punto 5.

- Luego del proceso de extracción de una muestra blanco y en la etapa de reconstitución, se agregaron 165 µL de fase móvil, 25 µL de un estándar





12

de trabajo, 10 µL estándar interno y se agitó en vortex durante un minuto para su posterior análisis.

- Se prepararon 5 sets de tres niveles de concentración (1,5; 65; 130 ng/mL) de acuerdo a las indicaciones del punto 4, se procesaron según el punto 5.

- Se analizaron los blancos fortificados y muestras de acuerdo a lo indicado en el punto 6.

- Se comparó la relación de áreas obtenidas en las muestras con respecto a la relación de área obtenida en los blancos fortificados. % Recuperación = A/B x 100

A = Lectura muestra Analito/Lectura muestra Estándar interno B = Lectura blanco Fortificado Analito/ Lectura blanco Fortificado Estándar interno BF= Blanco fortificado

Los resultados muestran un porcentaje de recuperación diferente al 100%, para el nivel bajo y alto un valor menor y para el valor medio un valor mayor.

Std. Conc Area IS Area Response ng/mlBF 1.500 521.232 998.508 1,04 1,67BF 65.000 14.430.234 816.804 35,33 60,14BF 130.000 33.250.918 841.305 79,05 134,69QC 1 1.500 486.942 967.617 1,01 1,60QC 1 65.000 17.903.779 925.886 38,67 65,84QC 1 130.000 33.733.277 891.788 75,65 128,90QC 2 1.500 519.601 1.184.329 0,88 1,38QC 2 65.000 28.157.053 1.276.573 44,11 75,12QC 2 130.000 36.439.352 1.029.962 70,76 120,56QC 3 1.500 518.280 905.614 1,15 1,84QC 3 65.000 16.995.645 888.508 38,26 65,13QC 3 130.000 30.564.740 797.530 76,65 130,60QC 4 1.500 511.647 1.046.720 0,98 1,56QC 4 65.000 19.712.154 1.007.989 39,11 66,59QC 4 130.000 35.168.055 967.648 72,69 123,84QC 5 1.500 332.384 681.703 0,98 1,55QC 5 65.000 15.230.155 789.337 38,59 65,70QC 5 130.000 26.222.656 696.788 75,27 128,24





13

Recuperaciónn 1,5 ng/ml 65 ng/ml 130 ng/ml1 1,010 38,670 75,6502 0,880 44,110 70,7603 1,150 38,260 76,6504 0,980 39,110 72,6905 0,980 38,590 75,270

Prom 1,000 39,748 74,204BF 1,040 35,330 79,050Rec % 96,15 112,50 93,87DE 0,10 2,46 2,42%CV 9,72 6,18 3,26

La recuperación es muy cercana al 100%, el coeficiente de variación debe ser

menor al 15%. Lo que se cumple

7.5 Limite de Cuantificación.

El límite de cuantificación establecido corresponde al menor punto del rango de concentración utilizado para establecer la linealidad del método. El LOQ definido fue de 0,5 ng/mL. Se prepararon 5 muestras del menor punto de la curva. El pico del analito debe ser identificable, discreto y reproducible con una precisión del 20% y una exactitud del 80-120%. De acuerdo a los resultados obtenidos, el límite inferior de la curva de calibración (0,5 ng/mL) corresponde al límite de cuantificación.

Límite de CuantificaciónType Std. Conc Area IS Area Response ng/ml %

QC 2 415.526 772.891 1,08 1,64 109,31QC 65 17.786.334 865.976 41,08 69,91 107,55QC 130 34.236.648 933.792 73,33 124,95 96,1150,5 0,5 189.254 920.253 0,411 0,51 101,270,5 0,5 168.364 894.232 0,377 0,45 89,670,5 0,5 199.571 937.052 0,426 0,53 106,390,5 0,5 319.123 1.630.160 0,392 0,47 94,790,5 0,5 326.070 1.610.035 0,405 0,50 99,227





14

n 0,5 ng/ml1 0,512 0,453 0,534 0,475 0,50

PROM 0,49DE 0,03%CV 6,48Exact % 98,27

7.8. Estabilidad.

Se determinó este parámetro bajo las siguientes condiciones:

a) Estabilidad en ciclos de congelamiento-descongelamiento: se prepararon las soluciones QC y se analizaron para tres ciclos de congelado y descongelado, con un mínimo de tres muestras por nivel de concentración. Para esto se conservaron durante 24 horas a la temperatura de almacenamiento definida previamente (-20 ºC) y se descongelaron a temperatura ambiente y a 4ºC. Una vez descongeladas, las muestras se re-congelaron por 24 horas en las mismas condiciones. Descongelamiento a 4°C

Estabilidad Ciclos 4°C FrescoType Std. Conc Area IS Area Response ng/ml %

QC Fresco 1,5 356,225 1377,421 0,52 1,45 96,51QC Fresco 65 12608,849 1030,747 24,47 67,45 103,76QC Fresco 130 30144,055 1302,273 46,30 127,61 98,16

Estabilidad Ciclos 4ºC

Type Std. Conc Area IS Area Response ng/ml % QC Ciclos 4ºC 1,5 446,155 1261,120 0,71 1,44 95,84QC Ciclos 4ºC 65 17883,723 1075,151 33,27 64,29 98,91QC Ciclos 4ºC 130 34700,973 1025,134 67,70 130,77 100,59QC Ciclos 4ºC 1,5 392,820 946,882 0,83 1,67 111,54QC Ciclos 4ºC 65 11594,799 631,337 36,73 70,98 109,20QC Ciclos 4ºC 130 26173,834 728,791 71,83 138,74 106,72QC Ciclos 4ºC 1,5 428,204 1278,446 0,67 1,36 90,95QC Ciclos 4ºC 65 14898,999 882,917 33,75 65,22 100,35QC Ciclos 4ºC 130 31437,910 932,271 67,44 130,27 100,21





15

n 1,5ng/ml 65ng/ml 130ng/ml1 1,44 64,29 130,772 1,67 70,98 138,743 1,36 65,22 130,27

Prom 1,49 66,83 133,26DE 0,161 3,624 4,752%CV 10,801 5,423 3,566

n 1,5ng/ml 65ng/ml 130ng/ml

Prom 1,44 66,83 133,26Std Fresco 1,45 67,45 127,61DE 0,01 0,44 4,00% CV 0,49 0,65 3,13

El CV entre los ciclos de congelamiento/descongelamiento (4 ºC) con

respecto al tiempo cero (muestra fresca) es menor a un 15%, los resultados exponen que las muestras son estables bajo las condiciones ensayadas.

Descongelamiento a temperatura ambiente (20°C)

Estabilidad Ciclos 20ºC FrescoType Std. Conc Area IS Area Response ng/ml %

QC Fresco 1,5 356,225 1377,421 0,52 1,45 96,51QC Fresco 65 12608,849 1030,747 24,47 67,45 103,76QC Fresco 130 30144,055 1302,273 46,30 127,61 98,16 Estabilidad Ciclos 20ºC

Type Std. Conc Area IS Area Response ng/ml % QC Ciclos 20ºC 1,5 552,680 1184,510 0,93 1,50 100,21QC Ciclos 20ºC 65 23077,033 1137,268 40,58 66,03 101,58QC Ciclos 20ºC 130 44948,828 1134,252 79,26 128,97 99,21QC Ciclos 20ºC 1,5 436,551 934,815 0,93 1,50 100,32QC Ciclos 20ºC 65 17654,211 961,361 36,73 59,76 91,93QC Ciclos 20ºC 130 28865,098 801,217 72,05 117,24 90,19QC Ciclos 20ºC 1,5 413,725 1088,587 0,76 1,22 81,44QC Ciclos 20ºC 65 16540,662 807,672 40,96 66,64 102,52QC Ciclos 20ºC 130 27543,922 663,701 83,00 135,06 103,89

n 1,5ng/ml 65ng/ml 130ng/ml1 1,5 66,03 128,972 1,5 59,76 117,243 1,22 66,64 135,06

Prom 1,41 64,14 127,09DE 0,162 3,808 9,058% CV 11,492 5,937 7,127





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n 1,5ng/ml 65ng/ml 130ng/mlProm 1,41 64,14 127,09Std Fresco 1,45 67,45 127,61DE 0,03 2,34 0,37% CV 1,95 3,47 0,29

El CV entre los ciclos de congelamiento/descongelamiento (20 ºC)

con respecto al tiempo cero (muestra fresca) es menor a un 15%, los resultados exponen que las muestras son estables bajo las condiciones ensayadas.

b) Estabilidad a corto plazo: Se descongelaron a lo menos tres muestras de cada concentración de QC a temperatura ambiente y mantuvieron a esa temperatura durante 24 horas, este periodo corresponde al utilizado desde que la muestra es retirada del congelador y sometida a su procesamiento.

Estabilidad Corta duración FrescoType Std. Conc Area IS Area Response ng/ml %

QC Fresco 1,5 357,944 904,988 0,79 1,44 95,97QC Fresco 65 9652,659 512,102 37,70 66,79 102,75QC Fresco 130 32460,486 896,470 72,42 128,27 98,67 Estabilidad Corta duración

Type Std. Conc Area IS Area Response ng/ml % QC Corta Duració 1,5 220,835 496,972 0,89 1,55 103,34QC Corta Duració 65 9155,447 490,786 37,31 68,91 106,02QC Corta Duració 130 32395,422 950,131 68,19 126,03 96,95QC Corta Duració 1,5 553,093 1242,149 0,89 1,55 103,59QC Corta Duració 65 21507,127 1180,013 36,45 67,33 103,58QC Corta Duració 130 29880,150 935,442 63,89 118,07 90,82QC Corta Duració 1,5 466,144 1067,468 0,87 1,52 101,37QC Corta Duració 65 18457,406 1079,457 34,20 63,16 97,17QC Corta Duració 130 30919,813 968,683 63,84 117,99 90,76

n 1,5ng/ml 65ng/ml 130ng/ml1 1,55 68,91 126,032 1,55 67,33 118,073 1,52 63,16 117,99

Prom 1,54 66,47 120,70DE 0,017 2,971 4,619%CV 1,125 4,469 3,827





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n 1,5ng/ml 65ng/ml 130ng/mlProm 1,54 66,47 120,70Std Fresco 1,44 66,79 128,27DE 0,07 0,23 5,35%CV 4,91 0,34 4,17

El %CV entre las muestras mantenidas a temperatura ambiente (20 ºC ± 3°C) con respecto al tiempo cero (muestra fresca) es menor a un 15%, los resultados exponen que las muestras son estables bajo las condiciones ensayadas.

c) Estabilidad a largo plazo: El tiempo de almacenamiento en el estudio de estabilidad a largo plazo debe exceder el tiempo de almacenamiento de las muestras del estudio de BE, teniendo en cuenta el tiempo de almacenamiento de la primera muestra hasta el momento del análisis de la última muestra. La estabilidad a largo plazo se determinó en un mínimo de tres alícuotas de cada concentración de QC con las mismas condiciones de almacenamiento que las muestras del estudio. Los resultados fueron comparados con las medidas obtenidas en muestras analizadas a tiempo cero del estudio de estabilidad a largo plazo. Estándar fresco Estab. Larga Duración Frescos

Type Std. Conc Area IS Area Response ng/ml % QC Fresco 1,5 1.459.365 3.680.873 0,79 1,76 117,26QC Fresco 65 51.593.117 4.230.689 24,39 59,98 92,28QC Fresco 130 110.699.742 4.047.863 54,70 134,76 103,66 Estabilidad -20°C x 2 meses Estab. Larga Duración 2 meses

Type Std. Conc Area IS Area Response ng/ml % Estab. Larga Dur. 1,5 1.066.338 2.657.941 0,80 1,33 88,91Estab. Larga Dur. 65 46.201.027 2.489.907 37,11 69,08 106,27Estab. Larga Dur. 130 82.906.242 2.549.867 65,03 121,16 93,20Estab. Larga Dur. 1,5 1.281.531 2.822.581 0,91 1,53 102,10Estab. Larga Dur. 65 54.124.098 2.896.273 37,38 69,57 107,03Estab. Larga Dur. 130 86.282.313 2.553.523 67,58 125,92 96,86Estab. Larga Dur. 1,5 1.214.885 2.505.531 0,97 1,65 109,81Estab. Larga Dur. 65 54.750.797 2.938.220 37,27 69,37 106,72Estab. Larga Dur. 130 92.201.078 2.645.530 69,70 129,89 99,91





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n 1,5ng/ml 65ng/ml 130ng/ml1 1,33 69,08 121,162 1,53 69,57 125,923 1,65 69,37 129,89

Prom 1,50 69,34 125,66DE 0,162 0,246 4,371%CV 10,753 0,355 3,478


Prom 1,50 69,34 125,66Std Fresc o 1,76 59,98 134,76DE 0,18 6,62 6,44%CV 10,27 11,03 4,78

El %CV entre las muestras congeladas durante dos meses (-20 ºC)

con respecto al tiempo cero (muestra fresca) es menor a un 15%, los resultados exponen que las muestras son estables bajo las condiciones ensayadas.

d) Estabilidad post-preparación: Se determinó la estabilidad de las muestras procesadas, incluyendo el tiempo de residencia en el autosampler. Se descongelaron tres muestras de cada concentración de QC a temperatura ambiente y se dejaron a la temperatura del ensayo durante el tiempo que demoró el análisis del total de las muestras de ese lote.

Estabilidad Autosampler FrescoType Std. Conc Area IS Area Response ng/ml %

QC Fresco 1,5 353,461 1040,971 0,68 1,71 113,74QC Fresco 65 12637,365 1071,833 23,58 66,85 102,84QC Fresco 130 29417,672 1305,613 45,06 127,95 98,42

Estabilidad Autosampler teperatura de ensayoType Std. Conc Area IS Area Response ng/ml %

QC Autosampler 1,5 527,807 1181,908 0,89 1,62 108,27QC Autosampler 65 15404,251 963,281 31,98 60,73 93,42QC Autosampler 130 41134,199 1165,144 70,61 134,15 103,19QC Autosampler 1,5 878,448 2020,073 0,87 1,58 105,35QC Autosampler 65 36274,207 2240,292 32,38 61,49 94,59QC Autosampler 130 57792,715 1873,140 61,71 117,23 90,18QC Autosampler 1,5 850,210 1899,593 0,90 1,63 108,52QC Autosampler 65 32972,789 1771,361 37,23 70,70 108,77QC Autosampler 130 59706,723 1587,947 75,20 142,88 109,91





19

n 1,5ng/ml 65ng/ml 130ng/ml1 1,62 60,73 134,152 1,58 61,49 117,233 1,63 70,7 142,88

Prom 1,61 64,31 131,42DE 0,026 5,550 13,041CV 1,643 8,630 9,923


Prom 1,61 64,31 131,42Std Fresco 1,71 66,85 127,95DE 0,07 1,80 2,45CV 4,14 2,69 1,92

El CV entre las muestras mantenidas durante 24 horas en las

condiciones ambientales de análisis durante 24 horas (autosampler) con respecto al tiempo cero (muestra fresca) es menor a un 15%, los resultados exponen que las muestras son estables bajo las condiciones ensayadas.





20

Cromatogramas. Linealidad





21





22





23





24





25





26





27





28





29

Blancos Selectividad.





30





31

Blancos + IS





32





33





34

LOQ





35





36





37





38





ANEXO 6

RESUEMN CLÍNICO Y REPORTE DE EVENTOS ADVERSOS A los voluntarios se les interrogó sobre hábitos de uso de tabaco, alcohol y drogas de abuso, procediendo a eliminar inmediatamente a aquellos que manifestaron tener esos hábitos. Además, se obtuvo información sobre antecedentes de enfermedades actuales o pasadas en ojos, nariz, oídos, garganta; aparato respiratorio; sistema cardiovascular; sistema gastrointestinal; aparato urinario; sistema nervioso central; sistema linfático y hematopoyético; sistema glandular y metabolismo; historia de alergias previas a fármacos, trastornos del sistema músculo-esquelético, estabilidad emocional, historia familiar e historia quirúrgica. Toda la información obtenida quedó debidamente registrada en las fichas médicas individuales.

Se hizo un examen físico general pre y post estudio a los 24 voluntarios que participaron. Se practicaron mediciones de la presión sanguínea, pulso, ritmo respiratorio, altura y peso en ropa interior y se realizó examen físico general, que incluyó: aspecto, piel, cabeza, cuello, ojos, nariz, oídos, boca, garganta, corazón, abdomen, espina dorsal, genitales, nódulos linfáticos, neurológico y extremidades.

Los exámenes de laboratorio clínico de cada voluntario se anexan con la excepción de los exámenes de Drogas de abuso los cuales dieron resultados negativos.

En el caso de las mujeres, el test de embarazo fue realizado antes del inicio del

estudio, resultando en todos los casos negativos. Cada voluntario fue interrogado respecto a si presentaron alguna reacción o evento

adverso durante el estudio. Esta interrogación se hizo contestando una encuesta ad hoc frente al médico.

El médico que suscribe certifica que tanto la historia clínica, los exámenes físicos

generales y los exámenes de laboratorio clínico de los 24 voluntarios seleccionados eran satisfactorios y compatibles con el estudio clínico de biodisponibilidad de Acenocumarol.

Durante los dos períodos en que se realizó el estudio (03/06 y 11/06 de 2009) se

presentaron los siguientes eventos adversos:





Voluntario Visita 1 Evento adverso Visita 2 Eventos Adversos

1 Si Cefalea leve No 2 No No 3 No No 4 No No 5 Si Pirosis leve con

sensación de reflujo No

6 No No 7 No No 8 No Si Mano edematosa

(leve) 9 Si Cefalea leve No 10 No Si Cefalea leve 11 Si Cefalea leve Si Cefalea severa 12 No No 13 No Si Cefalea moderada 14 No No 15 No No 16 No No 17 No No 18 Si Cefalea leve No 19 No No 20 No Si Cefalea leve 21 Si Cefalea severa No 22 No No 23 No Si Cefalea leve 24 No No

Todas estas reacciones adversas e trataron no farmacológicamente, sólo con

reposo y observación. Todos los voluntarios culminaron satisfactoriamente el estudio en sus dos períodos. Atentamente,

Dr. Mario Ortiz Olcay Médico Cirujano





INFORME NUTRICIONISTA

Dieta

De acuerdo a las recomendaciones del Dr. Mario Ortiz Olcay se ordenó al Casino-Restaurant la siguiente alimentación para los días de tratamiento:

o Desayuno: Una taza de leche descremada caliente; pan batido con jamón, mantequilla y queso.

o Almuerzo: Un trutro entero de pollo cocido, una porción de arroz, ensaladas de apio, tomates y lechugas. Postre: jalea. Una porción de pan. Jugos de frutas.

o Colaciones: jugos de frutas. o Comida: Sándwich de carne de vacuno con palta

Jugos de frutas.

Todos los voluntarios se alimentaron satisfactoriamente la dieta.

Lila Rojas Nutricionista





ANEXO 7 TABLAS DE CONCENTRACIONES INDIVIDUALES

Voluntario 01

V01P1

Tiempo (horas)

Tiempo real

(horas) RT Area Area IS RespuestaConc. ng/ml

LN Conc.

0 0,00 - 0 1.308.976 0,00 0,000 0,000 0,5 0,48 1.26 18.564.295 2.858.670 12,99 31,430 3,448

1 1,00 1.27 53.648.063 3.471.951 30,90 74,986 4,317 1,5 1,52 1.40 56.628.383 2.887.216 39,23 95,220 4,556

2 2,05 1.26 56.371.480 2.281.010 49,43 120,018 4,788 2,5 2,53 1.32 50.982.883 1.980.373 51,49 125,029 4,829

3 3,02 1.25 61.378.906 2.072.850 59,22 143,831 4,969 3,5 3,53 1.25 52.604.824 1.961.657 53,63 130,243 4,869

4 4,05 1.26 44.206.137 1.874.236 47,17 114,536 4,741 4,5 4,58 1.30 39.217.422 1.676.536 46,78 113,592 4,733

5 5,07 1.27 23.937.143 1.053.577 45,44 110,325 4,703 6 6,03 1.24 35.183.773 1.576.017 44,65 108,402 4,686 8 8,03 1.23 25.640.850 1.211.435 42,33 102,767 4,632

11 10,67 1.25 21.387.611 1.575.764 27,15 65,850 4,187 24 24,47 1.26 7.528.112 1.787.879 8,42 20,327 3,012

V01P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.28 439.846 1.238.103 0,71 1,583 0,459 0,5 0,48 1.26 20.278.875 1.028.014 39,45 95,770 4,562

1 1,00 1.53 15.162.130 328.234 92,39 224,457 5,414 1,5 1,52 1.23 82.061.031 1.817.896 90,28 219,339 5,391

2 2,00 1.27 56.142.336 1.266.536 88,66 215,386 5,372 2,5 2,50 1.24 58.210.691 1.433.279 81,23 197,328 5,285

3 3,00 1.28 56.138.852 1.550.357 72,42 175,919 5,170 3,5 3,52 1.24 58.311.797 1.625.373 71,75 174,293 5,161

4 4,03 1.25 40.555.508 1.140.232 71,14 172,795 5,152 4,5 4,52 1.24 45.684.980 1.300.536 70,26 170,656 5,140

5 5,02 1.22 41.054.480 1.201.294 68,35 166,022 5,112 6 6,02 1.23 26.768.242 817.652 65,48 159,035 5,069 8 8,00 1.27 25.934.861 1.326.491 39,10 94,919 4,553

11 10,12 1.25 25.147.885 1.419.979 35,42 85,965 4,454 24 23,70 1.16 446.294 39.745 22,46 54,453 3,997

Ecuación utilizada: y=0,411332*x + 0,0597735





Voluntario 02

V02P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.26 0 809.244 0,00 0,072 0,000 0,5 0,47 1.26 13.614.842 2.447.370 11,13 27,540 3,316

1 0,97 1.30 10.210.888 2.211.141 9,24 22,874 3,130 1,5 1,52 1.27 98.222.727 2.564.061 76,62 189,222 5,243

2 1,97 1.27 73.418.930 2.182.786 67,27 166,153 5,113 2,5 2,52 1.27 56.703.488 2.018.489 56,18 138,781 4,933

3 3,00 1.29 38.892.418 1.413.886 55,02 135,895 4,912 3,5 3,50 1.28 38.188.992 1.588.847 48,07 118,752 4,777

4 4,05 1.27 33.663.199 1.654.367 40,70 100,544 4,611 4,5 4,50 1.28 31.253.992 1.595.024 39,19 96,823 4,573

5 5,05 1.28 27.654.756 1.510.482 36,62 90,474 4,505 6 6,02 1.27 29.349.188 1.729.844 33,93 83,847 4,429 8 8,02 1.28 19.298.211 1.607.047 24,02 59,366 4,084

11 10,73 1.30 14.037.482 1.860.870 15,09 37,320 3,620 24 24,17 1.28 4.976.739 1.657.508 6,01 14,898 2,701

V02P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.28 0 958.562 0,06 0,230 0,000 0,5 0,48 1.48 1.898.119 838.274 4,53 11,254 2,421

1 1,00 1.30 4.475.886 1.940.177 4,61 11,463 2,439 1,5 1,53 1.30 5.360.161 2.135.790 5,02 12,463 2,523

2 2,00 1.30 79.220.992 2.169.307 73,04 180,391 5,195 2,5 2,52 1.30 77.099.758 2.070.827 74,46 183,909 5,214

3 3,00 1.30 65.040.902 1.427.334 91,14 225,072 5,416 3,5 3,52 1.26 75.815.000 1.530.017 99,10 244,741 5,500

4 4,05 1.26 60.640.797 1.790.888 67,72 167,264 5,120 4,5 4,52 1.27 50.447.262 1.503.896 67,09 165,704 5,110

5 - - - - - - - 6 6,02 1.28 42.194.031 1.362.293 61,95 153,007 5,030 8 8,02 1.29 36.002.625 2.017.033 35,70 88,207 4,480

11 10,15 1.28 27.608.072 1.728.853 31,94 78,922 4,368 24 24,23 1.28 9.516.811 1.197.738 15,89 39,305 3,671

Ecuación utilizada: y= 0,405049* x - 0,02925





Voluntario 03

V03P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.31 0 683.934 0,09 0,302 0,000 0,5 0,47 1.30 2.657.241 2.048.272 2,60 6,479 1,869

1 0,97 1.27 6.671.945 2.042.221 6,53 16,204 2,785 1,5 1,50 1.28 8.397.107 2.802.560 5,99 14,865 2,699

2 1,97 1.27 12.458.886 2.369.792 10,52 26,032 3,259 2,5 2,53 1.30 60.788.020 2.640.729 46,04 113,735 4,734

3 3,00 1.28 60.875.367 1.672.070 72,81 179,838 5,192 3,5 3,50 1.28 47.796.176 1.379.584 69,29 171,140 5,142

4 4,03 1.29 39.989.680 1.262.010 63,38 156,535 5,053 4,5 4,50 1.29 44.930.203 1.473.309 60,99 150,652 5,015

5 5,07 1.37 33.435.441 1.119.388 59,74 147,558 4,994 6 6,02 1.26 33.467.094 1.408.277 47,53 117,414 4,766 8 8,02 1.45 10.558.272 576.676 36,62 90,476 4,505

11 10,65 1.27 22.370.375 1.225.215 36,52 90,227 4,502 24 24,08 1.23 4.653.314 549.309 16,94 41,899 3,735

V03P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.27 0 1.272.866 0,96 2,432 0,000 0,5 0,48 1.30 6.102.861 2.135.167 5,72 14,187 2,652

1 1,00 1.25 16.424.766 1.859.201 17,67 43,694 3,777 1,5 1,53 1.28 24.766.293 2.222.969 22,28 55,083 4,009

2 2,00 1.27 48.513.293 1.636.649 59,28 146,435 4,987 2,5 2,50 1.35 58.650.586 1.909.116 61,44 151,765 5,022

3 3,00 1.25 48.015.332 1.029.851 93,25 230,284 5,439 3,5 3,52 1.27 60.846.051 1.411.752 86,20 212,884 5,361

4 4,05 1.28 47.174.637 1.177.038 80,16 197,969 5,288 4,5 4,52 1.28 41.816.148 1.069.386 78,21 193,150 5,263

5 5,02 1.28 38.865.305 1.014.431 76,63 189,247 5,243 6 6,00 1.30 35.610.273 1.052.030 67,70 167,208 5,119 8 8,00 1.28 33.054.324 1.339.188 49,37 121,946 4,804

11 10,15 1.28 27.175.900 1.230.161 44,18 109,153 4,693 24 24,50 1.30 9.090.448 1.889.948 9,62 23,822 3,171

Ecuación utilizada: y= 0,405049* x - 0,02925





Voluntario 04

V04P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.30 42.194 1.410.830 0,06 0,000 0,000 0,5 0,47 1.27 1.178.957 2.249.051 1,05 2,407 0,878

1 0,97 1.25 2.612.192 1.708.396 3,06 7,330 1,992 1,5 1,50 1.27 9.902.959 2.138.804 9,26 22,523 3,115

2 1,97 1.26 50.788.316 1.510.264 67,26 164,595 5,103 2,5 2,53 1.27 58.327.672 1.797.284 64,91 158,833 5,068

3 3,00 1.30 43.522.629 1.608.052 54,13 132,439 4,886 3,5 3,50 1.28 32.364.803 1.225.989 52,80 129,173 4,861

4 4,03 1.26 30.449.709 1.185.585 51,37 125,668 4,834 4,5 4,50 1.27 30.550.518 2.072.100 29,49 72,071 4,278

5 5,07 1.26 25.295.027 1.844.343 27,43 67,032 4,205 6 6,03 1.32 8.998.216 884.472 20,35 49,681 3,906 8 8,02 1.26 14.317.329 1.525.842 18,77 45,809 3,824

11 10,75 1.26 10.816.320 1.382.350 15,65 38,173 3,642 24 24,23 1.26 3.487.590 1.394.824 5,00 12,090 2,492

V04P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.27 365.355 1.463.723 0,50 1,062 0,060 0,5 0,48 1.27 46.119.270 1.724.090 53,50 130,893 4,874

1 1,00 1.26 69.055.891 1.539.119 89,73 219,652 5,392 1,5 1,52 1.29 50.337.844 1.861.061 54,10 132,353 4,885

2 1,98 1.27 34.323.625 1.162.553 59,05 144,486 4,973 2,5 2,50 1.27 37.432.438 1.487.855 50,32 123,096 4,813

3 3,00 1.27 35.026.141 1.425.869 49,13 120,188 4,789 3,5 3,52 1.26 34.725.805 1.490.524 46,60 113,978 4,736

4 4,03 1.25 15.774.273 752.631 41,92 102,522 4,630 4,5 4,50 1.27 27.159.027 1.416.831 38,34 93,752 4,541

5 5,02 1.27 27.125.656 1.446.203 37,51 91,731 4,519 6 6,00 1.29 17.466.141 1.074.658 32,51 79,464 4,375 8 8,03 1.24 7.761.821 498.726 31,13 76,088 4,332

11 10,15 1.28 13.305.758 1.206.485 22,06 53,870 3,987 24 24,72 1.30 4.406.447 1.222.508 7,21 17,499 2,862






Voluntario 05

V05P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 471.205 0,000 0 0,000 0,5 0,47 1.22 5.643.655 1.240.630 9,098 18,443 2,915

1 0,97 1.24 8.924.411 1.750.240 10,198 20,695 3,030 1,5 1,52 1.20 5.961.550 907.577 13,137 26,711 3,285

2 2,00 1.20 16.769.113 849.771 39,467 80,612 4,390 2,5 2,53 1.20 35.525.695 808.465 87,884 179,728 5,191

3 3,00 1.22 57.916.109 1.145.546 101,115 206,814 5,332 3,5 3,50 1.21 33.083.203 717.338 92,239 188,643 5,240

4 4,05 1.23 43.454.000 1.034.987 83,970 171,716 5,146 4,5 4,53 1.21 23.376.479 611.917 76,404 156,227 5,051

5 5,07 1.23 34.982.969 967.619 72,307 147,840 4,996 6 6,03 1.20 10.916.841 355.785 61,368 125,446 4,832 8 8,05 1.24 28.258.164 1.193.774 47,343 96,736 4,572

11 10,78 1.24 23.796.457 1.149.486 41,404 84,578 4,438 24 24,28 1.24 5.467.865 1.248.401 8,760 17,751 2,876

V05P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.21 339.221 623.288 1,088 2,046 0,716 0,5 0,48 1.20 13.181.288 502.793 52,432 107,153 4,674

1 1,00 1.23 72.309.078 1.687.208 85,714 175,286 5,166 1,5 1,52 1.22 78.003.797 1.703.157 91,599 187,333 5,233

2 2,00 1.23 76.528.406 1.823.539 83,934 171,642 5,145 2,5 2,50 1.23 65.044.629 1.586.203 82,013 167,709 5,122

3 3,00 1.24 45.339.313 1.113.067 81,467 166,592 5,116 3,5 3,52 1.24 35.870.121 1.022.370 70,171 143,467 4,966

4 4,03 1.22 83.835.906 2.703.651 62,017 126,775 4,842 4,5 4,52 1.24 41.816.168 1.375.250 60,812 124,308 4,823

5 5,02 1.20 14.388.601 452.309 63,623 130,063 4,868 6 6,00 1.24 30.612.949 1.053.828 58,099 118,754 4,777 8 8,02 1.24 29.165.518 1.131.310 51,561 105,370 4,657

11 10,17 1.21 18.200.570 858.311 42,410 86,637 4,462 24 24,05 1.17 276.801 50.817 10,894 22,120 3,096






Voluntario 06

V06P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.24 90.572 1.787.973 0,101 0,028 0,000 0,5 0,47 1.24 84.882.781 3.473.136 48,880 99,905 4,604

1 0,97 1.24 134.105.297 2.286.355 117,309 240,016 5,481 1,5 1,52 1.24 97.196.109 2.147.806 90,507 185,138 5,221

2 2,00 1.24 92.771.977 2.801.775 66,224 135,418 4,908 2,5 2,53 1.28 113.812.117 4.420.755 51,490 105,249 4,656

3 3,00 1.20 28.250.088 958.786 58,929 120,481 4,791 3,5 3,50 1.22 59.047.293 2.053.760 57,502 117,559 4,767

4 4,05 1.22 42.139.508 1.352.365 62,320 127,424 4,848 4,5 4,53 1.22 41.805.996 1.164.031 71,830 146,896 4,990

5 5,07 1.24 43.919.000 1.415.461 62,056 126,884 4,843 6 6,03 1.23 45.357.359 2.276.957 39,840 81,396 4,399 8 8,05 1.23 28.581.051 2.136.373 26,757 54,608 4,000

11 10,78 1.24 22.672.045 2.857.649 15,868 32,312 3,475 24 24,23 1.20 3.428.501 677.320 10,124 20,551 3,023

V06P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.24 684.404 1.233.532 1,110 2,094 0,739 0,5 0,48 1.20 34.370.609 1.211.321 56,749 116,017 4,754

1 1,00 1.22 103.809.453 1.635.695 126,930 259,716 5,560 1,5 1,52 1.24 103.792.617 2.693.871 77,058 157,601 5,060

2 1,98 1.24 95.486.422 2.900.773 65,835 134,621 4,902 2,5 2,50 1.24 81.176.953 3.009.381 53,949 110,284 4,703

3 3,00 1.23 66.723.516 2.670.761 49,966 102,129 4,626 3,5 3,52 1.26 112.582.500 4.718.702 47,718 97,526 4,580

4 4,03 1.48 54.724.449 1.796.806 60,913 124,543 4,825 4,5 4,50 1.24 60.554.496 2.206.318 54,892 112,215 4,720

5 5,02 1.24 51.496.965 2.112.476 48,755 99,649 4,602 6 6,00 1.22 98.039.789 5.102.880 38,425 78,498 4,363 8 8,03 1.24 69.269.391 4.941.907 28,033 57,220 4,047

11 10,18 1.28 53.219.113 4.974.157 21,398 43,635 3,776 24 23,90 1.27 9.879.02 2.381.229 8,297 16,810 2,822






Voluntario 07

V07P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 - 0 1.055.020 0,000 0,000 0,000 0,5 0,47 1.24 14.773.124 2.526.638 11,694 23,433 3,154

1 0,97 1.24 25.017.920 2.852.323 17,542 35,225 3,562 1,5 1,52 1.39 54.110.711 2.252.778 48,039 96,722 4,572

2 1,98 1.24 90.281.398 2.730.583 66,126 133,194 4,892 2,5 2,53 1.25 58.559.746 1.629.672 71,867 144,771 4,975

3 3,00 1.24 46.218.742 1.709.890 54,060 108,863 4,690 3,5 3,50 1.23 43.758.531 1.724.665 50,744 102,177 4,627

4 4,05 1.24 42.337.715 1.893.442 44,720 90,029 4,500 4,5 4,52 1.27 31.344.055 2.029.370 30,890 62,141 4,129

5 5,07 1.24 30.132.303 1.981.265 30,417 61,188 4,114 6 6,03 1.25 28.829.363 1.915.877 30,095 60,538 4,103 8 8,03 1.27 19.829.873 2.600.257 15,252 30,608 3,421

11 10,78 1.24 18.526.756 2.603.442 14,233 28,553 3,352 24 24,67 1.25 7.966.919 2.286.431 6,969 13,905 2,632

V07P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.25 743.673 1.230.567 1,209 2,290 0,829 0,5 0,52 1.26 26.838.139 1.265.081 42,429 85,409 4,447

1 1,03 1.19 10.254.915 213.560 96,038 193,511 5,265 1,5 1,50 1.25 83.527.430 1.360.980 122,746 247,367 5,511

2 2,02 1.26 81.176.531 2.669.935 60,808 122,470 4,808 2,5 2,50 1.24 67.187.375 2.233.629 60,160 121,164 4,797

3 3,02 1.26 77.199.500 2.613.725 59,072 118,970 4,779 3,5 3,53 1.27 49.543.070 1.748.890 56,657 114,100 4,737

4 4,00 1.26 52.055.121 1.896.685 54,891 110,539 4,705 4,5 4,52 1.26 64.389.789 2.564.698 50,212 101,104 4,616

5 - - - - - - - 6 5,50 1.25 50.601.750 2.191.935 46,171 92,955 4,532 8 7,53 1.24 24.522.814 1.272.869 38,532 77,551 4,351

11 9,68 1.23 13.375.790 904.879 29,564 59,467 4,085 24 24,03 1.28 10.726.426 1.601.501 13,395 26,863 3,291






Voluntario 08

V08P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.23 12.944 2.218.824 0,01 0,000 0,000 0,5 0,48 1.20 24.206.457 1.705.575 28,39 55,893 4,023

1 1,03 1.24 87.144.477 2.321.126 75,09 148,062 4,998 1,5 1,52 1.19 55.209.297 1.352.860 81,62 160,951 5,081

2 2,05 1.15 9.034.936 163.025 110,84 218,621 5,387 2,5 2,50 1.23 54.897.691 1.842.640 59,59 117,469 4,766

3 3,00 1.23 50.868.152 2.063.074 49,31 97,195 4,577 3,5 3,55 1.26 28.435.777 1.655.212 34,36 67,683 4,215

4 4,03 1.24 31.398.699 1.843.628 34,06 67,097 4,206 4,5 4,57 1.24 27.648.494 1.706.095 32,41 63,839 4,156

5 5,02 1.24 30.339.869 1.917.331 31,65 62,333 4,132 6 6,58 1.22 28.074.920 1.805.219 31,10 61,259 4,115 8 7,53 1.19 12.350.510 821.429 30,07 59,221 4,081

11 10,23 1.23 18.671.361 1.699.440 21,97 43,241 3,767 24 24,05 1.22 6.810.680 2.239.254 6,08 11,880 2,475

V08P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.24 781.768 2.006.871 0,78 1,413 0,345 0,5 0,47 1.24 10.799.390 1.762.802 12,25 24,057 3,180

1 1,00 1.24 60.519.590 2.225.275 54,39 107,220 4,675 1,5 1,52 1.24 85.166.922 1.805.102 94,36 186,099 5,226

2 1,97 1.24 72.074.586 2.083.117 69,20 136,440 4,916 2,5 2,48 1.24 53.636.184 1.744.943 61,48 121,199 4,797

3 3,00 1.24 61.027.047 2.043.774 59,72 117,733 4,768 3,5 3,53 1.19 22.466.719 708.576 63,41 125,023 4,829

4 4,05 1.24 54.886.672 2.175.656 50,46 99,449 4,600 4,5 4,50 1.24 44.337.113 1.886.850 47,00 92,622 4,529

5 5,02 1.24 42.860.293 1.831.499 46,80 92,243 4,524 6 6,00 1.25 30.926.365 1.367.963 45,22 89,107 4,490 8 8,05 1.25 29.492.010 1.400.335 42,12 83,001 4,419

11 10,18 1.27 22.899.004 1.559.768 29,36 57,821 4,057 24 24,20 1.24 8.538.919 1.287.467 13,27 26,054 3,260






Voluntario 09

V09P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.28 104.984 4.044.588 0,052 0,000 0,000 0,5 0,48 1.27 12.747.940 4.053.243 6,290 7,810 2,055

1 0,97 1.27 97.276.750 3.728.074 52,186 66,850 4,202 1,5 1,62 1.26 122.187.656 3.885.271 62,898 80,630 4,390

2 2,02 1.27 130.830.047 2.307.828 113,379 145,568 4,981 2,5 2,53 1.25 66.067.438 1.991.239 66,358 85,081 4,444

3 3,03 1.26 82.187.586 2.314.114 71,032 91,093 4,512 3,5 3,52 1.26 79.799.414 2.353.453 67,815 86,955 4,465

4 4,17 1.25 71.983.078 2.143.793 67,155 86,106 4,456 4,5 4,57 1.24 67.174.195 2.074.704 64,755 83,019 4,419

5 5,08 1.24 55.430.816 2.527.093 43,869 56,151 4,028 6 6,05 1.30 46.918.105 2.443.121 38,408 49,126 3,894 8 8,05 1.26 39.367.004 2.058.556 38,247 48,919 3,890

11 10,78 1.26 33.600.902 2.000.925 33,585 42,922 3,759 24 24,15 1.25 15.620.855 2.429.570 12,859 16,260 2,789

V09P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.25 1.037.651 1.742.709 1,191 1,250 0,223 0,5 0,47 1.30 27.151.844 2.950.611 18,404 23,393 3,152

1 0,98 1.30 143.286.031 3.412.853 83,968 107,734 4,680 1,5 1,52 1.29 112.996.406 2.302.056 98,170 126,003 4,836

2 1,97 1.32 88.640.000 2.402.035 73,804 94,659 4,550 2,5 2,48 1.29 63.554.789 2.101.843 60,475 77,513 4,350

3 3,02 1.27 79.284.875 2.653.052 59,769 76,605 4,339 3,5 3,53 1.26 61.899.719 2.115.744 58,513 74,989 4,317

4 4,07 1.25 68.330.680 3.007.574 45,439 58,171 4,063 4,5 4,52 1.25 62.478.078 2.773.492 45,054 57,675 4,055

5 5,03 1.25 53.165.867 2.324.699 45,740 58,558 4,070 6 6,03 1.26 40.768.453 2.255.324 36,153 46,225 3,834 8 8,08 1.24 45.615.914 3.168.201 28,796 36,761 3,604

11 10,22 1.32 91.352.789 7.338.349 24,897 31,745 3,458 24 23,28 1.26 19.469.836 2.111.192 18,444 23,444 3,155






Voluntario 10

V10P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.28 43.752 3.082.876 0,028 0,000 0,000 0,5 0,48 1.29 58.402.668 3.729.149 31,322 42,656 3,753

1 0,97 1.29 126.334.188 2.817.628 89,674 122,864 4,811 1,5 1,55 1.35 256.387.688 8.453.570 60,658 82,980 4,419

2 2,02 1.29 128.857.766 4.377.360 58,875 80,529 4,389 2,5 2,53 1.26 56.557.125 1.956.327 57,820 79,079 4,370

3 3,03 1.28 76.026.172 2.682.974 56,673 77,502 4,350 3,5 3,52 1.32 118.365.539 5.067.569 46,715 63,815 4,156

4 4,10 1.27 80.381.633 3.403.206 47,239 64,535 4,167 4,5 4,57 1.28 71.176.148 3.038.642 46,847 63,996 4,159

5 5,08 1.28 56.073.184 2.901.502 38,651 52,730 3,965 6 6,07 1.27 55.272.250 2.695.117 41,017 55,983 4,025 8 8,05 1.28 38.433.672 3.147.393 24,423 33,174 3,502

11 10,80 1.27 36.157.875 3.639.735 19,868 26,912 3,293 24 24,72 1.27 19.062.498 3.476.993 10,965 14,675 2,686

V10P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.25 826.603 1.632.886 1,012 0,994 0,000 0,5 0,47 1.27 91.302.883 4.892.321 37,325 50,908 3,930

1 0,98 1.26 117.921.477 3.542.736 66,571 91,108 4,512 1,5 1,52 1.28 162.900.109 4.311.291 75,569 103,476 4,639

2 1,97 1.27 85.605.789 2.480.417 69,025 94,481 4,548 2,5 2,48 1.26 105.489.734 4.222.110 49,970 68,289 4,224

3 3,02 1.27 91.477.164 3.713.264 49,270 67,327 4,210 3,5 3,53 1.22 55.830.039 2.269.692 49,196 67,225 4,208

4 4,07 1.30 101.463.773 4.487.867 45,217 61,756 4,123 4,5 4,52 1.22 44.557.461 2.187.975 40,729 55,587 4,018

5 5,03 1.22 47.997.984 2.379.442 40,344 55,058 4,008 6 6,03 1.25 76.371.695 3.882.629 39,340 53,677 3,983 8 8,10 1.31 69.998.547 5.998.336 23,339 31,684 3,456

11 10,23 1.29 39.221.508 3.669.668 21,376 28,985 3,367 24 24,43 1.27 17.502.418 2.664.999 13,135 17,658 2,871






Voluntario 11

V11P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.22 347.331 1.934.078 0,359 0,461 0,000 0,5 0,48 1.23 9.989.810 2.039.105 9,798 15,450 2,738

1 0,98 1.18 3.655.071 499.503 14,635 23,131 3,141 1,5 1,53 1.19 19.009.744 798.546 47,611 75,494 4,324

2 2,02 1.23 116.599.859 1.995.137 116,884 185,495 5,223 2,5 2,53 1.24 100.154.906 1.931.816 103,690 164,544 5,103

3 3,03 1.23 88.338.938 1.710.129 103,313 163,945 5,100 3,5 3,53 1.22 90.978.844 1.774.511 102,540 162,718 5,092

4 4,08 1.24 60.085.902 1.216.254 98,805 156,787 5,055 4,5 4,57 1.23 66.176.477 1.561.048 84,785 134,524 4,902

5 5,08 1.23 67.044.477 1.616.684 82,941 131,596 4,880 6 6,05 1.37 46.990.449 1.155.719 81,318 129,019 4,860 8 8,05 1.23 42.635.879 1.505.331 56,647 89,843 4,498

11 10,80 1.24 31.142.195 1.637.582 38,034 60,287 4,099 24 24,08 1.22 14.828.948 1.807.681 16,407 25,944 3,256

V11P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.19 1.271.978 2.570.690 0,990 1,463 0,381 0,5 0,45 1.22 59.645.031 2.213.214 53,899 85,479 4,448

1 0,97 1.24 57.484.883 2.660.775 43,209 68,504 4,227 1,5 1,50 1.22 118.896.906 2.549.158 93,283 148,018 4,997

2 1,95 1.21 157.785.469 2.463.797 128,083 203,278 5,315 2,5 2,47 1.21 117.295.578 2.721.750 86,191 136,757 4,918

3 3,02 1.21 102.388.422 2.701.152 75,811 120,274 4,790 3,5 3,53 1.21 92.751.750 2.501.514 74,156 117,646 4,768

4 4,07 1.21 95.931.398 2.649.190 72,423 114,894 4,744 4,5 4,52 1.20 89.666.414 2.710.177 66,170 104,965 4,654

5 5,03 1.21 82.983.789 2.657.867 62,444 99,048 4,596 6 6,02 1.21 77.859.336 2.540.106 61,304 97,238 4,577 8 8,10 1.17 31.817.211 1.220.392 52,143 82,691 4,415

11 10,22 1.21 37.784.898 2.869.751 26,333 41,706 3,731 24 23,13 1.20 22.668.098 2.925.396 15,497 24,499 3,199






Voluntario 12

V12P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.24 157.700 1.204.113 0,262 0,041 0,000 0,5 0,48 1.25 93.757.609 1.852.561 101,219 130,757 4,873

1 0,98 1.25 92.402.297 1.526.210 121,087 156,482 5,053 1,5 1,53 1.26 113.665.078 1.780.661 127,666 165,000 5,106

2 2,02 1.26 110.349.344 1.597.140 138,184 178,619 5,185 2,5 2,53 1.26 84.719.664 1.665.477 101,736 131,427 4,878

3 3,03 1.25 93.039.188 1.872.550 99,372 128,366 4,855 3,5 3,53 1.25 73.720.430 1.501.759 98,179 126,821 4,843

4 4,08 1.25 77.827.016 1.786.775 87,115 112,496 4,723 4,5 4,57 1.30 143.764.781 3.431.766 83,785 108,184 4,684

5 5,08 1.25 72.327.578 1.746.790 82,812 106,925 4,672 6 6,05 1.24 65.744.633 1.612.409 81,548 105,288 4,657 8 8,03 1.27 42.420.215 1.731.343 49,003 63,150 4,146

11 10,78 1.25 39.684.922 1.822.787 43,543 56,080 4,027 24 24,18 1.25 15.603.110 1.728.644 18,052 23,075 3,139

V12P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.30 1.173.437 1.592.638 1,474 1,610 0,476 0,5 0,45 1.24 7.466.983 1.610.926 9,270 11,704 2,460

1 0,95 1.25 12.580.995 1.602.414 15,703 20,034 2,997 1,5 1,48 1.24 21.219.314 1.693.116 25,065 32,155 3,471

2 1,93 1.24 59.023.172 1.100.100 107,305 138,637 4,932 2,5 2,45 1.27 105.095.359 1.267.794 165,792 214,365 5,368

3 3,02 1.25 112.356.859 1.561.665 143,894 186,012 5,226 3,5 3,52 1.26 93.383.078 1.325.075 140,948 182,197 5,205

4 4,05 1.25 88.254.664 1.866.063 94,589 122,173 4,805 4,5 4,50 1.26 71.701.961 1.687.486 84,981 109,733 4,698

5 5,02 1.25 72.883.039 1.823.121 79,954 103,224 4,637 6 6,03 1.33 76.074.383 2.129.214 71,458 92,224 4,524 8 8,10 1.27 59.786.492 1.791.688 66,738 86,112 4,456

11 10,22 1.25 53.370.602 1.740.696 61,321 79,099 4,371 24 24,28 1.26 20.932.125 1.613.082 25,953 33,305 3,506






Voluntario 13

V13P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.27 12.994 5.884.492 0,004 0,000 0,000 0,5 0,47 1.27 63.093.734 4.782.060 26,388 60,720 4,106

1 0,97 1.39 105.846.164 4.879.865 43,381 99,989 4,605 1,5 1,50 1.24 150.582.047 4.119.851 73,101 168,668 5,128

2 1,98 1.29 180.168.656 6.557.999 54,946 126,714 4,842 2,5 2,53 1.28 91.288.789 5.061.491 36,072 83,098 4,420

3 3,02 1.27 86.522.414 5.935.896 29,152 67,107 4,206 3,5 3,52 1.30 66.384.719 4.633.804 28,652 65,952 4,189

4 4,05 1.25 63.900.336 3.949.179 32,361 74,523 4,311 4,5 4,53 1.26 69.016.000 5.376.713 25,672 59,065 4,079

5 5,08 1.26 73.204.297 5.772.749 25,362 58,349 4,066 6 6,05 1.25 60.675.016 4.913.202 24,699 56,817 4,040 8 8,03 1.39 40.169.223 3.928.788 20,449 46,995 3,850

11 10,68 1.26 40.101.758 5.003.552 16,029 36,781 3,605 24 24,93 1.26 14.241.189 4.744.198 6,004 13,615 2,611

V13P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.33 1.864.808 4.176.222 0,893 1,804 0,590 0,5 0,50 1.35 136.689.828 3.679.506 74,298 171,434 5,144

1 1,00 1.25 141.127.172 3.683.274 76,631 176,826 5,175 1,5 1,52 1.24 115.840.969 3.052.840 75,891 175,116 5,165

2 2,00 1.28 103.562.938 4.418.917 46,873 108,058 4,683 2,5 2,50 1.28 85.359.641 3.828.149 44,596 102,796 4,633

3 3,02 1.29 94.434.547 5.235.627 36,074 83,103 4,420 3,5 3,52 1.29 91.575.977 5.125.256 35,735 82,320 4,411

4 4,03 1.26 79.654.695 4.590.617 34,703 79,935 4,381 4,5 4,52 1.34 66.843.492 4.106.666 32,554 74,969 4,317

5 5,02 1.26 56.485.832 3.697.167 30,556 70,352 4,254 6 6,05 1.26 42.557.688 3.190.602 26,677 61,388 4,117 8 8,00 1.29 60.514.547 5.159.560 23,457 53,947 3,988

11 10,18 1.38 34.347.270 3.650.891 18,816 43,222 3,766 24 23,83 1.28 16.588.869 3.288.183 10,090 23,057 3,138






Voluntario 14

V14P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.123.809 0,000 0,000 0,000 0,5 0,45 1.25 16.859.596 3.393.915 9,935 15,849 2,763

1 0,95 1.25 119.515.484 3.966.409 60,264 96,858 4,573 1,5 1,48 1.26 97.169.578 2.421.106 80,269 129,059 4,860

2 1,97 1.27 73.917.867 1.819.952 81,231 130,607 4,872 2,5 2,50 1.24 77.796.914 1.945.301 79,984 128,600 4,857

3 3,00 1.24 65.311.477 1.513.050 86,331 138,816 4,933 3,5 3,50 1.25 55.687.043 1.191.601 93,466 150,301 5,013

4 4,03 1.24 55.828.500 1.253.176 89,099 143,271 4,965 4,5 4,52 1.24 49.197.293 1.295.339 75,960 122,123 4,805

5 5,05 1.24 43.921.969 1.275.621 68,864 110,701 4,707 6 6,03 1.25 38.341.313 1.531.264 50,078 80,463 4,388 8 8,02 1.24 23.608.203 1.481.202 31,877 51,167 3,935

11 10,68 1.24 26.519.908 1.868.038 28,393 45,559 3,819 24 24,38 1.24 12.084.626 2.353.091 10,271 16,390 2,797

V14P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.24 1.265.026 2.946.245 0,859 1,240 0,215 0,5 0,48 1.23 29.830.451 2.873.982 20,759 33,271 3,505

1 1,00 1.25 40.011.969 2.995.254 26,717 42,861 3,758 1,5 1,53 1.21 65.285.434 2.395.052 54,517 87,608 4,473

2 2,00 1.24 80.932.844 2.721.148 59,484 95,603 4,560 2,5 2,50 1.24 129.092.438 3.167.515 81,510 131,056 4,876

3 3,00 1.25 132.178.656 2.755.181 95,949 154,297 5,039 3,5 3,52 1.24 112.212.688 2.301.886 97,496 156,787 5,055

4 4,05 1.24 97.989.031 2.559.493 76,569 123,103 4,813 4,5 4,52 1.23 92.540.109 2.301.771 80,408 129,282 4,862

5 5,02 1.22 86.886.313 2.632.442 66,012 106,110 4,664 6 6,00 1.24 74.152.125 3.426.690 43,279 69,519 4,242 8 8,02 1.20 98.147.508 3.645.530 53,845 86,526 4,460

11 10,13 1.24 53.157.090 2.306.586 46,092 74,047 4,305 24 23,93 1.21 28.049.756 2.639.395 21,255 34,069 3,528






Voluntario 15

V15P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.514.318 0,000 0,000 0,000 0,5 0,47 1.26 48.447.906 2.530.744 38,287 83,538 4,425

1 0,97 1.27 113.601.672 2.363.875 96,115 209,970 5,347 1,5 1,50 1.27 99.401.070 2.558.987 77,688 169,682 5,134

2 1,98 1.26 103.484.734 2.584.685 80,075 174,901 5,164 2,5 2,53 1.28 98.830.141 2.421.096 81,641 178,325 5,184

3 3,00 1.27 86.666.844 2.143.095 80,880 176,661 5,174 3,5 3,50 1.26 80.793.641 2.024.352 79,822 174,348 5,161

4 4,03 1.24 42.528.844 1.039.500 81,826 178,729 5,186 4,5 4,52 1.23 38.295.797 954.722 80,224 175,227 5,166

5 5,07 1.26 59.574.055 1.744.372 68,304 149,165 5,005 6 6,02 1.26 50.628.773 1.679.341 60,296 131,657 4,880 8 8,02 1.26 39.617.184 1.643.248 48,218 105,251 4,656

11 10,68 1.26 30.440.736 1.842.223 33,048 72,084 4,278 24 24,43 1.26 12.060.143 1.364.636 17,675 38,474 3,650

V15P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.28 1.059.341 1.410.320 1,502 3,114 1,136 0,5 0,48 1.26 15.687.119 2.081.746 15,071 32,780 3,490

1 1,00 1.26 20.918.293 2.740.091 15,268 33,211 3,503 1,5 1,52 1.26 33.517.215 2.670.933 25,098 54,703 4,002

2 1,98 1.26 128.205.141 2.315.556 110,734 241,932 5,489 2,5 2,50 1.26 113.947.047 2.181.547 104,464 228,223 5,430

3 3,00 1.26 100.828.805 2.012.530 100,201 218,903 5,389 3,5 3,52 1.27 88.959.094 2.020.629 88,051 192,339 5,259

4 4,03 1.26 78.674.180 1.657.836 94,912 207,339 5,334 4,5 4,50 1.27 58.442.520 1.908.788 61,235 133,710 4,896

5 5,02 1.26 73.384.180 1.883.393 77,928 170,207 5,137 6 6,00 1.29 55.472.785 1.700.540 65,241 142,469 4,959 8 8,02 1.24 32.705.232 1.231.724 53,105 115,935 4,753

11 10,17 1.28 35.517.508 1.769.355 40,147 87,605 4,473 24 23,88 1.29 13.335.050 1.356.117 19,667 42,829 3,757

Ecuación utilizada:





y=0,457387*x + 0,0776454 Voluntario 16

V16P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.745.994 0,000 0,000 0,000 0,5 0,47 1.27 4.644.678 2.720.751 3,414 7,293 1,987

1 0,97 1.26 6.106.525 2.379.244 5,133 11,053 2,403 1,5 1,50 1.28 5.797.746 2.721.190 4,261 9,146 2,213

2 1,98 1.29 60.645.098 3.088.785 39,268 85,717 4,451 2,5 2,52 1.27 88.063.586 2.932.535 60,060 131,196 4,877

3 3,00 1.27 67.107.789 1.381.382 97,160 212,345 5,358 3,5 3,50 1.28 59.620.672 1.963.408 60,732 132,665 4,888

4 4,03 1.28 52.149.191 2.653.376 39,308 85,805 4,452 4,5 4,52 1.27 50.291.430 2.250.462 44,694 97,585 4,581

5 5,05 1.28 44.646.195 2.028.513 44,019 96,109 4,565 6 6,02 1.27 42.542.344 2.134.139 39,868 87,029 4,466 8 8,02 1.27 32.129.471 1.733.400 37,071 80,912 4,393

11 10,68 1.26 28.791.711 2.000.291 28,788 62,794 4,140 24 24,47 1.26 10.633.421 1.918.702 11,084 24,070 3,181

V16P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.27 956.471 1.527.998 1,252 2,564 0,942 0,5 0,50 1.27 51.117.801 3.319.881 30,795 67,184 4,207

1 1,00 1.27 114.765.594 2.328.410 98,579 215,448 5,373 1,5 1,52 1.27 103.341.672 2.630.512 78,572 171,687 5,146

2 1,98 1.26 90.734.211 2.789.001 65,066 142,145 4,957 2,5 2,50 1.26 73.228.055 2.271.870 64,465 140,831 4,948

3 3,02 1.27 66.669.297 2.165.136 61,584 134,529 4,902 3,5 3,52 1.26 59.511.637 1.974.186 60,290 131,699 4,881

4 4,03 1.26 58.229.070 2.247.514 51,816 113,163 4,729 4,5 4,50 1.27 43.185.105 1.575.625 54,816 119,725 4,785

5 5,02 1.26 51.717.664 1.896.332 54,545 119,133 4,780 6 6,02 1.28 44.303.160 1.791.369 49,463 108,017 4,682 8 8,02 1.28 35.343.617 1.957.967 36,102 78,792 4,367

11 10,15 1.27 33.539.074 1.903.423 35,241 76,909 4,343 24 24,43 1.27 13.237.116 1.418.846 18,659 40,639 3,705

Ecuación utilizada: y=0,457183*x +0,0796246





Voluntario 17

V17P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.29 145.641 5.095.829 0,057 0,000 0,000 0,5 0,48 1.26 111.914.281 3.950.556 56,657 95,682 4,561

1 0,98 1.36 146.612.219 3.962.914 73,992 125,000 4,828 1,5 1,52 1.32 121.004.039 3.155.968 76,683 129,551 4,864

2 2,02 1.23 127.151.570 3.235.118 78,607 132,805 4,889 2,5 2,53 1.24 80.425.219 1.945.353 82,684 139,700 4,939

3 3,00 1.22 106.944.180 3.398.132 62,943 106,313 4,666 3,5 3,50 1.23 84.331.703 3.314.502 50,886 85,921 4,453

4 4,03 1.26 55.761.027 2.137.146 52,183 88,115 4,479 4,5 4,53 1.26 48.853.734 1.950.226 50,101 84,594 4,438

5 5,05 1.23 77.025.688 3.179.346 48,454 81,808 4,404 6 6,02 1.22 62.682.766 2.738.950 45,771 77,270 4,347 8 8,02 1.27 39.338.500 3.293.894 23,886 40,257 3,695

11 10,68 1.28 35.887.605 3.794.631 18,915 31,850 3,461 24 24,08 1.22 14.278.197 2.419.533 11,802 19,820 2,987

V17P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.23 1.443.967 2.523.074 1,145 1,796 0,586 0,5 0,48 1.22 16.603.873 3.309.276 10,035 16,831 2,823

1 0,98 1.23 22.110.141 2.767.815 15,977 26,881 3,291 1,5 1,52 1.30 80.461.242 2.791.120 57,655 97,369 4,579

2 1,98 1.31 70.466.602 1.998.721 70,512 119,114 4,780 2,5 2,48 1.30 99.346.586 2.877.514 69,050 116,641 4,759

3 3,00 1.28 91.174.578 2.692.473 67,726 114,402 4,740 3,5 3,50 1.24 79.201.344 1.723.941 91,884 155,260 5,045

4 4,03 1.23 90.881.266 2.253.966 80,641 136,245 4,914 4,5 4,50 1.23 83.573.492 3.359.675 49,751 84,002 4,431

5 5,00 1.26 74.343.570 3.195.800 46,526 78,547 4,364 6 6,02 1.28 62.052.773 3.331.498 37,252 62,863 4,141 8 8,02 1.24 54.351.465 3.492.174 31,128 52,505 3,961

11 10,20 1.29 29.200.871 3.475.769 16,803 28,278 3,342 24 23,12 1.25 14.017.129 2.670.373 10,498 17,614 2,869






y=0,591273*x + 0,083049 Voluntario 18

V18P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.25 98.611 1.832.764 0,108 0,031 0,000 0,5 0,53 1.25 18.808.525 3.489.669 10,780 18,081 2,895

1 1,02 1.28 76.081.258 3.142.019 48,428 81,758 4,404 1,5 1,55 1.26 116.488.852 2.801.549 83,160 140,503 4,945

2 2,05 1.26 118.770.563 2.619.781 90,672 153,208 5,032 2,5 2,43 1.26 86.491.195 2.142.929 80,722 136,379 4,915

3 3,02 1.26 73.122.773 2.193.012 66,687 112,641 4,724 3,5 3,50 1.26 64.746.828 2.204.352 58,745 99,208 4,597

4 4,03 1.27 61.921.332 2.996.240 41,333 69,758 4,245 4,5 4,53 1.28 52.894.344 2.601.351 40,667 68,631 4,229

5 4,92 1.27 55.604.734 3.058.706 36,358 61,343 4,116 6 6,07 1.27 48.382.215 2.781.705 34,786 58,684 4,072 8 7,00 1.26 37.883.926 2.285.514 33,151 55,919 4,024

11 9,67 1.25 29.608.260 2.321.835 25,504 42,985 3,761 24 23,50 1.26 7.990.497 2.636.338 6,062 10,101 2,313

V18P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.27 1.041.757 2.628.359 0,793 1,190 0,174 0,5 0,48 1.26 57.149.555 2.616.144 43,690 73,744 4,301

1 0,98 1.27 81.817.367 2.692.193 60,781 102,652 4,631 1,5 1,52 1.26 105.088.164 2.076.161 101,233 171,071 5,142

2 1,98 1.26 108.010.953 2.222.417 97,201 164,251 5,101 2,5 2,48 1.26 86.272.516 1.951.877 88,400 149,365 5,006

3 3,00 1.25 84.897.547 2.061.830 82,352 139,136 4,935 3,5 3,50 1.25 70.126.977 1.621.245 86,510 146,169 4,985

4 4,03 1.26 68.885.633 2.625.112 52,482 88,615 4,484 4,5 4,50 1.25 60.376.777 2.322.031 52,003 87,805 4,475

5 5,00 1.26 56.354.074 2.319.408 48,593 82,037 4,407 6 6,00 1.27 50.002.266 2.430.397 41,147 69,443 4,241 8 8,02 1.27 36.442.828 2.373.384 30,710 51,790 3,947

11 10,18 1.29 36.961.750 3.248.688 22,755 38,336 3,646 24 24,28 1.34 18.850.488 6.349.027 5,938 9,892 2,292






Voluntario 19

V19P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.20 80.653 2.370.683 0,068 0,000 0,000 0,5 0,47 1.20 29.151.125 2.325.132 25,075 42,234 3,743

1 0,97 1.20 36.472.496 2.723.288 26,786 45,128 3,810 1,5 1,50 1.21 51.592.387 2.580.027 39,994 67,471 4,212

2 1,98 1.22 110.998.984 2.569.021 86,413 145,991 4,984 2,5 2,52 1.22 92.803.703 2.344.252 79,176 133,749 4,896

3 3,02 1.18 48.018.699 1.236.175 77,689 131,234 4,877 3,5 3,52 1.21 64.379.398 2.327.104 55,330 93,412 4,537

4 4,05 1.21 56.996.207 2.355.129 48,402 81,693 4,403 4,5 4,53 1.21 47.507.477 2.294.178 41,416 69,876 4,247

5 5,07 1.21 46.496.539 2.260.166 41,144 69,416 4,240 6 6,02 1.20 44.505.305 2.193.924 40,571 68,447 4,226 8 8,03 1.23 30.946.488 2.113.641 29,283 49,352 3,899

11 10,70 1.22 27.034.396 2.459.591 21,983 37,004 3,611 24 24,63 1.22 7.994.607 2.068.022 7,732 12,897 2,557

V19P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.22 1.207.224 2.998.897 0,805 1,180 0,165 0,5 0,48 1.22 12.970.367 2.360.616 10,989 18,407 2,913

1 0,98 1.22 17.339.414 2.482.817 13,968 23,446 3,155 1,5 1,52 1.22 41.167.004 3.674.502 22,407 37,721 3,630

2 1,98 1.23 109.517.172 3.468.915 63,142 106,627 4,669 2,5 2,48 1.20 84.326.789 1.398.299 120,613 203,843 5,317

3 3,00 1.24 71.615.477 1.876.494 76,329 128,934 4,859 3,5 3,50 1.22 77.090.141 2.048.455 75,267 127,137 4,845

4 4,03 1.24 60.677.742 1.787.677 67,884 114,648 4,742 4,5 4,50 1.22 59.957.484 1.850.332 64,807 109,443 4,695

5 5,00 1.22 59.667.957 1.884.780 63,316 106,921 4,672 6 6,00 1.22 55.677.383 1.902.233 58,539 98,841 4,594 8 8,00 1.23 44.062.352 2.503.581 35,199 59,360 4,084

11 10,20 1.25 28.868.703 2.523.683 22,878 38,518 3,651 24 24,27 1.25 9.051.282 1.596.202 11,341 19,002 2,945






Voluntario 20

V20P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.38 4.292.557 13.871.952 0,619 1,342 0,294 0,5 0,47 1.35 292.309.281 11.394.181 51,309 135,132 4,906

1 0,97 1.29 224.958.078 5.600.569 80,334 211,739 5,355 1,5 1,50 1.29 186.570.297 6.445.821 57,889 152,499 5,027

2 1,98 1.29 156.380.375 6.129.296 51,027 134,387 4,901 2,5 2,52 1.28 124.766.188 5.367.823 46,487 122,405 4,807

3 3,00 1.29 135.617.719 5.532.800 49,023 129,098 4,861 3,5 3,50 1.29 143.903.641 5.536.531 51,983 136,911 4,919

4 4,03 1.28 116.687.922 4.560.805 51,170 134,765 4,904 4,5 4,52 1.29 104.808.617 4.171.027 50,256 132,352 4,885

5 5,05 1.27 105.941.625 5.009.300 42,298 111,348 4,713 6 6,00 1.28 85.046.359 4.457.550 38,158 100,421 4,609 8 8,00 1.29 68.612.047 4.524.675 30,328 79,755 4,379

11 10,68 1.29 67.477.164 4.763.476 28,331 74,484 4,311 24 24,43 1.28 26.420.482 3.987.382 13,252 34,685 3,546

V20P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.25 65.295 3.227.501 0,040 0,000 0,000 0,5 0,48 1.26 60.741.086 6.376.376 19,052 49,994 3,912

1 0,98 1.32 218.039.922 9.560.911 45,611 120,093 4,788 1,5 1,50 1.29 183.586.813 7.264.784 50,542 133,107 4,891

2 1,98 1.27 165.953.719 6.063.419 54,739 144,185 4,971 2,5 2,48 1.28 203.084.047 9.221.558 44,045 115,959 4,753

3 3,00 1.26 109.069.078 4.336.222 50,306 132,484 4,886 3,5 3,50 1.28 79.298.141 5.215.895 30,406 79,961 4,382

4 4,02 1.28 64.727.879 3.841.725 33,697 88,647 4,485 4,5 4,50 1.26 85.830.719 5.299.563 32,392 85,203 4,445

5 5,00 1.29 92.594.828 7.976.379 23,217 60,987 4,111 6 6,00 1.33 26.424.266 3.385.543 15,610 40,909 3,711 8 8,00 1.28 46.194.617 5.976.733 15,458 40,508 3,701

11 10,18 1.29 22.976.070 3.364.026 13,660 35,762 3,577 24 24,10 1.26 18.245.123 5.778.888 6,314 16,373 2,796






Voluntario 21

V21P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.23 52.113 2.115.623 0,049 0,000 0,000 0,5 0,48 1.24 37.032.094 2.493.481 29,703 50,130 3,915

1 0,98 1.24 86.561.781 1.906.028 90,829 153,491 5,034 1,5 1,52 1.24 103.845.781 2.050.701 101,278 171,159 5,143

2 2,02 1.24 106.622.656 2.168.322 98,346 166,201 5,113 2,5 2,53 1.26 73.536.758 1.547.617 95,032 160,598 5,079

3 3,02 1.24 74.720.602 1.693.471 88,246 149,123 5,005 3,5 3,52 1.24 50.764.293 1.894.084 53,603 90,544 4,506

4 4,05 1.26 48.332.430 1.829.651 52,832 89,240 4,491 4,5 4,55 1.23 60.309.930 2.288.108 52,716 89,044 4,489

5 5,07 1.24 48.027.059 2.358.556 40,726 68,770 4,231 6 6,02 1.30 21.524.537 1.246.541 34,535 58,301 4,066 8 8,02 1.24 30.875.518 2.190.694 28,188 47,569 3,862

11 10,70 1.23 26.819.045 2.134.278 25,132 42,401 3,747 24 24,55 1.23 10.923.782 1.677.603 13,023 21,925 3,088

V21P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.23 1.246.660 2.221.405 1,122 1,802 0,589 0,5 0,48 1.24 24.532.139 3.242.419 15,132 25,492 3,238

1 1,00 1.24 22.707.711 3.258.254 13,939 23,474 3,156 1,5 1,52 1.21 11.911.158 874.630 27,237 45,960 3,828

2 1,98 1.23 50.950.570 2.568.664 39,671 66,986 4,204 2,5 2,52 1.23 64.058.535 2.749.021 46,605 78,711 4,366

3 2,98 1.24 62.972.422 2.251.660 55,934 94,485 4,548 3,5 3,50 1.25 66.296.680 2.368.576 55,980 94,563 4,549

4 4,02 1.24 60.160.496 2.002.458 60,087 101,508 4,620 4,5 4,48 1.23 66.646.047 1.599.587 83,329 140,809 4,947

5 5,02 1.24 94.882.008 2.701.029 70,256 118,703 4,777 6 6,00 1.24 72.494.914 1.801.298 80,492 136,011 4,913 8 8,00 1.23 59.286.125 1.890.716 62,713 105,948 4,663

11 10,22 1.24 37.506.563 1.352.264 55,472 93,704 4,540 24 24,67 1.25 13.292.046 1.438.235 18,484 31,160 3,439






Voluntario 22

V22P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.23 31.741 1.932.243 0,033 0,000 0,000 0,5 0,48 1.25 92.016.656 3.201.178 57,489 99,155 4,597

1 0,98 1.23 107.901.664 1.900.629 113,543 195,973 5,278 1,5 1,52 1.23 83.319.047 2.009.888 82,909 143,061 4,963

2 2,02 1.24 64.249.152 1.865.913 68,866 118,806 4,777 2,5 2,53 1.23 49.294.648 1.782.185 55,319 95,407 4,558

3 3,02 1.23 45.824.133 2.025.962 45,237 77,993 4,357 3,5 3,52 1.21 25.927.414 1.123.336 46,161 79,589 4,377

4 4,05 1.23 38.052.688 1.812.356 41,993 72,390 4,282 4,5 4,55 1.23 37.199.871 2.014.194 36,938 63,659 4,154

5 5,07 1.24 30.442.443 1.888.621 32,238 55,541 4,017 6 6,02 1.23 28.574.039 1.834.414 31,153 53,667 3,983 8 8,02 1.24 25.708.816 1.853.999 27,733 47,760 3,866

11 10,75 1.23 14.231.224 1.758.208 16,188 27,819 3,326 24 24,68 1.23 5.359.602 1.708.555 6,274 10,696 2,370

V22P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.23 970.595 2.064.983 0,940 1,483 0,394 0,5 0,48 1.24 39.824.770 1.768.371 45,041 77,655 4,352

1 1,00 1.24 89.024.906 2.067.477 86,119 148,605 5,001 1,5 1,52 1.23 102.160.578 1.964.073 104,029 179,540 5,190

2 1,98 1.23 91.941.766 2.092.951 87,858 151,609 5,021 2,5 2,50 1.24 109.911.008 2.653.340 82,847 142,954 4,963

3 3,00 1.24 58.515.469 1.779.203 65,777 113,470 4,732 3,5 3,52 1.23 50.909.609 1.579.100 64,479 111,228 4,712

4 4,03 1.24 34.597.430 1.589.938 43,520 75,028 4,318 4,5 4,50 1.25 32.625.439 1.575.399 41,419 71,399 4,268

5 5,02 1.24 47.660.730 2.421.259 39,369 67,858 4,217 6 6,02 1.25 32.237.441 1.810.880 35,604 61,355 4,117 8 8,03 1.24 24.344.467 1.643.816 29,619 51,018 3,932

11 10,17 1.24 14.484.616 1.959.388 14,785 25,396 3,235 24 24,62 1.23 8.894.372 2.021.011 8,802 15,062 2,712






Voluntario 23

V23P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.29 104.201 3.903.907 0,053 0,109 0,000 0,5 0,48 1.24 29.596.004 6.162.913 9,605 25,383 3,234

1 0,98 1.25 34.293.313 5.293.663 12,956 34,249 3,534 1,5 1,52 1.26 139.531.844 6.408.860 43,543 115,178 4,746

2 2,02 1.26 166.884.875 5.776.427 57,781 152,850 5,029 2,5 2,53 1.29 166.971.063 4.689.050 71,217 188,399 5,239

3 3,02 1.25 155.233.578 4.272.483 72,667 192,236 5,259 3,5 3,52 1.24 147.424.891 5.443.168 54,169 143,293 4,965

4 4,05 1.28 144.249.781 6.777.585 42,567 112,596 4,724 4,5 4,55 1.27 109.556.766 5.511.653 39,755 105,155 4,655

5 5,07 1.33 131.456.813 8.970.632 29,308 77,514 4,350 6 6,02 1.31 115.492.922 8.977.031 25,731 68,050 4,220 8 8,02 1.26 98.216.906 7.209.597 27,246 72,058 4,277

11 10,73 1.28 29.024.631 4.131.515 14,050 37,144 3,615 24 24,35 1.24 31.389.998 5.964.621 10,525 27,817 3,326

V23P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.26 1.280.756 3.644.163 0,703 1,829 0,604 0,5 0,48 1.24 9.351.535 5.968.552 3,134 8,261 2,112

1 0,98 1.24 59.306.402 5.371.308 22,083 58,398 4,067 1,5 1,52 1.25 190.104.313 6.326.328 60,099 158,983 5,069

2 1,97 1.28 205.353.109 6.779.220 60,583 160,263 5,077 2,5 2,50 1.25 180.630.250 5.949.479 60,721 160,628 5,079

3 3,00 1.25 148.623.813 4.677.115 63,554 168,124 5,125 3,5 3,50 1.25 131.998.141 4.181.810 63,130 167,002 5,118

4 4,03 1.31 161.709.234 5.221.279 61,942 163,859 5,099 4,5 4,48 1.25 113.028.742 3.908.870 57,832 152,985 5,030

5 5,02 1.25 92.132.430 5.979.152 30,818 81,509 4,401 6 6,02 1.27 82.259.164 5.068.047 32,462 85,859 4,453 8 8,03 1.27 44.858.629 4.850.640 18,496 48,907 3,890

11 10,18 1.32 46.237.559 7.608.391 12,154 32,127 3,470 24 23,73 1.30 38.079.527 8.462.649 8,999 23,779 3,169






y=0,377949*x + 0,116266 Voluntario 24

V24P1

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.35 163.962 10.103.211 0,032 0,000 0,000 0,5 0,48 1.27 19.952.480 3.991.455 9,998 26,318 3,270

1 0,98 1.40 308.833.094 10.111.360 61,086 162,478 5,091 1,5 1,52 1.29 137.363.734 5.051.429 54,386 144,621 4,974

2 2,02 1.28 131.882.984 5.571.486 47,342 125,848 4,835 2,5 2,53 1.28 113.391.000 6.084.071 37,275 99,017 4,595

3 3,02 1.27 92.669.500 5.660.835 32,741 86,933 4,465 3,5 3,52 1.28 81.041.711 5.277.812 30,710 81,520 4,401

4 4,05 1.27 76.754.742 5.872.539 26,140 69,340 4,239 4,5 4,55 1.25 66.486.008 5.113.498 26,004 68,977 4,234

5 5,07 1.31 89.330.656 7.825.322 22,831 60,521 4,103 6 6,02 1.27 59.046.363 5.633.438 20,963 55,542 4,017 8 8,02 1.27 43.121.793 4.562.005 18,905 50,057 3,913

11 10,75 1.26 34.773.930 4.471.085 15,555 41,129 3,717 24 24,25 1.25 12.193.122 4.367.920 5,583 14,551 2,678

V24P2

Tiempo (horas)

Tiempo real


LN Conc.

0 0,00 1.28 1.013.218 4.198.868 0,483 0,959 0,000 0,5 0,47 1.28 131.889.313 6.295.224 41,901 111,346 4,713

1 0,97 1.27 176.164.938 4.950.272 71,174 189,365 5,244 1,5 1,50 1.27 149.987.281 5.238.549 57,263 152,289 5,026

2 1,97 1.28 116.694.523 5.553.750 42,024 111,674 4,716 2,5 2,48 1.26 102.320.609 4.914.781 41,638 110,645 4,706

3 3,00 1.27 93.463.414 4.400.435 42,479 112,887 4,726 3,5 3,50 1.26 89.611.594 4.967.170 36,082 95,837 4,563

4 4,03 1.29 74.928.430 5.594.425 26,787 71,064 4,264 4,5 4,50 1.34 56.070.883 4.231.860 26,499 70,297 4,253

5 5,02 1.28 69.188.742 5.526.359 25,040 66,408 4,196 6 6,02 1.24 53.921.352 4.444.538 24,264 64,340 4,164 8 8,07 1.27 48.152.082 4.571.452 21,066 55,817 4,022

11 10,20 1.30 25.990.051 5.025.557 10,343 27,237 3,305 24 24,53 1.27 10.311.129 5.472.185 3,769 9,716 2,274






y=0,375205*x + 0,123358





ANEXO 8

GRÁFICOS INDIVIDUALES DE CONCENTRACION DE ACENOCUMAROL EN PLASMA VS TIEMPO

0

50

100

150

200

250

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Con

c. n

g/m

l

Tiempo (horas)

Voluntario 1 Acenocumarol

P1A

P2B

0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

LN (

ng/m

l)

Tiempo (horas)


P1A

P2B





0

50

100

150

200

250

300

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Con

c. n

g/m

l

Tiempo (horas)


P2A

P1B

0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

LN

(n

g/m

l)

Tiempo (horas)


P2A

P1B





0

50

100

150

200

250

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Con

c. n

g/m

l

Tiempo (horas)

Volunatrio 3 Acenocumarol

P1A

P2B

0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

LN (

ng/m

l)

Tiempo (horas)


P1A

P2B





0

50

100

150

200

250

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Con

c. n

g/m

l

Tiempo (horas)


P1A

P2B

0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

LN (

ng/

ml)

Tiempo (horas)


P1A

P2B





0

50

100

150

200

250

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Con

c. n

g/m

l

Tiempo (horas)


P2B

P1A

0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

LN (

ng/m

l)

Tiempo (horas)


P2B

P1A





0

50

100

150

200

250

300

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Con

c n

g/m

l

Tiempo (horas)


P2A

P1B

0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

LN (

ng/m

l)

Tiempo (horas)


P2A

P1B





0

50

100

150

200

250

300

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Con

c. n

g/m

l

Tiempo (horas)


P2A

P1B

0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

LN (

ng/m

l)

Tiempo (horas)


P2A

P1B





0

50

100

150

200

250

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Con

c n

g/m

l

Tiempo (horas)


P1B

P2A

0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

LN (

ng/

ml)

Tiempo (horas)


P1B

P2A






0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

Con

c. n

g/m

l

P1A

P2B


0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

LN (

ng/m

l)

P1A

P2B






0

20

40

60

80

100

120

140

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

Con

c n

g/m

l

P2A

P1B


0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

LN

(n

g/m

l)

P2A

P1B






0

50

100

150

200

250

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

Co

nc n

g/m

l

P2B

P1A


0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

LN (

ng/

ml)

P2B

P1A






0

50

100

150

200

250

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

Con

c. n

g/m

l

P2A

P1B


0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

LN

(n

g/m

l)

P2A

P1B






0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

Tiempo (horas)

Con

c n

g/m

l

P1A

P2B


0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

Tiempo (horas)

LN (

ng/m

l)

P1A

P2B






0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

Co

nc n

g/m

l

P1A

P2B


0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

LN

(n

g/m

l)

P1A

P2B






0

50

100

150

200

250

300

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

Co

nc.

ng/

ml

P2A

P1B


0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

LN

(n

g/m

l)

P2A

P1B






0

50

100

150

200

250

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

Con

c n

g/m

l

P1A

P2B


0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

LN

(n

g/m

l)

P1A

P2B






0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

Con

c ng

/ml

P2A

P1B


0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

LN (

ng/

ml)

P2A

P1B






0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

Co

nc n

g/m

l

P1A

P2B


0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

LN

(n

g/m

l)

P1A

P2B






0

50

100

150

200

250

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

Co

nc n

g/m

l

P2A

P1B


0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

LN

(ng

/ml)

P2A

P1B






0

50

100

150

200

250

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

Co

pnc

ng/m

l

P1A

P2B


0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

LN

(n

g/m

l)

P1A

P2B






0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

Co

nc n

g/m

l

P1A

P2B


0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

LN

(n

g/m

l)

P1A

P2B






0

50

100

150

200

250

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

Co

nc n

g/m

l

P2A

P1B


0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

Ln

(ng/

ml)

P2A

P1B






0

50

100

150

200

250

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

Co

nc n

g/m

l

P2A

P1B


0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

LN

(n

g/m

l)

P2A

P1B






0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

Con

c ng

/ml

P2A

P1B


0

1

2

3

4

5

6

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Tiempo (horas)

LN

(n

g/m

l)

P2A

P1B





ANEXO 9 CROMATOGRAMAS SELECCIONADOS DE LOS VOLUNTARIOS

Vol 1 P1





Vol 1P2





Vol 2P1









Vol 2P2





Vol 3P1









Vol 3P2





Vol 4P1









Vol 4P2





Vol 5P1









Vol 5P2





Vol 6P1









Vol 6P2





Vol 7P1









Vol 7P2





Vol 8P1









Vol 8P2





Vol 9P1









Vol 9P2





Vol 10P1









Vol 10P2





Vol 11P1









Vol 11P2





Vol 12P1









Vol 12P2





Vol 13P1









Vol 13P2





Vol 14P1









Vol 14P2





Vol 15P1









Vol 15P2





Vol 16P1









Vol 16P2





Vol 17P1









Vol 17P2





Vol 18P1









Vol 18P2





Vol 19P1









Vol 19P2





Vol 20P1









Vol 20P2





Vol 21P1









Vol 21P2





Vol 22P1









Vol 22P2





Vol 23P1









Vol 23P2





Vol 24P1









Vol 24P2









ANEXO 10

INFORME DEL ANALISIS ESTADISTICO

1. Metodología de Análisis. 1.1 Análisis estadístico En primer lugar se realizó un análisis exploratorio de los datos, con el objetivo de ver la consistencia, posibles datos faltantes y outliers. Posteriormente se analizaron los supuestos de normalidad de las variables estudiadas, con el objetivo de ver si cumplen con los requisitos para una análisis estadístico de tipo paramétrico. Para esto se utilizó el test de Bonferroni considerando un alfa de significación de un 5%. Con el objetivo de homogenizar la variabilidad, las variables fueron transformadas logarítmicamente. Para comparar ambos tratamientos en un diseño cruzado se utilizó Análisis de la Varianza (ANOVA), que considera la secuencia y el periodo. La hipótesis nula fue de no diferencia entre grupos, considerando un nivel de confianza de 95%. Con el objetivo de ver la precisión de la medición se calcularon los intervalos de confianza al 90%. Los análisis estadísticos fueron realizados con el paquete estadístico STATA V10 (pkcross). 1.2 Análisis de bioequivalencia terapéutica. El análisis de bioequivalencia promedio se realizó con el procedimiento “pkequiv” de STATA versión 10. Este procedimiento realiza el test de bioequivalencia para dos tratamientos, el de referencia (comparador) y el producto comparado (prueba), calculando un intervalo de confianza simétrico alrededor de la diferencia entre las medias y la razón de medias de los tratamientos. Por otra parte calcula el “two one-side test” de hipótesis (TOST) basado en Schiurmann 1981 y 1987, para la bioequivalencia. Ambas metodologías cumplen con los requisitos de la Food and Drug Administration de EEUU, para probar bioequivalencia, cuyas regulaciones establecen que el intervalo de confianza para la diferencia debe estar dentro de los limites contenidos dentro del rango 0,80 a 1,25 para la razón (± 0,2231 en logaritmo natural) (McCarthy, 2007; Pargal y Raini, 2004).





1.3 RESULTADOS 1.3.1 TEST B vs REFERENCIA A La tabla 1 se presenta las estadísticas descriptivas para cada medida por tratamiento.

Tabla Nº 1: Estadísticas descriptivas. A Referencia, B prueba

N=24 C MAX (ng/mL)

ABC 0-24 (ngxhr/mL)

ABC 0-∞ (ngxhr/mL)

A B A B A B Promedio 186.9738 180.6913 1328.39 1364.378 1706.712 1786 D.E. 38.2074 35.11408 429.1987 499.2582 599.6587 732.855 C.V. % 0.2043463 0.1943319 0.3230969 0.3659236 0.3513532 0.410333 Mínimo 103.48 122.86 683.9299 848.91 787.6381 978.0007 Máximo 259.72 240.02 2122.06 2513.07 2912.063 4079.226 1° Q 159.925 145.38 996.705 1022.375 1236.269 1254.814 Mediana 182.665 182.975 1290.54 1139.705 1600.724 1587.827 3° Q 212.04 212.71 1668.355 1804.79 1979.817 2099.311

Datos transformados logarítmicamente Promedio 5.210082 5.177993 7.140422 7.162277 7.383402 7.421439 D.E. 0.2121786 0.2001501 0.3309587 .3313691 0.3526607 0.3569245 C.V. % 0.0407246 0.038654 0.04635 0.0462659 0.047764 0.0480937 Mínimo 4.639379 4.811046 6.527855 6.743953 6.669039 6.88551 Máximo 5.559604 5.480722 7.660142 7.82926 7.976617 8.313663 1° Q 5.074279 4.979342 6.904453 6.92988 7.118936 7.134584 Mediana 5.207534 5.209066 7.162609 7.038124 7.378168 7.370109 3° Q 5.356774 5.359847 7.417057 7.496954 7.59004 7.64931

Análisis de varianza para diseños cruzado 2x2 En la tabla 2 se presentan los valores F (p-value) del análisis de varianza para cada medida transformada en logaritmo normal. Solo se observa evidencia de variabilidad interindividual, sin efecto sobre la secuencia, para Cmáx, ABC 0-24 y ABC 0-i, respectivamente. A nivel intraindividual no se observaron diferencias significativas ni para efecto tratamiento y ni para efecto periodo en ninguno de los parámetros.





Tabla Nº 2: Análisis de varianza (ANOVA) para un estudio Crossover 2x2, prueba (B) versus referencia (A).

Análisis de bioequivalencia En la tabla 3 se presentan los análisis de bioequivalencia. Se puede observar que los parámetros logarítmicamente transformados de Cmáx, ABC 0-24 y ABC 0-i son bioequivalentes en un 100% con el test clásico de los intervalos, es decir con una probabilidad de un 100% están dentro de los rangos establecidos por la FDA para establecer bioequivalencia. Además el Two one side test (Test de Schuirmann) fue estadísticamente significativo para todos los parámetros (p<0.001), cumpliendo los requerimientos para bioequivalencia. Tabla Nº 3. Test de Bioequivalencia, referencia (A) versus prueba (B)

INTERVALOS DE BIOEQUIVALENCIA CLÁSICOS SCHUIRMANN'S TEST

N=24 Límites de

Equivalencia Test Límites

Probabilidad Bioequivalencia

(%)*

Two One Side Test

p-value

LnCmax

- 1.042 -0.110 0.046 Límite - <0.001 Razón 80% 120% 97.894% 100.874% 100% Límite 22.344 <0.001

LnABC024 - 1.428 -0.099 0.142 Límite - <0.001

Razón 80% 120% 98.618% 101.994% 100% Límite 20.652 <0.001 LnABC0-i

- 1.477 -0.100 0.176 Límite - <0.001 Razón 80% 120% 98.643% 102.388% 100% Límite 18.814 <0.001

*Probabilidad de estar dentro de los límites de bioequivalencia; Ln: Logaritmo natural

Fuente de Variación LN Cmáx ( p-value)

LN ABC 0-24 ( p-value)

LN ABC 0-i ( p-value)

Interindividual • Secuencia efecto • Error interindividual

0.5357 0.0195

0.0908 0.0186

0.1467 0.0492

Intraindividual • Efecto Tratamiento • Efecto Periodo • Error intraindividual

0.4852 0.1318

0.7585 0.4367

0.6413 0.1223





Referencias

• Schuirmann DJ (1981). On hypothesis testing to determine if the mean of a

normal distribution is contained in a known interval. Biometrics 37:617.

• Schuirmann DJ (1987). A comparison of the two one sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J. Pharmacokinet. Biopharm. 15:657–680.

• Rani S and Pargal A. Bioequivalence: An overview of statistical concepts. Indian J Pharmacol, 2004. Vol 36, Issue 4, pag 209-216

• McCarthy WF. An example of how to write the statistical section of a bioequivalence study protocol for FDA review. Consultado febrero 2007 http://biostats.bepress.com/cobra/ps/art30.

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