Informe pre-TFG Protocolos de adquisici on de im agenes M ... · El principal objetivo de este...

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universidad politecnica de madrid

Informe pre-TFG

Protocolos de adquisicion de imagenesMetodos de registro no rıgido

Jose Marıa Sanz SanzMarzo 2015

Indice

1. Introduccion y objetivos 31.1. Introduccion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31.2. Objetivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31.3. Resumen del informe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

2. Estado de la tecnica 42.1. Protocolos de adquisicion de imagenes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

2.1.1. ADNI (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42.1.2. Harmonized Hippocampal Protocol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2.2. Registro no rıgido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72.2.1. elastix toolbox . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82.2.2. ANTs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82.2.3. Patch-labeling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

3. Localizacion de atlas para AD 123.1. Objetivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123.2. Metodologıa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123.3. Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

4. Tecnicas de patch-labeling 144.1. Objetivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144.2. Metodologıa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144.3. Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

5. Desarrollos futuros 17

Informe pre-TFGProtocolos de adquisicion de imagenes. Metodos de registro no rıgido

1. Introduccion y objetivos

1.1. Introduccion

Actualmente, las enfermedades neurodegenerativas se situan como uno de los grandes desafıos de la sociedad.Enfermedades como el Alzheimer o la esquizofrenia son cada vez mas comunes, y sus efectos son devastadores paraaquellos que las sufren. A dıa de hoy, el metodo mas eficaz para lidiar con este tipo de enfermedades pasa por undiagnostico precoz que detecte la enfermedad en sus primeras fases de desarrollo.Se ha comprobado que la obtencion de bio-marcadores asociados a la volumetrıa y morfologıa del hipocampo esuna ayuda fundamental a la temprana deteccion de enfermedades neurodegenerativas, en las que la atrofia delhipocampo permite determinar el avance de la enfermedad.Sin embargo, el proceso de segmentacion del hipocampo para obtener la volumetrıa y la morfologıa es muy largo ycomplejo para que un radiologo lo lleve a cabo de forma manual. Por este motivo, en los ultimos anos se esta llevandoa cabo una intensa labor de automatizacion de este proceso para poder realizarlo de forma rapida y eficaz con unordenador.El proceso de segmentacion automatizada requiere del uso de una base de imagenes de resonancia magnetica en lasque la region a localizar ha sido previamente segmentada por segmentacion manual. A estas imagenes se las conocecomo atlas. Los atlas pueden pasar por una etapa de preprocesamiento en la que se lleve a cabo la eliminacionde la imagen el craneo y todos aquellos elementos que no formen parte del cerebro (skull-stripping), ası como lacorreccion del sesgo magnetico que provoca faltas de homogeneidad en las imagenes (bias correction).Posteriormente, los atlas de la base de imagenes son registrados a la imagen paciente que hay que segmentarutilizando alguna de las metodologıas de registro disponibles. De esta forma, obtenemos varios etiquetados para laimagen paciente, cada uno producido por el registro de un atlas. Finalmente, se realiza un proceso de fusion de losetiquetados en los que se pone en comun la informacion de cada etiquetado para obtener la segmentacion definitivade la imagen paciente. Una vez obtenida la segmentacion definitiva del hipocampo, es sencillo contar el numero devoxeles de que consta y multiplicar por el tamano del voxel (Spacing) para calcular el volumen del hipocampo.Como se puede ver, el proceso es muy complejo, por lo que se divide en varias etapas que se pueden mejorar deforma individual. En este informe nos centraremos en la adquisicion de una base de atlas completa que nos permitaprobar diferentes algoritmos y en la etapa del registro de los atlas.

1.2. Objetivos

El principal objetivo de este Proyecto Fin de Grado es la implementacion de tecnicas de fusion de etiquetas basadasen la combinacion de patches y registro no rıgido. Este proyecto esta dentro del marco de las tecnicas de segmentacionde subestructuras corticales desde imagenes T1-MRI. La segmentacion de imagenes se basa en el registro de losatlas sobre la imagen paciente.Se implementaran las tecnicas de fusion de etiquetas empleando patches de forma convencional y mediante combi-nacion de los patches con metodos de fusion basados en registro no rıgido.Por otra parte, se llevara a cabo un estudio de los protocolos de adquisicion de imagenes procedentes de resonanciamagnetica, ası como una busqueda de atlas para su posterior uso en otros algoritmos.

1.3. Resumen del informe

El presente informe se ha estructurado en cinco capıtulos.En el capıtulo 1 se ha realizado una introduccion al tema de la segmentacion de imagenes del hipocampo con ideade exponer el objetivo final de la investigacion y los motivos por los que se lleva a cabo.En el capıtulo 2 se presentan los principales avances en tecnicas y algoritmos relacionados con la adquisicion deimagenes de resonancia magnetica y con las tecnicas de registro no rıgido.En el capıtulo 3 se trata la localizacion y adquisicion de atlas con el objetivo de conseguir una base de atlas mascompleta que las actualmente disponibles para poder probar con ellos los nuevos algoritmos desarrollados.En el capıtulo 4 se presenta la tecnica de patch-labeling propuesta, ası como las mejoras que se han aplicado paraincrementar su eficiencia.El capıtulo 5 expone las conclusiones a las que se ha llegado ası como los proximos pasos que se van a dar en laelaboracion del Proyecto Fin de Grado.

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2. Estado de la tecnica

2.1. Protocolos de adquisicion de imagenes

Ya hemos visto que la segmentacion del hipocampo es de vital importancia en el diagnostico de enfermedadesneurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (AD) y que es necesario contar con una base de atlas cuyassegmentaciones se hayan hecho manualmente.A la hora de hacer estas segmentaciones surge un nuevo problema, que es como se define el hipocampo in vivo.Segun las estructuras que se incluyan en la segmentacion manual del hipocampo, los resultados de la volumetrıadel paciente pueden variar considerablemente, dando lugar a distintos diagnosticos segun la definicion tomada.Existen diversos protocolos de definicion del hipocampo y de las estructuras que se consideran en su segmentacion.Nestor et al. [1] llevaron a cabo una comparacion entre cinco protocolos de adquisicion de imagenes, realizandosegmentaciones manuales con todos ellos y comparando los resultados de segmentar una imagen paciente con lasbases de atlas de cada protocolo. Los protocolos utilizados fueron: Haller et al. (P1), Killiany et al. (P2), Malykhinet al. (P3), Pruessner et al. (P4) y Pantel et al. (P5).El experimento se realizo un metodo de validacion leave-one-out en el que se segmenta una imagen procedente dela base de atlas utilizando el resto de atlas y se compara el etiquetado obtenido con la segmentacion autenticacorrespondiente a la imagen (ground-truth).Los resultados obtenidos demostraron que se obtenıan mejores valores del coeficiente de similitud DICE utilizandolos protocolos mas inclusivos, en concreto P3, P4 y P5, que incluyen gran parte de la cola del hipocampo, el alveusy la fimbria. Los valores de similitud obtenidos con estos protocolos llegan a 0.88, mientras que los otros protocolosalcanzaban valores de 0.86 (P2) y 0.85 (P1).Ademas de los cinco protocolos estudiados por Nestor et al. [1], existen muchas otras metodologıas de obtencion delos atlas, pudiendo variar no solo las estructuras consideradas, sino tambien el espacio en el que estan registradaslas imagenes, la intensidad de campo utilizada en la resonancia o el tamano de los voxeles de la imagen. En estoscasos, es posible aplicar transformaciones a las imagenes para adaptarnos a un protocolo determinado, pero hayque tener estos datos muy en cuenta para llegar a obtener el diagnostico correcto para la imagen paciente.Como consecuencia, actualmente hay varias iniciativas en desarrollo cuyo objetivo es unificar los protocolos deadquisicion y segmentacion de imagenes para conseguir establecer bases de atlas mas robustas. En concreto, para laenfermedad de Alzheimer, las iniciativas mas importantes son ADNI y el Protocolo Armonizado para el Hipocampo(HarP).

2.1.1. ADNI (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative)

ADNI es una iniciativa consistente en un amplio estudio observacional de pacientes de mas de 50 anos, con diagnosti-cos desde saludable (“Normal”) hasta enfermo de Alzheimer (“AD”), pasando por deterioro cognitivo leve (MildCognitive Impairment, MCI). ADNI incluye datos en varios formatos, incluyendo MRI, PET y biomarcadores deCSF (Fluido cerebroespinal).El objetivo de ADNI es crear una gran base de datos variados relativos al cerebro para poder utilizarlos en estudiosposteriores, tales como la segmentacion del hipocampo que tratamos en este informe.Como ya hemos visto en Nestor et al. [1], la definicion de los protocolos de segmentacion resulta vital para poderinterpretar adecuadamente los datos y obtener los resultados correctos. Ocurre exactamente lo mismo en la adqui-sicion de las imagenes, por lo que en Jack et al. [2] se ha definido un protocolo especıfico para la toma de datos. Enconcreto, para la adquisicion de imagenes de MRI, las especificaciones son las siguientes:

1. Las imagenes MRI de ADNI deben ser consistentes a lo largo del tiempo, consiguiendo caracterısticas similarespara todas las imagenes.

2. Las imagenes deben ser tomadas con un aparato de resonancia de GE Healthcare, Philips Medical Systems oSiemens Medical Solutions y que haya sido aprobado por ADNI.

3. Se permite la modificacion de la secuencia de pulsos de una maquina, pero solo si beneficia al proyecto.

4. Las imagenes deben ser de tipo T1. Es deseable pero no imprescindible que los voxeles sean isotropicos parareducir el sesgo direccional. El volumen aproximado del voxel es de 1mm3.

5. Se debe adquirir todo el cerebro.

6. El tiempo de adquisicion no sera superior a 10 minutos.

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7. Es preferible mejorar otros campos antes que reducir el tiempo de adquisicion.

8. Con un campo de 3T, el ratio senal-ruido (SNR) se utiliza para incrementar la resolucion espacial y compensarla rapida variacion de la susceptibilidad con 3T.

9. Las imagenes T1 deben poder utilizarse con metodos y algoritmos que ya se hayan empleado.

10. Se deben incluir phantoms para monitorizar y calibrar el aparato. De hecho, se aplica el phantom despues decada resonancia.

11. Se implementara la post-correccion de las imagenes siempre que sea necesario.

Las principales opciones para la adquisicion fueron: magnetization prepared rapid gradient echo (MP-RAGE) yspoiled gradient echo (SPGR) o similares. Sin embargo, rapidamente se comprobo que MP-RAGE producıa losmejores resultados, por lo que se adopto como parte del protocolo de adquisicion. Finalmente, las fases del protocolode ADNI son:

1. Procedimiento de escaneado previo determinado por el fabricante del equipo.

2. Adquisicion de la imagen 3D MP-RAGE sagital.

3. Repeticion de la imagen 3D MP-RAGE sagital.

4. Calibracion B1 sagital (phased array)

5. Calibracion B1 sagital (bobina para el cuerpo)

6. Contraste dual FSE/TSE para deteccion de patologıas

Actualmente, ADNI cuenta con una gran base de imagenes MRI utilizadas en multiples estudios y proyectos deimagen medica gracias a su versatilidad y consistencia. En la imagen 1 podemos ver la distribucion de pacientespor sexo y edad, estando la mayorıa entre los 70 y los 80 anos.

Figura 1: Distribucion de pacientes de ADNI por edad y sexo

Como ya hemos comentado, los pacientes de ADNI presentan una amplia variedad de diagnosticos, desde los sujetossaludables hasta los enfermos de Alzheimer. En la imagen 2 podemos ver los distintos tipos de diagnostico: “CN”,“SMC”, “EMCI”, “MCI”, “LMCI” y “AD”. En la figura 3 podemos ver la distribucion de los pacientes por edades

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y por diagnostico. En el grafico de la derecha tenemos el numero de sujetos para cada tipo de diagnostico (puestoque el SMC es bastante reciente y aun no tiene demasiada representacion se ha omitido en los graficos), mientrasque en el de la derecha podemos ver la distribucion de las etapas de la enfermedad por edades.

Figura 2: Diagnosticos de los pacientes de ADNI

Figura 3: Distribucion por edades y por diagnostico de los pacientes de ADNI

2.1.2. Harmonized Hippocampal Protocol

En la misma lınea de trabajo que Nestor et al. [1], el Consorcio Europeo de Enfermedad de Alzheimer (EADC),investigadores de ADNI y la Alzheimer’s Association comienzan a trabajar en el desarrollo de un protocolo armoni-zado para la segmentacion manual de imagenes de resonancia magnetica, en concreto imagenes T1-MRI. Para ellose pretende llegar a acuerdo en la delimitacion del hipocampo y en la forma de segmentarlo. Las bases del estudioson los 12 protocolos de segmentacion manual mas influyentes en la literatura, entre los que se encuentran los 5protocolos que comparaba Nestor.Boccardi et al. [3] describe el proceso seguido. Se utiliza un procedimiento Delphi, que se basa en realizar sucesivassesiones de votacion con el objetivo de que las opiniones acaben convergiendo. En el proceso de votacion participaron16 expertos en anatomıa del hipocampo y segmentacion manual, ası como los autores de los principales protocolos.El procedimiento Delphi consto de cinco rondas, en la primera de las cuales se preguntaba a los panelistas porla inclusion de determinadas estructuras en la definicion del hipocampo, solicitando que razonaran su posicion.En las siguientes rondas se mostraban de forma anonima los resultados de las rondas anteriores, ası como los

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razonamientos presentados, con el objetivo de que las opiniones convergieran a un punto de mutuo acuerdo amediad que los participantes fuesen adquiriendo mas informacion sobre otros puntos de vista.Una de las cuestiones principales del proceso consistıa en establecer las regiones del hipocampo que se incluirıanen el modelo armonizado (Figura 4), puesto que los protocolos anteriores habıan sido muy dispares en este punto.El procedimiento Delphi dio como resultado un modelo muy inclusivo del hipocampo, introduciendo el alveus yla fimbria (zona amarilla), la cola completa (zonas azules) y el borde medio siguiendo la morfologıa (Subiculum-Morphology), utilizando la lınea horizontal (Subiculum-Horizontal) como segunda opcion cuando la morfologıa nosea clara.

Figura 4: Izquierda: SUs (Segmentation units que forman el hipocampo. Derecha: Desglose de las SUs.

Tambien se aprobaron la separacion del alveus/fimbria del fornix, y la orientacion siguiendo la lınea AC-PC, entreotras elecciones que conformaron el modelo definitivo del hipocampo para segmentacion manual. Con esta iniciativa,se pretende homogeneizar las segmentaciones realizadas en los diferentes estudios y proyectos para garantizar que losresultados de un proyecto no dependan de las imagenes que se han utilizado para probarlo, sino que esos resultadossean extrapolables a cualquier otra imagen.

2.2. Registro no rıgido

Como ya se ha comentado anteriormente, uno de los pasos en el proceso de segmentacion de imagenes de resonanciamagnetica es el registro de las imagenes. Con esta etapa se pretende convertir todas las imagenes, tanto los atlascomo la imagen paciente a un espacio comun para poder compararlas directamente.El registro se lleva a cabo aplicando transformaciones a los atlas y a la imagen paciente. La transformacion aaplicar se obtiene estableciendo una relacion entre la imagen a transformar y el espacio al que se quiere llevarla. Sitransformamos todos los atlas y la imagen paciente a un espacio comun, podremos despues compararlas directamentepara obtener la segmentacion objetivo. Sin embargo, habremos obtenido el etiquetado en el espacio comun, por loque para devolverlo al espacio de la imagen paciente habrıa que aplicar una transformacion inversa al etiquetado.Una forma de evitar tener que aplicar la transformacion inversa es mediante el registro de los atlas a la imagenpaciente. De esta forma, los etiquetados asociados a cada atlas ya estaran en el espacio de la imagen paciente, porlo que se podra realizar directamente una fusion de los etiquetados para obtener la segmentacion definitiva. Existenmuchos metodos para realizar el registro de las imagenes, aunque los mas comunes se pueden agrupar en registrorıgido y registro no rıgido. El registro rıgido busca aplicar transformaciones afines, esto es, traslaciones, rotacionesy escalado, entre otros, para alcanzar la maxima similitud posible entre las imagenes.En cuanto al registro no rıgido, utiliza ademas otras tecnicas como B-Splines para establecer deformaciones localesy adaptar mejor la imagen transformada a la imagen de referencia.En este informe se analizan tres metodos de registro no rıgido: elastix, Advanced Normalization Tools (ANTs) yel etiquetado basado en patches. Se estudiara este ultimo metodo en mayor profundidad en la seccion 4.

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2.2.1. elastix toolbox

elastix es una toolbox de codigo abierto que se maneja mediante comandos propuesta por Klein et al. [4]. elastixtiene un diseno modular e incluye multiples metodos y modelos de optimizacion, interpolacion y transformacion,con un software basado en la biblioteca de procesamiento de imagenes medicas Insight Toolkit (ITK).Con elastix, el problema del registro de imagenes queda reducido a la optimizacion de una funcion de coste Cminimizada respecto de la transformacion T. El problema de la optimizacion quedarıa de la siguiente forma:

µ = argminC(Tµ; IF , IM ) (1)

Donde μrepresenta el vector de parametros de la transformacion, Tμ la transformacion parametrizada, IF la imagende referencia (Fixed image) e IM la imagen a transformar (Moving image).Como se ha comentado anteriormente, elastix es un software modular dividido en componentes que pueden tomardistintos valores, permitiendo trabajar y comparar de forma sencilla diferentes metodos y tecnicas. Podemos ver laestructura de los componentes principales de elastix en la imagen 5.

Figura 5: Componentes de elastix para registro

Funcion de coste: Mide la similitud entre la imagen fija (IF) y la imagen movil (IM). Algunas de las medidas queincluye elastix son la media de diferencias cuadradas (MSD), informacion mutua (MI) o MI normalizada(NMI).

Transformacion: elastix admite como modelos de transformacion la traslacion, rıgida (traslacion y rota-cion), similitud (transformacion rıgida mas escalado isotropico), afın y no rıgida (permite variar el numero deparametros).

Optimizacion: Permite resolver el problema del registro. Se incluyen muchos metodos, pero uno de los quemejores resultados ofrece es el gradient descent.

Muestreo: Se utiliza para calcular la funcion de coste. Los metodos disponibles son muestreo de todos losvoxeles, de un conjunto de voxeles en una cuadrıcula uniforme, muestreo aleatorio y muestro aleatorio fuerade la cuadrıcula de voxeles.

Interpolacion: Tambien se usa en el calculo de la funcion de coste. Algunos de los metodos mas utilizados sonnearest neighbours, lineal y B-Splines de orden N.

Estrategias jerarquicas: elastix soporta piramides gaussianas con y sin reduccion de escala, entre otrosmetodos.

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2.2.2. ANTs

Otra metodologıa para realizar el registro no rıgido de las imagenes consiste en utilizar los recursos que nos pro-porciona la biblioteca de procesamiento de imagenes Insight Toolkit (ITK).Dentro del software ANTs (Advanced Normalization Tools) existe una aplicacion que actua como interfaz con lasherramientas de registro de ITK y que permite un alto grado de configuracion de las mismas.En [5], Avants et al. explican las mejoras introducidas en la version 4 de ITK. Algunas de las mas importantesse refieren al registro de imagenes, como el hecho de que todo el registro se puede realizar en un unico paso(itkCompositeTransform), permitiendo varias etapas de registros de diferente tipo sin aumentar por ello lacomplejidad. Ademas, con ITKv4 las transformaciones afines y deformables se usan de forma similar, facilitandosu uso, y se implementa multi-threading en la medida de similitud, la actualizacion del gradiente y la etapa deoptimizacion. En la figura 6 podemos comprobar la estructura de ITKv4 y algunas de las mejoras que aparecen.

Figura 6: Estructura para registro con ITKv4

Una de las ventajas del software ANTs es que es un framework muy versatil que, al igual que ocurrıa con elastix,puede adaptarse a diferentes situaciones. Esto le ha llevado a ser ampliamente utilizado en estudios de relevanciainternacional. Uno de los estudios en los que se ha utilizado este framework es AHEAD (Automatic Hippocam-pal Estimator using Atlas-based Delineation). Este proyecto, desarrollado por Suh et al. [6] tiene por objetivo lasegmentacion automatica de imagenes MRI T1 usando segmentacion multi-atlas.Las etapas seguidas en el programa son:

Preparacion del directorio de trabajo en el que se guardaran los resultados.

Registro rıgido utilizando FSL FLIRT.

Registro no rıgido utilizando ANTs.

Preparacion del proceso de votacion.

Votacion con pesos.

Correccion de la segmentacion basada en aprendizaje.

Copia de los resultados finales al fichero.

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2.2.3. Patch-labeling

La segmentacion basada en patches es otro de los metodos que utilizan registro no rıgido, y es el metodo en el quenos vamos a centrar en la segunda parte de este informe (seccion 4).Se define un patch como un conjunto de pıxeles (o voxeles) proximos. Un patch queda representado por las coor-denadas de su centro y los valores del radio en todas las dimensiones de la imagen (tres, en el caso de MRI). Apesar de la simplicidad del concepto, las tecnicas basadas en patches han producido excelentes resultados, puestoque permiten estudiar la similitud entre voxeles aprovechando tambien el entorno, y no solo el propio voxel.Siguiendo esta lınea de pensamiento, Coupe et al. [7] proponen un metodo basado en patches e inspirado en losfiltros de nonlocal means utilizados en tecnicas de denoising. Partiendo de un conjunto de atlas de referencia consus correspondientes segmentaciones manuales, realizan un analisis en intensidad de los patches, considerando quedos voxeles forman parte de la misma estructura si tienen entornos de vecindad (representados por los patches)con intensidades similares. En funcion de la similitud de los patches, se asocia una ponderacion a los voxeles queforman el patch. Finalmente, se hace la fusion de los etiquetados utilizando las ponderaciones calculadas.Para el metodo propuesto por Coupe et al., las imagenes pasan por etapas de denoising y correccion de la no-homogeneidad, y son registradas de forma afın al espacio estereotactico. Por ultimo, se normaliza la intensidad y sereducen las imagenes a una region de interes (ROI). Una vez preparados los atlas, ya se puede empezar el procesode segmentacion (Figura 7).

Figura 7: Metodo propuesto por Coupe et al. [7]

En primer lugar, se realiza una preseleccion de los voxeles que van a aportar mas informacion para reducir el tiempode ejecucion. Para ello, se define una mascara de inicializacion que es la union de todas las segmentaciones de losatlas. Despues se eligen los mejores atlas aplicando suma de diferencias al cuadrado (SSD). Finalmente, se hace unapreseleccion de los patches que se van a comparar aplicando una medida de similitud:

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ss =2µiµs,jµ2i + µ2

s,j

∗ 2σiσs,jσ2i + σ2

s,j

(2)

Donde µ es la media y σ la desviacion estandar, el subındice i representa el voxel objetivo y el subındice s,j losvoxeles de referencia. Si la medida de similitud ss es mayor que un umbral predefinido th, se considera el patch yse calcula su ponderacion de la siguiente forma:

w(xi, xs,j) = exp(−||P (xi)− P (xs,j)||22

h2(x)) (3)

La fusion de las ponderaciones obtenidas se realiza con la siguiente expresion:

v(xi) =

N∑s=1

∑j∈vi

w(xi, xs,j)ys,j

N∑s=1

∑j∈vi

w(xi, xs,j)

(4)

Si el valor de v(xi) es superior a 0.5, se asigna la etiqueta 1. En caso contrario, se asigna 0. Coupe expone diversosexperimentos y comprueba que el metodo basado en patches propuesto obtiene mejores resultados que otros comolos basados en apariencia.Por otra parte, Rousseau et al. [8] tambien proponen un metodo basado en intensidad con patches, aunque en estecaso se basan en un grafo con pesos que une los voxeles de la imagen paciente con los voxeles de los atlas, y en el quelos pesos representan la similitud entre los patches. Rousseau propone un metodo pair-wise en el que se registra cadaatlas a la imagen paciente para despues fusionar los resultados, y un metodo group-wise en el que se combinan todoslos atlas para formar un etiquetado borroso que aplicar a la imagen paciente. Estos metodos son pointwise, es decir,ofrecen una estimacion para cada voxel. Sin embargo, tambien es posible obtener una estimacion del etiquetado detodo el patch (multipoint), resultando en varios etiquetados para cada voxel, que luego hay que fusionar (Rousseauet al. usan votacion por mayorıa). Por ultimo, proponen reducir el tiempo de ejecucion del multipoint reduciendola cantidad de operaciones a realizar (fast-multipoint).En vista de los resultados, queda claro que el metodo multipoint ofrece mejores resultados que el resto, mientrasque el fast-multipoint mejora en gran medida los tiempos de ejecucion, superando incluso a ANTs.En la seccion 4 estudiaremos otro metodo que combina las tecnicas de patch-labeling con el registro no rıgido.

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3. Localizacion de atlas para AD

3.1. Objetivo

En este capıtulo nos hemos centrado en la localizacion de atlas especıficos para la enfermedad de Alzheimer (AD).El objetivo ha sido la busqueda de dichos atlas para formar una base de datos robusta y versatil que poder aplicara los algoritmos de que utilizamos en las otras fases del proceso se segmentacion de las imagenes de hipocampo.

3.2. Metodologıa

Ya hemos visto en la seccion 2.1 la importancia de seguir una metodologıa concreta tanto en la adquisicion (Jack etal. [2]) como en la segmentacion de las imagenes (Nestor et al. [1] y Boccardi et al. [3]), por lo que para establecernuestra nueva base de atlas era preciso que tuvieramos en cuenta los protocolos seguidos.En vista de los estudios analizados, resulta facil ver el motivo por el que nos hemos decantado por establecer nuestrabase de atlas como una combinacion de ADNI y el protocolo armonizado (HarP).ADNI es un estudio que contiene una gran cantidad de imagenes adquiridas siguiendo un protocolo muy especıfico(Jack et al. [2]), lo que implica que todas las imagenes estan tomadas en condiciones similares y que son directamentecomparables entre sı. Ademas, ofrece una poblacion muy variada, de mas de 1500 sujetos de diferentes edades, sexosy etapas de la enfermedad.En cuanto al protocolo armonizado (HarP), unifica las segmentaciones manuales del hipocampo despues de haberrealizado un procedimiento Delphi (Boccardi et al. [3]) en el que expertos en el hipocampo y la segmentacion manualllegaron a una acuerdo acerca de como debe segmentarse el hipocampo. Posteriormente, Boccardi et al. [9] llevan acabo la segmentacion siguiendo el protocolo armonizado de 135 imagenes MRI-T1 de ADNI, para las que segmentanen todos los casos los hipocampos izquierdo y derecho, y en la mayorıa de casos el fluido cerebroespinal izquierdoy derecho.Nosotros hemos utilizado las segmentaciones de Boccardi et al. junto con sus correspondientes imagenes de ADNIpara conformar nuestra base de atlas. Puesto que la gran mayorıa de nuestros algoritmos funcionan en MATLAB,hemos tenido que guardar las imagenes y los etiquetados como un fichero .mat que pueda leer el programa.Para poder leer las imagenes desde MATLAB hemos utilizado las funciones de las librerıas ITK (Insight Toolkit)desde una funcion MEX. De este modo, nuestro programa de MATLAB ejecuta la funcion MEX loadADNIVolume,la cual carga las imagenes mediante funciones de ITK. La funcion que lee el volumen dentro de la MEX se muestraa continuacion:

1 void getVolumeFloat32 ( char∗ InputFile , PixelFloat32∗ OutputMatlabVolume )2 3 CounterType ImagePixelCounter = 0 , ImageDimensionCounter=0;45 /∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗6 ∗ ITK Image reading . ∗7 ∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗/8 ReaderFloat32 : : Pointer reader = ReaderFloat32 : : New ( ) ;9 reader−>SetFileName ( InputFile ) ;

10 reader−>Update ( ) ;11 reader−>UpdateLargestPossibleRegion ( ) ;1213 ImageFloat32 : : Pointer image = reader−>GetOutput ( ) ;1415 ImageFloat32 : : RegionType region ;16 region = image−>GetLargestPossibleRegion ( ) ;1718 /∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗19 ∗ Output va r i a b l e generat ion . ∗20 ∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗/21 //Matlab masked volume generat ion .22 ConstIteratorFloat32 OutputImageIterator (image , region ) ;23 f o r ( OutputImageIterator . GoToBegin ( ) ; ! OutputImageIterator . IsAtEnd ( ) ; OutputImageIterator++)24 OutputMatlabVolume [ ImagePixelCounter++] = OutputImageIterator . Get ( ) ;25

3.3. Resultados

Tomando los etiquetados del protocolo armonizado (HarP) y las imagenes correspondientes de ADNI, hemos formadouna base de atlas de 134 sujetos con edades comprendidas entre los 60.4 y los 89.7 anos, donde tenemos 70 hombresy 64 mujeres. Como podemos ver, tenemos un grupo de sujetos muy heterogeneo, lo que nos beneficiara a la horade probar nuevos algoritmos en las condiciones mas exigentes.

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Entre los pacientes de nuestra base, tenemos 69 para los que se ha realizado MRI con intensidad de campo 1.5T,mientras que los otros 65 tienen una intensidad de 3T. En las tablas 1 y 2 podemos ver un desglose de los datos delos sujetos.

60-65 65-70 70-75 75-80 80-85 85-90

Hombres 10 12 16 11 11 10

Mujeres 5 11 18 12 9

Total 15 23 34 23 20 19

Tabla 1: Distribucion por edades de los pacientes de la base de atlas

NC MCI LMCI AD

Hombres 23 18 8 21

Mujeres 21 11 8 24

Total 44 29 16 45

Tabla 2: Distribucion por diagnostico de los pacientes de la base de atlas

En la imagen 8 podemos ver un ejemplo de las imagenes obtenidas a partir de ADNI-HarP.

(a) Imagen de ADNI (b) Segmentacion de HarP (c) Superposicion de imagen y atlas

Figura 8: Atlas del paciente 002 S 0295 en sagital

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4. Tecnicas de patch-labeling

4.1. Objetivo

En este capıtulo nos hemos centrado en un metodo de registro no rıgido especıfico que utiliza tecnicas de etiquetadocon patches en combinacion con tecnicas de registro no rıgido (atlas-warping). El objetivo del capıtulo es el estudioy la optimizacion del metodo propuesto por Platero [10] utilizando para ello funciones MEX.

4.2. Metodologıa

Platero [10] propone un metodo de segmentacion que combina una primera fase de registro no rıgido y una segundafase de patch-labeling con el objetivo de mejorar las segmentaciones y a la vez reducir el tiempo de ejecucion delalgoritmo.En la primera etapa del algoritmo propuesto, se registran de forma no rıgida un conjunto de atlas en el espacio dela imagen paciente usando atlas-warping. Despues, se aplica un metodo de fusion de etiquetas basado en la mini-mizacion de una funcion pseudo-booleana basada en cortes de grafos. Esta funcion tiene informacion de apariencia,forma y contexto, y se define de la siguiente forma:

E(S) =∑x∈Ω

ψx(S(x); θ1(I,A)) + λ∑x,y∈E

ψxy(S(x), S(y); θ2(I)) (5)

Donde (θ1, θ2) son los parametros del modelo y λun parametro ajustable que determina la incidencia relativa de lospotenciales de orden uno y los potenciales de orden dos. El primer termino se refiere a los potenciales de orden uno(ψx), que contienen informacion sobre la forma y la intensidad, mientras que el segundo termino hace referencia alos potenciales de orden dos (ψxy), que recogen informacion sobre el entorno, actuando como termino de suavizado.En la segunda etapa del algoritmo, se utiliza la segmentacion conseguida en el paso anterior en el etiquetado conpatches. Se utiliza otro conjunto de atlas, registrados esta vez de forma afın, y se seleccionan los patches masapropiados utilizando una medida de similitud basada en la intensidad y en el etiquetado. La medida de similitudse define de la siguiente forma:

Figura 9: Medida de similitud para los patches

Esta medida de similitud considera la media y la desviacion tıpica del patch objetivo y el considerado, tanto enintensidad como en similitud. El patch se selecciona si ss es mayor que el umbral al cuadrado. En los experimentos,el umbral toma un valor de 0.85. Una vez seleccionados los patches, se calcula una estimacion del etiquetado conmulti-point.En esta seccion se propone realizar una optimizacion del codigo original utilizando funciones MEX para reducir eltiempo de ejecucion del programa. La parte del codigo que vamos a optimizar es la seccion en la que se realiza elmulti-point.Para ello, en primer lugar enviamos todas las variables que nos hagan falta a C++ mediante la MEX (imagenes,lista de patches, spacing y el umbral, entre otros). Despues recorremos la lista de los patches (dados por su puntocentral), y obtenemos todos los voxeles que forman parte del patch utilizando el radio de los patches.A continuacion, recorremos todos los voxeles del patch y calculamos la medida de similitud. Si es mayor que elumbral, calculamos la diferencia entre la intensidad del voxel y la del centro del patch. Hacemos lo mismo para lasegmentacion y hacemos la fusion de etiquetas mediante nonlocal means.Ademas de intentar optimizar todo el codigo de C++, se ha utilizado la paralelizacion con OpenMP del bucle querecorre todos los centros de los patches, ya que es el bucle con mayor carga computacional de todo el programa.

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4.3. Resultados

Se han comparado los resultados obtenidos con el programa original y los obtenidos aplicando la funcion MEXparDLM. Se ha utilizado un umbral de 0.85, un tamano de voxel de 0.9375x1.5x0.9375 mm3 y un radio del patchde 3x1.5x3. Para esta prueba se han obtenido los DICE de dos regiones de interes para 18 imagenes utilizado en lafusion 2 atlas.La llamada a la funcion parDLM es la siguiente:Los resultados obtenidos para el programa original y para el programa propuesto con funcion MEX se muestran enla figura 10.Como es logico, el programa propuesto ofrece los mismos resultados de DICE que el original. En cuanto al tiempode ejecucion, ambos programas tardan aproximadamente lo mismo en obtener los 36 DICE, por lo que no podemosconsiderar que hayamos mejorado el codigo original.Se propone seguir trabajando en el tema para reducir mas el tiempo de ejecucion.

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(a) Programa original (solo MATLAB) (b) Programa propuesto (con MEX)

Figura 10: Resultados obtenidos

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5. Desarrollos futuros

Las proximas tareas con las que se preve continuar el presente trabajo suponen mejorar y seguir trabajando con laslıneas de investigacion que se han presentado en este informe. En concreto, las tareas en las que vamos a centrarahora nuestra atencion son:

Realizar el procesamiento de las 134 imagenes de la base de atlas de ADNI-HarP (ver seccion 3. Esto incluyerealizar una primera iteracion de skull-stripping, correccion de bias, una segunda iteracion de skull-strippingy calcular el volumen intracraneal (ICV).

Para la base de atlas de ADNI-HarP, tambien hay que comprobar si alguno de los atlas esta girado y corregireste giro, puesto que los atlas que no estan bien orientados reducen en gran medida la eficacia de los algoritmosde segmentacion.

Mejorar los resultados del algoritmo de patch-labeling (ver seccion 4). Para ello se propone utilizar blockscomo metodo para tratar con las imagenes.

Estudiar el algoritmo AHEAD (ver seccion 2.2.2), ver como hace el registro de las imagenes y localizar losparametros que utiliza para generar las regiones de interes.

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Referencias

[1] Nestor, S.M., Gibson, E., Gao, F.Q., Kiss, A., Black, S.E., Initiative, A.D.N., et al.: A direct morphometriccomparison of five labeling protocols for multi-atlas driven automatic segmentation of the hippocampus inalzheimer’s disease. NeuroImage 66 (2013) 50–70

[2] Jack, C.R., Bernstein, M.A., Fox, N.C., Thompson, P., Alexander, G., Harvey, D., Borowski, B., Britson, P.J.,L Whitwell, J., Ward, C., et al.: The alzheimer’s disease neuroimaging initiative (adni): Mri methods. Journalof Magnetic Resonance Imaging 27 (2008) 685–691

[3] Boccardi, M., Bocchetta, M., Apostolova, L.G., Barnes, J., Bartzokis, G., Corbetta, G., DeCarli, C., Firbank,M., Ganzola, R., Gerritsen, L., et al.: Delphi definition of the eadc-adni harmonized protocol for hippocampalsegmentation on magnetic resonance. Alzheimer’s & Dementia (2014)

[4] Klein, S., Staring, M., Murphy, K., Viergever, M.A., Pluim, J.P.: Elastix: a toolbox for intensity-based medicalimage registration. Medical Imaging, IEEE Transactions on 29 (2010) 196–205

[5] Avants, B.B., Tustison, N.J., Stauffer, M., Song, G., Wu, B., Gee, J.C.: The insight toolkit image registrationframework. Frontiers in neuroinformatics 8 (2014)

[6] Suh, J.W., Wang, H., Das, S., Avants, B., Yushkevich, P.A.: Automatic segmentation of the hippocampus int1-weighted mri with multi-atlas label fusion using open source software: Evaluation in 1.5 and 3.0t adni mri.International Society for Magnetic Resonance in Medicine (ISMRM) conference (2011)

[7] Coupe, P., Manjon, J.V., Fonov, V., Pruessner, J., Robles, M., Collins, D.L.: Patch-based segmentation usingexpert priors: Application to hippocampus and ventricle segmentation. NeuroImage 54 (2011) 940–954

[8] Rousseau, F., Habas, P.A., Studholme, C.: A supervised patch-based approach for human brain labeling.Medical Imaging, IEEE Transactions on 30 (2011) 1852–1862

[9] Boccardi, M., Bocchetta, M., Morency, F.C., Collins, D.L., Nishikawa, M., Ganzola, R., Grothe, M.J., Wolf,D., Redolfi, A., Pievani, M., et al.: Training labels for hippocampal segmentation based on the eadc-adniharmonized hippocampal protocol. Alzheimer’s & Dementia (2015)

[10] Platero, C.: Combining patch-based strategies and non-rigid registration-based label fusion methods. (Pendingpublication) (2015)

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Date post:	25-Jan-2020
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