01/04/2009 1 Cellular and Humoral Mechanisms of Immune Tolerance in Immediate-Type Allergy Induced by Specific Allergy Induced by Specific Immunotherapy Christian Möbs, Caroline Slotosch, Harald Löffler, Wolfgang Pfützner, Michael Hertl Int Arch Allergy Immunol 2008;147:171-178 Dra. Isabel M. Flores Martín R2 Alergología Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca Dra Flores martín Marzo 2009 www.alergomurcia.com RECUERDO HISTÓRICO John Freeman (1877-1962) 1911 > Leonard Noon (1878-1913) PRIMERA ITE ESPECÍFICA realizada por Freeman y Noon 1998 > 2009 La OMS reconoce la ITE como tratamiento etiológico de la HS tipo I En estudio los mecanismos moleculares y celulares de la ITE Dra Flores martín Marzo 2009 www.alergomurcia.com
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Cellular and Humoral Mechanisms of Immune
Tolerance in Immediate-TypeAllergy Induced by SpecificAllergy Induced by Specific
Immunotherapy
Christian Möbs, Caroline Slotosch, Harald Löffler, Wolfgang Pfützner, Michael Hertl
Int Arch Allergy Immunol 2008;147:171-178
Dra. Isabel M. Flores MartínR2 Alergología
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
Dra Flores martín
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RECUERDO HISTÓRICOJohn Freeman
(1877-1962)1911 >
Leonard Noon
(1878-1913)
PRIMERA ITE ESPECÍFICA realizada por Freeman y
Noon
1998 > 2009La OMS reconoce la
ITE como tratamiento
etiológico de la HS tipo I
En estudio los mecanismos
moleculares y celulares de la ITE
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CONCEPTOS: ITE / HSIITE Administración gradual de cantidades crecientes de
una vacuna de alergenos a un sujeto alérgico, alcanzando una dosis que sea eficaz.
HSI Reacción de Hipersensibilidad mediada por A ti ti I EAnticuerpos tipo Ig E
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HIPERSENSIBILIDAD TIPO IFases diferenciadas de la reacción alérgica:
PRECOZ: minutos, mastocitos
TARDÍA: 4-6 horas. Macrófagos y Eosinófilos
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SUBTIPOS POBLACIONES LINFOCITOS:
Th1: predominio NO ALÉRGICOS. IL-2, IL-3, IFN gamma, GM-CSF
Th2: predominio ALÉRGICOS. IL-4, IL-5
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SUBTIPOS POBLACIONES LINFOCITOS:
IFN-gamma:
disminuye la síntesis de Ig El l
IL-4:
amplifica la síntesis Ig E por él l l á ipor cel. plasm. células plasmáticas
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Paso inicial: aumentoTh2 CD4+ alergeno-
HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
gespecíficas: IL-4, IL-5,IL-9, IL-13
La activación de célulasT en presencia de IL-4estimula la diferen-estimula la diferenciación de ThO a Th2
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MECANISMOS HUMORALES DE INMUNOTOLERANCIA
Anticuerpos Ig E alergeno-específicos
Anticuerpos IgG alergeno-específicas
Anticuerpos monoclonales anti-Ig E
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ITE: ACS IG E ALERGENO-ESPECÍFICOS
Primeros meses: aumento inicial transitorio
D i t i d l i l I EDescenso progresivo posterior de los niveles IgE
Los niveles de IgE no siempre son concordantes con laeficacia clínica
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ANTICUERPOS IGG ALERGENO-ESPECÍFICAS
Aumento de los Acs Ig G alergeno-específicos.
La subclase IgG4 es segregada en cantidadessignificativas tras ITE prolongada. Permanece establedurante largos intervalos de ITE continuada.
La Ig G4 promueve una reducción significativa demastocitos y eosinófilos, acompañado de unadisminución de los marcadores inflamatorios.
Se ha propuesto que los tipo Ig G4 juegan un papel“protector importante”: compiten con Acs IgE alergeno-específicos por la unión al alergeno pudiendo prevenirla activación de las células T CD4+ por inhibición de lapresentación de Ags IgE mediadaDra Flores martín
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MECANISMOS HUMORALES DE INMUNOTOLERANCIA
Estos datos sugieren que el aumento de la Ig G4 secorrelaciona con la eficacia clínica de la ITE; y puede ser; y pconsiderado como un marcador de inducción deinmunotolerancia y descenso de sensibilidad alergénicainducido por ITE
Estudios contradictorios: No representan una correlacióncon los resultados clínicos y los niveles de Ig G
Raising plantea la posibilidad de que se trate de unRaising plantea la posibilidad de que se trate de unepifenómeno
Los complejos Ig G/G4-alergenos presentan unacontroversia y discusión en la modulación de larespuesta alérgica inmune (HS I)
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MECANISMOS HUMORALES DE INMUNOTOLERANCIA
Los Acs anti IgE son capaces deinterferir la unión Ig E a Fc epsilónRI por la captura de Ig E libre ensuero
Esto disminuye la liberación deleucotrienos tras la activación demastocitos con alergenos
Puede ser complementario antesy durante ITE, tanto en monoterapiacomo en combinación con ITE
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MECANISMOS CELULARES DE INMUNOTOLERANCIA
En personas sanas las Células Treg están presentes con másfrecuencia que sus homólogas Th.
T reg:
inhiben el desarrollo de la respuesta Th2
suprimen directamente la proliferación y expresión de lascitocinas de las células Th1 y Th2
muestran actividad inhibitoria en las CPA tales comocélulas dendríticas y macrófagos.
Numerosos estudios indican que la proporción entre células Tregy Th2 parece ser decisivo para el éxito de la ITE; siendoreestablecido el balance Treg y efectoras
La supresión se produce a través del CONTACTOCELULAR y de la producción de IL-10 y/o TGF-beta
β
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INMUNOTOLERANCIA: CELS. T REG 1
La inducción periférica de Células Tr1 espresumiblemente es el factor que más contribuye aléxito de la ITE
se caracterizan por la producción elevada de IL-10 +/- TGF beta, IFN gamma e IL-5, y undescenso o no de IL-2 y 4
El cambio de células T alergeno-específicas af ti T 1 l h h i t d l é it d
Tr1
un fenotipo Tr1 parece ser el hecho pivote del éxito dela ITE
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Células Th2 alergeno-específicas se hallan enindividuos sanos; pero comparado con pacientes
INMUNOTOLERANCIA: CELS. T REG 1
alérgicos el balance presenta un predominio desubclase Tr1, lo que previene el inicio de los síntomasclínicos
La modulación de la Th1/Th2, dependemayoritariamente de la secreción de citocinasinmunosupresoras: IL-10p
IL-10
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MECANISMO DE ACCIÓNMECANISMO DE ACCIÓN
BIL-4IgE
APC (CD)Th2
TrTh1
EosIL-5
IgE
ALERGIA
IT
IFN-γIL-10 TGF-β
IgGIgG4 IgA
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Funciones atribuidas a la IL-10:Modulación de la IL-4 que actúa sobre las células
B f i d l í t i d I G4 l d I E
INMUNOTOLERANCIA: IL-10
B, favoreciendo la síntesis de Ig G4 en lugar de Ig EInhibe la activación de mastocitos mediada porIgEInhibe la producción de citocinas por EosinófilosInhibe la síntesis de IL-5Inducción de anergia de Th2 al bloquear la
fosforilación del CD 28 y disminuir las señalesfosforilación del CD 28 y disminuir las señalesintracelulares
In vitro esto facilita la expresión de la transcripcióndel fc regulador Foxp3 en condiciones de neutralizaciónIL-4/IL-12
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Funciones atribuidas:Modulación de la IL-4 que actúa sobre las
INMUNOTOLERANCIA: TGF B
Modulación de la IL 4 que actúa sobre lascélulas B, favoreciendo la síntesis de IgA en lugar deIg E
Inhibe la activación de los macrófagosInhibe la expresión del RIFc epsilón de las
células de LangerhansInducción de anergia de Th2 al bloquear sug q
activación y la producción de citocinas
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INMUNOTOLERANCIA: CD4+CD25+
Treg CD4+CD25+Es una subpoblación de células Treg CD4+ que
tit ti t l d CD25constitutivamente expresan el marcador CD25(cadena alfa del R IL-2)
Se caracterizan por expresar un R de fcnecrosis tumoral inducido por glucocorticoides y elmarcadro más definitivo de las células Treg (Foxp3)
Capacidad de transmitir la actividad supresoraCapacidad de transmitir la actividad supresorade otras células CD4+ mediada por IL-10 y TGF beta
Promueven parcialmente la diferenciación delIL-10 secretada
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INMUNOTOLERANCIA: CD4+CD25+
En los pacientes atópicos suactividad supresora estádisminuida y tras la estimulacióndisminuida, y tras la estimulacióncon polen se ha mostrado unaumento
Estudios recientes sugieren quetras exposición a Ags en laperiferia, las células CD4+CD25+pueden diferenciarse finalmente
él l T 1en células Tr1Por otro lado, las células Tr1pueden ser simplemente otrasubclase de células T reguladorascon una función similar aCD4+CD25+
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INMUNOTOLERANCIA: TH 3
Su clasificación está aún a debateLas características inmunológicas sugieren que
d t l i b j t lpuede pertenecer al mismo subconjunto que lascélulas Tr1
Secreción de grandes cantidades de TGF betaFaria y Winer consideran los niveles de TGF betacomo un vínculo primario entre las distintaspoblaciones Treg. Proponen que las células Th3 seanlas principales controladoras de las Treg pues estudioslas principales controladoras de las Treg pues estudiosrecientes han mostrado que Th3 podrían desarrollarinmunotolerancia periférica mediante efectoinmunosupresor directo sí como por inducciónCD4+CD25+ T reg.
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INMUNOTOLERANCIA
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CONCLUSIONES
La HS I se caracteriza por aumento de Ig E y predominio decélulas Th2, que provoca un disbalance Th1/Th2
Las estrategias terapéuticas tienen efectos sobreLas estrategias terapéuticas tienen efectos sobremecanismos humorales y celulares.
El uso de Acs anti Ig E supone una novedad y una estrategiade tratamiento, pero sólo actúa a nivel de inmunidad humoral(no celular)
La ITE promueve la activación y expasión desubpoblaciones Treguladoras lo que regula y reequilibra elsubpoblaciones Treguladoras, lo que regula y reequilibra elbalance Th1/Th2
Los mecanismos tanto humorales como celulares sólo soncomprendidos parcialmente, se precisan más estudios paradilucidar los mecanismos inmunológicos implicados
