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INSUFICIENCIA CARDIACA

Uso de vasodilatadores en la falla cardíaca Dr. Pastor Olaya.: Residente, Servicio de Cardiología, Hospital Militar Central, Bogotá. Dr. Horacio Orejarena: Jefe Servicios Cardiología, Hos-pital Militar Central, Bogotá.

Inhibidores de las enzimas convertidoras en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca cogestiva

Dr. Gilberto Estrada: Sección Hemodinamia, Fundación A. Shaio, Bo-gotá

USO DE VASODILATADORES EN LA FALLA CARDIACA

P. OLAYA, H. OREJARENA

La falla cardíaca congestiva severa y avan-zada se caracteriza por un índice cardíaco reducido, aunque la presión arterial media esté normal o elevada, debido a un aumento del tono arteriolar simpático y de la resisten-cia vascular sistémica, la cual, mientras man-tiene la perfusión de órganos vitales, aumenta la postcarga, comprometiendo aún más el funcionamiento del ventrículo izquierdo (VI). Simultáneamente, el tono simpático aumen-tado promueve la venoconstricción, reducien-do la capacitancia venosa y redistribuyendo la sangre a las venas centrales y a la circulación pulmonar. Esta derivación de la sangre au-menta la precarga y desencadena congestión venosa sistémica y pulmonar.

Los vasodilatadores reducen la postcarga y promueven el vaciamiento ventricular por medio dé la reducción de la resistencia vascular periférica y por tanto la impedancia aórtica contra la cual trabaja el VI. Este mecanismo para mejorar el funcionamiento del corazón también tiende a disminuir las dimensiones ventriculares y por lo tanto a reducir los re-querimientos miocárdicos de oxígeno.

Además, algunos vasodilatadores reducen la precarga mediante la vasodilatación del

sitema venoso, redistribuyendo así la sangre de la circulación central al lecho venoso peri-férico.

Los efectos de un vasodilatador sobre el funcionamiento del VI dependerán entonces de la acción relativa de cada agente en el tono de los vasos de resistencia (postcarga) o de capacitancia (precarga). Una reducción de la precarga, per se, disminuirá el volumen latido y el gasto cardíaco de acuerdo con la ley de Frank-Starling, a menos que la función cardíaca esté marcadamente disminuida y el corazón esté operando en la porción plana de la curva de Frank-Starling. Es posible combi-nar juiciosamente la reducción de la pre y la postcarga del VI para aliviar la congestión pulmonar y simultáneamente aumentar el gasto cardíaco. Sin embargo, si la precarga es reducida excesivamente, los vasodilatadores pueden disminuir, más que aumentar, el gasto cardíaco y el volumen latido. Los efectos he-modinámicos de los vasodilatadores también dependen en parte del nivel de reposo del tono de los vaos de resistencia y de capaci-tancia. La reducción de la postcarga causa el mayor aumento del volumen de eyección y del gasto cardíaco en aquellos enfermos que

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muestran la mayor disminución en la resisten-cia vascular sistémica; a su turno, la mayor caída en la resistencia vascular sistémica ocurre en aquellos pacientes con la más in-tensa constricción arteriolar en estado basal, esto es, antes del tratamiento con vasodilata-dores. Muchos vasodilatadores sistémicos han sido recientemente introducidos y pueden clasificarse bien sea por su efecto predomi-nante de pre o postcarga (Tabla 1) o por su sitio primario de acción (Tabla 2).

Packer y Mueller creen que los vasodilata-dores probablemente no están indicados en falla cardíaca a menos que exista una falta de respuesta a los diuréticos o que coexista enfermedad inquémica cardíaca. Inclusive han propuesto patrones hemodinámicos de ICC refractaria: - Indice cardíaco menor de 2.5 L/min/m2 - Indice de trabajo por latido menor de 25 gr-m/m2 - Presión de fin dfe diàstole del VI mayor de 15 mm.

Renombrados autores sugieren que los vasodilatadores sean usados solamente en presencia de falla cardíaca en estado funcio-nal IV, aquella falla que es rebelde a las me-didas convencionales, incluyendo la digital (clasificación de la New York Heart Asso-ciation).

La supresión súbita de algunos vasodila-tadores puede precipitar descompensación de la ICC.

Tanto la hidralazina como el prazosín pueden producir isquemia miocárdica y au-

mentó de la producción de lactato, debido a la disminución de la presión de perfusión coronaria.

Han sido reportados efectos contradic-torios de los vasodilatadores usados aguda o crónicamente: después de la administra-ción aguda no se observó aumento de la tolerancia al ejercicio aunque el índice car-díaco sí aumentó. Después de la administra-ción crónica de vasodilatadores, sin embargo, un sostenido aumento del índice cardíaco presumiblemente afectó el reajuste de los mecanismos que controlan el flujo del músculo esquelético lo cual lleva a mejoría de la tolerancia al ejercicio.

Vasodilatadores directos: Nitratos. Dis-minuyen la presión de llenado ventricular derecho e izquierdo debido a una acción

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vasodilatadora directa sobre el lecho venoso de capacitancia.

La evidencia actual indica que los nitra-tos orales son efectivos en el tratamiento de la falla cardíaca crónica severa. Más aún, éstos agentes son fáciles de administrar, la respuesta hemodinámica es usualmente sostenida du-rante la terapia crónica y los efectos adversos que requieran su suspención son infrecuentes (cefalea, flush, mareos). Sin embargo, en la experiencia de muchos, los beneficios clínicos que acompañan la terapia a corto y largo plazo son modestos, comparados con los re-sultados obtenidos con otras drogas vasodila-tadoras; la mayoría de los pacientes continúan con síntomas incapacitantes de ICC, aunque alguna mejoría haya sido experimentada. Así, muchos médicos usamos los nitratos como coadyuvantes de otros vasodilatadores orales y no como vasodilatadores únicos. La dosis recomendada varía de 100 a 200 mg VO al día, en 3 dosis.

Hidralazina: debido a su acción como va-sodilatador arterial predominante, la hidrala-zina primariamente aumenta el gasto cardíaco y disminuye la resistencia vascular sistémica en pacientes con falla cardíaca crónica severa. Aunque la capacitancia venosa poco se altera, la presión de fin de di§stole del VI puede ser marcadamente disminuida en pacientes con regurgitación aórtica o mital severas, en quie-nes la impedancia aórtica juega un papel crí-tico en la determinación del volumen regur-gitante. Los beneficios de la hidralazina son notorios tanto en reposo como en ejercicio.

Por desgracia, la hidralazina tiene múlti-ples limitaciones y desventajas que podríamos resumir, así: - Las dosis requeridas de hidra-lazina son altamente variables de 50 a 300 mgr. día - Aunque dosis farmacológicamente efectivas sean administradas, la respuesta he-modinámica y clínica puede aún variar gran-demente y la mejoría a largo plazo puede no ser observada - Aunque el beneficio sea sos-tenido, las reacciones adversas pueden hacer suspender el tratamiento.

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Debido a las desventajas enumeradas, no es recomendable el uso de la hidrolazina como un vasodilatador de primera línea para pacien-tes con falla cardíaca severa crónica, excepto para pacientes con regurgitación aórtica grave quienes son particularmente sensibles a las modestas disminuciones de la impedancia aórtica lograda con pequeñas dosis de la droga.

Minoxidil: es un vasodilatador arterial potente, similar a la hidralazina; produce mejoría hemodinámica a corto y largo plazo en muchos pacientes con ICC crónica severa. Comparado con la hidralazina, el minoxidil puede tener algunas ventajas: las dosis reque-ridas parecen ser más uniformes (la mayoría de los pacientes responden a 20 mgr. dos veces al día) y la intolerancia ocurre menos frecuentemente. Sin embargo, la experiencia con ésta droga no es amplia y se han repor-tado reacciones adversas como retención de líquido que puede ser resistente a la furose-mida.

Antagonistas neurohumorales: Prazosín: La acción es debida a un efecto bloqueador del sistema nervioso simpático en la circula-ción periférica (agente bloqueador alfa-adre-nérgico postsináptico). Su efecto hemodi-námico beneficioso es más evidente durante la administración de la primera dosis. Tal respuesta es por lo general altamente bené-fica y no está relacionada con la dosis. Pre-sumiblemente una vez se alcanza el bloqueo alfa-adrenérgico, mayores incrementos de la dosis no producirán mayor inhibición postsi-náptica. El "síndrome de la primera dosis" descrito en pacientes hipertensos raramente ocurre en pacientes con ICC.

La perspectiva del prazosín en el manejo de la falla cardíaca crónica no está aún claro. Es posible que el papel apropiado del prazosín en el manejo de la ICC descanse entre las extremas posiciones de quienes lo consideran uniformemente beneficioso y quienes lo con-sideran uniformemente inútil. En la experien-

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cia de varios grupos, la droga es efectiva en algunos pacientes, o sea aquellos que no desarrollan tolerancia a sus efectos hemodiná-micos a largo plazo, los cuales, por desgracia, sólo alcanzan el 30-40% de los pacientes con ICC severa crónica que han sido evaluados.

Trimazosín: tiene efectos parecidos a los del prazosín pero la experiencia en su uso es aún limitada.

Captopril: es un potente inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; pro-duce marcada mejoría hemodinámica durante el reposo y el ejercicio en pacientes con ICC. El tratamiento a largo plazo se acompaña de respuesta hemodinámica sostenida, disminu-ción de la disnea y la fatiga y aumento de la tolerancia al ejercicio. Debido a que sólo 10-20 mgr. de captopril son suficientes para in-hibir la enzima convertidora de angiotensina, las dosis de 25, 50, 100 y 150 y más mgr. pro-ducen efecto hemodinámico casi idéntico. La administración de 25 a 50 mgr. día pueden producir respuesta hemodinámica de más larga duración que la vista con menores dosis. Sin embargo, esta más larga duración no parece ser clínicamente importante y la admi-nistración de más grandes dosis con frecuencia se asocia a reacciones adversas. Con base en estos conceptos teóricos, 25 a 50 mgr. tres veces al día pueden ser una dosis uniforme-mente útil.

La tolerancia hemodinámica al captopril ocurre en la terapia a largo plazo pero es infre-cuente (10-15%). Tales pacientes manifiestan rápida o gradual pérdida del beneficio hemo-dinámico visto con la primera dosis y no es revertida por incrementos posteriores. No ocurre deterioro hemodinámico cuando la droga es suspendida.

Limitaciones y desventajas del captopril: los episodios de hipotensión son más frecuen-tes con captopril que con otros vasodilata-dores, los cuales usualmente ocurren dentro de las primeras 24 horas de iniciado el trata-miento, particularmente en pacientes que

recientemente han recibido diuréticos IV y en aquellos con severa hiponatremia.

Un rash erimatoso maculopapular, pruri-ginoso ocurre en un 5-8% , usualmente dentro de las primeras 6 semanas. Es la reacción ad-versa más frecuente que requiere suspensión del tratamiento.

— Aumento del nitrógeno ureico puede verse en cerca del 20% de pacientes con ICC en tratamiento con captopril. Esto usual-mente ocurre en pacientes con una presión de fin de diástole del VI excesivamente reducida durante tratamiento de largo tiempo y es re-vertida por una reducción en la dosis del diu-rético.

- La neutropenia y proteinuria son raras cuando el captopril se usa para el tratamiento del ICC debido a que son complicaciones que se presentan con dosis mayores, como las uti-lizadas para el tratamiento de la hipertensión arterial.

En resumen, aproximadamente el 60% de pacientes con ICC severa crónica mejorarán durante el tratamiento a largo plazo con cap-topril, lo cual contrasta con un 30-40% obser-vado con otros vasodilatadores. Sin embargo un tercio de pacientes con ICC no se benefi-ciarán del captopril y para estos pacientes la adición o substitución de una segunda línea de terapia con hidralazina, nitratos o prazosín puede estar indicada.

Enalapril: un gran grupo de inhibidores de la enzima convertidora de la angitensina, aná-logos al captopril, está en investigación. El más investigado es el enalapril, el cual tiene una más larga duración de acción que el cap-topril y además, parece que tiene menos reac-ciones de idiosincrasia. Los efectos clínicos y hemodinámicos a corto y largo plazo parecen similares a los del captopril.

Antagonistas de los canales del calcio: en los últimos tres años ha aparecido gran nú-mero de informes acerca de la aplicación de calcioantagonistas como drogas vasodilatado-

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ras en pacientes con ICC crónica severa. De los tres, el más utilizado ha sido la nifedipina.

Nifedipina: como la hidralazina y mino-xidil es primariamente un vasodilatador arterial y por ésto disminuye la resistencia vascular sistémica y aumenta el gasto cardíaco con mínimos efectos sobre la presión de fin de di§stole del VI o del VD. Sin embargo, a dife-rencia de otras drogas vasodilatadoras, la nife-dipina ejerce un efecto inotrópico negativo sobre el miocardio debido a su habilidad para bloquear el transporte transmembrana del calcio en las células musculares cardíacas. En estos pacientes el miocardio parece ser muy sensible a la depresión farmacológica y de esta forma, la falla cardíaca puede ser exacerbada por la nifedipina. Un deterioro similar de la función del VD ha sido observado después de la administración de nifedipina, en pacientes con ICC derecha secundaria a hipertensión pulmonar. Debido al efecto inotrópico nega-tivo de los calcioantagonistas, y que la expe-riencia cpn estos agentes en pacientes con ICC severa crónica es limitada, nosotros no utiliza-mos estas drogas como vasodilatadores en tales pacientes, a menos que existan otras razones para su uso (angina, HTA o ambas).

Agentes inotrópicos positivos: aunque los más nuevos agentes inotrópicos positivos (Ta-bla 2) tienen casi todos efecto vasodilatador de postcarga, sólo serán tratados en la parte co-rrespondiente a drogas inotrópicas para el tratamiento de la ICC, en esta misma confe-rencia.

Conclusiones: A pesar de los grandes avan-ces que en los últimos seis años se han hecho

para el conocimiento de los vasodilatadores, debemos recordar que no hay aún una dro-ga vasodilatadora/inotrópica uniformemente efectiva para el tratamieno de la ICC crónica severa y que el desarrollo de tal agente en el futuro cercano es improbable; todos los agen-tes actualmente disponibles poseen muchas limitaciones. La falla de la terapia puede ser el resultado de varios factores:

— La administración de una droga vaso-dilatadora inefectiva.

— La administración de dosis subterapéu-ticas de un vasodilatador que de otra forma sería efectivo.

— La administración de una droga efec-tiva a un paciente mal seleccionado.

— Falla del vasodilatador en mantener el efecto clínico y hemodinámico inicial.

- Presencia de reacciones adversas, y — Falta de alterar apropiadamente la tera-

pia concomitante.

Más aún, ningún vasodilatador ha demos-trado que reduzca la alta mortalidad que caracteriza a los pacientes con ICC severa.

Cuando las ventajas y desventajas de las más recientes drogas para el tratamiento de la ICC severa crónica son críticamente revi-sadas, es evidente que la inhibición a largo plazo de la enzima convertidora de la angio-tensina produce los más marcados y consis-tentes beneficios clínicos y hemodinámicos. De hecho, el captopril fue la primera droga por vía oral aceptada por la FDA para el tra-tamiento de la falla cardíaca severa crónica (1982), desde que hace 6 años se propuso el tratamiento vasodilatador para la ICC.

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INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA EN EL TRATAMIENTO

DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA

G. ESTRADA

Al hablar de los inhibidores de la enzima convertidora en el tratamiento de la insufi-ciencia cardíaca, debemos referirnos primero que todo a la comprensión de la fisiopatología del sistema renina angiotensina aldosterona.

La renina es una enzima proteolítica pro-ducida en la arteriola aferente del aparato yuxtaglomedular del riñon. Tiene un peso mo-lecular de cuarenta mil y una vida media de cuarenta y cinco minutos. Probablemente se produce en la mácula densa (que es un con-junto de células densamente agrupadas en el tubulo contorneado distal), y enviadas a los gránulos de las células yuxtaglomerulares, donde se deposita; además la renina se en-cuentra en tejidos extrarrenales (cerebro, útero, paredes de vasos sanguíneos). Por sí misma, la renina no es vasoconstrictora.

Al referirnos a la liberación de la renina, tenemos que tener en cuenta que existen tres mecanismos principales: 1. Mecanismo baros-tático renal. 2. Mecanismo de la mácula densa. 3. Mecanismo nervioso simpático.

Mecanismo renal: la liberación de la renina se controla por receptores en la arteriola afe-rente, sensibles a cambios en la presión de perfusión renal. Al disminuir la presión san-guínea relaja las células sensibles al estira-miento y por este mecanismo la liberación de la renina aumenta.

Mecanismo de la mácula densa: estas cé-lulas son las que regulan la liberación de la renina, un aumento de sodio en la mácula densa, inhibe la liberación de la renina y una disminución de éste, aumenta su liberación.

Mecanismo nervioso simpático: la estimu-lación nerviosa simpática de las células yuxta-

glomerulares activa la liberación de la renina. En resumen la liberación de la renina se debe a cambios físicos (presión), químicos (sodio) o nerviosos (simpáticos).

La angiotensina es producida por el angio-tensinógeno, que es una globulina que actúa en parte como sustrato de la renina. Se pro-duce primariamente en el hígado y como fuente secundaria en las glándulas adrenales. La reacción entre el angiotensinógeno y la renina ocurre en el plasma, linfa y el riñon La renina hidrolisa la unión leucina en el angio-tensinógeno para liberar así la angiotensina I.

La angiotensina I (AI) es un decapeptido inactivo que no afecta la presión sanguínea o la secreción de aldosterona. Tiene un leve efec-to estimulante sobre la médula adrenal, libe-rando así catecolaminas. Al circular a través de los ríñones y los pulmones la angioten-sina I interactúa con la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) para producir la angiotensina II (AII).

La ECA es una dictidil carboxipeptidasa con peso molecular de ciento treinta y cinco mil y se encuentra en las células endoteliales vasculares de casi todos los órganos del cuer-po. El pulmón es el principal sitio donde se produce la ECA y también donde se convierte la AI en AII. La ECA se separa el dipeptido terminal leucina histamina, del decapeptido AI para producir el octapeptido AII, una de las sustancias presoras más potentes.

La rapidez con que la AI se convierte en AII ocurre en el lapso de un único paso de la sangre a través de la vasculatura pul-monar. La ECA es la misma enzima quinasa II que es responsable de la degradación del vaso-dilatador bradiquina al separar un dipeptido

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del grupo carboxilo terminal, o sea que la ECA activa al mismo tiempo una sustancia presora potente e inactiva un potente vaso-depresor.

La AII es un octapeptido que resulta de la interacción de la AI y la ECA en los pul-mones y riñones. La AII es 10 a 20 veces más potente que la norepinefrina. Actúa de la si-guiente forma: contrae la musculatura lisa de las paredes vaculares, actúa sobre la corteza adrenal estimulando la liberación de aldoste-rona que produce a su vez un aumento de la retención de sal y agua y por lo tanto es el principal regulador de la secreción de aldos-terona; además tiene efecto directo sobre la hemodinámica renal, por acción vasocons-trictora sobre la corteza renal, disminuye así mismo el flujo sanguíneo renal y aumenta la retención salina; actúa además sobre la mé-dula suprarrenal liberando catecolaminas, que a su vez estimulan la liberación de AI. Tiene además acción dipsógena, es decir aumenta el volumen total sanguíneo y por consecuencia aumenta la presión arterial.

Refiriéndose al sistema aldosterona, sabe-mos que tiene como objeto principal el de contrarrestar la depleción salina. El mecanis-mo regulador de la aldosterona incluye: secre-ción de la ACTH por la hipófisis, influye en el metabolismo del sodio y el potasio y además tiene acciones sobre el sistema renina angiotensina. La aldosterona es secretada en respuesta a disminución de sodio sérico y a un aumento de potasio en el mismo sistema, la aldosterona hace que el aparato gastrointes-tinal, las glándulas sudoríparas y principal-mente el nefrón retengan sodio y secreten potasio. Esencialmente los niveles altos de renina y AII producen aumentos en la secre-ción de aldosterona. '

Estas son las acciones fisiopatológicas más importantes del sistema renina angioten-sina aldosterona, pero no podemos dejar de mencionar además el sistema quinina-cali-creína el cual juega un papel muy importante en las regulaciones de los sistemas de vaso-presión y vasodilatación del organismo.

Las quininas son potentes vasodilatado-res péptidos liberados por enzimas conocidas como precursoras de kininogenasas las cuales

se hallan presentes en el plasma y la linfa y son conocidos como quininógenos o sustra-tos de calicreína.

Las principales kininogenasas son las cali-creínas plasmáticas y glandulares aun cuando hay además otras enzimas como la tripsina, la plasmina y la uropepsina que también son capaces de liberar las quininas. Las quininas más importantes son la bradiquinina, la lisbra-diquinina (calinina) y la met-lis-bradiquinina. Una vez formadas las quininas se desdoblan rápidamente por enzimas llamadas quininasas las cuales se encuentran en los líquidos y en lós tejidos corporales. La vida media de las quininas es de aproximadamente 15 segundos. Las quininasas más importantes son aquellas que se separan de los aminoácidos terminales, exopeptidasas, mientras que las otras dividen la molécula de quinina en otros sitios que son las endopeptidasas; la endopeptidasa más conocida es una eptidil dipeptidasa, que cata-liza la remoción hidrolítica del dipeptido car-boxil terminal de las quininas y de la angio-tensina I, esta enzima es conocida como la quininasa II o enzima convertidora de la angiotensina la cual es una de las enzimas responsables de la inactivación de la bradi-quina y de la activación de la AI a la AII.

Explicados estos dos sistemas, nos refe-rimos a la acción de los inhibidores de la enzima convertidora que disminuyen la concentración de AII y/o aumentan la con-centración de quininas en los tejidos y el plasma. La acción de los inhibidores de la enzima convertidora es la de reducir la con-versión de AI a AII, que a su vez es estimu-lante de la secreción de aldosterona y por lo tanto la causa de retención de líquidos y de sodio. Los inhibidores de la ECA tam-bién disminuyen la degradación de las qui-ninas como la bradiquinina, las cuales tienen acción como liberadores de protaglandinas produciendo efecto vasodilatador, vasodepre-sor y diurético; tienden a aumentar así mismo los niveles de renina plasmática, principal-mente como resultado de la inhibición de un mecanismo negativo de retroalimentación por la angiotensina II en el aparato juxta-glomerular. El uso de los inhibidores de la enzima convertidora en el tratamiento de la

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insuficiencia cardíaca congestiva, que se hallan asociados a bajo gasto cardíaco, se rea-liza como mecanismo compensatorio para mantener la presión arterial.

El aumento en la resistencia vascular sis-témica aumenta así mismo la resistencia a la eyección, impedancia o postcarga arterial y por último tiende a reducir el gasto cardíaco, esto lleva a un círculo vicioso, en el que al final se va a tener un bajo gasto cardíaco y una resistencia vascular sistémica elevada. La interrupción de este círculo, disminuyendo la resistencia vascular sistemática es la base para el uso de la terapia vasodilatadora, en la cual se ha visto que mejora el rendimiento cardíaco.

El mecanismo por el cual la resistencia vascular se halla aumentada en la falla car-díaca ha sido discutido previamente. En los pacientes en falla cardíaca asociada a bajo gasto, el sistema renina angiotensina aldoste-rona es estimulado y el aumento de niveles de angiotensina contribuye a su vez a aumen-tar la resistencia vascular sistémica. La renina liberada por los ríñones cataliza la forma-ción de AI que a su vez se convierte en AII por medio de la enzima convertidora, la cual se encuentra en el lecho vascular; el meca-nismo por el cual se estimula la renina en la insuficiencia cardíaca, es por alteraciones en la carga de sodio presente en la mácula densa, debido además a una disminución en la perfu-sión renal y a un estímulo nervioso simpático renal con el aumento de catecolaminas circu-lantes, es decir, este mecanismo, como dije anteriormente, es que si se estimula el sis-tema renina angiotensina aldosterona, va a producir vasoconstricción periférica, un au-mento en la resistencia vascular sistémica y por lo tanto mejora a su vez el rendimiento cardíaco; pero si se perpetúa este ciclo el gasto cardíaco va a disminuir más en forma posterior, debido a la alteración y a la falta de respuesta miocárdica en este estado.

Se ha visto que con los inhibidores de la enzima convertidora, la administración de 25 mg (captopril) produce una muy buena respuesta hemodinámica en la primera me-dia hora, el gasto cardíaco aumenta signifi-cativamente hasta 7 horas después de una sola dosis, la presión capilar pulmonar dismi-

nuye y se mantiene baja, el aumento del gasto cardíaco y la disminución de la presión capilar indican definitivamente una mejoría en el rendimiento cardíaco. También hay una disminución de la resistencia vascular sistémica y de la resistencia vascular pulmo-nar lo cual lleva a un aumento en la mejoría de los índices de trabajo cardíaco. La fre-cuencia cardíaca y la presión arterial media disminuyen en todos los pacientes a pesar de que no es un cronotropo básico; en algunos pacientes hay bradicardia que no persiste. En dosis mayores entre 50 y 100 mg. los cambios son similares; la presión de fin de lleno del ventrículo izquierdo disminuye, así mismo hay una disminución en la post-carga del ven-trículo izquierdo por lo que demuestra que hay un papel muy importante en la mejoría del rendimiento cardíaco. Se ha demostrado además, que el captopril inhibe la degradación de las bradiquininas y por lo tanto hay una vasodilatación inducida por las quininas con una disminución importante de la resistencia vascular sistémica. Los factores que a su vez aumentan la resistencia vascular sistémica son múltiples, por ejemplo, un aumento en la acti-vidad simpática con la consecuente constric-ción arteriolar y aumento de la rigidez de la pared vascular debido a la retención de sodio y agua; después de la administración de inhi-bidores de enzima convertidora, hay una mejoría notable debida a su vez a una dismi-nución en los niveles de las catecolaminas circulantes; se ha visto también disminución significativa del tono venoso periférico en pa-cientes con insuficiencias cardíacas o severas; a su vez los los inhibidores de enzima conver-tidora altera el sistema renina angiotensina aldosterona, y llevan a una reducción en la producción de aldosterona lo cual contribuye a reducir el tono venoso periférico, llevando también a una reducción en las presiones tan-to sistemáticas como pulmonares. También se ha demostrado que hay un aumento de la FE del ventrículo izquierdo, y en algunos pa-cientes ha llegado a demostrarse la disminu-ción de los volúmenes ventriculares medidos por ecocardiografia.

En resumen, la insuficiencia cardíaca con-gestiva es un síndrome complejo el cual está

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relacionado no solamente con una falla mio-cárdica sino también con una gran variedad de mecanismos tanto negativos como positivos. En insuficiencia cardíaca congestiva severa cuando los mecanismos compensatorios como la dilatación miocárdica, el aumento de la contractilidad y la hipertrofia miocárdica, no pueden mantener el débito cardíaco, la vaso-constricción vascular periférica se presenta como una respuesta circulatoria y así man-tiene una presión de perfusión adecuada.

Cuando el corazón está trabajando sobre la porción plana de curva de Frank-Starling, el volumen latido se vuelve inversamente de-pendiente de la impedancia.

Tres mecanismos primarios han sido com-prometidos en la regulación de las resistencias vasculares periféricas en la insuficiencia car-díaca; la actividad nerviosa simpática, el sis-tema de renina angiotensina y posiblemente la vasopresina.

El sistema renina angiotensina puede ser estimulado también pero hay una amplia va-riabilidad en su respuesta. La vasopresina es un poderoso vasoconstrictor y la concentra-ción plasmática está aumentada en algunos pacientes con insuficiencia cardíaca severa. El evaluar el papel del sistema renina angio-tensina es importante y hemos expuesto bre-vemente los estudios y cambios hemodiná-micos y hormonales durante el tratamiento de la falla cardíaca con los inhibidores de la enzima convertidora.

Los inhibidores de la enzima convertidora, especialmente el captopril, deben usarse con cuidado en pacientes con función renal alte-rada, lupus eritematoso sistémico, o en quie-nes se hallan expuestos a otras drogas cono-cidas que afectan los glóbulos blancos o la respuesta autoinmune. En pacientes cón este riesgo particular, debe realizarse una cuenta de leucocitos antes de empezar la terapéutica, y a intervalos de dos semanas en los tres primeros meses del tratamiento.

Interacción con otras drogas. En pacien-tes con terapia diurética pueden producir hipotensión importante la cual se presenta

en las primeras tres horas de su administra-ción.

En pacientes que se encuentran en tera-pia con drogas vasodilatadoras para tratamien-to de la falla cardíaca debe ser administrado con cuidado. En pacientes con betabloquea-dores pueden aumentar su efecto antihiper-tensivo.

En aquellos pacientes que se encuentran en terapia diurética con agentes ahorradores de potasio puede aumentar significativamente el potasio sérico.

En el embarazo deben usarse con precau-ción aun cuando no se han observado efectos de tipo teratogénico. Para uso pediátrico no hay una buena experiencia en el tratamiento y el manejo de la falla cardíaca con captopril, por lo tanto la dosis debe ser comparable a la usada en los adultos de acuerdo con el peso.

Reacciones adversas. Renales. 1 a 2% de los pacientes han desarrollado proteinuria e insuficiencia renal.

Hematológicos. Neutropenia y granuloci-tosis se presenta en cerca de 0.3% de los pacientes.

Dermatológicos. "Rasch cutáneo", usual-mente leve de tipo máculo papular se ha pre-sentado en cerca de 10% de los pacientes du-rante las primeras cuatro semanas de la tera-pia.

Cardiovasculares. En cerca del 2% de los pacientes hay hipotensión; debido a ésta se puede presentar taquicardia, dolor torácico. Cerca del 7% de los pacientes desarrollan dis-minución o pérdida de la percepción de gusto, reversible.

Se ha encontrado elevación de las enzimas hepáticas en unos pocos pacientes. La ictericia colestática es muy rara y ha sido reportada al-teración hepatocelular con colestasis secunda-rias.

El captopril debe ser usado siempre media a una hora antes de las comidas, la dosis debe ser individualizada y de acuerdo con la res-puesta de cada uno de los pacientes.

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