INSULINA
GLUCAGÓN
SOMATOSTATINA
Islotes del Pancreas Endocrino
Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid
Glucemia y secreción de Insulina y Glucagón
ADIPOCITOS
MUSCULO
G
Insulina
INTESTINO
ALIMENTOS RICOS EN CARBOHIDRATOS
GLP1
G
G
InsulinaInsulina
GG
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Glucemia y secreción de Insulina y Glucagón
HÍGADO
G
Glucagón
Glucagón
GGG
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GLUT Células, Tejido, Órgano donde se expresa Otras características
GLUT1 Eritrocitos y células endoteliales de cerebro
GLUT2 Islotes-pancreáticos, hígado
membrana basolateral del enterocito
GLUT3 Cerebro, nervio
GLUT4 Tejido adiposo, músculo, corazón regulable
GLUT5 Membrana luminal del enterocito, riñón Transporta fructosa
GLUT8 testículos
GLUT9 Riñón, hígado
GLUT10 Hígado y pancreas
Expresión de GLUT en el organismo
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Glucemia : Concentración de glucosa en sangre
Normoglucemia : Concentración de Glucosa en sangre durante el ayuno se encuentra entre 80 mg / 100 ml y 110 mg / 100 ml ( 4.5 mM y 6.1 mM )
Hipoglucemia : Concentración de Glucosa en sangre durante el ayuno se encuentra por debajo de 70 mg / 100 ml ( 3.8 mM )
Hiperglucemia : Concentración de Glucosa en sangre durante el ayuno se encuentra por encima de 126 mg / 100 ml ( 7 mM )
Durante las primeras 10 horas de ayuno la concentración de Glucosa en sangre permanece bastante estable.
Aumenta en Diabetes, Hipertiroidismo, Acromegalia, Tumores suprarenales ….
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Dr. Alfonso Martínez-Conde : Fotografía obtenida por Microscopía Confocal de Células beta-pancreaticas conteniendo vesículas cargadas de Insulina ( rojo ). Los núcleos en azul. Prohibida la reproducción sin permiso expreso del autor
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ATP
Glucose
Glucose
PiruvateATP
ATP
K+
K+
K+K+
Ca++
Ca++
Ca++ Ca
++
Vesículasde
INSULINA
V
secreción
GLUT2
Control de secreción de Insulina en islotes por Glucosa
Un incremento en la concentración de Glucosa en sangre se refleja en el citosol de las células beta gracias al transportador GLUT2
La Glucosa es convertida en Piruvato ( glucolisis ) y oxidada en las mitocondrias para producir ATP, que sale al citosol
Un incremento en la concentración intracelular de ATP hace que se una al Canal de K+ regulado por ATP, que pasa de la conformación Abierta a Cerrada.El Cierre del Canal de K+ causa un cambio en el potencial de membrana,
desde -70 mV hasta -50 mV
La apertura del Canal de Ca++ voltaje-dependiente hace que se produzca una entrada masiva de Ca++ en el citosol. El Ca++ induce la secreción de Insulina.
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Piruvate
ATP
VcAMP
EGF
SRC
EGFR
EPAC2 Glucose
Glucose
ATP
ATP
K+
K+
K+
K+
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++
EPAC1PKA
Ca++
CM
SOSRAS
ACG
G
PLC
DAG
PKC
IP3
RETICULO ENDOPLASMICO
IP3
Ca++
Estímulo de la secreción de Insulina por G y GLP1.
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Regulación del Metabolismo de Glúcidos en Hígado
G
Fr 6 P
G 6 P
G
Fr 1,6 BP
G 1 P ( G )n
GA 3 P
DHA P 1,3 BPG
3 PG
2 PG
PEP
PyrLAC Pyr
MalatoPEP
OAA
Malato
OAA
UDPG
( G )n+1
Hígado
El Glucagón causa el restablecimiento de los niveles de G en sangre.
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El Glucagón en hígado. Regulación del enzima bifuncional
Fr 2,6 BPasaFosfofructokinasa
+ -
PKA
Fr 2,6 BPasaFosfofructokinasa
+-
Fr 2,6 BP
Fr 6 P
Fr 1,6 BP
Fr 6 PP
+
-+ -
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Glucolisis
Gluconeogenesis
La Piruvato Kinasa hepática es codificada por el mismo gen que la R : PYRUVATE KINASE, LIVER AND RED BLOOD CELL; PKLR . En músculo existen dos isoformas denominadas M1 y M2 codificadas por el mismo gen PYRUVATE KINASE, MUSCLE, 2; PKM2
Es activada por Fr 1,6 BP
Es inhibida por ATP
Es inhibida por fosforilación por PKA
PEP Piruvato
homotetrámeroPKA
Homotetrámero forma inactiva
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Existen 4 isoformas de la PK : L, R, M1, M2, codificadas por 2 genes diferentes
La isoforma L :
Algunos de los efectos biológicos del Sistema de la Adenilato Ciclasa son promovidos mediante la regulación génica de una serie de genes que responden al cAMP.
HORMONA
RECEPTORGPCR
ADENILATO CICLASA
Gs- GTP
PKA+
núcleo
DNACRE gen
PKA
CREB
dimerización
fosforilación
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Aunque se desconocen los mecanismos con precisión, se sabe que con bajos niveles de glucosa el glucagón y los glucocorticoides sinergísticamente causan un incremento en los niveles transcripcionales de los enzimas de la gluconeogénesis.
El factor de transcripción CREB es fosforilado por PKA y participa en el proceso de regulación transcripcional.
Tomado de http://www.fred.psu.edu/ds/retrieve/fred/investigator/pgq1
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G
Fr 6 P
G 6 P
G
Fr 1,6 BP
G 1 P ( G )n
GA 3 P
DHA P 1,3 BPG
3 PG
2 PG
PEP
PyrLAC
PyrMalatoPEP
OAA
Malato
OAA
UDPG
( G )n+1
Hígado
El Glucagón causa el restablecimiento de los niveles de G en sangre.
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La Insulina en hígado
La Insulina actúa sobre su receptor RTK causando diferentes respuestas. Algunas de ellas afectan a la síntesis de proteínas totales mediante la regulación de la traducción a través de mTOR. Allí el efecto del glucagón es contrario también al de la insulina.
IR INSULINA
PP PP
IRS1
PP PP
IR
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IRS1 es fosforilada por el Receptor de Insulina
IRS1 activo servirá como muelle de anclaje de otras proteinas Tyr-Kinasas
IRS1
PI3K
mTORmTOR
TraducciónTraducción
4EBP14EBP1S6K1S6K1
eIF4EeIF4E
Via PI3K/PKB/Akt
Fosfoenolpiruvato carboxikinasa (PEPCK)
Glucosa-6 Fosfatasa ( G6Pasa)
Regulación génica por una combinación de dieta rica en carbohidrátos + insulina
Incremento de los niveles transcripcionales de :
Glucokinasa (GK)
Fosfofructokinasa
L-piruvato kinasa (L-PK)
Acetil-coA carboxilasa (ACC)
Acido Graso Sintasa ( FAS).
Descenso de los niveles transcripcionales de :
Regulación del Metabolismo de Glúcidos en Músculo y Tejido
Adiposo
Vesícula de adipocito
cargada de GLUT4
Fusión de las vesículas
Receptor de Insulina
GLUT4
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La Insulina promueve la translocación de transportadores de glucosa GLUT4 desde las vesículas citoplasmáticas hasta la membrana plasmática facilitando la entrada masiva de glucosa cuando hay hiperglucemia.
Fr 2,6 BPasaFosfofructokinasa
+-
PKA
Fr 2,6 BP
Fr 6 P
Fr 1,6 BP
Fr 6 PFr 2,6 BPasaFosfofructokinasa
+ -
P
+
+
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Glucolisis
Consideremos el caso del músculo : Su función NO es regular los niveles de glucosa en sangre. Cuando es estimulado por una hormona como la adrenalina, la respuesta que se produce mediante los receptores beta-adrenérgicos.
La Piruvato Kinasa hepática es codificada por el mismo gen que la R : PYRUVATE KINASE, LIVER AND RED BLOOD CELL; PKLR . En músculo existen dos isoformas denominadas M1 y M2 codificadas por el mismo gen PYRUVATE KINASE, MUSCLE, 2; PKM2
M2 Es activada por Fr 1,6 BP
NO Es inhibida por fosforilación por PKA
PEP Piruvato
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Existen 4 isoformas de la PK : L, R, M1, M2, codificadas por 2 genes diferentes
Las isoformas M :
M1 es un enzima constitutivamente activo, no sujeto a control alostérico
Homotetrámeroforma activa
Monómero inactivo
NO Es inhibida por fosforilación por PKA
G
Fr 6 P
G 6 P
G
Fr 1,6 BP
G 1 P ( G )n
GA 3 P
DHA P 1,3 BPG
3 PG
2 PG
PEP
PyrLAC
Pyr
UDPG
( G )n+1
Músculo
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La adrenalina en Músculo regula la glicolosis activándola
Regulación del Metabolismo de Lípidos
G
Fr 6 P
G 6 P
G
Fr 1,6 BP
G 1 P ( G )n
PEP
PyrLAC
Pyr
UDPG
( G )n+1
Hígado
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2C + ATP
2C + ATP
Malonil-CoA
Palmitato
ACC
FAS
2C + ATP
Malonil-CoA
Palmitato
ACC
FAS
Pyr 2C + ATP
INSULINA A NIVEL GÉNICO
INSULINA A NIVEL GÉNICO
+
+
PKA
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P PP
En hígado el glucagón, y en tejido adiposo la adrenalina, van a inhibir la síntesis de ácidos grasos mediante la regulación de la ACC por fosforilación.
ACC totalmente activa
ACC inactiva
ACC parcialmente activa
Palmitoil-CoA
Citrato
P P P P
En tejido adiposo la HSL ( homone sensitive lipase ) es regulada por fosforilación. La adrenalina mediante los receptores beta adrenérgicos promueve su activación. Ello permite la liberación de FFA a la sangre.
TAG DAG MAG Glicerol
HSL
HSL
PKA
HSLP
inactiva activa
FFA FFA FFA
genes de la subunidad alfa
GEN GNAS1Gen de la subunidad a estimuladora ( Gas). Asociado a AC.Este gen se expresa monoalelicamente En varios tejidos ( hipófisis, tiroides y Ovario ). El alelo expresado es normalmente el de origen materno.Se conocen cuatro isoformascausadas por splicing alternativo: Isoformas a, b, c y d
GEN GNAISe conocen tres genes con los nombres de :Gi1, Gi2 y Gi3 alfa respectivamente. Gen de la subunidad a inhibidora ( Gai). Asociado a AC.También las subunidades bg con el canal de K+ ( receptor muscarínico). .
GEN GNAOGo está asociada a la PLC beta
GEN GNAQGqa está asociada a la PLC beta
GEN GNGT1Transducina de bastones retinianos
GEN GNGT2Transducina de conos retinianos
GEN GNALG(olf), de receprores de tipo olfatorio
Genes de la subunidad beta
GEN GNB1GEN GNB2GEN GNB3GEN GNB4GEN GNB5
Genes de la subunidad gamma
GEN GNG1/T1GEN GNG2GEN GNG3GEN GNG4GEN GNG5GEN GNG7GEN GNG8/9/T2/T8GEN GNG10GEN GNG11GEN GNG12GEN GNG13
Superfamilia de proteínas G triméricas,genes y subunidades proteicas
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