ITC‑EGFR de elección en el CPCNP: ¿hacia dónde nos dirigimos en 2020?Transcripción de una touchPANEL DISCUSSION

Febrero de 2020

Financiado por una solicitud educativa médica independiente de AstraZeneca. touchIME ofrece esta actividad.

PROF. NIELS REINMUTHDepartamento de Oncología Torácica, Clínica Asklepios, Múnich‑Gauting, Alemania

PROF. ROSS CAMIDGEDivisión de Oncología Médica,Escuela de Medicina de la Universidad de Colorado, Denver, EE. UU.

DR. YASUSHI GOTODepartamento de Oncología Torácica, National Cancer Center Hospital, Tokio, Japón

PROF. BYOUNG CHUL CHODivisión de Medicina Interna,Yonsei Cancer Center, Facultad de Medicina de la Universidad de Yonsei, Corea

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touchPANEL DISCUSSION

Manténgase al día en los últimos avances en el uso de los ITC de CPCNP EGFR+ con nuestra MESA REDONDA DE EXPERTOS touch.

Vea a reconocidos especialistas en cáncer de pulmón debatir sobre los últimos avances para uso como tratamiento de elección y posteriores de los ITC en CPCNP EGFR con nuestra MESA REDONDA DE EXPERTOS touch, y plantéese lo que dichos descubrimientos pueden representar en su propia práctica clínica.

El Prof. Ross Camidge preside un debate con el Dr. Yasushi Goto, el Prof. Byoung Chul Cho y el Prof. Niels Reinmuth sobre datos recientes y problemas relacionados con el uso de los inhibidores ITC en el CPCNP EGFR+.

Esta actividad está dirigida a oncólogos y profesionales sanitarios de todo el mundo.

Esta touchPANEL DISCUSSION se grabó en noviembre de 2019.

INTRODUCCIÓN

• Analizar los problemas relacionados con las pruebas de biomarcadores, incluidos la cronología y el acceso

• Describir la secuenciación del tratamiento y el paradigma para el tratamiento del CPCNP EGFR+

• Recordar datos recientes para los ITC‑EGFR de 3.ª generación en el tratamiento de elección del CPCNP EGFR+ y describir las pruebas reales

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE:

TEMAS COMENTADOS:

Después de ver esta touchPANEL DISCUSSION, debería poder:

• Barreras para acceder a las pruebas de biomarcadores

• ¿Cuáles son los posibles abordajes para la secuenciación del tratamiento para el CPCNP EGFR+?

• ¿Qué aprendimos sobre los ITC‑EGFR de 3.ª generación en 2019 y cómo afectará a nuestros pacientes?

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ITC-EGFR de elección en el CPCNP: ¿hacia dónde nos dirigimos en 2020?

¿DEBERÍAMOS USAR ITC DE TERCERA GENERACIÓN DESDE UN PRINCIPIO PARA EL CPCNP EGFR+?

Ross Camidge: Gracias por unirse a nosotros en ESMO Asia en esta mesa redonda formativa para hablar sobre el uso de los inhibidores de EGFR de tercera generación como tratamiento de elección.

Me complace presentarles a los integrantes de la mesa redonda, el Dr. Goto, del National Cancer Center en Tokio, el Dr. Cho, del Yonsei Cancer Center en Seúl, Corea, y el Dr. Reinmuth, de Múnich. Hablaremos de algunos de los hechos básicos y luego recabaremos la opinión de los integrantes sobre una serie de preguntas.

Vamos a hablar de esto en tres bloques diferenciados. En primer lugar, se analizarán los problemas relacionados con las pruebas de biomarcadores, incluidos la cronología y el acceso a los mismos y a la vigilancia. El segundo bloque versará sobre la descripción de las opciones de secuenciación del tratamiento y cuáles son las opciones de primera elección y posteriores para el cáncer de pulmón con mutación del EGFR. Y, en el tercer bloque, se va a hablar de los datos recientes relacionados con los inhibidores de tercera generación y las necesidades no satisfechas en este campo.

BARRERAS PARA ACCEDER A LAS PRUEBAS DE BIOMARCADORES

Empecemos hablando de las barreras de acceso para las pruebas de biomarcadores. Las pruebas de biomarcadores varían en distintos lugares del mundo. Aquí se puede ver que, dependiendo del país de procedencia, podría ser Corea, en la parte superior con el 89 %, Japón, con el 85 %, los Estados Unidos, con el 87 % y Alemania abajo, con el 65 %.

Pruebas de biomarcadores en todo el mundo (principalmente para EGFR)

Mecanismos de resistencia al osimertinib y a los ITC‑EGFR de primera y segunda generación

El otro motivo por el que se podrían hacer pruebas moleculares es la resistencia adquirida. Y sabemos que la resistencia adquirida a estos fármacos de tercera generación y a los de primera generación es diferente. La resistencia adquirida puede tener lugar en el cerebro, en el cuerpo, puede ser específica, T790M, C797S, por vías de derivación, muchas se están describiendo actualmente, y el cambio del fenotipo, como la transición epitelio‑mesenquimal y microcítico.

Recientemente, hemos visto algunos datos al fijarnos en análisis de sangre para supervisar tanto la eficacia como la progresión con algunos de estos fármacos. Y también, el estudio FLAURA se centraba en el ADNlc desde el inicio y con un seguimiento posterior. Se había realizado el seguimiento del ADNtc a alrededor de un 22 por ciento de los pacientes del estudio FLAURA desde el inicio en adelante, incluida la progresión.

Supervisión del ADN tumoral circulante (ADNtc) longitudinal para la detección precoz de la progresión de la enfermedad y la resistencia en el CPCNP avanzado en FLAURA

En ambos grupos, se pudo observar que el ADNtc aumentó en combinación con la progresión en aproximadamente dos tercios de los casos. Y después, al fijarnos en el ADNtc, y en realidad en este estudio solo se centran en C797S y T790M, no es de extrañar que en los fármacos de primera generación, T790M se manifestara en alrededor del 70 por ciento de los casos. C797S se veía realmente en el grupo de osimertinib, pero muy raramente, solo alrededor del 8 por ciento o quizá menos de lo que hemos visto en líneas de tratamiento posteriores.Así que, empecemos, Dr. Goto, tal vez hablando de cuáles son los enfoques estándar para las pruebas iniciales de biomarcadores, tanto de tejido como de líquido.

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¿Cuál es el abordaje estándar para las pruebas iniciales de biomarcadores en su región, e incorpora usted la biopsia líquida?

Yasushi Goto: Sí. En nuestro país tratamos de hacer pruebas de EGFR; estamos haciendo la mayoría de las pruebas tan rápido como podemos después de la biopsia. No podemos obtener las muestras de la biopsia. Hacemos biopsias líquidas solo para el EGFR. Pero, debido a los otros perfiles moleculares, tratamos de obtener primero el tejido. Pero no estamos aplicando la biopsia líquida con NGS ahora mismo, solo para el EGFR para el tratamiento de elección.Ross Camidge: ¿Y a quién hacen la prueba?Yasushi Goto: Si obtenemos la biopsia de tejido, en caso de pacientes con tipo solo escamoso, no la hacemos.Ross Camidge: Bien.Yasushi Goto: Pero, aparte de eso, si hay componentes de adenocarcinoma o si los pacientes no han fumado previamente, tratamos de hacerla a todos los pacientes.Ross Camidge: Bien.¿Qué tiene que decir usted, Dr. Cho?Byoung Chul Cho: El EGFR es la primera vía. La prueba PD‑L1 es una prueba de reflejo en el momento del diagnóstico del CPCNP en estadio avanzado en nuestro país en todos los cánceres de pulmón no escamosos y de células no pequeñas.Como ha mencionado el Dr. Goto, para el cáncer de pulmón escamoso no microcítico, si sospechamos que el paciente tiene una alta probabilidad de mutación accionable como no haber fumado nunca o pertenecer a la población de pacientes más jóvenes, hacemos EGFR, la misma prueba que en el cáncer de pulmón no escamoso y de células no pequeñas. Por lo tanto, sí que incorporamos la secuenciación de tejidos de próxima generación en pacientes con un resultado negativo mediante RCP convencional o tecnología basada en inmunoquímica.En cuanto a la biopsia líquida, hacemos biopsia líquida en pacientes que no tienen tejido tumoral disponible para pruebas moleculares. Hago biopsia líquida también en pacientes con alto riesgo de biopsia de tejido en pacientes con sospecha de cáncer elevada.Ross Camidge: Entonces, ¿alguna vez envía líquido y tejido al mismo tiempo, o espera hasta que obtiene un resultado negativo en uno o ante la imposibilidad de hacer una biopsia?Byoung Chul Cho: En realidad depende del estado del paciente. Si el paciente es realmente sintomático con una alta carga tumoral y creemos que tiene una alta probabilidad de mutación accionable, como no haber fumado nunca, ser joven, mujer de mediana edad, cáncer de pulmón no escamoso y no microcítico, estos pacientes tienen una alta probabilidad de mutación del EGFR.Además, también lleva tiempo obtener tejido porque implica mucha logística en el hospital. Así que, en esos casos, lo que necesitamos es mostrarles el momento de inicio del tratamiento como inhibidor de la tirosina cinasa de EGFR, porque este tratamiento es muy eficaz en este tipo de pacientes. Por tanto, en estas circunstancias, hago la biopsia líquida en el momento de pedir la biopsia de tejido.Ross Camidge: ¿Porque los resultados son más rápidos?Byoung Chul Cho: Sí.Ross Camidge: Bien.

Y, profesor Reinmuth, ¿cómo es en Alemania?Niels Reinmuth: Bueno, en Alemania es un poco difícil, como ya mencionó cuando vimos el bajo porcentaje. El problema es la compensación económica. A veces los médicos no recibían compensación, lo que ha perjudicado algo a las pruebas de tejidos.Pero creo que estos obstáculos se han superado por ahora. Hay una gran iniciativa académica que aplica las pruebas con NGS para básicamente todos los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio cuatro. Esto incluiría también a los tipos escamosos. Y formamos parte de este programa, de modo que pudimos hacer pruebas a todos los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio cuatro. Y lo hacemos generalmente después de obtener un diagnóstico histológico. O bien, si no es posible, también podemos obtener un diagnóstico citológico y luego usar la citobiopsia. Así que rara vez usamos la biopsia líquida en el primer diagnóstico, porque generalmente aplicamos pruebas con NGS basadas en tejidos o citobiopsias.Ross Camidge: Genial. Cuando tienen un paciente, supongamos que con mutación del EGFR con enfermedad avanzada al que le ponen un inhibidor del EGFR, ¿cómo siguen a estos pacientes? Dr. Goto, ¿empezamos de nuevo por usted?

¿Cómo supervisa a los pacientes con CPCNP con mutación del EGFR durante el tratamiento? ¿Qué tipo de pruebas de diagnóstico por imagen utiliza y con qué frecuencia? ¿Utiliza también análisis de sangre (hemograma completo/perfil metabólico completo, marcadores tumorales séricos, ADNlc)?

Yasushi Goto: De acuerdo. Como estudio de medición, tomamos una TAC cada dos o tres meses y luego, si los pacientes tienen metástasis cerebrales, durante tal vez tres o cuatro meses realizamos la RM para la supervisión de seguimiento.En cuanto a los análisis de sangre, hacemos los normales y, si los pacientes presentan elevación del marcador tumoral, solo supervisamos el marcador tumoral.Ross Camidge: ¿Realiza el cribado a todos los pacientes para ver si expresan un marcador tumoral?Yasushi Goto: Sí. Sí, normalmente les hacemos pruebas. Sí.Ross Camidge: Bien.Yasushi Goto: Y, en particular, hay muchos pacientes con elevaciones de CEA.Ross Camidge: Sí.Yasushi Goto: Por tanto, si los pacientes tienen elevación de CEA y, sobre todo después del tratamiento de ITC‑EGFR, disminuye, solo lo controlamos y, si luego sube, hacemos el estudio por imágenes tan rápido como podemos, aunque las últimas imágenes, por ejemplo de TAC, no mostraran progresión. Pero si el marcador tumoral ha progresado, tal vez hagamos un estudio de imagen adicional…Ross Camidge: Bien.Yasushi Goto: Porque puede haber algo reciente.Ross Camidge: Para el escáner PET de rutina, ¿qué parte del cuerpo exploran? ¿Cuánto lo extienden?Yasushi Goto: ¿Escáner PET?Ross Camidge: No, para la TAC.

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ITC-EGFR de elección en el CPCNP: ¿hacia dónde nos dirigimos en 2020?

Yasushi Goto: Para la TAC, desde el cuello hasta la parte superior o femoral, diría.Ross Camidge: ¿En todos los pacientes?Yasushi Goto: En todos los pacientes.Ross Camidge: Bien.Yasushi Goto: Sí. Y también, si no hacen una RM del cerebro, se incluye el cerebro en la TAC.Ross Camidge: Bien.¿Dr. Cho?Byoung Chul Cho: Para el CPCNP con mutación del EGFR en estadio tres o cuatro, en el inicio hacemos un escáner PET y una RM cerebral.Ross Camidge: Bien.Byoung Chul Cho: Luego, para el seguimiento de la respuesta, hacemos una TAC de tórax y una TAC de abdomen y pelvis. Y en pacientes con metástasis en el SNC, también hacemos una RM cerebral. Para el control de seguridad, hacemos hemograma completo SMA. Eso es todo. No hacemos un seguimiento de marcadores tumorales.Ross Camidge: Bien. Y, ¿con qué frecuencia hace esas exploraciones en un paciente como rutina?Byoung Chul Cho: Creo que cada dos o tres meses está bien y es suficiente.Ross Camidge: ¿Amplía ese período? Es decir, si un paciente ha estado en tratamiento durante un año, ¿se relaja?Byoung Chul Cho: Creo que tres meses es el máximo para mi práctica.Ross Camidge: Ese es su nivel aceptable.Byoung Chul Cho: Sí.Ross Camidge: Bien.¿Y en Alemania?Niels Reinmuth: En realidad es parecido. Hacemos una TAC del pecho y del abdomen completo al principio, y también una RM del cerebro. Y luego hacemos como cada dos meses al principio y lo ampliamos a cada tres meses. Después, una TAC de pecho y abdomen, pero solo de la parte superior del abdomen, que incluye los riñones completos.Ross Camidge: Bien.Niels Reinmuth: Y la resonancia magnética depende un poco de si hay o no metástasis cerebrales. Así que, si hay metástasis cerebrales, no administramos radioterapia al paciente cada tres meses si no es realmente necesario. Así que esperamos a que el ITC funcione. Si no hay metástasis cerebrales, podemos hacerlo como cada cuatro meses, pero eso varía un poco.Ross Camidge: Bien.Niels Reinmuth: No es realmente la frecuencia con la que se debe repetir.Ross Camidge: Muchas de las directrices nacionales, al menos en los EE. UU., indican que no hay una rutina para la exploración PET en la vigilancia y, sin embargo, a veces la hacemos. Es que, ¿cuándo se hace una PET aparte de para el diagnóstico inicial? ¿Quién quiere empezar? ¿Nunca?Yasushi Goto: Cuando los pacientes tienen una elevación del marcador tumoral.Ross Camidge: Tienes la desconexión.Yasushi Goto: Y no encontramos nada en la TAC del cerebro.Ross Camidge: Sí, eso es lo que yo hago también.Yasushi Goto: Y porque queremos ver los huesos.

Ross Camidge: Sí.Yasushi Goto: Y esa es la principal motivación.Niels Reinmuth: Bueno, nosotros hacemos PET TAC solo si pensamos que ya existe la progresión, así que podemos aplicar quizás radioterapia subjetiva o algo así. Generalmente, fuera de las investigaciones académicas, no hacemos PET TAC en el seguimiento. A veces también controlamos los marcadores tumorales, pero si hay una ligera elevación, solo los seguimos.Yasushi Goto: Para ese lugar.Niels Reinmuth: En realidad podríamos reducir el intervalo de exploración.Yasushi Goto: Ah.Niels Reinmuth: Sí, es así.Ross Camidge: Bien. De acuerdo.

¿CUÁLES SON LOS POSIBLES ABORDAJES PARA LA SECUENCIACIÓN DEL TRATAMIENTO PARA EL CPCNP EGFR+?

Ahora pasemos a la segunda sección. Se trata de dar todas las opciones sobre los enfoques de secuenciación en el cáncer de pulmón con mutación del EGFR.

Opciones terapéuticas para pacientes con CPCNP con mutación del EGFR avanzado (todas las líneas)

Hay muchos tratamientos distintos a través de varias líneas de tratamiento, que van desde la quimioterapia en doblete con platino, con o sin inmunoterapia, y con o sin antiangiogénicos.

Tenemos otras quimioterapias citotóxicas, taxanos, por ejemplo. Tenemos los ITC‑EGFR de primera y segunda generación, los ITC‑EGFR de tercera generación, tratamiento ablativo local. Lo han señalado hace un segundo en el contexto de la oligoprogresión. Y, en el futuro, tal vez haya enfoques de politerapia para combinar la quimioterapia y los ITC, ITC y antiangiogénicos, o ITC en politerapia.

Una de las cosas que ha ayudado a cambiar el panorama ha sido el estudio FLAURA con osimertinib como tratamiento de elección y vimos en el criterio de valoración principal de supervivencia sin progresión que era significativamente mayor que con erlotinib o gefitinib como grupo de comparación, pero hay muchas otras opciones en el tratamiento de elección. Hemos visto varios estudios de erlotinib, gefitinib y afatinib como tratamiento de elección.

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touchPANEL DISCUSSION

Osimertinib en CPCNP con mutación del EGFR avanzado sin tratar

Opciones basadas en SSP o ITC

Hemos visto salir a la luz erlotinib y bevacizumab, inicialmente a partir de un estudio japonés y luego algunos otros estudios que lo apoyan, y luego, como he mencionado, osimertinib.

Creo que uno de los desafíos iniciales ha sido aprender ha hacer cálculos. Si partes del contexto de mutación del EGFR donde se empieza con un inhibidor de primera o segunda generación y coges esa SSP y luego consideras que el 60 por ciento de los pacientes tienen T790M, y miras esos datos de los estudios AURA y el 40 por ciento recibe quimioterapia, y miras los datos del grupo de control de los estudios AURA, puedes hacer los cálculos y sale casi exactamente igual a la mediana de la SSP en FLAURA.

Secuenciación de los ITC‑EGFR: ¿cuál es la mejor estrategia?

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ITC-EGFR de elección en el CPCNP: ¿hacia dónde nos dirigimos en 2020?

¿Ha supuesto eso desafíos en cuanto a si estas cosas son equivalentes y cómo elegimos cómo hacerlo? Dr. Cho, dadas todas estas distintas opciones, ¿cómo empieza con sus pacientes con cáncer de pulmón con mutación del EGFR y por qué?

¿Cuál es el fundamento de su elección de secuencia de tratamiento en pacientes con CPCNP con mutación del EGFR avanzado?

Byoung Chul Cho: En mi práctica actual, uso gefitinib, ITC‑EGFR de primera generación, o afatinib o dacomitinib, e ITC‑EGFR de segunda generación. Utilizo estos ITC‑EGFR de primera o segunda generación porque estos ITC con los únicos que se reembolsan en nuestro país.Ross Camidge: Bien.Byoung Chul Cho: Y la otra razón es que esto es mucho mejor que la quimioterapia citotóxica en tratamiento de elección según un estudio múltiple aleatorizado de fase tres, al menos en términos de supervivencia sin progresión y tasa de respuesta objetiva, aunque la mayoría de estos ITC no demostraron impedir el beneficio de SG en su respectivo estudio aleatorizado de fase tres.Ross Camidge: Y luego dice que usa gefitinib, afatinib o dacomitinib. ¿Cómo elige entre ellos?Byoung Chul Cho: En realidad depende del estado y de la edad del paciente. Si el paciente es anciano y creo que no puede asumir las toxicidades relacionadas con el ITC‑EGFR, como la diarrea o el exantema, elegiré un ITC‑EGFR de primera generación por la mejor tolerabilidad del ITC‑EGFR de primera generación respecto al de segunda.Pero, basándonos en algunos datos de análisis a posteriori en el estudio LUX‑Lung, el ITC‑EGFR de segunda generación puede ser mejor que el ITC‑EGFR de primera generación, en concreto en el CPCNP con mutación por deleción en el exón 19. Por tanto, si el paciente es joven y con buen estado funcional, sobre todo sin metástasis en el SNC, elegiría un ITC‑EGFR de segunda generación en lugar de un ITC‑EGFR de primera generación.Ross Camidge: Y, entre afatinib y dacomitinib, ¿prefiere alguno en concreto?Byoung Chul Cho: Prefiero afatinib en primer lugar y luego dacomitinib porque tengo más experiencia con afatinib en cáncer de pulmón.Ross Camidge: Queda claro. Bien. ¿Profesor Reinmuth?Niels Reinmuth: Bueno, en Alemania, afatinib se ha utilizado como la principal opción para el tratamiento de elección. Pero ahora que también está aprobado osimertinib y también está totalmente compensado y reembolsado, creo que la mayoría de los médicos usarán osimertinib como tratamiento de elección, incluido yo mismo.Y, por supuesto, también tenemos que hablar del aspecto secuencial. Es un poco difícil debatir sobre ello partiendo solo de los datos numéricos, porque el 60 por ciento no son los mismos números que, según mi experiencia, hacen que osimertinib sea la segunda opción de tratamiento, ya que la decisión se hace un poco más difícil.En primer lugar, no a todos los pacientes se les puede volver a practicar una biopsia. Después, incluso si hacemos una biopsia líquida, hay un tiempo de obtención de tal vez dos o tres semanas. Y como el 15 o 20 por ciento de esos

pacientes no obtienen un resultado por falta de ADN del tumor en la sangre. Por lo tanto, finalmente tenemos tal vez alrededor del 40 por ciento de pacientes realmente disponibles para osimertinib como segunda opción de tratamiento.Ross Camidge: Sí.Niels Reinmuth: Y creo que otro problema es que incluimos a todos los pacientes con mutación del EGFR. Probablemente necesitamos dividirlo un poco más como ya hizo usted, según aspectos clínicos y también aspectos monoclonales. ¿Son el exón 9 y el exón 21? Tal vez necesitemos factores adicionales como la aparición de p53, algo así.Por lo tanto, se necesitan datos más diferenciados en este campo porque creo que la pregunta de si tal vez una secuencia ofrece algún beneficio sigue siendo una pregunta muy interesante. Y no se ha abordado realmente hasta un grado en el que podamos decir que realmente representa una diferencia en la práctica clínica. Basándome en los datos que tenemos, diría que osimertinib hasta ahora es el fármaco superior y, por eso, lo usamos como tratamiento de elección.Ross Camidge: Voy a retomar una cosa que ha dicho. Ha mencionado p53. Sabemos que es un factor de pronóstico pero, ¿cómo influye en su decisión de tratamiento?Niels Reinmuth: Bueno, ahora mismo no influye.Ross Camidge: Bien.Niels Reinmuth: Solo tenemos datos desde que hacemos NGS, ya que tenemos muchos pacientes que también tienen mutaciones de p53, o comutaciones con EGFR, y no sabemos realmente qué hacer al respecto. Pero sabemos que es un factor de pronóstico como usted dice y no sabemos si puede afectar positiva o negativamente a distintas decisiones de tratamiento. Simplemente no lo sabemos. Es solo cuestión de qué datos queremos recoger y tal vez tratar de ver qué paciente se ha visto beneficiado en qué sentido más adelante.Ross Camidge: Bien. Dr. Goto, Japón ha estado al frente de muchos de estos estudios.Yasushi Goto: Sí.Ross Camidge: Entonces, ¿qué hace usted?Yasushi Goto: Bien. Yo y también mi institución nos atenemos a osimertinib desde después del reembolso.Ross Camidge: Bien.Yasushi Goto: Tal vez antes teníamos la posibilidad de elegirlo todo, de añadir VGFR y de añadir quimioterapia. En cuanto a la adición de VGFR, muchas instituciones o muchos médicos tienden a usarlos en pacientes con derrame pleural.Ross Camidge: Bien.Yasushi Goto: Y, a veces, las metástasis cerebrales debido a la eficacia en el edema del cerebro. A veces, tal vez no sabemos si es verdad o no, pero creemos que, para algunos pacientes con derrame pleural, el VEGF es muy eficaz.Ross Camidge: De acuerdo.Yasushi Goto: Y, en cuanto a la quimioterapia, hay mucho debate porque, en el grupo de control, los pacientes que recibieron quimioterapia fueron muchos menos de los que anticipamos en esos estudios, de hecho creo que en todos los estudios, para el EGFR. Por lo tanto, es algo real; creo que

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lo importante es dar solo quimioterapia a los pacientes con ITC‑EGFR.Pero creo que tenemos que hablar con los pacientes sobre si vamos más allá de la progresión para algunos pacientes, por ejemplo, para las metástasis tardías, y no tenemos algún tipo de cronología óptima para el siguiente tratamiento para el ITC‑EGFR. Así que, algunos solo tratan de incorporar el tratamiento de elección.Ross Camidge: Bien.Yasushi Goto: Para que nunca podamos perder esas oportunidades, ahora estamos tratando de probar que, después de algún tipo de inducción para el ITC‑EGFR, solo intercalamos la quimioterapia durante tres ciclos y luego volvemos al ITC‑EGFR para poder evitar la toxicidad en combinación.Creo que la toxicidad es muy importante en ese tipo de combinaciones porque es muy diferente de dar solo el ITC‑EGFR; las visitas al hospital, su toxicidad para la inmunosupresión o la toxicidad crónica del VEGFR. Así que, por todas esas razones, ahora tratamos de usar las nuevas opciones.Ross Camidge: Y hay estudios en curso con osimertinib más agentes antiangiogénicos.Yasushi Goto: Exactamente. Sí, así es.Ross Camidge: Supongo que tendremos que esperar y ver.Yasushi Goto: Sí. Sí.Ross Camidge: A los resultados.Yasushi Goto: Pero la adición de VEGFR tendrá mayormente más toxicidad. Y eso no está en los libros de texto porque la mayoría son casos crónicos y de grado uno o dos.Pero si los comparamos con los pacientes que solo reciben ITC‑VEGFR, la diferencia es bastante evidente si tenemos a los pacientes en persona, pero tal vez no está todo exactamente en los libros de texto porque es bastante difícil detectar ese tipo de toxicidades mediante el uso de CTCAE.Ross Camidge: Ciertamente, al menos cuando lo he hablado con los pacientes, la idea de decir ¿quiere un comprimido o un comprimido y tratamiento intravenoso?Yasushi Goto: Sí.Ross Camidge: Infusión.Yasushi Goto: Sí.Ross Camidge: Sin final a la vista, la mayoría de las personas eligen solo el comprimido.Yasushi Goto: Exactamente. Sí.Ross Camidge: Eso nos lleva a la siguiente pregunta, que es si estos pacientes finalmente progresarán. Y estamos reconociendo que hay diferentes mecanismos.

¿Qué consideraciones deben plantear los médicos después de la progresión en cada línea en caso de tratamiento para los pacientes con CPCNP con mutación del EGFR avanzado?

Ross Camidge: De estos distintos fármacos. Pero, cuando cualquiera que sea la pauta inicial preferida, supongamos que se hace a todo el mundo, ¿qué se hace cuando progresan?Yasushi Goto: Bien. Si solo se trata de metástasis cerebrales, simplemente añadimos radioterapia cerebral. Sin embargo, si se trata de otras partes, preguntaré a los pacientes si prefieren probar primero con quimioterapia porque a la larga es mejor usarla al menos una vez. Por ejemplo, si creo

que el tratamiento con pemetrexed es preferible para esos pacientes, entonces, hay que preguntarles. Tal vez no quieran por el momento. Puede que quieran esperar varios meses. Porque tenemos algo de tiempo en algunos casos. Pero antes de usar el ITC‑EGFR como tratamiento de elección, les digo que tanto el ITC‑EGFR como la quimioterapia son útiles en su caso. Sin embargo, es preferible el ITC‑EGFR, por lo que se empieza con el ITC‑EGFR.No obstante, si tienes una progresión en el ITC‑EGFR, es mejor pasar a quimioterapia. En Japón, podemos volver al EGFR si queremos. Pero es mejor usar EGFR/quimioterapia al menos una vez. Por lo tanto, solo les pido que lo hagan, pero no a todos. Sobre todo los ancianos no recibirán quimioterapia.Ross Camidge: Entonces, Dr. Cho, déjeme preguntarle: si alguien está, por ejemplo, con tratamiento de elección de osimertinib y progresa, ¿hace como el Dr. Goto, que pasa solo a quimioterapia, o vuelve a practicar una biopsia?Byoung Chul Cho: Creo que después de la progresión en el tratamiento de elección con osimertinib no hay prácticamente ninguna opción terapéutica, excepto la quimioterapia citotóxica. Así que la quimioterapia citotóxica puede ser la opción razonable en la mayoría de nuestros pacientes.Pero, como todos sabemos por el estudio FLAURA y otros estudios, aún se desconocen la gran mayoría de los mecanismos de resistencia adquiridos en los pacientes resistentes al osimertinib. Por tanto, para entender mejor el mecanismo de resistencia a osimertinib, es muy, muy importante tratar a estos pacientes a corto plazo.Hay varios ensayos en curso en el marco de la resistencia a osimertinib, como el estudio TATTON. Se presentará en ESMO Asia este año y los datos pintan muy bien en este marco; además, hay muchos más estudios en curso.Ross Camidge: Es del inhibidor de MET en concreto de lo que habla.Byoung Chul Cho: Sí. Sí. Teniendo como diana MET o C797S y transformación del cáncer de pulmón microcítico, y otra alteración genómica más, EGFR o receptor del factor de crecimiento epidérmico.Así que, creo que una nueva biopsia, aunque aún está en investigación.Ross Camidge: Bien.Byoung Chul Cho: Por ahora, es necesario para nuestros pacientes porque la mayoría de ellos pueden tener una opción de ensayo clínico.Ross Camidge: Bien.Byoung Chul Cho: Así que, creo que en lugar de dar quimioterapia citotóxica a estos pacientes, necesitamos hacer una biopsia de tejido o una biopsia líquida para identificar el mecanismo de resistencia adquirida a osimertinib.Ross Camidge: Bien.¿Y en Alemania?Niels Reinmuth: En realidad es parecido. En primer lugar, necesitamos definir de qué tipo de progresión se trata. Si es una progresión lenta, probablemente continuemos el tratamiento sistémico con un seguimiento más estrecho. Si es oligoprogresión, aplicamos radioterapia estereotáctica.Y si es necesario cambiar el tratamiento sistémico, normalmente intentamos hacer una nueva biopsia al

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ITC-EGFR de elección en el CPCNP: ¿hacia dónde nos dirigimos en 2020?

paciente, si es posible con una muestra histológica y si no, con una biopsia líquida, porque tiene un impacto. Vemos una transformación a microcítico o escamoso en alrededor del 20 o 25 por ciento de los pacientes. Así que, por lo tanto, puede afectar a la elección de la quimioterapia que se utilice más adelante.También tenemos la posibilidad de los ensayos clínicos. A veces, si vemos una amplificación de MET, añadimos un inhibidor de MET si es posible.Ross Camidge: ¿Cuál?Niels Reinmuth: Bueno, hasta ahora el más probable es crizotinib.Ross Camidge: Bien.Niels Reinmuth: Puede que no sea el mejor comparador, pero por falta de datos clínicos, pero hay ensayos clínicos en los que se utilizan otros inhibidores de MET, en particular el tipo 1b. Por lo tanto, tal vez podría ser un poco superior en este tipo de contexto. Así es.Ross Camidge: ¿Puedo preguntarle?Niels Reinmuth: Por supuesto, esto depende básicamente de la disponibilidad de los inhibidores de MET.Ross Camidge: Claro que sí.¿Puedo preguntarle cómo define la amplificación de MET con el fin de tomar esa decisión, o incluso cómo hace las pruebas?Niels Reinmuth: Bueno, hacemos pruebas de NGS. Esto incluiría una especie de cálculo de amplificación de MET, digámoslo así. No es la verdadera medición. No hacemos análisis histológicos.Ross Camidge: Bien.Niels Reinmuth: Así que se basa en las pruebas de NGS en general. No hacemos FISH ni nada parecido.Ross Camidge: Bien.Niels Reinmuth: Pero la pregunta es la que ha planteado. ¿Qué es una verdadera amplificación y qué es una amplificación más bien baja? Probablemente empezaría sobre cinco más o menos. Pero no hay ningún número que se pueda usar realmente. Solo se basa en los datos obtenidos hasta ahora.Ross Camidge: De acuerdo. Aún estamos en la fase de descubrimiento, como ha dicho el Dr. Cho.Déjenme hacerles una pregunta a todos. Imaginemos que tienen a alguien con metástasis cerebrales. Estaba controlado con osimertinib. Progresan en el cuerpo. Deciden pasar a quimioterapia citotóxica. ¿Mantienen el ITC o lo paran? Parece que se podría detener.Yasushi Goto: Ahora mismo estamos tratando de hacer el estudio para eso; parte del estudio aleatorizado para continuar el ITC o no. Sí.Ross Camidge: Bien.Byoung Chul Cho: Así que creo que esa pregunta se debería resolver en el ensayo aleatorizado. Sé que hay previsto un estudio aleatorizado en este contexto para continuar con osimertinib después de la progresión con osimertinib. Con o sin otra quimioterapia citotóxica.Todos conocemos el estudio IMPRESS después de la progresión con gefitinib. La continuación de gefitinib no hizo nada.Ross Camidge: Sí.Byoung Chul Cho: En este contexto. Pero creo que osimertinib puede ser diferente de gefitinib, un ITC‑EGFR de

primera generación que tiene una menor penetración en el SNC que osimertinib. Así que, considero que osimertinib tiene una actividad del SNC estadísticamente mejor que el ITC‑EGFR de primera generación del estudio FLAURA. Por lo tanto, puede ser importante continuar con osimertinib después de la progresión con osimertinib como tratamiento de elección, aunque aún no se ha determinado.Creo que si el fármaco está disponible y se reembolsa, en ese paciente en particular continuaría con el osimertinib en combinación con quimioterapia citotóxica.Ross Camidge: ¿Qué haría usted?Niels Reinmuth: Bueno, fuera del ensayo clínico, si cambiamos a quimioterapia, detenemos osimertinib.Ross Camidge: Bien. Estoy más de acuerdo con el Dr. Cho. Estoy a favor de continuar. Supongo que tendremos que esperar al ensayo para ver quién tiene razón.Yasushi Goto: Bueno, como dice el Dr. Kim, el estudio IMPRESS en los pacientes con metástasis cerebrales estaba dando mejores resultados que los otros, incluso en el estudio IMPRESS, de los que dan incluso con gefitinib. Así que, tal vez eso supone unos hallazgos sólidos.Ross Camidge: Parece que esto se convierte en un talón de Aquiles cuando lo haces.Byoung Chul Cho: Sí, el SNC siempre es importante en cada aspecto de la progresión para el cáncer de pulmón con mutación.Yasushi Goto: No solo quizá EGFR, tal vez ALK u otras dianas moleculares. Podría tener actividad de metástasis cerebrales. Algunos ITC. Tal vez sea mejor continuar. Sin embargo, aún no lo sabemos.Niels Reinmuth: Y también tenemos más opciones para radioterapia estereotáctica que las que teníamos hace 10 años. Creo que en realidad esto es algo que usamos bastante.

¿QUÉ APRENDIMOS SOBRE LOS ITC‑EGFR DE 3.ª GENERACIÓN EN 2019 Y CÓMO AFECTARÁ A NUESTROS PACIENTES?

Ross Camidge: Bien. De acuerdo.Pasemos entonces al tercer módulo. En 2019 obtuvimos datos adicionales sobre los ITC‑EGFR de tercera generación. Y hay varios en desarrollo. Obviamente, conocemos osimertinib. Hay otros fármacos de tercera generación en desarrollo y creo que una de las preguntas va a ser dónde podrían encajar y qué podrían aportar además de osimertinib.

ITC‑EGFR de tercera generación en desarrollo

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Osimertinib frente al ITC‑EGFR comparador como tratamiento de elección para el CPCNP con mutación del EGFR avanzado (FLAURA): análisis final de la supervivencia global

Pero los datos que vimos en 2019 fueron el resultado de la supervivencia global de FLAURA, que mostró una diferencia significativa entre los dos grupos, algo así como 27 meses de supervivencia global en el grupo de control y 35,8 meses en el de osimertinib. Así que, la verdadera pregunta, y vamos a empezar con usted, es: ¿cómo afectarán a su práctica estos nuevos datos en términos de supervivencia global de FLAURA?

¿Cambiarán la práctica clínica las mejoras en la supervivencia global tras el uso de los ITC‑EGFR de tercera generación comunicados en 2019?

Niels Reinmuth: Bueno, como ya uso osimertinib como tratamiento de elección, no creo que cambie mucho para mí, ya que creo que este ya es el mejor ITC disponible. Pero supongo que para algunos otros, donde todavía existe debate sobre secuencial frente a mejor desde el inicio, puede afectar porque es la primera vez que vemos un beneficio de supervivencia global estadísticamente significativo.Pero todavía se deben abordar muchas preguntas. Por ejemplo, cuáles son los datos con un seguimiento más duradero, porque creo que en última instancia buscamos la supervivencia global a largo plazo. Por lo tanto, necesitamos identificar a qué pacientes benefician más estos fármacos y cuáles son sus características, y tal vez hacer un poco más de diferenciación dentro de los grandes subgrupos con mutación del EGFR.Y, como ya ha mencionado, otro aspecto es el cerebro. Así que, si hay otro ITC que puede tener una actividad superior y probablemente más prolongada en el cerebro, también podría ser un paso adelante. Pero esto es hasta ahora solo una hipótesis porque, con osimertinib disponible, supongo que ya hemos conseguido un enorme avance en este campo.Ross Camidge: Bien.

Dr. Goto, ¿cómo le afectan los datos de supervivencia global?Yasushi Goto: Ya hemos usado osimertinib como tratamiento de elección.Ross Camidge: Bien.Yasushi Goto: Así que, no digo que nunca vayamos a cambiarlo. Según estos datos.Pero en realidad, debido al análisis de subconjunto con los asiáticos, en quienes creo que la supervivencia fue menos beneficiosa, se abrió un debate sobre la secuencia u osimertinib de elección, sobre todo porque tenemos otras mediciones como la adición de EGFR y la adición de quimioterapia.Sin embargo, en este momento creo que la mayoría se ajusta a osimertinib. Y estamos más ilusionados para hacer más estudios de adición de EGFR y quimioterapia, incluso de los ya mencionados.Ross Camidge: Bien.Y, Dr. Cho, usted dijo que en Corea, debido a los problemas de reembolso, está empezando a usar erlotinib, gefitinib, afatinib o dacomitinib. Puede que tenga, o no, erlotinib. ¿Van a ayudarle estos datos de supervivencia global?Byoung Chul Cho: Tal vez. La SG con osimertinib mejoró significativamente la supervivencia global en comparación con los ITC‑EGFR de primera generación. Eso es verdaderamente cierto para la población occidental. Pero aún existe controversia sobre la población de pacientes asiáticos, como ha mencionado el Dr. Goto. Hay una diferencia numérica en el índice de riesgo entre asiáticos y no asiáticos. Y el índice de riesgo para los asiáticos estaba muy cerca de 1.Ross Camidge: Sí.Byoung Chul Cho: Hay una diferencia cuantitativa en cuanto a supervivencia global entre asiáticos y no asiáticos. Así que creo que el estudio FLAURA no pudo cerrar el intenso debate sobre el uso desde el inicio de osimertinib o tercera generación, o de otro tipo de ITC‑EGFR de tercera

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ITC-EGFR de elección en el CPCNP: ¿hacia dónde nos dirigimos en 2020?

generación frente a tratamiento secuencial en un estadio avanzado de cáncer de pulmón con mutación de EGFR.Creo que, considerando otros factores, osimertinib también mejoró la supervivencia general incluso en la población asiática, aunque la magnitud del beneficio de supervivencia global es pequeña en comparación con la población no asiática. Volviendo a su pregunta sobre si el estudio FLAURA cambiará mi práctica, realmente depende del reembolso.Ross Camidge: Bien.Ha enmarcado la siguiente pregunta bastante bien, que es: ¿por qué después de tantos estudios cara a cara de ITC‑EGFR que no han mostrado una ventaja en cuanto a supervivencia global piensan que FLAURA es diferente? Y, ¿por qué creen que puede haber una diferencia entre asiáticos y no asiáticos en términos del beneficio de supervivencia global que se observa?

Dado que muchos estudios previos de ITC‑EGFR no han demostrado un beneficio para la supervivencia global, ¿por qué es diferente FLAURA?

Byoung Chul Cho: Creo que el estudio FLAURA demuestra que el ITC‑EGFR de tercera generación, osimertinib, con actividad contra la mutación de T790M, puede prolongar la supervivencia global en comparación con el ITC‑EGFR de primera o segunda generación sin actividad contra la mutación de T790M. Así que considero que el estudio FLAURA animó a toda la comunidad de cáncer de pulmón a desarrollar otro ITC‑EGFR de tercera generación como tratamiento de elección.¿Por qué había diferencia entre asiáticos y no asiáticos? Realmente no tenemos una respuesta para eso. Pero si nos fijamos en el estudio FLAURA, creo que necesitamos una mayor granularidad de la positividad de T790M, por ejemplo, tratamientos posteriores y tasa de cruce entre la población de pacientes asiáticos y no asiáticos en el estudio FLAURA, para entender mejor por qué había diferencia entre dos poblaciones étnicas diferentes.Ross Camidge: Entonces, ¿todavía no hemos visto que la tasa de cruce en el grupo de control para la tercera generación sea igual o diferente entre asiáticos o no asiáticos?Byoung Chul Cho: Bueno, los datos están en línea desde ayer, pero todavía no están claros.Ross Camidge: Bien.Byoung Chul Cho: Según yo entiendo, solo hay una pequeña diferencia en cuanto a tasa de cruce entre dos etnias diferentes. Pero tenemos que entender mejor lo que pasó en el momento del cruce. Entre dos grupos étnicos distintos.Ross Camidge: ¿En qué medida cree que el beneficio de la supervivencia global está relacionado con que el grupo de control llegue a la segunda opción de tratamiento? Es decir, hablamos de que no se podían hacer cálculos por la forma en que se presentaba anteriormente.Niels Reinmuth: Bueno, creo que esta es una pregunta muy importante porque si no hay una segunda opción de tratamiento, básicamente consiste solo en comparar una con la otra.

Ross Camidge: Sí.Niels Reinmuth: Y la SSP también era mejor en la población asiática. Así que en realidad no entiendo por qué no funciona de la misma manera en los pacientes asiáticos que en los caucásicos.Sin embargo, creo que en la mayoría de los estudios hasta ahora se comparaba el ITC con la quimioterapia, y dijimos, bueno, no hay un beneficio de supervivencia global debido al cruce. Y obviamente el cruce fue algo así como entre el 47 y el 50 por ciento; por lo tanto, estoy completamente de acuerdo con usted en que necesitamos ver más datos y probablemente un análisis más detallado de la eficacia real de la segunda opción de tratamiento.Si hay un beneficio del tratamiento de elección respecto a la SSP, ¿qué pasa con la segunda opción? ¿Cuándo se aplicó? Tal vez demasiado tarde. ¿Cuánto tiempo funcionó? Y, ¿por qué terminamos con este tipo de diferencias en el análisis de subgrupos? Sin embargo, debemos mencionar que es el análisis de subgrupos. Y el verdadero criterio de valoración aquí es la supervivencia global de toda la población, y esta fue positiva. En este sentido estamos debatiendo también en Alemania.Ross Camidge: Bien.Vayamos entonces a la última pregunta. Hemos visto osimertinib. Nos hemos familiarizado con los datos. Todavía hay cuestiones relacionadas con los estudios de osimertinib que tenemos que averiguar. Pero, ¿hay espacio para desarrollos posteriores en los ITC‑EGFR de tercera generación o es un hecho consumado? ¿Hay alguna otra cosa que quede por encontrar? ¿Quién quiere responder a esto?

Con osimertinib y los otros ITC‑EGFR de tercera generación en desarrollo, ¿cuáles son las necesidades no cubiertas en las que deberíamos centrarnos en el futuro?

Yasushi Goto: Creo que necesitamos una segunda opción debido a la toxicidad de osimertinib en algunos casos.Ross Camidge: Bien.Yasushi Goto: Así que dos pueden ser suficientes. Pero creo que es muy difícil para nosotros cambiar del osimertinib al otro, porque es primera opción o segunda. Así que, tal vez queramos otro.Pero aparte de eso, creo que el problema es que es especialmente difícil tener otro estudio de fase tres incluso en esta época porque ya tenemos acceso a osimertinib. Por lo tanto, es un poco difícil llevar a cabo un estudio para registro para mostrar la superioridad de la primera o segunda generación, sobre todo en nuestro país.Ross Camidge: Bien.Byoung Chul Cho: Claro que sí. Creo que realmente necesitamos un segundo o tercer osimertinib. Porque si pensamos en ALK más cáncer de pulmón positivo, tenemos brigatinib. También erlotinib y crizotinib. Al menos cinco o seis fármacos aprobados en un pequeño subconjunto de pacientes y asiáticos por mutación representan entre el 30 y el 40 por ciento de todos los cánceres de pulmón no microcíticos en estadio avanzado, una población enorme. Y solo tenemos osimertinib en esta área en el contexto de tratamiento de elección y es un excelente fármaco.

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Así que, realmente creo que necesitamos otro osimertinib en nuestra población de pacientes.Y otra cosa es que osimertinib es un fármaco muy bueno en cuanto a eficacia, eficacia sistémica, eficacia del SNC y tolerabilidad, pero la mediana de supervivencia sin progresión en primera línea es de 18 meses. Por lo tanto, hay mucho margen de mejora en el contexto de primera línea.Como ya hemos analizado, hay ensayos clínicos en curso en combinación con quimioterapia citotóxica, en combinación con otras toxinas y otros agentes dirigidos, como el inhibidor del EGFR. Lo que realmente necesitamos es probar si la combinación es mejor que osimertinib en términos de eficacia y si nuestros pacientes toleran bien esta combinación en el contexto de primera línea.Ross Camidge: Bien.Voy a hacerte una pregunta importante.Estamos acostumbrados a hablar de la actividad de osimertinib en el cerebro pero, ¿creen que actúa como si no hubiera una barrera hematoencefálica o aun así se puede conseguir un fármaco con mayor penetración en el SNC que osimertinib?Niels Reinmuth: Básicamente, aún no lo sabemos. Es decir, si hay una metástasis cerebral, probablemente la barrera hematoencefálica no funciona tan bien, obviamente, y supongo que hemos visto modelos de ratones en los que hemos demostrado que hay una actividad en el cerebro a partir de osimertinib. Así que supongo que probablemente supera la barrera hematoencefálica y, por supuesto, esto es importante para nuestros pacientes.Pero si volvemos a la pregunta de cuál es la necesidad no satisfecha, creo que mi necesidad menos satisfecha hasta ahora es qué hacemos después de que falle osimertinib.Ross Camidge: Sí.Niels Reinmuth: Si tuviésemos un ITC disponible, aunque podamos llamarlo ITC de tercera o cuarta generación, que estuviera más activo que la quimioterapia en este contexto, creo que sería muy bienvenido. Y lo mismo se aplicaría también para la barrera hematoencefálica.Es decir, que osimertinib tiene probablemente la actividad más fuerte en el cerebro de todos los ITC disponibles. Pero, ¿qué pasa si hay una progresión sistémica en el cerebro con osimertinib? Entonces no nos queda nada más que tratar con radioterapia el cerebro completo y si hay una alternativa, y hay algunos ITC en desarrollo que realmente pueden ofrecer beneficios en esta situación, entonces, creo que esto es algo que también satisfaría una necesidad en la práctica clínica diaria actual.Ross Camidge: Sí. Una de las cosas que no se puede evitar notar es que incluso si separas FLAURA por aquellos que tienen o no metástasis cerebrales al inicio, en el grupo experimental la mediana de SSP es diferente.Niels Reinmuth: Correcto.Ross Camidge: Es más baja si partes de metástasis cerebrales de base.Niels Reinmuth: Correcto.Ross Camidge: En cuanto a sugerir que todavía haya algún aspecto de responsabilidad.Usted mencionó el concepto de un inhibidor de cuarta generación. Presumiblemente no es un fármaco que se daría a todo el mundo. Suponemos que va a haber diferentes mecanismos de resistencia en el que esto

podría funcionar en comparación con otros y eso vuelve a lo que usted planteaba, que estamos en la fase de descubrimiento de los mecanismos de resistencia.Bueno, con esto llegamos al final. Muchas gracias por dedicarnos hoy su tiempo y muchas gracias a nuestro grupo de expertos por un debate estupendo. Gracias.

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Fecha de lanzamiento: febrero de 2020