Annales de dermatologie et de vénéréologie (2008) 135S, F168—F174
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I. MODULES TRANSDISCIPLINAIRESModule 11 : Synthèse clinique et thérapeutique
Item 181 — Iatrogénie. Diagnostic et prévention.Toxidermies ou réactions cutanées médicamenteuses
CEDEF1,2
Objectif pédagogique
Identifier le caractère iatrogène d’une éruption cutanée.
Points clés• Fréquence des toxidermies.• L’infection par le VIH est un facteur de risque majeur de toxidermies.• Le diagnostic de toxidermie est un diagnostic de présomption, fondé sur un faisceau
d’arguments, la certitude est exceptionnelle.• L’aspect histologique est rarement spécifique.• Ne pas confondre éruption polymorphe (association chez un même patient de
lésions de sémiologie différente) avec érythème polymorphe (chaque lésion a unemorphologie complexe « polymorphe » mais toutes les lésions sont semblables).
• En cas de toxidermie érythémateuse : lésions très étendues, fièvre, adénopathies,œdème du visage doivent faire redouter une forme grave (« syndromed’hypersensibilité médicamenteuse ») et faire pratiquer NFS et bilan hépatique.
• Érosions muqueuses, lésions cutanées vésiculeuses ou bulleuses font suspecter unenécrolyse épidermique toxique et imposent l’hospitalisation.
• L’administration du (des) médicament(s) suspect(s) doit être arrêtée d’urgence encas de toxidermie grave.
• L’administration du (des) médicament(s) suspect(s) ne peut être poursuivie sous
surveillance qu’en cas de toxidermie érythémateuse bénigne, et si le bénéficeattendu du traitement le justifie.
• Une réintroduction à visée diagnostique n’est pas justifiée.• En cas de réaction sévère et d’urticaire, l’utilisation du (des) médicament(s)
suspect(s) doit être contre-indiquée par écrit.• Toute réaction grave ou inattendue doit être notifiée.
DOI de l’article original : 10.1016/j.annder.2008.07.001.1 La liste des auteurs et collaborateurs, publiée dans ce numéro, est également disponible à l’adresse suivante :
Item 181 — Iatrogénie. Diagnostic et prévention. Toxidermies
Les toxidermies définissent les effets cutanés des médi-caments administrés par voie interne, ils sont parmi les plusfréquents.
ÉPIDEMIOLOGIEL’iatrogénie médicamenteuse est un problème de
santé publique.Elle est fréquente : elle concerne environ 10 % des
patients hospitalisés.Potentiellement grave : 1/4 à 1/3 de ces effets sont
graves.Les toxidermies s’observent chez 1 à 3 % des
utilisateurs de nombreux médicaments d’usagecourant.
Les types de manifestations sont :• des réactions idiosyncrasiques (imprévisibles et
survenant avec les doses thérapeutiques usuelles) ;• des effets pharmacologiques ou toxiques (ex :
alopécies des antimitotiques. . .).
Plus de 90 % des toxidermies sont bénignes. Lesformes qui mettent en jeu le pronostic vital sont trèsrares (1 cas pour 10 000 à 1 000 000 patients traités).Trop rares pour être détectées lors des essais précédantl’autorisation de mise sur le marché (AMM) d’unnouveau médicament.
Ces toxidermies graves ou non connues doivent(obligation légale) être notifiées aux instances depharmacovigilance.
Dans leur très grande majorité, les toxidermies semanifestent par des signes cutanés peu spécifiques.
Les toxidermies les plus fréquentes sont leséruptions érythémateuses (ou exanthèmes maculo-papuleux) (40 à 60 % des notifications de toxidermies).
L’éruption survient 4 à 15 jours après le début du traitement(« érythème du 9e jour »). L’atteinte initiale touche le troncou la racine des membres, et une extension est possiblependant quelques jours.
En faveur du diagnostic : polymorphisme des lésions asso-ciant chez un même malade :• macules isolées (morbilliformes) à certains endroits
(Fig. 1) ;• nappes scarlatiniformes (Fig. 2) ;• papules ou plaques œdémateuses avec parfois une dispo-
sition arciforme ;• purpura pétéchial sur les jambes ;• prurit fréquent, parfois sévère ;
• fièvre modérée ou absente ;• absence d’énanthème (mais des lésions érythéma-
teuses, parfois squameuses ou fissurées, peuvent toucherle versant semi-muqueux des lèvres [chéilite] ou lescrotum).
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L’éruption dure habituellement moins de 1 semaine ; ellevolue parfois vers une fine desquamation.
La biopsie cutanée d’une toxidermie érythémateuse neonne qu’une image histologique peu spécifique, n’aidantas au diagnostic.
Il faut rechercher systématiquement les signes pouvantaire évoquer une maladie grave :
diffusion de l’érythème ;infiltration des lésions, en particulier de l’œdème duvisage ;fièvre élevée ;polyadénopathies ;douleurs cutanées ou muqueuses intenses ;érosions muqueuses ;apparition d’un signe de Nikolsky ;purpura ou nécrose.
L’apparition de l’un ou l’autre de ces marqueurs de gra-ité impose l’arrêt du/des médicament(s) suspect(s) et uneospitalisation.
iagnostic différentiel
e sont les éruptions des maladies infectieuses (virales ouoxiniques).
Les principaux arguments en faveur d’une éruption’origine infectieuse sont :
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• le contage ;• le syndrome infectieux ;• l’énanthème ;• le monomorphisme de l’exanthème.
Chez l’enfant, la plupart des éruptions ont une causeinfectieuse (70—80 %), les toxidermies sont majoritaireschez l’adulte.
Autres toxidermies bénignes
Urticaire (item 114)
Dans l’urticaire immédiate on retrouve des papules mobileset fugaces quelques minutes à quelques heures aprèsl’administration d’un médicament. Cela signe le plussouvent une sensibilisation préalable et contre-indique for-mellement l’emploi ultérieur sans précaution du mêmemédicament (risque d’anaphylaxie).
L’urticaire du 7e jour de traitement est souvent fixe. Encas d’arthralgies associées, il faut évoquer une maladiesérique (en réaction à l’injection de protéines étrangères :sérums ou vaccins), ou une « pseudo-maladie sérique » sanscomplexes immuns, ni baisse du C3, faisant le plus souventsuite à l’administration d’antibiotiques.
Le diagnostic d’urticaire ne prête pas à confusion. Il fautse garder d’attribuer trop facilement ce tableau à un médi-cament. Moins de 10 % des urticaires aiguës ont une causemédicamenteuse.
Photosensibilité
Elle est facilement reconnue sur :• l’anamnèse (survenue dans les heures qui suivent une
exposition solaire) ;• la localisation des lésions aux zones découvertes (Fig. 3).
Deux variantes existent :• la photoallergie :
◦ lésions d’eczéma débutant aux zones exposées maispouvant s’étendre aux zones couvertes,
◦ parfois déclenchées par des expositions solairesminimes ;
Figure 3. Photosensibilité: limitation des lesions aux zones expo-sées au soleil.
• la phototoxicité : dépendant à la fois des doses de médi-cament et des doses d’UVA, ses principaux tableauxcliniques sont :◦ un « super coup de soleil » malgré une exposition limi-
tée,◦ des bulles tendues des mains ou des jambes (« pseudo-
porphyrie »),◦ un décollement distal douloureux de la tablette des
ongles (onycholyse).
Les autres causes possibles de photosensibilités sontnombreuses :• photosensibilités « endogènes » : métaboliques (porphy-
• photosensibilités de contact (plantes, parfums, topiquesmédicamenteux. . .).
L’absence d’antécédent de réaction de photosensibilitéest un argument de poids pour une cause « exogène », médi-camenteuse ou de contact.
Érythème pigmenté fixe
Pathognomonique d’une toxidermie
C’est la seule dermatose de cause exclusivement médica-menteuse ; elle est rare en France.
Elle débute dans les heures (< 48 h) suivant la prise dumédicament inducteur.
Il s’agit de quelques (1 à 10) plaques érythémateusesarrondies, de quelques centimètres de diamètre, souventdouloureuses et infiltrées (Fig. 4). Elles peuvent se recouvrird’une bulle.
Évolution
Les lésions inflammatoires disparaissent en quelques joursen laissant des taches pigmentées, brunes ou ardoisées. Encas de réintroduction du médicament inducteur : récidive aumême site.
Item 181 — Iatrogénie. Diagnostic et prévention. Toxidermies
Localisation préférentielle
Les organes génitaux ou les lèvres sont assez fréquemmenttouchés, mais l’atteinte muqueuse est rarement multifo-cale.
Toxidermies graves
Bien que rares, les toxidermies graves doivent être connuescar elles mettent en jeu le pronostic vital, imposent l’arrêtimmédiat du/des médicament(s) suspect(s) et nécessitentl’hospitalisation en urgence.
Angiœdème (œdème de Quincke) et chocanaphylactique
Les deux mécanismes possibles sont :• une réaction IgE-dépendante, spécifique et comportant
un risque élevé de récidive au même médicament ou à desproduits de formule chimique très proche (ex : pénicillineset �-lactamines) ;
• une activation pharmacologique des médiateurs del’inflammation : réaction anaphylactoïde, qui risque derécidiver avec l’ensemble des produits de même effetpharmacologique, même s’ils ont des formules chimiquesdifférentes (ex : réactions aux produits de contraste iodéshyperosmolaires, angiœdème aux inhibiteurs de l’enzymede conversion de l’angiotensine ou aux AINS).
Les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdesimposent un traitement en urgence (cf. item 114: Allergiescutanéo-muqueuses chez l’enfant et l’adulte : urticaire).
Il s’agit d’une éruption brutale et très fébrile, souvent priseà tort pour une infection grave.
Elle débute en général 1 à 4 jours après l’administrationdu médicament inducteur (souvent un antibiotique), par dela fièvre et un érythème en nappe, scarlatiniforme, prédo-minant dans les grands plis (aisselles, aines. . .). En quelquesheures, l’érythème se recouvre de nombreuses pustules ami-crobiennes superficielles de petite taille (< 2 mm) à contenulactescent (Fig. 5). Par endroits, la confluence des pustulespeut entraîner un détachement partiel de la partie superfi-cielle (sous-cornée) de l’épiderme.
Une altération de l’état général, ainsi qu’une hyperleu-cocytose à polynucléaires neutrophiles parfois considérablesont souvent associées.
Biopsie cutanéeLa biopsie cutanée montre l’accumulation de polynucléairesneutrophiles dans la partie superficielle de l’épiderme, réa-lisant des pustules sous-cornées.
ÉvolutionLa régression spontanée est rapide, les pustules dispa-raissent en quelques jours avec une desquamation diffuse.
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la gravité et l’étendue de l’éruption, parfois érythroder-mique (Fig. 6) ;l’infiltration de l’éruption, avec en particulier œdème duvisage ;un prurit sévère ;des adénopathies diffuses ;
igure 6. Syndrome d’hypersensibilité (DRESS) à type’érythrodermie.
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• une hyperéosinophilie (souvent >1 500/mm3, mais ellepeut parfois être retardée) et souvent une lymphocytoseavec syndrome mononucléosique.
Ce tableau, rare, survient plus tardivement que lestoxidermies banales (2 à 6 semaines après début d’un traite-ment) et a une régression lente, l’éruption cutanée pouvantdurer plusieurs semaines. Les sujets à peau noire semblentavoir un risque accru. Une hospitalisation s’impose.
Diagnostic différentielLes autres causes d’érythrodermies, psoriasis, dermatitesde contact, lymphomes T épidermotropes (mycosis fongoïdeet syndrome de Sézary), sont écartées par l’anamnèse,l’histologie cutanée et la NFS.
Syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell(nécrolyse épidermique toxique — NET)
Ce sont les formes les plus graves de toxidermies.
CliniqueLe SSJ et le syndrome de Lyell-NET sont une seule et mêmemaladie qui n’est distinguée que par la surface d’épidermenécrosé, facteur majeur de gravité.
La réaction débute, de manière peu spécifique, unedizaine de jours après le début du traitement inducteurpar des manifestations cutanéo-muqueuses (fièvre, brûluresoculaires, pharyngite, éruption érythémateuse).
ÉvolutionElle a une évolution rapide vers la phase d’état : en quelquesheures à quelques jours, le tableau devient caractéristique :• érosions muqueuses multifocales et bulles cutanées ;• des lambeaux d’épiderme se détachent à la moindre pres-
sion (signe de Nikolsky positif) ;• au cours du SSJ : bulles et vésicules disséminées restent
distinctes et de petite taille, les zones de décollementpar confluence sont limitées (Fig. 7) ;
• dans le syndrome de Lyell-NET : de vastes lambeauxd’épiderme sont décollés mettant à nu le derme suin-tant rouge vif, ou « décollables » restant en place avecun aspect de linge fripé (Fig. 8).
igure 8. Syndrome de Lyell : ici la quasi-totalité de l’épidermest nécrosée, décollable avec aspect en linge mouillé.
La fièvre est constante, l’état général gravementltéré.
tteinte viscérale possiblene polypnée avec hypoxémie peut témoigner d’uneécrose de l’épithélium bronchique, de pronostic très défa-orable.
xamens biologiqueses examens biologiques montrent une leucopénie, etarfois des troubles hydroélectrolytiques résultant deséperditions cutanées.
iopsie cutanéea biopsie cutanée montre un épiderme nécrosé sur touteon épaisseur, se détachant d’un derme peu modifié (discretnfiltrat lymphocytaire). L’IFD est négative.
ronostic vital et fonctionnele risque de mortalité est élevé (20 à 25 %). La réépi-ermisation est rapide (10 à 30 jours) avec des séquellesssez fréquentes : troubles de la pigmentation et cicatricesuqueuses en particulier oculaires.
iagnostic différentiele syndrome de Stevens-Johnson doit être distingué de
’érythème polymorphe majeur. L’érythème polymorphe estne maladie peu fréquente prédominant chez l’enfant et’adulte jeune.
Item 181 — Iatrogénie. Diagnostic et prévention. Toxidermies
• lésions éruptives en « cocardes » ou « cibles » (trois zonesconcentriques avec un centre inconstamment bulleux) ;
• distribution acrale (coudes, genoux, mains, pieds,visage) ;
• fréquence des lésions érosives muqueuses (définissantl’érythème polymorphe majeur) ;
• fréquence des récidives.
L’ érythème polymorphe survient le plus souvent(50—60 % des cas) après un herpès récurrent, labial plusque génital. De nombreuses autres maladies infectieuses (enparticulier, pneumopathies à Mycoplasma pneumoniae) sontplus rarement la cause d’érythèmes polymorphes.
La nécrolyse épidermique toxique doit être distinguée :• de l’épidermolyse staphylococcique (nourrisson, pas
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éactions cutanées médicamenteuses F173
ntègre des données chronologiques et des donnéesémiologiques.
mputabilité chronologique
élais évocateurses délais évocateurs diffèrent selon le type de réactionTableau 1).
volutiones algorithmes d’imputabilité considèrent qu’une amélio-ation après arrêt du médicament ou une aggravation aprèsa poursuite sont des arguments en faveur de la relation deausalité.
éintroductionne récidive après réintroduction accidentelle ou, moinsarement, un antécédent d’effet analogue lors d’une prisentérieure ont la même valeur, rendant l’imputabilité trèsraisemblable.
mputabilité sémiologiquea clinique est-elle caractéristique d’un accident médica-enteux ?c’est le cas de l’érythème pigmenté fixe ;cela peut être considéré comme acceptable pour le SSJ,le syndrome de Lyell-NET et la PEAG ;mais tous ces aspects ne sont pas caractéristiques d’unmédicament donné.
acteurs favorisants
’atopie n’est pas un facteur de risque de toxidermie.
L’infection par le VIH augmente le risque de toxidermiesussi bien bénignes que graves. Les raisons de ce risqueccru ne sont pas connues.
s causes médicamenteuses, délais caractéristiques, risque.
ctéristique Risquevital
Médicaments inducteurs
s 0 �-lactamines, sulfamides,antituberculeux, anticomitiaux
Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse estssocié à une réactivation de virus du groupe herpès (HHV6,BV et CMV).
La mononucléose infectieuse associée à la pénicillinentraîne presque toujours une éruption érythémateuse.près guérison de la mononucléose, le risque d’éruption auxminopénicillines redevient le même que dans la popula-ion générale ; il ne s’agit donc pas d’une toxidermie mais’une éruption due à la conjonction simultanée de 2 facteursnfectieux et médicamenteux.
limination des autres causesxceptionnellement, des investigations exhaustives sontustifiées, quand on suspecte un médicament absolumentndispensable au patient.
Dans les autres cas, on se limite à rechercher les seules
auses qui nécessiteraient un traitement spécifique.
estsucun test in vitro n’est utile au diagnostic.
llil
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I. MODULES TRANSDISCIPLINAIRES
Des tests in vivo ont été proposés pour confirmer un dia-nostic de toxidermie.
Les situations, où la valeur de ces tests a été validée,ont rares (prick-tests pour les réactions immédiates à laénicilline ou aux curarisants, patch-test pour certainesoxidermies érythémateuses ou PEAG).
mputabilité extrinsèque : notoriété
a connaissance des médicaments qui sont les inducteurses plus fréquents d’un type donné de toxidermie est unrgument diagnostique chez un patient prenant plusieursédicaments, à imputabilité intrinsèque égale. Il ne s’agitien entendu que d’un argument de probabilité. La liste desédicaments le plus souvent en cause pour chaque variétée toxidermie est indiquée dans le Tableau 1.
Au terme de cette démarche, on détermine le oues médicament(s) suspect(s). En cas de réaction grave,’utilisation ultérieure de ce(s) médicament(s) est contre-ndiquée par écrit sur un document remis au malade ou sure carnet de santé.
