Jean CamboulivesJean CamboulivesFaculté de Médecine de MarseilleFaculté de Médecine de Marseille
HHôpital dôpital d’’enfants de la enfants de la Timone Timone –– APHM APHM
Fenouil [email protected]@ap-hm.fr
André Lienhart Marc André Lienhart Marc BeaussierBeaussierUniversité Pierre et Marie CurieUniversité Pierre et Marie Curie
Hôpital Saint Antoine - ParisHôpital Saint Antoine - Paris
- Pharmacocinétique
- Pharmacodynamie
Pharmacologie des agents anesthésiques halogénés
Pharmacocinétique
- Description
- Principaux déterminants
- Facteurs de variation
- Réveil
Pharmacocinétique
- Description
- Principaux déterminants
- Facteurs de variation
- Réveil
Solubilité des agents anesthésiques
λ
S
N O 0,47
Isoflurane 1,43
Enflurane 1,78
Halothane 2,4
Méthoxyflurane 13
2
Sévoflurane 0,69
Desflurane 0,42
Solubilité des agents anesthésiques
-0,661,191,782,14
λ s/gN-né
0,420,661,431,902,40
DesfluraneSévofluraneIsofluraneEnfluraneHalothane
λ s/gAdulte
d'après Carpenter, Yasuda, Jones
Description
12090603000
0,2
0,4
0,6
0,8
1
Temps (min)
FA/FI
Desflurane
IsofluraneEnflurane
Halothane
Méthoxyflurane
N2O
Sévoflurane
Pharmacocinétique
Comment décrire cette pharmacocinétique ?
Pharmacocinétique
. Pseudo-plateau
. Constantes de Temps1209060300
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1 FA/FI
Temps (min)
Pharmacocinétique
- Description
- Principaux déterminants
- Facteurs de variation
- Réveil
Constante de temps
CQ. V
C = C0 (1- e )- t / αC0
litres
litres par minute
α s’exprime en minutes
En unités concordantes c'est le rapport :
Volume de la capacité (V)
Débit vecteur (Q).
Exemple
Capacité : V = 8 l
8
2α = = = 4 min V
Q.
C
Débit vecteur : Q = 2 l/min.
C0
9586,5
63,2
3αα 2α
Exemple : α = 4 min
CC0
(%)100
50
00 2 4 6 8 10 12 14
Temps(min)
C
Pseudo-plateau au bout de 3 constantes de temps
C = C0 (1- e )- t / α
C0
De quoi dépendent les constantes de temps ?
Pharmacocinétique
Trois étapes
Pulmonaire Circulatoire Tissulaire
Pharmacocinétique
Pulmonaire Circulatoire Tissulaire
Trois étapes
Pharmacocinétique
Étape pulmonaire
Capacité = CRF
α = CRF / VA.
Calv = Cinsp (1 - e )- t / α
Cinsp Calv
Débit vecteur = VA.
Conséquences
L’équilibre s’accélère (α ) si :
. Ventilation augmentée
. avec CRF stable
Vitesse dVitesse d’’induction à linduction à l’’halothane chez lehalothane chez lenourrisson comparativement à lnourrisson comparativement à l’’adulteadulte
Nourrisson
Adulte
Brandom BW Anesth Analg 1983; 62: 404
Circulatoire Tissulaire
Trois étapes
Pulmonaire
Pharmacocinétique
Étape circulatoire
La quantité d'agent anesthésique quittant l'alvéole =
(QT - Qsh ) x DAV
avec DAV = (FA . λs) - (Fv . λs)
. .
λs = coefficient de solubilité dans le sang
Principe de Fick
Conséquences
. Si Q la concentration alvéolaire
. DAV est au maximun égal à λs
.
Aggravation en cas de surdosage(défaillance cardiaque)
TissulaireCirculatoire
Trois étapes
Pulmonaire
Pharmacocinétique
Étape tissulaire
Capacité = Vtis x λtis.
α = Vtis x λtis / Qtis x λs.
Fa Fv
(Vtis / Qtis) x (λtis / λs) .
Débit vecteur = Qtis x λs
Agent⎨ ⎩ ⎧ ⎧
Organe
⎨ ⎩
Solubilité des agents anesthésiques dans les tissus
λtis / λs
TRV Muscle Graisse
0,47 0,9 1,2 2,3Desflurane 0,42 1,3 2,0 27
Enflurane 1,78 1,8 1,7 36Halothane 2,4 2,6 3,4 51
Méthoxyflurane 13 1,8 1,3 49
2
Isoflurane 1,43 1,6 2,9 45
Sévoflurane 0,69 1,7 3,1 47
d'après Eger et Yasuda 1989
λs
N O
Conséquences
L'équilibre est d'autant plus rapide que
. Le tissu considéré est richement vascularisé
. L'agent anesthésique est peu soluble dans l'organisme
Compartiments sous N2O
% S
atur
atio
n co
mpl
ète
à 37
°C
0 1 h 2 h0
100 AlvéoleArtèreSang veineux mêlé
Compartiment musculaire
Compartiment graisseux
d'après Deriaz et Lienhart 1987
Conséquences
L'équilibre est d'autant plus rapide que
. Le tissu considéré est richement vascularisé
. L'agent anesthésique est peu soluble dans l'organisme
Vitesse d’équilibre
N2O
Halothane
alvéole
alvéole
cerveau
cerveau
0 5 10 15 30 45 60Temps (min)
100
50
0
F / FI (%)
d'après Deriaz et Lienhart 1987
Temps d’induction moyen (min)
AuteursAuteurs Sévorane Sévorane nn HalothaneHalothane nn pp
BinstockBinstock 1,71,7 268268 2,2 2,2 257257 0,0010,001
SteadStead 1,61,6 15 15 2,3 2,3 16 16 <0,05<0,05
Davis Davis 1,11,1 125125 1,3 1,3 60 60 <0,05<0,05
FunkFunk 2,1 2,1 20 20 3,0 3,0 20 20 <0,01<0,01
GreenspunGreenspun 1,01,0 21 21 1,4 1,4 18 18 <0,002<0,002
Vitesse dVitesse d’’induction auinduction au Sévorane Sévorane(âge 3-6 ans)(âge 3-6 ans)
Concentration Concentration Perte duPerte du reflexe reflexe Pas dePas de mvt mvt délivréedélivrée ciliaire ciliaire à IV à IV
Sévorane Sévorane 5 %5 % 63 ± 8 sec63 ± 8 sec 205 ± 16 sec 205 ± 16 sec (n=30) (n=30)
Sévorane Sévorane 7 %7 % 50 ± 5 sec*50 ± 5 sec* 119 = 10 sec**119 = 10 sec** (n=30) (n=30)
Muto Muto - - Paediatr AnaesthPaediatr Anaesth 1993; 3: 229 1993; 3: 229
De quoi dépend le pseudo-plateau ?
Pharmacocinétique des agents halogénés
Niveau du pseudo-plateau
Variable de Niveau
Débit des entréesDébit des sorties
De l'ordre de :
F X Q X λsI.
De l'ordre de :
V X FIA.
Niveau dans la baignoire
De l'ordre de :
VA.
Q X λs.
Niveau dans la baignoire
De l'ordre de :
VA.
Q X λs.
Agent peu solubleAgent très soluble
Agent solubleHalothane
Qtis . λs.
VA . FI.
Vtis . λtis
FE
Ftis
Modèle pharmacocinétique
Analogie hydraulique
d'après Mapleson
Agent peu soluble
CRF
TRVTM
TPV
Desflurane Sévoflurane
Les trois étapes sont simultanées
CirculatoirePulmonaire Tissulaire
Pharmacocinétique
QT . λs . Fv = λs Σ Qtis . Ftis
. λs . FA
Qsh . λs. Fv.
Qtg.λs. Ftg.
Qtm .λs.Ftm.
Qtrv.λs.Ftrv.
Qtg.λs.Fa.
Qtm.λs. Fa.
Qtrv.λs. Fa.
(QT - Qsh) λs . Fv. .
(QT- Qsh) λs.FA. .
Modélisation pharmacocinétique
VA . FI.
VA . FA.
QT.λs. Fa.
Ftg
d'après Deriaz et Lienhart 1987α = CRF / VA.
α = Vtis.λtis / Qtis.λs .
. .
Ftm
FA
CRFVsp .
Ftrv
Vtrv.λtrv Vtm.λtm Vtg.λtg
Pharmacocinétique des agents halogénés
- Fraction inspirée ≠ Fraction alvéolaire
durant toute l'anesthésie
- Fraction alvéolaire ≈ Fraction cérébrale
notamment lorsque le pseudo-plateau est atteint
Anesthésie par inhalation
Contrairement à l'anesthésie intraveineuse,
la concentration cérébrale d'anesthésique estconnue
car
. La technique fixe une concentration
. La concentration cérébrale est rapidementproche de la concentration alvéolaire
GAS MAN® Anesthesia simulator
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Gasman
Pharmacocinétique calculée
100
50
00 5 10 15 30
Temps (min)
FA / FI (%)N2OIsofluraneEnfluraneHalothane
Ether diéthyliqueMéthoxyflurane
d'après Deriaz 1985
1209060300
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
FA/FI
Temps (min)
mesurée
Effets concentration / effet second gaz
80%
19%1%
1,7%
captationN2O 50%
31,7%
66,7% inspiration
80% N2O19% O21% AAH
1,4%
N2O
O2
AAH
72%
26,6%
explication
Effet concentration
démonstration
1,0
patients intubés / ventilés - hémodynamique stable
0,7
0,8
0,9
0 10 20
FA/FI
Taheri. Anesth Analg 1999
min
5%N2O
(V = 24 ml à 5 min)
65%N2O
(V = 345ml à 5 min)
Effet second gaz
démonstration
1,0
patients intubés / ventilés - hémodynamique stable
0,7
0,8
0,9
0 10 20
FA/FI
Taheri. Anesth Analg 1999
min
4% desflurane + 65%N2O
4% desflurane + 5%N2O
La captation du N20 exerce un effet second gaz significatif
sur la pression partielle artérielle de sévoflurane
Cet effet est 2 à 3 fois plus puissant que l’effet sur la
pression partielle de fin d’expiration 5 min après l’induction
14 patients30’ après 70% ou sans N2OMesure Pa sévoflurane (infraR)Mesure du BIS
Pharmacocinétique
- Description
- Principaux déterminants
- Facteurs de variation
- Réveil
Principaux facteurs de variation
. Le débit cardiaque
. La ventilation
. L'admission veineuse
. Le circuit
Principaux facteurs de variation
. Le débit cardiaque
. La ventilation
. L'admission veineuse
. Le circuit
Variations du débit cardiaque
HalothaneIsoflurane
N2OFA/FI (%)
100
50
0
Temps (min)
0 10 20 0 10 20 0 10 20 30
9 l/min3
96
3
96
3
d'après Deriaz et Lienhart 1987
Principaux facteurs de variation
. Le débit cardiaque
. La ventilation
. L'admission veineuse
. Le circuit
Variations de la ventilation
HalothaneIsoflurane
N2OFA/FI (%)
100
50
0
Temps (min)
0 10 20 0 10 20 0 10 20 30
3 l/min9
3
6
9
3
6
9
d'après Deriaz et Lienhart 1987
Effet d’un shunt droit-gauche
Pas de shunt Shunt droit-gauche Shunt droit-gauche Anesthésique soluble Anesthésique insoluble
Halothane Sévoflurane ou Desflurane
Effet négligeable
Lerman J. Pediatr Anesth 1992; 2: 191-203
Ralentit l’anesthésie
Principaux facteurs de variation
. Le débit cardiaque
. La ventilation
. L'admission veineuse
. Le circuit
Admission veineuse = 50 %
100
50
0
F / FI (%)
10 2 3Temps (h)
Isoflurane
Artère
Sang veineux mêlé
Inspiré
Alvéole
Principaux facteurs de variation
. Le débit cardiaque
. La ventilation
. L'admission veineuse
. Le circuit
Constantes de temps supplémentaires
Le circuit :
.Entrée du circuit = Vcir / Vgf
Sortie du circuit = Vcir / VA
.
Donc fonction de Vgf / VA. .
Pharmacocinétique des agents halogénés
Pharmacocinétique
- Description
- Principaux déterminants
- Facteurs de variation
- Réveil
Pharmacocinétique des agents halogénés
La différence de cinétique des agents halogénés
ne joue pleinement qu'après les anesthésieslongues
Réveil
Effet de la durée d’anesthésie sur le réveil
0
50
FA
FA0(%)
100
IsofluraneHalothane
1/4 h4 h
0 5 10 15 30 45 60Temps (min)
d’après Lienhart et Deriaz 1987
REVEILREVEIL
Binstock Binstock - - AnesthesiologyAnesthesiology 19941994
REVEILREVEIL
Pus rapide quPus rapide qu’’avec lavec l’’halothanehalothaneRapide en lRapide en l’’absence de Nabsence de N22OOAgitationAgitationNécessité dNécessité d’’anticiper le traitement de laanticiper le traitement de la
douleur postopératoire :douleur postopératoire :anesthésie loco-régionaleanesthésie loco-régionaleanalgésie morphiniqueanalgésie morphinique
Le métabolisme ?
Pharmacocinétique des agents halogénés
Pourcentage métabolisé (% ± sem)
Isoflurane
Enflurane
Halothane
Méthoxyflurane
≈ 0
8,5 ± 1,0
46,1 ± 0,9
75,3 ± 1,6
d'après Carpenter 1986
Pharmacocinétique des agents halogénés
affecte peu le réveil
Pharmacocinétique des agents halogénés
Le métabolisme
Métabolisme du Métabolisme du sévofluranesévoflurane
Faible = 3-5 %Faible = 3-5 %Fluorures inorganiques : Fluorures inorganiques :
Pas de toxicitéPas de toxicitéDégradation dans la chaux sodéeDégradation dans la chaux sodée
(composé A) : Risque théorique(composé A) : Risque théorique
METABOLISMEMETABOLISME
In vitro, leIn vitro, le sévoflurane sévoflurane est absorbé et dégradé en présence de chauxest absorbé et dégradé en présence de chauxsodée et de chaux baryté en composés A et B potentiellementsodée et de chaux baryté en composés A et B potentiellementtoxiquestoxiques
La production de composé A est proportionnelle à la concentration de La production de composé A est proportionnelle à la concentration desévofluranee sévofluranee délivrée, à la température de la chaux sodée etdélivrée, à la température de la chaux sodée etinversement proportionnelle au débit de gaz fraisinversement proportionnelle au débit de gaz frais
Chez lChez l’’enfant, la concentration maximale de composé A reste < 15enfant, la concentration maximale de composé A reste < 15 ppm ppm((moy moy 5,45,4 ppm ppm), bien inférieure aux valeurs ), bien inférieure aux valeurs ““toxiquestoxiques”” ( (FinkFink))
Quel débit de gaz frais pour lQuel débit de gaz frais pour l’’entretien ?entretien ?
Chez le rat le composé A estChez le rat le composé A est néphro-toxique néphro-toxique (concentration(concentration≠ ≠ 100100 ppm ppm))
Chez le primate le seuil deChez le primate le seuil de néphro-toxicité néphro-toxicité est élevé ( 800est élevé ( 800ppm/hppm/h))
Chez lChez l’’homme il faudrait atteindre 25 MAC-h pour observerhomme il faudrait atteindre 25 MAC-h pour observeruneune néphro-toxicité néphro-toxicité !!
En pratique plus de 50 millions dEn pratique plus de 50 millions d’’anesthésie auanesthésie au sévoflurane sévoflurane ::pas depas de toxicité rénale ou hépatiquetoxicité rénale ou hépatique
- Pharmacocinétique
- Pharmacodynamie
Pharmacologie des agents anesthésiques halogénés
Puissance des anesthésiques halogénés
MAC = Minimum Alveolar ConcentrationCAM = Concentration Alvéolaire Minimale
MAC95 = 1,2 MACMAC awake = 0,3 MAC
Concentration pour laquelle 50% des patients bougent à l ’incision
isoflurane
halothane
desflurane 6 %
en O2 pur chez un adulte jeune
1,2 %
sévoflurane 2,0 %
0,75 %
liée à la liposolubilité
MAC chez l’enfant
SévofluraneIsoflurane
MAC chez l’enfant
Sévoflurane 0,3Réveil
Halothane, enflurane,sévoflurane 1,33Rapport Intubation /incision cutanée
Sévoflurane 1,84Extubation ML
Sévoflurane 2,0Insertion ML
Isoflurane 1,4Sévoflurane 1,7 - 2,3Desflurane 7,7
Extubation
Halothane 1,33Enflurane 2,93Sévoflurane 2,66-2,69-2,83
Intubation
MAC (%)
CONCENTRATION ALVEOLAIRECONCENTRATION ALVEOLAIRE
Taguchi Taguchi et al . et al . Anesthesiology Anesthesiology 1994; 81: 6281994; 81: 628
EFFETS DE 60 % NEFFETS DE 60 % N22OO
HalothaneHalothane 6060Isoflurane Isoflurane 5050Sévoflurane Sévoflurane 2424Desflurane Desflurane 2020
Agent MAC (%)
EFFETS DE 66 % NEFFETS DE 66 % N22OO
Effet euphorisantEffet second gazPotentialisation ( MAC)Diminution de l’excitation
35 % 5 %
Mac et vaporiseurs
5,754,2
2,421,96
0,871,203,39,16
55818
HalothaneIsofluraneSévofluraneDesflurane
Multiples deMAC
MAC (%)Concentrationmaximum
Agent
Pour un nouveau-né
A quelle concentration réglerA quelle concentration réglerll’é’évaporateur lors de lvaporateur lors de l’’induction ?induction ?
* Mélange N2O/O2 :Mélange N2O/O2 : 70%/30%70%/30%** Sévoflurane Sévoflurane ::
Paliers de 2% 7%Paliers de 2% 7%tous les 5 cycles respiratoirestous les 5 cycles respiratoires* Délai d* Délai d’’induction : induction : (perte du réflexe ciliaire)(perte du réflexe ciliaire)
1,7 min (1,7 min (BinstockBinstock))
Technique dTechnique d’’induction rapideinduction rapideau au sévofluranesévoflurane
Mélange N2O/O2 : 70/30%Sévoflurane 8%Délai d’induction : 1 minVoie veineuse : 2 minMasque laryngé : 3 minIntubation : 4 min
EFFETS CARDIOVASCULAIRESEFFETS CARDIOVASCULAIRESSEVOFLURANE / HALOTHANESEVOFLURANE / HALOTHANE
HypotensionHypotensionTroubles du rythmeTroubles du rythmeFréquence des bradycardiesFréquence des bradycardies
SECURITE DSECURITE D’’INDUCTIONINDUCTION
EFFETS SUR LES VOIES AERIENNESEFFETS SUR LES VOIES AERIENNES
Le sévoflurane est le moins irritantdes halogénés
Le sévoflurane peut être utilisécomme alternative à l’halothanedans le traitement dubronchospasme peropératoire
EFFETS RESPIRATOIRESEFFETS RESPIRATOIRES
** Contribution de la cage thoracique* Volume courant* Fréquence respiratoire (≥ 1,5 MAC)* PETCO2 : 46 mmHg à 1 MAC
54 mmHg à 1,5 MAC
Effets respiratoires des agents halogénés
100
200
300
400 volume courant (ml)
1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0concentration alvéolaire (%)
444852566064PaCO2 (mmHg)
152025303540
fréquence / min ventilation (l/min)
345678
HALOTHANE
ISOFLURANE
d’après Fourcade et al.
Implications anesthésiquesImplications anesthésiques
Lors de l’induction anesthésiquePréférer une ventilation assistée
(volume, pression ou aide) dès quel’anesthésie s’approfondit
Intérêt du circuit principal pourcontrôler le niveau de pression etlimiter le risque d’insufflationgastrique
Anesthesiology 2005;103:1142-8
Apnée et laryngospasme plus fréquent sous sévoflurane
indépendamment de la profondeur de l’anesthésie
Toux et réflexe expiratoire plus fréquents
sous propofol
0,5 - 1 MAC : réduction calibre VAS = 13-18%1,5 MAC : réduction = 28-34%Diamètre antéro-postérieur
Anesthesiology 2006;105:1147-52
IRM
Dépression de la réponse ventilatoire
40 50 60 PaCO2
10
20
30
40
l/min
sujet éveillé
isoflurane 1,1 MAC
40 70 100 PaO2
5
10
15
20
l/min
sujet éveillé
isoflurane 0,1 MAC
isoflurane 1,1 MAC
Réponse à l’hypercapnie Réponse à l’hypoxie
Sévoflurane : ondes lentes pointues
Halothane : Ondes lentes et rythme rapide
Constant I. Anesthesiology 1999; 91: 1604-15
Constant I. Anesthesiology 1999; 91: 1604-15
Sévoflurane : activité parasympathicolytiqueAugmentation du tonus sympathique vasculaire
Le réveil n’est pasla fin de l’anesthésie
EEG chez un enfant de 5 ans et un nourrisson de 2 moisAJ Davidson et al. Pediatr Anesth 2008; 18: 60-70
Equilibre Arrêt des gaz
Réveil
Autres effets des agents halogénés
•Vasodilatation cérébrale
Halothane > Isoflurane = Desflurane = Sévoflurane
•Potentialisation de l’effet des myorelaxants
• Hyperthermie maligne
Augmentation PIC > avec halothane
Réactivité au CO2 < avec halothane = avec sévoflurane
Anesthesiology 2008; 109:225-32
Agitation au réveil plus fréquenteaprès une anesthésie au sévoflurane
comparativement à l’halothane
23 étudesSévoflurane : 1 252 patientsHalothane : 1 111 patients
Odds radio : 2,21 (1,27 - 2,77
. Etude prospective, randomisée, en double aveugle
. Chirurgie du strabisme chez l’enfant (2-6 ans)
. Propofol : 1 mg/kg à la fin de la chirurgie / placébo
. Moins d’agitation au réveil19,5% vs 47,2%
. Temps de réveil plus longRetrait du masque laryngé : 10,6 ± 1,5 / 9,7 ± 1,9 minTemps de réveil : 23,4 ± 5,7 / 19,7 ± 5 min. Délai de sortie similaire34,1 ± 8,4 / 34,9 ± 8,6 min. Parents plus satisfaits dans le groupe propofol
Prévention de l’agitation au réveil après anesthésie auSévoflurane par une seule dose de propofol
Conclusion
remise à jour des connaissances
L'anesthésie par inhalation reste largementutilisée en anesthésie pédiatrique
• Utilisation quasi exclusive du Sévoflurane®
• Maniabilité +++
• Monitorage de la concentration au site effecteur
• Potentialisation curares
• Effets protecteurs (myocarde, cerveau…)
