Journal of Cardiology + romana

Vol. 26, No. 1, 2011

Romanian Journal of Cardiology 1E. Apetrei

Age, cardiovascular risk factors, therapy and hospital mortality in patients with acute myocardial infarction with ST-segment elevation. A subreportof Romanian Register for acute myocardial infarction with ST segmentelevation (RO-STEMI) 4Diana Ţînţ, Mariana Rădoi, A. Petriş, D. M. Datcu, Crina Sinescu, Elvira Craiu, D. Vinereanu, Maria Dorobanţu, D. D. Ionescu,C. Macarie, Carmen Ginghină, Cătălina Arsenescu-Georgescu, Luminiţa Şerban, P. Stănciulescu, I. Petrescu, L. Petrescu,A. Tase, Eugenia Nechita, Lăcrămioara Topolniţchi, I. Benedek, D. Dobreanu, Smaranda Gârbea, A. D. Gheorghe,Luminiţa Vida-Simiti, D. Olinic, C. Pop, G. Tatu-Chiţoiu

Characteristics of coronary artery disease in women with type 2 diabetesmellitus 14Carmen Elena Boldea Colcear, Magda Bădescu, Cătălina Arsenescu Georgescu

Left ventricular hypertrophy induced by swimming - changes in theelectrical and mechanical phenomena in the rat papillary muscle 21Scridon Alina, D. Dobreanu, Ş. R. Constantin

Th e relationship between weight and prognosis of heart failure:the importance of confusion factors and weight change 28E. Stoica, A. Carp, O. Chioncel, Rodica Stănescu Cioranu, Iulia Kulcsar, Ileana Ţepeş Piser, C. Macarie

Comparative aspects between vasovagal syncope and progressiveorthostatic hypotension syndrome 34C. Podoleanu, R. Maggi, D. Oddone, A. Solano, K. Orban, Ileana Crăciunescu, E. Carașca, D. Dobreanu, Carmen Ginghină,M. Brignole

Th e diagnostic value of the tilt testing 40Mihaela Rugină, Anamaria Avram, Mihaela Sălăgean, D. Gherasim, I. Bostan, I. M. Coman

Recurrent embolization in a patient with multiple cardiac mixomas 45Mihaela Sălăgean, O. Chioncel, Cristina Ceck, L. Dorobantu, O. Stiru, C. Bulescu, Ioana Marinică, Liliana Parascan,S. Maximeasa, Daniela Filipescu, V. A. Iliescu, C. Macarie

Updates in Cardiology 49

Guidelines for diagnosis and management of pulmonary hypertensionESC 2009 57

Th e Romanian Journal of Cardiology Awards 110

Cardiology Events Agenda 2011 111

Guidance for authors 114

ORIGINAL ARTICLES

CASE STUDY

EDITORIAL

IMAGE IN CARDIOLOGY

UPDATES IN CARDIOLOGY

ESC GUIDE

AGENDA

GUIDANCE FOR AUTHORS

THE ROMANIAN JOURNAL OF CARDIOLOGY AWARDS

Revista Română de Cardiologie 1E. Apetrei

Vârsta, factorii de risc cardiovascular, terapia şi mortalitatea intraspitalicească la pacienţii cu infarct miocardic acut cu supradenivelarede segment ST. Un subraport al Registrului Român pentru infarctulmiocardic acut cu supradenivelare de segment ST (RO-STEMI) 4Diana Ţînţ, Mariana Rădoi, A. Petriş, D. M. Datcu, Crina Sinescu, Elvira Craiu, D. Vinereanu, Maria Dorobanţu, D. D. Ionescu,C. Macarie, Carmen Ginghină, Cătălina Arsenescu-Georgescu, Luminiţa Şerban, P. Stănciulescu, I. Petrescu, L. Petrescu,A. Tase, Eugenia Nechita, Lăcrămioara Topolniţchi, I. Benedek, D. Dobreanu, Smaranda Gârbea, A. D. Gheorghe,Luminiţa Vida-Simiti, D. Olinic, C. Pop, G. Tatu-Chiţoiu

Particularităţi ale cardiopatiei ischemice la femeile cu diabet zaharat tip 2 14Carmen Elena Boldea Colcear, Magda Bădescu, Cătălina Arsenescu Georgescu

Hipertrofi a ventriculară stângă indusă prin înot – modifi cări alefenomenelor electrice şi mecanice în muşchiul papilar de şobolan 21Scridon Alina, D. Dobreanu, Ş. R. Constantin

Relaţia dintre greutatea corporală şi prognosticul insufi cienţei cardiace: importanţa factorilor de confuzie şi a variaţiei în greutate 28E. Stoica, A. Carp, O. Chioncel, Rodica Stănescu Cioranu, Iulia Kulcsar, Ileana Ţepeş Piser, C. Macarie

Aspecte comparative între sincopa vasovagală şi sindromul hipotensiunii ortostatice progresive 34C. Podoleanu, R. Maggi, D. Oddone, A. Solano, K. Orban, Ileana Crăciunescu, E. Carașca, D. Dobreanu, Carmen Ginghină,M. Brignole

Valoarea diagnostică a testului mesei înclinate 40Mihaela Rugină, Anamaria Avram, Mihaela Sălăgean, D. Gherasim, I. Bostan, I. M. Coman

Embolizări repetate la un pacient cu mixom cu multiple localizăriintracardiace 45Mihaela Sălăgean, O. Chioncel, Cristina Ceck, L. Dorobanţu, O. Ştiru, C. Bulescu, Ioana Marinică, Daniela Filipescu,Liliana Parascan, S. Maximeasa, V. A. Iliescu, C. Macarie

Actualităţi în cardiologie 49

Ghidul pentru diagnosticul şi managementul hipertensiunii pulmonareESC 2009 57

Premiile Revistei Române de Cardiologie 110

Calendarul manifestărilor cardiologice 111Manifestări ştiinţifi ce şi cursurile Societăţii Române de Cardiologie 2011Manifestări ştiinţifi ce internaţionale 2011

Instrucţiuni pentru autori 114

PREZENTARE DE CAZ

IMAGINI ÎN CARDIOLOGIE

GHID

EDITORIAL

ARTICOLE ORIGINALE

AGENDA

INSTRUCÞIUNI PENTRU AUTORI

ACTUALITÃÞI ÎN CARDIOLOGIE

Vol. XXII, Nr. 1, 2007

Vol. 26, No. 1, 2011

PREMIILE REVISTEI ROMÂNE DE CARDIOLOGIE

1 - Ecocardiografi e 3D in timp real (RT3DE) secţiune ax lung – secţionare dinspre posterior spre anterior şi înspre peretele diafragmatic al VS. (pagina 46).2 - Proliferare de celule lepidice isolate şi grupate, dispuse într-o masă abundentă de substanţă fundamentală laxă, în care sunt cuprinse şi rare limfocite izolate şi un grup de hematii; 100 X; tricrom Masson. (pagina 47).3 - Mixom cu zona întinsă hemoragică; 200 X; tricrom Masson (pagina 47).

COVER IMAGES

ISSN: 1583-2996

President: Dan DeleanuPresident elect: Ioan Mircea ComanFormer president: Radu CăpâlneanuVice-presidents: Doina Dimulescu

Gabriel Tatu-ChiţoiuSecretary: Adriana IlieşiuTreasurer: Dragoş VinereanuMembers: Eduard Apetrei Şerban Bălănescu Mircea Cinteză Ovidiu Chioncel Alexandru Grigore Dimitriu Maria Dorobanţu Dan Dobreanu Carmen Ginghină Cătălina Arsenescu Georgescu Daniel Lighezan

Florin MituAntoniu PetrişBogdan A. PopescuLucian Zarma

THE ROMANIAN SOCIETY OF CARDIOLOGY BOARD

EDITORIAL STAFF

Editor-in chiefEduard Apetrei

Deputy EditorCarmen Ginghină

EditorsRadu CăpâlneanuCezar Macarie

Founding editorCostin Carp

Associate editorsMihaela RuginăRuxandra JurcuţBogdan A. PopescuCostel Matei

EDITORIAL BOARD

Ion V. Bruckner - BucureştiAlexandru Câmpeanu - BucureştiG. Cerin - ItaliaMircea Cinteză - BucureştiRadu Ciudin - BucureştiD. V. Cokkinos - GreciaIoan Mircea Coman - BucureştiG. Andrei Dan - BucureştiDan Deleanu - BucureştiGenevieve Derumeaux - FranţaDoina Dimulescu - BucureştiMaria Dorobanţu - BucureştiŞtefan Iosif Drăgulescu - TimişoaraGuy Fontaine - FranţaAlan Fraser - Anglia

Cătălina Arsenescu-Georgescu - IaşiMihai Gheorghiade - USALeonida Gherasim - BucureştiE. Grosu - Chişinău, R. MoldovaAssen R. Goudev - Bulgaria Alexandru Ioan - BucureştiDan Dominic Ionescu -CraiovaGabriel Kamensky - SlovaciaAndre Keren - IsraelIoan Maniţiu - SibiuMartin S. Martin - SUAGerald A. Maurer - AustriaŞerban Mihăileanu - FranţaNour Olinic - Cluj-Napoca

Fausto Pinto - PortugaliaGian Luigi Nicolosi - ItaliaMariana Rădoi - BraşovWillem J. Remme - OlandaDoina Rogozea - BucureştiMichal Tendera - PoloniaIon Ţintoiu - BucureştiPanagiotis Vardas - GreciaDragoş Vinereanu - BucureştiMarius Vintilă - BucureştiDumitru Zdrenghea -Cluj-Napoca

Issue editorMihaela Rugină

SecretaryMihaela Sălăgean

Publishing House: Media Med PublicisAdvertising: offi [email protected]: Th e Romanian Journal of Car-diology is distributed to the members of the Romanian Society of CardiologySubscription: offi [email protected]

TECHNICAL INFORMATIONResponsibility for the contents of the published articles falls entirely on the authors. Opin-ions, ideas, results of studies published in the Romanian Journal of Cardiology are those of the authors and do not refl ect the position and politics of the Romanian Society of Cardiology. No part of this publication can be reproduced, registered, transmitted under any form or means (electronic, mechanic, photocopied, recorded) without the previous written permission of the editor.All rights reserved to the Romanian Society of CardiologyContact: Societatea Română de Cardiologie Str. Avrig nr. 63, Sector 2, Bucureşti Tel./Fax: +40.21.250 01 00, +40.21.250 50 86, +40.21.250 50 87; E-mail: [email protected]

Romanian Journal of Cardiology | Vol. 26, No. 1, 2011

EDITORIAL

Revista Română de CardiologieE. Apetrei

redactor șef pe C. Carp, redactori E. Apetrei, C. Maca-rie, C Streian, iar ca secretar Carmen Ginghină. Colec-tivul de redacţie era format din 22 cardiologi din toată ţara. În editorialul din primul număr prof. C. Carp nota următoarele “dorim ca această revistă să fi e un forum în care să se realizeze un puternic și deschis schimb de idei, o legătură strânsă între cunoașterea fundamenta-lă și asistenţa clinică medicală..” În primii ani apariţia revistei este de 1-3 numere pe an. În aceeași formulă editorială, începând cu anul 1999, revista își schimba înfăţișarea (Figura 2) și editura, având o apariţie de 2-3 numere pe an. Colaborarea cu editura Amaltea se dovedește, pe parcurs, ca fi ind nepotrivită, distribuţia revistei se făcea cu intermitenţă. Colectivul de redacţie decide, în anul 2004 schimbarea editurii și înscrierea revistei în publicaţiile aprobate de Consiliul Naţio-nal al Cercetării Știinţifi ce din Învăţământul Superior (CNCSIS), categoria D.

În anul 2005, după decesul Prof. C. Carp, este ales un nou colectiv de redacţie: Redactor șef: E. Apetrei; redactor șef-adjunct Carmen Ginghină; redactori co-ordonatori: R. Căpâlneanu, C. Macarie;

Redactor fondator C. Carp.

Scurt istoricÎn anul 1947 a apărut primul număr al revistei, sub

titlul Revue Roumain de Cardiologie – revista editată în limba franceză având ca director pe Basil Teodorescu și redactori Emil Viciu, Constantin David și secretar de redacţie Șerban Papadopol.

Ţinând cont de condiţiile vitrege de atunci, revista (și Societatea de Cardiologie) se auto desfi inţează în anul 1947. Au apărut în total 3 numere.

În anii ce au urmat nu a mai fost posibil înfi inţarea unei reviste de cardiologie, cardiologii își puteau publi-ca observaţiile și cercetările medicale în Revistă de Me-dicină Internă.

În anul 1991 se reînfi inţează revista sub denumirea de Revista Română de Cardiologie (Figura 1) având ca

Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C.C. Iliescu”, Bucureşti

Adresă de contact:Prof. Dr. Eduard ApetreiInstitutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare “Prof. Dr. C. C. Iliescu”Şos. Fundeni 258, Sector 2, 022328, BucureştiE-mail: [email protected]

Figura 1. Revista Română de Cardiologie – anul 1991.

Figura 2. Revista Română de Cardiologie – anul 1999.

E. ApetreiRomanian Journal of Cardiology

Romanian Journal of CardiologyVol. 26, No. 1, 2011

Redactori asociaţi: Mihaela Rugină, Ruxandra Jur-cuţ, A. Popescu, C. Matei. Redactorii asociaţi au respo-nasabilitatea unui număr al revistei.

Secretar de redacţie: Mihaela Sălăgean.Colegiul de redacţie este format din 35 membri din

care 12 membri din străinătate (în anul 2010 au fost 47 membri din care 18 membri din străinătate)

Revista are o nouă înfăţișare din anul 2005 (Figura 3) și din anul 2007 (Figura 4). Apare cu regularitate de 4 ori pe an plus 1-2 suplimente.

Fiecare articol trimis la revista este avizat de 2 refe-renţi, fără a se cunoaște autorii articolului sau locul de unde provine. Observaţiile referenţilor sunt trimise au-torilor din partea redacţiei (numele referentului rămâ-ne necunoscut). Refacerea articolului este revăzută de aceeași referenţi. Anual se publică numele referenţilor și numărul de articole referate.

Timpul de la primirea articolului până la “bun de publicare” – în medie 1,8 luni; timpul de la primirea articolului până la publicare – în medie 3,2 luni (revista apare trimestrial). Datele acestea sunt notate, pentru fi -ecare articol, în revistă începând cu nr. 3, 2010.

La revistă au fost trimise în anul 2006 un nr. de 33 articole (nepublicate 2 articole); în anul 2007 un nr. de 27 articole (nepublicate 2); în anul 2008-31 articole (nepublicate 2); în anul 2009 - 32 articole (nepublicate 3), iar în anul 2010 - 29 articole (nepublicate 3).

În revistă au fost publicate ghidurile Societăţii Euro-pene de Cardiologie (traduse în limba română) - câte 2-3 ghiduri pe an.

Revista este trimisă gratuit la toţi membrii Societăţii de Cardiologie cu taxa de membru la zi.

Revista Română de Cardiologie este trimisă de ase-menea gratuit la 17 bibioteci din ţară și la membrii co-legiului de redacţie din străinătate.

Începând din anul 2009 a fost instituit Premiul Re-vistei Române de Cardiologie pentru o lucrare origina-lă publicată în revistă. Acordarea premiului (premiilor) se face după un regulament publicat în revistă.

Se face schimb de reviste cu Societatea Franceză de Cardiologie și Societatea Portugheză de Cardiologie.

Acreditare:- din luna ianuarie 2007 este inclusă în categoria B

(CNCSIS),- din anul 2009 este inclusă în baza de date interna-

ţională EBSCO- ianuarie 2010 categoria B+ CNCSIS- introdusă în Nomenclatorul Publicaţiilor Medica-

le al CMR pentru anii 2010-2011. Primul autor al articolului publicat în revistă primește 5 puncte.

- au fost trimise solicitări pentru includerea în baza de date românească SCIPIO și în bazele de date internaţionale cu cotaţie mai înaltă (A, ISI): Th omson, Medline.

Din anul 2009 revista are adresa proprie pe internet:www.revistaromanadecardiologie.ro, menţionată și

pe coperta revistei.Societatea Română de Cardiologie are contract de

editare a revistei cu editura Media Med Publicis, editu-ră cu care am avut o colaborare foarte bună.

Figura 3. Revista Română de Cardiologie – anul 2005. Figura 3. Revista Română de Cardiologie – anul 2007.


E. ApetreiRomanian Journal of Cardiology

- se vor face propuneri pentru noi membri ai cole-giului de redacţie

- distribuţia revistei (cu abonament) și la medicii de alte specialităţi

La sfârșitul discuţiilor privind revista, Consiliul de Conducere al Societăţii Române de Cardiologie a ales prin vot secret (cu un vot împotrivă) pentru ca funcţia de redactor șef să fi e îndeplinită de prof. E. Apetrei.

În fi nal doresc să mulţumesc Colectivului de redac-ţie al revistei, tuturor celor care au contribuit la apariţia revistei prin articole originale, referate, prezentări de cazuri, actualităţi și să mulţumesc editurii Media Med Publicis pentru condiţiile grafi ce foarte bune în care apare revista.

Doresc de asemenea să reţinem faptul că menţinerea și îmbunătăţirea nivelul știinţifi c al revistei nu se poa-te realiza fără contribuţia tuturor membrilor Societăţii Române de Cardiologie.

Despre viitorÎn ședinţa din 16 februarie a Consiliului de Condu-

cere al Societăţii Române de Cardiologie s-a analizat și apreciat activitatea Colectivului de redacţie al revistei.

Pentru creșterea vizibilităţii revistei, în special în lu-mea știinţifi că internaţională și pentru ca revista să fi e acre ditată în bazele de date ISI reţinem câteva din pro-punerile făcute de membrii consiliului de conducere

- creșterea numărului de articole originale trimise spre publicare

- publicarea de articole în limba engleză- în următorii 2-3 ani toate articolele trimise revis-

tei vor fi redactate în limba engleză, cu rezumat în limba romană. Cu acest număr revista are o nouă copertă

- atragerea autorilor din străinătate să publice în re-vistă. Iniţial vor fi solicitaţi membrii colegiului de redacţie din străinătate și desigur cei cu care avem relaţii de colaborare mai strânse


ARTICOLE ORIGINALE

Vârsta, factorii de risc cardiovascular, terapia şi mortalitatea intraspitalicească la pacienţii cu infarct miocardic acut cusupradenivelare de segment ST. Un subraport al Registrului Român pentru infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST (RO-STEMI).Diana Ţînţ, Mariana Rădoi, A. Petriş, D. M. Datcu, Crina Sinescu, Elvira Craiu, D. Vinereanu, Maria Dorobanţu, D. D. Ionescu, C. Macarie, Carmen Ginghină, Cătălina Arsenescu-Georgescu, Luminiţa Şerban, P. Stănciulescu,I. Petrescu, L. Petrescu, A. Tase, Eugenia Nechita, Lăcrămioara Topolniţchi, I. Benedek, D. Dobreanu,Smaranda Gârbea, A. D. Gheorghe, Luminiţa Vida-Simiti, D. Olinic, C. Pop, G. Tatu-Chiţoiu,din partea investigatorilor RO-STEMIArticol primit la data de 22 septembrie 2010. Articol acceptat la data 6 octombrie 2010.

Adresă de contact:Conf. Dr. Diana Ţînţ, Spitalul Judeţean de Urgenţă Braşov,e-mail: [email protected]

Rezumat: Obiectiv – Compararea principalelor caracteristici demografi ce, a evoluţiei și prognosticului intraspitalicesc la pa-tru grupe de vârstă ale pacienţilor înrolaţi în Registrul Român pentru infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST (RO-STEMI). Metodă – RO-STEMI a înrolat 19510 pacienţi STEMI internaţi în 43 de centre din România în intervalul 01.01.1997 – 31.12.2009. Dintre aceștia, 15484 de pacienţi au fost introduși direct în baza de date centrală iar datele a 4026 de pacienţi au fost preluate din tabele preformate RO-STEMI furnizate unor centre. Acest subraport a fost întocmit spre baza datelor înregistrate pentru cei 15484 de pacienţi existenţi în baza de date centrală, grupaţi în patru grupe de vârstă: A= < 45; B=45-59; C=60-74 și, respectiv, C > 75 de ani. Rezultate – Repartiţia pe grupe de vârstă a pacienţilor RO-STEMI a fost urmă-toarea: A=1329 (8,5%); B=5152 (33,2%); C=6054 (39,0%); D=2949 (19,0%). Incidenţa hipertensiunii arteriale și a diabetului zaharat a crescut odată cu grupa de vârstă (28,2%, 48,8%, 57,7% și, respectiv, 59,7% pentru hipertensiune și 9,7%, 20,82%, 25,5% și, respectiv, 21,08% pentru diabet) în timp ce pentru alţi factori de risc s-a înregistrat o tendinţă inversă (tabagism: 76,0%, 65,2%, 37,85% și, respectiv, 20,7%; dislipidemie: 41,7%, 45,0%, 37,16% și, respectiv, 28,17% (p<0,0001 pentru toate tendinţele). Dintre pacienţii cu vârste de peste 60 de ani doar 60,6% au fost internaţi în primele 6 ore de la debutul STEMI comparativ cu 80,9% dintre pacienţii sub această vârstă. Procentul pacienţilor cu clasa Killip III/IV la prezentare a crescut odată cu vârsta: 6,16%, 9,12%, 15,02%, și, respectiv, 22,55%. Rata de administrare a terapiei de reperfuzie a scăzut progresiv cu înaintarea în vârstă (tromboliză: 54,77%, 54,28%, 44,26% și, respectiv, 24,41%; angioplastie primară: 9,2%, 6,39%, 4,26%, re-spectiv 3,38%, p<0,0001 pentru ambele tendinţe). Aceeași tendinţă negativă a fost înregistrată pentru betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei și statine. Mortalitatea intraspitalicească a fost de 4,4%, 6,29%, 13,32% și, respectiv, 22,39%. Concluzii – Pacienţii vârstnici au un profi l de risc crescut, un profi l hemodinamic mai sever, ajung semnifi cativ mai târziu la spital și sunt trataţi semnifi cativ mai rar cu proceduri de reperfuzie coronariană sau cu clasele de medicamente re-comandate pentru STEMI, comparativ cu pacienţii tineri. Aceste particularităţi pot contribui la creșterea severităţii prognos-ticului pe măsura înaintării în vârstă.Cuvinte cheie: infarct miocardic acut, factori de risc, mortalitate

Abstract: Objective – To compare the main characteristics, outcome and prognosis in four age-groups of patients enrolled in the Romanian Registry for ST-elevation myocardial infarction (RO-STEMI). Methods – RO-STEMI enrolled 19510 STEMI patients addmitted in 43 sites between 01.01.1997–31.12.2009. From them, 15484 were directly enrolled in the central electro-nic database and data of 4026 patients were obtained from RO-STEMI tables sent to some sites. Th is sub-report was obtained on the 15484 patients enrolled only in the central database, and divided in four age-groups: A= < 45; B=45-59; C=60-74 and D= >75 years old, respectively. Results – Th e age-groups distribution of the RO-STEMI patients was the follows: A=1329 (8,5%); B=5152 (33,2%); C=6054 (39,0%); D=2949 (19,0%). Th e incidence of hypertension and diabetes mellitus increased with the age-group (28.2%, 48.8%, 57.7% and, respectively, 59.7% for hypertension and 9.7%, 20.82%, 25.5% and 21.08% respectively, for diabetes). An inverse relationship was seen for smoking (76.0%, 65.2%, 37.85% and, 20.7% respectively) and


Diana Þînþ et alMyocardial infarction. Risk factors. Mortality

hiperlypidemia (41.7%, 45.0%, 37.16% and 28.17%, respectively (p<0.0001 for all trends). Only 60.6% of patients over 60 have been admitted within the fi rst 6 hours aft er the STEMI onset compared with 80.9% of patients under 60. Th e percentage of patients with Killip class III/IV at presentation increased with age: 6.16%, 9.12%, 15.02%, and 22.55%, respectively. Rates of reperfusion therapy decreased with age (thrombolysis: 54.77%, 54.28%, 44.26% and 24.41%, respectively; primary angioplasty: 9.2%, 6.39%, 4.26%, and 3.38%, respectively, p<0.0001 for both trends. Th e same negative trend was seen for beta-blockers, ACEIs and statins. Th e in-hospital mortality was 4.4%, 6.29%, 13.32% and 22.39%, respectively. Conclusions – Compared with young patients, old patients have a more severe risk and haemodynamic profi le, are admitted later and are less frequent treated with reperfusion procedures or with the STEMI medication currently recommended. Th ese peculiarities can contribu-te to the worsening of prognosis in older patients.Key words: ST-elevation myocardical infarction, risk factors, mortality

cazul Institutului Inimii „Prof. Dr. Niculae Stăncioiu” Cluj Napoca. STEMI a fost defi nit pe baza criteriilor clasice: 1. durere toracică intensă, prelungită (peste 20 de minute) localizată retrosternal sau epigastric cu sau fără iradiere în umărul și/sau membrul superior stâng și/sau în gât și/sau inter scapulovertebral stâng și care nu cedează la administrarea de nitroglicerină; 2. supra-denivelare de segment ST de ≥ 0,2 mV în V2–V3 și / sau de ≥ 0.1 mV în alte derivaţii sau bloc de ramură stângă nou apărut 3. creșterea patologică a enzimelor revelatoare de necroză miocardică (CK / CK-MB).

Detaliile de înregistrare și prelucrare statistică a da-telor au fost prezentate în versiunea preliminară a ra-portului RO-STEMI3.

Pentru prezenta analiza am utilizat strict datele celor 15484 de pacienţi afl aţi în baza centrală de date. Paci-enţii proveniţi din alte sistematizări efectuate local pe baza unor criterii proprii nu au fost introduși în această analiză dat fi ind imposibilitatea separării lor pe subgru-pe de vârstă, conform scopului acestui subraport.

Cei 15484 de pacienţi au fost grupaţi în patru grupe de vârstă: grupa A (pacienţi cu vârsta sub 45 ani); grupa B (45-59 ani); grupa C (60-74); grupa D (peste 75 ani). Pentru fi ecare grupă de vârstă au fost calculate procen-tele factorilor de risc cardiovascular, intervalele de timp debut infarct-internare și internare-debut tratament, strategia terapeutică aplicată, incidenţa complicaţiilor și rata mortalităţii intraspitalicești. Datele stocate în baza de date RO-STEMI au fost introduse și prelucrate în programul SPSS 15.0 for Windows (LEAD Techno-logies, Inc). Analiza și prelucrarea statistică a datelor, a fost făcută, independent și comparativ, de către doi inves tigatori. Evaluarea frecvenţei unei variabile RO-STEMI a fost efectuată strict la pacienţii pentru care datele existente au fost validate. Rezultatele obţinute sunt prezentate ca proporţii, medii cu abaterea stan-dard și mediane. Pentru compararea valorilor medii a fost folosit “t – test” iar pentru compararea proporţiilor testul “chi” pătrat. Semnifi caţia statistică a fost repre-zentată de valori p < 0,05.

INTRODUCEREApariţia procedurilor de reperfuzie coronariană (trom-boliza și angioplastia primară) a ameliorat în mod spec taculos prognosticul pacienţilor cu infarct miocar-dic cu supradenivelare de segment ST (STEMI). Drept urmare, trialurile randomizate publicate în ultimele două decade au raportat nivele de mortalitate de 6-8%, valori greu de imaginat înainte de era reperfuziei co-ronariene. Totuși, studiile clinice randomizate au înro-lat pacienţi selecţionaţi conform unor criterii stricte și care au avut, de regulă, un risc mai redus de deces. Spre exemplu, mortalitatea la 30 de zile raportată în trialul GUSTO-I a fost 6,9% la pacienţii eligibili și de 16,8% la cei consideraţi drept neeligibili1. Mortalitatea indicată de registrele dedicate pacienţilor cu STEMI a variat în-tre 15 și 20%2.

Registrele pot fi contribui la formarea unei imagini mai aproape de adevăr în legătură cu principalele ca rac-teristici, evoluţia și prognosticul pacienţilor cu STEMI. Acestui scop i-a fost dedicat și Registrul Român pen-tru infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST (RO-STEMI) publicat într-o formă preliminară în 20093 și al cărui raport general este în curs de publicare.

Prezentul subraport a avut drept obiectiv compara-rea principalelor caracteristici demografi ce și a evolu-ţiei și prognosticului intraspitalicesc la diferitele grupe de vârstă ale pacienţilor RO-STEMI.

METODĂRegistrul RO-STEMI a inclus în intervalul 01.01.1997-31.12.2009 un număr de 19510 pacienţi cu STEMI proveniţi din 43 de centre din România (date în curs de publicare). Dintre aceștia, investigatorii au introdus direct în baza de date centrală 15484 de pacienţi. Datele provenite de la alţi 4026 au fost preluate fi e registrul regional de infarct coordonat de Spitalul Judeţean Târ-gu Mureș, din tabele preformate RO-STEMI furnizate unor centre de coordonatorul registrului sau din date sistematizate local pe criterii proprii, așa cum a fost

Diana Þînþ et al Myocardial infarction. Risk factors. Mortality


REZULTATE

Caracteristici generaleVârsta medie globală a pacienţilor RO-STEMI a fost de 63,63+12,8 ani. Datele generale ale pacienţilor RO-STEMI aparţinând celor patru grupe de vârstă sunt prezentate în Tabelul 1. Repartiţia pe grupe de vârstă a acestor pacienţi a fost următoarea: grupa A, 1329 pa-cienţi (8,5%); grupa B, 5152 pacienţi (33,2%); grupa C, 6054 pacienţi (39%) și grupa D, 2949 pacienţi (19%).

Din întreaga cohortă femeile cu STEMI au reprezen-tat 31% (n=4795). Procentul femeilor cu STEMI a cres-cut proporţional și semnifi cativ cu vârsta (p<0,0001 pentru tendinţă). Raportul bărbaţi/femei s-a menţinut însă supraunitar la primele trei grupe de vârstă deve-nind subunitar la grupa de vârstă D (Tabelul 1 și Fi-gura 1).

Localizarea infarctului a fost raportată la 15338 de pacienţi (99,05%). Dintre aceștia, 7630 de pacienţi au avut STEMI anterior (49,7%) iar 7708 STEMI nonan-terior 7708 pacienţi (51,3%). Între cele patru grupe de vârstă nu s-au înregistrat diferenţe semnifi cative referi-toare la topografi a STEMI (Tabelul 1).

Distribuţia principalilor factori de risc cardiovascu-lar pe cele patru grupe de vârstă este prezentată în tabe-lul 1 și fi gura 2. Procentul pacienţilor STEMI hiperten-sivi a crescut semnifi cativ odată cu vârsta (A=28,2% vs.

B=48,8%, vs. C=57,7% vs. D=59,7%) cu diferenţe sem-nifi cative pentru întregul trend până la vârsta de 75 ani (p<0,0001). În schimb, pentru dislipidemie, tabagism și obezitate tendinţa a fost inversă. Dislipidemia a fost semnifi cativ mai puţin frecventă după 60 ani (A 41,7% și B 45,0% vs. C 37,16% și D 28,17%, p<0,0001), numă-rul fumătorilor a scăzut progresiv cu vârsta (A=76%, B=65,2%, C=37,85% și D=20,7%, p<0,0001) iar paci-enţii obezi au fost prezenţi într-o proporţie mai mică după 75 ani (D=14,13% vs A= 24,7%, B= 25,48%, C= 22,4% ; p<0,001).

Diabetul zaharat a avut o incidenţă maximă la gru-pa de vârstă 60-74 ani. Incidenţa cea mai redusă a fost

Figura 1. Distribuţia în funcţie de sex, pe grupe de vârstă, a pacienţilorRO-STEMI.

Tabelul 1. Principalele particularități demografi ce, terapeutice și prognostice ale pacienților RO-STEMI aparținând de patru grupe de vârstă (în paranteze sunt reprezentate valorile procentuale; timpii durere-internare și internare-tratament sunt reprezentați prin mediane). A B C DGrupa de vârstă (< 45 ani) (45 - 59 ani) (60 - 74 ani) (> 75 ani)Pacienţi 1329 5152 6054 2949Femei 156 (11,73) 923 (17,9) 2169 (35,82) 1547 (52,45)STEMI anterior 684 (51,46) 2516 (48,8) 2910 (48,06) 1520 (51,54)Hipertensiune 371 (27,9) 2492 (48,36) 3467 (57,26) 1751 (59,37)Tabagism 997 (75,9) 3310 (64,24) 2275 (37,57) 602 (20,41)Dislipidemie 533 (40) 2220 (43,09) 2161 (35,69) 800 (27,12)Diabet 127 (9,5) 1056 (20,49) 1528 (25,23) 616 (20,88)IM în antecedente 71 (5,3) 428 (8,3) 599 (9,89) 319 (10,81)Durere-internare (min.) 180 180 240 300Internare-tratament (min.) 28 30 30 30Killip III/IV 82 (6,1) 470 (9,12) 910 (15,03) 665 (22,55)Tromboliză 728 (54,77) 2797 (54,28) 2680 (44,26) 720 (24,41)PCI 131 (9,8) 328 (6,36) 257 (4,24) 99 (3,35)Tratament Convenţional 462 (34,76) 2007 (38,95) 3093 (51,09) 2114 (71,68)Anticoagulante 1267 (95,33) 4813 (93,42) 5667 (93,6) 2776 (94,13)Antiagregante 1147 (86,3) 4443 (86,23) 5116 (84,5) 2466 (83,62)IECA 934 (70,27) 3660 (71,04) 4217 (69,65) 1886 (63,95)Betablocante 1051 (79,08) 3964 (76,94) 4023 (66,45) 1630 (55,27)Statine 982 (73,89) 3712 (72,04) 3973 (65,62) 1719 (58,29)AVC 10 (0,07) 34 (0,65) 57 (0,94) 49 (1,66)Hemoragii 15 (1,12) 58 (1,12) 111 (1,83) 42 (1,42)Mortalitate 59 (4,43) 324 (6,28) 806 (13,31) 660 (22,38)



Timpul scurs de la debutul simptomatologiei reve-latoare de infarct și până la internare a fost înregistrat la 11872 pacienţi. Mediana acestui timp a fost de 240 minute. Majoritatea pacienţilor cu STEMI (n=7407, 62,3%) s-au prezentat la spital în primele 6 ore de la debutul durerii, respectiv în fereastra de timp acceptată pentru iniţierea terapiei de reperfuzie. Proporţia paci-enţilor prezentaţi în acest interval de timp a fost însă semnifi cativ mai mare în rândul pacienţilor cu vârstă sub 60 ani (A și B=3543, 80,9% vs. C și D= 3537, 60,6% p<0,0001). Mai mult de o treime din pacienţii înrolaţi în registru (n=4578, 37%), s-au prezentat la spital în primele trei ore de la debutul STEMI. Procentul paci-enţilor din această categorie a scăzut însă proporţional cu înaintarea în vârstă (A=39,3%; B=36,87%; C=27,6%; D=21,6%; p<0,001 pentru tendinţă). Nu au existat di-ferenţe între cele patru grupe de vârstă din punct de vedere al proporţei de pacienţi prezentaţi în intervalul 180-359 min.

La polul opus s-au situat pacienţii cu prezentare tardivă, la peste 24 ore de la debutul STEMI (n=1654, 13,25%). Acest grup a fost dominat de pacien ţii vârst-nici (D=13,37% vs C=13,37%, B=10%, A= 9,66%; p<0,001). Un grup de 107 pacienţi (0,8%) s-au pre zen-tat la spital la 7 zile după debutul durerii (Figura 3).

Ora de debut a terapiei trombolitice, de debut a an-gioplastiei sau de debut a tratamentului convenţional (de regulă ora de administrare a primei doze de anti-coagulant) a fost considerată drept moment de iniţiere al tratamentului. Global, mediana timpului scurs de la internare și până la iniţierea tratamentului a fost de 30 min. Iniţierea tratamentului s-a efectuat într-un in-terval optim (≤ 30 min) la 6535 pacienţi (54,2%). Tra-tamentul a fost iniţiat însă cu atât mai prompt cu cât

înregistrată la pacienţii sub 45 de ani (A = 9,7% vs. B=20,82%; vs. C = 25,5% și, respectiv, vs. D=21,08% p<0,0001) ani.

Cum era de așteptat, numărul pacienţilor cu infarct în antecedente a crescut proporţional cu vârsta, atin-gând semnifi caţie statistică între grupul de pacienţi ti-neri A și restul grupelor de vârstă (A=5,7% vs B=8,8%, C=10,56%, D=11,4%, p<0,001). Diferenţa dintre grupa C și D nu a fost semnifi cativă.

La pacienţii RO-STEMI s-a înregistrat o relaţie linia-ră între grupa de vârstă și severitatea profi lului hemodi-namic la internare evaluată prin clasele Killip. Astfel, 82 dintre pacienţii din grupa A (6,16%), 470 dintre paci-enţii aparţinând grupei B (9,12%), 910 dintre pacienţii din grupa C (15,02%) și, respectiv, 665 dintre pacienţii din grupa D (22,55%) au avut clasa Killip III sau IV la internare (Tabelul 1).

Figura 2. Grupele de vârstă ale pacienţilor RO-STEMI şi incidenţa princi-palilor factori de risc coronarian.

Figura 3. Grupele de vârstă ale pacienţilor RO-STEMI şi intervalele de timp scurse de la debutul durerii până la prezentarea la spital.



debut STEMI-internare și, respective, internare-debut angioplastie.

Șansa unui pacient de a fi tratat cu trombolitice s-a redus pe măsura apartenenţei lui la o grupă de vârstă mai înaintată. Astfel, dacă 728 dintre pacienţii aparţi-nând grupei A (54,77%), și 2797 dintre pacienţii din grupa B (54,28%) au primit terapie trombolitică pro-cen tul acestora s-a redus la 44,26 (2680 pacienţi) la gru-pa C și la numai 24,41% (720 pacienţi) la grupa D (p < 0,0001 pentru tendinţă).

Am analizat modul de administrare al celor trei ti-puri de terapie în funcţie de vârsta pacienţilor și la pa-cienţii internaţi în intervalul terapeutic optim (0-360 min de la debutul STEMI) (Figura 6). Terapia fi brino-litică a fost administrată la 5363 dintre pacienţii inter-naţi în acest interval (72,6%). Angioplastia primară a fost aplicată la 286 pacienţi (3,8%), iar 1732 pacienţi

pacienţii au fost mai tineri. Astfel, 59% dintre pacienţii aparţinînd grupei A au fost trataţi în primele 30 de mi-nute de la internare faţă de numai 50% dintre pacienţii aparţinînd grupei D (p < 0,0001)(Figura 4).

TratamentUn număr de 7739 de pacienţi RO-STEMI (50,2%) au benefi ciat de proceduri de reperfuzie coronariană (trom boliză sau angioplastie primară). Principala mo-dalitate de reperfuzie a fost cea farmacologică (69254 pacienţi trataţi cu fi brinolitice, 44,72%), angioplastia primară fi ind accesibilă pentru un grup mai restrâns (815 pacienţi, 14,8%) (Figura 5). Reamintim însă faptul că în această analiză nu au fost incluși un număr im-portant de pacienţi trataţi intervenţional în două centre (Cluj Napoca și Târgu Mureș) dat fi ind imposibilitatea separării lor pe grupe de vârstă și pe intervale de timp

Figura 4. Grupele de vârstă ale pacienţilor RO-STEMI şi intervalele de timp scurse de la prezentarea la spital până la administrarea tratamentului.

Figura 5. Grupele de vârstă ale pacienţilor RO-STEMI şi tipul de tratament administrat.



vârsta de peste 60 ani (C și D=596, 6,7% vs A și B =294 p, 4,6%, p = 0,001). Anticoagulantul cel mai frecvent utilizat pentru toate grupele de vârstă a fost heparina nefracţionată, procentul pacienţilor trataţi cu acest an-ticoagulant fi ind semnifi cativ mai mare comparativ cu pacienţii trataţi cu enoxaparină pentru toate grupele de vârstă (A= 49% vs. 28%; B =49% vs. 27%; C= 48% vs.28%; D= 41%vs.35%; p≤0,001) (Figura 7).

Tratamentul antiagregant a fost administrat la 13172 dintre pacienţii RO-STEMI (86%). Procentul pacienţi-lor care nu au benefi ciat însă de acest tratament a fost semnifi cativ mai mare în rândul populaţiei vârstni-ce (peste 75 ani) (D=14,14% vs. C=12,13%; p=0,092; D=14,14% vs. B=10,24%; p<0,0001 și D=14,14% vs. A=10,18%; p=0,004). Global, aspirina a fost administra-tă la 7036 pacienţi (47,1%), antiagregarea duală aspiri-

(23,46%) au fost trataţi convenţional (p<0,0001 pen-tru tromboliză în comparaţie cu celelalte două subgru-puri). Terapia intervenţională a fost aplicată preferenţial tine ri lor (A=9,2% vs. B=6,39%, C=4,26% și D=3,38%; p<0,0001). Proporţia pacienţilor care au benefi ciat de tra ta ment fi brinolitic s-a redus semnifi cativ după vâr-sta de 60 ani (A=55,11% și B=54,5% vs. C=44,4% și D=24,52%, p<0,0001). Procentul pacienţilor internaţi în fereastra de timp optimă, dar fără terapie de reperfu-zie a crescut paralel cu vârsta, diferenţele fi ind semnifi -cative după vârsta de 60 ani (A=14,88,%, B=15,33 % vs. C= 22,72% și vs. D=50,48%; p<0,0001).

Global, peste 90% dintre pacienţii RO-STEMI au fost trataţi cu anticoagulante (n=14215, 94,2%). Pro-porţia pacienţilor la care nu s-au administrat anticoa-gulante a fost însă semnifi cativ mai mare la gupele de

Figura 6. Strategii terapeutice pe grupe de vârstă la pacienţii internaţi în primele 360 minute de la debutul infarctului de miocard.

Figura 7. Grupele de vârstă ale pacienţilor RO-STEMI şi tipul de tratament anticoagulant administrat.



semnifi cativ pe măsura înaintării în vârstă (A= 80,85% vs. B=78,7%, vs. C=67,8% și vs. D=56,27%; p<0,0001 pentru toate comparaţiile cu excepţia A vs. B pentru care diferenţa a fost nesemnifi cativă).

Administrarea inhibitorilor de enzimă de conversie a angiotensinei a fost relativ uniformă cu excepţia pa-cienţilor peste 75 ani care au benefi ciat mai puţin de această terapie comparativ cu celelalte grupe de vârstă (D=65,1% vs. C=71,12%, vs. B=72,68% și vs. A=71,5 %, p<0,0001 pentru pacienţii peste 75 de ani comparativ cu celelalte trei grupe de vârstă).

Rata administrării statinelor a înregistrat, de ase-menea, o scădere progresivă după vârsta de 60 ani (A=75,5% și. B=73,7% vs. C=67,14% și vs. D=59,4%, p<0,0001) (Figura 9).

nă plus clopidogrel a fost folosită la 5420 pacienţi (36,32%) iar administrarea singulară a clopidogrelului a fost înregistrată la 325 pacienţi (2,1%). Alte antiagre-gante sau combinaţii antiagregante au fost folosite la 2163 pacienţi (14,55%).

Rata de administrare singulară a aspirinei a crescut semnifi cativ paralel cu înaintarea în vârstă (A=40,96% vs. B=48,91% vs. C=58,67% vs. D=64,84% p <0,001 pen tru tendinţă), în timp ce rata antiagregării duale a avut un comportament invers (A=57,29% vs. B=48,7% vs. C= 38,8% vs. D=31,92 %, p<0,0001 pentru tendinţă)(Figura 8).

Tratamentul cu beta-blocante a fost administrat la aproximativ 80% dintre pacienţii cu vârsta sub 60 ani, proporţia pacienţilor trataţi diminuându-se ulterior

Figura 8. Grupele de vârstă şi tipul de antiagregant plachetar administrat.

Figura 9. Grupele de vârstă şi rata de administrare a antiagregantelor plachetare, anticoagulantelor, inhibitorilor enzimei de conversie (IEC), beta blocantelor şi statinelor.



ani) cuprinși în acest subraport au reprezentat 19% din întreaga populaţie valoare comparabilă cu cea înregis-trată în registrul vienez (20,5%)7.

Proporţia femeilor RO-STEMI a crescut liniar cu vârsta, dar raportul femei/bărbaţi s-a menţinut subuni-tar până la 75 ani. Date înregistrate pe alte arii geogra-fi ce au surprins însă inversarea acestui raport după vâr-ste mai înaintate, după 80 de ani8,9.

În RO-STEMI, proporţia pacienţilor hipertensivi a crescut semnifi cativ progresiv cu vârsta. În schimb, pa-cienţii RO-STEMI tineri au fost semnifi cativ mai frec-vent fumători și dislipidemici. Incidenţa acestor factori de risc a scăzut progresiv cu vârsta. O tendinţă asemă-nătoare a fost raportată într-un subraport al registrului American. Cooperative Cardiovascular Project (CCP) care a evaluat particularităţile clinice și terapeutice la pa cienţii cu vârsta de peste 65 ani și în care procentul diabeticilor și fumătorilor a diminuat pe măsura îna-intării în vârstă10. În RO-STEMI incidenţa diabetului a atins un maxim la grupul de vârstă 60-75 ani, similar raportului britanic9, procentul de tineri diabetici fi ind, așa cum era de așteptat, mai redus comparativ cu cele-lalte grupe de vârstă.

Mediana timpului debut infarct-internare în RO-STEMI a fost de 240 minute. Această valoare a fost net mai mare comparative cu cele raportate de EHS-ACC-1 (210 minute), EHS-ACC-2 (170 minute), regis-trul USIC 2000 (210 minute pentru pacienţii care au primit tromboliză și 192 minute pentru cei trataţi prin angioplastie primară)5,6,11. Pacienţii RO-STEMI vârst-nici au ajuns semnifi cativ mai târziu la spital, inter-narea la peste 360 minute de la debutul durerii fi ind caracteristică pentru grupurile de vârstă peste 60 ani

Accidentul vascular cerebral și hemoragiile majoreIncidenţa globală a accidentelor vasculare cerebrale la pacienţii RO-STEMI a fost de 0,98%. Pacienţii cu vârste de peste 75 ani au avut mai frecvent accidente vascu-lare cerebrale comparativ cu celelalte grupe de vârstă (D=1,69% vs. C=0,95%; vs. B=0,067% și vs. A=0,76%; p <0,05 pentru trend). Accidentul vascular cerebral is-che mic a fost mai frecvent la pacienţii cu vârste de peste 60 ani (3,6% vs. 1,2%, p<0,0048), aceeași tendinţă fi indîn re gistrată și pentru accidentul vascular cerebral hemo- ra gic, fără a atinge însă semnifi caţie statistică. Nu au exis -tat diferenţe între grupurile de vârstă în ceea ce priveș te procentul hemoragiilor majore (Tabelul 1, Figura 10).

Mortalitatea intraspitaliceascăMortalitatea globală în rândul pacienţilor înrolaţi în registrul RO-STEMI a fost de 11,9% (1849 pacienţi). Mortalitatea a crescut semnifi cativ progresiv cu vârsta (A=4,4 % vs. B=6,29 % vs. C=13,32 % și vs. D=22,39%, p<0,001 pentru tendinţă) (Tabelul 1, Figura 11).

DISCUȚIIPrezentul subraport și-a propus să evidenţieze particu-larităţile demografi ce, evolutive și prognostice ale paci-enţilor RO-STEMI încadraţi în patru grupe de vârstă. Vârsta medie globală a acestor pacienţi a fost de 63,39 + 12 ani, valoare asemănătoare cu cele raportate de alte registre cum ar fi GRACE (64 ani), Euro Heart Survey Acute Coronary Syndromes I (EHS-ACC-1, 63,4+13 ani) și 2 (EHS-ACC-2, 62,5+13,1 ani) și registrul vienez (Vienna STEMI Registry, 61,8 ani)4-7. Vârsta medie a pa-cienţilor din RO-STEMI a fost însă net mai mică decât cea raportată de registrul german (67-68 ani) și re gis-trul francez (67 ani). Pacienţii vârstnici (peste 75 de

Figura 10. Incidenţa accidentelor vasculare cerebrale la pacienţii RO-STEMI încadraţi în patru grupe de vârstă.



tineri, fi ecare an de înaintare în vârstă asociindu-se cu o reducere cu 6% a probabilităţii de a benefi cia de re-vascularizare intervenţională10.

Datele surprinse de registre (inclusiv RO-STEMI) sunt în contradicţie cu datele provenite din studii ran-domizate care au demonstrat avantajul clar al angio-plastiei primare la populaţia de peste 70 ani. Vârstnicii ar putea benefi cia de angioplastie cel puţin la fel de mult ca și tinerii, metoda având în plus avantajul eliminării riscului de accident vascular cerebral hemoragic (fac-tor limitativ al administrării trombolizei la vârstnici)12.

Un element foarte important surprins prin analiza datelor RO-STEMI a fost faptul că la 20% dintre paci-enţii internaţi în fereastra de timp optimă pentru re-perfuzie coronariană (primele 6 ore) nu au fost aplicate proceduri de reperfuzie coronariană. Proporţia aces-tei categorii de pacienţi a crescut odată cu înaintarea în vârstă (grup A=15%, grup B=15 %, grup C=24% și grup D=52%; p<0,0001).

La pacienţii RO-STEMI, rata de administrarea a antiagregantelor plachetare (în special a antiagregării duale), a betablocantelor, inhibitorilor enzimei de con-versie ai angiotensinei și a statinelor a scăzut progresiv cu înaintarea în vârstă. Această tendinţă, de tratament suboptimal a pacienţilor vârstnici, a fost surprinsă și de alte analize. Astfel, în raportul publicat de Mehta și colab. aspirina a fost administrată la 83,9% dintre paci-enţii cu vârsta între 65-69 ani, după care rata adminis-trării a scăzut progresiv pentru a ajunge la numai 32,9% în rândul pacienţilor cu vârsta peste 85 ani. Similar, betablocantele au fost administrate mai rar la vârstnici (52,3% pentru pacienţii între 65-69 ani și 32,9% pentru pacienţii cu vârsta peste 85 ani)8.

(grup C și D=1814 pacienţi, 25,6% vs. grup A și B=955 pacienţi, 17,7%; p<0,0001). Aceste date sunt similare cu cele raportate de alte registre. Astfel, în USIC 2000, mediana acestui interval a fost semnifi cativ mai mare la pacienţii care nu au primit reperfuzie: 11,7 ore (4,5-24) faţă de cei reperfuzaţi, iar media de vârstă a pacienţilor din această categorie a fost mai mare decât cea a paci-enţilor care au primit reperfuzie11.

Pacienţii RO-STEMI vârstnici au fost trataţi mai pu-ţin energic comparativ cu pacienţii tineri. Astfel, proce-durile de reperfuzie au fost folosite semnifi cativ mai rar la acești pacienţi. Aceeași tendinţă de a trata conserva-tor pacienţii vârstnici a fost surprinsă și de alte registre. Astfel, în registrul vienez, media de vârstă a pacienţi-lor la care nu au fost folosite proceduri de reperfuzie a fost de 68 de ani, semnifi cativ mai mare comparativ cu pacienţii trataţi prin angioplastie (61,8 ani) sau cu trombolitice (60,8 ani), p<0,0017. În mod asemănător, media de vârstă a pacienţilor care nu au primit terapie de reperfuzie în registrul francez USIC 2000 a fost de 69±14 ani, semnifi cativ mai mare comparativ cu cea a pacienţilor trataţi cu fi brinolitice în pre-spital (59±13ani) sau în spital (61±14 ani)11. Registrul american CCP, a raportat de asemenea faptul că atât proporţia pa cienţilor trataţi cu fi brinolitice cât și a celor trataţi prin angioplastie coronariană primară scade invers pro porţional cu vârsta atingând după 65 ani valori cu-prinse între 12,3%-2,1% pentru tromboliză și 28,3-4,3% pentru angioplastie. În mod similar, conform datelor CCP, în Statele Unite s-a înregistrat o internare prefe-renţială a pacienţilor vârstnici în unităţi spitalicești fără departamente de cardiologie intervenţională. Pacienţii care au benefi ciat de angioplastie primară au fost mai

Figura 11. Grupele de vârstă şi mortalitatea intraspitalicească a pacienţilor RO-STEMI.



RO-STEMI) relativ la terapia intervenţională impun o atitudine mai activă faţă de pacienţii vârstnici.

Bibliografi e1. Th e GUSTO Investigators. An international randomized trial compa-

ring four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993; 329(10): 673-82.

2. Jha P, Deboer D, Sykora K, Naylor CD. Outcomes of thrombolysis tri-al participants and nonparticipants: a population-based comparison. JACC 1996; 27: 1335-1342.

3. Tatu Chitoiu G, Arsenescu-Georgescu C, Babeș K et al. Raportul Re-gistrului Român pentru infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST (RO-STEMI) (1997-2008). Revista Română de Cardi-ologie XXIV 2009; 3, 182-206.

4. Carruthers KF, Dabbous OH, Flather MD et al. Contemporary mana-gement of acute coronary syndromes: does the practice match the evi-dence? Th e global registry of acute coronary events (GRACE). Heart 2005;91: 290-298.

5. Hasdai D, Behar S, Wallentin L, Danchin N, Gitt AK, Boersma E, Fi-oretti PM, Simoons ML, Battler A. A prospective survey of the cha-racteristics,treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the Mediterranean basin. Th e Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart Survey ACS). Eur Heart J 2002; 23: 1190-1201.

6. Mandelzweig L, Battler A., Boyko V et al. Th e second Euro Heart Survey on acute coronary syndromes: characteristics, treatment, and outcome of patients with ACS in Europe and the Mediterranean Basin in 2004. Eur Heart J 2006; 27: 2285–2293

7. Kalla K., Christ G., Karnik R et al. Implementation of Guidelines Im-proves the standard of Care: Th e Viennese Registry on Reperfusion Strategies in ST-elevation Myocardial Infarction (Vienna STEMI Re-gistry). Circulation 2006;113:2398-2405.

8. Metha R.H., Rathore S.S., Radford M.J., et al. Acute Myocardial In-farction in the Elderly: Diff erences by Age. J Am Coll Cardiol 2001; 38:736–41.

9. Gottwik M, Zahn R, Schiele R. Diff erences between cardiologists and non-cardiologists in the treatment of AMI. Eur Heart J 2001 22, 1794–1801.

10. Nathan R, Every NR, Frederick PD, Robinson M. A comparison of the National Registry of Myocardial Infarction 2 with the Cooperative Cardiovascular Project. J Am Coll Cardiol 1999;33;1886-1894.

11. Danchin N, Blanchard D, Steg PhG et al Impact of Prehospital Th rom-bolysis for Acute Myocardial Infarction on 1-Year Outcome Results From the French Nationwide USIC 2000 Registry. Circulation 2004; 110;1909-1915.

12. PAMI Trial. A prospective randomized trial of primary angioplasty and thrombolytic therapy in elderly patients with acute myocardial infarction. TCT 2005; October 16-21, 2005; Washington, DC.

13. Gottwik M, Zahn R, Schiele R et al. Diff erences in treatment and out-come of patients with acute myocardial infarction admitted to hos-pitals with compared to without departments of cardiology. Eur H Journal 2001; 22: 1794–1801.

La pacienţii RO-STEMI utilizarea betablocantelor, a inhibitorilor enzimei de conversie ai angiotensinei și a statinelor a fost semnifi cativ mai rară la pacienţii peste 60 de ani.

Incidenţa globală a accidentelor vasculare cerebra-le înregistrată la pacienţii RO-STEMI a fost de 0,98%, comparabilă cu cea raportată de EHS-ACC-1 (0,8%). Atât accidentele vasculare cerebrale ischemice cât și cele hemoragice au apărut semnifi cativ mai frecvent la pacienţii cu vârste de peste 60 de ani, dar cu semnifi -catie statistică pentru trend doar în cazul accidentelor ischemice.

Mortalitatea intraspitalicească globală de 11,79% înre gistrată la pacienţii RO-STEMI este mai mare în com paraţie cu cea raportată de alte registre europene (9,5% pentru Viena STEMI, 7% pentru EHS-ACC-1 și 5,6% pentru EHS-ACC-2), dar mai mică comparativ cu mortalitatea raportată de MITRA I și II (14,2%, respec-tiv 15,4%)5,6,7,13.

CONCLUZIIPacienţii vârstnici reprezintă un subgrup cu risc înalt de deces dat fi ind existenţa comorbidităţilor, a acciden-telor coronariene mai frecvente în antecedente și al profi lului hemodinamic mai sever la internare. Acești pacienţi ajung semnifi cativ mai târziu la spital compa-rativ cu cei tineri. Există o relaţie inversă între vârsta pacienţilor și “intensitatea” tratamentului administrat. Pe de o parte, clasele de medicamente curent recoman-date pentru STEMI sunt folosite semnifi cativ mai rar la pacienţii vârstnici. Existenţa unui număr mai mare de comorbidităţi și de contraindicaţii pentru diverse măsuri terapeutice pot explica doar parţial atitudinea mai „pasivă” faţă de pacienţii vârstnici. Pe de altă parte, procedurile de reperfuzie coronariană sunt semnifi ca-tiv mai rar aplicate la pacienţii vârstnici. Aceste parti-cularităţi pot contribui la agravarea prognosticului pe măsura înaintării în vârstă. Contrastul înregistrat între studiile randomizate și datele din registre (inclusiv din


ARTICOLE ORIGINALE

Particularităţi ale cardiopatiei ischemice la femeile cudiabet zaharat tip 2Carmen Elena Boldea Colcear1, Magda Bădescu2, Cătălina Arsenescu Georgescu3

Articol primit la data de 17 august 2010. Articol acceptat la data de 3 decembrie 2010.

1 Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa” Iaşi, Facultatea de Medicină 2 Universitatea de Medicină și Farmacie „Gr. T. Popa” Iași, Facultatea de Medicină, Disciplina de Fiziopatologie3 Universitatea de Medicină și Farmacie „Gr. T. Popa” Iași, Institutul de Boli Cardiovasculare “Prof. Dr. George I. M. Georgescu“

Adresă de contact:Dr. Carmen Elena Boldea Colcear, Institutul de Boli Cardiovasculare ”Prof. Dr. George I.M. Georgescu” Iaşi, B-dul Carol I, Nr. 50, Iaşi, România, Tel: 0742126934, e-mail: [email protected]

INTRODUCEREDiabetul zaharat (DZ) afectează aproximativ 170 de milioane de persoane în întreaga lume1. Medicii cardio-logi se confruntă frecvent cu această patologie deoarece boala cardiovasculară este principala cauză de morbi/mortalitate la diabetici2, impunând o abordare cardio-diabetologică în managementul acestor pacienţi.

OBIECTIVIdentifi carea particularităţilor cardiopatiei ischemice (CI) la femeile cu diabet zaharat.

MATERIAL ȘI METODĂPentru realizarea obiectivului propus am realizat un stu diu retrospectiv, descriptiv, în care am analizat com-

Rezumat: Introducere – Boala cardiovasculară este principala cauză de morbi/mortalitate la pacientul diabetic impunând o abordare cardio-diabetologică în managementul acestor pacienţi. Obiectiv – Evidenţierea particularităţilor cardiopatiei ische mice la femeile diabetice. Material și metodă – Studiu retrospectiv, realizat prin analiza comparativă a datelor anamnes-tice, paraclinice și coronarografi ce a 156 de femei investigate angiografi c pentru cardiopatie ischemică divizate în funcţie de prezenţa diabetului zaharat în 2 loturi cu distribuţie similară pe grupe de vârstă. Rezultate – Am obiectivat o prevalenţă cres cută a cardiopatiei ischemice la femeile cu diabet zaharat din grupa de vârstă 55-59 ani (23%). La populaţia diabetică au fost mai frecvent înregistrate obezitatea, hipertensiunea arterială, hipertrigliceridemia și HDL colesterolul scăzut (53,85% versus 39,74%, 80,77% versus 61,54%, 62,82% versus 42,31% și respectiv 37,18% versus 15,38%). Pacientele cu diabet zaharat au prezentat mai frecvent afectare coronariană (84,62% versus 74,36%), iar afectarea coronariană a fost mai severă (leziuni trico ronariene - 34,62% versus 19,23%). Concluzii – La femeile cu diabet zaharat factorii de risc ai aterosclerozei - obezitatea, hiper ten siunea arterială și dislipidemia aterogenă au fost mai bine exprimaţi iar afectarea coronariană a fost mai severă necesi-tând mai frecvent intervenţii chirurgicale de revascularizare miocardică.Cuvinte cheie: cardiopatie ischemică, diabet, coronarografi e

Abstract: Background – Th e cardiovascular disease is the principal cause of death and disability in people with diabetes which imposes a cardio-diabetological approach of these patients. Objective – To evaluate the particular features of the ische-mic heart disease in women with diabetes mellitus. Materials and methods – A retrospective study created by comparative analysis of anamnestical, paraclinical and coronarographycal datas of 156 women angiographycally investigated for ischemic heart disease that were divided depending of the diabetic status into 2 groups with similar age distribution. Results – We have noted a high prevalence of ischemic heart disease among women with diabetes mellitus of 55-59 years of age (23%). Th e diabetic population had more frequently obesity, hypertension, hypertriglyceridemia and low HDL cholesterol (53,85% ver-sus 39,74%, 80,77% versus 61,54%, 62,82% versus 42,31% and 37,18% versus 15,38% respectively). Th e women with diabetes mellitus had more frequently coronary lesions (84,62% versus 74,36%) and more vessels were usually aff ected (three vessel disease - 34,62% versus 19,23%). Conclusions – In women with diabetes mellitus, the atherosclerosis risk factors (obesity, hypertension and dyslipidemia) were better expressed and the coronary disease was more severe and oft en required surgical myocardial revascularization techniques. Key words: ischemic heart disease, diabetes mellitus, coronary angiography


Carmen Elena Boldea Colcear et alIschemic heart disease in diabetic women

parativ datele anamnestice, clinice și paraclinice a 156 de paciente cu cardiopatie ischemică cu și fără diabet zaharat consemnate în foile de observaţie din arhiva In-stitutului de Boli Cardiovasculare ”Prof. Dr. George I. M. Georgescu” (IBCV) Iași.

Spectrul clinic al cardiopatiei ischemice analizat a cu prins ischemia miocardică silenţioasă, diverse forme ale anginei pectorale (stabilă, instabilă) și ale infarctu-lui miocardic. Statusul glicemic a fost evaluat conform criteriilor American Diabetes Association (ADA) 2003 astfel: reglarea normală a glicemiei a fost defi nită de valori ale glicemiei à jeune (FPG) <5,6 mmol/L (100 mg/dl), diagnosticul de diabet zaharat fi ind stabilit de 2 valori ale FPG ≥7,0 mmol/L (126 mg/dl) (glucoză plas-matică venoasă).

Criteriile de includere pentru primul lot au fost: sex feminin, diagnostic de DZ, diagnostic de CI, investiga-re angiografi că în IBCV Iași în perioada 1 ianuarie-31 decembrie 2008.

Criteriile de includere pentru al doilea lot (lotul mar-tor) au fost: sex feminin, reglare normală a glicemiei, diagnostic de CI, investigare angiografi că în IBCV Iași în anul 2008, distribuţie pe grupe de vârstă similară cu cea a primului lot (am ales în mod aleator dintre feme-ile nediabetice, cu CI investigate angiografi c un număr similar de paciente pentru fi ecare grupă de vârstă iden-tifi cată la lotul diabetic).

Datele au fost prelucrate statistic folosind testul t (t-Test for two sample assuming unequal variances), coefi -cientul de variaţie și coefi cientul de corelaţie.

REZULTATENumărul total de femei diabetice cu CI investigate an-giografi c în IBCV în anul 2008 a fost de 78 de paciente.

Distribuţia pacientelor diabetice pe grupe de vârstă a obiectivat o prevalenţă crescută a cardiopatiei ische-mice la femeile cu DZ la grupa de vârstă 55-59 de ani (23%) (Figura 1).

Loturile au avut o distribuţie identică în ceea ce pri-vește mediul de provenienţă, majoritatea pacientelor provenind din mediul urban (70,51%).

Incidenţa accidentului vascular cerebral (AVC) a fost dublă la lotul diabetic faţă de cel martor (12,82% ver sus 6,41%, p=0,08).

Cu privire la factorii de risc, ereditatea cardiovas-culară a fost prezentă la majoritatea pacientelor cu o prevalenţă mai mare în lotul martor (71,79% versus 67,95%), fumatul fi ind și el mai frecvent întâlnit la acest lot (17,95 % versus 15,38%).

Din totalul de 78 de paciente, 77 au prezentat DZ tip 2 și o pacientă DZ tip 1. Un sfert dintre femeile cu diabet zaharat au avut antecedente heredocolaterale de DZ. Au fost înregistrate 7 cazuri de diabet nou diagnos-ticat. Pacientele au prezentat o vechime a evoluţiei bolii diabetice variind în limite largi, cu o vechime medie de 7,3 ani (pacienta cu DZ tip 1 a avut o evoluţie a DZ de 37 de ani care a ridicat media totală la 7,8 ani). Insuli-noterapia a fost folosită în 33% din cazuri, în 7 cazuri fi ind introdusă la momentul internării. Insulinoterapia în celelalte cazuri de DZ tip 2 a avut o vechime medie

Figura 1. Repartiţia pe grupe de vârstă a pacientelor din cele 2 loturi.



de 6,3 ani (pacienta cu DZ tip 1 a avut o durata a insu-linoterapiei de 37 de ani care a ridicat media de trata-ment per total la 7,5 ani).

Un sfert dintre paciente au prezentat DZ complicat cu retino/nefro/neuropatie diabetică sau forme combi-nate.

Diabetul a fost în general slab controlat. Hemoglo-bina glicozilată a fost dozată la 53 de paciente, valoarea ei variind de la 6,20% la 12,81%, cu o valoare medie de 8,53%, majoritatea pacientelor având un diabet necon-trolat (hemoglobina glicozilată >8%).

Pentru evaluarea obezităţii și a statusului de normo-ponderabilitate s-a calculat indicele de masă corporală (IMC) clasifi când pacientele în funcţie de IMC astfel: IMC=18,5-29,99 kg/m2 – normoponderal, IMC=25-29,99 kg/m2 – supraponderal, IMC=30-34,99 kg/m2- obezitate grad I, IMC=35-39,99 kg/m2 – obezitate grad II, IMC >40 kg/m2 – obezitate grad III.

S-au obiectivat diferenţe statistic semnifi cative (p=0,02) în ceea ce privește obezitatea la cele 2 loturi. Nor mo ponderabilitatea a fost de aproape 2 ori mai frec-ventă la lotul martor faţă de cel diabetic. Deși în ambele loturi majoritatea femeilor au prezentat modifi cări ale greutăţii corporale, femeile diabetice au prezentat mai frecvent obezitate de grad 2 (Figura 2).

Profi lul lipidic al pacientelor diabetice a fost caracte-rizat de valori crescute ale trigliceridelor (TG) și valori scăzute ale HDL colesterolului (HDLc)(Figura 3). Va-loa rea medie a TG a fost de 201 mg% la lotul diabetic (coe fi cient de variaţie 46,43%) comparativ cu 141 mg% (coe fi cient de variaţie 39,15%) la lotul martor iar HDLc a avut o valoare medie de 46 mg%, (coefi cient de va-riaţie a mediei 27,66%) la lotul diabetic de versus 52 mg%, (coefi cient de variaţie 24,42%) la pacientele fără dia bet. S-au obiectivat diferenţe statistic semnifi ca tive între valorile TG și ale HDLc la cele 2 loturi (p <0,05,

res pec tiv p=0,0006). Valorile colesterolului total și ale LDLc nu au avut diferenţe statistic semnifi cative (p=0,22, respectiv p=0,057). Pacientele diabetice au pre zen tat mai frecvent modifi cări patologice ale tutu-ror celor 4 fracţiuni lipidice, în timp ce la femeile fără diabet a fost frecvent întâlnită hipercolesterolemia cu valoare protectoare a HDLc și TG normale. Profi lul li-pidic protector a fost prezent, în mod egal, numai la o minoritate din ambele grupuri (3,85%).

În funcţie de valoarea tensiunii arteriale, pacientele au fost încadrate în una din categorii: normotensive – tensiunea arterială sistolică (TAS)<139 mmHg/<130 mmHg (la femeile cu diabet zaharat) și/sau tensiu-nea arterială diastolică (TAD)<89 mmHg/80 mmHg (la femeile cu diabet zaharat), hipertensiune arterială (HTA) grad 1 – TAS=140-159 mmHg și/sau TAD=90-99 mmHg, HTA grad 2 – TAS=160-179 mmHg și/sau TAD=100-109 mmHg și HTA grad 3 - TAS ≥180

Figura 3. Profi lul lipidic comparativ la cele două loturi.

Figura 2. Distribuţia comparativă a gradelor de obezitate la cele 2 loturi.



Analiza rezultatelor angiografi ce atestă că pacientele diabetice au prezentat mai frecvent afectare coronaria-nă (p=0,01) (Figura 6).

În general, pentru aceeași grupă de vârstă studiată, femeile diabetice au prezentat mai frecvent afectare co-ronariană comparativ cu cele nediabetice (Figura 7). Mai mult, leziunile coronariene la femeile diabetice au fost mai grave, leziunile tricoronariene fi ind identifi ca-te de 2 ori mai frecvent la pacientele diabetice (34,62% versus 19,23%). Femeile diabetice au avut de 2 ori mai frecvent indicaţie de revascularizare miocardică chi-rurgicală (24,35% versus 11,55%, p=0,02).

Femeile fără diabet zaharat au prezentat mai frecvent IM anterior (64,29% versus 54,84%) iar cele diabetice IM inferior (32,26% versus 26,19%). IM inferior și de

mmHg și/sau TAD≥110 mmHg. S-au obiectivat dife-renţe statistic semnifi cative între statusul tensional la cele 2 loturi (p=0,0003). Valori normale ale tensiunii arteriale au fost mai frecvente la femeile fără diabet (38,46% versus 19,23%), HTA grad 3 fi ind de aproxi-mativ 2 ori mai fecventă la femeile diabetice (55,13% versus 28,21%) (Figura 4).

Hipotensiunea ortostatică a fost de 2 ori mai frec-ventă la lotul diabetic (16,67% versus 7,69%).

Pacientele fără diabet au avut mai frecvent infarct miocardic (IM) (53,85% versus 39,74%, p=0,054) (Fi-gura 5). Tromboliza a fost practicată la 5 femei diabeti-ce și 6 paciente fără DZ. IM non Q a fost diagnosticat la 3,22 % din cele 31 de paciente diabetice cu infarct și 14,28% din cele 42 de paciente nediabetice cu IM.

Figura 4. Prevalenţa diferitelor grade de hipertensiune arterială comparativ al cele 2 loturi.

Figura 5. Repartiţia comparativă a celor 2 loturi în funcţie de existenţa şi vechi mea infarctului miocardic.



ventricul drept a fost documentat la 6,45% din femeile diabetice versus 2,35% din cele fără diabet.

Artera coronară cea mai frecvent afectată (izolat sau în asociere cu celelalte artere) a fost la ambele loturi artera descendentă anterioară (73,08% din paciente-le diabetice versus 56,41% din cele fără DZ). Femeile cu diabet zaharat au prezentat mai frecvent și afecata-rea arterei coronare drepte (51,28% versus 37,18%) și a arterei circumfl exe (50% versus 34,62%). Trunchiul prin cipal al arterei coronare stângi a fost mai frecvent afec tat la populaţia fără diabet (6,41% versus 2,56%).

41,03% dintre pacientele diabetice și 43,59% din cele fără diabet au benefi ciat de angioplastie coronariană transluminală percutană cu stent (PTCA). Stenturi ac-tive farmacologic s-au folosit la 10,26% dintre femeile diabetice și 11,54% din cele fără diabet.

S-au înregistrat diferenţe statistic semnifi cative în-tre cele 2 loturi în ceea ce privește valorile fi brinoge-nului (valori normale 160-500 mg/dl) și ale vitezei de sedi mentare a hematiilor (VSH-valori normale 1-20 mm/h), 2 parametri ai statusului infl amator (p=0,005, res pectiv p=0,001). Femeile cu diabet zaharat au pre-

Figura 7. Prezenţa leziunilor coronariene pe grupe de vârstă comparativ le cele 2 loturi.

Figura 6. Repartiţia comparativă a celor 2 loturi în funcţie de afectarea coro nariană.



versus 106 mg%, p=0,057). Din motive tehnice nu au putut fi estimate calitativ particulele de LDLc. Datele din literatură atestă concentraţii de LDL colesterol la pacienţii diabetici similare celor din populaţia generală dar particulele LDL la pacienţii diabetici sunt mai mici și mai dense, fi ind mai aterogene decât particulele LDL de la pacienţii fără diabet7-9.

Obezitatea a fost mai frecventă la lotul diabetic – me-dia indicilor de masă corporală la lotul diabetic a fost de 30,23 kg/m2 – coefi cient de variaţie 20,5% compara-tiv cu 28,60 kg/m2 – coefi cient de variaţie 15,02% la lo-tul martor.

S-a observat că la femeile diabetice afectarea corona-ria nă a fost mai frecventă, mai severă (frecvent leziuni tri co ronariene) și a necesitat mai frecvent sancţiune chi rur gicală deși mai puţine femei diabetice au avut in-farct miocardic. Această particularitate a lotului poate fi expli cată prin caracteristicile aterosclerozei la pacientul diabetic. Diabetul determină modifi cări importante la nivelul mai multor verigi cheie din lanţul fi ziopatologic al evenimentelor cardiovasculare (disfuncţie endotelia-lă cu perturbarea consecutivă a vasodilataţiei, tendinţă pronunţată la coagulare, activarea rapidă a tromboci-telor etc.) determinând o ateroscleroză generalizată cu afectarea difuză simultană a mai multor teritorii arteri-ale și cu o evoluţie mai rapidă. Acest fapt este susţinut și de datele din literatură - DZ este considerat echiva-lent de boală coronariană, riscul IM la diabetici fără boală coronariană fi ind egal cu cel al pacienţilor fără diabet care au avut deja un IM10. Leziunile coronarie-ne la femeile cu diabet zaharat studiate au fost frecvent difuze, gravitatea lor constând nu atât în severitatea ste-nozei care frecvent nu a fost ocluzivă (absenţa IM) cât în afectarea simultană, difuză, care a restrâns spectrul opţiu nilor terapeutice (revascularizarea miocardică chi rur gicală a fost preferată stentării din cauza parti-cu la ri tăţilor leziunilor). Este posibil și ca nivelul mai ri di cat de instruire și supraveghere medicală precum și fa mi lia rizarea pacientului diabetic cu complicaţiile bo-lii să joace un rol în adresabilitatea crescută a femeilor dia be tice cu cardiopatie ischemică dar fără infarct mio-cardic. La femeile fără diabet au predominat leziunile coro na riene cu evoluţie strict localizată cu atingerea pra gu lui de oclu zie a căror expresie clinică a fost IM.

CONCLUZIIExistă diferenţe statistic semnifi cative între anumiţi fac tori de risc ai cardiopatiei ischemice la femeile cu dia bet zaharat comparativ cu cele fără diabet. Femeile cu dia bet zaharat sunt mai frecvent hipertensive, obeze

zentat mai frecvent valori crescute ale fi brinogenului (va loarea medie a fi brinogenului a fost de 521 mg/dl - coe fi cient de variaţie 27,33% la lotul diabetic și de 469 mg/dl - coefi cient de variaţie 23,82% la lotul martor), și ale VSH-ului (75,64% versus 62,82%).

Datele ecocardiografi ce au obiectivat prevalenţa ate-romatozei cuspelor aortice, a calcifi cărilor la nivelul inelului mitral și a marginilor libere ale valvei mitrale la lotul diabetic (51,28% versus 38,46%, respectiv 57,69 % versus 39,49%). Tulburări de kinetică au fost înregis-trate în procentaje similare la ambele loturi (53,85% la femeile diabetice versus 52,56% din femeile fără DZ), iar anevrismul de ventricul stâng a fost identifi cat la 5,13% din femeile diabetice și 6,41% din cele fără di-abet. Hipertrofi a ventriculară stângă a fost prezentă predominant la lotul diabetic (70,51% versus 64,10%, p=0,01). Fracţia de ejecţie a ventriculului stâng a fost scăzută (<60%) la 34,62% în lotul diabetic și 41,03% în cel fără DZ.

DISCUȚIIDatele obţinute concordă cu datele din literatură cu pri-vire la boala coronariană la pacienţii diabetici. Atero-scleroza din diabet se caracterizează prin debut mai pre coce, evoluţie mai rapidă și dispariţia sexotropismu-lui3,4. Studiul nostru, prin obiectivarea prevalenţei cres-cute a cardiopatiei ischemice la grupa de vârstă 55-59 de ani este un argument în favoarea acestor afi rmaţii.

Pentru evaluarea legăturii directe între vârstă și nu-mărul de leziuni coronariene am calculat coefi cientul de corelaţie pentru cele 2 loturi. În ambele cazuri am obţinut coefi cienţi de corelaţie pozitivi cu nivel de sem-nifi caţie statistică mai mare la femeile diabetice faţă de pacientele fără DZ (r=0,4 respectiv r=0,7) (pentru femeile de aceeași vârstă, riscul de leziuni coronariene este mai mare la femeile cu diabet zaharat).

Prevalenţa dublă a accidentului vascular cerebral la femeile diabetice comparativ cu cele fără diabet este o dovadă în plus a afectării cardiovasculare mai accele-rate din diabet concordant cu datele din literatura de spe cialitate5.

Pacienţii diabetici prezintă modifi cări ale profi lului lipidic care îi plasează la un nivel ridicat de risc pentru evenimentele cardiovasculare. Pacienţii cu DZ tip 2 au în mod tipic nivele ridicate de trigliceride și nivele scă-zute de HDL colesterol6. Datele studiului nostru refl ectă acest pattern de profi l lipidic. În loturile studiate, media valorilor colesterolului total și LDLc au fost mai ridica-te la femeile fără diabet dar fără semnifi caţie statistică (198 mg% versus 192 mg%, p=0,22 respectiv 117 mg%



Th erapy: Part I. Circulation, 2003; 108: 1527-15323. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis:

epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA. 2002; 287: 2570–2581

4. Hu FB, Stampfer MJ, Solomon CG, et al. Th e impact of diabetes melli-tus on mortality from all causes and coronary heart disease in women: 20 years of follow-up. Arch Intern Med. 2001; 161: 1717–1723

5. Folsom AR, Rasmussen ML, Chambless LE, et al. Prospective associ-ations of fasting insulin, body fat distribution, and diabetes with risk of ischemic stroke. Th e Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Diabetes Care. 1999; 22: 1077–1083

6. Nikkila EA, Hormila P: Serum lipids and lipoproteins in insulin-trea-ted diabetes. Demonstration of increased high density lipoprotein concentrations. Diabetes, 1978; 27:1078 –1086

7. Hammoud T, Tanguay JF, Bourassa MG: Management of coronary artery disease: therapeutic options in patients with diabetes. Am Coll Cardiol, 2000; 36 : 355–365

8. Taskinen MR: Controlling lipid levels in diabetes. Acta Diabetol 39 (suppl. 2), 2002; S29 –S34.

9. Sacks F., Campos H. Low-Density Lipoprotein Size and Cardiovas-cular Disease: A Reappraisal. J Clin Endocrin Metab, 2003; 88: 4525–4532

10. Haff ner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic sub-jects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med., 1998; 339: 229–234

și pre zintă un pattern al profi lului lipidic caracterizat de TG crescute și HDL colesterol scăzut.

Există diferenţe statistic semnifi cative între prezenţa și numărul leziunilor coronariene la pacientele cu dia-bet zaharat comparativ cu cele fără diabet. Femeile dia-be tice prezintă mai frecvent afectare coronariană care este mai frecvent severă - leziuni tricoronariene și ne-ce sită mai frecvent soluţie de revascularizare chirurgi-cală.

Pacientele cu diabet zaharat trebuie să benefi cieze de o abordare medicală cardio-diabetologică care să asi-gure prevenţia evenimentelor cardiovasculare printr-o com batere agresivă a tuturor factorilor de risc modifi -cabili.

Bibliografi e1. Wild S., Roglic G., Green A., Sicree R., King H. Global Prevalence of

Diabetes: Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabe-tes Care, 2004; 27:1047-1053

2. Creager M., Lüscher T., Cosentino F, Beckman J. Diabetes and Vas-cular Disease: Pathophysiology, Clinical Consequences, and Medical


ARTICOLE ORIGINALE

Hipertrofia ventriculară stângă indusă prin înot – modificări ale fenomenelor electrice şi mecanice în muşchiul papilar de şobolanAlina Scridon, D. Dobreanu, Ş. R. ConstantinArticol primit la data de 27 septembrie 2010. Articol acceptat la data de 7 ianuarie 2011.

Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare şi Transplant, Clinica Cardiologie I Adulţi, Târgu Mureş

Adresă de contact:Dr. Alina Scridon, Universitatea de Medicină şi Farmacie, Disciplina Fizi-ologie, Str. Gheorghe Marinescu, nr. 38, Târgu Mureş, Jud. Mureş, 540000, România, Tel. 004 07 45 30 69 24, [email protected]

INTRODUCERECa răspuns la o largă varietate de stimuli - mecanici, hemodinamici, hormonali - miocardul se adaptează necesităţilor crescute prin hipertrofi a celulelor muscu-lare1,2. Hipertrofi a cardiacă se poate produce ca răspuns adaptativ la creșterea travaliului cardiac de natură fi zi-ologică (așa-numitul “cord atletic”) sau patologică, așa

cum se întâmplă în valvulopatii, hipertensiunea arteri-ală, ca și într-un număr mare de alte afecţiuni (conge-nitale, infi ltrative, idiopatice)3,4.

Hipertrofi a cardiacă este un factor de risc indepen-dent pentru evenimente cardiovasculare morbide5, dar creșterea masei ventriculare nu se însoţește în mod obli gatoriu de alterarea performanţelor cardiace, fapt

Rezumat: Ca răspuns la o largă varietate de stimuli miocardul se adaptează prin hipertrofi a miocitelor. Mecanismele implicate în hipertrofi a fi ziologică sunt încă incomplet elucidate. Scopul studiului a fost de a evalua modifi cările electrice și mecanice asociate hipertrofi ei fi ziologice. Metodă – 40 șobolani Wistar au fost distribuiţi în grup control (CONT) și grup antrenat prin înot (PHYS) - 90 minute/zi, 5 zile/săptămână, 8 săptămâni. Au fost analizaţi: durata potenţialului de acţiune (PA) până la atin-gerea a 90, 75, 50 și 25% din repolarizarea completă (APD), amplitudinea maximă a contracţiei (PT), timpul până la atingerea amplitudinii maxime a contracţiei (TPT), timpul până la jumătatea relaxării (T1/2R). Rezultate – APD a fost mai mare la PHYS faţă de CONT: APD90 (89,1±0,4 vs 75,4±1,1(msec), p<0,001), APD75 (54,5±0,6 vs 45,4±0,7(msec), p<0,001), APD50 (29,9±0,5 vs 21,1±0,6(msec), p<0,001) și APD25 (21,4±0,5 vs 13,1±0,8(msec), p<0,001). PT a fost de asemenea mai mare pen-tru PHYS (746,1±2,7 vs 485,1±2,3(mN), p<0,001), la fel TPT (110,1±0,5 vs 87,9±2,3(msec), p<0,001) și T1/2R (194,1±0,6 vs 126,1±2,8(msec), p<0,001). Concluzii – Pentru PHYS am obţinut o alungire semnifi cativă a tuturor fazelor PA, bazată mai ales pe alungirea fazei de depolarizare și creșterea PT. Durata depolarizării membranare ar putea infl uenţa contracţia prin reglarea eliberării și recaptării Ca2+ de către reticulul sarcoplasmic.Cuvinte cheie: cord atletic, depolarizare, potenţial de acţiune

Abstract: As response to a large variety of stimuli the myocardium adapts through the hypertrophy of muscle cells. Th e mechanisms involved in physiological hypertrophy are still unclear. Th e purpose of this study was to evaluate the electrical and mechanical changes associated with physiological hypertrophy. Methods – 40 Wistar rats were randomly assigned into control group (CONT) and the group trained by swimming (PHYS) – 90 min/day, 5 days/week, 8 weeks. Th e following parameters were measured: action potential duration (APD) to 90, 75, 50 and 25% of complete repolarization, peak tension (PT), time to peak tension (TPT) and time to half relaxation (T1/2R). Results – Th e APD recorded from PHYS was substantially longer than that recorded from CONT: APD90 (89.1±0.4 vs 75.4±1.1(msec), p<0.001), APD75 (54.5±0.6 vs 45.4±0.7(msec), p<0.001), APD50 (29.9±0.5 vs 21.1±0.6(msec), p<0.001) și APD25 (21.4±0.5 vs 13.1±0.8(msec), p<0.0001). PT was also greater for PHYS (746.1±2.7 vs 485.1±2.3(mN), p<0.001), same as TPT (110.1±0.5 vs 87.9±2.3(msec), p<0.001) and T1/2R (194.1±0.6 vs 126.1±2.8(msec), p<0.001). Conclusions – For PHYS we obtained a signifi cant prolongation of all APD phases, based espe-cially on the prolongation of depolarization, and increased PT. Th e duration of membrane depolarization could infl uence con traction by regulating the release and uptake of Ca2+ from the sarcoplasmic reticulum.Key words: athlet’s heart, depolarization, action potential

Alina Scridon et alPhysiological ventricular hypertrophy


demonstrat de evoluţia “cordului atletic”6. Dimpotrivă, numeroase studii, datând de până la 40 de ani în urmă, au demonstrat că hipertrofi a ventriculară stângă (HVS) ușoară spre moderată, observată la atleţi intens antre-naţi, crește performanţele cardiace prin creșterea volu-mului bătaie, a contractilităţii miocardice7, ameliorarea metabolismului bioenergetic8, scăderea rigidităţii mi-ocardice9. Această observaţie surprinzătoare, că grade similare de HVS pot dezvolta profi le extrem de diferite ale funcţiei cardiovasculare, a dus la o serie de studii pe animale de experienţă, care au încercat să stabilească legătura dintre fi ziologia cordului ca întreg și fi ziologia miocelulară9.

Lucrarea de faţă face parte dintr-un studiu mai am-plu10, elaborat pentru a compara hipertrofi a cardiacă indusă prin antrenament fi zic cu cea indusă prin con-stricţie de aortă, pornind de la ipoteza că hipertrofi a cardiacă fi ziologică și cea patologică se asociază cu pro-fi le diferite ale aspectului electric și mecanic. Elucida-rea mecanismelor care stau la baza acestor diferenţe ar putea reprezenta un punct de plecare pentru identifi ca-rea unor noi strategii terapeutice la pacienţii cu insufi -cienţă cardiacă (IC).

OBIECTIVELE STUDIULUIScopul studiului a fost acela de a identifi ca modifi cări-le electrice și mecanice asociate cu hipertrofi a cardiacă indusă de antrenamentul fi zic prin înot. Pentru a reali-za acest deziderat am utilizat un protocol de inducere a hipertrofi ei cardiace fi ziologice robust și reproductibil. O serie de parametrii au fost folosiţi pentru a confi rma dezvoltarea hipertrofi ei cardiace.

Dacă hipertrofi a patologică a fost și este intens stu-diată, iar modifi cările parametrilor electrici și mecanici sunt relativ bine caracterizate11-13, datele existente până în prezent asupra hipertrofi ei fi ziologice sunt extrem de limitate.

Înţelegerea detaliată a bazelor electro-mecanice ale hipertofi ei cardiace ar putea deschide căi pentru identi-fi carea a noi indicatori de prognostic și elaborarea de noi strategii terapeutice. Identifi carea și caracterizarea fenomenelor electrice și mecanice implicate în aceste procese reprezintă un element critic în elucidarea me-canismelor care stau la baza procesului hipertrofi c.

MATERIAL ȘI METODĂToate experimentele realizate în cadrul acestui studiu au fost în conformitate cu Declaraţia de la Helsinki din 1964 și cu reglementările Ministerului Agriculturii, or-din nr. 400, din 20 mai 2002.

Studiul a fost realizat pe un număr de 40 de șobolani masculi Wistar, distribuiţi aleator în două grupuri: gru-pul control și grupul supus antrenamentului fi zic prin înot. Șobolanii au fost hrăniţi și hidrataţi ad libitum, și ţinuţi în locaţii cu lumină și temperatură controlate (cicluri de 12 ore lumină/12 ore întuneric, la o tempe-ratură de 22°C). Toate animalele au fost ţinute pe toată perioada experimentului în aceeași încăpere.

Grupul control nu a fost supus antrenamentului fi -zic, dar, pentru a minimaliza efectul stresului în com-paraţia dintre grupuri, cei 20 de șobolani au fost plasaţi în bazinul de înot timp de 5 minute, de două ori pe săptămână.

Înotul a fost preferat ca model de antrenament fi zic datorită efi cacităţii sale recunoscute în inducerea hi-pertrofi ei cardiace fi ziologice14. În cadrul acestui studiu am utilizat un protocol de antrenament fi zic prin înot riguros și reproductibil, în vederea dezvoltării hiper-trofi ei cardiace la șobolani. Antrenamentul fi zic prin înot s-a desfășurat într-un bazin de 120 cm lungime, 70 cm lăţime și 60 cm înălţime. Un sistem de încălzire a menţinut temperatura apei între 30 și 32°C. Antrena-mentul s-a desfășurat la o durată de 90 de minute pe zi, 5 zile pe săptămână, timp de 6 săptămâni, după o pe rioadă de acomodare de 2 săptămâni, timp în care du rata antrenamentului a fost crescută progresiv de la 5 la 90 de minute pe zi.

După perioada de 8 săptămâni, considerată necesară și sufi cientă pentru dezvoltarea hipertrofi ei cardiace, animalele din ambele loturi au fost anesteziate cu un amestec de Xilazină și Ketamină și sacrifi cate. Pentru a confi rma dezvoltarea hipertrofi ei ventriculare stângi la animalele supuse antrenamentului fi zic prin înot au fost măsurate masa corporală, masele cardiace, raportul dintre masa ventriculului stâng (VS) și masa corpora-lă și s-a efectuat examenul histopatologic al unui frag-ment de VS. S-au realizat secţiuni miocardice transmu-rale transversale, perpendiculare pe axul longitudinal al cordului, care au fost ulterior procesate convenţional pentru examinarea histologică. Au fost selectate rando-mizat câmpuri, cu o mărire de X200. Distanţele inter-nucleare ale miocitelor orientate longitudinal, selectate aleator, din fasciculele stratului muscular circular mij-lociu, au fost măsurate cu un microscop optic calibrat (câte 10 fi bre pentru fi ecare probă). Pe lângă determi-na rea grosimii miocitelor s-a efectuat și determinarea lun gimii lor.

Un mușchi papilar a fost prelevat și transferat în baia de organe. După introducerea mușchiului papilar în baia Steiert, s-a fi xat sistemul de încălzire astfel încât



să menţină temperatura soluţiei Tyrode circulante la o valoare constantă de 36°C și s-a realizat oxigenarea so luţiei cu O2 95%. S-a fi xat mușchiul în baie și a fost sti mulat electric. După o perioadă de 20-30 minute, ne-cesară pentru echilibrare, s-a trecut la înregistrarea fe-nomenelor electrice și mecanice (Figura 1).

Amplitudinea potenţialului de acţiune (AP) și de repaus (RP), durata potenţialului de acţiune până la atin gerea a 90 (APD90), 75 (APD75), 50 (APD50) și res pectiv 25% (APD25) din repolarizarea completă și viteza depolarizării (Δp/Δt) au fost analizaţi ca para-

metri electrici (Figura 2). Spre deosebire de alte studii în domeniu, s-a folosit un număr mai mare de parame-tri care caracterizează potenţialul de acţiune, ceea ce a per mis analiza cu acurateţe a modifi cărilor observate. Con comitent cu înregistrarea fenomenelor electrice s-a făcut și înregistrarea fenomenelor mecanice care au loc la nivelul mușchiului papilar. Amplitudinea maximă a con tracţiei (PT), timpul până la atingerea amplitudinii maxime a contracţiei (TPT) precum și timpul până la ju mătatea relaxării (T1/2R) au fost utilizaţi ca parame-tri mecanici (Figura 3).

Figura 1. Înregistrarea simultană a fenomenelor electrice (traseul verde) şi mecanice (traseul galben) la nivelul muşchiului papilar.

Figura 2. Măsurarea duratei potenţialului de acţiune până la atingerea a 75% din repolarizarea completă (APD75).



control, dar grosimea fi brelor nu a prezentat modifi cări semnifi cative (p=0,503) (Tabelul 1).

Nu s-au înregistrat diferenţe semnifi cative ale valori-lor amplitudinii potenţialu lui de acţiune între cele două grupuri (p=0,18), și în mod similar nici ale valorii po-tenţialului de repaus (p=0,34).

Pentru grupul cu hipertrofi e am obţinut o alungire semnifi cativă a tuturor fazelor potenţialului de acţiune comparativ cu grupul control, și în mod similar o creș-tere a tuturor parametrilor contract ili.

Pentru grupul de șobolani cu hipertrofi e s-a obţi-nut o alungire a APD90 cu 13,67±0,12 msec (18,12%) (p <0,001), a APD75 cu 9,06±0,04 msec (19,94%) (p <0,001), a APD50 cu 8,78±0,04 msec (41,57%) (p <0,001) și a APD25 cu 8,36±0,03 msec (53,95%) (p <0,001) faţă de grupul control. Pentru grupul de șo bo-la ni antre naţi prin înot s-a obţinut o scădere a Δp/Δt cu 8,80±0,15V/sec (56,79%) (p<0,001), faţă de grupul con trol (Tabelul 2).

Pentru analiza statistică a studiului s-a folosit progra-mul GraphPad InStat 3.0 și programul Microsoft Excel 2007. Toate rezultatele au fost exprimate ca media va-lorilor obţinute ± deviaţia standard (DS). Semnifi caţia statistică a diferenţelor dintre grupurile experimentale a fost determinată cu testul Student și o probabilitate mai mică de 0,05 a fost considerată semnifi cativă.

REZULTATEPentru grupul de șobolani supuși antrenamentului fi -zic s-a obţinut o scădere semnifi cativă, cu 32,87±4,3g (12,34%) (p<0,001), a masei corporale (Figura 4A), o creș tere semnifi cativă a masei totale uscate a VS cu 21,46±4,69mg a (21,12%) (p<0,001) (Figura 4B) și a ra por tului masă uscată a VS/masă corporală cu (151,6±6,06)*10-3 (39,56%) (p<0,001) a raportului din-tre masa totală uscată a ventriculului stâng și masa cor-po rală (Figura 4C), comparativ cu grupul control.

Pentru grupul de șobolani antrenaţi prin înot s-a ob-ţinut o creștere cu 13,7±0,28 μm a lungimii fi brelor mi-ocardice (13,03%) (p<0,001) (Figura 5), faţă de grupul

Figura 3. Măsurarea timpului scurs până la atingerea a 50% din relaxarea completă (T1/2R).

Tabelul 1. Caracteristicile grupurilor de studiu Parametru CONT PHYSMasa corporală (g) 266,33±9,09 233,46±28,01Masa VS (mg) 101,61±12,60 123,49±12,00Raportul masă corporală/masă VS (*10-3) 385,18±44,10 536,78±86,20Lungimea miocitelor (μm) 105,14±1,31 118,84±1,31Grosimea miocitelor (μm) 19,26±0,78 19,44±0,66CONT – grupul control, PHYS – grupul supus antrenamentului fizic prin înot, VS – ventriculul stâng

Tabelul 2. Parametrii electriciParametru CONT PHYSAP (mV) 92,29±0,63 97,62±0,66RP (mV) -83,04±0,19 -82,92±0,43APD90 (msec) 75,44±1,03 89,11±0,43APD75 (msec) 45,44±0,67 54,51±0,61APD50 (msec) 21,12±0,61 29,91±0,51APD25 (msec) 13,02±0,83 21,39±0,58Δp/Δt (V/sec) 15,49±0,62 6,69±0,19CONT – grupul control, PHYS – grupul supus antrenamentului fizic prin înot, AP – po tențialul de acțiune, RP – potențialul de repaus, APD – durata potențialului de acțiu ne



Pentru grupul de șobolani antrenaţi prin înot s-a obţinut o creștere a PT cu 261,0±2,4 μN (53,8%) (p<0,001), a TPT cu 22,07±0,8 msec (25,1%) (p<0,001) și a T1/2R cu 68,0±3,1 msec (53,9%) (p<0,001), faţă de gru pul control (Tabelul 3).

DISCUȚIIPe baza creșterilor semnifi cative, în paralel, ale maselor cardiace, ale raportului masă totală uscată a VS / masă corporală și ale lungimii cardiomiocitelor la grupul de șobolani antrenaţi prin înot, faţă de grupul control, pu-tem afi rma că modelul propus de noi a îndeplinit crite-riile de hipertrofi e cardiacă. Pentru grupul cu hipertro-fi e am obţinut o alungire semnifi cativă a tuturor faze-lor potenţialului de acţiune. Cu toate acestea, cele mai

semnifi cative modifi cări s-au produs pe baza alungirii fazei de depolarizare, așa cum o demonstrează alungi-rea mai importantă a APD25 și APD50, faţă de alungi-rea APD75 și a APD90, precum și de scăderea Δp/Δt în condiţiile în care AP nu s-a modifi cat semnifi cativ.

În plus, a fost confi rmată ipoteza conform căreia “cordul atletic” se asociază cu creșterea performanţelor contractile, prin creșterea semnifi cativă a PT în acest context. Explicaţia ar putea fi aceea că durata depola-rizării membranare ar putea infl uenţa contracţia prin

Figura 4. A - Masele corporale (g), B - Masa totală uscată a venticulului stâng (mg), C - Raportul masă totală uscată a venticulului stâng/masă corporală (*10-3)CONT – grupul control, PHYS – grupul supus antrenamentului fizic prin înot.

A B

C

Tabelul 3. Parametrii mecaniciParametru CONT PHYSPT (μN) 485,06±2,28 746,06±2,76TPT (msec) 87,96±2,30 110,03±0,53T1/2R (msec) 126,02±2,76 194,02±0,59CONT – grupul control, PHYS – grupul supus antrenamentului fizic prin înot, PT – amplitudinea maximă a contracției, TPT – timpul până la atingerea amplitudinii maxime contracției, T1/2R – timpul până la jumătatea relaxării

Figura 5. Lungimea cardiomiocitelor (μm)CONT – grupul control, PHYS – grupul supus antrenamentului fizic prin înot.



trofi a fi ziologică și patologică sunt mediate de molecule semnal diferite18,19.

Până în prezent cercetarea și terapia în insufi cienţa cardiacă s-au axat pe identifi carea și inhibarea proce-selor patologice. Intervenţii terapeutice active, bazate pe stimuli și gene care induc o creștere fi ziologică, pot oferi o strategie suplimentară pentru tratamentul sau re versia insufi cienţei cardiace.

În acest sens, alungirea fazei de depolarizare obser-vate în contextul hipertrofi ei fi ziologice, ar putea repre-zenta o nouă ţintă terapeutică în tratamentul insufi ci-enţei cardiace. Întrucât alungirea fazei de depolarizare este consecinţa unei stimulări a canalelor de Na+, agenţii terapeutici ar trebui să se bazeze pe aceste date. Agen-tul care să corespundă acestor cerinţe ar trebui să facă parte din clasa agoniștilor specifi ci ai canalelor de Na+. Agoniști sintetici ai canalelor de Na+ au fost propuși ca o posibilă nouă abordare terapeutică pentru îmbunătă-ţirea contractilităţii miocardice la pacienţii cu IC20. Cu toate acestea, agoniștii sintetici ai canalelor de Na+ au un dezavantaj major, ceea ce determină și reţinerea în utilizarea lor clinică, și anume efectul proaritmic.

CONCLUZIICele mai importante concluzii ale studiului nostru au fost:

1. În cazul grupului de șobolani supuși antrenamen-tului fi zic prin înot au fost îndeplinite criteriile de HVS.

2. Grupul cu hipertrofi e a prezentat o alungire sem-nifi cativă a tuturor fazelor potenţialului de acţiu-ne, dar cele mai importante modifi cări s-au pro-dus pe baza alungirii fazei de depolarizare.

3. În cazul grupului cu hipertrofi e fi ziologică s-au produs modifi cări semnifi cative ale parametrilor mecanici, în sensul cresterii atât a amplitudinii și duratei contracţiei, cât și a duratei relaxării.

LIMITĂRILE STUDIULUIObservaţiile noastre nu pot fi însă extrapolate în totali-tate la patologia umană, principala limitare fi ind aceea că PA de șobolan prezintă o morfologie diferită de cea a potenţialului uman, prin faptul că primul nu prezintă fază de platou. În plus, mecanismele Ca2+-ului în celula miocardică de șobolan diferă de cele umane, prin fap-tul că recaptarea Ca2+-ului în cazul cordului de șobolan se face în cea mai mare parte pe seama reticulului sar-coplasmic, într-o proporţie mult superioară celei întâl-nite în cordul uman.

reglarea eliberării și recaptării de calciu din reticulul sarcoplasmic15. Durata mai lungă a depolarizării deter-mină o depolarizare mai completă a sistemului T mem-branar, rezultând eliberarea unei cantităţi mai impor-tante de calciu. O serie de investigaţii recente au adus informaţii noi legate de mecanismele care stau la baza îmbunătăţirii funcţiei cardiovasculare, observate la modelele supuse antrenamentului fi zic. Acestea suge-rează că creșterea sensibilităţii miofi lamentelor pentru Ca2+, îmbunătăţirea distribuţiei Ca2+-ului intracelular și reglarea pH-ului ar contribui la ameliorarea contrac-tilităţii, observate la șobolanii supuși antrenamentului fi zic16. Creșterea sensibilităţii la Ca2+ a fost totodată ob-servată în miocitele animalelor supuse antrenamentu-lui fi zic. Astfel, în cordul animalelor antrenate, se pro-duce o creștere semnifi cativă a presiunii de ejecţie, la nivele de Ca2+ submaximale17. Ca atare, acest benefi ciu nu este dependent de nivelul intracelular al concentra-ţiei de Ca2+, cu toate că și utilizarea calciului este cres-cută prin antrenament fi zic.

Întrucât „cordul atletic”, în absenţa altor condiţii pa-tologice preexistente, nu se asociază cu creșterea mor-bi-mortalităţii cardiovasculare, în timp ce hipertrofi a patologică este un factor de risc important pentru insu-fi cienţa cardiacă și mortalitatea cardiovasculară, dife-renţierea celor două forme de hipertrofi e cardiacă este de o extremă importanţă.

Teorii epidemiologice sugerează că hipertrofi a ven-triculară stângă este o variabilă continuă, pentru care nu se poate preciza un moment iniţial precis, în timp ce studii morfologice arată că structura și funcţia mio-cardului, și nu cantitatea masei miocardice conferă risc cardiovascular. O explicaţie posibilă a diferenţei dintre cele două forme de hipertrofi e ar putea fi legată de mo-difi cările complementare, precum faptul că în contex-tul hipertrofi ei fi ziologice creșterea masei cardiace este însoţită de creșterea densităţii capilare și a rezervei fl u-xului coronarian. Dimpotrivă, hipertrofi a cardiacă pa-tologică este asociată tipic cu factori de risc precum di-abetul zaharat, obezitatea sau hipertensiunea arterială, care contribuie la disfuncţia endotelială și la răspunsul angiogenic neadecvat. Deși ambele forme de hipertro-fi e cardiacă, fi ziologică și patologică, sunt asociate cu o creștere a masei cardiace, hipertrofi a patologică este asociată cu o gamă complexă de evenimente, inclusiv up-regularea de gene fetale, modifi cări histopatologice specifi ce și disfuncţie cardiacă. În contrast, hipertrofi a fi ziologică este asociată cu menţinerea structurii cardi-ace normale și funcţie contractilă normală sau crescu-tă. Rezultatele unor studii demonstrează clar că hiper-



Referințe1. Lorel BH, Carabello BA. Left Ventricular Hypertrophy - Pathogenesis,

Detection, and Prognosis. Circulation, 2000; 102:470.2. Tamai J., Hori M., Kagiya T. si col. Role of 1-adrenoceptor activity in

progression of cardiac hypertrophy in guinea pig hearts with pressure overload. Cardiovasc. Res., 1989; 23(4): 315-322.

3. Jamshidi Y., Montgomery HE., Hense HW. si col. Peroxisome Prolife-rator–Activated Receptor Gene Regulates Left Ventricular Growth in Response to Exercise and Hypertension. Circulation, 2002; 105: 950-955.

4. Iemitsu M., Miyauchi T., Maeda S. si col. Physiological and pathological cardiac hypertrophy induce diff erent molecular phenotypes in the rat.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2001; 281: R2029-R2036.

5. Kang YJ., Cardiac Hypertrophy: A Risk Factor for QT-Prolongation and Cardiac Sudden Death. Toxicologic Pathology, 2006; 34(1): 58-66.

6. Levine BD., Zuckerman JH., Zhang R. si col. Adaptive range of hu-man physiological hypertrophy/atrophy. Circulation, 1999; 100: I140-I141.

7. Kemi OH., Ceci M., Wisloff U. si col. Activation or inactivation of car-diac Akt/mTOR signaling diverges physiological from pathological hypertrophy. Journal of Cellular Physiology, 2007, 214(2): 316-321.

8. Fenning A., Harrison G., Dwyer D., Rose’Meyer R., Brown L. Cardiac adaptation to endurance exercise in rats. In Biochemistry of Hyper-trophy and Heart Failure. Eds: LA. Kirshenbaum, IMC. Dixon, PK. Singal. Kluwer Academic Publishers, Netherlands, 2003, 51-59.

9. Tardiff JC. Cardiac hypertrophy: stressing out the heart. J. Clin. In-vest., 2006; 116(6): 1467-1470.

10. Scridon A., Dobreanu D, Perian M, Serban RC. Eff ects of physical training and aortic constriction on electrical and mechanical activity in rat papillary muscles. European Heart Journal 2009; 30: 224.

11. Nerbonne JM., Kass RS. Molecular physiology of cardiac repolarizati-on. Physiol Rev, 2005; 85: 1205–1253.

12. Akar FG., Wu RC., Juang GJ. si col. Molecular mechanisms underlying K current downregulation in canine tachycardia-induced heart failu-re. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2005; 288: H2887-H2896.

13. Zicha S., Xiao L., Staff ord S. si col. Transmural expression of transient outward potassium current subunits in normal and failing canine and human hearts. J Physiol, 2004; 561: 735-748.

14. Evangelista FS, Brum PC, Krieger JE. Duration-controlled swimming exercise training induces cardiac hypertrophy in mice. Braz J Med Biol Res, 2003; 36(12): 1751-1759.

15. Capasso JM, Aronson RS, Sonnenblick EH. Reversible alterations in excitation-contraction coupling during myocardial hypertrophy in rat papillary muscle. Circ. Res, 1982; 51: 189-195.

16. Wisloff U, Loennechen JP, Falck G și col. Increased contractility and calcium sensitivity in cardiac myocytes isolated from endurance trai-ned rats. Cardiovasc. Res., 2001; 50(3): 495-508.

17. Diff ee GM, Nagle DF. Exercise training alters length dependence of contractile properties in rat myocardium. J Appl Physiol, 2003; 94: 1137-1144.

18. Mc Mullen JR, Sadoshima J, Izumo S. Physiological versus pathologicalcardiac hypertrophy. In: Walsh RA (ed.). Molecular Mechanisms of Car-diac Hypertrophy and Failure. Taylor & Francis, London. 2005; 117-136

19. McMullen JR, Shioi T, Zhang L, et al. Phosphoinositide 3-kinase (p110) plays a critical role for the induction of physiological, but not patho logical, cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci. USA. 2003; 100:12 355-360

20. Yoon JY, Ahn SH, Oh H si col. A novel Na+ channel agonist, dimethyl lithospermate B, slows Na+ current inactivation and increases action potential duration in isolated rat ventricular myocytes. Br J Pharma-col, 2004; 143(6): 765–773.


ARTICOLE ORIGINALE

Relaţia dintre greutatea corporală şi prognosticulinsuficienţei cardiace: importanţa factorilor de confuzie şia variaţiei în greutateE. Stoica, A. Carp, O. Chioncel, Rodica Stănescu Cioranu, Iulia Kulcsar, Ileana Ţepeş Piser, C. Macarie Articol primit la data de 8 decembrie 2010. Articol acceptat la data de 2 februarie 2011.

Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C.C. Iliescu“, Bucureşti

Adresă de contact:Dr. Emanuel StoicaInstitutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C.C. Iliescu“, Bucureşti. Şos. Fundeni 258, sector 2, CP 022328, Bucureşti,tel. 0213180400

Rezumat: Indicele de masă corporală (IMC) s-a asociat în multe studii invers proporţional cu prognosticul pacienţilor cu insufi cienţă cardiacă, fără a fi clar dacă această asociere este independentă. Scop – Stabilirea relaţiei dintre indicele de masă corporală și prognostic la pacienţii cu insufi cienţă cardiacă sistolică, luând în calcul și ceilalţi parametrii implicaţi (clinici – vârsta, clasa funcţională; ecocardiografi ci - fracţia de ejecţie a ventriculului stâng; neurohormonali – BNP și tratament). Ma-terial și metodă – Am inclus 296 pacienţi cu insufi cienţă cardiacă prin disfuncţie sistolică de ventricul stâng (fracţie de ejecţie a ventriculului stâng <40%) internaţi în cadrul Institutului de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare “Prof. Dr. C. C. Iliescu” în perioada 1.01.2005 – 31.12.2007, fi ind împărţiţi în trei subgrupuri în funcţie de indicele de masă corporală: cu IMC între 20 și 24,9 kg/m2 (normoponderali), cu IMC între 25 și 29,9 kg/m2 (supraponderali) și cu IMC >30 kg/m2 (obezi), între care nu au existat diferenţe semnifi cative în ceea ce privește vârsta, clasa funcţională, fracţia de ejecţie, valoarea BNP și tratament. Perioada de urmărire a fost de 24 ± 8 luni, timp în care s-au urmărit decesele, decesele prin insufi cienţă cardiacă și reinternă-rile pentru agravarea insufi cienţei cardiace. De asemenea, am analizat relaţia acestor evenimente adverse cu variaţia indicelui de masă corporală. Rezultate – Dintre cei 296 pacienţi incluși, 132 (44,59%) au avut IMC cuprins între 20 și 24,9 kg/m2, 55 (18,58%) au fost cu IMC între 25 și 39,9 kg/m2 și 109 (36,82%) cu avut IMC >30 kg/m2. În perioada analizată s-au produs 41 decese (13,85%), 38 fi ind decese prin insufi cienţa cardiacă (12,84%), 85 pacienţi au fost reinternaţi pentru agravarea insufi ci-enţei cardiace (28,71%); în total s-au produs evenimente adverse la 105 pacienţi (35,47%). Au existat diferenţe semnifi cative statistic între grupuri doar în ceea ce privește end-point-ul compozit al evenimentelor adverse (39,39% la pacienţii cu IMC între 20 și 24,9 kg/m2, 45,45% la pacienţii cu IMC între 25 și 29,9 kg/m2 și 25,68% la pacienţii cu IMC >30 kg/m2, cu o putere statistică redusă și fără a exista însă o relaţie direct proporţională a indicelui de masă corporală cu evenimentele. La pacienţii cu evenimente adverse au existat diferenţe semnifi cative statistic în ceea ce privește diferenţa IMC (decese – p=0,0002, decese prin insufi cienţă cardiacă - p=0,0001, reinternări pentru agravarea insufi cienţei cardiace – p=0,001, evenimente adverse – p=0,0002), cele mai multe evenimente adverse producându-se la pacienţii cu scăderea cea mai mare în greutate în ultimul an. De asemenea, a existat o corelaţie între diferenţa IMC și fracţia de ejecţie (p=0,004), ca și între diferenţa IMC și valoarea BNP seric (p=0,003). Concluzii – După înlăturarea factorilor de confuzie relaţia dintre indicele de masă corporală și prognosticul insufi cienţei cardiace prin disfuncţie sistolică de ventricul stâng nu se menţine. Scăderea nedorită în greutate, însă, s-a dovedit predictor independent de prognostic la pacienţii cu insufi cienţă cardiacă prin disfuncţie sistolică de ventricul stâng.Cuvinte cheie: indice de masă corporală, insufi cienţă cardiacă, variaţie în greutate

Abstract: Body mass index (BMI) had în many studies a reverse dependent relationship with prognosis at patients with heart failure, but it is not clear if this is an independent relation. Aim – To establish the correct relationship between body mass index and prognosis at patients with low ejection fraction heart failure, considering other confounding factor (clinical factors – age, NYHA class; parameters of ecocardiography – left ventricle ejection fraction, neurohormonal parameters – serum BNP and heart failure treatment). Methods – We includeed 296 patients with low ejection farction (LVEF <40%) heart failure ad-mitted at Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C. C. Iliescu“ between 1january 2005 and 31 december 2007. Th is group of patients was divided în three subgroups according to body mass index: with BMI between 20 and 24.9 kg/m2; with BMI between 25 and 29.9 kg/m2 and with BMI above 30 kg/m2. Th ere were no statistical signifi cant diff erences accor-ding age, NYHA class, left ventricle ejection fraction and serum BNP between these three groups of patients. Follow-up period was of 24 ± 8 months; we analyzed total number of deaths, deaths by heart failure, admissions for aggravated heart failure.


E. Stoica et alThe relationship between body weight and heart failure prognosis

INTRODUCEREDupă cum au stabilit mai multe studii anterioare, obe-zitatea s-a asociat cu un prognostic mai bun la pacienţii cu insufi cienţă cardiacă1,2, aceasta fi ind cunoscut ca pa-radoxul obezităţii3. Această relaţie s-a dovedit a fi însă infl uenţată de alte variabile4, cele mai importante fi ind legate de severitatea insufi cienţei cardiace - clasa func-ţională diferită, fracţie de ejecţie mai scăzută, BNP/NT pro BNP mai mare5,6 și diferenţele de tratament7. De asemenea rezultatele nu au fost similare la pacienţii cu insufi cientă cardiacă cu fracţie de ejecţie scăzută și cei cu fracţie de ejecţie prezervată8. În această lucrare am încercat să stabilesc relaţia indicelui de masă corpora-lă cu prognosticul insufi cienţei cardiace cu fracţie de ejecţie scăzută la subgrupuri de pacienţi fără diferenţe în ceea ce privește vârsta, sexul, etiologia insufi cienţei cardiace, clasa funcţională, fracţia de ejecţie (FE), va-loarea BNP și tratament. De asemenea, am încercat să stabilim și importanţa variaţiei în greutate pentru pro-gnostic la acești pacienţi.

MATERIAL ȘI METODĂAu fost incluși iniţial 525 pacienţi cu insufi cienţă car-diacă prin disfuncţie sistolică de ventricul stâng (FE <40%) internaţi în cadrul Institutului de Urgenţă pen-tru Boli Cardiovasculare “Prof. Dr. C. C. Iliescu” în pe-rioada 1.01.2006 – 31.12.2007, fi ind împărţiţi în trei sub grupuri în funcţie de indicele de masă corporală (IMC): primul grup – pacienţi cu IMC între 20 și 24,9 kg/m2 (normoponderali), al doilea grup – pacienţi cu IMC între 25 și 29,9 kg/m2 (supraponderali) și al trei-lea grup – pacienţi cu IMC >30 kg/m2 (obezi). Au fost excluși pacienţii cu valvulopatii, cardiomiopatie hiper-trofi că sau restrictivă și cu insufi cienţă cardiacă hipodi-astolică. Ulterior, s-a efectuat o analiză a subgrupurilor

(factori clinici, ecocardiografi ci, valoarea BNP, trata-ment), fi ind incluși în analiza statistică 296 pacienţi, între care nu au existat diferenţe semnifi cative în ceea ce pri vește sexul, vârsta, clasa funcţională, fracţia de ejec ţie a ventriculului stâng, valoarea BNP și tratament.

Pacienţii au fost urmăriţi timp 24 ± 8 luni în ceea ce privește decesele, decesele prin insufi cienţă cardiacă, re inter nările pentru agravarea insufi cienţei cardiace, suma acestor evenimente fi ind utilizată ca end-point com pozit – evenimente adverse.

Am analizat, de asemenea, relaţia variaţiei IMC la acești pacienţi cu evenimentele adverse, luând în calcul di fe renţa IMC faţă de anul precedent includerii în ana-liza statistică la fi ecare pacient (au fost excluși pacienţii la care a existat o scădere dorită în greutate sau deter-mi nată de alte cauze).

ANALIZA STATISTICĂDatele sunt prezentate ca valoare medie ± deviaţie stan-dard pentru variabilele continue sau grupuri pentru va-riabilele dihotomice. Pentru compararea frecvenţelor s-au utilizat testul χ2, testul Wilcoxon și testul factorial ANOVA. Diferenţele au fost considerate semnifi cative la valoarea p <0,05. Pentru diferenţierea evenimentelor urmărite s-a utilizat testul univariat Cox.

REZULTATEDintre cei 296 pacienţi incluși, 132 (44,59%) au avut IMC cuprins între 20 și 24,9 kg/m2 – medie – 23,19 ± 1,29 kg/m2, 55 (18,58%) au fost cu IMC între 25 și 39,9 kg/m2 – medie – 27,64 ± 0,97 kg/m2 și 109 (36,82%) cu avut IMC >30 kg/m2 – medie – 34,18 ± 2,25 kg/m2. În Figura 1 este reprezentată histograma indicelui de masă corporală la pacienţii analizaţi, observându-se un IMC mediu de 28,6 ± 5,23 kg/m2.

Also, we analyzed the relationship between these events and body mass index variation. Results – Among all 286 patients, 132 (44.59%) had a BMI between 20 and 24.9 kg/m2; 55 (18.58%) - BMI between 25 and 29.9 kg/m2 and 109 (36.82%) - BMI above 30 kg/m2. În follow-up period there were 41 deaths (13.85%), 38 deaths by heart failure (12.84%) and 85 (28.71%) admissions for aggravated heart failue; total number of events was of 105 (35.47%). Between analyzed groups there were statisticaly signi-fi cant diff erences only between composite end-point of total adverse events (39.39% at patients with BMI between 20 and 24.9 kg/m2, 45.45% at patients with BMI between 25 and 29.9 kg/m2 and 25.68% at patients with BMI > 30 kg/m2), but statistical power was low, and without a direct proporţional relationship between body mass index and adverse events. At patients with adverse events there were statistic signifi cant diff erences regarding BMI variation (p = 0.0002 for any cause deaths, p = 0.0001 for deaths by heart failure, p =0.001 for admissions for heart failure aggravation and p = 0.0002 for adverse events), with most adverse events at patients with biggest weight decrease în the last year. Also, BMI variation was correlated with left ventricle ejection fraction (p = 0,004) and serum BNP value (p = 0.003), too. Conclusions – Reverse relationship between body mass index and heart failure prognosis did not persist aft er confounder factors removal. Unwanted weight decrease is an indepen-dent prognosis factor at patients with decresased left ventricle ejection fraction heart failure.Key words: body mass index, heart failure, weight variation



Caracteristicile pacienţilor sunt fi gurate în Tabelul 1.În perioada analizată s-au produs 41 decese (la

13,85% dintre pacienţi), 38 fi ind decese prin insufi cien-ţă cardiacă (12,84%), 85 pacienţi au fost reinternaţi pen-tru agravarea insufi cienţei cardiace (28,71%). În total s-au produs evenimente adverse (decese + reinternări pen tru insufi cienţă cardiacă) la 105 pacienţi (35,47%). Aceste date sunt fi gurate în Tabelul 2. Se observă că există diferenţe semnifi cative statistic între grupuri

doar în ceea ce privește end-point-ul compozit al eve-ni mentelor adverse (39,39% la pacienţii cu IMC între 20 și 24,9 kg/m2, 45,45% la pacienţii cu IMC între 25 și 29,9 kg/m2 și 25,68% la pacienţii cu IMC >30 kg/m2, cu o putere statistică redusă (p = 0,020) și fără a exista o re laţie direct proporţională a IMC cu evenimentele – prog nostic cel mai prost la pacienţii supraponderali.

Deoarece s-a dovedit că după uniformizarea grupe-lor de pacienţi în ceea ce privește posibilii factori de con fuzie (clasa funcţională, FE, BNP, tratament) nu au exis tat diferenţe semnifi cative statistic în ceea ce pri-vește prognosticul pacienţilor în funcţie de IMC, am încer cat să analizăm importanţa variaţiei IMC la acești pa cienţi (diferenţa IMC = valoarea IMC la momentul inclu derii în studiu – valoarea IMC cu 1 an înaintea inclu derii în studiu).

Variaţia indicelui de masă corporală (diferenţa IMC faţă de anul precedent includerii în studiu) este repre-zentată în Figură 2, media acestei variaţii fi ind de + 0,74 ± 0,3 kg/m2 și având o distribuţie uniformă.

Relaţia diferenţei IMC cu evenimentele adverse este reprezentată în Figură 3.

La pacienţii cu evenimente adverse au existat dife-renţe semnifi cative statistic în ceea ce privește diferen-ţa IMC (decese – p=0,0002, decese prin insufi cienţa cardiacă – p=0,0001, reinternări pentru agravarea in-

Figura 1. Repartiţia indicelui de masa corporală (IMC).

Tabelul 1. Caracteristicile pacienților cu insufi cientă cardiacă în funcție de greutatea corporală Normoponderali Supraponderali Obezi (IMC – 20-24,9 Kg/m2) (IMC – 25-29,9 Kg/m2) (IMC >30 kg/m2)Caracteristica (N=132 pac.) (N=55 pac.) (N=109 pac.) PVârsta (ani) 62,95 ± 11,61 60,75 ± 10,17 60,36 ± 9,29 0,135Sex masculin (%) 85,60 81,81 81,65 0,671Clasa funcţională NYHA ≥ III (%) 78,03 60% 60,55 0,144Test de mers (m) 291,44 ± 110,43 312,36 ± 105,53 295,87 ± 112,63 0,742FEVS (%) 31,18 ± 6,35 32,82 ± 5,77 31,96 ± 6,16 0,143BNP (ng/ml) 793,14 ± 631,17 800,42 ± 761,59 776,58 ± 655,75 0,971Tratament betablocant (%) 91,66 96,36 95,41 0,34Tratament cu IEC (%) 95,45 94,54 88,07 0,087Tratament antialdosteronic (%) 68,18 70,91 69,72 0,62FEVS – fracţia de ejecţie a ventriculului stâng, BNP – peptidul natriuretic cerebral, IEC – inhibitori ai enzimei de conversie

Tabelul 2. Evenimentele la pacienții cu insufi ciență cardiacă în funcție de greutatea corporală Normoponderali Supraponderali Obezi (IMC – 20-24,9 Kg/m2) (IMC – 25-29,9 Kg/m2) (IMC >30 kg/m2)Evenimente (N=132 pac.) (N=55 pac.) (N=109 pac.) PDecese (%) 18,94 12,72 8,25 0,056Decese prin insuficiență cardiacă (%) 16,67 12,72 8,25 0,153Reinternări pentruDecompensare (%) 31,82 36,36 21,10 0,072Evenimente adverse Total (%) 39,39 45,45 25,68 0,020



nedorite în greutate cu prognosticul insufi cienţei car-diace.

DISCUȚIIStudiile anterioare au arătat prezenţa unui paradox al obezităţii la pacienţii cu insufi cienţă cardiacă9-12 – pro-gnostic mai bun la pacienţii obezi, în ciuda unui risc mai mare de a dezvolta insufi cienţă cardiacă. Alţi autori însă au infi rmat existenţa acestui paradox8,13, au găsit o relaţie în formă de curba U între IMC și prognosti-cul insufi cienţei cardiace14 sau chiar un prognostic mai prost la pacienţii obezi cu insufi cienţă cardiacă15,16. Un articol recent a infi rmat existenţa unei relaţii între IMC și prognosticul insufi cienţei cardiace după gruparea pacienţilor în funcţie de fracţia de ejecţie a ventriculu-lui stâng și valoarea NT-pro BNP17.

Toate aceste informaţii contradictorii confi rmă im-portanţa factorilor de confuzie în atribuirea termenului de paradox al obezităţii. Drept explicaţie pentru asoci-erea obezităţii cu un prognostic mai bun în insufi cienţa cardiacă s-a găsit protecţia mai bună asupra endotoxi-nelor și citokinelor infl amatorii, existenţa unor rezerve

sufi cienţei cardiace – p=0,001, evenimente adverse – p=0,0002).

De asemenea, a existat o corelaţie între diferenţa IMC și FEVS (p=0,004) și între diferenţa IMC și va-loarea BNP (p=0,003), ceea ce confi rmă relaţia scăderii

Figura 3. Relaţia variaţiei în greutate cu evenimentele adverse (A – decese; B – decese prin insufi cienţă cardiacă; C – reinternări pentru agravarea insufi cienţei cardiace; D – evenimente adverse totale).

A B

C D

Figura 2. Variaţia în greutate a pacienţilor – diferenţa indicelui de masa cor-porală faţă de anul precedent.



nutriţionale și metabolice crescute, ca și prezentarea mai timpurie la medic, deoarece fenomenele de insu-fi cienţă cardiacă apar mai devreme la obezi. Apariţia mai precoce a simptomelor de insufi cienţă cardiacă la obezi are drept cauze toleranţa mai scăzută la efort, un necesar mai mare de oxigen la efort (creșterea mai mare a dublului produs) și o creștere mai mică a BNP la obezi18.

Nu s-au realizat studii care să evalueze efectul scă-derii dorite în greutate la pacienţii obezi cu insufi cienţă cardiacă asupra prognosticului. Studiile efectuate au comparat indicele de masă corporală de la un anumit moment, fără a lua în considerare cel de la momentul diagnosticului insufi cienţei cardiace; de asemenea, se cunoaște prognosticul mai prost la cașectici prin aso-cierea cu producţie crescută de citotoxine, iar acești pacienţi au fost și ei incluși în loturile de comparaţie pentru obezi18.

De aceea am dorit să analizăm importanţa reală a factorilor de confuzie la pacienţii obezi cu insufi cienţă cardiacă.

În această analiză am demonstrat că în loturi simila-re în ceea ce privește vârsta, și severitatea insufi cienţei cardiace (clasa funcţională, fracţia de ejecţie a ventri-culului stâng, valoarea BNP seric) indicele de masă corporală nu poate fi utilizat ca factor de prognostic pentru insufi cienţa cardiacă prin disfuncţie sistolică de ventricul stâng. De asemenea am relevat importan-ţa variaţiei în greutate la pacienţii cu insufi cientă car-diacă asupra prognosticului, existând o corelaţie între scăderea nedorită în greutate și prognostic. Rezultate asemănătoare a obţinut și Strandberg19, însă analiza a fost efectuată pe o perioadă lungă de timp la pacienţi iniţial sănătoși, prognosticul cel mai prost fi ind identi-fi cat la pacienţii cu creștere iniţială în greutate, urmată de scădere nedorită a greutăţii corporale.

Variaţia indicelui de masă corporală s-a corelat și cu ceilalţi factori de prognostic analizaţi (clasa funcţiona-lă, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng, valoarea BNP seric), dovedindu-se un parametru de prognostic util la pacienţii cu insufi cienţă cardiacă prin disfuncţie sistoli-că de ventricul stâng.

LIMITEPerioada de urmărire a pacienţilor nu a fost prea lungă pentru a trage o concluzie privind efectul variaţiei în greutate asupra prognosticului insufi cienţei cardiace. De asemenea, aprecierea variaţiei în greutate a fost sta-bilită arbitrar în timp, fără a ţine seama de momentul diagnosticului insufi cienţei cardiace și de severitatea bolii în acel moment.

CONCLUZIIDupă înlăturarea factorilor de confuzie relaţia dintre indicele de masă corporală și prognosticul insufi cienţei cardiace prin disfuncţie sistolică de ventricul stâng nu se menţine.

Scăderea nedorită în greutate este un predictor inde-pendent de prognostic la pacienţii cu insufi cienţă car-diacă prin disfuncţie sistolică de ventricul stâng.

Bibliografi e1. Gustafsson F, Kragelund CB, Torp-Pedersen C et al. – Eff ect of obe-

sity and being overweight on long-term m ortality in congestive heart failure: infl uence of left ventricular systolic function - Eur. J Heart Fa-ilure; 2005, 26(1): 58-64.

2. Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA et al. – Th e relationship between obesity and mortality in patients with heart failure – J. Am. Coll. Cardiol.; 2001, 38 (3): 789-795.

3. Anker SD, Ponikowski P, Varney S et al.- Wasting as independent risk factor for mortality in chronic heart failure - Lancet 1997;349:1050–1053.

4. Gustafsson F, Kragelund CB, Torp-Pedersen C, Seibaek M, Burchardt H, Akkan D,Th une JJ, Køber L, DIAMOND study group - Eff ect of obesity and being overweighton long-term mortality in congestive heart failure: infl uence of left ventricularsystolic function - Eur Heart J 2005;26:58–64.

5. Wong CY, O’Moore- Sullivan T, Leano R et al. – Alterations of left ventricular myocardial characteristics associated with obesity – Cir-culation; 2004, 110: 3081-3087.

6. Frankenstein L, Remppis A,, Nelles M, Schaelling B et al. - Relation of N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels and their prognostic power in chronic stable heart failure to obesity status – Eur. Heart J.;2008, 29: 2634–2640.

7. Venkataramana K. Reddy, Jun R. Chiong, K. Kim, S et al. – Obesity paradox in Heart Failure;: is it the accumulation or the medication? - J. Am. Coll. Cardiol.; 2010; 55: E310 – E312.

8. Abdulla J, Kober L, Abildstrom SZ et al. – Impact of obesity as a mor-tality predictor in high-risk patients with myocardial infarction or chronic heart failure: a pooled analysis of fi ve registries – Eur. Heart J.; 2008, 29 (5): 594-601.

9. Kalantar-Zadeh K, Block G, Horwich T, Fonarow GC – Reverse epi-demiology of conventional risk factors in patients with chronic heart failure – J. Am. Coll. Cardiol.; 2004, 43 (8): 1439-1444.

10. Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA et al. – Th e relationship between obesity and mortality in patients with heart failure – J. Am. Coll. Cardiol.; 2001, 38 (3): 789-795.

11. Davos CH, Doehner W, Rauchhaus M, et al. - Body mass and survival in patients with chronic heart failure without cachexia: the importan-ce of obesity - J Card Fail 2003;9:29–35.

12. Mosterd A, Cost B, Hoes AW, et al. - Th e prognosis of heart failu-re in the general population: Th e Rotterdam Study. Eur Heart J.; 2001;22:1318–1327.

13. Alla F, Brianc¸on S, Juillière Y, Mertes PM, et al - Diff erential clinical prognostic classifi cations in dilated and ischemic advanced heart fai-lure: the EPICAL study. Am Heart J 2000;139:895–904.

14. Kenchaiah S, Pocock SJ,Wang D, Finn PV, Zornoff LA, Skali H, Pfeff er MA, Yusuf S,Swedberg K, Michelson EL, Granger CB, McMurray JJ, Solomon SD, CHARM Investigators - Body mass index and prognosis in patients with chronic heart failure:insights from the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program - Circulation 2007;116:627–636.

15. Lavie CJ , Mehra MR and Milani RV- Obesity and heart failure pro-gnosis: paradox or reverse epidemiology? – Eur. H. Journal , 2005, 26 (1): 5 – 7.

16. Lavie CJ, Milani R,. Mehra MR et al - Obesity, weight reduction and survival in heart failure - J Am. Coll. Cardiol., 2002, 39: 1563.



dintre două epidemii ale secolului – Revista Română de Cardiologie; 2007; 2:79-84.

19. Strandberg TE, Strandberg AY, Salomaa VV et al. - Explaining the obe -sity paradox: cardiovascular risk, weight change, and mortality du r ing long-term follow-up in men - Eur Heart J. ;2009; 30:1720-1727.

17. Frankenstein L, Zugck C, Nelles M et al. - Th e obesity paradox in sta-ble chronic heartfailure does not persist aft er matching for indicators of disease severity and confounders – Eur. J. of Heart Fail. 2009; 11: 1189–1194.

18. Macarie C, Stoica E – Obezitatea și insufi cienţa cardiacă - relaţia


ARTICOLE ORIGINALE

Studiu hemodinamic comparativ între hipotensiunea ortostatică progresivă şi sincopa vasovagalăC. Podoleanu1, R. Maggi2, Daniele Oddone2, A. Solano2, Karoly Orban1, Ileana Crăciunescu3, E. Caraşca4,D. Dobreanu4, Carmen Ginghină5, Michele Brignole2

Articol primit la data de 21 noiembrie 2010. Articol acceptat în data de 20 februarie 2011.Finanţare: Th is paper is partly supported by the Sectorial Operational Programme Human Resources Development (SOP HRD), fi nanced from the European Social Fund and by the Romanian Government under the contract number POSDRU 60782

1 Asistent Universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Târgu Mureş 2 Centro Aritmologico, Ospedali del Tigullio, Lavagna-Genova, Italia3 Institutul de Urgentă pentru Boli Cardiovasculare “Prof. Dr. C.C. Iliescu” București4 Profesor Universitar, Universitatea de Medicină și Farmacie Târgu Mureș5 Profesor Universitar, Universitatea de Medicină și Farmacie “CarolDavilla” București

Adresă de contact:Dr. Cristian Podoleanu, Clinica Medicală nr 4, Str. Gh. Marinescu 1, Târgu Mureş. Email: [email protected]

Sincopa vasovavagală (SVV) are ca substrat fi ziopa-tologic principal hipoperfuzia cerebrală, globală și

tranzitorie consecutivă vasodilataţiei și/sau bradicardi-ei refl exe. Incidenţa formei clasice a SVV, declanșată în urma expunerii la factori favorizanţi și precedată de fe-no mene prodromale tipice este crescută în special în rân dul tinerilor1. La acești pacienţi se deceleză în cursul

testului de înclinare (TI) o reacţie iniţială de adaptare a tensiunii arteriale la stimulul ortostatic care, la pacien-ţii cu susceptibilitate pentru SVV este urmată, după un interval de timp variabil, de răspunsul de tip vasovagal caracterizat prin prăbușirea valorilor tensiunii arteriale și a frecvenţei cardiace concomitent cu pierderea con-știenţei1.

Rezumat: Scop – studierea substratului fi ziopatologic al sindromului de hipotensiune ortostatică progresivă și compararea modifi cărilor hemodinamice cu cele înregistrate la pacienţii cu sincopă vasovagală. Metodologie – evaluarea modifi cărilor hemodinamice survenite în cursul testului de înclinare la 13 pacienţi cu hipotensiune progresivă (vârstă 68 ± 14 ani, 6 bărbaţi), 15 pacienţi cu sincopă vasovagală (vârstă 44±20 ani, 7 bărbaţi) și un lot de control de 9 subiecţi (vârsta 68 ± 8 ani, bărbaţi). Rezultate – scăderea progresivă a tensiunii arteriale sistolice, la pacienţii cu hipotensiune progresivă, a fost asociată cu mo-difi cări similare ale rezistenţei vasculare periferice. Aceste modifi cări nu s-au înregistrate la lotul de control, debitul cardiac și volumul bătaie nu au prezentat variaţii semnifi cative. Frecvenţa cardiacă a crescut semnifi cativ doar la pacientii, faţă de lotul de control. Timpul după care a debutat simptomatologia a fost semnifi cativ mai lung la pacienţii cu sincopă vasovagală faţă de cei cu hipotensiune ortostatică progresivă: 19,6 ± 2,0 min vs 8,6 ± 5,9, p=0,001. Concluzie – Între profi lul hemodinamic al sincopei vasovagale și al hipotensiunii ortostatice progresive există asemănări care sugereză existenţa unui substrat fi zio-patologic comun. Profi lul hemodinamic al hipotensiunii ortostatice progresive este caracterizat de asocierea dintre scăderea progresivă a tensiunii arteriale concomitent cu reducerea rezistenţei vasculare periferice. Debitul cardiac și volumul bătaie prezintă variaţii nesemnifi cative. Cuvinte cheie: Hipotensiune ortostatică progresivă, sincopă vasovagală, monitorizare

Abstract: Aim – to compare the pathophysiological mechanisms of the progressive orthostatic hypotension versus the va-sovagal syncope and to describe the hemodynamic changes in the syndrome of progressive orthostatic hypotension. Method – he hemodynamic changes that occurred during head-upon tilt testing have been non-invasively recorded in 13 patients aff ected by progressive orthostatic hypotension (68 ± 14 years), 15 patients aff ected by vasovagal syncope (44±20 years) and 9 control subjects (68 ± 8 ani). Results – patients aff ected by progressive orthostatic hypotension showed a progressive decrease in the systolic blood pressure concomitant with the same changes in total peripheral resistance, while cardiac output and stro-ke volume shoed no signifi cant variations, compared to the controls. Heart rate increased progressively in the patients until the end of the test and remained unchanged in controls. Mean time to symptom onset was signifi cantly longer in vasovagal synco-pe vs. progressive orthostatic hypotension: 19.6±2.0 min vs. 8.6±5.9, p=0.001. Conclusion – the hemodynamic pattern of the progressive orthostatic hypotension is similar in many aspects to the vasovagal syncope, suggesting a common pathophysio-logical way. In progressive orthostatic hypotension patients the progressive decrease of the blood pressure is associated with progressive decrease of total peripheral resistance, while cardiac output and stroke volume show little variation.Key words: progressive orthostatic hypotension, vasovagal syncope, monitoring


C. Podoleanu et alProgressive orthostatic hypotension versus the vasovagal syncope

Hipotensiunea ortostatică (HO) progresivă repre-zintă o formă particulară de hipotensiune ortostatică care apare cu întârziere după trecerea în ortostatism. Astfel, pacienţi sunt iniţial asimptomatici însă după câteva minute de ortostatism prezintă semne de into-leranţă ortostatică: ameţeală, vertij, cefalee, transpira-ţii, astenie fi zică etc. HO progresivă diferă de forma clasică, rapidă a hipotensiunii ortostatice defi nită prin scăderea tensiunii arteriale sistolice (TAS) cu peste 20 mmHg sau sub 90 mmHg în interval de 3 minute de la trecerea în ortostatism. Această defi niţie a fost ela-borată prin consens, în scopul utilizării la pacienţii cu disfuncţie autonomă2.

Din punct de vedere al mecanismului hemodina-mic de substrat, SVV se diferenţiază de forma clasică a HO prin lipsa sau prin amplitudinea mult diminuată, la pacienţii cu HO a reacţiei bradicardice mediată va-gal. Acesta este principalul aspect clinic care permite dife ren ţierea celor 2 entităţi în cursul TI. La pacienţii cu HO pro gresivă, curba tensiunii arteriale înregistrată în cursul TI prezintă un caracter progresiv descendent care se evi denţiază de obicei după un interval de timp care de pă șește 3 minute, nefi ind astfel diagnosticată pe baza cri teriilor clasice enumerate mai sus2.

Dacă mecanismele fi ziopatologice care stau la baza formei de HO clasică, rapidă, sunt bine cunoscute, me-canismul HO progresive nu este încă bine precizat3.

Aspectele clinice ale HO progresive pot fi asemănă-toare cu cele întâlnite în SVV ceea ce sugerează o su-pra punere parţială a mecanismelor fi ziopatologice im-pli cate. Studiile comparative existente care au evaluat cele două situaţii clinice au luat în considerare doar mo di fi cările tensiunii arteriale și ale frecvenţei cardiace în cursul TI ceea ce oferă puţine date hemodinamice pe baza cărora să poate fi precizate aspectele caracteristice și co mune celor două entităţi4.

Obiectivul principal al studiului este descrierea și studierea comparativă a modifi cărilor hemodinamice complexe din cadrul SVV și HO progresive, survenite în cursul TI la cele două categorii de pacienţi. Parame-trii hemodinamici obţinuţi prin monitorizare neinva-zivă bătaie cu bătaie (Task Force Monitor, CNS system, Graz, Austria) sunt: tensiunea arterială sistolică (TAS, mmHg), frecvenţa cardiacă (FC, bătăi/minut), debit cardiac (DC, l/min), volum bătaie (VB, ml) și rezistenţă vasculară periferică (RVP, dyn*sec*m2/cm5).

METODOLOGIEAu fost înrolaţi în studiu pacienţi la care s-a decelat, cu ocazia unui test de înclinare efectuat anterior includerii în studiu fi e un răspuns hemodinamic de tip SVV fi e

unul de tip HO progresivă (defi nite conform criteriilor Societăţii Europene de Cardiologie1).

Lotul pacienţilor cu SVV a fost constituit din paci-enţi care au prezentat:

- unul sau mai multe episoade de SVV în antece-dente, având anamneză tipică conform cu reco-mandările curente ale Societăţii Europene de Car-diologie

- răspuns pozitiv de tip SVV la TI efectuat conform recomandărilor actuale, cu reproducerea simpto-matologiei din cursul episodului spontan (Figura 1).

Lotul pacienţilor cu HOP a fost constituit din paci-enţi care au prezentat:

- răspuns hipotensor la TI cu scăderea progresivă și lentă (peste 3 minute) a TAS până la 90 mmHg sau sub această valoare, cu reproducerea simpto-matologiei spontane

- semnele și simptomele de intoleranţă ortostatică întârziată (pacienţi asimptomatici după primele 3 minute dar ulterior cu simptomatologie hipoten-sivă), datorate hipoperfuziei cerebrale (Figura 2)

Criteriile de excludere a pacienţilor au constat în in-capacitatea de a colabora corespunzător pe durata stu-diului, respectiv de a suporta efectuarea TI.

TI a fost efectuat conform unui protocol care preve-de o fază pasivă de 20 de minute la un unghi de încli-nare de 60 de grade. Dacă răspunsul înregistrat în acest interval a fost negativ testul a fost conţinuat încă 20 mi-nute, cu o fază activă după administrarea sublingual de

Figura 1. Aspect din cursul monitorizarii hemodinamice a unui pacient cu sincopa vasovagală tipică. După iniţierea fazei pasice (tilt) se constată stabi-lizarea parametrilor hemodinamici ca urmare a mecanismelor de adaptare la ortostatism şi menţinerea acestora în limite normale. Debutul simptom-atologiei (Start) se înregistrează la 23 de minute de la iniţierea testului iar sistarea acestuia se face după încă 1,5 minute, în care se constată prăbuşirea rapidă a tuturor parametrilor hemodinamici monitorizaţi.HR – frecvenţa cardiacă, SBP – tensiunea arterială, SV – volum bătaie, CO – debit cardiac, TPR – rezistenţa vasculară periferică



400 mcg de nitroglicerină spray5. În tot acest interval pacientul a fost monitorizat permanent, din punct de vedere al parametrilor hemodinamici enumeraţi ante-rior.

Analiza statistică: comparaţiile între grupuri s-au făcut cu ajutorul testului t Student impar pentru varia-bilele cu caracter continuu și cu ajutorul testului Fisher exact pentru proporţii. Comparaţiile intrapacient s-au efectuat cu ajutorul testului t Sudent par.

Considerente etice: studiul respectă prevederile de-claraţiei de la Helsinki, iar protocolul de studiu a fost aprobat de comitetul de etică. Pacienţii au fost înrolaţi în studiu după obţinerea consimţământului informat.

REZULTATEStudiul a inclus 15 pacienţi cu SVV (vârstă medie 44±20 ani, 7 bărbaţi), 13 pacienţi cu HOP (vârstă me-die 68±14 ani, 6 bărbaţi) și un lot de control compus din 9 subiecţi (vârsta medie 68±8 ani, șase bărbaţi). Caracteristicile clinice ale acestora și tipul de răspuns pozitiv la TI (mixt în 13 din 15 cazuri) sunt prezentate în Tabelul 1.

Pacienţii cu SVV au prezentat valori ale TAS com-parabile cu ale pacienţilor cu HO progresivă în con-diţii bazale (122±13 mmHg vs. 125±15 mmHg) însă la scurt timp după iniţierea TI s-au înregistrat valori mai mari ale TAS la pacienţii din lotul cu SVV: 130±12 mmHg comparativ cu 114±16 mm Hg la pacienţii cu HOP (p=0,006). Aceste variaţii ale TAS au avut ca și sub strat hemodinamic modifi cări asemănătoare ale re-zis tenţei vasculare periferice. La 2 minute de la iniţie-

rea stresului ortostatic, RVP (dyn*sec*m2/cm5) a fost de 1760±408 la pacienţi cu SVV faţă de 1667±457 la pa cienţii cu HOP (Tabelul 2).

Volumul bătaie și debitul cardiac nu au prezentat di-ferenţe semnifi cative între cele 2 grupe de pacienţi nici în condiţii bazale și nici la scurt timp după declanșarea TI (Tabelul 2).

Frecvenţa cardiacă în condiţii bazale a fost mai mare la pacienţii cu HO progresivă decât la cei cu SVV (78±10 bpm vs. 70±16 bpm) și a continuat să crească pro gresiv pe durata TI, până la 91±14 bpm în momen-tul sis tării TI (p=0,01 faţă de valoarea din condiţii ba-zale) (Tabelul 2). La pacienţii cu SVV s-a înregistrat o evo luţie iniţial constantă a FC, urmată de o creștere accen tuată a acesteia în momentul declanșării primelor simp tome: 86±18 bpm faţă de 73±14 bpm (p=0,01, la 2 mi nute după iniţierea TI). Ulterior am înregistrat pră-bu șirea FC până la 57±17 bpm la pacienţii cu SVV, în mo mentul sistării TI. Această valoare a fost semnifi ca-tiv mai mică decât valoarea FC în momentul sistării TI la pa cienţii cu HO progresivă (91±14 bpm, p<0,01). (Ta belul 2).

Timpul de latenţă până la apariţia simptomelor spe-cifi ce a fost mai îndelungat la pacienţii cu SVV faţă de pacienţii cu HO progresivă: 19,6±2,0 minute la gru-pul SVV vs 8,6±5,9 minute la grupul HO progresivă, p=0,001. Durata simptomatologiei a fost mai scurtă la pa cienţii cu SVV: 2,6±1,7 vs. 5,1±4,8 minute la cei cu HO progresivă (p=0,03) (Tabelul 2).

Analiza comparativă a valorilor parametrilor urmă-riţi la pacienţii cu HO progresivă faţă de lotul de con-trol (Tabelul 3) a arătat că în faza iniţială nu au existat diferenţe semnifi cative ale tensiunii arteriale sistolice între cele 2 grupuri (125±15 vs. 132±19 mmHg, p=ns) însă ulterior s-a înregistrat o scădere lentă, progresivă a TAS în grupul pacienţilor cu HO progresivă (114±16

Figura 2. Aspect din cursul monitorizării hemodinamice a unui pacient cu HO progresivă. Reducerea progresivă a tensiunii arteriale (SBP) însoţite de simptome de intoleranţă ortostatică începe la 5 minute de la iniţierea TI. Scă derea progresivă a tensiunii arteriale este concomitentă cu reducerea re-zis tenţei vasculare periferice (TPR) şi creşterea compensatorie a frecvenţei car diace (HR). Volumul bătaie (SV) şi debitul cardiac (CO) prezintă variaţii minime.

Tabelul 1. Caracteristicile clinice ale pacienților SVV HO progresivă pNumăr 15 13Vârsta medie, ani 44±20 68±14 0,01Sex masculin, număr 7 (46%) 6 (45%) 0,63Istoric de sincopă 15 (100%) 6 (45%) 0,01Test de înclinare diagnostic - pasiv/nitroglicerină 0/15 5/8 0,01 - sincopa 15 (100%) 6 (46%) 0,001 - VASIS 1, forma mixtă 13 - - VASIS 2, forma cardioinhibitorie 2 - - VASIS 3, forma vasodepresivă - -Modificări ECG 1 1 0,7Fibrilaţie atrială - 1 0,7Cardiopatie organică 1 1 0,7



constantă: de la 78±10 bpm în condiţii bazale la 87±14 bpm după 2 minute (p<0,05), ulterior 89±15 bpm în momentul declanșării simptomelor până la 91±14 bpm în momentul sistării TI. La momentele menţionate an-terior FC a subiecţilor de control a fost de 67±10 bpm (p=ns), 75±11 bpm (p=ns) respectiv 65±12 bpm în mo-mentul sistării TI (p<0,01 comparativ cu lotul HOP).

DISCUȚIIPrincipalul rezultat al prezentului studiu constă în evi-denţierea unui pattern hemodinamic similar în cursul TI la pacienţii cu SVV și cei cu HO progresivă. Astfel, la ambele grupe de pacienţi se constată evoluţia „în pa-ralel” a modifi cărilor tensiunii arterile sistolice cu di-minuarea progresivă a RVP în timp ce DC și VB pre-zintă modifi cări nesemnifi cative. La pacienţii cu HO progresivă, creșterea compensatorie a FC este in su fi -cientă pentru a compensa scăderea ortostatică a TA. Răs punsul vasoconstricor refl ex la ortostatism este ini -ţial su fi cient pentru menţinerea TAS dar apoi acesta se de te rio rează progresiv, ajungând la valori incompatibi-le cu men ţi nerea perfuziei cerebrale adecvate într-un timp me diu de 5-8 minute.

vs 130±13 mmHg, p=0,01) care a dus la declanșarea simptomatologiei de intoleranţă ortostatică la o valoare medie a TAS de 100 ± 7 mmHg la pacienţi cu HO pro-gresivă. La subiecţii din lotul de control s-au înregistrat variaţii minime, nesemnifi cative hemodinamic ale TAS astfel încât aceștia nu au prezentat simptome de into-leranţă ortostatică pe durata testului iar în momentul încheierii testului de înclinare TAS a fost semnifi cativ mai mică la pacienţi faţă de lotul de control (75±15 mm vs. 118±18 mm, p<0,01).

Rezistenţa vasculară periferică (dyn*sec*m2/cm5) a scăzut lent la pacienţii cu HO progresivă spre deose-bire de subiecţii din lotul de control la care aceasta a ră mas constantă: de la 1800±335 în condiţii bazale la 1667±457 după 2 minute (p=ns), ulterior 1356±247 în momentul declașării simptomelor (p<0,05) până la 943±286 în momentul sistării TI (p<0,05 comparativ cu valoarea precedentă). VB și DC nu au prezentat mo-di fi cări semnifi cative în cursul TI la pacienţi și la lotul de control.

Frecvenţa cardiacă a avut un comportament diferit: la pacienţii cu HO progresivă a crescut treptat până la fi nalul TI în timp ce la lotul de control aceasta a rămas

Tabelul 2. Rezultate comparative ale pacienților cu SVV față de cei cu HO progesivă SVV HO progresivă Medie ± DS Medie ± DS PTensiune arterială, mmHgCondiţii bazale 122±13 125±15 0,6Ortostatism iniţial (2 minute) 130±12 * 114±16 * 0,006Debut simptome 114±16 * 100±7 * 0,007Sistare TI 56±18 * 75±15 * 0,002Rezistenţa vasculară periferică, dyn*sec*m2/cm5

Condiţii bazale 1501±332 1800±335 0,03Ortostatism iniţial (2 minute) 1760±408 * 1667±457 0,6Debut simptome 1439±342 * 1356±248 * 0,5Sistare TI 827±471 * 943±286 * 0,1Volum bătaie, mlCondiţii bazale 71±12 76±11 0,2Ortostatism iniţial (2 minute) 64±8 * 61±5 0,1Debut simptome 59±7 * 53±7 0,3Sistare TI 57±7 56±14Debit cardiac, l/minCondiţii bazale 4,9±0,8 4,3±0,9 0,07Ortostatism iniţial (2 minute) 4,6±0,8 4,4±0,7 0,5Debut simptome 5,0±0,9 * 4,7±0,9 0,4Sistare TI 4,1±1,1 * 5,1±1,6 0,7Frecvenţa cardiacă, bpmCondiţii bazale 70±16 78±10 0,1Ortostatism iniţial (2 minute) 73±14 87±14 * 0,01Debut simptome 86±18 * 89±15 0,6Sistare TI 57±17 * 91±14 0,01Durată, mintimpul până la debutul simptomelor 19,6±2,0 8,6±5,6 0,001Timpul de la debutul simptomelor până la sistarea TI 2,6±1,7 5,1±4,8 0,03* indică p <0,05 faţă de valoarea precedentă (studiu intra-pacient)



Am constatat o diferenţă semnifi cativă statistic între cele 2 grupe de pacienţi studiate referitoare la intervalul de timp scurs de la iniţierea stresului ortostatic și până la debutul simptomatologiei: aceasta a fost mai înde-lungat la pacienţii cu SVV faţă de cei cu HO progresivă. Aceasta indică faptul că la pacienţii cu SVV funcţio-nează iniţial un mecanism compensator de adap tare la poziţia ortostatică, spre deosebire de pa c ienţii cu HO progresivă. La aceștia se înregistrează pre zenţa unei reacţii hipotensive cu debut precoce (evi den ţiată deja după 2 minute de ortostatism) însă iniţial asimp toma-tice, indicând un mecanism inadecvat de adaptare. Având în vedere diferenţa semnifi cativă de vârstă între cele 2 grupe de pacienţi din studiul de faţă, considerăm că aces te diferenţe a timpului de latenţă sunt consecinţa alte r ării induse de vârstă a unor mecanisme fi ziologice de adaptare a tensiunii arteriale la ortostatism. La pa-cienţii cu SVV se constată debutul tardiv dar subit al simpto ma to logiei, asociat reducerii rapide a frecvenţei car diace urmată imediat de prăbușirea tuturor para-me trilor hemo dinamici spre deosebire de pacienţii cu HOP la care simp to matologia apare precoce și crește trep tat în intensi tate6.

Datele existente în literatură referitoare la durata mi-nimă TI până la declanșarea simptomatologiei specifi ce sunt contradictorii. După Streeten, HO a survenit după

13-30 de minute de ortostatism7. În studiul lui Gibons, HO a survenit în primele 3 minute de TI la 46% dintre pa cienţi, între 3-5 minute la 3%, între 5 și 10 minute la 12% și după 10 minute la 39% dintre pacienţi8. În stu-diul nostru timpul mediu până la debutul simptomelor a fost de 8,6 ± 5,9 minute, iar simptomele au fost tole-rate în continuare încă 5,1± 4,8 minute după care TI a tre buit să fi e sistat.

În prezentul studiu am constatat că scăderea progre-sivă a TAS la pacienţii cu HO progresivă se asociază cu scăderea progresivă a RVP, în timp ce DC și VB variază nesemnifi cativ. Creșterea compensatorie a FC este in-sufi cientă pentru a compensa scăderea TAS.

HO progresivă reprezintă o formă particulară a hipo-tensiunii ortostatice, cu puţine referinţe în literatura de specialitate. Aceasta diferă de hipotensiunea ortostatică neurogenă, caracterizată de lipsa completă de reactivi-tate a FC9. HO progresivă a fost descrisă de Streeten la 7 pacienţi care acuzau ameţeli, oboseală, astenie fi zică și uneori sincopă asociată scăderii TAS după 13-30 mi-nute de ortostatism, ulterior și la pacienţi care sufereau de sindromul de oboseală cronică7,10. HO progresivă a fost asociată cu modifi cări ușoare a funcţiei simpato-adrenergice și a apărut la 54% din 230 de pacienţi care au fost supuși la TI, sugerând că HO progresivă poate fi o formă ușoară sau iniţială de disfuncţie autonomă11.

Tabelul 3. Rezultatele monitorizării la pacienții cu HO progresivă față de subiecții de control Pacienţi Control Medie ± DS Medie ± DS PTensiune arterială, mmHgCondiţii bazale 125±15 132±19 0,35Ortostatism iniţial (2 minute) 114±16 * 130±13 0,01Debut simptome 100±7 * -Sistare TI 75±15 * 118±18 <0,01Rezistenţa vasculară periferică, dyn*sec*m2/cm5

Condiţii bazale 1800±335 2118,5±908 0,94Ortostatism iniţial (2 minute) 1667±457 1977±362 0,25Debut simptome 1356±247* -Sistare TI 943±286 * 1660±743 <0,01Volum bătaie, mlCondiţii bazale 56,0±10,7 60,5±22,5 0,08Ortostatism iniţial (2 minute) 51,7±5,5 53,5±8,0 * 0,07Debut simptome 52,6±6,7 -Sistare TI 56,4±14,1 66,5±19,7 0,30Debit cardiac, l/minCondiţii bazale 4,3±0,9 4,0±1,3 0,39Ortostatism iniţial (2 minute) 4,4±0,7 4,0±0,5 0,70Debut simptome 4,7±0,9 -Sistare TI 5,1±1,6 4,2±1,0 0,26Frecvenţa cardiacă, bpmCondiţii bazale 78±10 67±10 0,30Ortostatism iniţial (2 minute) 87±14 * 75±11 0,07Debut simptome 89±15 -Sistare TI 91±14 65±12 <0,01* indică p <0,05 faţă de valoarea precedentă (studiu intra-pacient)



treptată a TAS concomitent cu reducerea RVP în timp ce DC și VB prezintă variaţii nesemnifi cative iar crește-rea compensatorie a FC este insufi cientă pentru menţi-nerea unui perfuzii cerebrale adecvate.

Diferenţele dintre durata de declanșare a simptoma-tologiei indică prezenţa unui mecanism de adaptare la ortostatism iniţial funcţional la pacienţii cu SVV însă care funcţionează inadecvat la pacienţii cu HOP.

AcknowledgementTh is paper is partly supported by the Sectorial Ope-rational Programme Human Resources Development (SOP HRD), fi nanced from the European Social Fund and by the Romanian Government under the contract number POSDRU 60782.

Reference List1. Moya A, Sutton R, Ammirati F, Blanc JJ, Brignole M. Guidelines for

the diagnosis and management of syncope (version 2009): the Task Force for the Diagnosis and Management of Syncope of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2009; 30(21):2631-2671.

2. Consensus statement on the defi nition of orthostatic hypotension, pure autonomic failure, and multiple system atrophy. Th e Consensus Committee of the American Autonomic Society and the American Academy of Neurology Neurology 1996; 46(5):1470.

3. Podoleanu C, Maggi R, Brignole M, și col. Lower limb and abdominal compression bandages prevent progressive orthostatic hypotension in elderly persons: a randomized single-blind controlled study. J Am Coll Cardiol 2006; 48(7):1425-1432.

4. Naschitz JE, Rosner I. Orthostatic hypotension: framework of the syndrome. Postgrad Med J 2007; 83(983):568-574.

5. Brignole M, Alboni P, Benditt DG, și col. Guidelines on management (diagnosis and treatment) of syncope--update 2004. Europace 2004; 6(6):467-537.

6. Alboni P, Brignole M, Menozzi C, și col. Clinical spectrum of neurally mediated refl ex syncopes. Europace 2004; 6(1):55-62.

7. Streeten DH, Anderson GH, Jr. Delayed orthostatic intolerance. Arch Intern Med 1992; 152(5):1066-1072.

8. Gibbons CH, Freeman R. Delayed orthostatic hypotension: a frequent cause of orthostatic intolerance. Neurology 2006; 67(1):28-32.

9. Freeman R. Clinical practice. Neurogenic orthostatic hypotension. N Engl J Med 2008; 358(6):615-624.

10. Streeten DH, Th omas D, Bell DS. Th e roles of orthostatic hypotensi-on, orthostatic tachycardia, and subnormal erythrocyte volume in the pathogenesis of the chronic fatigue syndrome. Am J Med Sci 2000; 320(1):1-8.

11. Gibbons CH, Freeman R. Delayed orthostatic hypotension: a frequent cause of orthostatic intolerance. Neurology 2006; 67(1):28-32.

12. Smit AA, Halliwill JR, Low PA, Wieling W. Pathophysiological basis of orthostatic hypotension in autonomic failure. J Physiol 1999; 519 Pt 1:1-10.

13. Verheyden B, Liu J, van Dijk N, și col. Steep fall in cardiac output is main determinant of hypotension during drug-free and nitroglyce-rine-induced orthostatic vasovagal syncope. Heart Rhythm 2008; 5(12):1695-1701.

14. Smit AA, Wieling W, Fujimura J, și col. Use of lower abdominal com-pression to combat orthostatic hypotension in patients with autono-mic dysfunction. Clin Auton Res 2004; 14(3):167-175.

15. Wieling W, Krediet CT, van Dijk N, Linzer M, Tschakovsky ME. Ini-tial orthostatic hypotension: review of a forgotten condition. Clin Sci (Lond) 2007; 112(3):157-165.

Această formă de hipotensiune a fost descrisă de co-lectivul nostru la 21 de pacienţi care sufereau de HO, cu vârstă medie de 70±11 ani, la care bandajul elastic com presiv aplicat la nivelul membrelor inferioare și abdomenului s-a dovedit efi cient în prevenirea scăderii ortostatice a TAS și în reducerea simptomatologiei3.

În acest studiu, pacienţii cu HO progresivă au pre-zentat o creștere compensatorie a FC, diferenţiindu-i de cei suferind de forma neurogenă a HO. Evoluţia va-lo rilor FC a fost în sens opus valorilor TAS: am consta-tat creșterea progresivă a FC în timp ce TAS a scăzut pro gresiv, sugerând activarea unui răspuns refl ex la scă derea TAS. Această observaţie a fost întâlnită și în alte re ferinţe bibliografi ce și sugerează că HO progre-sivă poate fi expresia unei forme ușoare sau iniţiale de dis funcţie simpato-adrenergică caracterizată de pre-zenţa unui refl ex compensator tranzitor12. Practic, HO pro gresivă pare a avea un mecanism similar formei cla-sice, rapide a OH dar acești pacienţi necesită un timp prelungit pentru apariţia hipotensiunii arteriale.

De menţionat faptul că există în literatură date re-feritoare la mecanismul HO progresive care susţin că substratul hemodinamic este reprezentat de scăderea DC asociat cu deteriorarea /non-creșterea RVP: la paci-enţi tineri, cu SVV, hipotensiunea asociată reacţiei va-sovagale a avut ca substrat principal scăderea DC care nu a fost compensat de creșterea RVP13. Alte studii care au produs rezultate care susţin ipoteza că modifi carile DC sunt cele care stau la baza HO progresive au uti-lizat monitorizarea hemodinamică cu dispozitive care utilizează pletismografi a digitală, care măsoară VB pe baza formei undei de presiune arterială14,15. Rezultatele diferite obţinute în studiul nostru pot fi interpretate în contextul includerii în studiu a unor pacienţi vârstnici spre deosebire de pacienţii tineri la care se face referire anterior, la durată mai lungă a stimulării ortostatice (40 minute) și la metoda diferită de tehnică de înregistrare utilizată.

CONCLUZIEÎntre profi lul hemodinamic al pacienţilor cu SVV și al celor cu HOP există asemănări care indică existenţa unui substrat fi ziopatologic comun: variaţiile TAS sunt de terminate de modifi cările RVP, în timp ce modifi că-rile DC și VB nu infl uenţează semnifi cativ răspunsul la TI în cazul ambelor grupe de pacienţi studiaţi.

Profi lul hemodinamic al pacienţilor cu HO progre-sivă este caracterizat de asocierea dintre scăderea lentă,


PREZENTARE DE CAZ

Valoarea diagnostică a testului mesei înclinateMihaela Rugină, Anamaria Avram, Mihaela Sălăgean, D. Gherasim, I. Bostan, I. M. ComanArticol primit la data de 14 ianuarie 2011. Articol acceptat la data de 7 februarie 2011.

Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare ”Prof. Dr. C.C. Iliescu”, Bucureşti

Adresă de contact:Dr. Mihaela Rugină, Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare ”Prof. Dr. C.C. Iliescu”, Şos. Fundeni 258, sector 2, CP 022328, Bucureşti, tel. 0213180400. email: [email protected]

Prezentăm cazul unui pacient în vârstă de 49 de ani, fost sportiv, de profesie inspector în cadrul Inspec-

toratului pentru Situaţii de Urgenţă și administrator al unei fi rme de consultanţă pentru prevenirea incendi-ilor, internat în Clinica de Cardiologie pentru evalua-rea etiologică a unor sincope nocturne postmicţionale repetate (4 episoade în decurs de 10 ani dintre care 2 în ultimul an) precedate de prodrom (ameţeli, transpi-raţii), în absenţa unui factor iatrogen (fără tratament cronotrop-negativ la domiciliu). Ca factori de risc car-diovascular menţionăm vârsta, sexul, dislipidemia și hipertensiunea arterială recent diagnosticată afl ată sub tratament cu sartan și diuretic.Evaluarea clinică la internare evidenţiază un pacient cu constituţie astenică, cu examen clinic obiectiv pe aparate și sisteme în limite normale. Tensiunea arteri-ală măsurată în clinostatism a fost de 150/100 mmHg ambele braţe, iar în ortostatism timp de 3 minute s-au determinat valori cuprinse între 145/90 mmHg și 160/100 mmHg, pacientul fi ind complet asimptomatic la asumarea poziţiei ortostatice.

Traseul ECG a arătat ritm sinusal cu alură ventricula-ră de 75/min, complex QRS îngust cu ax situat la +30 grade (Figura 1).Ecocardiografi a transtoracică a evidenţiat cord mor-fologic normal, cu funcţie sistolică a ventriculului stâng prezervată (FE=60%) (Figura 2). Ecografi a Doppler de sistem carotido-vertebral s-a si-tuat, de asemenea, în limite normale.

Pentru evaluarea completă a pacientului cu sincopă, care trebuie să îndeplinească două deziderate majore: care este cauza sincopei, etiologia generală în contextul căreia a apărut sincopa și cauza imediată a declanșării acesteia, precum și în ce categorie de risc se încadrează pacientul cu sincopă și ce prognostic pe termen lung are acesta, atât din punct de vedere al repetării sincopei, cât și din punct de vedere al riscului de moarte subită s-au efectuat investigaţii suplimentare care au inclus: Înregistrarea Holter ECG timp de 48 de ore a

ară tat ritm sinusal pe toată durata traseului cu alură ventriculară între 52-100/min (medie=81/min), fără elemente sugestive pentru explicarea sin co pei.

Rezumat: Numărul pacienţilor cu sincopă este mare și multe lucrări apreciează că peste 35% dintre persoane au cel puţin un fenomen sincopal de-a lungul vieţii1. Sincopa cardiogenă defi nește o pierdere tranzitorie a stării de conștienţă produsă de scăderea fl uxului sanguin cerebral dato-rită afectării funcţiei de pompă a inimii. Mecanismele sincopei prin aritmii cardiace sunt multiple: scăderea semnifi cativă a frecvenţei cardiace, afectarea funcţiei diastolice prin scurtarea excesivă a timpului de umplere în tahiaritmii, afectarea funcţiei sistolice prin contracţii ventriculare dezorganizate în fi brilaţia ventriculară.Cuvinte cheie: sincopa, testul mesei înclinate

Abstract: Th e number of patients with syncope is high and many studies appreciate that more than 35% of people have at least one syncope in a lifetime phenomenon. Cardiogenic syncope defi nes a transient loss of consciousness caused by de-creased cerebral blood fl ow due to damage of the heart pump function. Th e mechanisms of cardiac syncope are multiple: signi fi cant decrease in heart rate, impaired diastolic function by shortening the time of fi lling in excess of tachyarrhythmias, im pair ed systolic ventricular contractions disorganized in ventricular fi brillation.Keywords: syncope, tilt testing


Mihaela Ruginã et alSyncope. Tilt testing

Monitorizarea Holter TA care a constatat valori ale tensiunii arteriale sistolo-diastolice de maxim 180/110 mmHg și minim 110/80 mmHg cu profi l nocturn de tip “deeper”.

Evaluările complementare interdisciplinare (exa-men neurologic, examen ORL) ce nu au decelat elemente patologice.

În urma investigaţiilor anterior menţionate, s-a sta-bilit diagnosticul de etapă de sincopă neurocardioge-nă (situaţională) (I-C) având drept argumente: pacient tânăr, fără antecedente heredo-colaterale de moarte cardiacă subită, cu istoric îndelungat de sincopă re-curentă în prezenţa unui trigger specifi c, precedată de prodrom (cefalee, ameţeli, transpiraţii, dar nu palpita-

Figura 1. ECG: ritm sinusal cu alură ventriculară de 75/min, complex QRS îngust cu ax situat la +30 grade.

Figura 2. Ecocardiografi e transtoracică apical 4 camere cu interogare Doppler pulsat transmitral, profi l diastolic normal.



ţii), în absenţa bolii cardiace organice și a anomaliilor EKG sugestive pentru sincopa aritmică.

Pentru reproducerea refl exului cauzator de sincopă în condiţii de laborator, s-a efectuat testul mesei în-clinate. În timpul masajului de sinus carotidian efec-tuat bilateral secvenţial, alura ventriculară a scăzut de la 71/min la 61/min, fără modifi cări ale tensiunii ar-teriale. În timpul fazei pasive (înclinare la 70º timp de 30 minute), valorile tensionale s-au situat în intervalul 122/90 mmHg și 135/90 mmHg, iar alura ventriculară a fost cuprinsă între 70/min și 81/min, pacientul fi ind asimptomatic. După provocarea farmacologică cu ni-troglicerină, începând cu minutul 3 pacientul devine simptomatic odată cu scăderea progresivă a tensiunii arteriale (cefalee occipitală, ușoare ameţeli, transpira-ţii). La minutul 4 și 14 secunde se produce SINCOPA prin asistolă, cu paralizie sinusală urmată de ritm atrial inferior fără transmisie atrio-ventriculară însumând o pauză ventriculară totală de 27,4 sec, ulterior reveni-re spontană la coborârea planșei cu reluarea activităţii cardiace prin ritm joncţional cu AV=45/min, apoi ritm sinusal cu AV=60/min (Figura 3).

Diagnosticul fi nal a fost de: Sincopă refl exă vasovagală tip II B VASIS. Hipertensiune arterială esenţială stadiul III risc

adiţional înalt. Dislipidemie controlată terapeutic.În faţa unui pacient în vârstă de peste 40 de ani, cu

sincope recurente, cu risc traumatic înalt prin prisma

profesiei și răspuns cardio-inhibitor documentat la tes-tul mesei înclinate, atitudinea terapeutică a fost cardi-ostimularea permanentă tip VVI cu indicaţie de clasă IIb-C, în asociere cu medicaţie orală de fond cu me-toprolol succinat 100 mg/zi, candesartan 8mg/zi, rosu-vastatină 10 mg/zi și aspirină 75 mg/zi.

DISCUȚIISincopa poate fi clasifi cată din punct de vedere fi ziopa-tologic în funcţie de cauzele scăderii debitului cardiac în trei categorii mari: sincopa refl exă (mediată neural), sincopa datorată hipotensiunii ortostatice și sindroa-mele de intoleranţă ortostatică și sincopa cardiacă/car-diovasculară (Tabelul 1)1.

Prevalenţa cauzelor sincopei identifi că sincopa refl e-xă drept cauză principală, cu o frecvenţă cuprinsă între 21% în populaţia generală conform studiilor Framin-gham și 56-73% unităţile de management al sincopei, fi ind succedată de sincopa de cauză cardiovasculară1.

Istoricul și evaluarea iniţială trebuie să certifi ce di-agnosticul de sincopă și să precizeze circumstanţele și modul în care s-a produs aceasta. Se apreciează că o anamneză bine condusă poate aduce până la 75 % din diagnosticul cauzal corect al sincopei, iar alte investi-gaţii doar 23-50%. Dacă este vorba de o sincopă ade-vărată, atunci ea poate avea ca etiologie o cauză cardi-acă, vasculară, metabolică, neurologică sau poate fi o sincopă de etiologie necunoscută. Aproximativ 1/3 din sincopele adevărate vor fi refl ex mediate sau determi-

Figura 3. Testul mesei înclinate.



În cazul prezentat răspunsul a fost de tip 2B – car-dioinhibitor cu asistolă produsă prin paralizie atrială urmată de ritm atrial inferior fără transmisie atrio-ven-triculară, sugerând supresia prin mecanism vagal atât a nodului sino-atrial, cât și a nodului atrio-ventricular.

În ceea ce privește tratamentul sincopei vaso-vagale (non-farmacologic, farmacologic sau pacing), obiecti-vele tratamentului sunt prevenirea recurenţelor, îmbu-nă tăţirea calităţii vieţii și limitarea traumatismelor, nu și prelungirea supravieţuirii, care devine prioritară la pa cienţii cu sincopă cardiacă.

Multe medicamente au fost testate pentru tratamen-tul farmacologic al sincopei refl exe cu rezultate deza-mă gitoare în cea mai mare parte. Lista de medica mente in clude alfa-agoniști (etilefrina, midodrina), inotrop-negative (beta-blocante, disopiramida), scopolamina, teo fi lina, efedrina, clonidina, inhibitori ai recaptării sero toninei (sertralina, fl uoxetina, paroxetina), fl udro-

nate de hipotensiunea ortostatică, 5-10% vor fi de cauză aritmică și sub 5% de cauză metabolică1.

După stabilirea diagnosticului de sincopă vaso-va-gală nu sunt necesare teste suplimentare de diagnos-tic având în vedere caracterul benign al afecţiunii din punct de vedere al prognosticului pe termen lung. Se exceptează de la această regulă pacienţii cu episod sin-copal unic în context cu risc înalt (potenţial traumatic, implicaţii la locul de muncă), episoade recurente frec-vente în absenţa bolii cadiace organice sau în prezenţa afectării cardiace organice numai după excluderea cau-zelor cardiace, situaţii care reprezintă indicaţii de clasa I pentru efectuarea testului mesei înclinate (Tabelul 2).

Pentru evaluarea tipului de răspuns la testul mesei înclinate, se folosește clasifi carea VASIS (Th e VAsovagal Syncope Internaţional Study) în funcţie de predominan-ţa componentei cardioinhibitoare sau vasodepresoare (Tabelul 3)2,3 .

Tabelul 1. Clasifi carea fi ziopatologică a sincopei1

1. Sincopa de cauză reflexă (sincopa mediată neural) Vasovagală: - produsă de factori emoţionali: frică, durere, manevre medicale invazive, inclusiv prelevare de sânge - produsă de ortostatism prelungit Situaţională: - produsă de tuse, strănut - produsă de stimulare gastrointestinală (înghiţire, defecaţie, durere viscerală) - produsă de micţiune sau postmicţional - apărută după efort - apărută postprandial - apărută în alte situaţii: râs, ridicare de greutăţi Sincopa din hipersensibilitatea de sinus carotidian Forme atipice (aparent fără factori declanșatori sau cu forme atipice de prezentare)2. Hipotensiunea ortostatică și sindroamele de intoleranţă ortostatică Insuficienţa primară a sistemului nervos autonom: atrofie sistemică multiplă, boală Pakinson, demenţă Insuficienţa secundară a sistemului nervos autonom: diabet zaharat, amiloidoză, uremie, afecţiuni traumatice ale măduvei spinării Hipotensiune ortostatică indusă medicamentos: alcool, vasodilatatoare, diuretice, fenotiazide, antidepresive Hipovolemie: hemoragie, diaree, vomă3. Sincopa cardiacă/cardiovasculară Cauze primare aritmice Bradicardii: - disfuncţie de nod sinusal/inclusiv sindromul tahicardic-bradicardic - afecţiuni ale conducerii atrio-ventriculare - malfuncţii ale sistemelor de pacing implantate Tahicardii: - supraventriculare - ventriculare: idiopatice, secundare bolilor structurale sau canalopatiilor cardiace Bradicardii sau tahicardii induse medicamentos Boli cardiace structurale: boli valvulare, infarct miocardic sau ischemie, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, mase cardiace (mixom cardiac, tumori),

pericardite/tamponadă, anomalii congenitale ale arterelor coronare, disfuncţii ale protezelor valvulare Alte boli structurale: embolii pulmonare, disecţie de aortă, hipertensiune pulmonară

Tabelul 2. Indicații de efectuare a testului mesei înclinate

Clasa I - TMI este indicat la pacienţii cu o singură sincopă, dar cu risc înalt de traumă sau cu implicaţii profesionale ale unei potenţiale sincope - TMI este indicat la pacienţii cu sincope recurente, cu sau fără boli structurale organice cardiace, dacă a fost exclusă o cauză cardiacă - TMI se utilizează pentru demonstrarea susceptibilităţii la sincopa reflexă, dacă acesta ar optimiza tratamentulClasa IIa - Pentru diferenţiere între sincopa reflexă și hipotensiunea ortostatică Clasa IIb - Pentru diferenţiere între sincopa și epilepsie cu mișcării tonico-clonice - Pentru evaluarea pacienţilor cu pierderi posturale recurente neexplicate - Pentru evaluarea pacienţilor cu sincope și boli psihiatrice Clasa III - TMI nu este indicat pentru evaluarea tratamentului - TMI cu isoproterenol nu este indicat pacienţilor cu boală cardiacă ischemică



cor tizon. Rezultatele studiilor necontrolate și ale studi-ilor controlate de scurtă durată au fost satisfăcătoare, dar trialurile prospective placebo-controlate de lungă du rată nu au demonstrat benefi cii clare ale medicaţi-ei active faţă de placebo, cu câteva excepţii. În prezent, mido drina este singurul medicament inclus în re-coman dările Ghidului Societăţii Europene de Cardio-logie, cu indicaţie de clasă IIb-B la pacienţii cu sincopă vasovagală refractară la modifi cările stilului de viaţă2,4.

În cazul prezentat s-a apreciat că riscul de traumă prin prisma profesiei (activităţi de prevenţie și soluţi-onare a situaţiilor de urgenţă și incendiilor) justifi că decizia de cardiostimulare permanentă, deși este cota-tă cu indicaţie de clasa IIb-C conform recomandărilor Societăţii Europene de Cardiologie (Tabelul 4)2.

În conluzie, după evaluarea iniţială , în absenţa unor elemente care să pledeze pentru o afecţiune cardiacă structurală sau un substrat aritmic, diagnosticul de

pro babilitate a fost de sincopă neurocardiogenă. Testul mesei înclinate s-a efectuat pentru demonstrarea sus-ceptibilităţii la sincopa refl exă și pentru orientarea tera-piei privind indicaţia de cardiostimulare permanentă la un pacient cu caracteristici clinice de eligibilitate pen-tru o astfel de atitudine terapeutică (pacient în vârstă de peste 40 de ani cu 2 recurenţe sincopale în ultimul an și risc profesional crescut de traumă).

Bibliografi e1. Carmen Ginghină – “Mic tratat de Cardiologie“ – Ed. Academiei Ro-

mâne, 2010, p. 711-7222. Guidelines for the diagnosis and management of syncope (version

2009) - European Heart Journal (2009) 30, 2631–26713. Angel Moya - Tilt testing and neurally mediated syncope: too many

protocols for one condition or specifi c protocols for diff erent situati-ons? – European Heart Journal 20 iulie 2009

4. C. R. Ward, J. C. Gray, J. J. Gilroy, R. A. Kenny - Midodrine: a role in the management of neurocardiogenic syncope – Heart 1998;79:45-49

5. Brignole M. - “Tilt test results for selecting cardiac pacing patients“ - E-journal of Cardiology Practice Volume 5 , Nr 39, 18 iulie 2007

Tabelul 3. Tipul de răspuns la testul mesei înclinate, clasifi carea VASIS (The VAsovagal Syncope Internațional Study)

Tipul 1 mixt: frecvenţa cardiacă scade în momentul sincopei, însă nu mai mult de 40 bpm sau scade sub 40 bpm pentru mai puţin de 10 sec, fără asistolă sau asistolă nu mai mult de 3 sec. Tensiunea arterială scade înaintea scăderii frecven-ţei cardiace.

Tipul 2A cardioinhibitor fără asistolă: frecvenţa cardiacă scade sub 40 bpm pentru mai mult de 10 sec, însă nu survine asistola. Tensiunea arterială scade înainte de scăderea frecvenţei cardiace.

Tipul 2B cardioinhibitor cu asistolă: apare asistola peste 3 sec. Tensiunea arterială scade concomitent sau înaintea scăderii frecvenţei cardiace. Tipul 3 vasodepresor: frecvenţa cardiacă în momentul sincopei nu scade cu mai mult de 10% din valoarea maximă înregistrată.Excepţia 1: incompetenţa cronotropă: AV nu crește cu mai mult de 10% din AV de repaus.Excepţia 2: tahicardie posturală ortostatică însoţită de scăderea TA.

Tabelul 4. Recomandări de tratament ale sincopei refl exe2

Clasa NivelulRecomandări de indicaţie de evidenţă

Explicarea diagnosticului, reasigurarea și explicarea riscului de recurenţă sunt indicate tuturor pacienţilor I CManevrele fizice de contrapresiune sunt indicate tuturor pacienţilor cu prodrom I BCardiostimularea permanentă poate fi considerată la pacienţii de peste 40 de ani cu sincopă reflexă recurentăfrecventă și răspuns cardioinhibitor spontan documentat prin monitorizare IIa BMidodrina poate fi recomandată pacienţilor cu sincopă vasovagală refractară la măsurile igieno-dietetice IIb BAntrenamentul prin repetarea testului mesei înclinate poate fi util pentru educarea pacienţilor, dar beneficiul petermen lung depinde de complianţă IIb BCardiostimularea permanentă poate fi indicată la pacienţii de peste 40 de ani cu sincopă recurentă frecventă șirăspuns cardioinhibitor la TMI, după eșecul terapiilor alternative IIb CCardiostimularea nu este indicată în absenţa unui reflex cardioinhibitor documentat III CMedicamentele beta-blocante nu sunt indicate III A


IMAGINI ÎN CARDIOLOGIE

Embolizări repetate la un pacient cu mixom cu multiple localizări intracardiaceMihaela Sălăgean, O. Chioncel, Cristina Ceck, L. Dorobanţiu, O. Ştiru, C. Bulescu, Ioana Marinică,Liliana Parascan, S. Maximeasa, Daniela Filipescu, V.A. Iliescu, C. Macarie Articol primit la data de 20 ianuarie. Articol acceptat la data de 21 februarie 2011.

Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare ”Prof. Dr. C.C. Iliescu”, Bucureşti. Şos. Fundeni 258, sector 2, CP 022328, Bucureşti

Adresă de contact:Dr. Mihaela SălăgeanInstitutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C.C. Iliescu“, Şos. Fundeni 258, sector 2, CP 022328, BucureştiE-mail: [email protected]

Pacient în vârstă de 39 de ani, fumător, dislipidemic, fără antecedente heredocolaterale cardiovasculare,

cunoscut cu episoade repetate de ischemie în teritoriul arterial în decursul ultimului an anterior internării: is c he mie membru superior drept (aprilie), ischemie mem bru superior stâng (septembrie) - pentru care s-au prac ticat embolectomii în cadrul Spitalului teritorial, AVC ischemic cerebelos stâng recent (octombrie) se inter nează după ultimul eveniment embolic pentru eva luare cardiologică prezentând suspiciune ecocardio -grafi că de formaţiuni tumorale intracardiace.

Pacientul neagă fenomene de insufi cienţă cardiacă, epi soade de palpitaţii, angină pectorală sau sincopă în pre zent sau în antecedente.

Examenul obiectiv la internare relevă pacient supra-ponderal cu tegumente normal colorate, murmur vezi-cular prezent simetric, bilateral, fără raluri, șoc apexian nepalpabil, zgomote cardiace ritmice, AV 86/min, fără sufl uri cardiace sau vasculare supra-adăugate, jugula-re neturgide, fără edeme periferice și fi cat cu marginea inferioară sub rebordul costal, pulsuri periferice palpa-bile bilateral, puls slab artera ulnară stângă, fără defi cite neurologice.

Probele biologice au relevat sindrom infl amator mo-derat (VSH = 45 mm/2h, fi brinogen = 569 mg/dl), în rest analizele de laborator au fost în limite normale. De menţionat că în cadrul evaluării efectuate la Spita-lul teritorial s-au recoltat teste pentru screeningul unei trombofi lii având în vedere istoricul de embolii multi-ple, acestea fi ind în limite normale.

Ecografi a Doppler artere membre superioare eviden-ţiază artera ulnară stângă ocluzionată, cu reîncărcare în distalitate prin colaterale și cu semnal Doppler cu vite-ză redusă.

Examinarea cu rezonanţă magnetică (RM) cerebrală efectuată preoperator arată aspect evocator de leziuni ischemice acute cerebeloase, sinuzită sfenoidală stângă.

Electrocardiograma evidenţiază ritm sinusal cu alu-ră ventriculară de 74/minut, ax QRS +5 grade, complex QRS îngust, fără modifi cări de fază terminală (Figura 1).

Ecocardiografi a transtoracică a evidenţiat formaţiu-ni ecogene mobile atașate valvei mitrale anterioare (VMA), fără stenoză sau insufi cienţă mitrală, cu o frac-ţie de ejecţie a ventriculului stâng prezervată (FEVS= 60%) și contractilitate normală. Se efectuează eco car-dio grafi e transesofagiană și se remarcă formaţiuni cu mobilitate proprie de dimensiuni foarte mari (28-55/9-16 mm) atașate de faţa ventriculară a valvei mitrale

Figura 1. ECG - ritm sinusal cu alură ventriculară de 74/minut, ax QRS +5 grade, complex QRS îngust, fără modifi cări de fază terminală.

Mihaela Sãlãgean et alMultiple cardiac mixomas


Figura 2. A. Ecocardiografi e transesofagiană, secţiune „X plane” cu vizualizarea formaţiunii ataşate valvei mitrale anterioare în sistolă (a)/diastolă (b), (c); B. Ecocardiografi e 3D (RT3DE) (d) secţiune ax lung – secţionare dinspre posterior spre anterior şi înspre peretele diafragmatic al VS (e) secţiune transversală ax scurt cu secţionare de la nivelul apexului VS unde se observă formaţiune tumorală aderentă la peretele postero-lateral al VS, (f) secţiune ax lung – secţio-nare dinspre posterior spre anterior.VS - ventricul stâng; AS - atriul stâng; T - formaţiunea tumorală; Ao - aorta; US - urechiușa stângă.

2A(a)

2A(c)

2B(d)

2A(b)

2B(e) 2B(f)



posterioare; forma ţiu ne de 16/2 mm atașată de faţa ventriculară a VMA; două for ma ţiuni atașate cuspei aortice coronare drep te, res pectiv stângi (Figura 2).

Pacientul are indicaţie de excizie chirurgicală a for-maţiunilor intracardiace. Se intervine chirurgical de urgenţă și se excizează formaţiunile tumorale cu as-pect macroscopic de mixom (Figura 3). Se evidenţia-ză două formaţiuni din VS, una implantată pe peretele posterior la nivelul pilierului, printre cordaje și cealaltă implantată la nivelul marginii libere P1-P2, cu cordaje rupte la nivelul pilierului posterior P1-P2. Se practică extragerea tumorii de pe peretele posterior și cauteri-zarea bazei ei de implantare și rezecţia P1-P2 în bloc cu formaţiunea tumorală. La inspecţia valvei aortice se observă și se excizează o formaţiune tumorală de la

nivelul cuspei aortice noncoronară. La ecocardiogra-fi a transesofagiană efectuată intraoperator se observă regurgitare mitrală importantă prin prolaps de VMA, fără formaţiuni restante, astfel încât se inseră o proteză mitrală mecanică ATS 29. Toate fragmentele tumorale s-au trimis la anatomie patologică.

Examenul histopatologic confi rmă diagnosticul de mixom cardiac cu zone hemoragice și siderofagie mar-cată (parcelar) cu localizare ventriculară stângă înalt

Figura 3. A. Aspect intraoperator al formaţiunilor tumorale cu aspect macroscopic de mixom ataşată valvei mitrale. B. Excizarea formaţiunilor tumorale de la nivelul valvei mitrale.

Figura 4. Descriere microscopică a formaţiunilor (aspect microscopic în coloraţie hematoxilină eosină şi tricrom Masson) celule cu nuclei ovalari dispuse ma-joritatea aleator, iar în unele zone prezentând dispoziţie pseudoglandulară, macrofage, siderofage şi infi ltrat leucocitar nespecifi c într-o stromă mixomatoasă. (A) Proliferare de celule lepidice isolate şi grupate, dispuse într-o masă abundentă de substanţă fundamentală laxă, în care sunt cuprinse şi rare limfocite izolate şi un grup de hematii; 100 X; tricrom Masson, (B) Mixom cu zona întinsă hemoragică; 200 X; tricrom Masson.

A

A

B

B



În concluzie, am prezentat cazul unui pacient de 39 de ani, diagnosticat cu episoade multiple de embolie arterială periferică și cerebrală având drept punct de plecare mixomul cardiac cu localizare rară la nivel ven-tricular (2,5-4% din totalul cazurilor de mixom descri-se în literatură) cât și la nivelul valvelor mitrale și aor-tice cu potenţial morbid în lipsa diagnosticului și trata-men tului precoce. Postoperator, pacientul are indicaţie de evaluare ecografi că periodică dat fi ind cazurile de re cidivă. Cazurile de recurenţă ale mixomului cardiac sunt rare, mai puţin de 5% din cazurile operate recidi-vează, datorită fi e rezecţiei inadecvate, centrelor multi-ple de însămânţare, tipului familial sau fi e de prezenţa meta stazelor.

potenţial emboligen; fragmente de valvă mitrală cu de-gen erescenţă mixoidă și zonă de mixom adiacentă prin coloraţie hematoxilin-eozina și tricrom Masson (Figu-ra 4).

Postoperator pacientul prezintă evoluţie favorabilă, stabil hemodinamic, fără disfuncţii de organ. Ecocardi-ografi a transtoracică efectuată postoperator arată frac-ţie de ejecţie VS de 50%, fără formaţiuni restante, pro-teză mitrală cu ecogenitate și clicuri normale, gradient maxim 9,1 mmHg, aria protezei 2,88 cmp. Se externea-ză vindecat chirurgical, plagă cu vindecare per primam și cu recomandările de a urma tratament igieno-diete-tic și medicamentos cu anticoagulant oral cu menţine-rea unui INR 2,5-3,5, antiagregant plachetar și statină.


ACTUALITĂŢI ÎN CARDIOLOGIE

Efi ciența și siguranța vernakalantului față deamiodaronă în fi brilația atrială cu debut recentFibrilaţia atrială este una dintre cele mai comune arit-mii ce necesită spitalizare și tratament în departamen-tul de urgenţă. Conversia rapidă la ritm sinusal îmbu-nătăţește starea generală a pacientului, previne efectele fi brilaţiei atriale prelungite și scade necesitatea de spi-talizare. Antiaritmicele ce se pot utiliza în cardioversia farmacologică a fi brilaţiei atriale au numeroase limi-tări, ca: acţiune întârziată, metabolizare lentă și acţiune proaritmică, care se traduc într-o prelungire a duratei de spitalizare. Vernakalantul este un nou antiaritmic cu acţiune mai pronunţată la nivelul atriilor decât la ni-velul ventriculilor și cu un risc mai scăzut de a induce aritmii ventriculare.

În ianuarie 2011, revista Journal of the American Col-lege of Cardiology a publicat rezultatele studiului AVRO (Study of Vernakalant vs Amiodarone in Subjects With Recent Onset Atrial Fibrillation), un studiu multicen-tric, randomizat, dublu orb, de faza III, care compară efi cienţa și siguranţa cardioversiei cu vernakalant faţă de cea cu amiodaronă la pacienţii cu fi brilaţie atrială cu de but recent. În studiu au fost incluși pacienţi cu vârsta între 18 și 85 de ani cu fi brilaţie atrială cu debut de 3 până la 48 de ore, eligibili pentru cardioversie, stabili hemo dinamic și cu tratament anticoagulant. Au fost exclu și pacienţii cu insufi cienţă cardiacă decompensa-tă, sin drom coronarian acut, interval QT >440 ms, is-toric de aritmii ventriculare, bradicardie simptomatică, inter venţie chirurgicală cardiacă în ultimele 30 de zile, acci dent vascular cerebral în ultimele 3 luni.

Pacienţii au primit într-un mod randomizat fi e ver-nakalant 3 mg/kg în 10 minute, urmând o perioadă de 15 minute de observare și apoi încă o perfuzie cu 2 mg/kg vernakalant în 10 minute dacă pacientul rămânea în fi brilaţie atrială, fi e amiodaronă 5 mg/kg în 60 de mi-nute, urmată de 50 mg în perfuzie timp de încă 60 de minute.

Din analiza datelor s-a observat că rata pacienţi-lor convertiţi la ritm sinusal în primele 90 de minute de la administrarea antiaritmicului a fost de 51,7% în cazul vernakalantului faţă de 5,2% în cazul amiodaro-nei (HR=10, 95% CI 4,5-22,2, p<0,0001), pe când rata car dio versiei în primele 4 ore a fost de 54,4% în cazul verna kalantului faţă de 22,6% în cazul amiodaronei (p<0.0001). Timpul mediu până la realizarea cardio-versiei în grupul pacienţilor care au răspuns la vernaka-lant a fost de 11 minute.

Tratamentul cu vernakalant a determinat o îmbună-tăţire semnifi cativă a stării generale (evaluată cu scala EQ-5D) la 2 ore de la administrare faţă de tratamentul cu amiodaronă (p=0,0006). 37,1% din pacienţii ce au primit vernakalant și 9,5% din cei care au primit amio-daronă au putut fi externaţi la 2 ore de la administrarea antiaritmicului (p<0,0001).

Un singur pacient din grupul care a primit vernaka-lant a dezvoltat tahicardie ventriculară monomorfi că nesusţinută la 10 minute după administrare, care s-a rezolvat spontan. S-a înregistrat o incidenţa mai mare a fl utterului atrial în primele 4 ore după începerea per-fuziei la pacienţii care au primit vernakalant (8,6%) în comparaţie cu cei care au primit amiodaronă (0,9%), dar nu au existat cazuri de fl utter atrial cu conducere atrioventriculară 1:1. Frecvenţa cardiacă a înregistrat o scădere în ambele grupuri, datorită conversiei la ritm sinusal în cazul pacienţilor ce au primit vernakalant, lucru ce nu a putut fi afi rmat și în cazul pacienţilor cu amio daronă.

În concluzie, se poate afi rma că vernakalantul are un efect mai rapid și o efi cienţă semnifi cativ mai mare de-cât amio darona în realizarea cardioversiei pacienţilor cu fi bri laţie atrială. De asemenea, pacienţii trataţi cu ver na ka lant au înregistrat o îmbunătăţire a stării gene-rale, ca și o diminuare a simptomatologiei mai mare decât în cazul pacienţilor trataţi cu amiodaronă.

Datorită potenţialului proaritmic mai scăzut, verna-kalantul reprezintă o alternativă importantă de luat în considerare în realizarea conversiei la ritm sinusal a fi brilaţiei atriale cu debut recent. (Camm A. J., et al. J.Am.Coll.Cardiol. 57.3 (2011): 313-21) (L.P, M.R.)Exercițiile de reabilitare în boala arterială periferică – impactul funcțional și mecanismele efectelorbenefi ceÎn SUA, 8 milioane de adulţi sunt diagnosticaţi cu boa-lă arterială periferică (PAD), iar numărul acestora va crește odată cu îmbătrânirea populaţiei. PAD este ex-presia aterosclerozei sistemice și determină creșterea marcată a morbidităţii și mortalităţii cardiovasculare. Este demonstrat faptul că PAD accelerează declinul funcţional ducând către dizabilitate fi zică. Terapia prin exerciţii combinată cu o prevenţie secundară comple-xă îmbunătăţește prognosticul pacienţilor cu PAD prin prezervarea sau creșterea capacităţii funcţionale și prin reducerea evenimentelor cardiovasculare.

PAD ca marker al riscului cardiovascular. PAD a fost mult timp privită ca o boală a membrelor inferi-

Updates in cardiologyRomanian Journal of Cardiology

Vol. 26, No. 1, 2011

condrială cu scăderea producţiei de energie, generarea de specii reactive de oxigen și accelerarea disfuncţiei endoteliale. Deși multe aspecte sunt încă în evaluare, s-a arătat că exerciţiile fi zice zilnice îmbunătăţesc meta-bolismul mușchilor scheletici și funcţia mitocondrială.

4. Activarea infl amaţiei. Infl amaţia cronică, ce este intens activată la pacienţii cu PAD, accelerează crește-rea plăcii ateromatoase, lezarea musculaturii scheletice și disfuncţia endotelială. Programele de exerciţii fi zice au redus nivelul markerilor infl amaţiei (proteina C re-activă, interleukina 6, fi brinogenul, molecula de adezi-une intercelulară solubilă 1 și activarea neutrofi lelor).

Programele de reabilitare pentru PAD. Programe-le de exerciţii fi zice sub supraveghere folosind banda rulantă (recomandare de clasa I) s-au dovedit a fi su-perioare celor nesupravegheate (recomandare de clasa IIb), datorită diferenţelor în ceea ce privește aderenţa și intensitatea efortului. Înaintea începerii programului se evaluează capacitatea de efort a pacientului, în ace-lași timp, putându-se evidenţia alte complicaţii cardi-ovasculare asociate (angină pectorală la efort, aritmii induse de efort). Se indică ca pacienţii cu claudicaţie intermitentă să meargă pe banda rulantă 3-5 zile pe săptămână aproximativ 50 de minute până când acuză o durere ușoară-moderată, să se oprească până dispa-re durerea și apoi să reia activitatea. În cazul pacien-ţilor fără claudicaţie se indică un efort fi zic limitat de frecvenţa cardiacă sau pulsoximetrie. În afara bandei rulante se poate indica urcatul scărilor, bicicleta ergo-monică, canotajul, înotul.

Programele de prevenţie secundară în PAD. Pro-gramele de prevenţie secundară a bolilor cardiovas-culare includ pe lângă programele de exerciţii fi zice și terapia hipolipemiantă, controlul hipertensiunii ar-teriale, întreruperea fumatului, scăderea în greutate, controlul diabetului zaharat, intervenţia psihosocială. Spre deosebire de boala cardiacă ischemică, aceste pro-grame sunt rar aplicate în cazul pacienţilor cu PAD, cu toate că prevenţia secundară și-a dovedit efi cienţa în PAD. Deși nu există studii care să arate că exerciţiile de reabilitare determină o reducere a mortalităţii în PAD, este rezonabil să se anticipeze reduceri similare ale ris-cului cardiovascular în cazul pacienţilor cu PAD, având în vedere riscul crescut al acestor pacienţi.

(Exercise Rehabilitation in Peripheral Artery Di-sease Functional Impact and Mechanisms of Benefi ts Naomi M. Hamburg, MD; Gary J. Balady, MD, Circula-tion. 2011;123:87-9) (LP, MR)Defi nițiile standardizate a endpointurilor studiilor cli-nice pentru implantarea transcateter de valvă aorticăDe când a fost introdusă în 2002, a existat un interes din ce în ce mai mare pentru implantarea transcateter

oare caracterizată prin claudicaţie intermitentă. Studii recente au evidenţiat evoluţia cardiovasculară malignă a PAD chiar și în absenţa claudicaţiei. S-a arătat că un indice gleznă-braţ scăzut, chiar în absenţa claudicaţiei, este asociat cu o dublare a mortalităţii cardiovascula-re la 10 ani și a numărului de evenimente coronariene pentru toate grupurile de risc Framingham.

PAD, chiar în absenţa claudicaţiei, limitează capaci-tatea de efort și scade activitatea fi zică zilnică. Conse-cinţele acestor lucruri sunt reprezentate de o prevalenţă mai mare a depresiei, o stare generală alterată și o rată a mortalităţii crescută.

Mecanismele efectelor benefi ce ale exerciţiilor fi -zice asupra statusului funcţional al pacienţilor cu PAD. Programele de exerciţii fi zice sunt recomandate ca o terapie de primă linie atât pacienţilor cu claudica-ţie cât și celor asimptomatici. Aceste programe îmbu-nătăţesc distanţa parcursă și scad riscul cardiovascular mai mult decât terapia cu pentoxifi lină sau cilostazol, dar când sunt comparate cu angioplastia diferenţele sunt mai mici.

1. Obstrucţia arterială și scăderea fl uxului sang-vin. Teoretic, leziunea ateroslerotică, ce scade fl uxul sangvin distal, este factorul precipitant ce determină invaliditatea din PAD. Cu toate acestea, legătura dintre severitatea obstrucţiei arteriale și gradul invalidităţii pacienţilor cu PAD este inconstantă. Studiile clinice nu au arătat o legătură între programele de exerciţii fi zice și creșterea importantă a fl uxului sangvin distal, evi-denţiindu-se doar o minimă creștere a fl uxului colate-ral. Acest lucru sugerează importanţa altor factori, în afara celor anatomici în scăderea statusului funcţional la pacienţii cu PAD.

2. Disfuncţia endotelială. Datorită reducerii biodis-ponibilităţii oxidului nitric, pacienţii cu PAD prezintă un răspuns vasodilatator redus la nivelul microcircula-ţiei în caz de ischemie și lipsa creșterii fl uxului sangvin în timpul mersului. 2 studii au evidenţiat o ameliorare a funcţiei celulelor endoteliale și creșterea expresiei sin-tetazei oxidului nitric când au fost aplicate programele de exerciţii fi zice. Deoarece disfuncţia endotelială este asociată cu un risc mai mare de evenimente cardiovas-culare, îmbunătăţirea răspunsului vasodilatator indus de exerciţiile fi zice poate determina scăderea riscului cardiovascular.

3. Alterarea fenotipului mușchilor scheletici și disfuncţia mitocondrială. Ischemia intermitentă în asociere cu activitatea fi zică scăzută alterează fenotipul mușchilor scheletici distal de leziune (scade numărul de fi bre musculare, crește numărul adipocitelor, crește apoptoza, scade numărul fi brelor musculare tip 1, sca-de densitatea capilară) și determină o disfuncţie mito-


Updates in cardiology

de valvă aortică (TAVI) în cazul pacienţilor cu steno-ză aortică simptomatică dar cu risc chirurgical crescut, având în vedere faptul că este o formă de tratament mai puţin invazivă. Introducerea în practica curentă a aces-tei noi tehnologii trebuie să urmeze patternul comun de evaluare al medicinei bazate pe dovezi, începându-se cu studiile preclinice și continuând cu trialuri clinice bine realizate. Pentru a crește calitatea cercetării clinice și pentru a permite comparaţiile între diverse studii cli-nice, grupul de studiu VARC (Valve Academic Resear-ch Consortium), împreună cu membrii Food and Drug Administration și producători de aparatură medicală au elaborat un articol în care s-a încercat defi nirea prin-cipalelor endpointuri care ar trebui atinse în studiile clinice pentru TAVI.

Multe dintre criteriile necesare elaborării acestor de-fi niţii au fost preluate din studiile ce abordează înlo-cuirea chirurgicală a valvei aortice, procedură cu care TAVI este comparată. Totuși, s-a ţinut cont și de carac-teristicile dispozitivului, intervenţia de implantare și rezultatele clinice ale procedurii.

Endpointurile propuse în ceea ce privește siguran-ţa și efi cienţa sunt:

1. Mortalitatea din orice cauză la 30 de zile este end-pointul principal în valvuloplastia chirurgicală. Paci-enţii care efectuează TAVI sunt pacienţi cu risc foarte crescut astfel încât mortalitatea din orice cauză poate fi mult crescută, dar fără legătură cu procedura în sine. De aceea, VARS propune defi nirea ca endpoint secun-dar mortalitatea cardiovasculară la 1 an.

2. Infarctul miocardic periprocedural care survine în primele 72 de ore după intervenţie și infarctul miocar-dic spontan care survine după primele 72 de ore.

3. Accidentul vascular cerebral (AVC) este defi nit de VARC ţinând cont de 5 principii:

- diagnosticul clinic al AVC-ului, excluzând ence-falopatiile și simptomele neurologice induse de medicamente

- diagnosticul imagistic, în special RMN-ul- diferenţierea AVC-ului de accidentul ischemic

tranzitor în care simptomele reprocedează în 1-2 ore, maxim în 24 de ore

- împărţirea AVC-ului în major (scor Rankin mo-difi cat >2 la 30 și 90 de zile) și minor (scor Rankin modifi cat <2)

- subclasifi carea AVC-ului în ischemic, hemoragic sau de cauză necunoscută.

VARC recomandă ca AVC-urile majore să fi e înre-gistrate ca endpoint pentru siguranţa terapeutică, pe când cele minore ca reacţii adverse.

4. Complicaţiile hemoragice sunt defi nite ca:- Hemoragii ameninţătoare de viaţă ce includ he-

mo ragiile fatale, hemoragiile în organele critice,

șo cul hemoragic, scăderea hemoglobinei cu >5g/dl, trans fuzie >4 unităţi

- Hemoragii majore când există o scădere a hemo-globinei cu >3 g/dl sau transfuzie >2 unităţi

- Hemoragii minore, care sunt incluse la reacţii ad-verse.

5. Lezarea renală acută este defi nită conform clasifi -cării RIFLE modifi cată.

6. Complicaţiile vasculare se împart în majore care sunt considerate un endpoint major (disecţia de aortă, lezarea vasculară ce necesită intervenţie chirurgicală sau determină afectarea ireversibilă de organ) și mino-re, care sunt considerate reacţii adverse.

Endpointurile pentru evaluarea performanţei și complicaţiilor valvei prostetice. VARC propune două criterii pentru evaluarea performanţei valvei prostetice: estimarea modifi cărilor hemodinamice prin ecocardio-grafi e după implantarea valvei, la 1 lună, 12 luni și apoi anual; evidenţierea simptomelor și semnelor ce arată o funcţionare anormală a valvei (de ex. agravarea insufi -cienţei cardiace congestive). Disfuncţia valvei prosteti-ce include stenoza, regurgitarea, tromboza și endocar-dita valvulară. Stenoza valvei prostetice a fost clasifi cată în normală, posibilă și semnifi cativă, iar regurgitarea în ușoară, moderată și severă. Regurgitarea paravalvulară ușoară sau moderată este mai frecventă în TAVI decât în valvuloplastia chirurgicală, dar importanţa clinică pe termen lung a acestei regurgitări nu a fost stabilită. Astfel este necesar ca și criteriile de defi nire a regurgită-rii paravalvulare post TAVI să fi e diferite de cele pentru regurgitarea valvulară centrală.

Complicaţiile asociate valvei prostetice care consti-tuie endpointuri majore sunt: blocul de ramură stân-gă sau BAV grad III care necesită sau nu pacemaker per manent în următoarele 30 de zile după procedură, fi brilaţia atrială sau aritmiile ventriculare, obstrucţia co ronariană mecanică în timpul intervenţiei, disfunc-ţia valvei mitrale, defectul septal ventricular, disecţia, ruptura, perforaţia aortică.

Benefi ciile clinice sunt evaluate în funcţie de: clasi-fi carea NYHA, chestionarele ce evaluează starea gene-rală (ex. EuroQOL), testul de efort care este un end-point atrăgător dar care poate genera numeroase erori pen tru că trialurile ce abordează TAVI nu sunt dublu orb, spi talizarea pentru simptome de decompensare car dia că sau legate de malfuncţionarea valvei apărute în pri mele 30 de zile de la procedură.

Endpointurile specifi ce terapiei sunt necesarul unui bypass cardiopulmonar pentru complicaţii ale inter venţiei, conversia la o intervenţie chirurgicală des-chi să în cazul eșecului procedurii prin cateter, perfora-


Vol. 26, No. 1, 2011

Au fost analizate 1983 cazuri de conversie la RS la 1270 pacienţi, 647 în grupul D110, 672 în grupul D150 și 664 în grupul cu warfarină. Nu au fost diferenţe sem-ni fi cative în evidenţierea contrastului spontan în AS (21,2%, 27,2 % și 31,8%) sau auriculul stâng (1,8%, 1,2%, 1,1%). În majoritatea cazurilor s-a utilizat cardio ver sia electrică (87,5% în D110, 88,7% în D 150, 89,6% la cei cu warfarină). Evenimentele tip AVC sau embolie sis te-mică au fost rare (0,77%, 0,3%, 0,6 %), D110 versus war-farină- P= 0,71, D150 versus warfarină- P=0,45. Sân- gerările majore au fost rare (1,7% faţă de 0,6% și 0,6%).

Discuţii. Evenimentele tip AVC și embolie sistemică precum și sângerările majore au fost rare la pacienţii convertiţi la RS atât în grupurile tratate cu dabigatran cât și în cel cu warfarină.

Menţionăm că recomandările actuale de anticoagu-lare 3 săptămâni înainte și 4 după cardioversie sunt ba-zate pe studii mici, nonrandomizate, observaţionale sau retrospective.

TEE este o metodă cu sensibilitate și specifi citate ex-celentă pentru identifi carea trombilor din atriul stâng. Evaluarea cardioversiei sub îndrumarea TEE în studiul ACUTE a demonstrat risc similar de evenimente trom-boembolice dacă se utilizează anticoagularea precardio -versie de 3 săptămâni sau dacă se face TEE și anticoa-gulare la acel moment cu heparină nefracţionată (0,5% respectiv 0,8%- P=0,5). De asemenea, grupul cu TEE a avut un risc mai scăzut de sângerare postcardioversie (2,9% faţă de 5,5%). Există și alte anticoagulante noi care au fost evaluate la pacienţi cu FiA, cum ar fi xi-melagatranul în studiile SPORTIF III și V dar aici s-au exclus pacienţii la care se urmărea cardioversie. La fel s-a întâmplat și în studiul PETRO, un trial de faza 2 care a comparat efi cacitatea și siguranţa dabigatranului faţă de warfarină.

Una din problemele importante ale warfarinei în cazul cardioversiei este debutul lent al acţiunii și ne-cesitatea utilizării heparinei sau HGMM. Dabigatra-nul atinge niveluri sangvine terapeutice în 2 ore de la admi nistrare și un platou al concentraţiei în 2-3 zile de administrare. Acesta este de asemenea mai ușor de uti lizat în ambulator și poate dovedi benefi cii de ordin eco nomic prin evitarea spitalizărilor.

Studiul RE-LY nu a avut puterea statistică pentru a putea demonstra benefi cii în prevenţia AVC și emboliei periferice în cele 3 subgrupuri în cazul cardioversiei, iar un studiu cu asemenea capacitate ar trebui probabil să înroleze între 14666 și 38400 cardioversii. Per total studiul arată că dabigatranul și warfarina sunt similare în cazul cardioversiei.

(R. Nagarakanti, M. D. Ezekowitz, J. Oldgren et al. Circulation 2011;123;131-136; originally published on-line Jan 3, 2011)(VM, MR)

rea ven triculului cu sau fără tamponadă cardiacă, dis-lo ca rea valvei prostetice din zona de implantare, frec-ven ţa, motivele și rezultatele introducerii unei a doua val ve în cazul eșecului primei intervenţii.

Endpointurile clinice complexe sunt folosite pen-tru a avea o idee generală în ceea ce privește siguranţa și efi cienţa tratamentului. VARC propune 3 astfel de end ponturi: succesul dispozitivului, un endpoint de si-guranţă combinat la 30 de zile și un endpoint de efi cie-n ţă combinat la 1 an (ce include mortalitatea de toate ca u zele la 30 de zile, eșecul terapiei curente, disfuncţia val vei prostetice).

În fi nal se atrage atenţia că acest articol nu trebuie luat ca un ghid, el fi ind deschis la modifi cări și comple-tări, ci ca un model pentru elaborarea metodologiei de cercetare în studiile pentru TAVI. (Leon, M. B., et al. J.Am.Coll.Cardiol. 57.3 (2011): 253-69) (PL, MR)Dabigatran versus warfarina la pacienții cu fi brilație atrială care sunt supuși cardioversieiCardioversia pacienţilor cu fi brilaţie atrială (FiA) la ritm sinusal este asociată cu un risc crescut de eveni-mente tromboembolice. Riscul este mai mare (5-7%) dacă anticoagularea este inadecvată. Cu anticoagulare adecvată însă riscul este mult mai scăzut (0,7-0,8%).

Recomandările actuale la pacienţi cu FiA mai veche de 48 ore sunt de anticoagulare 3 săptămâni înainte și 4 după cardioversie. La acest moment warfarina este singurul anticoagulant oral aprobat de FDA (Food and Drug Administration) pentru tratamentul FiA.

Dabigatranul este un nou anticoagulant, în fapt un inhibitor direct al trombinei, cu acţiune competitivă și reversibilă. Acesta are un debut rapid al acţiunii (0,5-2 ore) și un timp de înjumătăţire de 12-17 ore.

Studiul RE-LY – studiu multicentric, randomizat, a comparat administrarea de Dabigatran 110 mg x 2/zi (D110) și respectiv Dabigatran 150 mg x 2/zi (D150) cu administrarea de warfarină în prevenţia accidentului vascular cerebral la 18113 pacienţi cu fi brilaţie atrială nonvalvulară. A fost permisă cardioversia pacienţilor randomizaţi. S-a încurajat efectuarea ecografi ei transe-sofagiene preconversie mai ales la pacienţii afl aţi sub tratament cu dabigatran.

Doza de 110 mg x 2/zi a avut rezultate similare iar cea de 150 mg x 2/zi rezultate superioare warfarinei în prevenţia AVC, dar efi cacitatea și siguranţa dabigatra-nului în cazul cardioversiei sunt incerte.

Analizăm aici o anliză posthoc a pacienţilor din RE-LY care au fost convertiţi la ritm sinusal în cursul stu-diului. S-au urmărit medicaţia anticoagulantă adminis-trată precardioversie și mai mult de 3 săptămâni după, AVC-urile, emboliile sistemice și sângerările până la 30 zile după defi brilare.



Trebuie utilizată terapia de resincronizare cardiacă la pacienți cu insufi ciență cardiacă (IC) clasa I și II NYHA și QRS larg?Avem de-a face cu un subiect de controversă în cardi-ologie și vom începe cu prezentarea unui articol favo-rabil CRT (terapia de resincronizare) la acești pacienţi.

Terapia de resincronizare cardiacă în insufi cienţa cardiacă ușoară: A sosit timpul

Carl R. (Reynolds and Michael R. Gold. Circulation 2011;123;195-202)

Ghidurile actuale recomandă CRT la pacienţi cu disfunc ţie de VS și FE <35%, QRS peste 120 ms și IC clasa III sau IV NYHA.

Sunt descrise 2 studii recente, REVERSE (Reverses Remodeling în Systolic Left Ventricular Dysfunction) și MADIT-CRT (Multicenter Automatic Defi brillator Im-plantation Trial With Cardiac Resynchronization Th era-py) care au conţinut împreună 2430 pacienţi afl aţi în clasele I și II NYHA randomizaţi pentru a primi sau nuCRT. Rezultatele arată efecte benefi ce ale CRT foarte similare celor observate în cazul pacienţilor cu clase su -pe rioare de IC. Astfel această terapie îmbunătăţește sta-tusul funcţional, reduce spitalizările pentru IC și pro -movează revers-remodelarea. Autorii consideră că re -zultatele acestor studii aduc un suport important extin -derii utilizării CRT la toţi pacienţii cu CRT și QRS larg.

Există numeroase trialuri care arată că CRT produce revers remodelare la pacienţii cu IC severă. Se observă în fapt scăderea volumului endsistolic al VS, scăderea diametrului end-diastolic și a severităţii insufi cienţei mitrale. Datele arată de asemenea scăderea numărului de spitalizări și al morbidităţii și mortalităţii de orice cauză pe termen lung.

În trialul MIRACLE la pacienţi cu FE <35% și QRS >130 ms s-a evidenţiat un benefi ciu al CRT faţă de te-rapia optimă în ceea ce privește un end-point compozit de mortalitate sau agravare a IC care să necesite spitali-zare dar mortalitatea generală nu a diferit semnifi cativ între grupuri. În CARE-HF același end-point compozit a arătat din nou benefi ciile CRT dar și mortalitatea a fost mai scăzută la cei cu CRT, lucru observat însă nu-mai la urmărire îndelungată (în medie 29,4 luni).

Trialul COMPANION a arătat și el o reducere de 20% a endpointului compozit alcătuit din decese și spi-talizare de orice cauză indiferent dacă pacienţii aveau doar CRT sau CRT și defi brilator implantabil. Mortali-tatea de orice cauză a benefi ciat mai mult de asocierea CRT cu ICD decât de CRT singur.

Trialul CONTAK-CD a arătat revers remodelare in-clusiv la pacienţii cu clasa NYHA II.

În trialul RETHINQ s-a evaluat utilizarea CRT la pa-cienţi cu IC clasa III NYHA, QRS sub 130 ms și dissin-

cronism dovedit ecocardiografi c prin măsurarea peak VO2. Acesta nu a fost îmbunătăţit de utilizarea CRT decât la cei cu QRS între 120 și 130 ms. E probabil ca benefi ciul CRT să apară doar la cei cu QRS prelungit.

Studiul REVERSE a urmărit 610 pacienţi cu FE<40%, QRS >120 ms și clasa I sau II NYHA. Toţi au primit CRT cu sau fără ICD și apoi au fost randomizaţi fi e pe CRT-ON sau OFF. S-a urmărit procentul de pacienţi cu evoluţie defavorabilă (deces, spitalizare pentru IC, ne-cesar de trecere în celălalt subgrup prin agravarea IC, agravarea clasei NYHA).

La 12 luni acest endpoint nu a dovedit semnifi caţie statistică dar la 24 luni s-au observat diferenţe semnifi -cative între cele 2 loturi în favoarea CRT-ON (19% faţă de 34%- p=0,01).

Studiul MADIT-CRT a înrolat 1820 pacienţi cu FE <30, QRS >130 ms, NYHA I sau II. Pacienţii au fost randomizaţi să primească CRT+ICD sau numai ICD. S-a urmărit mortalitatea generală, spitalizări datorate IC, sau necesar de terapie intravenoasă în ambulator pentru IC. În grupul CRT-ICD 17,2% din pacienţi au avut astfel de evenimente faţă de 25,3% la cei cu ICD (p<0,001). De menţionat că benefi ciile încep să se ob-serve după 6 luni și cresc progresiv ulterior. De aseme-nea volumul endsistolic a scăzut cu 57 ml la cei cu CRT faţă de 18 ml CRT. Trialul s-a terminat mai devreme datorită superiorităţii evidente a CRT.

Menţionăm că în ambele studii, cel mai mult au benefi ciat pacienţii cu QRS >150 ms, în REVERSE au benefi ciat mai mult și cei cu cardiomiopatie nonische-mică și cei cu FE <27%, în MADIT-CRT au benefi ciat mai mult femeile iar rezultatele au fost similare la cei cu sau fără ischemie.

În concluzie, CRT îmbunătăţește calitatea vieţii, pro-mo vează revers-remodelarea și reduce marcat spitali-zările pentru IC la pacienţii cu disfuncţie de VS și QRS lung indiferent de severitatea simptomatologiei. Exis-tă totuși probleme în utilizarea CRT la pacienţi cu IC NYHA I-II, trialurile neevidenţiind benefi ciu asupra mortalităţii, costurile fi ind ridicate și procedurile de implantare destul de complexe.

De menţionat că a fost observat un benefi ciu asupra mortalităţii în CARE-HF la cei cu IC severă, benefi ciu neobservat în studiile la cei cu IC clasa I sau II NYHA.Se estimează că deși costurile iniţiale sunt mari, prin re ducerea evoluţiei IC acestea ar putea fi recuperate în timp prin reinternări reduse și necesar scăzut de tera-pie.

Trebuie menţionat faptul că terapia de resincroniza-re prezintă și efecte adverse precum deplasarea sonde-lor și infecţiile al căror tratament se adăugă la costul anterior.


Vol. 26, No. 1, 2011

cazuri, rare într-adevăr de pacienţi cu BRS și disfuncţie sistolică a căror evoluţie este staţionară, cu simptoma-tologie minimă. Unii pacienţi pot să nu aibă o progresie a IC pe o perioadă foarte lungă de timp. Benefi ciul de revers-remodelare în cele 2 studii s-a observat doar la cei cu QRS peste 150 ms, deci la pacienţi cu NYHA I sau II criteriul de utilizare al CRT la QRS >120 ms nu este adecvat.

Se pune întrebarea dacă întârzierea implantării CRT până la momentul deteriorării IC nu este o soluţie la fel de bună. În MADIT-CRT criteriul primar a inclus decompensări ale IC care s-au remis sub terapie diu-retică intravenoasă, acest gen de criterii fi ind utilizate de obicei în studii pentru a crește benefi ciile “statistice”. Niciunul din cele 2 studii nu a inclus sufi cienţi pacienţi pentru a putea evidenţia un benefi ciu în ceea ce priveș-te mortalitatea de orice cauză.

Merită menţionat că ambele studii au inclus pacienţi care aveau deja o indicaţie clară pentru implantarea unui device. Trebuie luate în considerare riscurile aso-ciate cu implantarea unui device care pot fi mai mari în practică decât în trialurile clinice.

Implantarea unui CRT nu garantează resincroniza-rea corectă, limitele tehnice și poziţiile suboptimale ale sondelor pot să ducă în fapt la deteriorare clinică. La cei cu IC avansată există un procent de minim 30% de nonresponderi la terapia cu CRT.

Se aduce în discuţie și costul implantării CRT la pa-cienţi cu IC ușoară. În SUA un CRT+ICD costă între 20 000 și 25 000 de dolari, fără a adăuga procedura de implantare. Potenţialul de reducere al cheltuielilor ul-terioare prin utilizarea CRT este de asemenea neclar, acesta nefi ind evaluat în mod riguros până la acest mo-ment.

Autorii admit că pot exista subgrupuri de pacienţi care să benefi cieze de implantarea precoce a CRT, dacă se iau în considerare gradul și patternul disincronis-mului. Astfel conform studiilor publicate pacienţii cu QRS >150 ms, care au probabilitate mai mare să aibă BRS pot benefi cia mai mult. Pe de altă parte pacienţii cu remodelare progresivă după un eveniment ischemic, care au ţesut cicatricial întins cu tulburare de condu-cere asociată secundară procesului de remodelare au o probabilitate mai redusă de a răspunde la CRT. Ar fi benefi c, înainte de a implanta CRT la pacienţi cu simp-tomatologie redusă a se ști care tipuri de pacienţi ar putea avea un răspuns mai bun la această terapie. Ar fi de asemenea necesar un studiu cu o urmărire mai înde-lungată a pacienţilor (5-7 ani) care să ia în considerare și necesarul de reimplantare. Este posibil să se obser-ve o revers remodelare semnifi cativă la unii pacienţi și doar o întârziere a inevitabilului la alţii.

Autorii consideră că studiile prezentate ar trebui să ducă la utilizarea mai generalizată a CRT la pacienţi cu IC și QRS crecut și că utilizarea CRT la cei cu clasa I și II NYHA este justifi cată.

Opinie contra utilizării CRT la pacienţii cu IC clasa I- II NYHA: Terapia de resincronizare cardiacă la pa-cienţi cu insufi cientă cardiacă clasa I-II NYHA și un QRS larg- O sugestie de precauţie (W.H. Wilson Tang and Gary S. Francis.Circulation 2011;123;203-208)

Autorii se întreabă dacă rezultatele din MADIT-CRTși REVERSE se pot generaliza la populaţii mari. Se-lecţia pacienţilor cu IC ușoară s-a făcut pe baza clasi-fi cării NYHA. Acest criteriu deși larg utilizat este su-biectiv. Autorii cred că o parte din pacienţii cu clasa NYHA II este posibil să fi avut de fapt IC mai avansată. De exemplu rezultatele de la testul de mers 6 minute de 396 m în REVERSE și 360 m în MADIT-CRT sugerea-ză apropierea de clasa III NYHA, deși aceste distanţe sunt într-adevăr mai mari decât cele observate în studii anterioare cu CRT. Acest lucru poate fi valabil mai ales la pacienţii tineri. În al doilea rând discrepanţele între clasa NYHA și rezultatele de la testul de mers arată fap-tul că pacienţii și/sau medicii care-i îngrijeau nu con-sideră că au IC evidentă în lipsa fenomenelor conges-tive. Astfel simptomele din clasele mici de IC pot fi re-duse și pot fi trecute cu vederea de către clinicieni. O altă observaţie ia în considerare populaţia pacienţilor asimptomatici (clasa I NYHA), pacienţi cu disfuncţie miocardică postinfarct care au de asemenea un QRS alungit. Merită menţionat că pacienţii cu NYHA I re-prezintă doar 14% din lot în MADIT-CRT respectiv 18% în REVERSE. În cazul acestor pacienţi, dacă sunt într-adevăr asimptomatici atunci remiterea simptoma-tologiei nu poate fi considerată un obiectiv în cazul lor. Se pun întrebări legate de rolul unui tratament invaziv cu potenţial de reacţii adverse importante la pacienţi minim simptomatici.

Benefi ciul CRT-ICD în MADIT-CRT a apărut mai ales prin reducerea cu 41% a riscului de apariţie a pri-mului eveniment legat de IC. Se presupune că aceste evenimente sunt datorate progresiei disfuncţiei cardi-ace și disincronismului care sunt ameliorate de CRT. Autorii consideră însă că nu se poate presupune că toţi pacienţii vor avea aceeași evoluţie de deteriorare clinică iar evenimentul primar poate să nu fi e în fapt deteri-orare a IC. Se poate deci ca acest eveniment să fi e de exemplu datorat nerespectării regimului dietetic adec-vat. De asemenea pacienţii pot avea un prag scăzut pes-te care se vor prezenta la spital. Nu se poate neglija fap-tul că există un potenţial ca CRT utilizat în IC ușoară să afecteze ea însăși o stare compensată anterior. Există



(4% din cazuri); 2) scădere bruscă a valorilor tensio-nale de la valoarea de vârf (29%); 3) răspuns normal în timpul efortului dar anormal în recuperare- scădere rapidă și creștere ulterioară de minim 10 mmHg( 20%); 4) răspuns tensional normal (restul pacienţilor);

Pe alt grup de 161 pacienţi Frenneaux a găsit un răs-puns anormal al TA la 37%. La 4 ani, 12 pacienţi au suferit moarte subită din care 9 din grupul cu răspuns anormal. Așadar răspunsul presional anormală are o va loare predictivă negativă pentru moartea subită de 97% dar cea pozitivă de doar 15%. Pacienţii cu răspuns anormal trebuie deci stratifi caţi suplimentar.

Maki a studiat 309 pacienţi cu CMH timp de 9 ani. A determinat că o creștere de <24 mmHg a TA este un predictor al morţii cardiace subite. Din 62 pacienţi în-cadraţi în acest grup 15 au suferit moarte cardiacă subi-tă. În timp prognosticul acestor pacienţi se înrăutăţește vizibil (supravieţuire la 5 ani- 81% versus 100%; la 10 ani, 73% versus 98%; la 15 ani, 63% versus 94%). Oli-votto a găsit și el la cei 126 pacienţi cu CMH studiaţi că răspunsul tensional anormal defi nit ca hipotensiune sau creștere cu <20 mmHg a acesteia a fost un predic-tor al morţii subite. Două studii au evaluat mecanismul răspunsului tensional anormal: Campi a studiat mo-difi carea volumului bătaie la efort la 43 de pacienţi cu răspuns anormal comparaţi cu 14 pacienţi normali și a observat o scădere a fracţiei de efecţie și a volumului bătaie. Rezistenţa vasculară sistemică a scăzut similar la toţi pacienţii. Nagata a studiat FE și volumul bătaie la 65 de pacienţi observând că la cei cu răspuns tensional anormal FE rămâne constantă, faţă de o creștere nor-mală iar volumul bătaie scade deși ar trebui să crească.

În ceea ce privește utilizarea testului de efort pentru diagnosticarea bolii aterosclerotice la pacienţi cu HCM trebuie menţionat că acești pacienţi au frecvent modifi -cări ECG în repaus sau la efort chiar fără boală corona-riană subiacentă, ceea ce limitează utilizarea sa.

Totuși dacă testul de efort se efectuează din alt motiv, de exemplu evaluarea gradientului de obstrucţie se pot urmări markeri de ischemie. Cantor a defi nit recent că o modifi care a QRS de 3 ms este anormală – sensibilita-te de 82% și specifi citate de 75%, cu o valoare predictivă pozitivă de 88%. Rolul subdenivelarilor de ST este mai puţin bine defi nit în această situaţie.

Testul de efort în valvulopatiiLa pacienţi cu valvulopatii, testul de efort este frec-

vent combinat cu ecocardiografi a, angiografi a cu radi-onuclizi și cateterism cardiac pentru a evalua structura și funcţia cardiacă. Cel mai frecvent se urmărește ca-pacitatea de efort, mai ales la pacienţi sedentari la care simptomele pot fi mai puţin evidente.Testul de efort

Dacă CRT ar fi o medicaţie orală cu profi l bun de siguranţă, puţini ar fi cei care s-ar opune utilizării sale în IC clasele I și II NYHA în urma a 2 studii mari, bine conduse. (VM, MR)Testul de efort în boală cardiacă nonaterosclerotică - cardiomiopatia hipertrofi că, valvulopatii, aritmii Testul de efort a fost utilizat pentru prima dată în 1938, de atunci câștigându-și un rol bine defi nit în cadrul tes-telor disponibile cardiologului. Se realizează frecvent în combinaţie cu imagistica. Aplicaţiile testului de efort sunt legate în principal de boala coronariană ateroscle-rotică, utilizarea sa în CMH, valvulopatii și aritmii fi ind mai puţin bine defi nită.

Cardiomiopatia Hipertrofi că(CMH)Ghidul din 2002 al ACC/AHA pentru testarea de

efort menţionează CMH ca și contraindicaţie relativă pentru test de efort.

Universitatea din Minnesota a utilizat testul de efort la >3000 de pacienţi cu CMH, pe o perioadă de 10 ani cu un singur eveniment potenţial fatal reprezentat de tahicardie ventriculară indusă de efort, resuscitată cu șoc electric extern. Cleveland Clinic a raportat 263 pa-cienţi consecutivi cu CMH la care s-a făcut test de efort. Complicaţii majore au apărut la 0,04%(TV cu ne ce sar de SEE) și evenimente minore la 23% (durere to ra-cică ușoară- 10,2%, severă (1,5%), aritmii atriale (3%), arit mii ventriculare nesusţinute (4,2%), presincopă (12,9%). Niciunul din pacienţi nu a prezentat sincopă. TA a scă zut cu <20 mmHg la 7,6% din pacienţi și cu >20 mmHg la 6,1%.

În CMH prin test de efort se urmăresc: 1) defi nirea prezenţei obstrucţiei în tractul de ejecţie al VS la paci-enţi care nu au gradient în repaus; 2) defi nirea riscului înalt- disfuncţie miocardică indusă de efort cu răspuns tensional inadecvat la efort; 3) identifi carea pacienţilor cu boală coronariană aterosclerotică asociată.

Obstrucţia la efort în tractul de ejecţie al VS a fost studiată de Maron pe 320 pacienţi cu CMH în com-binaţie cu ecocardiografi a. La pacienţii cu gradient de repaus >50 mmHg (38%) nu s-a mai făcut test de efort. Restul de 62% aveau gradient mediu de 4±9 mmHg. La efort sau după, 33% au dezvoltat gradiente semnifi ca-tive (80±43 mmHg). Restul de 30% au avut gradiente <30 mmHg. Manevra Valsalva a subestimat mărimea gradientului indus de efort (a identifi cat doar 40% din cei cu gradient >30 mmHg la efort).

Răspunsul tensional inadecvat este un factor de risc de moarte cardiacă subită la pacienţii cu CMH. Frenneaux a studiat 129 pacienţi cu CMH, identifi când 4 patternuri de răspuns tensional la efort: 1) scădere con tinuă a valorilor tensionale de la debutul efortului


Vol. 26, No. 1, 2011

25 mmHg sau gradientul mediu transmitral >15 mmHg.

La cei cu regurgitare mitrală testul de efort însoţit de ecocardiografi e se poate folosi la pacienţi asimpto-matici cu insufi cienţă mitrală severă pentru a evalua toleranţa la efort și efectele asupra presiunii sistolice pulmonare și severităţii regurgitării. Intervenţia chi-rurgicală este rezonabilă la un pacient cu FE păstrată și hipertensiune pulmonară (>50 mmHg în repaus sau >60 mmHg la efort).

Aritmiile și testul de efort Testul de efort nu este recomandat pentru evaluarea

pacienţilor tineri cu extrasistole izolate în ghidul din 2002, totuși date mai recente permit testul de efort la cei cu extrasistole ventriculare.

Testul de efort are indicaţie de clasa I pentru pacienţi cu pacemakere cu frecvenţă adaptativă și la pacienţii cu bloc complet congenital care doresc participarea la activităţi competiţionale. Există indicaţie de clasa IIa la pacienţi cu aritmii cunoscute sau suspectate la efort precum și pentru evaluarea rezultatelor terapiei me-dicale, chirurgicale sau ablative la pacienţi cu aritmii. Tot clasa IIa are și indicaţia de testare a pacienţilor cu aritmii ventriculare ameninţătoare de viaţă la care se va evalua alternanţa undei T.

În fi brilaţia atrială testarea se va efectua în 2 situaţii: 1) dacă se suspectează ischemie miocardică și înainte de iniţierea antiaritmicelor de clasa IC; 2) pentru a eva-lua dacă frecvenţa de efort este adecvat controlată.

La pacienţii cu aritmii ventriculare există următoa-rele indicaţii: la pacienţi adulţi cu aritmii ventricula-re documentate sau suspectate care au o probabilitate intermediară sau crescută de boală coronariană. De asemenea se poate utiliza testul de efort la pacienţi cu aritmii ventricuare de efort cunoscute sau supectate, inclusiv aritmia ventriculară catecolaminergică pen-tru a provoca aritmia, a stabili un diagnostic și a stabili efectul aritmiei asupra stării pacientului. Aritmia ven-triculară catecolaminergică poate să scape diagnosti-cului în afara efortului, apărând în general la frecvenţe peste 120-130/minut.

Alternanţa undei T poate fi utilizată în evaluare paci-enţilor cu aritmii ventriculare sau la risc de a le dezvol-ta. Alternanţa undei T are o valoare predictivă negativă puternică și poate să aibă un rol în decizia implantării unui defi brilator.

(Anthony P. Morise. Circulation 2011;123;216-225)(VM, MR)Rubrică realizată de Mihaela Rugină, Lucian Predescu,Vlad Molfea

ECG nu este de obicei relevant la acești pacienţi dato-rită modifi cărilor ECG asociate cu hipertrofi a ventri-culară prezentă în multe cazuri. Testul de efort are de asemenea un rol la pacienţii cu valvulopatii care vor să participe la activităţi atletice competiţionale. Cei cu stenoza mitrală pot participa în funcţie de severitatea stenozei și peak-ul presiunii sistolice în artera pulmo-nară în timpul efortului. La cei cu insufi cienţă mitrală participarea depinde doar de parametrii de repaus. La pacienţi cu stenoză aortică mai mult decât moderată, cu un grad de insufi cienţă mitrală și VS între 60 și 65 mm participarea la activităţi fi zice ușoare și moderate este permisă dacă testarea la efort similar cu cel dorit nu arata simptome sau aritmii ventriculare. De ase-menea ei nu trebuie să prezinte subdenivelare de ST la efort sau un răspuns tensional anormal.

Testul de efort este absolut contraindicat la cei cu stenoză aortică severă. Totuși testul de efort poate fi de ajutor în stenoza aortică în 2 situaţii: la pacienţi cu stenoză aortică severă asimptomatici cu scopul de a in-duce simptomatologie sau răspuns tenisonal inadecvat (clasa II B) și de a demonstra necesitatea înlocuirii val-vulare. Awais și Bach au testat 394 astfel de pacienţi fără vreo complicaţie serioasă. Dacă testul de efort nu arată limitare, răspuns tensional inadecvat sau subdenivela-re de ST> 2 mm se poate amâna înlocuirea valvulară. Testul de efort trebuie efectuat însă doar la pacienţii asimptomatici cu stenoză aortică severă, în laboratoa-re cu experienţă. A doua situaţie este la pacienţii tineri cu stenoză aortică congenitală cu gradient mediu >30 mmHg său maxim >50 mmHg- clasa IIa. Scopul este de a consilia ulterior acești pacienţi în privinţa partici-pării la activităţi atletice, în fapt de a avea o bază pentru recomadarea de a evita efortul competitiv.

La pacienţii cu insufi cienţă aortică testul de efort are indicaţie de clasa IIa pentru evaluarea capacităţii de efort și simptomatologiei la pacienţi cu simptome mi-nime și insufi cienţă aortică cronică severă.

La pacienţii cu stenoză mitrală testul de efort se uti-lizează în 2 situaţii:

- Pacienţi cu stenoza mitrală moderată sau severă, asimptomatici cu presiune sistolică pulmonară de repaus <50 mmHg, care sunt candidaţi potenţiali pentru valvulotomie cu balon - se califi că pentru valvulotomie dacă presiunea sistolică pulmonară crește >60 mmHg și au toleranţă scăzută la efort.

- Pacienţi simptomatici cu stenoză mitrală modera-tă (arie VM>1,5 cm2), candidaţi potenţiali pentru valvulotomie cu balon și care se califi că pentru in-tervenţie dacă presiunea sistolică pulmonară creș-te >60 mmHg, presiunea capilară blocată peste


Ghidul pentru diagnosticul şi managementul hipertensiunii pulmonare

Grupul de lucru pentru Diagnosticul şi Tratamentul Hipertensiunii pulmonare al Societăţii Europene de Cardiologie (ESC) şi al Societăţii Europene pentru Probleme Respiratorii (SEPR), sprijinit de Societatea Internaţională pentru transplant de Inimă și Plămâni

Autori/Membrii grupului de lucru: Nazzareno Galiè (conducătorul grupului) (Italia)*; Marius M Hoeper (Ger-mania); Marc Humbert (Franţa); Adam Torbicki (Polonia); Jean-Luc Vachiery (Franţa); Joan Albert Barbera (Spa-nia); Maurice Beghetti (Elveţia); Paul Corris (Marea Britanie); Sean Gaine (Irlanda); J. Simon Gibbs (Marea Bri-tanie); Miguel Angel Gomez-Sanchez (Spania); Guillaume Jondeau (Franţa); Walter Klepetko (Austria); Christian Opitz (Germania); Andrew Peacock (Marea Britanie); Lewis Rubin (SUA); Michale Zellweger (Elveţia); Gerald Simonneau (Franţa)

Comitetul ESC pentru ghiduri practice (CPG): Alec Vahanian (conducătorul grupului) (Franţa); Angelo Au-ricchio (Elveţia); Jeroen Bax (Olanda); Claudio Ceconi (Italia); Veronica Dean (Franţa); Gerasimos Filippatos (Grecia); Christian Funck-Brentano (Franţa); Richard Hobbs (Marea Britanie); Peter Kearney (Irlanda); Th eresa McDonagh (Marea Britanie); Keith McGregor (Franţa); Bogdan A. Popescu (România); Zeljiko Reiner (Croaţia); Udo Sechtem (Germania); Per Anton Sirnes (Norvegia); Michal Tendra (Polonia); Panos Vardas (Grecia); Petr Widimsky (Republica Cehă)

Referenţii documentului: Udo Sechtem (coordonatorul grupului de referenţi CGP) (Germania); Nawwar Al At-tar (Franţa); Felicia Andreotti (Italia); Michael Aschermann (Republica Cehă); Riccardo Asteggiano (Italia); Ray Benza (SUA); Rolf Berger (Olanda); Damian Bonnet (Franţa); Marion Delcroix (Belgia); Luke Howard (Marea Britanie); Anastasia N Kitsiou (Grecia); Irene Lang (Austria); Aldo Maggioni (Italia); Jens Erik Nielsen Kudsk (Danemarca); Myung Park (SUA); Pasquale Perrone-Filardi (Italia); Suzanna Price (Marea Britanie); Maria Teresa Subirana Domenech (Spania); Anton Vonk-Noordegraaf (Olanda); Jose Luis Zamorano (Spania)

Declaraţiile tuturor autorilor și revizuitorilor sunt disponibile pe situl ESC: www.escardio.org/guidelines

Traducere coordonată de Carmen Ginghină, realizată de Mihnea Cristescu, Ana-Maria Daraban, Sorin Giușcă, Aneida Hodo, Magda Gurzun

*Adresa pentru corespondenta: Institutul de Cardiologie, Spitalul Universitar din Bologna, Via Massarenti, 9, 40138 Bologna, Italia. Tel: +39 051 349 858, Fax: + 39 051 344 859, Email: [email protected] Gilbert Habib, Service de Cardiologie, CHU La Timone, Bd Jean Moulin, 13005 Marseille, France. Tel: 033 4 91 38 63 79, Email: [email protected]

Conţinutul acestor ghiduri ale Societăţii Europene de Cardiologie (ESC) a fost publicat pentru uz personal și educaţional. Nu este autorizată utilizarea comercială. Nicio parte a ghidurilor ESC nu poate fi tradusă sau reprodusă sub nicio formă fără permisiunea scrisă a ESC. Permisiunea poate fi obţinută pe baza prezentării unei cereri scrise la Oxford Uni-versity Press, editorul European Heart Journal și părţii autorizate să se ocupe de astfel de permisiuni în numele ESC.

Declaraţie. Ghidurile ESC reprezintă punctul de vedere al ESC și au fost realizate după o analiză atentă a dovezilor disponibile în momentul în care au fost scrise. Medicii sunt încurajaţi să le ia pe deplin în considerare atunci când își exercită judecata lor clinică. Cu toate acestea ghidurile nu se suprapun peste responsabilitatea individuală a profesioniș-tilor din domeniul sănătăţii de a lua decizii adecvate în circumstanţe individuale în consultarea pacienţilor. Este, de asemenea, responsabilitatea medicilor de a verifi ca normele și reglementările aplicabile la medicamente și dispozitive în momentul prescripţiei.© Societatea Europeană de Cardiologie 2009. Toate drepturile rezervate. Pentru drepturi de autor: [email protected].

Guidelines for diagnosis andmanagement of pulmonary hypertension


CUPRINS

Abrevieri şi acronime ...............................................................59Preambul ....................................................................................591. Introducere ........................................................................612. Defi niţii ..............................................................................623. Clasifi carea clinică a hipertensiunii pulmonare ............634. Patologia hipertensiunii pulmonare ...............................645. Patobiologia hipertensiunii pulmonare .........................646. Aspecte genetice, epidemiologice şi factori de risc ai

hipertensiunii pulmonare ................................................657. Hipertensiunea arterială pulmonară ..............................67

7.1 Diagnostic ................................................................677.1.1 Prezentarea clinică ........................................677.1.2 Electrocardiograma ......................................677.1.3 Radiografi a toracică ......................................687.1.4 Teste funcţionale pulmonare și gazometrie

arterială ...........................................................687.1.5 Ecocardiografi e ..............................................687.1.6 Scintigrafi e pulmonară și raportul ventilaţie/

perfuzie ...........................................................697.1.7 Tomografi e computerizată de înaltă rezolu-

ţie, tomografi e computerizată cu substanţă de contrast și angiografi e pulmonară .........70

7.1.8 Rezonanţă magnetică cardiacă ....................707.1.9 Teste sangvine și imunologie .......................707.1.10 Ultrasonografi e abdominală .......................707.1.11 Cateterism cardiac drept și

vasoreactivitate ..............................................707.1.12 Algoritm de diagnostic ................................71

7.2 Evaluarea severităţii ................................................747.2.1 Parametrii clinici, ecocardiografi ci și

hemodinamici ................................................747.2.2 Capacitatea de efort ......................................747.2.3 Markeri biochimici .......................................757.2.4 Evaluarea cuprinzătoare a

prognosticului................................................767.2.5 Defi nirea statusului pacientului ..................767.2.6 Scopurile tratamentului și strategia de

urmărire (a se vedea de asemeneasecţiunile 7.3.7. și Tabelul 22) ......................77

7.3 Tratament .................................................................777.3.1. Măsuri generale .............................................78 Activitatea fi zică și reabilitarea

supervizată .....................................................78 Sarcina, contracepţia și terapie hormonală

post-menopauză ............................................78 Călătoriile .......................................................78 Suportul psihologic .......................................79 Prevenirea infecţiilor ....................................79 Tratament chirurgical electiv .......................797.3.2. Terapia de susţinere ......................................79 Anticoagulante orale .....................................79 Diuretice .........................................................79

Oxigen ............................................................79 Digoxin ...........................................................807.3.3. Tratament medicamentos specifi c ..............80 Blocante ale canalelor de calciu ...................80 Prostanoizi .....................................................80 Antagoniști ai receptorilor pentru

endotelină .......................................................82 Inhibitori de fosfodiesterază tip 5 ...............83 Substanţe experimentale și strategii

medicale alternative ......................................84 Terapie combinată .........................................84 Interacţiuni medicamentoase ......................867.3.4. Tratamentul aritmiilor ..................................867.3.5. Septostomia atrială cu balon .......................877.3.6. Transplantul ...................................................877.3.7. Algoritmul de tratament ..............................887.3.8. Tratamentul în faza terminală și

considerente etice ..........................................907.4. Subseturi specifi ce ale hipertensiunii arteriale

pulmonare ................................................................907.4.1. Hipertensiunea arterială pulmonară în

populaţia pediatrică ......................................90 Diagnostic ......................................................90 Tratament .......................................................907.4.2. Hipertensiunea arterială pulmonară

asociată cu șunturi cardiace congenitale ....91 Diagnostic ......................................................91 Tratament .......................................................927.4.3. Hipertensiunea arterială pulmonară

asociată bolilor de ţesut conjunctiv ............93 Dignostic ........................................................93 Tratament .......................................................937.4.4. Hipertensiune arterială pulmonară asociată

cu hipertensiunea portală ............................94 Dignostic ........................................................94 Tratament .......................................................947.4.5 Hipertesiunea arterială pulmonară asoci-

ată cu infecţia cu virusul imunodefi cienţei umane .............................................................95

Dignostic ........................................................95 Tratament .......................................................95

8. Boala venoocluzivă pulmonară şi hemangiomatoză pulmonară capilară (grupul 1’) .......................................968.1. Boala venoocluzivă pulmonară .............................96

8.1.1. Diagnostic ......................................................968.1.2. Tratament .......................................................96

8.2. Hemangiomatoză capilară pulmonară .................979. Hipertensiune pulmonară secundară afecţiunilor

cordului stâng (grupul 2) .................................................979.1. Diagnostic ................................................................979.2. Tratament .................................................................98

10. Hipertensiune pulmonară secundară bolilor pulmonare şi/sau hipoxiei (grupul 3) .................................................9810.1. Diagnostic ................................................................9810.2. Tratament .................................................................99



HTPAI hipertensiune arterială pulmonară idiopaticăINR raportul internaţional normalizati.v. intravenosVS ventricul/ventricular stângNO oxid nitricNT-proBNP fragmentul N-terminal al pro-pepti- dului natriuretic cerebralPACES Studiul despre combinarea Epopros- tenolului și Sildenafi lului în hipertensiunea arterială pulmonarăAP artera pulmonarăHTPA Hipertensiune Arterială PulmonarăPAP Presiunea în Artera Pulmonară EAP endarterectomie pulmonară HTP Hipertensiune Pulmonară PHIRST hipertesniunea arterială pulmonară și răspunsul la Tadalafi lBVOP boala venocluzivă pulmonarăRVP rezistenţa vasculară pulmonarăPCB presiunea capilară blocatăPAD presiunea în atriul dreptTRC trial randomizat și controlatCCD cateterism de cord dreptVD ventricul/ventricular dreptTM6M testul de mers 6 minuteSTEP studiu pilot despre siguranţa și efi ci- enţa Iloprostului inhalator în combi- naţie cu Bosentan pentru evaluare în hipertensiunea arterială pulmonarăSTRIDE îmbunătăţirea toleranţei la efort diminuate prin SitaxsentanSUPER folosirea Sildenafi lului în hipertensiunea arterială pulmonarăTAPSE excursia sistolică a planului inelului tricuspidiant.o.z. de trei ori pe ziGPT gradientul Presional Transpulmonar (PAP medie-PCB medie)TRIUMPH Treprostinilul sodic administrat inhalator la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară severăCF-OMS clasele funcţionale stabilite de Organizaţia Mondială a Sănătăţii

PREAMBUL Ghidurile și Documentele de Consens ale Experţilor sumarizează și evaluează toate dovezile disponibile în acest moment despre un anumit subiect cu scopul de a ajuta medicii în selectarea celei mai bune strategii

11. Hipertensiunea pulmonară cronică tromboembolică (grupul 4) ...........................................................................9911.1. Diagnostic ............................................................. 10011.2. Tratament .............................................................. 100

12. Defi niţia unui centru de referinţă pentruhipertensiunea arterială pulmonară ............................ 101

Bibliografi e ............................................................................. 102

ABREVIERI ȘI ACRONIMEAIR studiul randomizat cu Iloprost AerosolizatALPHABET studiul European pentru Hiperten- siune Arterială Pulmonară și BeraprostAPAH hipertensiune arterială pulmonară asociatăARIES studiul de efi cacitate randomizat, dublu-orb, controlat placebo, multi- centru pentru Ambrisentan în hipertensiunea arterială pulmonarăDSA defect septal atrialBENEFIT efectele Bosentanului la formele neoperabile de hipertensiune pulmo- nară cronică trombembolicăSAB septostomie atrială cu balonBNP peptidul natriuretic cerebralBREATHE studiul randomizat pentru Bosentan vizând terapia cu antagoniști ai receptorilor endotelinei BCC blocant al canalelor de calciuCHD boală congenitală de cordIC indexul cardiacDC debitul cardiacCOMBI terapia combinată cu Bosentan și Iloprost aerosolizat în hipertensiunea arterială pulmonară idiopaticăBPOC bronhopneumopatie obstructivă cronicăBŢC boală de ţesut conjunctivCT Computer Tomografi e HTPCT hipertensiune pulmonară cronică trombembolicăEARLY studiul cu antagoniști ai endotelinei la pacienţii cu hipertensiunea arteria- lă pulmonară cu simptomatologie ușoarăECG electrocardiogramăARE antagonist al receptorului endo- telineiHIV virusul imunodefi cienţei umane



de management pentru un pacient tipic suferind de o afecţiune dată, ţinând cont atât de impactul asupra prog nosticului, cât și de raportul risc/benefi ciu al unui anumit diagnostic sau metodă terapeutică. Ghidurile nu înlocuiesc tratatele medicale. Implicaţiile legale ale ghidurilor medicale au fost discutate anterior.

În ultimii ani a fost emis un număr mare de Ghi-duri și Documente de Consens al Experţilor de către So cietatea Europeană de Cardiologie (ESC), cât și de către alte societăţi și organizaţii. Ţinându-se cont de impa ctul asupra practicii clinice, au fost stabilite crite-rii de ca litate cu scopul de a face ca toate deciziile să fi e trans parente pentru utilizator. Recomandările pen-tru for mularea și emiterea Ghidurilor și Documentelor de Con sens al Experţilor pot fi găsite pe site-ul ESC.(http://www.escardio.org/knowlegde/guidelines)

Pe scurt, experţii în domeniu sunt selectaţi și între-prind o trecere în revistă comprehensivă a dovezilor pu blicate în legătură cu management-ul și prevenţia unei anumite afecţiuni.

Nu se ţine cont de studiile clinice nepublicate. Se efec tuează o evaluare critică a procedurilor diagnosti-ce și terapeutice, incluzând estimarea raportului risc/be nefi ciu. Sunt incluse estimările prognosticului de să-nătate așteptat pentru grupuri sociale mai largi, în ca-zurile în care există date. Nivelul de dovezi și puterea recomandării unei anumite opţiuni terapeutice sunt cântărite și notate conform unor scale predefi nite, așa cum este subliniat în Tabelele 1 și 2.

Experţii din comisiile care se ocupă cu redactarea au dat declaraţii de interese în legatură cu toate relaţiile pe care le-ar putea avea care ar putea fi considerate ca exprimând un real sau potenţial confl ict de interese. Aceste declaraţii de interese sunt ţinute la dosar la Casa Europeană a Inimii, sediul central al ESC. Orice schim-bări ale confl ictelor de interese care apar în cursul pe-rioadei de redactare trebuie anunţate ESC. Raportul Gru pului de Lucru a fost în mod comun și complet su portat fi nanciar de ESC și de Societatea Europeană pen tru Probleme Respiratorii (SEPR) și a fost dezvoltat în lispa oricărei implicări a industriei.

Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CGP) su-pervizează și coordonează pregătirea noilor ghiduri și Documente de Consens al Experţilor realizate de Gru-purile de Lucru, grupuri de experţi și întruniri pentru consens. De asemenea, Comitetul este responsabil cu procesul de aprobare al Ghidurilor și al Documentelor de Consens al Experţilor și declaraţii. Din momentul în care documentul a fost fi nalizat și aprobat de către toţi experţii implicaţi în Grupul de Lucru, este supus veri-

fi cării unor experţi neimplicaţi. Documentul este revă-zut și în fi nal aprobat de către CGP și ulterior publicat. Ghidul pentru diagnostic și tratament al hipertensiunii pulmonare a fost redactat de Grupul de Lucru comun al ESC și SEPR și documentul a fost aprobat de către CGP al ESC și de către Comitetul Stiinţifi c al SEPR.

După publicare, răspândirea mesajului este de maxi-mă importanţă. Versiuni de buzunar și versiuni descăr-cabile de tip «asistent personal digital» (PDA) sunt utile la patul pacientului. Unele studii au arătat că utilizatorii ţintă uneori nu cunosc existenţa ghidurilor sau pur și simplu nu le aplică în practică. Așadar acesta este mo-tivul pentru care programele de implementare a noilor ghiduri formează o componentă importantă a răspân-dirii datelor. Sunt organizate întâlniri de către ESC și sunt direcţionate către Societăţile Naţionale membre și lideri de opinie cheie din Europa. De asemenea, în-tâlniri în vederea implementării pot fi realizate la nivel naţional, odată ce ghidurile au fost aprobate de către societăţile membre ale ESC și traduse în limba naţiona-lă. Sunt necesare programe de implementare deoarece s-a arătat că prognosticul afecţiunilor poate fi infl uen-ţat favorabil de o aplicare temeinică a recomandărilor clinice.

Tabelul 1. Clase de recomandare

Clase de recomandare Defi niţiaClasa I Dovezi şi/sau consens general că un anumit tratament sau procedură

este benefi c, util, efi cient.Clasa II Dovezi contradictorii şi/sau o divergenţă de opinii în legătură cu

utilitatea/efi cacitatea unui anumit tratament sau procedură. Clasa IIA Dovezile/opiniile pledează pentru utilitate/efi cacitate. Clasa IIB Utilitatea/efi cacitatea sunt mai puţin concludente.Clasa III Dovezi sau consens general că un anumit tratament sau procedură

nu este utilă/efi cientă şi în unele cazuri poate fi dăunătoare.

Tabelul 2. Niveluri de evidență

Dovezi de nivel A Date povenite din multiple studii randomizateª sau metaanalizeDovezi de nivel B Date provenite dintr-un singur studiu randomizatª sau din studii mari,

nerandomizateDovezi de nivel C Consens de opinie al experţilor şi/sau studii mici, studii retrospective,

registre ª sau studiu(i) mari de evaluare a preciziei şi acureteţii în cazul testelor sau strategiilor diagnostice.

Așadar, sarcina de a redacta Ghiduri sau Documente de Consens al Experţilor acoperă nu numai integrarea celor mai recente descoperiri, cât și crearea de unelte educaţionale și programe de implementare pentru re-comandări. Cercul care leagă cercetarea clinică, redac-tarea ghidurilor și implementarea acestora în practica clinică poate fi închis doar dacă studii și registre sunt efectuate pentru a observa dacă practica de zi cu zi este în concordanţă cu recomandările ghidurilor. În plus, asemenea studii și înregistrări fac posibilă evaluarea



impactului pe care îl are implementarea ghidurilor asu-pra prognosticului pacientului. Ghidurile și recoman-dările ar trebui să îi ajute pe medici în luarea deciziilor în practica cotidiană; cu toate acestea, judecata fi nală în ceea ce privește îngrijirea unui anumit pacient aparţine medicului care se ocupă de îngrijirea acestuia.

1. INTRODUCERE Ghidurile pentru diagnosticul și tratamentul hiperten-siunii pulmonare (HTP) au menirea de a aduce comu-nităţii medicale informaţii practice și teoretice actuali-zate despre managementul pacienţilor cu HTP. Ţinând cont de faptul că în acest subiect sunt implicate multi-ple specialităţi medicale și că pot fi necesare niveluri diferite de aprofundare a temei de către diverși medici, aceste Ghiduri ar trebui considerate ca un compromis între aceste cerinţe eterogene.

Noile caracteristici ale acestui Ghid sunt: Un Grup de Lucru comun al ESC şi al SEPR a

redactat aceste Ghiduri. În plus, au fost incluşi membri ai Societăţii Internaţionale pentru Trans plant de Inimă şi de Plămân şi ai Societăţii Euro pene de Cardiologie Pediatrică.

HTP reprezintă un status hemodinamic şi fi zio-patologic (Tabelul 3) care se poate întâlni în multiple afecţiuni. Acestea au fost clasifi cate în şase grupuri clinice cu caracteristici specifi ce1-6 (Tabelul 4). Pentru a sublinia diferenţele remar-cabile între aceste grupuri clinice, o descriere comparativă a patologiei, patobiologiei, geneti-cii, epidemiologiei şi a factorilor de risc este de-taliată în prima parte. Informaţii cu caracter mai practic legate de prezentarea clinică, criterii de diagnostic şi tratament sunt descrise în partea a doua pentru fi ecare grup în parte.

Tabelul 4. Clasifi carea clinică actualizată a hipertensiunii pulmonare (Dana Point, 2008¹)

1. Hipertensiune arterială pulmonară (HTPA)1.1 Idiopatică1.2 Ereditară

1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1, endoglină (cu sau fără telangectazie hemoragică ereditară)1.2.3. Necunoscut

1.3 Indusă de medicamente şi toxine 1.4 Asociată cu (HTPAA)

1.4.1 Boli de ţesut conjunctiv1.4.2 Infecţie HIV 1.4.3 Hipertensiune portală 1.4.4 Boală congenitală de cord1.4.5 Schistostomiază 1.4.6 Anemie hemolitică cronică

1.5 Hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului1´ Boala venocluzivă pulmonară şi/sau hemangiomatoza capilară pulmonară2. Hipertensiune pulmonară cauzată de afectarea cordului stâng

2.1 Disfuncţie sistolică 2.2 Disfuncţie diastolică2.3 Valvulopatie

3. Hipertensiune pulmonară cauzată de boli pulmonare şi/sau hipoxie3.1 Bronhopneumopatia cronică obstructivă 3.2 Boală pulmonară interstiţială 3.3 Alte boli pulmonare cu pattern mixt obstructiv şi restrictiv3.4 Tulburare respiratorie legată de somn3.5 Tulburări legate de hipoventilaţie alveolară3.6 Expunerea cronică la altitudini mari3.7 Anomalii de dezvoltare

4. Hipertensiunea pulmonară cronică trombembolică 5. HTP cu mecanisme neclare şi/sau multifactorial

5.1 Afecţiuni hematologice: afecţiuni mieloproliferative, splenectomie5.2 Afecţiuni sistemice: sarcoidoză, histiocitoză pulmonară cu celule Langerhans, limfangiole-

iomiomatoza5.3 Afecţiuni metabolice: boli cu depozitare de glicogen, boala Gaucher, afecţiuni tiroidiene5.4 Altele: obstrucţie tumorală, mediastinită fi brozantă, insufi cienţă renală cronică în

tratament cu dializăALK-1 = gena pentru kinaza asemănătoare receptorului pentru activină de tip 1; HTPA = HiperTensiune Pulmonară Asociată; BMPR2 = tipul 2 de receptor al proteinei morfogenetice osoase; HIV = virusul imunodeficienţei umane; HTPA = HiperTensiunea Arterială Pulmonară.

Ţinând cont de faptul că strategia de diagnostic la pacienţii suspectaţi de HTP este de maximă importanţă, un nou algoritm de diagnostic a fost

Tabelul 3. Defi nițiile hemodinamice ale hipertensiunii pulmonareª

Defi niţie Caracteristici Grup(uri) cliniceb

Hipertensiune pulmonară (HTP) PAP medie ≥ 25 mmHg ToateHTP pre-capilară PAP medie ≥ 25 mmHg

PCB ≤ 15 mmHgDC normal sau redus c

1. Hipertensiune arterială pulmonară3. HTP cauzată de afectare pulmonară4. HTP cronică trombembolică 5. HTP cu mecanisme neclare şi/sau multifactoriale

HTP post-capilară PAP medie ≥ 25 mmHgPCB ≥ 15 mmHgDC normal sau redus

2. HTP cauzată de afectarea inimii stângi

Pasivă GPT ≤ 12 mmHgReactivă (disproporţionată) GPT > 12 mmHg

a Toate valorile sunt măsurate în repausb În conformitate cu Tabelul 4.c Un nivel crescut al DC poate fi prezent în cazul unor stări hiperkinetice cum ar fi şunturile sistemico-pulmonare (doar în circulaţia pulmonară), anemie, hipertiroidism etc. DC = Debitul cardiac; PAP = Presiunea în Artera Pulmonară; HPT = Hipertensiune Pulmonară; PCB = Presiune Capilară Blocată; GPT = Gradientul Presional Transpulmonar (PAP medie – PCB medie)



inclus în secţiunea dedicată Hipertensiunii Pul-monare Arteriale (HTPA, grupul 1). În acest caz diagnosticul necesită excluderea celorlate gru-puri de HTP.

HTPA (Tabelele 4 şi 5) reprezintă afecţiunea des-crisă pe scară mai largă datorită existenţei unor tratamente specifi ce. Bazându-se pe publicarea unor trialuri randomizate recente (TRC), a fost redactat un nou algoritm de tratament cu nivelu-ri de dovezi şi grade de recomandări acutalizate şi stadiul actual de aprobare în zone geografi ce diferite. Au fost incluse de asemenea defi niţii pen tru evaluarea severităţii pacientului, scopuri ale tratamenului şi strategii de urmărire. Au fost su bli niate caracteristicile specifi ce ale diferitelor tipuri de HTPA, inclusiv HTPA pediatrică.

Celelalte patru grupuri clinice principale de HTP și anu me boala venocluzivă pulmonară (BVOP, grupul 1’), HTP cauzată de afecţiuni ale cordului stâng (gru-pul 2), HTP cauzată de afecţiuni pulmonare (grupul 3) și hipertensiunea pulmonară cronică trombembolică (HTPCT, grupul 4) au fost discutate individual, în timp ce ra ritatea și caracterul eterogen al afecţiunilor incluse în gru pul 5 (Tabelul 4) a împiedicat o descriere adec-vată în aceste ghiduri.

2. DEFINIȚIIHTP a fost defi nită ca o creștere în presiunea medie în artera pulmonară (PAP) ≥ 25 mmHg în repaus evaluată prin cateterism de cord drept (CCD) (Tabelul 3 și 5)7,8. Această valoare a fost folosită pentru selectarea pacien-ţilor în cadrul tuturor trialurilor randomizate și registre pentru HTPA3,4,8. O reevaluare recentă a informaţiilor disponibile a arătat că în mod normal PAP medie în repaus este 14 ± 3 mmHg, cu o limită superioară a nor-malului ≈ 20 mmHg9,10. Semnifi caţia unei PAP medie situată între 21 și 24 mmHg este neclară. Pacienţii care prezintă PAP cuprinsă în acest interval necesită evalua-re mai aprofundată în studii epidemiologice.

Defi nirea HTP în timpul efortului ca o PAP medie >30 mmHg estimată prin CCD nu este sprijinită de in-formaţiile publicate și persoanele sănătoase pot atinge valori mult mai mari9,11. Drept urmare, nicio defi niţie pentru HTP în timpul efortului estimată prin CCD nu poate fi emisă în momentul actual.

În funcţie de diverse combinaţii ale valorilor presiu-nii capilare blocate (PCB), rezistenţa vasculară pulmo-nară (RVP) și debitul cardiac (DC), în Tabelul 3 sunt reprezentate diferite defi niţii hemodinamice ale HTP. HTP pre-capilară include grupurile clinice 1,3,4 și 5 în

timp ce HTP post-capilară include grupul clinic 2 (Ta-belul 4)12. Caracteristicile fi ecărui grup vor fi discutate în secţiuni specifi ce.

Tabelul 5. Defi niții importante

Hipertensiunea pulmonară (HTP) este o stare hemodinamică şi fi ziopatologică defi nită ca o creştere în presiunea arterială pulmonară medie (PAP) ≥ 25 mmHg în repaus evaluată prin cateterism de cord drept (Tabelul 3). HTP poate exista în multiple afecţiuni clinice (Tabelul 4)Defi nirea HTP în timpul efortului ca PAP medie > 30 mmHg evaluată prin cateterism de cord drept nu este susţinută de datele publicate. Hipertensiunea pulmonară arterială (HTPA, grupul 1) este o stare clinică caracterizată de prezenţa HTP pre-capilare (Tabelul 3) în absenţa altor cauze de HTP pre-capilară cum ar fi HTP cauzată de afecţiuni pulmonare, HTP cronică trombembolică sau alte boli rare (Tabelul 4). HTPA include diferite forme care împart un tablou clinic similar şi modifi cări patologice practic identice ale microcirculaţiei pulmonare (Tabelul 4).

3. CLASIFICAREA CLINICĂ A HIPERTENSIUNIIPULMONAREClasifi carea clinică a HTP a suferit o serie de modifi cări din momentul primei versiuni din 1973 la prima confe-rinţă internaţională despre hipertensiunea pulmonară primară sprijinită de Organizaţia Mondială a Sănătăţii7. Versiunea anterioară ghidurilor ESC-HTPA a adoptat clasifi carea Evian-Veneţia propusă la cea de-a doua și cea de-a treia conferinţă internaţională de HTPA în 1998 și respectiv 200313. În aceste clasifi cări, afecţiunile clinice care asociază HTP sunt clasifi cate în cinci gru-puri, în funcţie de caracteristicile patologice, fi ziopato-logice și terapeutice. În ciuda unor creșteri comparabile ale PAP și RVP în diferitele grupuri clinice, mecanis-mele de bază, abordările diagnostice și prognosticul și implicaţiile terapeutice sunt complet diferite. În timpul celui de-al patrulea Simpozion Internaţional de HTP care a avut loc în 2008 în Dana Point, California, acor-dul de consens al experţilor din întreaga lume a fost de a menţine fi lozofi a generală și organizarea clasifi că-rii Evian-Veneţia cu amendamente aduse în anumite puncte specifi ce cu scopul de a îmbunătăţi claritatea și de a ţine cont de noile informaţii.

Noua clasifi care clinică (rezultată din întâlnirea de la Dana Point) este prezentată în Tabelul 41. Pentru a evita posibila confuzie între termenii de HTP și HTPA, defi niţiile specifi ce au fost incluse în Tabelul 5. Modi-fi cările faţă de versiunea anterioară a clasifi cării clinice sunt următoarele: Grupul 1, HTPA (Tabelele 4, 6 şi 7): termenul de

HTPA familială a fost înlocuit prin HTPA ere-ditară pentru că mutaţii specifi ce ale unor gene au fost identifi cate în cazuri sporadice fără is-toric familial. Formele ereditare de HTPA includ HTPA clinică sporadică idiopatică (HTPAI) cu mutaţii pe linie germinativă (predominant ale genei receptorului 2 al proteinei morfogenetice



osoase, cât şi ale genei pentru kinaza ase mă nă-toare receptorului pentru activină de tip 1 sau a genei pentru endoglină) şi cazuri clinice famil-iale cu sau fără identifi carea unor mutaţii pe linie ger minativă14,15.

Tabelul 6. Clasifi carea clinică a șunturilor congenitale, sistemico-pulmonare asociate cu hipertensiune arterială pulmonară

A. Sindromul Eisenmenger Sindromul Eisenmenger include toate şunturile sistemico-pulmonare cauzate de defecte mari care duc la o creştere severă a RVP rezultând un şunt inversat (pulmonaro-sistemic) sau bidirecţional. Sunt prezente cianoză, eritrocitoză şi afectarea multiplă de organ.

B. Hipertensiunea arterială pulmonară asociată cu şunturi sistemico-pulmonare În cazul acestor pacienţi cu defecte moderate spre mari, creşterea RVP este uşoară spre moderată, şuntul sistemico-pulmonar este de asemenea în mare parte prezent şi nu este prezentă cianoza în repaus.

C. Hipertensiune arterială pulmonară cu defecte micia

În cazul defectelor mici (de obicei defecte septale ventriculare <1cm şi defecte septale atriale <2cm de diametru efectiv evaluat prin ecocardiografi e) tabloul clinic este foarte similar HTPA idiopatice.

D. Hipertensiune arterială pulmonară după chirurgie cardiacă de corecţieÎn aceste cazuri, boala congenitală de inimă a fost corectată dar HTPA este încă prezentă ori imediat post-operator sau a reapărut după câteva luni sau ani după intervenţia chirurgicală în absenţa unor leziuni congenitale reziduale semnifi cative post-operatorii sau a unor defecte care constituie sechele ale intervenţiei chirurgicale anterioare.

a Dimensiunea se aplică adulţilor normali. HTPA= Hipertensiune Arterială Pulmonară; RVP=Rezistenţa Vasculară Pulmonară

Această nouă categorie a HTPA ereditară nu impli că testarea genetică la orice pacient cu HTPAI sau la ca-zurile familiale de HTPA deoarece aceasta nu ar modi-fi ca managementul clinic. Clasifi carea bolilor cardiace congenitale (CHD) care cauzează HTPA a fost actu-alizată pentu a include o versiune clinică (Tabelul 6) și anatomo-fi ziopatologică (Tabelul 7) cu scopul de a defi ni mai bine fi ecare pacient în parte16. HTPA aso-ciată (HTPAA, Tabelul 4) include afecţiunile care pot avea o prezentare clinică similară celei observate în cazul HTPAI cu descoperiri histologice identice inclu-zând dezvoltarea leziunilor plexiforme13. HTPAA este responsabilă de aproximativ jumătate dintre pacienţii cu HTPA urmăriţi în centrele specializate3. Schisosto-miaza a fost inclusă între formele de HTPA deoarece articole publicate recent arată că pacienţii cu schisosto-miază și HTPA pot avea caracteristicile clinice și pato-logice asemănătoare17. Mecanismul HTPA la pacienţii cu shisostomiază este probabil multifactorial și include hipertensiunea portală, o complicaţie frecventă a aces-tei afecţiuni și infl amaţia vasculară locală cauzată de ouă de schsitostomă. Anemia hemolitcă cronică, pre-cum cea întâlnită în siclemie18, talasemie, sferocitoză ereditară, stomatocitoză și anemia hemolitică microan-giopatică pot cauza HTPA și sunt incluse în formele HTPAA. Mecanismul producerii HTPA în hemoliza cro nică este legat de o rată mare de consum de oxid nitric (NO) care duce la o stare de rezistenţă la bioac-

tivitatea NO. Guanozin monofosfatul ciclic aparţinând mușchiului neted, un potent mediator vasodilatator/antiproliferativ și mesager secund al NO, nu este activat în anemia hemolitică cronică19. Grupul 1’ BVOP şi hemangiomatoza capilară

pul monară rămân afecţiuni difi cil de clasifi cat din moment ce acestea împart unele caracteris-tici ale HTPAI, dar prezintă de asemenea câteva de diferenţe. Ţinând cont de dovezile actuale, s-a considerat că aceste afecţiuni ar trebui să fi e într-o categorie distinctă, dar nu complet separată de HTPA, care a fost numită Grupul 1’.

Tabelul 7. Clasifi carea anatomico-fi ziopatologică a șunturilor sistemico-pulmonare asociate cu hipertensiune arterială pulmonară (modifi cată față de Veneția 2003)

1. Tip1.1. Şunturi pre-tricuspidiene simple

1.1.1 Defect septal atrial (DSA)1.1.1.1 Ostium secundum1.1.1.2 Sinus venos1.1.1.3 Ostium primum1.1.2 Întoarcere venoasă anormală obstrucţionată total sau parţial

1.2 Şunturi post-tricuspidiene simple 1.2.1 Defect septal ventricular (DSV)1.2.2 Canal arterial patent

1.3 Şunturi combinate (trebuie descrisă combinaţia şi defectul predominant)1.4 Boală congenitală de inimă complexă

1.4.1 Defect septal atrioventricular complet 1.4.2 Trunchi arterial1.4.3 Fiziologie de tip ventricul unic cu fl ux sangvin pulmonar neobstruat1.4.4 Transpoziţia vaselor mari cu DSV (fără stenoză pulmonară) şi/sau canal arterial patent 1.4.5 Altele

2. Dimensiuni (trebuie specifi cate pentru fi ecare defect dacă există mai mult de un defect cardiac congenital)

2.1 Hemodinamic a (trebuie specifi cat Qp/Qs)a

2.1.1 Restrictiv (gradientul de presiune la nivelul defectului)2.1.2 Non-restrictiv2.2 Anatomicb

2.2.1 Mic până la moderat (DSA ≤2,0 cm şi DSV ≤1,0 cm)2.2.2 Mare (DSA >2,0 cm şi DSV >1,0 cm)

3. Direcţia şuntului 3.1 Predominant sistemico-pulmonar 3.2 Predominat pulmonaro-sistemic 3.3 Bidirecţional

4. Anomalii cardiace sau extracardiace asociate5. Starea reparaţiei

5.1 Neoperat5.2 Intervenţie paliativă [trebuie specifi cat tipul de operaţie (operaţii), vârsta la care s-a efectuat]5.3 Intervenţie reparatorie [trebuie specifi cat tipul de operaţie (operaţii), vârsta la care s-a efectuat]

a Raportul fluxului sangvin pulmonar (Qp) la cel sistemic (Qs)b Dimensiunea se aplică pacienţilor adulţi DSA = defect septal atrial; DSV = defect septal ventricular

Grupul 2, HTP cauzată de afectarea cordului stâng şi Grupul 3, HTP determinată de boli pul-mo nare şi hipoxie, nu au suferit modifi cări sub-stan ţiale.



Grupul 4, HTPCT: cum nu există criterii clare pentru a diferenţia leziunile obstructive cauza-toare de HTPCT proximale de cele distale, s-a decis menţinerea a numai o categorie de HTPCT fără a se mai încerca să se facă distincţia între for mele proximale şi distale.

Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare şi/sau multi factoriale: acest grup întruneşte o serie ete-ro genă de afecţiuni care prezintă un mecanism patogenic incert în apariţia HTP, fi ind incluse afec ţiuni hematologice, sistemice, metabolice, precum şi alte maladii rare.

4. PATOLOGIA HIPERTENSIUNII PULMONARE Diferite caracteristici patologice20,21 caracterizează di-versele grupuri clinice de HTP: Grupul 1, HTPA: leziuni patologice afectează

mai ales ramurile distale ale arterelor pulmonare (cu diametru <500 μm). Acestea sunt caracteri-za te prin hipertrofi e de medie, modifi cări inti -male proliferative şi fi brotice (concentrice, ex-cen trice), îngroşare adventiceală cu infi ltrate infl a ma to rii perivasculare moderate, leziuni com plexe (leziuni dilatate, plexiforme) şi leziuni trombo ti ce. Venele pulmonare sunt în mod cla-sic ne afec tate.

Grupul 1’: include mai ales BVOP care implică vene septale şi venule pre-septale (implicare con-stantă) cu leziuni fi brotice ocluzive, musculari-zare venoasă, proliferare capilară frecventă (zo-na lă), edem pulmonar, hemoragie alveolară ocul tă, dilatare limfatică şi hipertrofi a ganglioni-lor lim fatici (transformare vasculară a sinusu-lui) şi infi l trate infl amatorii. Ramurile distale ale artere lor pulmonare sunt afectate de hipertrofi e me dia lă, fi broză intimală şi leziuni neobişnuit de com plexe.

Grupul 2, HTP cauzată de afectarea cordului stâng: modifi cările patologice în cazul acestui grup sunt caracterizate prin vene pulmonare hiper trofi ate şi îngroşate, capilare pulmonare di la tate, edem interstiţial, hemoragie alveolară şi hiper tro fi e la nivelul vaselor și ganglionilor limfa tici. Ra murile distale ale arterelor pulmo-nare pot fi afec tate de hipertrofi e la nivelul me-diei şi fi bro ză in ti mală.

Grupul 3, HTP cauzată de boli pulmonare şi/sau hipoxie: modifi cări patologice în aceste cazuri includ hipertrofi e la nivelul mediei şi proliferare intimală obstrutivă ale ramurilor distale ale arte-

relor pulmonare. Un grad variabil de distrugere a patului vascular în zonele emfi zematoase şi fi -brotice poate fi de asemenea prezent.

Grupul 4, HTPCT: leziunile patologice se carac-terizează prin trombi organizaţi ataşaţi strâns de media arterelor pulmonare elastice, înlocuind stratul intimal normal. Aceştia pot ocluziona complet lumenul sau pot forma grade diferite de stenoză, reţele sau benzi22. Este interesant fap-tul că în zone fără ocluzie, se poate dezvolta o arte rio patie pulmonară care nu poate fi distinsă de HTPA (incluzând leziuni plexiforme)23. Vase cola terale din circulaţia sistemică (din arterele bron şice, costale, diafragmatice şi coronare) se pot dezvolta cu scopul de a reperfuza măcar par-ţial zonele afl ate distal de obstrucţia completă.

Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare şi/sau multi factoriale: acest grup include afecţiuni ete-ro gene cu diferite tablouri patologice pentru care etiologia este neclară sau multifactorială.

5. PATOBIOLOGIA HIPERTENSIUNII PULMONARE Diferite caracteristici patobiologice24-26 caracterizează diversele grupuri clinice ale HTP. Grupul 1, HTPA: procesul exact care iniţiază

mo difi cările patologice observabile este încă ne-cunoscut, deşi este recunoscut faptul că HTPA prezintă o patobiologie multifactorială care im plică diverse căi biochimice şi tipuri de ce-lule. Creşterea RVP este legată de diferite me-canisme, incluzând vasoconstricţie, remodelare proliferativă şi obstructivă a peretelui vasului pul-monar, infl amaţie şi tromboză. Vasoconstricţia excesivă a fost legată de funcţia şi expresia anor-mală a canalelor de potasiu în celulele musculare netede şi de disfuncţie endotelială. Disfuncţia endotelială duce la o diminuare a sintezei de agenţi vasodilatatori şi antiproliferativi cum ar fi NO şi prostaciclină, împreună cu supraexpresia substanţelor vascoconstrictoare şi proliferative cum ar fi tromboxanul A2 şi endotelina 1. De asemenea, a fost demonstrat faptul că la pacienţii cu HTPA există niveluri plasmatice reduse ale al-tor substanţe antiproliferative şi vasodilatatoare cum ar fi peptidul vasoactiv intestinal. Multe dintre aceste anomalii cresc tonusul vascular şi totodată promovează remodelarea vasculară prin modifi cări proliferative care implică câteva tipuri de celule, incluzând celule endoteliale şi celule musculare netede, precum şi fi broblaşti.



În plus, în adventice există producţie crescută de matrice extracelulară, inclusiv colagen, elastină, fi bronectină şi tenascină. Celulele infl amatorii şi trombocitele (pe calea serotoninei) pot juca de asemenea un rol important în HTPA. S-a de-monstrat că există anomalii protrombotice la pacienţii cu HTPA, trombii fi ind prezenţi atât în va sele pulmonare distale mici, cât şi în arterele pul monare proximale elastice.

Grupul 2, HTP cauzată de afectarea cordului stâng: mecanismele responsabile pentru creşte-rea PAP sunt multiple şi includ transmiterea pa sivă retrogradă a creşterii de presiune (HTP pa sivă post-capilară, Tabelul 3). În aceste ca-zuri gradientul presional transpulmonar (GPT=PAP medie minus PCB medie) și RVP sunt în limite normale. În alte cazuri creșterea PAP este mai mare decât cea a PCB (GPT cres -cut) şi o creştere a RVP este de asemenea obser-vată. (HTP post-capilară sau reactivă sau „dis-pro por ţionată”, Tabelul 3). Creşterea RVP se da to rea ză unei creş teri a tonsului vasomotor în arte rele pulmo nare şi/sau unei remodelări obstruc tive fi xe a vaselor de rezistenţă din circu-laţia arte rială pulmonară27: primul component menţionat al HTP reactive este reversibil prin testare farmacologică, în timp ce al doilea, car-acterizat prin hipertrofi e la nivelul mediei şi pro-liferare intimală la nivelul arteriolelor pulmo-nare, nu răspunde modifi cării acute12. Este puţin înţeles care sunt factorii care duc la HTP reac tivă (disproporţionată) şi de ce unii pa cienţi dez voltă componenta vasoconstrictivă rever sibi lă acut sau componenta obstructivă fi xă sau ambele. Mecanismele fi ziopatologice pot inclu de refl exe de vasoconstricţie provenite de la re cep torii de întindere localizaţi la nivelul atriului stâng şi al venelor pulmonare şi disfuncţie endo telială a arterelor pulmonare care poate favoriza vascon-stric ţia şi proliferarea celulelor din peretele vas-cular.

Grupul 3, HTP cauzată de boli pulmonare şi/sau hipoxie: mecanismele patobiologice şi fi ziopato-logice implicate în această asociere sunt multiple şi includ vasconstricţia hipoxică, stresul meca-nic şi plămâni hiperinfl aţi, pierderea de capilare, infl a maţia şi efectele toxice ale fumului de ţigară. Există de asemenea date care susţin un dezechili-bru vasoconstrictor-vasodilatator derivat din endo teliu.

Grupul 4, HTPCT: lipsa rezoluţiei maselor em-bolice acute care ulterior suferă fi broză care de-ter mină obstrucţie mecanică a arterelor pulmo-nare este cel mai important proces patobiologic în HTPCT. Trombembolismul pulmonar sau trom boza in situ poate fi iniţiat sau agravat de ano malii ale cascadei coagulării, celulelor en-doteliale sau ale plachetelor, toate acestea inter-acţio nând în procesul de coagulare28. Ano maliile pla chetare şi caracteristicile biochimice ale unui mediu procoagulant în interiorul vas cu larizaţiei pulmonare susţin un potenţial rol al trom bozei locale în iniţierea afecţiunii la unii pa cienţi. În majoritatea cazurilor, rămâne neclar dacă trom-boza şi disfuncţia plachetară sunt cauza sau con-se cinţa afecţiunii. Infi ltratele infl amatorii sunt în mod uzual detectate în specimenele de endar-terectomie pulmonară (EAP). Studiile de trom-bofi lie au arătat că anticoagulantul lupic poate fi găsit în aproximativ 10% din acest gen de pacienţi şi 20% prezintă anticorpi antifosfolipi dici, anti-coagulant lupic sau ambele. Un studiu re cent a demonstrat că nivelul plasmatic al factorului VIII, o proteină asociată cu trombembo lismul pulmonar atât primar cât şi recurent are un nivel ridicat la 39% dintre pacienţii cu HTPCT. Nu au fost identifi cate anomalii ale fi brinolizei. Lezi-unile obstructive observate în ramurile distale ale arterelor pulmonare în zonele neobstruate (practic identice cu cele observate în HTPA) pot fi legate de o varietate de factori, cum ar fi stresul de forfecare, presiune, infl amaţie şi eli berarea ci-tokinelor şi mediatorilor vasculotrofi ci.

Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare şi/sau multi factoriale: patobiologia acestui grup este ne clară sau multifactorială.

6. ASPECTE GENETICE, EPIDEMIOLOGICE ȘI FACTORI DE RISC AI HIPERTENSIUNII PULMONARENu sunt disponibile informaţii epidemiologice compa-rative despre prevalenţa diferitelor grupuri de HTP. Într-un studiu efectuat într-un laborator de ecocardio-grafi e29, prevalenţa HTP (defi nită ca o presiune sistolică în AP >40mmHg) într-un lot de 4579 de pacienţi a fost de 10,5%. Dintre cele 483 de cazuri de HTP 78,7% au avut afectarea cordului stâng (grupul 2), 9,7% au avut afectare pulmonară și hipoxie (grupul 3), 4,2% au avut HTPA (grupul 1), 0,6% au avut HTPCT (grupul 4) și în 6,8% dintre cazuri nu a fost posibilă defi nirea unui diagnostic.



Grupul 1, HTPA: registre recente au descris epi-demiologia HTPA3,4. Cele mai joase estimări ale prevalenţei HTPA şi HTPAI sunt 15 şi respec-tiv 5,9 cazuri/milion populaţie adultă. Cea mai joasă estimare a incidenţei HTPA este 2,4 cazuri/mi lion populaţie adultă/an. Date recente din Scoţia şi din alte ţări au confi rmat că prevalenţa HTPA se afl ă în intervalul 15-50 subiecţi/mil-ion populaţie din Europa4. În registrul Francez, 39,2% dintre pacienţi au avut HTPAI şi 3,9% au pre zentat istoric familial de HTPA. În subgrupul HTPAA, 15,3% au avut boli ale ţesutului conjuc-tiv (BŢC; mai ales scleroză sistemică), 11,3% au avut CHD, 10,4% au avut hipertensiune portală, 9,5% au avut HTPA asociată cu anorexia şi 6,2% au avut infecţie cu virusul imunodefi cienţei umane (HIV)3.

HTPA poate surveni în diverse circumstanţe în func-ţie de afecţiunile clinice asociate1. HTPAI corespunde bo lilor sporadice, fără istoric familial de HTPA sau un factor declanșator cunoscut. Atunci când HTPA survi-ne într-un context familial, mutaţiile pe linie germina-tivă la nivelul genei receptorului 2 al proteinei morfo-genetice osoase sunt detectate la cel puţin 70% dintre cazuri14,15. De asemenea, mutaţii ale acestei gene pot fi detectate în 11-40% dintre cazurile aparent sporadice, re prezentând așadar un factor predispozant genetic ma jor pentru HTPA30. Gena receptorului 2 al protei-nei mor fogenetice osoase codifi că un receptor de tip 2 pentru proteinele morfogenetice osoase, care aparţin super familiei factorului de creștere transformant β. Printre alte câteva funcţii biologice, aceste polipeptide sunt implicate în controlul proliferării celulelor vascu-lare. Mutaţii ale altor receptori pentru aceste substanţe, cum ar fi kinaza asemănătoare receptorului pentru ac-tivină de tip 1 și endoglina, au fost identifi cate mai ales la pacienţii cu HTPA cu un istoric personal sau fami-lial de telangectazie hemoragică ereditară (sindromul Osler-Weber-Rendu)31. Au fost identifi caţi mai mulţi factori de risc pentru dezvoltarea HTPA care sunt defi -niţi ca orice factor sau afecţiune care este suspicionată că joacă un rol predispozant sau facilitant în dezvolta-rea bolii. Factorii de risc au fost clasifi caţi ca defi niţi, pro babili, posibili sau improbabili bazat pe puterea aso ciaţiei acestora cu HTP și probabilul rol cauzal1. O aso ciere defi nită este admisă în cazul unei epidemii așa cum a fost cea legată de supresantele apetitului din anii 1960 sau dacă studii epidemiologice mari, multicentri-ce au demonstrat o asociere între afecţiunea clinică sau me di cament și HTPA. O asociere probabilă este admisă dacă un studiu caz-control unicentric sau multiple serii

de cazuri demonstrează o asociere. O asociere posibilă poate fi suspectată, de exemplu, în cazul medicamente-lor cu un mecanism de acţiune similar celor din catego-ria defi nită sau probabilă, dar care nu au fost încă stu-diate, așa cum sunt medicamentele folosite pentru tra-tarea tulburării cu defi cit de atenţie. În cele din urmă, o asociere improbabilă este defi nită ca una în care un factor suspectat a fost studiat în studii epidemiologice și o asociere cu HTPA nu a fost demonstrată. Asocie-rile clinice defi nite sunt încadrate ca afecţiuni HTPAA (Tabelul 4), în timp ce nivelul de risc al diferitelor me-dicamente și toxine este listat în Tabelul 8. Grupul 2, HTP cauzată de afectarea cordului

stâng: chiar dacă factori constituţionali pot juca un rol în dezvoltarea HTP la acest grup, nu au fost identifi cate legături genetice specifi ce12. Preva-lenţa HTP la pacienţii cu insufi cienţă cardiacă cro nică creşte odată cu progresia deteriorării cla sei funcţionale. Până la 60% dintre pacienţii cu dis funcţie severă de ventricul stâng (VS) şi până la 70% dintre pacienţii cu disfuncţie izo-lată de VS pot prezenta HTP32. În cadrul val-vulo patiilor inimii stângi, prevalenţa HTP creşte odată cu severitatea defectului şi a simptomelor. HTP poate fi depistată practic la toţi pacienţii cu boală mitrală severă simptomatică şi la până la 65% dintre pacienţii cu stenoză aortică simpto-matică10,12,33.

Grupul 3, hipertensiune pulmonară cauzată de boli pulmonare şi/sau hipoxie: un studiu a evi den ţiat că polimorfi smul genei serotoninei pare să de termine severitatea HTP la pacienţii hipo xe mici care suferă de bronhopneumopatie obstruc ti vă cronică (BPOC)34. Seriile publicate au evi denţiat că incidenţa HTP semnifi cativă la pa cienţii cu BPOC cu cel puţin o spitalizare ante rioară pentru exacerbarea insufi cienţei res-pi ra torii este de 20%. În BPOC avansat, HTP pre zintă o prevalenţă înaltă (>50%)35,36, cu toate că în general are doar o severitate moderată. În ca zul bolii pulmonare interstiţiale, prevalenţa HTP se afl ă între 32 şi 39%37. Combinarea fi bro-zei pul mo nare cu emfi zem este asociată cu o pre-va len ţă mai înaltă a HTP38.

Grupul 4, HTPCT: nu s-au corelat mutaţii geneti-ce specifi ce cu dezvoltarea HTPCT. Chiar dacă do cumente mai recente sugerează că prevalenţa HTPCT este de până 3,8% la supravieţuitorii unui embolism pulmonar acut39, majoritatea exper ţilor consideră că incidenţa reală a HT-



PCT după un embolism pulmonar acut este de 0,5-2%. HTPCT poate fi depistată la pacienţii fără vreun episod clinic anterior de embolism pul mo nar acut sau tromboză venoasă profundă (până la 50% în diferite serii)40.

Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare şi/sau multi factoriale: caracterul eterogen al acestui grup nu permite o descriere adecvată a aspecte-lor ge ne tice, epidemiologice şi a factorilor de risc în aces te ghiduri.

Tabelul 8. Nivelul de risc actualizat al medicamentelor și toxinelor cunoscute ca inductoare de HTPA

Defi nitAminorexFenfl uraminăDexfenfl uraminăUlei toxic de seminţe de rapiţă Benfl uorex

PosibilCocaină Fenilpropanolamină Sunătoarea Agenţi chimioterapeutic Inhibitorii selectivi ai recaptării serotonineiPergolide

ProbabilAmfetamineL-TriptofanMetamfetamine

ImprobabilContraceptivele oraleEstrogenFumatul

HTPA = Hipertensiune arterială pulmonară

7. HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ PULMONARĂ(GRUPUL 1)HTPA (vezi Tabelul 5 pentru defi niţie) reprezintă tipul de HTP la care, cele mai importante progrese în înţe-legere și tratament s-au realizat în ultimul deceniu. De asemenea, este grupul în care hipertensiunea pulmo-nară este centrul problemelor clinice și poate fi tratată prin terapie medicamentoasă specifi că.

HTPA cuprinde condiţii aparent heterogene (Tabe-lul 4) care împărtășesc tablouri clinice și hemodinami-ce comparabile și, practic, modifi cări histopatologice identice ale microcirculaţiei pulmonare.

Deși au fost identifi cate multe mecanisme fi ziopato-logice la nivelul celulelor și ţesuturilor pacienţilor cu HTP, interacţiunile exacte între acestea în iniţierea și progresia procesului patologic nu sunt pe deplin înţe-lese. Creșterea consecutivă a RVP duce la suprasolicita-rea, hipertrofi a și dilatarea VD și, în fi nal, insufi cienţă VD și deces. Importanţa efectului progresiei insufi cien-ţei VD asupra prognosticului pacienţilor cu HTPAI este confi rmată de impactul prognostic al presiunii atriului drept, indexului cardiac (IC) și PAP8, cei trei parame-tri principali ai funcţiei VD. Adaptarea inadecvată a contractilităţii miocardice pare să fi e unul din primele evenimente în progresia insufi cienţei cardiace în supra-solicitarea cronică a VD. La pacienţii cu HTPAI, au fost demonstrate modifi cări în căile adrenergice ale mioci-

telor VD ce conduc la scăderea contractilităţii41. Răs-pun sul inadecvat la postsarcină rămâne determinantul prin ci pal al insufi cienţei cardiace la pacienţii cu HTPAI și HTPCT deoarece corectarea acestuia, cum se întâm-plă după EAP efi cientă sau transplant pulmonar, duce, aproa pe invariabil, la recuperarea susţinută a funcţiei VD. Modifi cările hemodinamice și prognosticul paci-enţilor cu HTP sunt legate de interacţiunile fi ziopatolo-gi ce complexe între rata de progresie (sau regresie) a mo di fi cărilor obstructive în microcirculaţia pulmona-ră și răs punsul VD supus suprasarcinii, interacţiuni ce pot fi infl uenţate și de către determinanţi genetici43.

7.1 DiagnosticProcesul de evaluare al pacientului cu suspiciune de

HTP necesită o serie de investigaţii care au rolul de a confi rma diagnosticul, de a clarifi ca grupul clinic de HTP și etiologia specifi că în cadrul grupului de HTPA, și de a evalua statusul funcţional și hemodinamic. După descrierea fi ecărei examinări, este prezentat un algo ritm de diagnostic integrat (Figura 1). Având în ve-dere că HTPA, și în particular HTPAI, este un diagnos-tic de excludere, acest algoritm poate fi util ca punct de plecare în orice caz suspectat de HTP.

7.1.1 Prezentarea clinicăSimptomele de HTP sunt nespecifi ce și sunt repre-

zentate de dispnee, fatigabilitate, slăbiciune, angină, sin copă, și distensie abdominală44. Simptomele de re-paus apar numai în cazurile foarte avansate. Semnele cli nice de HTPA sunt reprezentate de impuls paraster-nal stâng, accentuarea componentei pulmonare a zgo-motului II cardiac, sufl u pansistolic de regurgitare tri-cuspidiană, sufl u diastolic de insufi cienţă pulmonară, și zgomot trei la nivelul VD. Distensia venelor jugulare, hepatomegalia, edemele periferice, ascita, și extremită-ţile reci apar la pacienţii afl aţi într-un stadiu mai avan-sat45. Zgomotele respiratorii sunt de obicei normale. Exa menul clinic poate, de asemenea, furniza indicii cu pri vinţă la etiologia HTP. Telangiectaziile, ulceraţiile di gitale, și sclerodactilia sunt observate în scleroder-mie, în timp ce ralurile inspiratorii pot indica boală pul monară interstiţială. Stigmatele bolii hepatice pre-cum angioamele stelate, atrofi a testiculară și eritemul palmar, ar trebui luate în considerare. În cazul prezen-ţei hipocratismului digital la un pacient cu ‘HTPAI’, ar trebuie considerat un alt diagnostic precum CHD sau BVOP.

7.1.2 ElectrocardiogramaElectrocardiograma poate aduce date sugestive sau

suportive pentru diagnosticul de HTP prin demonstra-



rea hipertrofi ei și suprasolicitării VD, și prin dilatarea atriului drept. Hipertrofi a VD este prezentă pe ECG la 87 % și deviaţia axială dreaptă la 79% din pa cienţii cu HTPAI44. Absenţa acestor modifi cări ECG nu exclude pre zenţa HTP și nici prezenţa anomaliilor hemo di na-mice severe. ECG are o sensibilitate (55%) și o spe ci-fi citate (70%) insufi cientă pentru a putea fi folosită ca instru ment de screening pentru detectarea HTP sem-ni fi cative. Aritmiile ventriculare sunt rare. Aritmiile supra ventriculare pot fi prezente în stadiile avansate, în par ti cular fl utter-ul atrial, dar și fi brilaţia atrială, care aproape invariabil duc la o deteriorare clinică su pli-men tară46.

7.1.3 Radiografi a toracicăÎn momentul diagnosticului, radiografi a pulmonară

este anormală la 90% din pacienţii cu HTPAI44. Pot fi găsite modifi cări precum dilatarea ramurilor principa-le ale arterei pulmonare, care contrastează cu ‘reteza-rea’ (pierderea) vaselor pulmonare periferice. Dilatarea atriului drept și a VD pot fi observate în cazuri mai avan sate. Radiografi a toracică permite excluderea cu o probabilitate rezonabilă a bolii pulmonare moderat-se-vere (grupul 3, Tabelul 4) sau a hipertensiunii pulmo-nare venoase asociate bolii cordului stâng (grup 2, Ta-belul 4). Per total, gradul HTP la un anumit pacient nu se corelează cu amploarea anomaliilor radiografi ce.

7.1.4 Testele funcţionale pulmonare și analiza ga-zelor sanguineTestele funcţionale pulmonare și analiza gazelor san-

guine vor identifi ca contribuţia bolii căilor aeriene și a parenchimului pulmonar. Pacienţii cu HTP prezintă de obicei capacitate de difuzie a monoxidului de car-bon scăzută (tipic între 40-80% din prezis) și reduce-rea ușoară sau moderată a volumelor pulmonare. Ob-strucţia căilor aeriene periferice poate fi de asemenea întâlnită. Presiunea parţială a oxigenului în sângele ar-terial este normală sau ușor scăzută faţă de normal iar presiunea parţială a dioxidului de carbon este scăzută din cauza hiperventilaţiei alveolare. BPOC ca și cauză de HTP hipoxică este diagnosticată pe baza evidenţi-erii obstrucţiei ireversibile a fl uxului aerian asociată unui volum rezidual mărit și capacitate de difuziune a monoxidului de carbon scăzută sau creșterea presiunii parţiale a dioxidului de carbon. Scăderea volumelor pul monare împreună cu scăderea capacităţii de difuzi-une a monoxidului de carbon poate indica un diagnos-tic de boală pulmonară interstiţială. Severitatea emfi ze-mului și a bolii pulmonare interstiţiale poate fi evaluată folosind tomografi a computerizată (CT) cu rezoluţie înaltă. În caz de suspiciune clinică, screening-ul prin

oximetrie nocturnă sau polisomnografi e va exclude ap-neea/hipopneea obstructivă de somn semnifi cativă.

7.1.5 Ecocardiografi aEcocardiografi a transtoracică poate furniza un nu-

măr de variabile care se corelează cu hemodinamica inimii drepte, inclusiv PAP, și ar trebui efectuată întot-deauna în cazul în care este suspectată HTP.

Estimarea PAP se bazează pe velocitatea maximă a jetului de regurgitare tricuspidiană. Ecuaţia Bernoulli simplifi cată descrie relaţia dintre velocitatea regurgi-tării tricuspidiene și gradientul de presiune maxim estimat pe baza anvelopei regurgitării tricuspidiene = 4 x (velocitatea regurgitării tricuspidiene)2. Această ecuaţie permite estimarea PAP sistolică luând în con-siderare presiunea în atriul drept (AD): PAP sistolică = gradientul presional VD-AD + presiunea estimată în atriul drept. Presiunea atrială dreaptă poate fi estimată pe baza diametrului și a variaţiilor respiratorii ale venei cave inferioare deși frecvent este presupusă o valoare fi xă de 5 sau 10 mmHg. Atunci când velocitatea ma-ximă a regurgitării tricuspidiene este greu de măsurat (regurgitare tricuspidiană nesemnifi cativă/ușoară), fo-losirea ecocardiografi ei cu contrast (de ex. soluţie sa-lină barbotată) crește semnifi cativ semnalul Doppler, permiţând măsurarea adecvată a velocităţii maxime a regurgitării tricuspidiene. Totodată, ar trebui luaţi în considerare și gradienţii sistolici potenţiali dintre VD și AP. Teoretic, calcularea PAP medie din PAP sistoli-că este posibilă (PAP medie = 0,61 x PAP sistolică + 2 mmHg)47. Aceasta ar putea permite folosirea măsură-torilor Doppler, utilizând drept defi niţie acceptată a HTP ca fi ind PAP medie ≥ 25 mmHg. Din nefericire, în ciuda corelaţiei puternice între velocitatea regurgitării tricuspidiene și gradientul presional VD-AD, presiu-nea estimată pe baza măsurătorilor Doppler ar putea fi lip sită de acurateţe la anumiţi pacienţi. La pacienţii cu re gurgitare tricuspidiană severă, folosirea ecuaţiei Ber-noulli simplifi cată ar putea duce la subestimarea PAP sis tolică. De asemenea, supraaprecierea cu >10 mmHg pentru PAP sistolică este frecventă47. De aceea, HTP nu poate fi defi nită într-un mod adecvat pe o valoare prag de PAP sistolică calculată prin metode Doppler.

În consecinţă, estimarea PAP bazată pe măsurători ecocardiografi ce Doppler transtoracice nu este adecva-tă pentru screening-ul HTP ușoare asimptomatice.

O metodă alternativă de abordare a diagnosticului HTP ecocardiografi c se bazează pe compararea veloci-tăţii regurgitării tricuspidiene cu valori raportate în populaţii sănătoase. În mod ideal, infl uenţa vârstei, a sexului, și a masei corporale ar trebui luate în conside-rare48. Această metodă evită erorile cumulative dar este



mai puţin legată de defi niţia hemodinamică acceptată a HTP ca PAP medie ≥ 25 mmHg.

Certitudinea mai multor valori prag ale velocităţii regurgitării tricuspidiene, folosind CCD ca referinţă, a fost evaluată în două mari studii de screening. Un trial care evalua fi abilitatea screeningului prospectiv al pa cienţilor cu sclerodermie bazându-se pe velocitatea re gurgitării tricuspidiane >2,5 m/s la pacienţii simpto-matici și >3,0 m/s indiferent de simptome, a arătat că 45% din cazurile cu diagnostic ecocardiografi c de HTP au fost fals pozitive2. La pacienţii simptomatici (disp-nee) cu infecţie HIV s-a observat că folosirea velocităţii re gurgitării tricuspidiene >2,5 și 2,8 m/s drept criteriu pentru HTP a determinat un diagnostic fals pozitiv în 72% și, respectiv, 29% din cazuri.

Un alt trial a selectat un gradient presional de re-gurgitare tricuspidiană >40 mmHg (velocitatea regur-gitării tricuspidiene >3,2 m/s) cu presupunerea unei pre siuni în atriul drept de 10 mmHg (așadar corespun-zând unei PAP sistolice de >50 mmHg) ca fi ind valoa-rea prag pentru defi nirea HTP50. Aceste criterii au fost recent aplicate prospectiv la pacienţii cu scleroză sis-temică51. Diag nosticul Doppler a fost confi rmat la toţi cei 32 de pacienţi care au fost supuși CCD. La fel ca și în trialurile precedente, numărul cazurilor fals negative nu a putut fi evaluat.

Ar trebui întotdeauna considerate și alte variabile ecocardiografi ce, care ar putea ridica sau întări suspi-ciunea de HTP, independent de velocitatea regurgită-rii tricuspidiene. Acestea includ o velocitate crescută a regurgitării valvulare pulmonare și un timp scurt de ejecţie a VD în artera pulmonară. Sunt de asemenea su-gestive pentru HTP, dimensiunea crescută a cavităţilor drepte, forma și funcţia anormală a septului interven-tricular, grosimea crescută a pereţilor VD și artera pul-monară dilatată dar tind să apară mai târziu în evoluţia bolii. Sensibilitatea lor este îndoielnică.

În Tabelul 9 sunt sugerate de către autori criterii arbitrare pentru detectarea HTP bazate pe velocitatea maximă a regurgitării pulmonare și a PAP sistolică de repaus calculată prin Doppler (presupunând o presiune normală în atriul drept de 5 mmHg) și variabile ecocar-diografi ce suplimentare sugestive pentru HTP.

Ecocardiografi a poate fi utilă în detectarea cauzei HTP suspectate sau confi rmate. Examinările bi-dimen-sionale, Doppler și cu substanţă de contrast pot fi folo-site pentru detectarea CHD. Fluxul sanguin pulmonar crescut găsit prin Doppler pulsat, în absenţa unui șunt detectabil sau dilatarea semnifi cativă a AP proximale în ciuda unei HTP moderate, poate justifi ca explora-

rea prin ecocardiografi e transesofagiană cu substanţă de contrast sau prin imagistică pe cord prin rezonan-ţă magnetică pentru a exclude un DSA tip sinus venos sau un drenaj venos pulmonar aberant. În caz că este suspectată disfuncţia diastolică a VD, ar trebui evalu-ate semnele tipice ecocardiografi ce Doppler chiar dacă exactitatea lor este considerată mică și CCD ar fi nece-sar în circumstanţe specifi ce (vezi secţiunea 9.1).

Utilitatea clinică practică a ecocardiografi ei Doppler de efort în identifi carea cazurilor cu HTP doar la efort este nesigură din cauza lipsei de date prospective care să confi rme această utilitate

Tabelul 9. Criterii arbitrare pentru estimarea HTP pe baza velocității maxime a regurgitării tricuspidiene și a PAP sistolică de repaus calculată prin Doppler (presupunând o presiune normală de 5 mmHg în atriul drept) și pe variabile ecocardiografi ce adiționale sugestive de HTP

Clasăa Nivelb

Diagnostic ecocardiografi c: HTP improbabilă Velocitatea regurgitării tricuspidiene ≤2,8 m/s, PAP sistolică ≤36 mmHg şi fără alte variabile ecocardiografi ce sugestive pentru HTP

I B

Diagnostic ecocardiografi c: HTP posibilă Velocitatea regurgitării tricuspidiene ≤2,8 m/s, PAP sistolică ≤36 mmHg, dar sunt prezente şi alte variabile ecocardiografi ce sugestive pentru HTP

Velocitatea regurgitării tricuspidiene 2,9-3,4 m/s, PAP sistolică 37-50 mmHg, cu/fără alte variabile ecocardiografi ce sugestive pentru HTP

IIa

IIa

C

C

Diagnostic ecocardiografi c: HTP probabilă Velocitatea regurgitării tricuspidiene >3,4 m/s, PAP sistolică >50 mmHg, cu/fără alte variabile ecocardiografi ce sugestive pentru HTP

I B

Ecocardiografi a Doppler de efort nu este recomandată pentru screening-ul HTP

III C

a Clasa de recomandareb Nivel de evidenţă

7.1.6 Scintigrafi a pulmonară de ventilaţie și per-fuzieScintigrafi a pulmonară de ventilaţie/perfuzie ar

tre bui realizată la pacienţii cu HTP pentru a eviden-ţia HTPCT, o cauză potenţial tratabilă. Scintigrafi a de ven ti laţie/perfuzie rămâne metoda de screening pen-tru HTPCT deoarece are o sensibilitate mai mare de-cât CT53. O scintigrafi e de ventilaţie/perfuzie normală sau cu pro babilitate scăzută exclude în mod efi cient HTPCT, cu o sensibilitate de 90-100% și o specifi citate de 94-100%. În HTPA scintigrafi a de ventilaţie/perfu-zie poate fi normală sau poate arăta defecte de perfuzie mici pe riferice discrepante faţă de ventilaţie și defecte non-seg mentare. CT cu substanţă de contrast poate fi folo sită ca o investigaţie complementară dar nu înlocu-iește scintigrafi a de ventilaţie/perfuzie sau tradiţionala angiografi e pulmonară. De reţinut că defecte de perfu-zie discrepante faţă de ventilaţie pot apare și în BVOP.



7.1.7 Tomografi a computerizată cu rezoluţie înaltă, tomografi a computerizată cu substanţă de contrast și angiografi a pulmonarăTomografi a computerizată cu rezoluţie înaltă furni-

zează imagini în detaliu ale parenchimului pulmonar și facilitează diagnosticul de boală interstiţială pulmonară și de emfi zem. Tomografi a computerizată cu rezoluţie înaltă poate fi foarte utilă în cazurile în care există sus-piciunea de BVOP. Modifi cări caracteristice de edem interstiţial cu opacifi ere difuză centrală în geam mat și îngroșarea septurilor interlobulare sugerează BVOP; pot fi de asemenea găsite limfadenopatia și pleurezia54. Heman giomatoza capilară pulmonară este sugerată de îngroșarea difuză bilaterală a septurilor interlobulare și de prezenţa unor opacităţi nodulare mici, imprecis de-limitate cu localizare centrolobulară.

Angiografi a CT cu substanţă de contrast a AP este folo sitoare pentru a determina dacă există dovezi de HTPCT accesibilă chirurgical. Poate descrie în mod amă nunţit modifi cările tipice de HTPCT precum obs-trucţia completă, benzi și reţele, și neregularităţi ale in-timei, la fel de precis și reproductibil precum angiogra-fi a cu substracţie digitală55,56. Cu această tehnică pot fi iden tifi cate și colateralele din arterele bronșice.

Angiografi a pulmonară tradiţională este încă nece-sară în multe centre pentru evaluarea HTPCT și iden ti-fi carea pacienţilor care ar putea să benefi cieze de EAP22. Angiografi a poate fi realizată în siguranţă la pacienţii cu HTP severă, de personal cu experienţă, folosind sub stanţele de contrast moderne și injectările selecti-ve. Angiografi a poate fi de asemenea utilă în evaluarea unei posibile vasculite sau malformaţii arterio-venoase.

7.1.8 Imagistica prin rezonanţă magnetică pe cordImagistica prin rezonanţă magnetică pe cord furni-

zează o evaluare directă a dimensiunilor, morfologiei și funcţiei VD, și permite evaluarea non-invazivă a fl uxu-lui sanguin, inclusiv volumul-bătaie, DC, distensibili-tatea AP și masa VD57. Datele furnizate de rezonanţa mag netică cardiacă pot fi folosite pentru evaluarea hemo dinamicii cordului drept, mai ales pentru evo-luţie. Volumul-bătaie scăzut, volumul telediastolic VD cres cut și volumul telediastolic VS scăzut la prima eva-luare, se asociază cu un prognostic prost. Între factorii din tria da prognostică, volumul telediastolic VD cres-cut poate fi cel mai adecvat indicator de insufi cienţă VD în urmă rirea evoluţiei58.

7.1.9 Testele sanguine și imunologice Teste de rutină de biochimie, hematologie și teste

pentru funcţia tiroidiană sunt necesare la toţi pacienţii, precum și un număr de alte teste importante de labora-

tor. Testele serologice sunt importante pentru detecta-rea unei eventuale BŢC, a HIV și a hepatitelor. Până la 40% din pacienţii cu HTPAI au niveluri crescute de an-ticorpi anti-nucleari, de obicei în titru scăzut (1:80)59. Scleroza sistemică reprezintă cea mai importantă BŢC de exclus pentru că se asociază cu o prevalenţă cres-cută a HTPA. În sclerodermia cutanată limitată anti-corpii anti-centromer sunt în mod tipic pozitivi, ca și alţi anticorpi precum ADNdc, anti-Ro, U3-RNP, B23, Th /To și U1-RNP. În sclerodermia difuză, U3-RNP este tipic pozitiv. La pacienţii cu lupus eritematos sistemic pot fi găsiţi anticorpii anti-cardiolipină. La pacienţii cu HTPCT ar trebui realizate teste pentru trombofi lie con stând în anticorpi anti-fosfolipidici, anticoagulant lupic și anticorpi anti-cardiolipină. Testarea HIV este obli gatorie. Până la 2% din indivizii cu boală de fi cat vor manifesta HTPA astfel încât testele de funcţie hepa-tică și serologia pentru hepatite ar trebui evaluate în cazul în care sunt observate modifi cări clinice. Boala tiro i diană este frecvent întâlnită în HTPA și ar trebui luată în considerare mai ales când se produc modifi cări bruște în evoluţia clinică60.

7.1.10 Ecografi a abdominală Ciroza hepatică și/sau hipertensiunea portală pot fi

excluse cu probabilitate mare folosind ecografi a abdo-minală. Folosirea de substanţe de contrast și a exami-nării Doppler color, poate îmbunătăţi acurateţea diag-nosticului61. Hipertensiunea portală poate fi confi rmată prin detectarea unui gradient crescut între presiunea li-beră și ocluzionată a venelor hepatice, în timpul CCD62.

7.1.11 Cateterismul cardiac drept și vasoreactivi-tatea CCD este necesar pentru confi rmarea diagnosticu-

lui de HTPA, pentru a evalua severitatea disfuncţiei hemodinamice și pentru a testa vasoreactivitatea circu-laţiei pulmonare. Atunci când sunt efectuate în centre cu experienţă, procedurile de CCD au rate scăzute de morbiditate (1,1%) și mortalitate (0,055%)63. Urmă-toarele variabile trebuie înregistrate în timpul CCD: PAP (sistolică, diastolică și medie), presiunea în atriul drept, PCB, și presiunea în VD. DC trebuie măsurat în triplicat, preferabil prin termodiluţie sau prin metoda Fick, dacă este evaluat și consumul de oxigen. Folosirea metodei Fick este obligatorie în prezenţa șuntului sis-temico-pulmonar. Ar trebui de asemenea determinată saturaţia în oxigen la nivelul venei cave superioare, AP și în sângele arterial sistemic. Aceste măsurători sunt necesare pentru calcularea RVP. Înregistrarea corec-tă a PCB este necesară pentru diagnosticul diferenţial al HTP secundare bolii cordului stâng. În cazuri rare,



un răspuns susţinut la terapia de lungă durată cu doze mari de BCC și ei sunt singurii pacienţi care pot fi tra-taţi în siguranţă cu acet tip de tratament. Aproximativ jumătate din pacienţii cu HTPAI cu test acut pozitiv sunt de asemenea responderi pe termen lung la terapia cu BCC66 și numai în aceste cazuri este justifi cată conti-nuarea tratamentului cu BCC ca monoterapie. Utilita-tea testului de vasoreactivitate acută și a tratamentului pe termen lung cu BCC la pacienţii cu alte tipuri de HTP, precum HTP familială, HTP din BŢC și HTP la pacienţii cu HIV, este mai puţin clară decât la cei cu HTPAI. Totuși, experţii recomandă realizarea testelor de vasoreactivitate acută la acești pacienţi și căutarea unui răspuns pe termen lung la terapia cu BCC la aceia la care testul este pozitiv. Nu există date referitoare la utilitatea terapiei pe termen lung cu BCC la pacienţii cu CHD și astfel valoarea realizării testului de vasoreac-tivitate acută este controversată. Testele de vasoreacti-vitate acută pentru identifi carea răspunsul favorabil pe termen lung la BCC nu este recomandat în grupurile clinice 2, 3, 4, și 5 (Tabelul 4).

Recomandările pentru CCD și testul de vasoreactivi-tate sunt rezumate în Tabelul 11.

7.1.12 Algoritm de diagnosticAlgoritmul de diagnostic este prezentat în Figura 1:

demersul diagnostic începe cu identifi carea celor mai frecvente grupuri clinice de HTP (grupul 2 - boala cor-dului stâng și grupul 3 - boala de plămâni), ulterior de-osebește grupul 4 - HTPCT și în fi nal diagnostichează și recunoaște diferitele tipuri din grupul 1 - HTPA și condiţiile mai rare din grupul 5.

HTPA ar trebui luată în considerare în diagnosticul diferenţial al dispneei de efort, sincopei, anginei, și/sau al scăderii progresive a capacităţii de efort, în mod par-ticular la pacienţii aparent fără factori de risc, simpto-me sau semne ale bolilor cardiovasculare și respiratorii comune. O atenţie specială ar trebui acordată pacienţi-lor cu comorbidităţi și/sau factori de risc pentru dez-voltarea HTPA, precum antecedentele familiale, BŢC, CHD, infecţie HIV, hipertensiune portală, anemie he-molitică, sau istoric de ingestie de droguri sau toxine

poate fi necesară cateterizarea cordului stâng pentru eva luarea directă a presiunii telediastolice în VS. O PCB >15mmHg exclude diagnosticul de HTPA pre-ca-pi lară. Unul dintre cele mai grele diagnostice diferenţi-ale ale HTPA se face cu insufi cienţa cardiacă cu fracţie de ejecţie VS normală și disfuncţie diastolică (vezi și sec ţiunea 9.1)64. În această populaţie, PCB în repaus poate fi ușor crescută sau la limita superioară a nor-ma lului. La efort, modifi cările hemodinamice sau ale volu melor pot arăta o creștere disproporţionată a PCB, deși relevanţa acestei modifi cări la efort rămâne să fi e sta bilită. Angiografi a coronariană poate fi necesară dacă sunt prezenţi factori de risc pentru boală arterială coro na riană și angină sau în cazul în care pacientul se afl ă pe lista de transplant pulmonar sau în cazul EAP la pa cienţii cu HTPCT.

La pacienţii cu HTPA, testele de vasoreactivitate ar trebui realizate odată cu CCD diagnostic pentru a iden-tifi ca pacienţii care pot benefi cia de pe urma terapiei cu blocante ale canalelor de calciu (BCC) pe termen lung (vezi și secţiunea 7.3.3)65,66. Testul vasoreactivităţii acute trebuie realizat numai cu substanţe cu timp de acţiune scurt, sigure, ușor de administrat și cu efecte sistemice minime sau absente. În prezent, agentul cel mai frecvent utilizat pentru testarea vasoreactivităţii acute este NO (Tabelul 9)66; bazat pe experienţa ante-rioară65,67,68 epoprostenolul intravenos (i.v.) sau adeno-zina i.v. pot fi folosite ca alternative (dar cu riscul de efecte vasodilatatoare sistemice) (Tabelul 10).

Iloprostul inhalator și sildenafi lul pot fi asociate cu efecte vasodilatatoare semnifi cative. Rolul lor în pre-dicţia responsivităţii la terapia cu BCC nu a fost încă demonstrat. Din cauza riscului de reacţii adverse po-tenţial ameninţătoare de viaţă, folosirea BCC adminis-trate oral sau i.v. ca test acut este descurajată. Un răs-puns pozitiv acut (positive acut responder) este defi nit ca o scădere a PAP medii ≥10 mmHg pentru a atinge o valoare absolută a PAP medie ≤40 mmHg cu DC ce crește sau rămâne neschimbat66. Numai ~10% din pa-cienţii cu HTPAI vor întruni aceste criterii. Pacienţii cu test acut pozitiv vor avea cu probabilitate mai mare

Tabelul 10. Calea de administrare, timpul de înjumătățire, dozele, ritmul de creștere al dozelor, și durata de administrare a celor mai utilizate medicamente pentru testarea vasoreactivității pulmonare

Medicament Cale de administrare Timp de înjumătăţire Dozea Ritmul de creştereb Duratac

Epoprostenol Intravenos 3 min 2-12 ng/kg/min 2 ng/kg/min 10 minAdenosina Intravenos 5-10 s 50-350 μg/kg/min 50 μg/kg/min 2 minOxid nitric Inhalator 15-30 s 10-20 p.p.m - 5 mind

a Doza iniţială şi maximă tolerată sugerată (doza maximă limitată de efectele adverse precum hipotensiune, cefalee, hiperemie, eCT.),b Cantitatea cu care se creşte doza la fiecare treaptă.c Durata de administrare în fiecare treaptă.d Pentru NO, se recomandă o singură administrare, cu doza în intervalul precizat



de ventilaţie/perfuzie este normală sau arată numai defecte de perfuzie subsegmentare neuniforme, se va suspiciona un diagnostic HTP din grup 1-HTPA sau a condiţiilor mai rare din grupul 5. În Tabelul 12 se regăsește modul de abordare ulterioară în funcţie de probabilitatea HTPA, inclusiv indicaţiile de CCD. Teste adiţionale specifi ce de diagnostic precum cele hemato-logice, biochimice, imunologice, serologice, și ultraso-nografi ce, vor permite conturarea diagnosticului fi nal. Biopsia pulmonară pe cale deschisă sau toracoscopică, atrage după sine un risc substanţial de morbiditate și mortalitate. Din cauza probabilităţii scăzute ca biopsia pulmonară să schimbe diagnosticul și tratamentul, bi-opsia de rutină este descurajată la pacienţii cu HTPA.

Recomandările pentru strategia diagnostică sunt re-zumate în Tabelul 13.

Tabelul 12. Probabilitatea diagnosticului de HTPA și sugestii pentru management conform diagnosticului ecocardiografi c de HTP (Tabelul 9), simptomelor și informațiilor clinice adiționale

Clasăa Nivelb

Probabilitate scăzută pentru diagnosticul de HTPA

Diagnostic ecocardiografi c de ‘HTP improbabilă’, fără simptome : nu se recomandă teste suplimentare

Diagnostic ecocardiografi c de ‘HTP improbabilă’, prezenţa de simpto-me sau de condiţii asociate sau de factori de risc pentru grupul 1- HTPA : se recomandă urmărire ecocardiografi că

Diagnostic ecocardiografi c de ‘HTP improbabilă’, prezenţa simptomelor, şi absenţa condiţiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1- HTPA: se recomandă eveluarea pentru alte cauze ce ar putea provoca simptomele

I

I

I

C

C

C

Probabilitate intermediară pentru diagnosticul de HTPA

Diagnostic ecocardiografi c de ‘HTP posibilă’, fără simptome, şi absenţa condiţiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1- HTPA: se recomandă urmărire ecocardiografi că

Diagnostic ecocardiografi c de ‘HTP posibilă’, prezenţa simptomelor, a condiţiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1- HTPA: poate fi luat în considerare CCD

Diagnostic ecocardiografi c de ‘HTP posibilă’, prezenţa simptomelor, şi absenţa condiţiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1- HTPA: pot fi luate în considere diagnostice alternative şi urmărirea ecocardio-grafi că. Dacă simptomele sunt cel puţin moderate ca severitate se poate considera efectuarea CCD

I

IIb

IIb

C

C

C

Probabilitate înaltă pentru diagnosticul de HTPA

Diagnostic ecocardiografi c de ‘HTP probabilă’, cu simptome şi prezenţa/absenţa condiţiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1-HTPA se recomandă CCD

Diagnostic ecocardiografi c de ‘HTP probabilă’, fără simptome şi prezenţa/absenţa condiţiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1-HTPA: ar trebui luat în considerare CCD

I

IIa

C

C

a Clasă de recomandareb Nivel de evidenţă

cunoscute pentru capacitatea de a induce HTPA (Tabel 8). În practica clinică de zi cu zi, atenţia acordată aces-tor detalii ar putea fi mică. Cel mai frecvent, HTP este depistată incidental la ecocardiografi a efectuată pentru altă indicaţie.

Tabelul 11. Recomandări pentru cateterismul cordului drept (A) și testarea vasoreactivității (B)

Clasaa Nivelulb

ACCD este recomandat la toţi pacienţii cu HTPA pentru a confi rma diagnosticul, pentru a evalua severitatea, şi atunci când este considerată terapia specifi că pentru HTPACCD ar trebui realizat pentru a confi rma efi cacitatea terapiei HTPA specifi ceCCD ar trebui realizat pentru confi rmarea deteriorării clinice şi ca reper pentru evaluarea efectului creşterii dozelor şi/sau a terapiei combinate

I

IIa

IIa

C

C

C

BTestarea vasoreactivităţii este indicată la pacienţii cu HTPAI, HTPA fa-milială, şi HTPA asociată cu anorexigene, pentru a identifi ca pacienţii care pot fi trataţi cu doze mari de BCCUn răspuns pozitiv la testarea vasoreactivităţii este defi nit ca o re-ducere a PAP medii ≥ 10 mmHg pentru a atinge o valoare absolută a PAP medii ≤ 40 mmHg fără modifi carea sau cu creşterea DCTestarea vasoreactivităţii ar trebui realizată doar în centre de referinţăTestarea vasoreactivităţii ar trebui realizată folosind oxidul nitric ca vasodilatatorTestarea vasoreactivităţii se poate realiza şi în alte tipuri de HTPATestarea vasoreactivităţii poate fi realizată folosind epoprostenol sau adenosină i.v.Folosirea unui BCC oral sau i.v. în testarea vasoreactivităţii acute nu este recomandatăTestarea vasoreactivităţii pentru a identifi ca pacienţii care pot fi trataţi în siguranţă cu doze mari de BCC nu este recomandată la pacienţii cu HTP din alte grupuri (grupurile 2, 3, 4, şi 5)

I

I

IIa

IIa

IIbIIb

III

III

C

C

C

C

CC

C

C


Dacă evaluarea noninvazivă indică HTP, atunci isto-ricul pacientului, simptomele, semnele, ECG, radiogra-fi a toracică, ecocardiografi a transtoracică, testele pul-monare funcţionale (inclusiv oximetria nocturnă, dacă este necesară), și CT cu rezoluţie înaltă sunt necesare pentru identifi carea grupului 2-boala cordului stâng sau grupului 3-boala pulmonară. Dacă nu sunt identi-fi cate aceste grupuri sau dacă HTP pare disproporţio-nată faţă de severitatea lor, ar trebui căutate cauze mai puţin frecvente de HTP. Ar trebui considerată și efec-tuarea scintigramei de ventilaţie/perfuzie. Dacă aceasta arată defecte de perfuzie segmentare, ar trebui suspec-tat diagnosticul de HTP din grupul 4-HTPCT. Dia-gnosticul fi nal de HTPCT (și evaluarea pentru a sta bili dacă aceasta se pretează la EAP) va necesita angio grafi e pulmonară prin CT, CCD, și angiografi e pulmonară selectivă. CT poate de asemenea să evidenţieze semne sugestive pentru grupul 1’-BVOP. Dacă scintigrama



Figura 1. Algoritm diagnostic. ALK-1=kinaza receptorului acitivin like; ANA= anticorpi anti-nucleari; BMPR2=Receptorul 2 al proteinei osoase morfogenetice; CHD= boală cardiacă congenitală; RMC=rezonanţă magnetică cardiacă; BŢC=boală de ţesut conjunctiv; Grup=grup clinic (Tabelul 4); THH=telangiectazia hemoragică ereditară; HIV=virusul imunodefi cienţei umane; CTIR=CT de înaltă rezoluţie; TFH=teste funcţionale hepatice; mPAP=presiunea medie în artera pulmonară; HTPA=hipertensiune pulmonară arterială; HPC=hemangiomatoza pulmonară capilară; TFP=teste funcţionale pulmonare; HTP=hipertensiune pulmonară; BVOP=boală veno-ocluzivă; PCB=presiunea capilară blocată; CCD=cateterism cardiac drept; ETE=ecocardiografi e transesofagiană; ETT=ecocar-diografi e transtoracică; US= ultrasonografi e (ecografi e abdominală); scintigrafi e V/Q=scintigrafi e ventilaţie/perfuzie. *A se consulta Tabelul 12.



VS71 și indexul Doppler al VD72,73. PAP sistolică estima-tă pe baza velocităţii jetului regurgitant tricuspidian, nu are valoare prognostică. Excursia sistolică a planului inelului tricuspidian (TAPSE) a fost raportat ca având valoare prognostică74.

Tabelul 14. Clasifi carea funcțională a hipertensiunii pulmonare modifi cată după clasele funcționale ale New York Heart Association conform OMS 199876

Clasa IPacienţi cu hipertensiune pulmonară dar fără limitarea consecutivă a activităţii fi zice. Activitatea fi zică obişnuită nu produce dispnee sau fatigabilitate, angină sau pre-sincopă.

Clasa IIPacienţi cu hipertensiune pulmonară care conduce la limitarea uşoară a acti-vităţii fi zice. Sunt asimptomatici în repaus. Activitatea fi zică obişnuită produce dispnee sau fatigabilitate, angină sau pre-sincopă.

Clasa IIIPacienţi cu hipertensiune pulmonară care conduce la limitarea marcată a activităţii fi zice. Sunt asimptomatici în repaus. Activitatea fi zică mai mică decât cea obişnuită produce dispnee sau fatigabilitate, angină sau pre-sincopă.

Clasa IV

Pacienţi cu hipertensiune pulmonară care nu pot efectua niciun efort fi zic fără simptome. Aceşti pacienţi prezintă semne de insufi cienţă cardiacă dreaptă. Dispneea şi/sau fatigabilitatea pot fi prezente şi în repaus. Orice activitate fi zică creşte discomfortul.

Parametrii hemodinamici de repaus măsuraţi la CCD au valoare prognostică8. Acești parametri sunt re pre zentaţi de saturaţia în oxigen în AP, presiunea în atriul drept, DC, RVP, și răspuns vasoreactiv accentuat. PAP are de asemenea valoare prognostică dar este mai puţin fi abilă având în vedere că poate scădea în stadiile avan sate ale bolii pe măsură ce apare insufi cienţa VD. Unele studii susţin că pacienţii care prezintă saturaţia în O2 scăzută la nivel arterial, presiunea sistolică scăzu-tă, și frecvenţa cardiacă crescută au un prognostic mai prost75.

Presiunea în atriul drept, IC, și PAP medie au fost încorporate într-o formulă pentru a prezice prognosti-cul8. Nu este clar dacă această formulă poate fi aplicată în practica clinică curentă.

7.2.2 Capacitatea de efortPentru evaluarea obiectivă a capacităţii de efort, tes-

tul de mers de 6 minute și testele cardiopulmonare de efort sunt folosite în mod obișnuit la pacienţii cu HTPA.

Testul de mers de 6 minute este simplu ca tehnică, ieft in, reproductibil, și bine standardizat77. În plus faţă de distanţa parcursă, este înregistrat și nivelul dispne-ei (scara Borg) și saturaţia în oxigen la nivelul degetu-lui. Parcurgerea unor distanţe <332 m78 sau <250 m79 și de sa turarea >10%80 indică un prognostic mai prost în HTPA. În ceea ce privește efectele tratamentului, va lorile absolute >380 m după 3 luni de epoprostenol i.v. s-au corelat cu creșterea supravieţuirii în HTPAI în timp ce creșterea faţă de valoarea de bază nu s-a corelat cu supravieţuirea79. În cele mai multe TRC în HTPA, creș terea distanţei la TM6M a rămas endpoint-ul pri-

7.2 Evaluarea severitățiiEvaluarea severităţii pacienţilor cu HTP se realizea-

ză după stabilirea diagnosticului și înainte de hotărârea tratamentului de urmat. Evaluarea clinică are un rol central în alegerea tratamentului iniţial, în evaluarea răspunsului la tratament și în escaladarea tratamentu-lui.

Tabelul 13. Recomandări pentru strategia de diagnostic

Afi rmaţie Clasăa Nivelb

Scintigrafi a de ventilaţie/perfuzie este recomandată la pacienţii cu HTP inexplicabilă pentru a exclude HTPCT

Angiografi a CT cu substanţă de contrast a AP este indicată la pacienţii cu HTPCT

Testele biochimice, hematologice, imunologice şi de funcţie tiroidia-nă efectuate de rutină sunt indicate la toţi pacienţii cu HTPA pentru a identifi ca asocierea condiţiilor specifi ce

Ecografi a abdominală este recomandată pentru excluderea hipertensiunii portale

CT cu rezoluţie înaltă ar trebui luat în considerare la toţi pacienţii cu HTP

Angiografi a pulmonară convenţională ar trebui luată în considerare la pacienţii cu HTPCT

Biopsia pulmonară pe cale deschisă sau toracoscopică nu este recomadată la pacienţii cu HTPA

I

I

I

I

IIa

IIa

III

C

C

C

C

C

C

C


7.2.1 Parametri clinici, ecocardiografi ci și hemo-dinamiciAtât parametrii clinici cât și cei hemodinamici aduc

informaţii prognostice importante care pot ghida ma-nagementul clinic. Aceste date au fost obţinute din co-horte de pacienţi și pot să nu refl ecte în mod acurat prog nosticul individual. Prognosticul este infl uenţat foarte mult de etiologie69.

În ciuda variabilităţii mari interobservator în măsu-rare, clasele funcţionale OMS (CF-OMS) (Tabelul 14) ră mân un puternic predictor de supravieţuire. La pa-cien ţii netrataţi cu HTPAI sau HTP familială, date mai vechi au arătat o supravieţuire mediană de 6 luni pentru CF-OMS IV, 2,5 ani pentru CF-OMS III, și 6 ani pentru CF-OMS I și II.8 Vârstele extreme (<14 ani sau >65 de ani), toleranţa la efort în scădere, sincopa, hemo ptizia și semnele de insufi cienţă VD au de asemenea un prog-nostic prost în HTPAI.

Ecocardiografi a furnizează numeroși indici, iar cei cu cea mai mare valoare prognostică, identifi caţi prin analiză multivariată sunt pericardita lichidiană70,71, aria indexată a atriului drept71, indexul de excentricitate a



seg mentul N-terminal care este biologic inactiv (NT-proBNP) și în peptidul cu greutate moleculară mică BNP. NT-proBNP are un timp de înjumătăţire mai lung și o stabilitate mai mare atât în sângele circulant cât și după recoltare. Insufi cienţa VD este principala cauză de mortalitate în HTPA, și nivelurile BNP/NT-proBNP refl ectă severitatea disfuncţiei VD. Nagaya et al.87 a ară-tat că valoarea mediană de bază a BNP (150 pg/mL) a reușit să deosebească pacienţii cu prognostic bun de cei cu prognostic prost. La 49 din 60 de pacienţi s-au repe-tat măsurătorile BNP după 3 luni de terapie ţintită și, din nou, nivelul peste valoarea mediană (>180 pg/mL) a fost asociată cu un prognostic prost pe termen lung. BNP plasmatic a scăzut semnifi cativ la supravieţuitori dar a crescut la non-supravieţuitori în ciuda tratamen-tului. Într-un trial ce a inclus 68 de pacienţi cu HTPA asociată sclerodermiei, NT-proBNP sub o valoare me-diană de 553 pg/mL a fost asociată cu o supravieţuire mai bună la 6 luni și 1 an88. Folosind analiza ROC, o va-loare prag a NT-proBNP de 1400 pg/mL a fost predicti-vă pentru prognosticul la 3 ani la 55 de pacienţi cu HTP severă precapilară89. NT-proBNP seric sub 1400 pg/mL a apărut în mod particular folositor în identifi ca rea pa-cienţilor cu prognostic bun, care nu necesită o es c a la-dare a tratamentului în viitorul imediat apropiat, acest fapt fi ind în mod independent confi rmat90. Sunt încă necesare trialuri de prognostic mai mari pentru a veri-fi ca va loarea prag sugerată pentru NT-proBNP.

Creșterea nivelurilor plasmatice ale NT-proBNP în cursul urmăririi a fost asociată cu un prognostic mai prost88. Diverse trialuri recente, care au evaluat medi-ca mente noi în tratamentul HTPA sau HTPCT au ra-portat o scădere semnifi cativă a nivelului seric al NT-proBNP la pacienţii din grupul de tratament activ faţă de placebo.

Nivelurile crescute ale troponinelor cardiace T și I sunt markeri consacraţi de injurie miocardică și sunt factori de prognostic în sindroamele coronariene acu-te și în embolismul pulmonar acut. Într-un singur tri-al, realizat pe 51 de pacienţi cu HTPA și 5 pacienţi cu HTPCT, nivelul crescut al troponinei cardiace T a fost un predictor independent pentru prognosticul fatal pe o perioadă de urmărire de 2 ani91. La unii pacienţi, tro-ponina cardiacă T a dispărut temporar sau permanent după iniţierea tratamentului. Valoarea monitorizării nivelului troponinei cardiace T la pacienţii cu HTP ne-cesită încă confi rmare în studii viitoare. Alţi biomar-keri sunt în momentul de faţă în curs de investigare92,93.

În concluzie, diverși biomarkeri circulanţi oferă in-formaţii prognostice la pacienţii cu HTPA, dar valoarea lor în practica clinică de rutină nu este încă stabilită.

mar. Testul nu a fost validat sufi cient în subgrupurile HTPA și este infl uenţat de (dar nu corectat pentru) gre-utate, sex, înălţime, vârstă, și motivaţia pacientului77.

La testul cardiopulmonar de efort, schimburile ga-zoase și ventilaţia sunt monitorizate pe parcursul efor-tului fi zic progresiv mai mare. În HTPAI, consumul de O2 la nivelul pragului anaerob și a efortului maxim este redus în relaţie cu severitatea bolii, la fel ca și sarcina maximală, frecvenţa cardiacă maximală, pulsoxime-tria maximală și efi cienţa ventilatorie81. După analiza multi variată a parametrilor clinici, hemodinamici, și de efort, consumul maximal de O2 (<10,4 ml/kg/min) și ten siunea arterială sistolică maximală în timpul efortu-lui (<120 mmHg) s-au dovedit factori independenţi de prog nostic mai prost la pacienţii cu HTPA75.

În timp ce rezultatele ambelor metode s-au corelat în HTPA, testarea cardiopulmonară la efort nu a reu-șit să confi rme ameliorarea demonstrată de TM6M în TRC82,83. Deși lipsa de standardizare și experienţa in-sufi cientă în realizarea testelor cardiopulmonare de efort au fost identifi cate ca explicaţii principale pentru aceas tă diferenţă81, TM6M a rămas până acum singu-rul test aprobat de Food and Drug Administration și de Agen ţia Europeană pentru Evaluarea Medicamentelor ca endpoint pentru studiile de evaluare a efi cacităţii tra tamentelor în HTPA. În ciuda recomandărilor deta-liate84,85, nu există o standardizare general acceptată a re coltării datelor și a analizării acestora în testul cardio-pulmonar de efort la pacienţii cu HTPA.

7.2.3 Markeri biochimiciMarkerii biochimici s-au dezvoltat în ultimul dece-

niu ca un instrument neinvaziv atractiv pentru evalua-rea și monitorizarea pacienţilor cu HTP.

Acidul uric seric este un marker de metabolism oxi dativ afectat în ţesuturile ischemice periferice. S-a de monstrat că valorile serice crescute de acid uric se co relează cu o supravieţuire scăzută la pacienţii cu HTPAI86. Totuși, allopurinolul este frecvent prescris la pa cienţii cu HTPA, iar hiperuricemia și diureticele in-fl uenţează nivelul seric al acidului uric scăzând astfel va loarea acestuia ca parametru de monitorizare.

Peptidul natriuretic atrial și peptidul natriuretic ce-rebral (BNP) au proprietăţi fi ziologice asemănătoare. Ambele induc vasodilataţie și natriureză și sunt elibe-rate de miocard ca răspuns la stressul parietal. Intere-sul pentru aplicarea clinică a peptidelor natriuretice în monitorizarea insufi cienţei VD secundară HTP croni-ce, s-a concentrat asupra BNP.

Pasul fi nal în sinteza BNP constă în clivarea unui precursor cu greutate moleculară mare, proBNP în



prognostic bun sunt separaţi de cei cu prognostic nefa-vorabil printr-un grup intermediar la care este mai greu de stabilit prognosticul. În aceste cazuri, factori adiţi-onali ce nu sunt incluși în Tabelul 15 precum vârsta, etiologia și comorbidităţile, ar trebui consideraţi.

7.2.5 Defi nirea stării pacientuluiBazat pe evaluarea clinică, non-invazivă și invazivă,

starea clinică a pacientului poate fi defi nită ca stabilă și satisfăcătoare, stabilă dar nesatisfăcătoare, instabilă și înrăutăţindu-se.

Stabilă și satisfăcătoare - Pacienţii cu această stare ar trebui să îndeplinească toate criteriile listate în coloana “prognostic favorabil” a Tabelului 15. În mod particu-lar, pacientul este caracterizat de absenţa insufi cienţei de VD79, clasă CF-OMS I sau II fără sincopă, o distanţă de >500 m parcursă la testul de mers de 6 minute79,95 în funcţie de fi ecare pacient în parte, un VO2 maxim >15 mL/min/kg75,96, valori plasmatice ale BNP/NT-proBNP normale sau aproape normale87,89, fără lichid în peri-card,71 TAPSE >2,0 cm74, presiunea în atriul drept <8 mmHg, și IC ≥2,5 L/min/m2 8,79,95,97,98.

Stabil și nesatisfăcător - Este vorba despre un pacient care nu a ajuns la o stare pe care atât pacientul cât și me dicul curant să o considere de dorit. Unele din li-mitele descrise mai sus pentru o stare satisfăcătoare și stabilă și care sunt incluse în prima coloană a Tabelu-lui 15 nu sunt îndeplinite. Acești pacienţi necesită re-evaluare și considerarea unui tratament adiţional sau a unui tratament diferit după evaluarea completă în centrul în care a fost îndrumat (vezi paragraful specifi c pentru defi niţie).

Instabil și cu deterioare - Pacienţii cu această stare în-deplinesc majoritatea criteriilor listate în coloana “pro-gnostic nefavorabil” din Tabelul 15. În mod particular pacientul este caracterizat de simptome și semne de in-

Având în vedere implicaţiile prognostice, nivelurile plasmatice ale BNP/NT-proBNP ar trebui recomandate pentru stratifi carea iniţială a riscului și pot fi luate în considerare pentru monitorizarea efectelor tratamen-tului. Nivelurile scăzute și stabile sau în scădere ale BNP/NT-proBNP pot fi un marker folositor de control bun în HTPA.

7.2.4 Evaluarea prognostică completăEvaluarea obișnuită a pacienţilor cu HTPA ar trebui

să se concentreze pe variabile cu importanţă prognos-tică stabilită cum a fost subliniat mai sus. Decizia tera-peutică ar trebui să se bazeze pe parametri care refl ectă simptomele, toleranţa la efort și care sunt relevanţi în ceea ce privește prognosticul. Nu toţi parametrii ce pot fi obţinuţi în mod repetat sunt adecvaţi pentru evalua-rea severităţii bolii. De exemplu, PAP este măsurată de rutină, fi e prin CCD sau prin ecocardiografi e. Valoarea PAP nu se corelează bine cu simptomele sau prognosti-cul întrucât PAP este determinată atât de creșterea RVP cât și de performanţa VD. Așadar, PAP singur nu ar trebui folosit pentru stabilirea conduitei terapeutice. În Tabelul 15 se regăsesc mai mulţi parametri cu valoare prognostică cunoscută care sunt folosiţi pe scară largă ca instrumente de urmărire. Nu este necesară evalua-rea tuturor parametrilor la fi ecare vizită (Tabelul 16), dar pentru a avea o imagine clară asupra cazului este important să evaluăm o serie de date rezultate din exa-minarea clinică, testarea la efort, markeri biochimici și evaluarea ecocardiografi că și hemodinamică. Este cru-cial ca evaluarea să nu fi e bazată pe un singur parame-tru având în vedere că studierea mai multor parametri poate aduce rezultate divergente. În plus, nu există o valoare prag clară pentru niciunul din parametri care să permită separarea pacienţilor cu prognostic bun de cei cu un prognostic prost. În Tabelul 15, pacienţii cu

Tabelul 15. Parametrii cu importanță stabilită în evaluarea severității bolii, stabilității și prognosticului în HTPA (Adaptat după McLaughlin și McGoon94)

Prognostic favorabil Determinanţi ai prognosticului Prognostic nefavorabilNu Dovezi clinice de insufi cienţă VD DaLent Rata de progresie a simptomelor RapidNu Sincopă DaI, II CF-OMS IVMai mare (>500 m)a TM6M Mai mică (<300 m)Consumul O2 de vârf>15 mL/min/kg Testare cardiopulmonară de efort Consumul O2 de vârf <12 mL/min/kgNormal sau aproape normal Niveluri plasmatice ale BNP/NT-proBNP Foarte crescut şi în creştereFără lichid în pericardTAPSEb >2,0 cm

PAD <8 mmHgSau IC ≥2,5 L/min/m2

Modifi cări ecocardiografi ce

Hemodinamica

Lichid în pericardTAPSEb <1,5 cm

PAD >15 mmHgSau IC ≤2,0 L/min/m2

a În funcţie de vârstăb TAPSE şi prezenţa lichidului din pericard au fost alese pentru că pot fi măsurate la majoritatea pacienţilor.BNP=peptidul natriuretic tip B (brain); IC=indexul cardiac; TM6M=testul de mers de 6 minute; PAD=presiunea în atriul drept; TAPSE= excursia sistolică a planului inelului mitral; CF-OMS= clasele funcţionale OMS.



>400 m este de obicei considerat acceptabil la pacien-ţii cu HTPA. Pacienţii mai tineri sunt frecvent capabili să meargă 500 m sau mai mult în ciuda prezenţei HTP severe și a disfuncţiei de VD. La acești pacienţi, teste adiţionale cu test cardiopulmonar de efort și/sau CCD, sunt în mod particular utile pentru a obţine o evaluare de încredere a funcţiei VD. VO2 maxim, pulsoximetria, ten siunea sistolică maximă la efort și efi cienţa ventila-torie (panta ventilaţie/producţie de diaxoid de carbon) fur nizează informaţii importante despre funcţia VD la efort75,96. Biomarkerii, ecocardiografi a și CCD sunt ins tru mente adiţionale pentru a decide dacă pacientul poate sau nu să fi e considerat stabil. În Tabelul 16 sunt pre zentate strategii propuse pentru urmărirea pacienţi-lor cu HTPA.

Nu există niciun consens universal acceptat în legă-tură cu momentul și frecvenţa CCD pentru urmărire. Unele, dar nu toate, centrele cu experienţă realizează CCD în mod regulat, de exemplu o dată pe an. Unele cen tre folosesc CCD oricând se consideră o schimbare în tra tament, în timp ce alţii realizează CCD în mod re-gu lat la 3-6 luni de la instituirea tratamentului pentru a se asigura că parametrii hemodinamici sunt în limitele do rite. În termeni de importanţă prognostică, cele mai re levante variabile hemodinamice sunt debitul car diac, PAD și saturaţia în oxigen în sângele venos (SvO2), ace-le variabile care refl ectă funcţia VD. Recomandările pen tru folosirea CCD la pacienţii cu HTPA sunt listate în Tabelul 11.

Recomandările pentru evaluarea severităţii și pentru urmărire sunt rezumate în Tabelul 17.

7.3 TerapiaÎn ultimii ani, tratamentul HTPA a cunoscut o evo-

luţie extraordinară ce a dus la aprobarea de către agen-ţiile de control a opt medicamente cu diferite căi de admi nistrare. Noi medicamente sunt așteptate în vii-torul apropiat. Terapiile moderne au dus la o îmbună-

sufi cienţă progresivă a VD, clasă CF-OMS în creștere, de exemplu de la II la III sau de la III la IV, o distanţă <300 m parcursă la testul de mers de 6 minute79,95, VO2 maxim <12 Ml/min/kg75, nivelurile serice ale BNP/NT-proBNP în creștere87,89, dovezi de lichid în pericard71, TAPSE <1,5 cm74, presiunea în atriul drept >15 mmHg în creștere, sau IC care este ≤2,0 mL/min/m2 și în scă-dere8,79,95,97,98. Semne clinice de alarmă sunt creșterea edemelor și/sau necesitatea creșterii terapiei diuretice, angină nou apărută sau cu frecvenţă/severitate în creș-tere care poate fi semn de deteriorare a funcţiei VD, și debutul sau creșterea frecvenţei sincopei care este frecvent un semn de prognostic sever și necesită aten-ţie imediată căci anuntă insufi cienţa cardiacă cu debit cardiac scăzut. Pot fi întâlnite și aritmiile supraventri-culare ce pot contribui la deteriorarea clinică.

Tabelul 17. Recomandări pentru evaluarea severității și urmărire

Afi rmaţie Clasaa Nivelb

Este recomandat ca evaluarea severităţii pacienţilor cu HTPA să se facă pe baza unui cumul de date obţinute din evaluarea clinică, testarea la efort, markeri biochimici, şi evaluare ecocardiografi că şi hemodinamică (Tabelul 15)

Este recomandat să se realizeze urmărire periodică la fi ecare 3-6 luni (Tabelul 16) şi la pacienţii stabili cu HTPA

La pacienţii cu HTPA este recomandat tratamentul ghidat de atinge-rea unor ţinte terapeutice

I

I

I

C

C

C


7.2.6 Ţintele terapeutice și strategiile de urmărire (vezi de asemenea secţiunea 7.3.7 și Tabelul 22)Ţintele terapeutice la pacienţii cu HTP pot fi consi-

derate acelea listate în “defi niţia stării stabile și satisfă-cătorii” și în coloana “prognostic favorabil” din Tabelul 15.

Valorile urmărite și ţintele terapeutice ar trebui adap-tate fi ecărui pacient în parte. De exemplu, un TM6M

Tabelul 16. Teste recomandate și intervalele de timp de urmărire la pacienții cu HTPA

Evaluarea de bază(înainte de tratament)

La fi ecare 3-6 lunia La 3-4 luni după iniţierea sauschimbarea tratamentului

În caz de agravare clinică

Evaluare clinicăCF-OMSECG

TM6Mb Testare cardio-pulmonară de efortb BNP/NT-proBNP Ecocardiografi e CCD c d d

a Intervalele trebuie ajustate în funcţie de nevoile individuale ale pacientului.b De obicei este realizat unul din cele două teste de efort.c Este recomandat (Tabelul 11A).d Ar trebui realizat (Tabelul 11A).BNP=peptidul natriuretic tip B (brain); ECG=electrocardiogramă; CCD=cateterism cardiac drept; TM6M=testul de mers de 6 minute; CF-OMS=clasele funcţionale OMS.



această condiţie poate fi corectată printr-un program bine defi nit de reabiliare.

Sarcina, contracepţia și terapie hormonalăpost-menopauză

Există compatibilitate între actualele ghiduri OMS și documentul de consens al experților ESC102 în ceea ce privește o mortalitate de 30-50% asociată cu sarcina la pacientele cu HTPA103 astfel încât sarcina este contrain-dicată în HTPA. Nu există un acord deplin între experţi în ceea ce privește metoda portivita de contracepţie. Metodele tip barieră sunt sigure pentru pacientă dar cu o efi cienţă imprevizibilă. Preparatele cu progesteron precum medroxiprogesteron acetat și etonogestrel sunt o abordare efi cientă pentru contracepţie și evită poten-ţialele probleme ale preparatelor cu estrogen precum cele din vechea generaţie de “mini-pilulă”104. Este de re-ţinut că antagonistul receptroilor de endotelina (ARE) bosentan poate reduce efi cienţa contraceptivelor orale. Dispozitivul Mirena este de asemenea efi cient dar rar, în timpul procedurii de implantare, se poate declanșă o reacţie vagală ce uneori nu este bine tolerată în cazurile severe de HTPA104. Combinarea a două metode poate fi de asemenea utilizată. Pacientele ce rămân însărcinate trebuie informate în ceea ce privește riscurile sarcinii iar posibilitatea întreruperii sarcinii discutată. Pentru acele paciente care aleg să menţină sarcina, tratamentul cu terapii specifi ce trebuie instituit, nașterea ar trebui planifi cată și ar trebui să existe o strânsă colaborare în-tre medicul obstetrician și echipă HTPA105,106.

Nu este clar dacă utilizarea terapiilor hormonale la fe meile cu HTPA afl ate în post menopauză este reco-mandabilă sau nu. Poate fi luată în considerare în con-textul unor simptome intolerabile asociate menopauzei împreună cu anticoagulare orală.

CălătoriileNu există studii de simulare a zborului care să deter-

mine un necesar de O2 suplimentar în timpul zboruri-lor prelungite în cazul pacienţilor cu HTPA. Efectele fi -ziologice cunoscute ale hipoxiei sugerează că adminis-trarea O2 pe parcursul zborului ar trebui luată în consi-derare la pacienii afl aţi în clasele funcţionale OMS III și IV și a celor cu presiune arterială a O2 constant <8 kPa (60 mmHg). O rată de administrare de 2 L/min va crește presiunea O2-ului inspirat comparabilă cu cea de la nivelul mării. În plus, acești pacienţi ar trebui să evi-te altitudini peste 1500-2000 m fără supliment de O2. Pa cienţii trebuie sfătuiţi să aibă în călătorii documente legate de afecţiunea lor și în ceea privește modul în care să contacteze clinicile locale de HTP din zonă unde se de plasează.

tăţire semnifi cativă a simptomatologiei pacienţilor și la o încetinire a ratei de deterioare clinică. În plus, o me-ta-analiză efectuată pe 23 de trialuri randomizate la pa-cienţi cu HTPA (publicată anterior de octombrie 2008) raportează o scădere cu 43% a mortalităţii și o reducere cu 61% a spitalizărilor la pacienţii ce au primit terapii specifi ce versus pacienţii ce au primit placebo99. Aceste rezultate, obţinute după o perioadă medie de tratament de 14,3 luni, susţin efi cienţa terapiilor actualmente apro bate în HTPA. În ciuda acestor date, HTPA rămâne o afecţiune cronică fără tratament. În plus, intervenţii-le me dicale și chirurgicale pentru cazurile avansate de boală rămân invazive și predispun la complicaţii.

Terapia pacienţilor cu HTPA nu poate fi considerată o simplă prescriere de medicamente ci este caracteriza-tă printr-o strategie complexă ce include evaluarea se-verităţii, măsuri generale și suportive, evaluarea vaso-reactivitatii, estimarea efi cienţei precum și combinarea di fe ritelor medicamente și măsuri intervenţionale. Pen tru oricare dintre acești pași, cunoștintele și experi-enţă medicului curant sunt esenţiale pentru optimiza-rea resurselor disponibile.

7.3.1 Măsuri generalePacienţii cu HTPA necesită sfaturi atente legate de

acti vităţile zilnice și de necesitatea de a se adapta stării de nesiguranţa asociată unei condiţii medicale croni-ce și ameninţătoare de viaţă. Acest diagnostic implică adesea un anumit nivel de izolare socială100. Încurajarea pacienţilor și familiei acestora de a se înscrie în grupuri de suport poate avea efecte pozitive în ceea ce priveș-te încrederea și percepţia de sine precum și acceptarea condiţiei medicale.

Activitatea fi zică și reabilitarea supervizatăPacienţii ar trebui încurajaţi să efectueze exerciţiu fi -

zic în limita toleranţei. Dispneea ușoară este acceptabi-lă dar pacienţii ar trebui să evite exerciţiul ce provoacă dispnee severă, senzaţie de ameţeală sau durere toraci-că. Un studiu recent a demonstrat rolul unui pro gram de antrenament în îmbunătăţirea capacităţii de efort101. Astfel, pacienţii ar trebui să evite activităţile fi zice ex-cesive ce duc la extenuare dar pot urma progra me su-pervizate de reabilitare fi zică atunci când sunt de c on-di ţionaţi.

Un studiu recent a demonstrat o îmbunătăţire a ca-pacităţii de efort la pacienţii cu HTPA ce au participat la programe de antrenament101. Mai multe date sunt ne-cesare până ce se pot trasa recomandări corespunzătoa-re. Există dovezi ce susţin pierderea masei musculare pe riferice la pacienţii cu forme avansate de HTPA iar



fost de asemenea raportate108-110. Acestea, alături de o po sibilă prezenţa a factorilor de risc non-specifi ci pen-tru trombembolism venos, incluzând insufi cienţa car-diacă și mobilitatea redusă, reprezintă motivele pentru te rapia anticoagulanta orală în HTPA. Dovezi ce susţin anticoagularea orală există doar la pacienţii cu HTPAi, HTPA ereditare și HTPA secundara anorexigenilor; acestea sunt de obicei retrospective și bazate pe experi-enţa singulară a unor centre medicale65,107. Potenţialele benefi cii ale terapiei anticoagulante ar trebui balansate cu riscurile în cazul pacienţilor cu alte forme de HTPA în special atunci când există un risc crescut de sângera-re precum HTP portopulmonara cu varice esofagiene severe. Continuarea cercetărilor legate de anticoagula-rea orală în HTPA este încurajată. Recomandările le-gate de valoarea ţintă a INR-ului variază de la 1,5-2,5, în majoritatea centrelor din America de Nord, la 2-3 în centrele Europene. În general, pacienţii cu HTPA ce pri mesc terapie îndelungată cu prostaglandine i.v. sunt anti coagulati în absenţa contraindicaţiilor datorită ris-cului adiţional de tromboză a cateterului.

DiureticeleInsufi cienţa cardiacă dreaptă decompensată determi-

nă retenţie lichidiană, creșterea presiunii venoase cen-trale, congestie hepatică și edeme periferice. Deși nu există trialuri randomizate legate de administrarea diu-reticelor în HTPA, experienţă clinică arată un benefi ciu simptomatic evident la pacienţii cu încărcare volemică trataţi cu această medicaţie. Tipul și doza de diuretic sunt lăsate la alegerea medicului HTPA. Asocierea de antagoniști de aldosteron ar trebui de asemenea luată în considerare. Este importantă monitorizarea funcţiei renale și a testelor biochimice sangvine la acești paci-enţi pentru evitarea hipokaliemiei și a insufi cienţei pre-renale determinată de depleția volemică intravasculară.

OxigenDeși a fost demonstrat că administrarea de O2 redu-

ce RVP la pacienţii cu HTPA nu există date din studii randomizate care să sugereze un benefi ciu pe termen lung a terapiei cu O2. Majoritatea pacienţilor cu HTPA, cu excepţia celor cu CHD și șunturi dreapta-stânga au niveluri reduse ale hipoxemiei arteriale în repaus, cu excepţia cazurilor când un foramen ovale patent este prezent. Există dovezi că terapia nocturnă cu O2 nu modifi că prognosticul pacienţilor cu Sindrom Eisen-menger111. Recomandările se pot face pe baza dovezilor existente la pacienţii cu BPOC; atunci când presiunea arterială a O2-ului este în mod constant mai mică de

Suport psihosocialNumeroși pacienţi cu HTPA dezvoltă stări anxioase

și depresive, ceea ce duce la o reducere a calităţii vie-ţii. Îndrumarea lor la timp către un medic psihiatru sau psiholog ar trebui efectuată atunci când este cazul. Infor maţii legate de severitatea bolii sunt disponibile din multe surse non-profesionale astfel că rolul echi-pei multidisciplinare HTPA este de a sprijini pacienţii cu informaţii corecte și la zi. Grupurile de suport pot de asemenea juca un rol important în acest aspect și pa cienţii ar trebui încurajaţi să se înscrie în astfel de gru puri.

Prevenirea infecţiilorPacienţii cu HTPA sunt predispuși să dezvolte pneu-

monie, responsabilă de 7% din decese44. Chiar dacă nu există studii controlate, vaccinarea împortiva gripei și a pneumoniei pneumococice este recomandabilă.

Chirurgia electivăChirurgia electivă poate avea un risc crescut la pa-

cienţii cu HTPA. Nu este clar care tip de anestezie este pre ferabil dar anestezia epidurală este probabil mai bine tolerată decât anestezia generală. Pacienţii afl aţi pe te rapie orală pot necesita o conversie temporară la tratament i.v sau prin nebulizare până în momentul în care sunt capabili să înghită și să absoarbă medicamen-tele administrate oral.

Recomandările pentru măsurile generale sunt suma-rizate în Tabelul 18.

Tabelul 18. Recomandări pentru măsurile generale

Recomandarea Clasaa Nivelb

Este recomandabilă evitarea sarcinii la pacientele cu HTPA I CEste recomandabilă vaccinarea anti gripală şi anti pneumocică la pacienţii cu HTPA

I C

Pacienţii cu HTPA deconditionaţi fi zic ar trebui consideraţi pentru programe supervizate de reabilitare fi zică

IIa C

Suportul psihosocial ar trebui considerat la pacienţii cu HTPA IIa CAdministrarea de O2 pe parcursul zborului ar trebui considerată la pacienţii cu HTPA în clasa funcţională OMS III sau IV ce au constant o presiune arterială a O2-ului mai mică de 8 kPa (60mmHg)

IIa C

Anestezia epidurală ar trebui preferată atunci când este posibil anesteziei generale în contextul chirurgiei elective

IIa C

Exerciţiul fi zic ce rezultă în simptome de extenuare nu este recoman-dat la pacienţii cu HTPA

III C

a Clasa de indicaţieb Nivel de evidenţă

7.3.2 Terapia de suportAnticoagulantele oraleExistă o prevalenţă crescută a leziunilor tombotice

vasculare în studiile post-mortem efectuate pe pacienţi cu HTPAi107. Anomalii ale coagulării și fi brinolizei au



tiazem și până la 20 mg pentru amlodipina. Este reco-mandabil să se înceapă cu o doză mică, de ex. 30 mg de nifedipină retard de două ori pe zi, 60 mg diltiazem de trei ori pe zi sau 2,5 mg amlodipina o dată pe zi și să se crească dozele cu grijă și progreisv până la doza maximă tolerată. Factorii limitanţi pentru creșterea do-zei sunt de obicei hipotensiunea sistemică și edemele la nivelul membrelor inferioare. Pacienţii cu HTPAi care îndeplinesc criteriile pentru un răspuns vasodilatator pozitiv și sunt trataţi cu blocante ale canalelor de calciu trebuie monitorizaţi atent atât pentru siguranţă cât și pentru efi cienţa terapiei cu o prima reevaluare care să includă și cateterism cardiac drept la 3-4 luni de la de-butul terapiei.

Dacă pacienţii nu prezintă un răspuns adecvat (Fi-gura 2), defi nit drept clasă funcţională OMS I sau II și o îmbunătăţire hemodinamică marcată, trebuie institu-ită terapie adiţională pentru HTPA. Pacienţii ce nu au benefi ciat de testarea vasoreactivitatii sau cei cu studiu negativ nu ar trebui să primească blocant al canalului de calciu drept terapie de primă intenţie din cauza po-tenţialelor reacţii adverse severe (de ex hipotensiune, sincopă și insufi cienţă ventriculară dreaptă).

Răspunsul pozitiv la testul de vasodilataţie pare să nu prezică un răspuns pe termen lung la terapia cu blo-cante ale canalelor de calciu la pacienţii cu HTPA aso-ciată BŢC iar dozele mari din acest tip de medicament nu sunt adesea tolerate la acești pacienţi114.

ProstanoiziiProstaciclina este sintetizată predominant la nivelul

celulelor endoteliale și induce răspunsuri vasodilatatoa-re potente la nivelul tuturor paturilor vasculare. Acest compus este cel mai potent inhibitor endogen al agre-gării plachetare și pare de asemenea să aibă proprie-tăţi citoprotective și antiproliferative115. La pacienţii cu HTPA a fost evidenţiată o dereglare a metabolismului prosta ciclinei exprimată printr-o reducere a expresiei prosta ciclin sintetazei la nivelul patului pulmonar arte-rial și a metaboliţilor urinari ai prostaciclinei116. Uti-li zarea clinică a prostaciclinei la pacienţii cu HTPA a fost extinsă prin sinteza de analogi stabili care posedă pro prietăţi farmacocinetice diferite dar împart efecte far ma co dinamice similare.

EpoprostenolEpoprostenolul (prostaciclină sintetică) este dispo-

nibil ca un preparat stabil refrigerat uscat ce necesită dizolvare în soluţie tampon alcalină pentru administra-re i.v. Epoprostenolul are un timp de înjumătăţire redus

8 kPa (60 mmHg) este recomandabilă administrarea O2-ului pentru atingerea unui nivel a presiunii O2-ului arterial >8 kPa timp de cel puţin 15h/zi112. Administra-rea O2-ului în ambulator poate fi luată în considerare în contextul unui benefi ciu simptomatic și corectării de-sa turării din timpul efortului fi zic.

DigoxinExistă dovezi că digoxinul îmbunătăţește debitul car-

diac în context acut la pacienţii cu HTPA însă efi cienţa lui în administrarea cronică nu este cunoscută113. Poate fi administrat pentru scăderea frecvenţei/alurii ventri-culare la pacienţii cu HTPA ce dezvoltă tahiaritmii atri-ale.

Recomandările legate de măsurile generale sunt su-marizate în Tabelul 19.

Tabelul 19. Recomandările pentru terapia de suport

Recomandarea Clasaa Nivelb

Terapia diuretică este recomandată la pacienţii cu semne de insufi cienţă de VD şi retenţie lichidiană

I C

Terapia continuă pe termen lung cu O2 este indicată la pacienţii cu HTPA atunci când presiunea arterială a O2-ului este în mod constant mai mică de 8 kPa (60 mmHg)c

I C

Terapia anticoagulantă orală ar trebui considerată la pacienţii cu HTPAi, HTPA ereditară şi HTPA secundară anorexigenelor

IIa C

Terapia anticoagulantă orală poate fi considerată la pacienţii cu HTPAa IIb CDigoxinul poate fi luat în considerare la pacienţii cu HTPA ce dezvoltă tahiaritmii supraventriculare pentru reducerea alurii ventriculare

IIb C

a clasa de inducaţie b nivelul de evidenţă

7.3.3 Terapii specifi ce Blocanţii canalelor de calciuHipertrofi a celulelor musculare netede, hiperplazia

și vasconstrictia sunt mecanisme recunoscute de mult timp ca fi ind implicate în patogenia HTPAi ceea ce a dus la utilizarea vasodilatatoarelor tradiţionale, în spe-cial blocantele canalelor de calciu, începând cu mijlocul anilor 1980. Este recunoscut că numai un număr redus dintre pacienţii cu HTPAi, cu un răspuns favorabil la testarea vasodilatatorie acută în momentul cateteris-mului cardiac drept (vezi și secţiunea 7.1.11), răspund la terapia cu blocante ale canalelor de calciu65,66.

Blocantele canalelor de calciu care au fost utilizate mai frecvent în studii sunt nifedipina, diltiazemul și amlo dipina, cu un accent pe primele două65,66. Alege-rea blo cantului canalelor de calciu depinde de alura ven triculară a pacientului înaintea administrării medi-camentului, prezenţa bradicardiei favorizând adminis-trarea nifedipindei și amlodipinei iar prezenţa tahicar-diei favorizând administrarea diltiazemului. Dozele zilnice care s-au dovedit efi ciente sunt relativ crescute, 120-240 mg pentru nifedipină, 240-720 mg pentru dil-



TreprostenilTreprostenilul este un analog benzidin triciclic de

epoprostenol cu stabilitate chimică sufi cientă admi-nistrării la temperatura ambientală. Aceste proprietăţi permit administrarea compusului atât i.v. cât și s.c. Ad-ministrarea s.c. a treprostenilului poate fi realizată cu ajutorul unei pompe de microinfuzie și a unui cateter mic subcutanat. Efi cienţa treprostenilului în HTPA a fost studiată în cel mai mare trial randomizat în HTPA ce a arătat o îmbunătăţire a capacităţii funcţionale, sta-tu sului hemodinamic și simptomatologiei128. Cea mai mare îmbunătăţire în capacitatea funcţională a fost no-tată la pacienţii cu un status mai compromis la înrolare și la pa cienţii ce au tolerat doze din quartila superioară (>13,8 ng/Kg/min). Durerea la locul infuziei a fost cea mai frecventă reacţie adverse raportată și a dus la între-ruperea terapiei la 8% dintre pacienţii cu tratament ac-tiv și o limitare a creșterii dozei la alţi pacienţi128. La cei 15% dintre pacienţii ce au continuat să primească tre prostenil s.c. ca medicaţie unică pare să existe un be-nefi ciu de supravieţuire129. Într-un alt studiu deschis, pe termen lung, durată medie de urmăririe de 26 luni, s-a observat o îmbunătăţire susţinută a capacităţii func-ţionale și a simptomatologiei la pacienţii cu HTPAi și HTPCT ce au primit treprostenil s.c130. Tratamentul cu treprostenil s.c. este iniţiat cu o doză de 1-2 ng/Kg/min, cu o rată de creștere a dozei limitată de apariţia reacţiilor adverse (durere la locul infuziei, fl ushing, cefalee). Doza optimă variază de la pacient la pacient, fi ind cuprinsă la majoritatea pacienţilor între 20 și 80 ng/Kg/min. Treprostenilul a fost recent aprobat în SUA și pentru administrare i.v. la pacienţii cu HTPA: efec-tele par comparabile cu cele ale epoprostenolului dar la o doză de două trei ori mai mare131,132. Este totuși mai convenabil pentru pacient deoarece rezervorul poate fi schimbat la fi ecare 48 de ore comparativ cu 12 ore pentru epoprostenol. Un studiu de fază III control ran-domizat (TRIUMPH) cu treprostenil inhalator la paci-enţii cu terapie de fond cu ARE bosentan sau inhibito-rul de fosfodiesteraza-5 sildenafi l a fost recent încheiat și datele preliminare arată o îmbunătăţire a capacităţii de efort133. Trerprostenilul oral este la momentul actual evaluat în studii randomizate controlate în HTPA.

BeraprostBeraprost este primul analog de prostaciclină stabil

chimic. Studiul control randomizat ALPHABET134 în Europa și un alt studiu în SUA folosind acest compus au arătat o îmbunătăţire a capacităţii de efort care per-sistă din nefericire doar până la 3-6 luni. Nu au existat

(3-5 min) și este stabil la temperatura camerei doar 8 ore. Aceste caracteristici explică necesitatea adminis-trării continue prin intermediul unei pompe de infuzie și un cateter permanent. Efi cienţa administrării i.v. a epoprostenolului a fost testată în 3 trialuri randomiza-te deschise la pacienţii cu HTPA117,118 și la pacienţii cu HTPA asociată BŢC119. Epoprostenolul îmbunătăţește simptomatologia, capacitatea de efort și statusul hemo-dinamic în ambele condiţii clinice și este singura tera-pie care a arătat o îmbunătăţire a supravieţuirii într-un studiu randomizat118. Menținerea pe termen lung a efi -cienţei a fost de asemenea dovedită79,78 în cazul HTPAI, alte subtipuri de HTPA120-122 și în formele non-operable de HTPCT123.Tratamentul cu epoprostenol este iniţiat la o doză de 2-4 ng/Kg/min, cu o rată de creștere a do-zei limitată de simptome (fl ushing, cefalee, diaree, du-reri la nivelul membrelor). Doza optimă variază de la pa cient la pacient, fi ind cuprinsă la majoritatea pacien-ţilor între 20-40 ng/Kg/min79,97.

Reacţii adverse severe legate de modul de adminis-trare includ defecţiunea pompei, infecţie locală, obs-trucţia cateterului și sespsis. Au fost recent propuse ghiduri pentru prevenţia infecţiilor la nivelul catetere-lor venoase centrale124. O oprire abruptă a administrării epo prostenolului ar trebui evitată deoarece, la anumţi pacienţi, aceasta poate duce la un rebound al HTP cu deterioare simptomatică și chiar deces.

IloprostIloprostul este un analog de prostaciclina stabil chi-

mic cu administrare orală, i.v sau inhalatorie. Terapia inhalatorie pentru HTPA este un concept atractiv care are avantajul teoretic de selectivitate pentru circulaţia pulmonară. Iloprostul inhalator a fost evaluat într-un studiu control randomizat (AIR) în care doze zilnice inhalatorii (6-9/zi, 2,5-5 μg/inhalaţie, mediana 30 μg/zi) au fost comparate cu placebo la pacienţii cu HTPA și HTPCT125. Studiul a arătat o îmbunătăţire a capacită-ţii de efort și a simptomatologiei, a RVP și a evenimen-telor clinice la pacienţii înrolaţi. Un al doilea studiul control randomizat (STEP) efectuat pe 60 de pacienţii afl aţi deja pe tratament cu bosentan a arătat o îmbună-tăţire a capacităţii de efort (P <0,051) la subiecţii ce au primit adiţional terapiei cu bosentan iloprost inhalator comparativ cu placebo126. În general, iloprostul inha-lator a fost bine tolerat, fl ushingul și durerile mandi-bulare fi ind cele mai frecvente reacţii adverse raporta-te. Administrarea continuă de iloprost iv pare la fel de efi cientă ca epoprostenolul așa cum arată o serie mică de pacienţi cu HTPA și HTPCT127. Efectele iloprostului oral nu au fost evaluate în HTPA.



dentă de doză și reversibilă după reducerea dozelor sau întreruperea terapiei. Din aceste motive, testele funcţiei he patice ar trebui efectuate lunar la pacienţii ce primesc bo sentan. Au fost observate de asemenea o reducere a ni velurilor hemoglobinei și o afectare a spermatogene-zei.

SitaxentanSitaxentan, un antagonist selectiv al receptorului en-

dotelinic-A cu administrare orală a fost evaluat în două studii randomizat control (STRIDE 1 și 2) la pacienţi cu HTPA afl aţi în clasă funcţională OMS II și III83,143. Etio-logiile HTPA au inclus HTPA idiopatică, asociată BŢC și BCC. Studiile au demonstrat îmbunătăţirea capaci-tăţii de efort și a statusului hemodinamic. Un stu diu open-label pe o perioadă de un an a demonstrat dura-bi litatea efectelor sitaxentanului144. Incidenţa alterărilor testelor funcţionale hepatice a fost de 3-5% pentru doza de 100mg o dată pe zi. Este necesară verifi carea lunară a testelor funcţionale hepatice. Sitaxentan interacţionea-ză cu warfarina iar co-administrarea necesită reducerea dozei de warfarină pentru prevenirea creșterii INR-ului (Tabelul 20).

AmbrisentanAmbrisentan este un antagonist selectiv al recepto-

rului endotelinic-A de tip non-sulfonamidic din cla-sa acidului propanoic. Ambrisentanul a fost evaluat într-un studiu pilot145 și în două trialuri randomiza-te (ARIES 1 ţi 2), care au demonstrat efi cienţa asupra simp to matologiei, capacităţii funcţionale, statusului he mo dinamic și timpului până la degradarea clinică la pa cienţii cu HTPA idiopatică și HTPA asociată BŢC și infecţiei HIV146. Studiul open-label ce a continuat a de-monstrat durabilitatea efectelor ambrisentanului pen-tru cel puţin 1 an146. Ambrisentanul a fost aprobat pen-tru tratamentul pacienţilor în clasă funcţională OMS II și III. Doza aprobată la acest moment este de 5 mg o dată pe zi și poate fi crescută la 10 mg o dată pe zi când doza iniţială este tolerată.

Incidenţa alterărilor testelor funcţionale hepatice variză de la 0,8 la 3%. Într-un mic grup de pacienţi la care tratamentul cu bosentan sau sitaxentan a fost în-trerupt datorită modifi cărilor testelor hepatice, o doză de ambrisentan de 5 mg a fost bine tolerată147. Cu toate acestea, pacienţii în tratament cu ambrisentan necesită monitorizarea lunară a funcţiei hepatice. A fost rapor-tată o incidenţă crescută a edemelor periferice la admi-nistrarea de ambrisentan.

benefi cii hemodinamice. Cele mai frecvente reacţii ad-verse au fost cefaleea, fl ushing-ul, durerile mandibulare și diareea.

Antagoniștii receptorilor de endotelină (ARE)Activarea sistemului endotelinei a fost demonstra-

tă în plasma și ţesutul pulmonar al pacienţilor cu HTPA135. Deși nu este clar dacă creșterea nivelurilor plas ma tice ale endotelinei-1 la pacienţii cu HTPA este o ca uză sau o consecinţă a HTP136, aceste date susţin un rol im portant al sistemului endotelinei în patogeneza HTPA137. Endotelina-1 are efecte vasoconstrictorii și mi to genice prin legarea de 2 receptori cu izoforme dis-tinc te la nivelul celulelor musculare netede de la nivelul pa tului vascular pulmonar, receptorul endotelinic-A și endotelinic-B. Receptorii endotelinici-B sunt prezenţi de asemenea la nivelul celulelor endoteliale, activarea acestora determinând eliberarea de susbstanţe vasodi-latatoare și antiproliferative precum NO și prostacicli-na care pot contrabalansa efectele negative ale endote-linei-1. În ciuda potenţialelor diferenţe între izoforme, efi cienţa antagoniștilor duali endotelinici-A și B și a re ceptorilor selectivi pare comparabilă la pacienţii cu HTPA.

BosentanBosentanul este un antagonist dual de receptori en-

dotelinici A și B administrat pe cale orală. Este prima moleculă sintetizată din această clasă. Bosentanul a fost evaluat în HTPA (idiopatică, asociată BŢC și Sindrom Eisenmenger) în 5 studii control randomizate (Pilot, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5 și EARLY) care au arătat o îmbunătăţire a capacităţii de efort, a cla-sei funcţionale, a hemodinamicii, a parametrilor eco-car diografi ci și Doppler și o creștere a timpului până la agra varea clinică138-142. Două studii control randomiza-te au înrolat exclusiv pacienţi în clasa funcţională OMS II141 sau pacienţi cu Sindrom Eisenmenger142. Aceasta a de terminant aprobarea de către forurile competente a uti lizării bosentanului la pacienţii cu HTPA în clasă func ţională OMS II și la pacienţii cu șunturi sistemico-pul monare și Sindrom Eisenmenger. Tratamentul cu bosentan este început la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi și crescut până la 125 mg de două ori pe zi după 4 săptămâni. În populaţia pediatrică dozele sunt reduse în funcţie de greutatea corporală. Studii observaţionale pe termen lung au demonstrat durabilitatea efectelor bosentanului la pacienţii adulţi cu HTPA98. O creștere a transaminazelor hepatice s-a raportat la ~10% dintre subiecţi dar s-a observat că acestă creștere este depen-



fosfo diesterază-5 benefi ciul clinic potenţial al inhibito-rilor de fosfodiesterază-5 a fost explorat în HTPA. În plus, inhibitorii de fosfodiesterază-5 exercită și un efect antiproliferativ148,149. Toţi cei 3 inhibitori de fosfodieste-rază-5 aprobaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile:

Inhibitorii de fosfodiesterază 5Inhibarea enzimei fosfodiesterză 5 ce degradează

GMPc determină vasodilataţie în teritoriile în care această enzimă este exprimată. Deoarece teritoriul vas-cular pulmonar prezintă concentraţii substanţiale de

Figura 2. Algoritmul de tratament bazat pe dovezi medicale al pacienţilor cu hipertensiune pulmonară arterială (doar grupul 1). * Pentru menţinerea unei presiuni O2 arteriale ≥8 kPa (60 mmHg);† în proces de evaluarea în Uniunea Europeană; §IIa-C pentru CF OMS II; HTPAA=hipertensiunea arterială asociată, ASB=septostomia atrială cu balon, BCC=blocanţi ai canalelor de calciu, ARE=antagonişti ai receptorilor endotelinici, HTPAI=hipertensiune pulmonară idiopatică; I-PDE-5=inhibitori ai fosfodiesterazei 5, CF OMS=clasa funcţională organizaţia mondială a sănătăţii.



ţuirii. Studii de fază II și III sunt în desfășurare la ora actuală cu următorii compuși: Agoniști și activatori de GMPc independenţi de NO, peptidul intestinal vaso-activ inhalator, agoniști non-prostanoidici de receptori prostaciclinici, inhibitori tisulari duali: endotelină și ti-rozin kinază (inhibitori derivaţi plachetar de factori de creștere) și antagoniști de serotonină.

Următorii compuși sunt în stadiile iniţiale de dez-voltare: inhibitori de rho-kinază, inhibitori de factor de creștere endotelial vascular, inhibitori de angiopoeti-nă-1 și inhibitori de elastază.

Strategii de terapie genică au fost testate pe modele animale. Terapia cu celule stem s-a dovedit efi cientă pe modelul de șoarece la care s-a administrat monocro-talină și este actualmente testată pentru confi rmarea conceptului și stabilirea dozelor optime la pacienţii cu HTPA.

Terapia combinatăTermenul de terapie combinată descrie administra-

rea simultană de mai mult de un medicament HTPA specifi c, de ex ARE, inhibitori de fosfodiesterază-5, pro stanoizi și terapii noi. Terapia combinată a devenit standardul terapeutic în multe centre de HTPA deși efi -cienţa și siguranţa pe termen lung nu au fost încă eva-luate. Numeroase serii de cazuri au sugerat efi cienţa si siguranţa terapiei combinate140,158-161. Într-o serie de ca-zuri, o abordare în trepte a terapiei combinate conform ţintelor terapeutice predefi nite a asociat un răspuns mai bun comparativ cu grup de control mai vechi162.

Rezultatele câtorva trialuri randomizate ce au eva-luat terapia combinată în HTPA au fost publicate. Tri-alul relativ mic BREATHE-2 (140) a arătat o tendinţă către un efect hemodinamic mai bun pentru combina-ţia epoprostenol-bosentan comparativ cu administra-rea de epoprostenol singur. Studiul STEP-1163 a eva-luat efi cienţa și siguranţa terapiei de 12 săptămâni cu iloprost inhalator adiţional bosentanului și a evidenţiat o creștere marginală a distanţei parcurse la TM6M cu + 26 m (P=0,051). Evaluată versus preinhilare, îmbu-nătăţirea distanţei la TM6M corectată pentru placebo a fost de +19 m (P=0,14). Nu s-a observat nicio îmbună-tăţire a statusului hemodinamic preinhalator în grupul cu iloprost după 12 săptămâni de tratament, dar peri-oada până la deteriorarea clinică a fost semnifi cativ mai mare în grupul cu iloprost (0 evenimente versus 5 eve-nimente în grupul placebo; P=0,02). Pe de altă parte, un alt trial randomizat, COMBI, care a studiat de ase-menea efectele iloprost inhalator asociat bosentanului a fost oprit prematur deoarece o analiză intermediară

sildenafi l, tadalafi l și verdenafi l determină vasodilataţie pulmonară semnifi cativă cu un efect maxim observat după 60, 75-90 și respectiv 40-45 minute150.

Sildenafi lSildenafi l este un inhibitor potent, selectiv al fosfo-

diesterazei-5 cu administrare orală. Un număr de tri-aluri necontrolate au raportat efecte favorabile ale silde nafi lului în HTPAI, HTPA asociată BŢC, BCC și HTPCT151-153. Un trial randomizat (SUPER-1) pe 278 pacienţi cu HTPA trataţi cu sildenafi l 20, 40, sau 80 mg de trei ori pe zi a confi rmat efectele favorabile asupra ca pa cităţii funcţionale, simptomelor și parametrilor he mo dinamici154. O analiză post hoc a 84 de pacienţi cu HTPA asociată BŢC ce au primit sildenafi l în tria-lul SUPER-1 a evidenţiat o îmbunătăţire a capacităţii funcţionale, parametrilor hemodinamici și clasei func-ţionale la 12 săptămâni comparativ cu placebo155. Doza apro bată este de 20 mg de trei ori pe zi dar durabilitatea efectului până la un an a fost demonstrată cu doza de 80 mg de trei ori pe zi. În practica clinică creșterea do-zei peste 20 mg de trei ori pe zi ( în special 40-80 mg de trei ori pe zi) este adesea necesară. Trialul PACES care a evaluat efectul asocierii sildenafi lului la tera pia cu epo prostenol este discutat în capitolul „Terapia com-bi nată”156. Majoritatea reacţiilor adverse la sildenafi l au fost ușoare-moderate și în special legate de efectul va-so di latator (cefalee, fl ushing, epistaxis).

Tadalafi lTadalafi l este un inhibitor selectiv de fosfodiestera-

ză-5 cu administrare zilnică în doză unică aprobat ac-tualmente pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Un trial randomizat (PHIRST) pe 406 pacienţi cu HTPA (~50% pe terapie de fond cu bosentan) trataţi cu tada-lafi l 5, 10, 20 sau 40 mg o dată pe zi a arătat rezultate favorabile asupra capacităţii funcţionale, simptoma-tologiei, statusului hemodinamic și perioada până la agravarea clinică la doza cea mai mare157. Durabilitatea efectului a fost de asemenea demonstrată. Profi lul reac-ţiilor adverse a fost similar cu al sildenafi lului.

Compuși experimentali și strategii medicalealternative

În ciuda progresului în tratamentul HTPA, limitări-le funcţionale și supravieţuirea acestor pacienţi sunt în continuare nesatisfăcătoare. Pentru aceste motive, stra-tegii terapeutice adiţionale ţintite spre diverse modifi -cări fi ziopatologice sunt explorate în scopul de îmbu-nătăţire suplimentară a simptomatologiei și supravie-



14 m în favoarea treprostenilului (P<0,01). Nu a fost nicio diferenţă seminifi cativă în ceea ce privește inde-xul Borg de dispnee, clasa funcţională și timpul până la agravarea clinică.

Trialul PACES a evaluat efectele asocierii sildenafi -lului la epoprostenol la 267 de pacienţi. Rezultatele cele mai pertinente ale studiului au fost îmbunătăţirea sem-nifi cativă după 12 săptamâni a distanţei la TM6M și a perioadei până la agravare clinică. De menţionat că în acest studiu s-au produs 7 decese, toate în braţul pla-cebo.

planifi cată nu a evidenţiat un benefi ciu asupra distan-ţei parcurse la TM6M sau perioadei până la agravarea clinică164.

Alte două trialuri randomizate cu terapie combinată au fost terminate: TRIUMPH133 și PACES156. TRIUM-PH a studiat efectele treprostenilului inhalator la pa-cienţii afl ați deja pe terapie cu bosentan sau sildenafi l. End-pointul primar, modifi carea distanţei la TM6M la expunerea maximă, s-a îmbunătăţit cu 20 m compara-tiv cu placebo (P<0,0006). La momentul post expunere, de exemplu >4 ore post-inhalator, diferenţa a fost de

Tabelul 20. Interacțiuni medicamentoase potențial semnifi cative pentru terapiile HTPA specifi ce

Medicaţia HTPA Mecanismul de interacţiune Medicamentul cu care interacţionează InteracţiuneaAmbrisentan ? Ciclosporină

KetoconazolAtenţie la co-administrarea de ketoconazol şi ciclosporină

Bosentan Inductor CYP3A4 Sildenafi l Reducere cu 50% a nivelului de sildenafi l; nivelul de bosentan crescut cu 50%. E posibil ca ajustarea dozelor să nu fi e necesară

Substrat CYP3A4 Ciclosporină Reducere cu 50% a concentraţiei ciclosporinei; nivelul bosentanului creşte de 4 ori. Administrarea combinată este contraindicată

Substrat CYP3A4 Eritromicină Creşterea nivelului de bosentan. Pentru o perioadă de administrare scurtă poate să nu necesite ajustarea dozei de bosentan

Substrat CYP3A4 Ketoconazol Dublarea nivelului de bosentanSubstrat CYP3A4+inhibitor al pompei biliare de sare

Glibenclamid O creştere a incidenţei de niveluri ridicate de transaminaze. Posibilă reducere a efectului hipoglicemiant al glibenclamidului. Administrarea combinată este contraindicată

Substrat CYP3A4 şi CYP2C9 FluconazolAmiodaronă

Nivelul bosentanului creşte semnifi cativ. Administrarea combinată posibil contraindicată

Inductori CYP3A4 şi CYP2C9 RifampicinăFenitoină

Reducere cu 58% a nivelului de bosentan. Nu este stabilită necesitatea ajustării dozelor.

Inductori CYP2C9 Inhibitori ai HMG CoA reductazei Reducere cu 50% a nivelurilor de simvastatin; probabil efecte similare cu atorvastatinul. Nivelul colesterolului necesită monitorizare

Inductori CYP2C9 Warfarină Creşte rata metabolismului warfarinei, poate fi necesară ajustarea dozelor de warfarină. Este recomandată intensifi carea monitorizării warfarinei la iniţierea terapiei. Ajustarea dozele nu este adesea necesară.

Inductori CYP3A4 şi CYP2C9 Contraceptive hormonale Reducere a nivelurilor hormonale. Efect contraceptiv nesigurSitaxentan Inhibitor CYP2C9 Warfarina Inhibă metabolismul warfarinei, dozele de warfarină necesită reducere cu 80% în momen-

tul iniţierii terapiei cu sitaxentan şi este necesară o intensifi care a controlului INR-ului? inhibitor al transportorului OATP ciclosporină Creştere a nivelurilor sitaxentanului; Administrarea combinată este contraindicată

Sildenafi l Substrat CYP3A4 Bosentan Reducere cu 50% a nivelului de sildenafi l; nivelul de bosentan crescut cu 50%. E posibil ca ajustarea dozelor să nu fi e necesară

Substrat CYP3A4 Inhibitori ai HMG CoA reductazei Pot creşte nivelurile de simvastatin/atorvastatin prin competiţie pentru metabolism. Creştere posibilă a nivelurilor de sildenafi l. Posibilă creştere a riscului de rabdomioliză

Substrat CYP3A4 Inhibitori de protează HIV Ritonavirul şi saquinovirul cresc marcat nivelurile de sildenafi l. De obicei este necesară ajustare dozei de sildenafi l

Inductor CYP3A4 Fenitoină Posibilă scădere a nivelului de sildenafi lSubstrat CYP3A4 Eritromicină Creşterea nivelului de sildenafi l. Pentru o perioadă de administrare scurtă poate să nu

necesite ajustarea dozei de sildenafi lSubstrat CYP3A4 Ketoconazol Posibilă creştere a nivelului de sildenafi l. Pentru o perioadă de administrare scurtă poate

să nu necesite ajustarea dozei de sildenafi lSubstrat CYP3A4 Cimetidină Posibilă creştere a nivelului de sildenafi l. Pentru o perioadă de administrare scurtă poate

să nu necesite ajustarea dozei de sildenafi lGMPc Nitraţi

NicorandilHipotensiune severă. Administrarea combinată este contraindicată

Tadalafi l Substrat CYP3A4 Bosentan Reducere a nivelurilor plasmatice de tadalafi l cu 42%; fără modifi cări semnifi cative a nivelului de bosentan. E posibil ca ajustarea dozelor să nu fi e necesară

GMPc NitraţiNicorandil

Hipotensiune severă. Administrarea combinată este contraindicată

GMPc=guanosin monofosfat ciclic, OATP=proteine transportoare anionice oraganice. Tabelul este adaptat din „National Pulmonary Hypertension Centres of the UK and Ireland. Consesnus statement of the Management of Pulmonary Hypertension in Clinical Practice in the UK and Ireland. Heart 2008;94(Suppl 1):11-14



mentoase importante dar nu include interacţiuni teo-retice netestate care pot fi semnifi cative clinic.

Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP3A4 și CYP2C9 ale citocromului P450. Concentra-ţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de aceste izoenzime vor fi reduse în cazul co-administrării de bosentan. Bosentanul este de asemenea metabolizat de aceste enzime astfel încât inhibarea lor poate crește concentraţia plasmatică a bosentanului. În plus faţă de interacţiunile arătate în Tabelul 20, combinaţia cu in-hibitori potenţi de CYP3A4 (ketoconazol sau ritonavir) și/sau CYP2C9 (de ex. amiodaronă sau fl uconazol) a bosentanului poate duce la creșterea concentraţiei plas-matice a bosentanului până la niveluri contraindicate astfel că aceste asocieri sunt contraindicate. Teoretic, interacţiuni pot apărea și cu itraconazol, tacrolimus, sirolimus, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, dap-sonă și sunătoare.

Sitaxentan este un inhibitor al izoenzimei CYP2C9 a citocromului P450 și un inhibitor slab al CYP3A4/5, CYP2C19 și CYP2C8. Este metabolizat de CYP2C9 și CYP3A4/5. Sitaxentanul poate fi de asemenea substrat pentru proteinele transportoare anionice organice și ni velurile sitaxentanului plasmatic pot fi crescute de me di camentele ce interacţionează cu aceste proteine precum ciclosporina, anumite statine și medicamente pentru tratamentul tuberculozei. Atunci când este ad-ministrat cu anticoncepţionale orale, sitaxentanul creș-te expunerea la estrogen ceea ce poate duce, teoretic, la un risc crescut de trombembolism pulmonar.

Sildenafi lul este metabolizat de către izoenzimele CYP3A4 (calea principală) și CYP2C9 (calea secunda-ră) a citocromului P450. Există o creștere a biodisponi-bilităţii și o reducere a clearance-ului sildenafi lului la administrarea de substraturi pentru CYP3A4 sau sub-straturi CYP3A4 plus medicaţie beta-blocantă. Induc-torii de CYP3A4 precum carbamazepină, fenitoină, fe nor barbital, rifampicină și sunătoare pot reduce sem-ni fi cativ nivelurile de sildenafi l. Nivelurile de sildenafi l pot înregistra o creștere modestă prin administrarea de suc de grapefruit, un inhibitor slab de CYP3A4.

În cele din urmă, este necesară atenţie sporită la ad-ministrarea combinată de medicaţie specifi că HTPA și medicaţie hipotensoare precum blocanţi ai receptorilor β-adrenergici, inhibitori ai enzimei de conversie, etc, pentru a se evita hipotensiunea excesivă.

7.3.4 Tratamentul aritmiilorAritmiile reprezintă o problemă clinică în creștere

la pacienţii cu HTPA. Spre deosebire de pacienţii cu afecţiuni ale cordului stâng, aritmiile ventriculare ma-

Informaţii adiţionale din trialuri randomizate sunt disponibile pentru combinaţia ARE și inhibitori de fosfodiesterază-5. În subgrupul de pacienţi înrolaţi în studiul EARLY141 (bosentan la pacienţii cu HTPA în clasă funcţională OMS II) care se afl au deja pe terapie cu sildenafi l, efectul hemodinamic al asocierii bosenta-nului a fost comparabil cu cel obţinut la pacienţii fără terapie de bază cu sildenafi l. O interacţiune farmaco-cinetică a fost descrisă între bosentan și sildenafi l, care acţionează ca inductori sau respectiv inhibitori ai ci-tocromului P450 CYP 3A4. Administrarea combinată a celor 2 substanţe determină o scădere a nivelurilor plasmatice de sildenafi l și o creștere a celor de bosen-tan165. Până la acest moment nu există niciun indiciu că aceste interacţiuni asociază o reducere a profi lului de siguranţă166, dar problema unei posibile reducere a efi -cienţei sildenafi lului este încă în dezbatere. Nu au fost raportate interacţiuni faramcocinetice între sildenafi l și ceilalţi doi ARE disponibili, sitaxentan și ambrisentan.

În studiul PHIRST157 combinaţia tadalafi l cu bosen-tan a rezultat într-o îmbunătăţire a capacităţii func-ţionale cu semnifi caţie statistică la limită (analiză pe subgrupuri). Pentru acești doi compuși a fost evidenţi-ată și o interacţiune faramcocinetică (Tabelul 20).

Există multe întrebări deschise legate de terapia com binată, incluzând alegerea compușilor, momentul opor tun [combinaţie iniţială (pacienţi naivi) sau com-binaţie secvenţială (în funcţie de răspunsul la primul me dicament)], momentul optim al schimbării medica-mentelor sau combinării acestora. Atunci când terapia combinată este luată în considerare, pacienţii ar trebui trataţi în contextul unor trialuri clinice sau registre ori de câte ori este posibil. Terapia combinată cu medica-mentele dovedite efi ciente în HTPA este recomandată pentru pacienţii fără răspuns adecvat la monoterapie dar terapia combinată trebuie instituită doar în centre cu experienţă. Efi cienţa sau inefi cienţa monoterapiei este evaluată individual. Aceasta este judecată indivi-dual la un pacient care, în ciuda monoterapiei și trata-mentului de fond optimizat, are un răspuns clinic ina-decvat (Figura 2 și Tabelul 22).

Siguranţa și efi cienţa inhibitorilor de tyrozin kinază la pacienţii cu HTPA necesită evaluare suplimentară, și, în prezent, utilizarea acestor medicamente trebuie rezervată trialurilor randomizate.

Interacţiuni medicamentoaseInteracţiunile medicamentoase semnifi cative ce im-

plică medicaţia specifi că HTPA sunt prezentate în Ta-belul 20. Acest tabel evidenţiază interacţiuni medica-



tament sau cu simptome sincopale severe170,171. Mane-vra poate fi luată în considerare la pacienţii pe lista de așteptare pentru transplant pulmonar sau atunci când terapia medicamentoasă nu este disponibilă. HTPAI severă a fost principala indicaţie pentru SAB la adulţi, deși alte indicaţii includ HTPA asociată corecţiilor chi-rurgicale pentru BCC, BŢC, HTPCT distal, PVOD și hemangiomatoza capilară pulmonară.

Dovezile arată o îmbunătăţire a IC, reducere a presi-unii atriale drepte și îmbunătăţire a TM6M170,171.

Impactul SAB asupra supravieţurii pe termen lung nu a fost stabilit în trialuri controlate170,171. SAB trebuie privită ca o măsură paliativă ce trebuie efectuată în cen-tre cu experienţă pentru această intervenţie.

7.3.6. TransplantulDezvoltarea terapiilor specifi ce HTPA a determinat

o reducere a îndrumării pacienţilor către programe de transplant42. Supravieţuirea pe termen lung a pacienţi-lor ce benefi ciază de tratament medical rămâne neclară iar transplantul ar trebui să fi e o opţiune importantă pentru cei ce nu răspund la terapia medicamentoasă. Studiile arată că până la 25% din pacienţii cu HTPAI nu prezintă ameliorare la administrarea de terapii specifi -ce iar prognosticul pacienţilor ce rămân în clasă func-ţională OMS III sau IV este nefavorabil79,97. Ghiduri internaţionale care să ajute trimiterea și înregistra rea pacienţilor către programe de transplant au fost publi-cate de International Society for Heart and Lung Trans-plan tation173.

Prognosticul pacienţilor cu HTPA variază în funcţie de etiologie, iar HTPA asociat BŢC are un prognostic inferior celor cu HTPAI chiar sub tratament cu prosta-noizi în timp ce pacienţii cu BCC au o supraviţuire mai bună. Cel mai rău prognostic îl au pacienţii cu PVOD și hemangiomatoză capilară datorită lipsei de terapii efi ciente iar acești pacienţi trebuie înrolaţi pe liste de transplant la momentul diagnosticului.

În orice caz, pacienţii cu un profi l compatibil unui prognostic nefavorbil (Tabelul 15) în ciuda terapiei maximale ar trebui trimiși pentru înrolare pe liste de transplant.

Atât transplantul cord-plămâni cât și transplantul dublu de plămâni au fost efectuate pentru HTPA, deși pragul pentru disfuncţie nerecuperabilă sistolică/disto-lică de VD și diastolică de VS nu este cunoscut. În con-secinţă, fi ecare centru și-a dezvoltat o strategie proprie pentru alegerea tipului de transplant la fi ecare pacient. Totuși, datorită unei disponibilităţi reduse de organe, majoritatea pacienţilor sunt consideraţi pentru trans-

ligne precum tahicardia ventriculară, fl utterul ventri-cular și fi brilaţia ventriculară sunt rare la pacienţii cu HTPA. Într-o serie de 132 stopuri cardiace la pacienţii cu HTPA, fi brilaţia ventriculară a fost observată la doar 8% dintre cazuri168. O altă serie de 231 de pacienţi cu HTPA și HTPCT urmăriţi pe o perioadă de 6 ani nu a raportat niciun caz de aritmie ventriculară malignă46. În acea serie, aritmiile supraventriculare s-au produs cu o incidenţă de 2,8% pe an. Fibrilaţia atrială și fl ut-terul atrial au fost la fel de frecvente și ambele aritmii au determinat deterioare clinică cu semne de insufi ci-enţă cardiacă dreaptă. Tratamentul fl utterului atrial s-a dovedit mai de succes comparativ cu cel pentru fi bri-laţia atrială. Restabilirea ritmului sinusal s-a asociat cu o suprvieţuire mai bună pe termen lung în timp ce persitenţa fi brilaţiei atriale s-a asociat cu o mortalitate la 2 ani >80%46. Deși studiile prospective și controlate lipsesc, aceste informaţii sugerează că menţinerea rit-mului sinusal ar trebui considerat un scop important la pacienţii cu HTPA. Pentru menţinerea unui ritm sinu-sal stabil, profi laxia cu medicamente antiaritmice fără efecte negative inotrope (vezi interacţiunile în Tabelul 20) ar trebui de asemenea luată în considerare chiar dacă date specifi ce legate de efi cienţă lipsesc.

7.3.5 Septostomia atrială cu balonPacienţii cu Sindrom Eisenmenger și pacienţii cu

HTPA cu foramen ovale patent au un avantaj de supra-vieţuire faţă de cei fără foramen ovale patent169, susţi-nând conceptul de septostomie atrială ca opţiune tera-peutică în HTPA. Crearea unui șunt interatrial dreapta stânga poate decomprima cavităţile drepte cardiace și poate crește presarcina VS și DC170,171. În plus, îmbună-tăţește transportul sistemic de O2 în ciuda desaturării arteriale170 și scade hiperrectivitatea simpatică. Tehnica recomandată este septostomia atrială cu balon gradat, care rezultă în ameliorări hemodinamice și simptoma-tice echivalente cu un risc redus comparativ cu tehnica originală chirurgicală. Alte tehnici sunt considerate ex-perimentale172.

O evaluare atentă preprocedurală a riscului asigură o mortalitate redusă. Septostomia atrială cu balon (SAB) ar trebui evitată la pacienţii în stadii terminale ce se pre-zintă cu o PAD >20 mmHg și o saturaţie în O2, în aerul atmosferic în repaus <80%. Înainte de a lua în conside-rare SAB, pacienţii trebui să primească terapie medica-mentoasă optimă ce poate include precondiţionare cu medicamente i.v. inotrop pozitive. Dovezile sugerează un benefi ciu la pacienţii afl aţi în clasă funcţională IV OMS cu insufi cienţă cardiacă dreaptă refractară la tra-



23. Inter ac ţiuni medicamentoase potenţiale sunt arătate în Tabelul 20.

Clasele de medicamente sunt enumerate în or-dine alfabetică (ARE, inhibitori ai fosfodiester-azei-5, prostanoizi), iar în fi ecare clasă fi ecare compus este enumerat în oridine alfabetică în Figura 2 şi Tabelele 21 şi 23.

Algoritmul terapeutic nu se aplică pacienţilor afl aţi în alte grupe clinice şi în special nu pa-cienţilor cu HTP asociat grupului 2 – afecţiuni ale cor dului stâng sau grupului 3 – afecţiuni pul-mo nare. În plus, diferitele terapii au fost evaluate în trilauri randomizate în special pentru HTPAI, HTPA ereditară, HTPA secundară consumu-lui de anorexigene şi HTPA asociată BŢC sau BCC (corectate sau nu chirurgical). Gradele de recomandare şi nivelurile de evidenţă pentru celelalte subgrupe sunt mai mici (vezi secţiunea pentru subtipurile specifi ce de HTPA)

Recomandările pentru atitudinea iniţială după stabilirea diagnositcului de HTPA este de adop-tare de măsuri generale, iniţiere a terapiei supor-tive şi îndrumare către centre cu expertiză în această afecţiune

Testarea acută a vasoreactivităţii trebuie efectua-tă la toţi pacienţii din grupul 1 – HTPA, deşi pa-cienţii cu HTPAI, HTPA ereditar şi HTPA aso-ciat consumului de anorexigene sunt cele mai pro babile subtipuri care pot dezvolta un răspuns acut pozitiv şi care ar benefi cia de doze mari de

plant dublu de plămâni. În timp ce postsarcina VD este redusă după transplantul de plămâni, refacerea func-ţiilor sistolice și diastolice a VD și VS nu se produce imediat iar instabilitatea hemodinamică este o proble-mă frecventă în perioada precoce postoperatorie. Atât proceduri cu un singur plămân cât și proceduri bilate-rale au fost efectuate, aparent cu supraviţuire similară. Totuși, orice complicaţie ce apare la nivelul alograft u-lui după transplantul unui singur plămân se asociază cu hipoxemie severă. Majoritatea pacienţilor primesc transplant pulmonar bilateral așa cum demonstrează registrele International Society for Heart and Lung trans plantation174.

Deși pacienții cu Sindrom Eisenmenger secundar unor șunturi simple au fost trataţi cu transplant pul-monar izolat și repararea defectului cardiac174, pacienţii cu defecte septale ventriculare au rezultate mai bune cu transplant cord-plămâni175.

Supravieţuirea globală la 5 ani după transplant la pa-cienţii cu HTPA este 45-50% cu o calitate bună a vie-ţii174.

7.3.7 Algoritm terapeutic Un algoritm terapeutic pentru pacienţii cu

HTPA176 este prezentat în Figura 2. Gradele de recomandare şi nivelurile de evidenţă pentru tratamentele HTPA177 sunt prezentate în Tabelul 21. De fi niţia răspunsului clinic la tratament este ra portată în Tabelul 22. Recomandări specifi ce pen tru fi ecare ţară sunt prezentate în Tabelul

Tabelul 21. Recomandări privind efi ciența terapiei specifi ce, septostomiei atriale cu balon și transplantului pulmonar pentru grupul 1 – hipertensiune arterială pulmonară în funcție de clasa funcțională (CF) OMS

Măsură/tratament Clase de recomandare – Nivel de evidenţăCF OMS II CF OMS III CF OMS IV

Blocanţi ai canalelor de calciu I-Ca I-Ca -Antagonişti ai receptorilor endotelinei Ambrisentan I-A I-A IIa-C

Bosentan I-A I-A IIa-CSitaxentan IIa-C I-A IIa-C

Inhibitori de fosfodiesterază-5 Sildenafi l I-A I-A IIa-CTadalafi lb I-B I-B IIa-C

Prostanoizi Baroprost - IIb-B -Epoprostenol (intravenos) - I-A I-AIloprost (inhalator) - I-A IIa-CIloprost (intravenos) - IIa-C IIa-CTreprostenil (subcutanat) - I-B IIa-CTreprostenil (intravenos) - IIa-C IIa-CTreprostenil (inhalator)b - I-B IIa-C

Terapie combinată iniţială - - IIa-CTerapie combinată secvenţială IIa-C IIa-B IIa-BSeptostomie atrială cu balon - I-C I-CTransplant pulmonar - I-C I-C

a Doar la responderii la testarea acută a vasoreactivităţii, I pentru HTPA idioptică, ereditară sau secundară consumului de anorexigeni, IIa pentru celelalte subtipuri de HTPAb Sub evaluarea autorităţilor competente în Uniunea Europeană



pun zătoare pentru dozaj şi moment optim de intro ducere a terapiei combinate în vederea limi-tă rii reacţiilor adverse posibile necesită încă de-fi nire. În centrele cu expertiză chiar şi combinaţia triplă este considerată.

SAB şi/sau transplantul pulmonar sunt indicate în HTPA cu răspuns clinic inadecvat (Tabelul 22) în ciuda terapiei medicale optime sau atunci când terapiile medicamentoase nu sunt disponi-bi le. Aceste proceduri trebuie efectuate doar în centre cu experienţă.

Tabelul 22. Defi niția răspunsului inadecvat la tratamentul HTPA (vezi și secțiunile 7.2.5 și 7.2.6)

Răspuns clinic inadecvat pentru pacienţii afl aţi iniţial în CF OMS II sau III1. Status clinic defi nit ca stabil şi nesatisfăcător2. Status clinic defi nit ca instabil şi în deteriorareRăspuns clinic inadecvat pentru pacienţii afl aţi iniţial în CF OMS IV1. Fără îmbunătăţire rapidă la CF OMS III sau mai bine2. Status clinic defi nit ca stabil şi nesatisfăcător

Tabelul 23. Aprobabrea și nomenclatura la nivel național a terapiei HTPA specifi ce

Tratament Ţara IndicaţiiEtiologie CF – OMS

Blocanţi ai canalelor de calciu - - -Ambrisentan SUA, Canada HTPA II-III-IV

Uniunea Europeană HTPA II-IIIBosentana Uniunea Europeană HTPA II-III

SUA, Canada HTPA II-III-IVSitaxentan Uniunea Europeană HTPA IIISildenafi l SUA, Canada HTPA II-III-IV

Uniunea Europeană HTPA II-IIITadalafi lb SUA HTPA II-III-IVBeraprost Japonia, Coreea HTPA II-III-IVEpoprostenol (intravenos) Europac HTPA III-IV

SUA, Canada HTPAI şi HTPA-BŢC III-IVIloprost (inhalator) Uniunea Europeană HTPAI III

SUA HTPA III-IVIloprost (intravenos) Noua Zeelandă HTPAI, HTPA-BŢC şi

HTPCTIII-IV

Treprostenil (subcutanat) SUA HTPA II-III-IVCanada HTPA III-IVUniunea Europeanăd HTPAI III

Treprostenil (intravenos) SUAe HTPA II-III-IVCanada HTPA III-IV

Treprostenil (inhalator)b SUA HTPA IIIa Aprobat şi pentru HTPA asociat BCC şi Sindrom Eisenmengerb Sub evaluarea autorităţilor competente în Uniunea Europeanăc Epoprostenolul nu a fost înregistrat în Europa printr-o procedura centralizată la EMEA dar este aprobat în diferite ţări Europene la nivel naţionald Treprostenilul nu a fost înregistrat în Europa printr-o procedura centralizată la EMEA dar este aprobat în Franţa şi în alte ţări printr-un proces de recunoaştere mutuală şi la nivel naţionale În caz de intoleranţă la forma subcutanăBŢC=Boală de ţesut conjunctiv, HTPCT=Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică, EMEA=Agenţia Europeană a Medicamentelor, HTPAI=Hipertensiune arterială pulmonară idiopatică, HTPA=Hipertensiune arterială pulmonară, CF OMS=clasa funcţională Organizaţia Mondială a Sănătăţii

blo canți ai canalelor de calciu. Pacienţii cu vaso-re activitate, aşa cum sunt defi niţi mai sus, ar tre-bui trataţi cu dozele optim tolerate de blocanţi ai canalelor de calciu (vezi secţiunea 7.3.3). Un răs puns adecvat trebuie confi rmat după 3-4 luni de tratament.

Non-responderii la testarea acută a vasoreacti-vităţii care sunt în clasă funcţională OMS II ar trebui trataţi cu ARE sau inhibitor de fosfodies-terază-5

Non-responderii la testarea acută a vasoreativi-tăţii sau responderii ce rămân sau progresează la clasa funcţională III ar trebui consideraţi can-didaţi pentru terapia cu ARE sau inhibitor de fos fo diesterază-5 sau prostanoid

Deoarece comparaţii cap la cap între diverşi com puşi nu sunt disponibile, nu se poate pro-pune nicio terapie de primă intenţie bazată pe evi denţe medicale. În acest caz, alegerea medi ca-mentului este dependentă de o varietate de fac-tori incluzând gradul de aprobare, calea de admi-nis trare, profi lul reacţiilor adverse, preferinţele pa cienţilor şi experienţa medicului. Anumiţi experţi încă folosesc de primă intenţie epopros-tenol i.v. la pacienţii în clasă funcţională OMS III datorită benefi ciilor pe supravieţuire.

Epoprostenol i.v. în administrare continuă este recomandabil ca terapie de primă-intenţie la pa-cienţii în clasă funcţională IV datorită benefi -ciilor pe supravieţuire în acest subset. Treproste-nil i.v şi s.c. a fost de asemenea aprobat pentru tra tamentul pacienţilor în clasă funcţională IV în SUA. Deşi nu există trialuri randomizate pen-tru administrarea iloprost iv, acest analog de pro staciclină a fost aprobat în Noua Zeelandă.

Deşi ambrisentan, bosentan şi sildenafi l sunt apro bate în SUA la pacienţii în clasă funcţională IV, numai un număr redus de pacienţi de acest tip au fost incluşi în trialurile randomizate cu aceşti compuşi. Astfel, majoritatea experţilor consi deră aceste terapii ca fi ind de a doua intenţie la pa-cienţii severi

La pacienţii în clasă funţională IV, terapia combi-nată iniţială ar trebui luată în considerare

În caz de răspuns inadecvat (Tabelul 22, Figura 2), terapia combinată secvenţială ar trebui consi-de rată. Terapia combinată poate include fi e un ARE plus un inhibitor al fosfodiesterazei-5, sau un prostanoid plus un ARE, sau prostanoid plus inhibitor al fosfodiesterazei-5. Protocoale cores-



valenţa HTP asociată bolilor de colagen, hiper tensiunii portale, infecţiei cu HIV și folosirii de droguri și toxine, au fost mai rare.

Numărul de pacienţi cu boli pulmonare cronice da-torită prematuritatii este în creștere. Deși, HTP persis-tentă a nou-nascutului este clasifi cată în grupul de HTPA, istoria naturală a bolii, tratamentul, și prognos-ticul sunt diferite justifi când excluderea acestei catego-rii din discuţie178.

Nu au fost identifi cate diferenţe între mecanismele patologice ale dezvoltării HTPA la copii și la adulţi.

DiagnosticInformaţiile derivate din studiile vechi arătau că 40%

din HTPA idiopatice la copii sunt vasoreactive , dar da-tele noi sunt asemănătoare cu cele din populaţia adultă cu o rată de 10-15% de vasoreactivitate acută sau chiar mai puţin179,180.

Copii se prezintă de obicei cu simptome mai gra-ve decât adulţii, dintre care dispneea, fatigabilitatea și de fi citul de creștere sunt cele mai comune. Sincopa este mai frecventă, în timp ce insufi cienţa ventriculară dreap tă este un eveniment care apare în stadiile avan-sate, decesul putând surveni înaintea apariţiei acestei. Este recomandată o abordare a diagnosticului similară celei folosite la adultii cu HTP. Deși câteva dintre afec-ţiu nile asociate sunt foarte rare acestea trebuie excluse înainte de a stabili diagnosticul fi nal.

Antecedentele heredocolaterale, personale și detalii-le legate de sarcină, naștere și perioada postnatală sunt foarte importante.

Testul de mers de 6 minute și testul de efort cardio-pulmonar pot fi efectuate dar sub supraveghere speci-alizată și trebuie adaptate vârstei. Stabilirea diagnosti-cului se face prin cateterism cardiac și testul de vaso-reactivitate, proceduri folosite și la pacientul adult. La copii aceste proceduri pot necesita anestezie generală, asociată cu risc crescut.

TratamentRăspunsul la tratament este greu de prezis, unii pa-

cienţi având un răspuns foarte bun iar alţii necesitând intensifi carea terapiei. Algoritmul de tratament medi-camentos folosit la copii este similar cu cel al adulţilor, deși nu sunt studii clinice randomizate specifi ce. Câte-va centre de referinţă au recomandat tratament speci-fi c, dar în principiu foarte asemănător cu cel de adulţi. Doar câteva studii au fost efectuate pentru a stabilii dozele exacte a medicamentelor noi administrate la co-pii. Atitudinea terapeutică trebuie să includă urmărire periodică frecventă. Tratarea rapidă a infectiilor de căi

7.3.8 Îngrijirea în stadiul terminal și problemeeticeEvoluţia clinică a HTP este una de deteriorare clinică

progresivă cu episoade de decompensare acută. Este di-fi cil de prezis momentul decesului deoarece exitusul se poate produce fi e brusc fi e încet în contextul insufi cien-ţei cardiace progresive. S-a arătat că medicii ce îngrijesc acești pacienţi tind să fi e exagerat de optimiști în ceea ce privește prognosticul prezentat pacienţilor și adesea nu înţeleg dorinţele pacienţilor.

O comunicare deschisă cu pacienţii permite o plani-fi care în avans și o discuţie legată de temerile, îngrijo-rările și dorinţele pacienţilor, elemente esenţiale într-o îngrijire de bună calitate. Oportunităţi legate de discu-tarea prognosticului ar trebui create la momentul dia-gnosticului iniţial. Recunoașterea că resuscitarea car-diopulmonară în HTP severă are rezultate slabe poate permite un oridin de „stop resuscitare”. Acest lucru poate crește șansele ca pacientul să se afl e într-un loc preferat la sfârșitul vieţii.

Pacienţii ce se apropie de sfârșitul vieţii necesită eva luări frecvente de către o echipă multidisciplinară. Atenţie trebuie acordată controlului simptomelor ne-plăcute și prescrierii medicamentelor corespunzătoare în timp ce medicaţia inutilă este retrasă. Suportul psi-hologic, social și spiritual este vital. Medicii specialiști în îngrijiri paliative trebuie consultaţi atunci când ne-voile pacienţilor depășesc expertiza echipei HTPA.

7.4 Subgrupuri specifi ce de HTP Câteva dintre afecţiunile aparţinând grupului 1, deși

prezintă similitudini cu HTP idiopatică, au totuși parti-cularităţi care necesită comentarii suplimentare. Aceste afec ţiuni cuprind HTP pediatrică și HTP asociată altor boli (Tabelul 4) cum ar fi bolile cardiace congenitale, cele de ţesut conjuctiv, hipertensiunea portala și in fec-ţia cu HIV. Recunoașterea acestor particularităţi este esen ţială deoarece poate infl uenţa nu doar algoritmul de diag nostic ci și managmentul al HTPA.

7.4.1 Hipertensiunea pulmonară arterială înpopulaţia pediatricăHTP pediatrică este similară cu HTP la adulţi, deși

plămânii sunt în dezvoltare la copilul în creștere. Ipote-za că prognosticul la copii este mai putin bun, supravie-ţuirea medie fi ind estimată din momentul diagnostică-rii la 10 luni comparativ cu 2,8 ani la adulţi, nu a fost confi rmată. Incidenţa și prevalenta exactă a HTP pedi-atrică nu este cunoscută. Toate formele de HTP incluse în clasifi carea clinică (Tabelul 4) au fost des crise la co-pii, dar majoritatea pacienţilor au HTP asociată boliilor congenitale cardiace sau HTPAI. Pe de altă parte, pre-



7.4.2. Hipertensiunea arterială pulmonară asocia-tă sunturilor cardiace congenitaleHTPA asociată șunturilor cardiace congenitale este

inclusă în grupul I în clasifi carea clinică a HTP (Tabe-lul 4). O clasifi care specifi că clinică și anatomopatolgi-ca este utilă în scopul identifi cării fi ecarui pacient cu HTPA asociată CHD1,16.

Datele epidemiologice sunt insufi ciente deoarece nu există studii privind prevalenţa HTPA la adulţii cu CHD, deși întru-un studiu recent a fost sugerat un pro-cent între 5-10%189.

Expunerea persistentă a vasculaturii pulmonare la un fl ux sanguin crescut datorită prezenţei suntului sis-temico-pulmonar și presiunile crescute pot determina arteriopatie pulmonară obstructiva tipică (identică cu cea din alte forme de HTPA) care poate duce la crește-rea RVP. Dacă RVP se aproapie sau depășește rezistenta vasculară sistemică va avea loc inversarea șuntului (sin-dromul Eisenmenger)190.

DiagnosticSemnele și simptomele sindromului Eisenmenger

rezultă din HTP, saturaţie arterială în oxigen scăzută și eritrocitoză secundară și includ dispneea, fatigabili-tatea și sincopa. La pacienţii cu HTPA asociată CHD fără inversarea șuntului, gradul cianozei și eritrocitozei poate să fi ușor sau moderat. Pacienţii cu sindrom Ei-senmenger pot avea în plus hemoptizii, accidente cere-bro vasculare, abcese cerebrale, anomalii ale coagulării și moarte subită. Acești pacienţi au speranţa de viaţă re dusă, deși mulţi dintre ei trăiesc până în decada trei sau patru puţini supravieţuind până în decadă a 7-a191.

Pacienţii cu sindrom Eisenmenger fără tratament medical specifi c, candidaţi pentru transplant de cord-pulmon au rată de supravieţuire la trei ani mai bună (77%) comparativ cu cei cu HTPI (33%)192.

Dintre toţi pacienţii cu CHD, cei cu sindrom Eisen-menger au cea mai scazută toleranţă la efort193.

Supravieţuirea mai bună poate fi explicată în contex-tul preservării funcţiei ventricului drept consecinţă a faptului că hipertrofi a VD persistă după naștere194.

Suprasolicitarea VD după naștere este diminuată ca urmare a dispariţiei șuntului dreapta-stânga care sus-ţinea debitul sistemic în timpul vieţii intrauterine cu preţul apariţiei hipoxiei și cianozei.

Pacienţii cu CHD (în particular cei fără șunt) pot, de asemenea, dezvolta HTP nu doar ca o consecinţă a CHD, dar și datorită apariţiei unor afecţiuni ale cordu-lui stâng (grupul 2, Tabelul 4) sau în contextul unor boli pulmonare concomitente (grupul 3, Tabelul 4). În

respiratorii inferioare sau superioare este foarte impor-tantă asociind un risc mare de deteriorare rapidă. Folo-sirea de medicaţie anticoagulantă orală este controver-sată deoarece nu sunt studii specifi ce efectuate la copii iar balanţa risc-benefi ciu este o problemă la copii mici. Folosirea aspirinei în locul anticoagulantelor orale este și ea controversată, atitudinea fi ind de a folosi trata-ment anticoagulant la pacienţii cu insufi cienţă ventri-culară dreaptă francă. Blocanţii canalelor de calciu sunt folosiţi la pacienţii cu test de vasoreactivitate pozitiv, dar urmărirea frecventă este recomandată datorită ris-cului de eșec a terapiei pe termen lung.

Sunt disponibile date în cea ce privește medicaţia cu Bosentan, a cărui faramcocinetică este evaluată într- un studiu clinic181. Câteva studii necontrolate la copii au aratat rezultate pozitive asamănătoare cu cele ale adul-ţilor cu o rată a supravieţuirii de 80-90% la un an. O concentraţie pediatrică nouă a fost recent aprobată de Agenţia Europeană a Medicamentelor.

Momentan nu sunt informaţii sufi ciente despre anta goniștii selectivi de receptori de endotelina-A. Sil-de nafi lul poate fi efi cace și sunt în curs de desfășurare stu dii clinice randomizate pentru stabilirea dozei și efi -cacităţii acestuia. Indicaţiile pentru folosirea Epopros-te nolului sunt asemănătoare celor din populaţia adultă, doza iniţială fi ind 2 ng/kg/min cu creșterea rapidă a dozei. Doza optimă variază în funcţie de pacient fi ind necesară titrarea individuală184,185. Administrarea de iloprost iv și trepostinil se face ca și la pacientul adult. Beraprostul administrat pe cale orală este folosit doar în câteva ţări, problematică fi ind lipsa dovezilor de efi -cacitate. Trepostinilul subcutanat poate fi o opţiune, dar durerea locală este o problemă importantă la copii. Inhalarea de iloprost este difi cilă, dar un raport recent arată efi cacitatea acestui medicament186. Un număr în creștere a pacienţilor pediatrici sunt sub terapie com-binată deși nu sunt date sufi ciente în acest sens187. Atât septostomia atrială cât și șuntul Pott pot fi efectuate la copii cu rezultat bun. Ca și la adulţi, vindecarea este obţinută prin transplant pulmonar, problema majoră fi ind lipsa donatorilor potriviţi.

Recomandările pentru HTPA pediatrică sunt rezu-mate în Tabelul 24.

Tabelul 24. Recomandările pentru HTPA pediatrică

Clasăa Nivelb

Algoritmul de diagnostic al HTP folosit la adulţi trebuie considerat şi la populaţia pediatrică

IIa C

Algoritmul terapeutic propus pentru HTP la adulţi trebuie considerat şi la populaţia pediatrică

IIa C




Un studiu clinic randomizat care a analizat terapia medicamentoasă specifi că a arătat că bosentanul poa-te îmbunătăţi testul de mers 6 minute și micșora RVP după 16 săptămâni de tratament la pacienţi în cla-să funcţională OMS III142. Urmărirea pe termen lung (40 săptămâni) a demonstrat durabilitatea efectelor196. Bosentanul este în prezent aprobat în Europa pentru pacienţi cu sindrom Eisenmenger în clasă funcţională – OMS III. Nu sunt disponibile studii pentru folosirea de inhibitori de fosfodiasterază tip 5 sau alţi ARE în acesta categorie de pacienţi. Experienţe cu sildenafi l197 și tadalafi l198 au avut rezultate favorabile la pacienţi cu HTPA asociată CHD și sindromului Eisenmenger. Fo-losirea de epoprostenol iv a fost raportată la pacienţi cu sindrom Eisenmenger cu efecte favorabile în ceea ce privește capacitatea de efort și statusul hemodinamic, deși liniile venoase centrale expun pacientul la embolie paradoxală și sepsis pe termen lung120.

Tabelul 25. Recomandările pentru HTPA asociată șunturilor cardiace congenitale

Clasăa Nivelb

Bosentanul este indicat la pacienţi cu sindrom Eisenmenger şi clasa functională OMS III

I B

Alţi ARE, inhibitori de fosfodiasterază tip 5 şi prostanoizi trebuie luaţi în consideraţie la pacienţi cu Sdr. Eisenmenger

IIa C

În lipsa hemoptiziei semnifi cative, tratamentul anticoagulant oral trebuie luat în considerare la pacienţi cu tromboză de AP sau semne de IC

IIa C

Folosirea suplimentară a O2 terapiei trebuie considerată în cazurile la care produce o creştere consistentă a saturaţiei atrială în O2 şi reduce simptomele.

II a C

Dacă sunt prezente simptome de hipervâscozitate, de obicei când HTC >65, trebuie considerată fl ebotomie cu înlocuire isovolumică

II a C

Terapia combinată poate fi consideratăla pacienţi cu Sdr. Eisenmenger

II b C

Folosirea de BCC nu este recomandată la pacienţi cu Sdr. Eisenmenger

III C


Nu sunt date disponibile în ceea ce privește utilizarea celorlalţi prostanoizi și aterapiei combinate. Totuși ulti-ma poate fi folosită similar cu HTPAI. De la introduce-rea terapiei specifi ce în sindromul Eisenmenger, există un interes în creștere la pacienţi cu sindrom pre-Eisen-menger care sunt consideraţi inoperabili pe bazamodi-fi căriilor hemodinamice (RVP crescut) cu scopul de a remodela patul vascular pulmonar și efectua corectie intervenţionala sau chirurgicala ulterior. Nu se pot for-mula recomandări în această situaţie deoarece au fost raportate doar cazuri izolate.

aceste cazuri este recomandată o abordare diagnostică com prehensivă ca și cea raportată în secţiunea 7.1.12.

TratamentAlgoritmul terapeutic al pacienţiilor cu HTPA aso-

ciată CHD și în mod particular celor cu sindrom Ei-senmenger este mai mult bazată pe experienţă clinică a experţilor decât pe dovezile ofi ciale190. Un algoritm terapeutic specifi c asemănător celui ilustrat în Figura 2 a fost propus recent și pentru acești pacienţi16.

Pacienţii cu sindrom Eisenmenger trebuie gestionaţi în centre specializate. Aspecte importante ale gestio-nări lor sunt educarea, modifi cările comportamentale, conștientizarea factorilor medicali potenţiali de risc.

Pacienţii cu sindrom Eisenmenger se pot prezenţa cu deteriorare clinică în diferite circumstanţe, inclusiv intervenţi chirurgicale non-cardiace, anestezia genera-lă, deshidratarea, infecţii pulmonare și altidudine.

Este recomandată evitarea exerciţilor fi zice intense, cu menţinerea activităţilor ușoare care pot fi benefi ce. Sarcina asociază un risc crescut atât pentru mamă cât și pentru făt, astfel trebuie descurajată recomandându-se metode contraceptive.

Oxigeno-terapia pe termen lung la domiciliu poate ameliora simptomele, mai ales când este administrată doar nocturn fără a exista dovezi de modifi care a supra-vieţuirii111. Folosirea suplimentară a oxigeno-terapiei este recomandată în cazurile în care duce la o creștere consistentă a saturaţiei arteriale în oxigen și ameliora-rea simptomelor.

Folosirea tratamentului anticoagulant oral la pacienţi cu sindrom Eisenmenger este contraversată: este rapor-tată incidenţa crescută a trombozei arterei pulmonare și acci dentului vascular cerebral dar de asemenea există și un risc înalt de hemoragie și hemoptizii195. Nu există date su fi ciente privind această problemă, așadar nu se pot face reco mandări defi nitive. Tratamen tul anticoa-gu lant oral trebuie luat în consideratie la pacienţi cu trom boză a arte rei pulmonare, semne de insufi cienţă car diacă doar în absenţa hemoptiziilor sau în cazul he-mo ptiziilor minore195.

Eritrocitoză secundară este benefi că pentru trans-portul și livrarea adecvată a oxigenului, așadar fl eboto-mia de rutină trebuie evitată. Dacă sunt prezente simp-tome de hipervâscozitate, de obicei când hematocritul este >65%, trebuie efectuată fl ebotomie cu înlocuire izo volumică. Defi citul de fi er trebuie corectat.

Nu sunt date clare în ceea ce privește folosirea de BCC la pacienţi cu sindrom Eisenmenger, folosirea lor în mod empiric este periculoasă și trebuie evitată.



zei sistemice este 2.9200 comparativ cu cei cu HTPAI împărţind același predictori al prognosticului (PAD, PAP, IC). Semnele si simptomele clinice sunt similare pacienţilor cu HTPAI, așadar la o categorie de pacienţi la care s-a crezut că au HTPAI poate fi identifi cată aso-cierea unei boli de colagen efectuând testele imunolo-gice de screening.

Tomografi a computerizată de înaltă rezoluţie poate fi de ajutor în scopul evaluării unei boli pulmonare in-terstiţiale asociate. O reducere izolată a capacităţii de difuzie a monoxidului de carbon este o anomalie frec-ventă la pacienţi cu HTPA asociată BŢC.

Screeningul ecocardiografi c este recomandat anual la pacienţii asimptomatici cu sclerodermie și doar în prezenţa simptomelor la pacienţi cu alte forme de BŢC. Momentan nu este clară balanţa efi cacitate - cost a aces-tei strategii comparativ cu screeningul bazat pesimpto-matologie (a se citi secţiunea 7.1.5). Precum în celalate forme de HTPA, efectuarea CCD este recomandată în toate cazurile cu suspiciune de HTPA asociată BŢC pentru a confi rma diagnosticul, determina severitatea și exclude afecţiunile cordului stâng. CCD este obliga-toriu dacă se consideră administrarea de terapie speci-fi că. Rata de răspuns pozitiv la testul de vasoreactivitate este mai mică decât la pacienţii cu HTPAI66.

TratamentTratamentul pacienţiilor cu HTPA asociată BŢC este

mai complex decât cel al pacienţilor cu HTPAI. Tera-pia imunosupresivă combinând glucocorticosteroizi și ciclofosfamidă poate îmbunătăţi starea clinică a paci-enţilor cu HTPA asociată LES sau altor BŢC mixte201.

Răspunsul favorabil in timp a tratamentului cu BCC la pacienţi cu test de vasoreactivitate pozitiv este mai slab comparativ cu pacienţi cu HTPAI.

Balanţa risc/benefi ciu în ceea ce privește tratamentul anticoagulant nu este bine defi nită.

Tratamentul pacienţilor cu HTPA asociată BŢC ur-mărește același algoritm ca și cel de HTPAI (Figura 2). Această recomandare derivă din faptul că pacienţii cu BŢC au fost incluși în majoritatea studiilor clinice randomizate privind terapia specifi că a HTPA, inclusiv terapia combinată. Analiza pe subgrupe a pacienţilor cu sclerodermie înrolaţi în studii clinice randomizate privind bosentanul139, sitaxentan202, sildenafi l155 și tre-prostinil s.c.203, au arătat efecte favorabile ale acestor medicamente. În câteva dintre aceste trialuri răspunsul terapeutic a fost mai slab în subgrupul HTPA asociată BŢC decât în cel cu HTPAI. Administrarea continuă de epoprostenol i.v. a dus la îmbunătăţirea capacităţi de

Transplantul de cord-plămâni sau de plămân asociat cu chirurgie cardiacă este o opţiune în special pentru cazurile care nu răspund la tratament medical, dar este limitată datorită disponibilităţi reduse de organe. Rata de supravieţuire pe termen scurt și lung după trans-plantul cord-plămân este asemănătoare pacienţilor cu alte forme de HTPA. O supraviţuire prelungită estimată la pacienţii cu sindrom Eisenmenger face difi cilă stabi-lirea indicaţiei și momentului de înrolare în programul de transplant16.

Recomandările pentru HTPA asociată șunturilor car diace congenitale sunt rezumate în Tabelul 25.

7.4.3 Hipertensiunea arterială pulmonară asociată bolilor de ţesut conjuctivHTPA este o complicaţie bine cunoscută a BŢC cum

ar fi scleroza sistemică114 lupusul eritematos sistemic, boli autoimune mixte, și, mai puţin frecvent întâlnită la pacienţi cu artrită reumatoidă, dermatomiozită, și sin-dromul Sjogren. HTPA asociată BŢC fi gurează pe locul doi în ceea ce privește prevalenţei, după HTPAI3,4.

Scleroză sistemică și mai ales sclerodermia limita-tă (sindromul CREST), reprezintă principala boală de colagen care pot duce la dezvoltarea HTPA. Prevalenţa HTPA în cohorte mari de pacienţi cu scleroză sistemică este între 7 și 12%114. La acești pacienţi, HTPA poate să apăra în contextul fi brozei interstiţiale sau să fi e rezul-tatul unei arteriopatii pulmonare izolate. În plus acești pacienţi pot asocia HTP venoasă datorită afecţiunilor asociate de cord stâng. Este foarte important de preci-zat mecanismul principal al HTPAA pentru că în func-ţie de el se alege tratamentul potrivit.

Modifi cările histopatologice la pacienţi cu HTPA asociată BŢC sunt în general similare cu cele întâlnite la HTPAI, deși se observă o implicare mai frecventă a ve nelor pulmonare199.

Mecanismul fi ziopatologic care duce la HTPA la pa-cienţi cu BŢC rămâne neelucidat. Prezenţa anticorpilor anticuclear, factorului reumatoid, imunoglobulinei G, și C3/C4 în vasele pulmonare poate sugera implicarea unui mecanism imunologic.

DiagnosticComparativ cu pacienţii cu HTPAI, pacienţi cu

HTPA asociată BŢC sunt majoritatea de sex feminin (rată femei/bărbaţi 4:1), mai vârstnici (vârstă medie la diagnostic: 66 ani), asociază mai des afecţiuni conco-mitente (fi broză pulmonară, boli ale cordului stâng), și au rată de supravieţuire mai mică114. Riscul neajus-tat de moarte al pacienţilor cu HTPA asociată sclero-



trebuie efectuat la toţi pacienţii cu presiune sistolică în artera pulmonară crescută pentru a stabili diagnosticul, prognosticul și tratamentul acestora. Pacienţi cu hiper-tensiune portopulmonară au un debit cardiac mai mare și resistenţă vasculară sistemică și pulmonară semnifi -cativ mai mică, comparativ cu pacienţi cu HTPAI.

Într-un studiu retrospectiv204, pacienţii cu hiperten-siune portopulmonară au avut rată de supravieţuire mai mare decât cei cu HTPAI, deși acest lucru este încă dezbătut.

TratamentHipertensiunea portopulmonară face parte din ca-

tegoria HTPA. În acest context pacienţii cu HTPAP urmăresc același algoritm terapeutic ca pacienţii cu HTPA (Figura 2), dar ţinând cont de prezenţa bolii he-patice și consecinţele ei.

Tratamentul anticoagulant trebuie evitat la pacienţi cu risc crescut de sângerare. Medicaţia beta blocantă folosită des în hipertensiunea portală pentru a reduce riscul de sângerare a varicelor, agravează capacitatea de efort și hemodinamica pacienţilor cu HTPAP207.

Pacienţi cu hipertensiune porto-pulmonară au fost excluși aproape din toate trialurile cu HTPA. Câteva stu dii mici sugerează că epoprostenolul, bosentanul, sil denafi lul pot avea efect benefi c asupra hemodinami-cii și tabloului clinic la anumiţi pacienţi208-210. Într-un stu diu retrospectiv, tratamentul cu bosentan a avut re-zultate mai bune decât cel cu iloprost inhalator211. Mo-nitorizarea atentă este necesară dacă se începe trata-ment cu ARE datorită hepatotoxicităţii acestor com-puși.

Tabelul 27. Recomandările pentru HTPAP

Clasăa Nivelb

Screeningul prin ecocardiografi e al HTP este recomandat la pacienţii cu boli hepatice şi/sau la candidaţii pentru transplant hepatic

I B

La pacienţii cu HTPA asociată HP trebuie considerat acelaşi algoritm terapeutic al HTPAI, ţinând cont şi de comorbidităţi

IIa C

Tratamentul anticoagulant nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare

III C

HTP semnifi cativă (PAP medie >35 mmHg sau RVP >250 dynes.s.cm-5) este o contraindicaţie pentru transplantul hepatic

III C


HTPA este un factor de risc important pentru trans-plant hepatic, devenind o contraindicaţie dacă PAP me die >35 mmHg sau RVP >250 dynes.s.cm-5,206,212. Se poate folosi tratamentul medicamentos specifi c al HTPA pentru a îmbunătăţi hemodinamica acestor pa-cienţi înainte de transplantul hepatic, fără a se cunoaște bine efectul asupra prognosticului post transplant.

efort, simptomatologiei și indicilor hemodinamici într-un TRC care a inclus pacienţi cu sclerodermie, urmăriţi timp de trei luni119. Totuși, analiza retrospectivă a arătat că efectul epoprostenolului i.v asupra supravieţuiri la pacienţi cu HTPAI pare a fi mai bun comparativ cu pa-cienţii sclerodermici.

Prezenţa BŢC nu este o contraindicaţie de transplant de plămâni dacă tratamentul medicamentos eșuează.

Recomandările pentru HTPA asociată BŢC sunt re-zumate în Tabelul 26.

Tabelul 26. Recomandările pentru HTPA asociată BȚC

Clasăa Nivelb

La pacienţi cu HTPA asociată BŢC, se recomandăalgoritm terapeutic identic cu cel al pacienţilor cu HTPAI

I A

Screeningul prin ecocardiografi e pentru detectarea HTP este recomandat la pacienţi cu sclerodermie

I B

Screeningul prin ecocardiografi e pentru detectarea HTP este recoman-dat la pacienţi simptomatici cu alte forme de BŢC

I C

CCD este indicat în cazuri de suspiciune de HTPA asociată BŢC, mai ales când se ia în consideratie terapie specifi că

I C

Tratamentul anticoagulant oral poate fi luat în considerare la anumite cazuri

II a C

Screening prin ecocardiografi e pentru detectarea HTP poate fi conside-rat la pacienţi sclerodermici asimptomatici

II b C


7.4.4 Hipertensiunea arterială pulmonară asociată hipertensiuni portale HTPA este o complicaţie bine cunoscută a bolilor

hepatice cronice204,205. Mai degrabă hipertensiunea por-tală decât disfuncţia hepatică per se pare a fi factorul de risc principal pentru dezvoltarea HTPA204.

Această afecţiune denumită și hipertensiune porto-pulmonară nu este rară, reprezentând 10% din pacien ţii cu HTPA. Conform unor date, 1-2% dintre pacienţii cu hipertensiune portală dezvoltă HTPA, cu o prevalenţă care poate ajunge până la 5% la pacienţi cu disfuncţie hepatică avansată evaluaţi pentru transplant hepatic206. Patogenia este neclară și poate să fi e legată de substan-ţele toxice derivate din tractul gastrointestinal care nu sunt eliminate din fi cat datorită suntului portosistemic, astfel cauzând deteriorarea endoteliului pulmonar. Un alt posibil mecanism patologic poate fi concentraţia crescută de monoxid de carbon ce poate induce HTPA.

DiagnosticHipertensiunea porto-pulmonară se poate manifes-

ta clinic asemănător HTPAI, asociind în plus semne și simptome ale bolii hepatice204.

Screeningul prin ecocardiografi e al HTP asociată bo lilor hepatice este recomandat la pacienţi simptoma-tici sau/și la candidați pentru transplant hepatic. CCD



Pacienţii cu bolii hepatice în stadiul fi nal și HTP se-veră pot fi candidaţi pentru transplant hepato-pulmo-nar sau hepato-cardio-pulmonar, rata de supravieţuire la trei ani a pacienţilor cu transplant hepato-pulmonar fi ind de aproximativ 62%. Acestă opţiune terapeutică este oferită doar în câteva centre în toată lumea213.

Recomandările pentru HTPAP sunt rezumate în Ta-belul 27.

7.4.5 Hipertensiunea arterială pulmonară asociată infecţiei cu HIVFolosirea tratamentelor antivirale foarte active și

man agementul agresiv al infecţiilor opurtiniste au con-tri buit la creșterea speranţei de viaţă la pacienţii infec-taţi cu HIV. În consecinţă, spectrul complicaţiilor a de-viat către alte afecţiuni pe termen lung cum ar fi bolile cardiovasculare care includ: cardiomiopatia dilatativă, afecţiuni pericardice, endocardita trombotică nonin-fecţioasă, ateroscleroza acelerată și HTPA.

Prevalenţa iniţială a HTPA a fost de 0,1-0,5% cu o in-cidenţă estimată la 0,1% per an214. Conform unor date, folosirea tratamentului antiretroviral intens activ poate să scadă rata pacienţilor cu HTPA asociată infecţiei cu HIV. Un studiu recent desfășurat în Franţa contra zice această informaţie, prevalenţa calculată fi ind de 0,46% foarte asemănătoare cu cea înainte de începerea erei de terapie antiretrovirală49.

Patogenia HTPA asociată infecţiei cu HIV este încă obscură. Absenţa particulelor virale în leziunile plexi-forme complexe descrise la acești pacienţi sugerează o acţiune indirectă a infecţiei virale, infl amaţia și facto-rii de creștere putând acţiona ca trigger al HTPA la un anumit pacient49.

DiagnosticPacienţi cu HTPA asociată infecţiei HIV au un ta-

blou clinic asemănător HTPAI. În momentul diagnos-ticării, 71-81% dintre pacienţi sunt într-un stadiu avan-sat de insufi cienţă cardiacă49,122.

Pacienţii pot asocia și alţi factori de risc pentru HTPA cum ar fi boli hepatice (hepatită cronică cu vi-rus B sau C), expunerea la droguri și substanţe toxice, embo lism pulmonar datorită excesului de droguri i.v. Aceas tă categorie de pacienţi este predominant de sex mas culin și dependenţi de droguri i.v.49. Mai mult de 80% sunt efi cient controlaţi cu terapie antiretrovirală, nu mărul de CD4 nu pare a fi un factor de risc pentru HTPA49,122. La pacienţii asimptomatici cu infecţie HIV nu este recomandat screening-ul HTP. Ecocradiografi a tre buie efectuată la pacienţi cu dispnee inexplicabilă cu sco pul de a diagnostica complicaţiile cardiovasculare

aso ciate acestei boli cum ar fi miocardita, cardiomiopa-tia, sau HTPA. CCD este obligatoriu pentru stabilirea diag nosticului de HTPA asociată infecţiei cu HIV și exclu derea bolilor cordului stâng.

HTPA este un factor de risc independent de mortali-tate la pacientul infectat cu HIV, cu o rată de supravie-ţuire pentru cazurile avansate (CF OMS III/IV) la trei ani de aproximativ 21%, comparativ cu 84% la pacienţii paucisimpotmatici122. Un studiu efectuat intr-un singur centru a aratat că un prognostic mai bun se asociază cu un număr de CD4 >212 celule/ml, folosirea terapiei antiretrovirale și tratamentul cu epoprostenol122.

TratamentTreatmentul pacienţilor cu HTPA asociată infecţie

cu HIV este mai puţin stabilit comparativ cu celalalte forme de HTPA. Doar trei studii clinice randomizate, unul cu beraprost134 și două cu ambrisentan146 au per-mis includerea acestor pacienţi, reprezentând 5% din tot lotul studiat.

Tratamentul anticoagulant nu este recomandat de rutină datorită riscului crescut de sângerare, proble-mele de complianţă la tratament și interactiuniilor me-dicamentoase. Pacienţii cu HTPA asociată infecţiei cu HIV sunt frecvent non-responder la testul de vasoreac-tivitate66 așadar nu trebuie să li se administreze BCC.

Câteva studii necontrolate sugerează că epopros-tenolul i.v.122, treprostinil s.c.215 și iloprost inhalator216

pot ameliora toleranţa la efort, indicii hemodinamici și simptomatologia acestor pacienţi.

Tabelul 28. Recomandarile pentru HTPA asociată infecției cu HIV

Clasăa Nivelb

Ecocardiografi a este indicată la pacienţi cu infecţie cu HIV şi dispnee inexplicabilă pentru a diagnostica complicaţile cardiovasculare a acestei boli

I C

La pacienţi cu HATP asociată, infecţia cu HIV trebuie considerat algoritmul HTPAI, ţinând cont de comorbidităţi şi interacţiunile medicamentoase

IIa C

Tratamentul anticoagulant nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare

III C


Două studii deschise au raportat efectul bosentanu-lui la pacienţii cu HTPA asociată infecţiei cu HIV217,218 arătând o îmbunătăţire a tuturor indicilor de efi cacita-te inclusiv testul de mers 6 minute, clasă funcţională OMS, datele ecocardiografi ce și hemodinamice.

Tolerabilitatea hepatică a fost similară cu cea rapor-tată și în celalalte forme de HTPA. Interpretarea acestor studii este limitată din cauza numărului mic și natu ra deschisă a lor.



terizată de înaltă rezoluţie este investigaţia de bază. Modifi carile tipice sugestive de BVOP sunt îngroșarea liniilor septale subpleurale, opacităţi cu aspect de sticlă mată localizate centrilobular (în contrast cu distribuţia panlobulară găsită în HTPAI) și limfoadenopatia me-diastinală54. Asocierea acestor trei particularităţi are o specifi citate de 100% și o sensibilitate de 66% pen-tru stabilirea diagnosticului de BVOP la pacienţii cu HTPA54. Mai mult prezenţa lor este corelată strâns cu riscul de edem pulmonar indus de tratamentul cu epo-prostenol223,224.

Deoarece BVOP se pot asocia cu hemoragie alveola-ră ocultă, bronhoscopia cu lavaj bronhoalveolar poate fi o medotă utilă de diagnostic. Un studiu retrospectiv a analizat rezultatul lavajului bronhoalveolar la 19 paci-enţi cu suspiciune de HTPAI222, comparativ cu HTPAI, cele 8 cazuri cu BVOP au avut un număr semnifi cativ mai mare de celule, un procent crescut de macrofage încărcate cu hemosiderină și un scor Golde vizibil cres-cut. Procentul macrofagelor, limfocitelor și neutrofi le-lor a fost similar.

Indicii hemodinamici ai pacienţilor cu BVOP sunt asemănători celor de HTPAI. De menţionat, presiunea capilară blocată este invariabil în limite normale, deoa-rece modifi cările patologice au loc în venele de calibru mic neafectând cele de calibru mare. Testarea vasore-activităţii poate să se complice cu edem pulmonar acut.

8.1.2 TratamentNu există tratament medical pentru BVOP. Foarte

important este faptul că vasodilatatoarele și în special prostanoizii trebuie folosiţi cu mare grijă datorită ris-cului crescut de edem pulmonar223, 224. Totuși, câteva rapoarte demonstrează îmbunătăţire clinică susţinută la anumiţi pacienţi trataţi cu aceste medicamente. Nu sunt date sufi ciente în ceea ce privește folosirea medi-camentelor noi cum sunt inhibitorii de fosfodiesterază 5 și ARE la pacienţi cu BVOP sau HPC. Așadar, trata-mentul BVOP trebuie efectuat doar în centre cu expe-rienţă extensivă în managmentul HTP, și pacienţii tre-buie informaţii pe deplin în privinţa riscurilor asociate. Septostomia atriala poate fi o metodă terapeutică dar e limitată de hipoxemie. Singura terapie curativă pentru pacienţii cu BVOP și HPC este transplantul pulmonar și asemănător HTPAI nu există date privind recurenţa bolii după transplant. Imediat după stabilirea diagnos-ticului de BVOP, pacienţii trebuie transferaţi la un cen-tru de transplant pentru evaluare.

Recomandările pentru BVOP sunt rezumate în Ta-belul 29.

În cazul folosiri de sildenafi l, doza trebuie ajustată dacă sunt administrate concomitent ritonavir și saqui-novir datorită interacţiunii medicamentoase (Tabelul 20).

Infecţia cu HIV este în general considerată un crite-riu de excludere pentru candidaţii de transplant cardi-ac, în pofi da faptului că în câteva centre medicale a fost pus în aplicare.

8. BOALĂ VENO-OCLUZIVĂ PULMONARĂ ȘI HEMAN-GIOMATOZĂ PULMONARĂ CAPILARĂ (GRUPUL 1’) BVOP și HPC sunt două afecţiuni rare, fi ind din ce în ce mai recunoscute ca și cauze de HTPA219. Sunt incluse într-un subgrup specifi c a clasifi cării clinice (Tabelul 4, grupul 1’), datorită particularităţilor patologice, clinice și terapeutice care le diferenţiază de celalalte forme de HTPA incluse în grupul 1. În literatură, au fost raporta-te mai puţin de 200 de cazuri de BVOP și HPC. Aceste două patologii sunt asemănătoare mai ales în ceea ce privește modifi cările parenchimului pulmonar descrise mai sus20. Apariţia familială a BVOP a fost descrisă, cu prezenţa unei mutaţii la nivelul bone morphogenetic protein receptor-2220. Aceste date sugerează că ambele patologii pot reprezenta de fapt manifestare diferită a unei singure afecţiuni.Comparativ cu HTPAI, BVOP prezintă o predominanţă a sexului masculin221 și un prognostic mai prost.

8.1 Boală pulmonară veno-ocluzivă

8.1.1 Diagnostic Diagnosticul BVOP poate fi stabilit cu probabilitate

înaltă combinând suspiciunea clinică, examenul fi zic, bronhoscopia și modifi cările radiologice221. Această abordare non-invazivă poate evita în majoritatea ca-zurilor biopsia pulmonară (standardul de aur pentru confi rmarea BVOP). Majoritatea pacienţiilor acuză dispnee la efort și fatigabilitate, tabloul clinic fi ind si-milar celor cu HTPAI. Examenul fi zic poate arăta hi-pocratism digital și raluri bilaterale bazale pulmonare ce se intâlnesc rar în celalalte forme de HTPA. Studii pe serii mici de pacienţi sugerează că pacienţţi cu BVOP sunt mai sever hipoxemici și au capacitate de difuzare a monoxidului de carbon mult redusă comparativ cu celalalte forme de HTPA54,221,222. Acest lucru se explică prin prezenţa edemului pulmonar interstiţial cronic ti-pic pentru BVOP și/sau concentraţie scăzută de CO și/sau un foramen ovale patent.

Radiografi a toracică poate să arate prezenţa liniilor Kerley B și a infi ltratului interstiţial periferic asociate celorlalte semne specifi ce HTPA. Tomografi a compu-



raportată la velocităţile de alungire protodiastolice (E’) se corelează strâns cu presiuniile de umplere VS: când raportul E/Ea depășește 15, presiunile de umplere VS sunt ridicate și când raportul este mai mic de 8 presiu-nile de umplere VS sunt scăzute. Dacă 15>E/E’>8, sunt necesare investigaţi non-invasive suplimentare64. Ca-racteristiciile clinice și ecocardiografi ce tipice ale HTP asociată disfuncţiei diastolice de VS sunt reprezentate în Tabelul 30227.

Deși presiuniile de umplere crescute ale cordu-lui stâng pot fi estimate folosind ecocardiografi a Doppler64,228, măsurarea invazivă a PCB sau a presiunii telediastolice din VS pot fi necesare pentru confi rmarea diagnosticului de HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng (a se vedea de asemenea secţiunea 7.1.11)64. PCB și presiunea telediastolică din VS pot fi “pseudonorma-le”, mai ales când pacienţi au fost trataţi cu diuretice. În acest context s-a propus pentru identifi carea disfuncţi-ei de VS evaluarea hemodinamică în timpul efortului sau încărcarea de volum, dar aceste metode de diagnos-tic necesită o standartizare suplimentară. Un gradient transpulmonar crescut (PAP medie minus PCB medie) >12 mmHg sugerează modifi cări intrinseci la nivelul circulaţiei pulmonare, suprapunându-se peste creșterea pasivă a PCB. La unii pacienţi poate fi difi cilă diferen-ţierea între HTPA și HTP asociată disfuncţiei de VS, mai ales la pacienţi cu valori la limită ale PCB (15-18 mmHg).

Utilitatea nivelelor plasmatice ale BNP în ceea ce privește diagnosticul afecţiunilor cordului stâng în pre-zenţa HTP nu este stabilită cu precizie deoarece valori crescute a BNP pot fi observate în ambele condiţii fi zio-patologice. De asemenea, valoarea efectuării unei eva-luări hemodinamice în timpul efortului sau încărcării de volum nu este bine stabilită.

Rolul, importanţa și metoda testării farmacologice rămân neclare în HTP cauzată de afectarea cordului stâng, deși sunt recomandate la candidaţii pentru trans-plant cardiac pentru a identifi ca pacienţi cu risc crescut de insufi cienţă de VD post-operatorie acută229. În ca-zul candidaţilor pentru transplantul cardiac, o creștere persistentă a RVP >2,5 unităţi Wood și/sau GPT>15 mmHg sunt asociate cu o creștere de până la de trei ori a riscului de insufi cienţă de VD și a mortalităţii precoce post-transplant230. Când RVP poate fi scazută farmaco-logic (de exemplu cu nitroprusiat i.v.) acest risc poate fi redus231. Absenţa consensului privind un protocol standartizat duce la folosirea a diverși agenţi pentru testarea capacităţii de raspuns a circulaţiei pulmonare, incluzând agenţi inotropi, vasodilatatori, prostanoizi,

Tabelul 29. Recomandările pentru BVOP

Clasăa Nivelb

Transferul pacienţilor cu BVOP la un centru de transplant pentru evalua-re completa trebuie efectuat de îndată ce a fost stabilit diagnosticul.

I C

Pacienţii cu BVOP trebuie trataţi doar în centre de HTP cu experienţă extensivă datorită riscului de EPA asociat terapiei specifi ce a HTPA.

IIa C


8.2 Hemangiomatoza pulmonară capilarăEste o afecţiune foarte rară, diagnosticul diferential

cu BVOP putând fi difi cil, ţinând cont de tabloul clinic și implicaţiile terapeutice similare. Examinarea morfo-patologică este singura investigaţie care poate diferen-ţia cele două afecţiuni20.

9. HIPERTENSIUNEA PULMONARĂ ASOCIATĂAFECȚIUNILOR CORDULUI STÂNG (GRUPUL 2)Majoritatea progreselor legate de tratamentul HTP pri-vesc HTPA. În același timp, pentru formele mai comu-ne de HTP cum ar fi cea asociată afecţiunilor cordului stâng, bolilor pulmonare sau trombembolismului pul-monar există puţine date noi. Deși nu sunt date com-plete, medicamentele cu efi cacitate dovedită în HTPA se folosesc din ce în ce mai des și în celelalte forme de HTP. Această atitudine poate fi justifi cată clinic la unii pacienţi selectaţi cu grijă, dar poate fi inutilă sau dă-unătoare la ceilalţi. Din acest motiv folosirea terapiei specifi ce HTPA în celalalte forme de HTP este descura-jată în afara centrelor specializate de HTP.

Patologia, fi ziopatologia și epidemiologia HTP aso-ciată bolilor cordului stâng au fost discutate anterior.

HTP este un factor de prognostic nefavorabil pentru pacienţii cu insufi cienţă cardiacă cronică225. Un studiu a arătat că rata de mortalitate la 28 de luni pentru pa-cienţii cu insufcienţă cardiacă și HTP moderată a fost 57% la cei asociind HTP și 17% la cei fără HTP. În plus, pacienţi cu RVP mai mare de 6-8 UW (480-640 dyn·s/cm5) asociază un risc crescut de insufi cienţă ventricu-lară dreaptă post-transplant cardiac.

9.1 DiagnosticAbordarea diagnostică a HTP asociată afectării cor-

dului stâng e similară celei folosită în HTPA, ecocardi-ografi a Doppler fi ind cea mai bună metodă de scree-ning. Disfuncţia diastolică de VS trebuie suspectată în prezenţa dilatării atriale stângi, fi brilaţiei atriale, a mo-difi cărilor caracteristice ale profi lului fl uxului mitral, profi lului fl uxului venos pulmonar și a semnalului de Doppler tisular pentru inelul mitral și hipertrofi ei de VS64,226. Datele despre evaluarea Doppler tisulară arată că raportul E/E’, velocitatea fl uxului mitral precoce (E)



în cele din urmă s-au dovedit a fi dăunătoare, cum ar fi inhibitorii de fosfodiasterază de tip 3. Așadar, folosirea medicamentelor specifi ce HTPA nu este recomandată până când informaţii solide provenite din studii pe ter-men lung nu vor fi disponibile, mai ales în cazul HTP „disproporţionate” asociată afecţiunilor cordului stâng (Tabelul 3). O scădere susţinută a HTP este așteptată în săptămâni până la luni la majoritatea pacienţilor ope-raţi cu succes pentru boli ale valvei mitrale, chiar dacă HTP reprezintă un factor de risc pentru intervenţia chirurgicală33,236. Recomandările pentru HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng sunt rezumate în Tabelul 31.

Tabelul 31. Recomandările pentru HTP cauzată de afecțiunile cordului stâng

Clasăa Nivelb

Tratamentul optimal al bolii de bază este recomandat la pacienţii cu HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng

I C

Pacienţii cu HTP „disproporţionată” cauzată de afecţiunile cordului stâng (Tabel 3) ar trebui incluşi în trialuri controlate având ca ţintă medicaţia specifi că pentru HTP

IIa C

Presiunile crescute de umplere VS pot fi evaluate cu ecografi e Doppler IIb CMasurători invazive ale PCB sau al presiuni telediastolice VS pot fi necesară pentru a confi rma diagnosticul de HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng

II b C

CCD pot fi luat în discuţie la pacienţii cu semne ecocardiografi ce sugerând HTP severă la pacienţi cu afectarea cordului stâng

II b C

Folosirea terapiei specifi ce a HTPA nu este recomandată la pacienţii cu HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng

III C


10. HIPERTENSIUNEA PULMONARĂ ASOCIATĂBOLILOR PULMONARE SAU/ȘI HIPOXIEI PULMONARE (GRUPUL 3)Patologia, fi ziopatologia și epidemiologia acestor afec-ţiuni au fost discutate anterior. În BPOC prezenţa HTP se asociază cu o supravieţuire mai scurtă237 și episoade frecvente de exacerbare238. HTP este factor de prognos-tic rezervat în boliile pulmonare interstiţiale și PAP este cel mai important predictor al mortalităţi37.

10.1 DiagnosticSemnele și simptomele HTP pot fi difi cil de identi-

fi cat la pacienţi cu tulburări respiratorii. În plus, la pa-cienţii cu BPOC, edemele periferice pot să nu fi e un semn de insufi cienţă de VD, pentru că poate rezulta din efectele hipoxemiei și hipercapniei asupra sistemu-lui renină-angiotensină-aldosteron. Mai mult, afectarea cordului stâng concomitentă, care este frecvent asocia-tă cu afecţiuni respiratorii cronice, poate contribui de asemenea la creșterea PAP.

NO și inhibitori ai fosfodiasterazei de tip-5. Insufi ci-enţa acută de VD postoperatorie poate fi întâlnită și la pacienţi cu valori hemodinamice pulmonare normale, ceea ce sugerează faptul că pot fi implicate și alte me-canisme.

Tabelul 30. Factori care favorizează diagnosticul de disfuncție diastolică de VS în prezența hipertensiunii pulmonare evaluați prin ecocardiografi e Doppler

Caracteristici cliniceVârsta> 65 aniTensiune arterială sistolică crescutăPresiunea pulsului crescutăObezitate, sindrom metabolicHipertensiune arterialăAfectarea arterelor coronareDiabet zaharatFibrilaţie atrialăCaracteristici ecocardiografi ceDilatarea atriului stângRemodelare concentrică a VS (grosimea relativă a peretelui >45)Hipertrofi a VSPrezenţa de indicatori ecocardiografi ci de presiuni de umplere crescute VS64,226

Evaluare intermediară (după ecocradiografi e)Răspuns simptomatic la diureticeCreştere exagerată a TA sistolice la efort Reevaluare a radiografi ei toracice compatibilă cu insufi cienţă cardiacă226

Modificată după Hoeper şi col. 227, VS- ventricul stâng

9.2 Tratament În prezent, nu există tratament specifi c pentru HTP

cauzată de afecţiunile cordului stâng. O serie de me-dicamente (incluzând diuretice, nitraţi, hidralazină, in hibitori de enzimă de conversie, beta-blocanţi adre-nergici, neseritide și agenţi inotropici) sau intervenţii (implantare de dispozitive de asistare a VS, chirurgie valvulară, terapie de resincronizare și transplant car-diac) pot diminua PAP mai mult sau mai puţin rapid prin scăderea presiunilor de umplere la nivelul VS12. Așadar managementul HTP cauzată de afecţiunile cor-dului stâng ar trebui ţintit către tratamentul optim al bolii de bază. Niciun medicament folosit în insufi ci-enţa cardiacă nu este contraindicat în HTP226. Puţine studii au examinat rolul medicamentelor recomandate actual în tratamentul HTPA. Trialuri randomizate care au evaluat efectele folosirii cronice de Epoprostenol232 și Bosentan233,234 în tratamentul insufi cienţei cardiace avansate au fost întrerupte precoce din cauza unei rate crescute de evenimente în grupul tratat în comparaţie cu terapia convenţională. În cadrul unui studiu de di-mensiuni mici recent s-a sugerat că sildenafi lul poate îmbunătăţii capacitatea de efort și calitatea vieţii la pa-cienţi cu HTP cauzată de afecţiunile cordului stâng235. Istoria terapiei medicamentoase pentru insufi cienţa cardiacă este plină de exemple în care medicamente au avut efecte pozitive pe endpoint-uri surogate, dar care



ţionaţi catre centre de de referinţă și incluși în studii clinice având ca ţintă terapia specifi că a HTPA. Folosi-rea tratamentului HTPA ţintit la pacienţii cu BPOC și la cei cu afecţiuni interstiţiale pulmonare și PAP mediu <40 mmHg este actualmente descurajată deaorece nu există date sistematice în cea ce privește siguranţa sau efi cienţa acestuia.

Recomandările pentru HTP cauzată de afecţiuni pulmonare sunt rezumate în Tabelul 32.

Tabelul 32. Recomandările pentru HTP asociată afecțiunilor pulmonare

Clasăa Nivelb

Ecocardiografi a este recomandată ca o metodă de screening pentru estimarea HTP cauzată de afecţiuni pulmonare

I C

CCD este recomandat pentru un diagnostic defi nitiv al HTP cauzată de afecţiuni pulmonare

I C

Tratamentul optim al bolii pulmonare de bază inclusiv oxigeno-terapia pe termen lung la pacienţi cu hipoxemie cronică este recomandat la pacienţii cu HTP cauzată de afecţiuni pulmonare

I C

Pacienţii cu HTP „disproporţionată” cauzată de afecţiuni pulmonare ar trebui incluşi în trialuri controlate având ca ţintă medicaţia specifi că pentru HTPA

II a C

Folosirea terapiei specifi ce a HTPA nu este recomandată în cazul pacien-ţilor cu HTP cauzată de afecţiuni pulmonare

III C


11. HIPERTENSIUNEA PULMONARĂTROMBOEMBOLICĂ (GRUPUL 4) Patologia, fi ziopatologia și epidemiologia acestei con-diţii au fost discutate anterior. Hipertensiunea pulmo-nară cronică tromboembolică (HTPCT) este una dintre cele mai răspândite forme de HTP. Cu toate acestea este aproape imposibilă determinarea prevalenţa ei, deoa-rece nu toţi pacienţii au istoric de embolism pulmonar acut. Deși TEP poate fi clinic silenţios252 s-au acumulat dovezi că hipertensiunea pulmonară tromboembolică se poate dezvolta și la acești pacienţi40. În aceste cazuri boala este probabil iniţiată de leziuni trombotice sau infl amatorii în patul vascular pulmonar. De îndată ce obliterarea vasculară este sufi cient de severă pentru a cauza creșterea PAP, este iniţiat un proces de remode-lare vasculară pulmonară, auto-perpetuând progresia HTP, chiar dacă nu se adaugă alte evenimente trombo-embolice253.Anumite condiţii sunt asociate cu un risc crescut de HTPCT, cum ar fi splenectomia, șunturile ventriculo-atriale pentru tratamentul hidrocefaliei, bolile mielo-proliferative și bolile intestinale infl amatorii cronice. Me canismele care leagă aceste afecţiuni cu HTPCT nu au fost explorate pe deplin, dar infl amaţia cronică sau infecţie cronică a sistemului circulator pot juca un rol crucial254.

Ca și în cazul altor forme de HTP, ecocardiografi a este metodă cea mai bună de screening pentru evalu-area HTP. Cu toate acestea, valoarea sa diagnostică în afecţiunile pulmonare avansate este redusă comparativ cu cea în HTPA. Estimarea de încredre a PAP sistoli-ce e realizabilă doar într-un număr limitat de cazuri; esti marea PAP sistolice poate fi inexactă. Specifi citatea PAP sistolice în detectarea HTP este redusă, deși valoa-re predictivă negativă este acceptabilă239,240. Indicaţiile ecocardiografi ei pentru screeningul HTP la pacienţi cu BPOC sau cu boli interstiţiale pulmonare includ: (i) ex-cluderea HTP semnifi cative; (ii) evaluarea afecţiunilor concomitente ale cordului stâng; (iii) selectarea pacien-ţilor pentru CCD.

Un diagnosticul defi nitiv al HTP se bazează pe mă-surarători obţinute prin CCD. Indicaţiile pentru CCD la pacienţi cu afecţiuni pulmonare avansate sunt: (i) di-agnosticul corect al HTP la pacienţi candidaţi pentru tratament chirurgical (transplant sau reducere de vo-lum pulmonar); (ii) pacienţi cu HTP „disproporţiona-tă” potenţial eligibili pentru a se efectua CCD cu terapie medicamentoasă specifi că pentru HTPA; (iii) episoade frecvente de insufi cienţă ventriculară dreaptă; (iv) date ecocardiografi ce neconcludente la cazuri cu suspiciune mare de HTP.

10.2 TratamentÎn prezent nu există terapie specifi că pentru HTP

asociată BPOC sau afecţiunilor interstiţiale pulmona-re. S-a arătat că administrarea de O2 pe termen lung a redus parţial progresia HTP la pacienţi cu BPOC. Cu toate acestea, sub acest tratament PAP ajunge rar la va-lori normale și anomaliile structurale ale vaselor pul-monare rămân nemodifi cate112. În afecţiunile pulmo-nare interstiţiale, rolul oxigeno-terapiei pe termen lung în ceea ce privește progresia HTP este mai puţin clar. Treatmentul cu vasodilatoare convenţionale nu este re-comandat, deoarece acestea pot afecta schimburile de gaze din cauza inhibiţiei vasoconstricţiei pulmonare hipoxice241,242 și din cauza lipsei lor de efi cacitate dupa tratamentul de lunga durată243,244. Experienţa publicată în legătură cu terapie specifi că în HTPA este redusă și constă în evaluări ale efectelor acute245,246 și din studii necontrolate în serii mici247-251.

Tratamentul de elecţie la pacienţii cu BPOC sau afecţiuni pulmonare interstiţiale și HTP asociată care sunt hipoxemici este oxigeno-terapia pe termen lung. Pacienţi cu HTP „disproporţionată” cauzată de afecţi-uni pulmonare (caracterizată prin dispnee insufi cient explicată prin tulburări pulmonare mecanice și PAP medie >40-45 mmHg în repaus) ar trebui sa fi e direc-



experienţă. Selecţia și evaluarea detaliată a pacientului preoperator, tehnica și experienţa chirurgicală și îngri-jirea meticuloasă post-operatorie sunt esenţiale pentru succesul acestei intervenţii55.

Selecţionarea pacienţilor pentru chirurgie depinde de extinderea și localizarea trombilor organizaţi în re-laţie cu gradul HTP luând în consideraţie vârstă și co-morbidităţile pacientului. Trombii organizaţi afl aţi pro-ximal în arborele arterial pulmonar reprezintă indicaţia ideală, iar obstrucţiile distale pot împiedica o procedu-ră reușită. După o intervenţie efi cace, este de așteptat o scădere dramatică a RVP și aproape o norma lizare a hemodinamicii pulmonare. Un centru poate fi consi-derat ca având sufi cientă experienţă în acest domeniu dacă efectuază cel puţin 20 de endarterectomii pulmo-nare pe an cu o rată a mortalităţii <10%.

Terapia medicamentoasă specifi că HTPA poate să fi e efi cace la o categorie selectată de pacienţi cu HTPCT cum ar fi : (1) dacă pacienţii nu sunt candidaţi pentru chirurgie; (2) dacă tratamentul preoperator este socotit potrivit pentru a îmbunătăţi hemodinamica; (3) dacă pacienţii prezintă HTP simptomatică reziduală/ recu-rentă după endarterectomie pulmonară.

Câteva studii clinice necontrolate sugerează că pros-tanoizii, ARE și inhibitorii de fosfodiesterază 5 pot avea benefi cii clinice și hemodinamice la pacienţii cu HTPCT, indiferent dacă acești pacienţi au fost con-sideraţi operabili sau nu255-260. Singurul studiu clinic randomizat, placebo-controlat care a evaluat siguranţa și efi cacitatea tratamentului medicamentos a fost stu-diul BENEFIT, care a investigat efectul Bosentanului la pacienţii cu HTPCT pentru o perioadă de 16 săptă-mâni261. Acest studiu a arătat o scădere semnifi cativă a RVP în grupul cu Bosentan dar fără modifi cări în testul de mers de 6 minute, clasa funcţională NYHA sau tim-pul până la deteriorarea clinică.

Având în vedere aceste date limitate, este necesară efec tuarea de studii suplimentare pentru a obţine in-for maţii pe termen lung de încredere privind efectul te rapiei medicamentoase la pacienţii cu HTPCT iar acești pacienţi ar trebui trataţi în cadrul studilor clini-ce oricând este posibil. În acest moment în Europa sau în SUA nu este aprobată nicio terapie medicamentoasă pentru pacienţii cu HTPCT. Transplantul pulmonar bi-lateral este o opţiune pentru cazurile avansate care nu sunt potrivite pentru endarterectomie pulmonară.

Recomandările pentru HTP asociată TEP sunt rezu-mate în Tabelul 33.

11.1 DiagnosticPacienţii cu HTP inexplicabilă trebuie evaluaţi pen-

tru HTPCT. Suspiciunea trebuie să fi e mare când pa-cientul prezintă istoric de tromboembolism venos. Supra vieţuitorii TEP-ului acut trebuie urmăriţi după ep i sodul acut cu scopul detectării semnelor și simpto-melor de HTP. Pacienţii cu TEP și semne de HTP sau disfuncţie ventriculară dreaptă în orice moment al spi-talizări, trebuie evaluaţi ecocardiografi c periodic după externare (de obicei după 3-6 luni), pentru a determina rezoluţia HTP.

La pacienţii cu HTP inexplicabilă este recomanda-tă o scintigrafi e pulmonară de ventilaţie/ perfuzie. Un re zultat normal exclude HTPCT. Angiografi a CT mul-tislice este indicată când scintigrafi a pulmonarăde ven-tilaţie/perfuzie este neconcludentă sau arată defecte de perfuzie. Deși suntem în era aparatelor CT moderne multislice, nu există încă dovezi care să sugereaze că un rezultat normal exclude prezenţa HTPCT operabilă. În momentul când aceste 2 teste evidenţiază modifi cări com patibile cu HTPCT pacientul trebuie transferat într-un centru specializat în manevre medicale sau chi-rur gicale specifi ce HTPCT.

Pentru aprecierea strategiei terapeutice adecvate, me tode invazive, inclusiv cateterismul cardiac drept și angio grafi a pulmonară tradiţională, sunt de obicei ne-cesare. Angiografi a coronariană este indicată la candi-daţii pentru endarterectomie pulmonară și cu factori de risc pentru boală coronariană ischemică. Pentru a minimiza riscul procedurilor și repetarea lor, ele trebu-ie efectuate în centre specializate și nu în spitalul care trimite pacientul63. Diagnosticul fi nal al HTPCT este bazat pe prezenţa HTP pre-capilară (PAP medie >25 mmHG, PCB >15, RVP >2 WU) la pacienţi cu multipli trombi/emboli ocluzivi cronici/ organizaţi în arterele pulmonare elastice (centrale, lobare, segmentare, sub-segmentare).

11.2 TratamentPacienţii cu HTPCT trebuie să primească tratament

anticoagulant pentru toată viaţa, de obicei cu antago-niști de vitamină K în doză ajustată astfel încât INR-ul să atingă o valoare ţintă între 2-3.

Decizia asupra modului de tratament a pacientului trebuie luată într-un centru cu experienţă și bazată pe discuţii interdisciplinare între medici interniști, radi-ologi și chirurgi experimentaţi. Endarterectomia pul-monară este tratamentul de elecţie pentru pacienţii cu HTPCT deoarece este o opţiune potenţial curativă. De regulă, un pacient nu trebuie considerat inoperabil atâ-ta timp cât situatia lui nu a fost evalută de un chirurg cu



O unitate de terapie intensivă cu expertiză re-levantă

Un centru ambulator specializat Unitate de primiri urgențe Posibilităţi de a efectua investigaţii în scop di-

agnostic inclusiv ecocardiografi e, CT, rezonanţă magnetică, medicină nucleară, ecografi e, test de efort, teste funcţionale respiratorii, laborator de cateterism cardiac (cu experienţă în efectuarea testului de vasoreactivitate)

Acces la o gamă largă de terapii medicamentoasa specifi ce HTPA aprobate în ţara respectivă

3. Centrele de referinţă trebuie să aibă conexiuni stabilite (ex: criterile de transfer, transferul pa-cientului şi protocolul de managment clinic) cu alte servicii medicale, care pot să nu fi e în acelaşi loc.

Centru de genetică (cu scop de cercetare) Centru pentru boli de colagen Centru de planifi care familială Centru de chirurgie care poate efectua enderter-

ectomie pulmonară Centru de transplant cardiac Centru de bolii congenitale la adulţi.

Tabelul 34. Recomandările pentru centrele de referință a HTP

Clasăa Nivelb

Centrele de referinţă furnizează îngrijire medicală oferită de o echipă multidisciplinară (cardiolog, pneumolog, asistent medical specializat, radiolog, suport social şi psihologic, linie de gardă)

I C

Centrele de referinţă trebuie să aibă conxiuni directe şi modalităţi rapide de transfer a pacienţilor către alte centre (cum ar fi cele de bolii de colagen, planifi care familială, de endarterectomie pulmonară, transplant pulmonar sau centrele de bolii congenitale cardiace ale adultului)

I C

Un centre de referinţă trebuie să urmărească cel puţin 50 de pacienţi cu HTPE sau HTPCT şi trebuie să evalueze cel puţin 2 pacienţi noi transferaţi pe lună cu HTPA sau HTPCT documentate

IIa C

Centrul de referinţă trebuie să efectueze cel puţin 20 teste de vasore-activitate pe an la pacienţi cu HTPA

IIa C

Centrele de referinţă trebuie să participe la cercetări clinice privind HTPA care includ studii clinice de faza II şi III

IIa C


4. Centrele de referinţă trebuie să aiba un program de control al prognosticului clinic care trebuie să includă şi analiza supravieţuirii.

5. Centrele de referinţă trebuie să participe la proi-ecte de cercetare în colaborare cu alte centre le-gate de HTPA, care să includă studii clinice de faza a II-a şi a III-a.

6. Centrele de referinţă vor furniza educaţie con-tinuă personalului medical privind toate aspec-tele clinice ale HTP

Tabelul 33. Recomandările pentru HTP cronică tromboembolică

Clasăa Nivelb

Diagnosticul de HTP este bazat pe prezenţa HTP precapilare (PAPm>25 mmHg, PCB>15 mmHg, RVP> 2 UW) la pacienţii cu trombi/emboli multipli cronici/organizaţi în aterele pulmonare elastice (centrale, lobare, segmentare, subsegmentare)

I C

La pacienţii cu HTPCT este indicată anticoagularea orală pe timp nedefi nit I CTratamentul recomandat pentru pacienţii cu HTPCT este endarterectomia pulmonară chirurgicală

I C

Când scintigrama de perfuzie şi/ sau angioCT arată semne compatibile cu HTPCT, pacientul trebuie transferat într-un centru specializat în endarterectomie pulmonară chirurgicală

II a C

Selectarea pacientului pentru chirurgie se bazează pe extinderea şi loca-lizarea trombului organizat, severitatea HTP şi prezenţa comorbidităţilor

IIa C


12. DEFINIȚIA UNUI CENTRU DE REFERINȚĂ PENTRU HIPERTENSIUNEA PULMONARĂScopul unui centru de referinţă este de a evalua și inves-tiga HTP de diverse etiologii, de a manageria de rutină pacienţii cu terapii HTPA specifi ce, de a colabora cu alţi furnizori de service medicale pentru a obţine cele mai bune rezultate pentru pentru pacienţi și de a desfă-șura activitate de audit, educaţie și cercetare. Deoarece, în general, centrele cu volum mai mare de pacienţi au rezultate mai bune, centrele de referinţă trebuie să aibă sufi cienţi pacienţi sub terapie cronică și pacienţi noi candidaţi la acestă terapie. Un centru de referinţă tre-buie să urmărească cel puţin 50 pacienţi cu HTPA sau HTPCT și trebuie să primească cel puţin 2 pacienţi noi transferaţi pe lună cu HTPA sau HTPCT documentate. Aceste cifre pot fi adaptate în funcţie de caracteristicile ţării (distribuţia populaţiei, constrângerile geografi ce, etc.).

Facilităţile și abilităţile unui centru de referinţă180:1. Centrele de referinţa furnizează îngrijire medi-

cală oferită de o echipă multidisciplinară care tre buie sa cuprindă cel puţin:

2. Medici specialişti (în mod obişnuit cardiolog şi/sau pneumolog) cu un interes special pentru HTP.

O asistentă medicală Un medic radiolog cu experienţă în imagistica

HTP Un medic cardiolog cu expertiză în ecocardio-

grafi e Acces la centre de asistenţă socială şi psihologică Expertiză şi acoperirea serviciului de gardă co-

res punzătpoare2. Centrele de referinţă trebuie sa aiba următoarele

facilităţi: O secţie în care personalul are expertiză specială

pentru HTP



16. Galiè N, Manes A, Palazzini M, Negro L, Marinelli A, Gambetti S, Ma-riucci E, Donti A, Branzi A, Picchio FM. Management of pulmonary arterial hypertension associated with congenital systemic-to-pulmo-nary shunts and Eisenmenger’s syndrome. Drugs 2008; 68:1049–1066.

17. Lapa MS, Ferreira EV, Jardim C, Martins BC, Arakaki JS, Souza R. [Clinical characteristics of pulmonary hypertension patients in two reference centers in the city of Sao Paulo]. Rev Assoc Med Bras 2006; 52:139–143.

18. Gladwin MT, Sachdev V, Jison ML, Shizukuda Y, Plehn JF, Minter K, Brown B, Coles WA, Nichols JS, Ernst I, Hunter LA, Blackwelder WC, Schechter AN, Rodgers GP, Castro O, Ognibene FP. Pulmonary hypertension as a risk factor for death in patients with sickle cell di-sease. N Engl J Med 2004;350:886–895.

19. Reiter CD, Wang X, Tanus-Santos JE, Hogg N, Cannon RO III, Schechter AN, Gladwin MT. Cell-free hemoglobin limits nitric oxide bioavailability in sickle-cell disease. Nat Med 2002; 8:1383–1389.

20. Pietra GG, Capron F, Stewart S, Leone O, Humbert M, Robbins IM, Reid LM, Tuder RM. Pathologic assessment of vasculopathies in pul-monary hypertension.J Am Coll Cardiol 2004; 43:S25–S32.

21. Tuder RM, Abman SH, Braun T, Capron F, Stevens T, Th istlethwaite PA, Haworth S. Pulmonary circulation: development and pathology. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S3–S9.

22. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2001; 345:1465–1472.

23. Galie N, Kim NHS. Pulmonary microvascular disease in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Proc Am Th orac Soc 2006; 3:571–576.

24. Humbert M, Morrell NW, Archer SL, Stenmark KR, MacLean MR, Lang IM, Christman BW, Weir EK, Eickelberg O, Voelkel NF, Rabino-vitch M. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:S13–S24.

25. Hassoun PM, Mouthon L, Barbera JA, Eddahibi S, Flores SC, Grim-minger F, Lloyd-Jones P, Maitland ML, Michelakis E, Morrell N, Newman B, Rabinovitch M, Schermuly R, Stenmark KR, Voelkel N, Yuan JX, Humbert M. Infl ammation, growth factors, and pulmonary vascular remodeling. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S10–S19.

26. Morrell N, Adnot S, Archer S, Dupuis J, Jones P, MacLean MR, McMurtry IF, Stenmark KR, Th istlethwaite PA, Weissmann N, Yuan JX, Weir EK. Cellular and molecular basis of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S20–S31.

27. Delgado JF, Conde E, Sanchez V, Lopez-Rios F, Gomez-Sanchez MA, Escribano P, Sotelo T, Gomez de la Camara A, Cortina J, de la Calzada CS. Pulmonary vascular remodeling in pulmonary hypertension due to chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2005; 7:1011–1016.

28. Lang IM. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension—not so rare aft er all. N Engl J Med 2004; 350:2236–2238.

29. Gabbay E, Yeow W, Playford D. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is an uncommon cause of pulmonary Hhypertension (PH) in an unselected population: the Armadale echocardiography study. Am J Resp Crit Care Med 2007; 175:A713.

30. Sztrymf B, Coulet F, Girerd B, Yaici A, Jais X, Sitbon O, Montani D, Souza R, Simonneau G, Soubrier F, Humbert M. Clinical outcomes of pulmonary arterial hypertension in carriers of BMPR2 mutation. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 1377–1383.

31. Trembath RC, Th omson JR, Machado RD, Morgan NV, Atkinson C, Winship I, Simonneau G, Galie N, Loyd JE, Humbert M, Nichols WC, Morrell NW, Berg J, Manes A, McGaughran J, Pauciulo M, Wheeler L. Clinical and molecular genetic features of pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med 2001; 345:325–334.

32. Ghio S, Gavazzi A, Campana C, Inserra C, Klersy C, Sebastiani R, Ar-bustini E, Recusani F, Tavazzi L. Independent and additive prognostic value of right ventricular systolic function and pulmonary artery pre-ssure in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 37:183–188.

33. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, Butchart E, Dion R, Filippatos G, Flachskampf F, Hall R, Iung B, Kasprzak J, Nataf P, Tornos P, Torrac-ca L, Wenink A, Task Force on the Management of Valvular Hearth Disease of the European Society of Cardiology; ESC Committee for

7. Centrele de referinţă trebuie să aibă o legatură di rec tă cu asociaţiile naţionale/Europene ale pa-cien ţi lor cu HTP.

Recomandările pentru centrele de referinţă de HTP sunt rezumate în Tabelul 34.

BIBLIOGRAFIE1. Elliott CG, Gaine S, Gladwin MT, Jing ZC, Krowka MJ, Langleben D,

Nakanishi N, Souza R. Updated clinical classifi cation of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54:S43–S54.

2. Hachulla E, Gressin V, Guillevin L, Carpentier P, Diot E, Sibilia J, Ka-han A, Cabane J, Frances C, Launay D, Mouthon L, Allanore Y, Kiet PT, Clerson P, de Groote P, Humbert M. Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: A French nationwide pro-spective multicenter study. Arthritis Rheum 2005;52:3792–3800.

3. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, Yaici A, Weitzenblum E, Cordier JF, Chabot F, Dromer C, Pison C, Reynaud-Gaubert M, Haloun A, Laurent M, Hachulla E, Simonneau G. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:1023–1030.

4. Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJV, Caballero L, Stewart S. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 30:104–109.

5. Duff els MGJ, Engelfriet PM, Berger RMF, van Loon RLE, Hoender-mis E, Vriend JWJ, van der Velde ET, Bresser P, Mulder BJM. Pulmo-nary arterial hypertension in congenital heart disease: an epidemiolo-gic perspective from a Dutch registry. Int J Cardiol 2007; 120:198–204.

6. Condliff e R, Kiely DG, Gibbs JS, Corris PA, Peacock AJ, Jenkins DP, Hodgkins D, Goldsmith K, Hughes RJ, Sheares K, Tsui SSL, Arm-strong IJ, Torpy C, Crackett R, Carlin CM, Das C, Coghlan JG, Pepke-Zaba J. Improved outcomes in medically and surgically treated chro-nic thromboembolic pulmonary hypertension patients. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:1122–1127.

7. Hatano S, Strasser T. World Health Organization 1975. Primary pul-monary hypertension. Geneva: WHO; 1975.

8. D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, Fishman AP, Goldring RM, Groves BM, Kernis JT. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a natio-nal prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115:343–349.

9. Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, Olschewski H. Pulmonary arterial pressure during rest and exercise in healthy subjects. A systematic re-view. Eur Respir J 2009; doi: 10.1183/09031936.00145608.

10. Badesch BD, Champion HC, Gomez-Sanchez MA, Hoeper M, Loyd J, Manes A, McGoon M, Naeije R, Olschewski H, Oudiz R, Torbicki A. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54:S55 S56.

11. Naeije R, Melot C, Niset G, Delcroix M, Wagner PD. Mechanisms of improved arterial oxygenation aft er peripheral chemoreceptor stimu-lation during hypoxic exercise. J Appl Physiol 1993; 74:1666–1671.

12. Oudiz RJ. Pulmonary hypertension associated with left -sided heart disease. Clin Chest Med 2007; 28:233–241.

13. Simonneau G, Galiè N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domeni-ghetti G, Gibbs S, Lebrec D, Speich R, Beghetti M, Rich S, Fishman A. Clinical classifi cation of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:S5–S12.

14. Machado RD, Aldred MA, James V, Harrison RE, Patel B, Schwalbe EC, Gruenig E, Janssen B, Koehler R, Seeger W, Eickelberg O, Ols-chewski H, Elliott CG, Glissmeyer E, Carlquist J, Kim M, Torbicki A, Fijalkowska A, Szewczyk G, Parma J, Abramowicz MJ, Galie N, Mori-saki H, Kyotani S, Nakanishi N, Morisaki T, Humbert M, Simonneau G, Sitbon O, Soubrier F, Coulet F, Morrell NW, Trembath RC. Muta-tions of the TGF-beta type II receptor BMPR2 in pulmonary arterial hypertension. Hum Mutat 2006; 27:121–132.

15. Machado R, Eickelberg O, Elliott CG, Geraci M, Hanoaka M, Loyd J, Newman J, Phillips JA, Soubrier F, Trembath R, Chung WK. Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S32–S42.



51. Launay D, Mouthon L, Hachulla E, Pagnoux C, de Groote P, Remy-Jardin M, Matran R, Lambert M, Queyrel V, Morell-Dubois S, Guille-vin L, Hatron PY. Prevalence and characteristics of moderate to severe pulmonary hypertension in systemic sclerosis with and without inter-stitial lung disease. J Rheumatol 2007; 34:1005–1011.

52. Grunig E, Weissmann S, Ehlken N, Fijalkowska A, Fischer C, Fourme T, Galie N, Ghofrani A, Harrison RE, Huez S, Humbert M, Janssen B, Kober J, Koehler R, Machado RD, Mereles D, Naeije R, Olschewski H, Provencher S, Reichenberger F, Retailleau K, Rocchi G, Simonneau G, Torbicki A,Trembath R, SeegerW. Stress Doppler echocardiography in relatives of patients with idiopathic and familial pulmonary arterial hypertension: results of a multicenter European analysis of pulmo-nary artery pressure response to exercise and hypoxia. Circulation 2009; 119:1747–1757.

53. Tunariu N, Gibbs SJR, Win Z, Gin-Sing W, Graham A, Gishen P, Al-Nahhas A. Ventilation-perfusion scintigraphy is more sensitive than multidetector CTPA in detecting chronic thromboembolic pulmo-nary disease as a treatable cause of pulmonary hypertension. J Nucl Med 2007; 48:680–684.

54. Resten A, Maitre S, Humbert M, Rabiller A, Sitbon O, Capron F, Si-monneau G, Musset D. Pulmonary hypertension: CT of the chest in pulmonary venoocclusive disease. Am J Roentgenol 2004; 183:65–70.

55. Dartevelle P, Fadel E, Mussot S, Chapelier A, Herve P, de Perrot M, Cerrina J, Ladurie FL, Lehouerou D, Humbert M, Sitbon O, Simon-neau G. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Res-pir J 2004; 23:637–648.

56. Reichelt A, Hoeper MM, Galanski M, Keberle M. Chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension: evaluation with 64-detector row CT versus digital substraction angiography. Eur J Radiol 2009; 71: 49–54.

57. Marcus JT, Gan CT, Zwanenburg JJ, Boonstra A, Allaart CP, Götte MJW, Vonk-Noordegraaf A. Interventricular mechanical asynchrony in pulmonary arterial hypertension: left -to-right delay in peak shor-tening is related to right ventricular overload and left ventricular un-derfi lling. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 750–757.

58. Torbicki A. Cardiac magnetic resonance in pulmonary arterial hyper-tension: a step in the right direction. Eur Heart J 2007; 28:1187–1189.

59. Rich S, Kieras K, Groves B, Stobo JD, Brundage B. Antinuclear anti-bodies in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1986; 8:1307–1311.

60. Chu JW, Kao PN, Faul JL, Doyle RL. High prevalence of autoimmu-ne thyroid disease in pulmonary arterial hypertension. Chest 2002; 122:1668–1673.

61. Albrecht T, Blomley MJ, Cosgrove DO, Taylor-Robinson SD, Jayaram V, Eckersley R, Urbank A, Butler-Barnes J, Patel N. Non-invasive di-agnosis of hepatic cirrhosis by transit-time analysis of an ultrasound contrast agent. Lancet 1999; 353:1579–1583.

62. Naeije R. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hyper-tension. Swiss Med Wkly 2003;133:163–169.

63. Hoeper MM, Lee SH, Voswinckel R, Palazzini M, Jais X, Marinelli A, Barst RJ, Ghofrani HA, Jing ZC, Opitz C, Seyfarth HJ, Halank M, McLaughlin V, Oudiz RJ, Ewert R, Wilkens H, Kluge S, Bremer HC, Baroke E, Rubin LJ. Complications of right heart catheterization pro-cedures in patients with pulmonary hypertension in experienced cen-ters. J Am Coll Cardiol 2006; 48:2546–2552.

64. Paulus WJ, Tschope C, Sanderson JE, Rusconi C, Flachskampf FA, Ra-demakers FE, Marino P, Smiseth OA, De Keulenaer G, Leite-Moreira AF, Borbely A, Edes I, Handoko ML, Heymans S, Pezzali N, Pieske B, Dickstein K, Fraser AG, Brutsaert DL. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardio-logy. Eur Heart J 2007; 28: 2539–2550.

65. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. Th e eff ect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 76–81.

66. Sitbon O, Humbert M, Jais X, Ioos V, Hamid AM, Provencher S, Garcia G, Parent F, Herve P, Simonneau G. Long-term response to calcium channel blockers nin idiopathic pulmonary arterial hyper-tension. Circulation 2005;111: 3105–3111.

Practice Guidelines. Guidelines on the management of valvular heart disease: Th e Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28:230–268.

34. Eddahibi S, Chaouat A, Morrell N, Fadel E, Fuhrman C, Bugnet AS, Dartevelle P, Housset B, Hamon M, Weitzenblum E, Adnot S. Poly-morphism of the serotonin transporter gene and pulmonary hyper-tension in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation 2003; 108:1839–1844.

35. Th abut G, Dauriat G, Stern JB, Logeart D, Le´vy A, Marrash-Chahla R, Mal H. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candida-tes for lung volume reduction surgery or lung transplantation. Chest 2005;127:1531–1536.

36. Chaouat A, Bugnet AS, Kadaoui N, Schott R, Enache I, Ducolone A, Ehrhart M, Kessler R,Weitzenblum E. Severe pulmonary hypertensi-on and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:189–194.

37. Lettieri CJ, Nathan SD, Barnett SD, Ahmad S, Shorr AF. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idio-pathic pulmonary fi brosis. Chest 2006;129:746–752.

38. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P, Devouassoux G, Tillie-Le-blond I, Israel-Biet D, Court-Fortune, Valeyre D, Cordier JF. Combi-ned pulmonary fi brosis and emphysema: a distinct underrecognised entity. Eur Respir J 2005;26: 586–593.

39. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, Marchiori A, Davidson BL, Tiozzo F, Albanese P, Biasiolo A, Pegoraro C, Iliceto S, Prandoni P. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension aft er pulmo-nary embolism. N Engl J Med 2004; 350:2257–2264.

40. Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G, Rubin LJ. Chronic thromboem-bolic pulmonary hypertension. Circulation 2006; 113:2011–2020.

41. Bristow MR, Minobe W, Rasmussen R, Larrabee P, Skerl L, Klein JW, Anderson FL, Murray J, Mestroni L, Karwande SV. Beta-adrenergic neuroeff ector abnormalities in the failing human heart are produced by local rather than systemic mechanisms. J Clin Invest 1992; 89:803–815.

42. Keogh A, Benza RL, Corris P, Dartevelle P, Frost A, Kim NH, Lang IM, Pepke-Zaba J, Sandoval J, Mayer E. Interventional and surgical modalities of treatment in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S67–S77.

43. Abraham WT, Raynolds MV, Gottschall B, Badesch DB, Wynne KM, Groves BM, Lowes BD, Bristow MR, Perryman MB, Voelkel NF. Im-portance of angiotensinconverting enzyme in pulmonary hypertensi-on. Cardiology 1995;10(Suppl. 1): 9–15.

44. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, Fishman AP, Goldring RM, Groves BM, Koerner SK. Primary pul monary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107:216–223.

45. Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension [published er-ratum appears in Lancet 1999; 353:74]. Lancet 1998;352:719–725.

46. Tongers J, Schwerdtfeger B, Klein G, Kempf T, Schaefer A, Knapp JM, Niehaus M, Korte T, Hoeper MM. Incidence and clinical relevance of supraventricular tachyarrhythmias in pulmonary hypertension. Am Heart J 2007; 153:127–132.

47. Fisher MR, Forfi a PR, Chamera E, Housten-Harris T, Champion HC, Girgis RE, Corretti MC, Hassoun PM. Accuracy of Doppler echocar-diography in the hemodynamic assessment of pulmonary hypertensi-on. Am J Resp Crit Care Med 2009; 179:615–621.

48. McQuillan BM, Picard MH, Leavitt M, Weyman AE. Clinical cor-relates and reference intervals for pulmonary artery systolic pre-ssure among echocardiographically normal subjects. Circulation 2001;104:2797–2802.

49. Sitbon O, Lascoux-Combe C, Delfraissy JF, Yeni PG, Raffi F, De ZD, Gressin V, Clerson P, Sereni D, Simonneau G. Prevalence of HIV-re-lated pulmonary arterial hypertension in the current antiretroviral therapy era. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:108–113.

50. Mukerjee D, St George D, Knight C, Davar J, Wells AU, Du Bois RM, Black CM, Coghlan JG. Echocardiography and pulmonary function as screening tests for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Rheumatology 2004; 43: 461–466.



85. Palange P, Ward SA, Carlsen KH, Casaburi R, Gallagher CG, Gosse-link R, O’Donnell DE, Puente-Maestu L, Schols AM, Singh S, Whipp BJ. Recommendations on the use of exercise testing in clinical practi-ce. Eur Respir J 2007; 29: 185–209.

86. Voelkel MA, Wynne KM, Badesch DB, Groves BM, Voelkel NF. Hype-ruricemia in severe pulmonary hypertension. Chest 2000; 117:19–24.

87. Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Kakishita M, Fukushima K, Okano Y, Nakanishi N, Miyatake K, Kangawa K. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indi-cator in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000;102:865–870.

88. Williams MH, Handler CE, Akram R, Smith CJ, Das C, Smee J, Nair D, Denton CP, Black CM, Coghlan JG. Role of N-terminal brain na-triuretic peptide (N-TproBNP) in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2006; 27:1485–1494.

89. Fijalkowska A, Kurzyna M, Torbicki A, Szewczyk G, Florczyk M, Pruszczyk P, Szturmowicz M. Serum N-terminal brain natriuretic peptide as a prognostic parameter in patients with pulmonary hyper-tension. Chest 2006;129:1313–1321.

90. Andreassen AK, Wergeland R, Simonsen S, Geiran O, Guevara C, Ueland T. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide as an indicator of disease severity in a heterogeneous group of patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 2006; 98:525–529.

91. Torbicki A, Kurzyna M, Kuca P, Fijalkowska A, Sikora J, Florczyk M, Pruszczyk P, Burakowski J, Wawrzynska L. Detectable serum cardiac troponin T as a marker of poor prognosis among patients with chro-nic precapillary pulmonary hypertension. Circulation 2003; 108:844–848.

92. Lankeit M, Dellas C, Panzenbock A, Skoro-Sajer N, Bonderman D, Olschewski M, Schafer K, Puls M, Konstantinides S, Lang IM. Heart-type fatty acid-binding protein for risk assessment of chronic throm-boembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2008; 31:1024–1029.

93. Nickel N, Kempf T, Tapken H, Tongers J, Laenger F, Lehmann U, Golpon H, Olsson K, Wilkins MR, Gibbs JS, Hoeper MM, Wollert KC. Growth diff erentiation factor-15 in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:534–541.

94. McLaughlin VV, McGoon MD. Pulmonary arterial hypertension. Cir-culation 2006; 114:1417–1431.

95. Sitbon O, McLaughlin VV, Badesch DB, Barst RJ, Black C, Galie N, Humbert M, Rainisio M, Rubin LJ, Simonneau G. Survival in patients with class III idiopathic pulmonary arterial hypertension treated with fi rst line oral bosentan compared with an historical cohort of patients started on intravenous epoprostenol. Th orax 2005; 60:1025–1030.

96. Sun XG, Hansen JE, Oudiz R, Wasserman K. Exercise pathophysio-logy in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2001;104:429–435.

97. McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmo-nary hypertension: the impact of epoprostenol therapy. Circulation 2002; 106:1477 1482.

98. McLaughlin VV, Sitbon O, Badesch DB, Barst RJ, Black C, Galie N, Rainisio M, Simonneau G, Rubin LJ. Survival with fi rst-line bosen-tan in patients with primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2005;25:244–249.

99. Galie N, Manes A, Negro L, Palazzini M, Bacchi Reggiani ML, Branzi A. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary ar-terial hypertension. Eur Heart J 2009;30:394–403.

100. Loewe B, Graefe K, Ufer C, Kroenke K, Grünig E, HerzogW, Borst MM. Anxiety and depression in patients with pulmonary hypertensi-on. Psycosom Med 2004;66: 831–836.

101. Mereles D, Ehlken N, Kreuscher S, Ghofrani S, Hoeper MM, Ha-lank M, Meyer FJ, Karger G, Buss J, Juenger J, Holzapfel N, Opitz C, Winkler J, Herth FFJ, Wilkens H, Katus HA, Olschewski H, Grunig E. Exercise and respiratory training improve exercise capacity and qua-lity of life in patients with severe chronic pulmonary hypertension. Circulation 2006; 114:1482–1489.

102. Th e Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases Du-ring Pregnancy of the European Society of Cardiology. Expert con-

67. Galie N, Ussia G, Passarelli P, Parlangeli R, Branzi A, Magnani B. Role of pharmacologic tests in the treatment of primary pulmonary hyper-tension. Am J Cardiol 1995; 75:55A–62A.

68. McLaughlin VV, Genthner DE, Panella MM, Rich S. Reduction in pulmonary vascular resistance with long-term epoprostenol (pros-tacyclin) therapy in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1998; 338:273–277.

69. McLaughlin VV, Presberg KW, Doyle RL, Abman SH, McCrory DC, Fortin T, Ahearn GS. Prognosis of pulmonary arterial hypertensi-on ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126:78S–92S.

70. Eysmann SB, Palevsky HI, Reichek N, Hackney K, Douglas PS. Two-dimensional and Doppler-echocardiographic and cardiac cathete-rization correlates of survival in primary pulmonary hypertension. Circulation 1989;80:353–360.

71. Raymond RJ, Hinderliter AL, Willis PW, Ralph D, Caldwell EJ, Willi-ams W, Ettinger NA, Hill NS, Summer WR, de Boisblanc B, Schwartz T, Koch G, Clayton LM, Jobsis MM, Crow JW, Long W. Echocardio-graphic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hyper-tension. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1214–1219.

72. Tei C, Dujardin KS, Hodge DO, Bailey KR, McGoon MD, Tajik AJ, Seward SB. Doppler echocardiographic index for assessment of global right ventricular function. J Am Soc Echocardiogr 1996; 9:838–847.

73. Yeo TC, Dujardin KS, Tei C, Mahoney DW, McGoon MD, Seward JB. Value of a Doppler-derived index combining systolic and diastolic time intervals in predicting outcome in primary pulmonary hyper-tension. Am J Cardiol 1998;81: 1157–1161.

74. Forfi a PR, Fisher MR, Mathai SC, Housten-Harris T, Hemnes AR, Borlaug BA, Chamera E, Corretti MC, Champion HC, Abraham TP, Girgis RE, Hassoun PM. Tricuspid annular displacement predicts survival in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:1034–1041.

75. Wensel R, Opitz CF, Anker SD, Winkler J, Hoffk en G, Kleber FX, Sharma R, Hummel M, Hetzer R, Ewert R. Assessment of survival in patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardi-opulmonary exercise testing. Circulation 2002; 106:319–324.

76. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, Sitbon O, Krowka MJ, Olschewski H, Gaine S. Diagnosis and diff erential assessment of pulmonary arte-rial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:S40–S47.

77. ATS Committee on Profi ciency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:111–117.

78. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Fujita M, Nakanishi N, Miyatake K. Clinical correlates and prognostic signi-fi cance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:487 492.

79. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, Parent F, Garcia G, Herve P, Rainisio M, Simonneau G. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol 2002;40: 780–788.

80. Paciocco G, Martinez F, Bossone E, Pielsticker E, Gillespie B, Ruben-fi re M. Oxygen desaturation on the six-minute walk test and morta-lity in untreated primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2001; 17:647–652.

81. Oudiz RJ, Barst RJ, Hansen JE, Sun XG, Garofano R, Wu X, Wasser-man K. Cardiopulmonary exercise testing and six-minute walk cor-relations in pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol 2006; 97:123–126.

82. Barst RJ, McGoon M, Mc Laughlin VV, Tapson V, Rich S, Rubin L, Wasserman K, Oudiz R, Shapiro S, Robbins I, Channick R, Badesch BD, Rayburn BK, Flinchbaugh R, Sigman J, Arneson K, Jeff s R, for the Beraprost Study Group. Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 2125.

83. Barst RJ, Langleben D, Frost A, Horn EM, Oudiz R, Shapiro S, McL-aughlin V, Hill N, Tapson VF, Robbins IM, Zwicke D, Duncan B, Dixon RA, Frumkin LR. Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:441–447.

84. Ross RM. ATS/ACCP statement on cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1451.



120. Rosenzweig EB, Kerstein D, Barst RJ. Long-term prostacyclin for pul-monary hypertension with associated congenital heart defects. Circu-lation 1999;99: 1858–1865.

121. Krowka MJ, Frantz RP, McGoon MD, Severson C, Plevak DJ, Wiesner RH. Improvement in pulmonary hemodynamics during intravenous epoprostenol (prostacyclin): a study of 15 patients with moderate to severe portopulmonary hypertension. Hepatology 1999; 30:641–648.

122. Nunes H, Humbert M, Sitbon O, Morse JH, Deng Z, Knowles JA, Le Gall C, Parent F, Garcia G, Herve P, Barst RJ, Simonneau G. Prognos-tic factors for survival in human immunodefi ciency virus-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1433–1439.

123. Cabrol S, Souza R, Jais X, Fadel E, Ali RHS, Humbert M, Dartevelle P, Simonneau G, Sitbon O. Intravenous epoprostenol in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant 2007;26:357–362.

124. Doran AK, Ivy DD, Barst RJ, Hill N, Murali S, Benza RL. Guidelines for the prevention of central venous catheter-related blood stream infections with prostanoid therapy for pulmonary arterial hypertensi-on. Int J Clin Pract Suppl 2008;160: 5–9.

125. Olschewski H, Simonneau G, Galie N, Higenbottam T, Naeije R, Ru-bin LJ, Nikkho S, Sitbon O, Speich R, Hoeper M, Behr J, Winkler J, Seeger W, for the AIR Study Group. Inhaled iloprost in severe pulmo-nary hypertension. N Engl J Med 2002; 347:322–329.

126. McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A, Tapson VF, Murali S, Channick RN, Badesch DB, Barst RJ, Hsu HH, Rubin LJ. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:1257–1263.

127. Higenbottam T, Butt AY, McMahon A, Westerbeck R, Sharples L. Long-term intravenous prostaglandin (epoprostenol or iloprost) for treat ment of severe pulmonary hypertension. Heart 1998; 80:151–155.

128. Simonneau G, Barst RJ, Galie N, Naeije R, Rich S, Bourge RC, Keogh A, Oudiz R, Frost A, Blackburn SD, Crow JW, Rubin LJ. Continuo-us subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension. A double-blind, ran-domized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:800–804.

129. Barst RJ, Galie N, Naeije R, Simonneau G, Jeff s R, Arneson C, Rubin LJ. Longterm outcome in pulmonary arterial hypertension patients treated with subcutaneous treprostinil. Eur Respir J 2006; 28:1195–1203.

130. Lang I, Gomez-Sanchez M, Kneussl M, Naeije R, Escribano P, Skoro-Sajer N, Vachiery JL. Effi cacy of long-term subcutaneous treprostinil sodium therapy in pulmonary hypertension. Chest 2006; 129:1636–1643.

131. Tapson VF, Gomberg-Maitland M, McLaughlin VV, Benza RL, Widlitz AC, Krichman A, Barst RJ. Safety and ffi cacy of IV trepros-tinil for pulmonary arterial hypertension: a prospective, multicenter, open-label, 12-Week trial. Chest 2006; 129:683–688.

132. Sitbon O, Manes A, Jais X, Pallazini M, Humbert M, Presotto L, Pail-lette L, Zaccardelli D, Davis G, Jeff s R, Simonneau G, Galie N. Rapid switch from intravenous epoprostenol to intravenous treprostinil in patients with pulmonary arterial hypertension. J Cardiovasc Pharma-col 2007; 49:1–5.

133. McLaughlin V, Rubin L, Benza RL, Channick R, Vosswinkel R, Tap-son V, Robbins I, Olschewski H, Seeger W. TRIUMPH I: effi cacy and safety of inhaled treprostinil sodium in patients with pulmonary arte-rial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2009; 177:A965.

134. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, Vizza CD, Kneussl M, Manes A, Sitbon O, Torbicki A, Delcroix M, Naeije R, Hoeper M, Chaouat A, Morand S, Besse B, Simonneau G. Eff ects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hyperten-sion: a randomised, double-blind placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1496–1502.

135. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, Michel RP, Levy R, Shennib H, Kimura S, Masaki T, Duguid WP, Stewart DJ. Expression of endothe-lin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993; 328:1732–1739.

sensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J 2003; 24: 761–781.

103. Bedard E, Dimopoulos K, Gatzoulis MA. Has there been any progress made on pregnancy outcomes among women with pulmonary arteri-al hypertension? Eur Heart J 2009;30:256–265.

104. Th orne S, Nelson-Piercy C, MacGregor A, Gibbs S, Crowhurst J, Pa-nay N, Rosenthal E, Walker F, Williams D, de Swiet M, Guillebaud J. Pregnancy and contraception in heart disease and pulmonary arterial hypertension. J Fam Plann Reprod Health Care 2006; 32:75–81.

105. Bendayan D, Hod M, Oron G, Sagie A, Eidelman L, Shitrit D, Kra-mer MR. Pregnancy outcome in patients with pulmonary arte-rial hypertension receiving prostacyclin therapy. Obstet Gynecol 2005;106:1206–1210.

106. Bonnin M, Mercier FJ, Sitbon O, Roger-Christoph S, Jais X, Hum-bert M, Audibert F, Frydman R, Simonneau G, Benhamou D. Severe pulmonary hypertension during pregnancy: mode of delivery and anesthetic management of 15 consecutive cases. Anestesiology 2005; 102:1133–1137.

107. Fuster V, Steele PM, Edwards WD, Gersh BJ, McGoon MD, Frye RL. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importan-ce of thrombosis. Circulation 1984; 70:580–587.

108. Herve P, Humbert M, Sitbon O, Parent F, Nunes H, Legal C, Garcia G, Simonneau G. Pathobiology of pulmonary hypertension: the role of platelets and thrombosis. Clin Chest Med 2001; 22:451–458.

109. Hoeper MM, Sosada M, Fabel H. Plasma coagulation profi les in pati-ents with severe primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 1998; 12: 1446–1449.

110. Huber K, Beckmann R, Frank H, Kneussl M, Mlczoch J, Binder BR. Fibrinogen, t-PA, and PAI-1 plasma levels in patients with pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:929–933.

111. Sandoval J, Aguirre JS, Pulido T, Martinez-Guerra ML, Santos E, Al-varado P, Rosas M, Bautista E. Nocturnal oxygen therapy in patients with the Eisenmenger syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1682–1687.

112. Weitzenblum E, Sautegeau A, Ehrhart M, Mammosser M, Pelletier A. Long-term oxygen therapy can reverse the progression of pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1985; 131:493–498.

113. Rich S, Seidlitz M, Dodin E, Osimani D, Judd D, Genthner D, McLau-ghlin V, Francis G. Th e short-term eff ects of digoxin in patients with right ventricular dysfunction from pulmonary hypertension. Chest 1998; 114:787–792.

114. Mukerjee D, St George D, Coleiro B, Knight C, Denton CP, Davar J, Black CM, Coghlan JG. Prevalence and outcome in systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension: application of a registry approach. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1088–1093.

115. Jones DA, Benjamin CW, Linseman DA. Activation of thromboxane and prostacyclin receptors elicits opposing eff ects on vascular smooth muscle cell growth and mitogen-activated protein kinase signaling cascades. Mol Pharmacol 1995; 48: 890–896.

116. Galie N, Manes A, Branzi A. Prostanoids for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Med 2003; 2:123–137.

117. Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, McGoon M, Barst R, Williams WB, Diehl JH, Crow J, Long W. Treatment of primary pulmonary hyper-tension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol). Re-sults of a randomized trial. Ann Intern Med 1990;112:485–491.

118. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badesch DB, Groves BM, Tapson VF, Bourge RC, Brundage BH. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventio-nal therapy for primary pulmonary hypertension. Th e Primary Pul-monary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996;334:296–302.

119. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage BH, Rubin LJ, Wi-gley FM, Rich S, Barst RJ, Barrett PS, Kral KM, Jobsis MM, Loyd JE, Murali S, Frost A, Girgis R, Bourge RC, Ralph DD, Elliott CG, Hill NS, Langleben D, Schilz RJ, McLaughlin VV, Robbins IM, Groves BM, Shapiro S, Medsger TA Jr. Continuous intravenous epoproste-nol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of di sea se. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000;132: 425–434.



ents with pulmonary arterial hypertension receiving vasodilator the-rapy. Mayo Clin Proc 2003;78: 1207–1213.

152. Michelakis ED, Tymchak W, Noga M, Webster L, Wu XC, Lien D, Wang SH, Modry D, Archer SL. Long-term treatment with oral sil-denafi l is safe and improves functional capacity and hemodynamics in patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation 2003; 108:2066–2069.

153. Ghofrani HA, Schermuly RT, Rose F, Wiedemann R, Kohstall MG, Kreckel A, Olschewski H, Weissmann N, Enke B, Ghofrani S, Seeger W, Grimminger F. Sildenafi l for long-term treatment of nonoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1139–1141.

154. Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, Barst RJ, Rubin LJ, Badesch D, Fleming T, Parpia T, Burgess G, Branzi A, Grimminger F, Kurzyna M, Simonneau G, the Sildenafi l Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study Group. Sildenafi l citrate therapy for pulmonary arte-rial hypertension. New Engl J Med 2005; 353: 2148–2157.

155. Badesch DB, Hill NS, Burgess G, Rubin LJ, Barst RJ, Galie N, Simon-neau G. Sildenafi l for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. J Rheumatol 2007; 34:2417–2422.

156. Simonneau G, Rubin L, Galie N, Barst RJ, Fleming T, Frost A, En-gel PJ, Kramer MR, Burgess G, Collings L, Cossons N, Sitbon O, Badesch BD, for the Pulmonary Arterial Hypertension combination Study of Epoprostenol and Sildenafi l (PACES) Study Group. Addi-tion of sildenafi l to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. Ann Intern Med 2008; 149:521–530.

157. Galiè N, Brundage B, Ghofrani A, Oudiz R, Simonneau G, Safdar Z, Shapiro RS, White J, Chan M, Beardsworth A, Frumkin LR, Barst R. Tadalafi l therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009;119:2894–2903.

158. Ghofrani HA, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H, Wiedemann R, Kreckel A, Weissmann N, Ghofrani S, Enke B, Seeger W, Grimmin-ger F. Oral sildenafi l as long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 42:158–164.

159. Hoeper MM, Faulenbach C, Golpon H, Winkler J, Welte T, Nieder-meyer J. Combination therapy with bosentan and sildenafi l in idio-pathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2004;24:1007–1010.

160. Hoeper M, Taha N, Bekjarova A, Spiekerkoetter E. Bosentan treat-ment in patients with primary pulmonary hypertension receiving non-parenteral prostanoids. Eur Respir J 2003;22:330–334.

161. Mathai SC, Girgis RE, Fisher MR, Champion HC, Housten-Harris T, Zaiman A, Hassoun PM. Addition of sildenafi l to bosentan monothe-rapy in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 29:469–475.

162. Hoeper MM, Markevych I, Spiekerkoetter E, Welte T, Niedermeyer J. Goal-oriented treatment and combination therapy for pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2005; 26:858–863.

163. McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A, Tapson VF, Murali S, Channick RN, Badesch DB, Barst RJ, Hsu HH, Rubin LJ. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:1257–1263.

164. Hoeper M, Leuchte H, Halank M, Wilkens H, Meyer FJ, Seyfarth HJ, Wensel R, Ripken F, Bremer H, Kluge S, Hoeffk en G, Behr J. Combi-ning inhaled iloprost with bosentan in patients with idiopathic pul-monary arterial hypertension. Eur Respir J 2006; 4:691–694.

165. Paul GA, Gibbs JS, Boobis AR, Abbas A, Wilkins MR. Bosentan de-creases the plasma concentration of sildenafi l when coprescribed in pulmonary hypertension. Br J Clin Pharmacol 2005; 60:107–112.

166. Humbert M, Segal ES, Kiely DG, Carlsen J, Schwierin B, Hoeper MM. Results of European post-marketing surveillance of bosentan in pul-monary hypertension. Eur Respir J 2007; 30:338–344.

167. Wrishko RE, Dingemanse J, Yu A, Darstein C, Phillips DL, Mitchell MI. Pharmacokinetic interaction between tadalafi l and bosentan in healthy male subjects. J Clin Pharmacol 2008; 48:610–618.

168. Hoeper MM, Galie N, Murali S, Olschewski H, Rubenfi re M, Robbins IM, Farber HW, McLaughlin V, Shapiro S, Pepke-Zaba J, Winkler J,

136. Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P, Langleben D. Increased plasma en-dothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disea-se? Ann Intern Med 1991; 114:464–469.

137. Galie N, Manes A, Branzi A.Th e endothelin system in pulmonary ar-terial hypertension. Cardiovasc Res 2004; 61:227–237.

138. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, Robbins IM, Frost A, Tapson VF, Badesch DB, Roux S, Rainisio M, Bodin F, Rubin LJ. Eff ects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pul-monary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet 2001; 358:1119–1123.

139. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM, Keogh A, Pulido T, Frost A, Roux S, Leconte I, Landzberg M, Simonneau G. Bosen-tan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346:896–903.

140. Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, Channick RN, Galie N, Boon-stra A, Rubin LJ, Horn EM, Manes A, Simonneau G. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J 2004;24:353–359.

141. Galiè N, Rubin LJ, Hoeper M, Jansa P, Al-Hiti H, Meyer GMB, Chiossi E, Kusic-Pajic A, Simonneau G. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomized controlled trial. Lancet 2008; 371:2093–2100.

142. Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RMF, Lauer A, Chiossi E, Landzberg M, for the Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Th erapy. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: multicenter, double-blind, randomized, pla-cebo-controlled study. Circulation 2006; 114: 48–54.

143. Barst RJ, Langleben D, Badesch D, Frost A, Lawrence EC, Shapiro S, Naeije R, Galie N. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan. J Am Coll Cardiol 2006;47: 2049–2056.

144. Benza RL, Barst RJ, Galie N, Frost A, Girgis RE, Highland KB, Strange C, Black CM, Badesch DB, Rubin L, Fleming TR, Naeije R. Sitaxsen-tan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a one year, prospective, open label, observation of outcome and survival. Chest 2008; 134:775–782.

145. Galie N, Badesch BD, Oudiz R, Simonneau G, McGoon M, Keogh A, Frost A, Zwicke D, Naeije R, Shapiro RS, Olschewski H, Rubin L. Ambrisentan therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2005; 46:529–535.

146. Galie N, Olschewski H, Oudiz RJ, Torres F, Frost A, Ghofrani HA, Badesch DB, McGoon MD, McLaughlin VV, Roecker EB, Gerber MJ, Duft on C, Wiens BL, Rubin LJ. Ambrisentan for the treatment of pul-monary arterial hypertension. Results of the ambrisentan in pulmo-nary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-con-trolled, multicenter, effi cacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation 2008; 117:3010–3019.

147. McGoon M, Frost A, Oudiz R, Badesch BD, Galie` N, Olschewski H, McLaughlin VV, Gerber MJ, Duft on C, Despain DJ, Rubin LJ. Am-brisentan therapy in patients with pulmonary arterial hypertension who discontinued bosentan or sitaxsentan due to liver function test abnormalities. Chest 2009; 135:122–129.

148. Wharton J, Strange JW, Moller GMO, Growcott EJ, Ren X, Franklyn AP, Phillips SC, Wilkins MR. Antiproliferative eff ects of phosphodies-terase type 5 inhibition in human pulmonary artery cells. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:105–113.

149. Tantini B, Manes A, Fiumana E, Pignatti C, Guarnieri G, Zannoli R, Branzi A, Galie N. Antiproliferative eff ect of sildenafi l on human pul-monary artery smooth muscle cells. Basic Res Cardiol 2005; 100:131–138.

150. Ghofrani HA, Voswinckel R, Reichenberger F, Olschewski H, Haredza P, Karadas¸ B, Schermuly RT, Weissmann N, Seeger W, Grimminger F. Diff erences in hemodynamic and oxygenation responses to three diff erent phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized prospective study. J Am Coll Car-diol 2004;44:1488–1496.

151. Bhatia S, Frantz RP, Severson CJ, Durst LA, McGoon MD. Immediate and longterm hemodynamic and clinical eff ects of sildenafi l in pati-



184. Barst RJ, Maislin G, Fishman AP. Vasodilator therapy for primary pul-monary hypertension in children. Circulation 1999; 99:1197–1208.

185. Lammers AE, Hislop AA, Flynn Y, Haworth SG. Epoprostenol treat-ment in children with severe pulmonary hypertension. Heart 2007; 93:739–743.

186. Ivy DD, Doran AK, Smith KJ, Mallory GB Jr, Beghetti M, Barst RJ, Brady D, Law Y, Parker D, Claussen L, Abman SH. Short- and long-term eff ects of inhaled iloprost therapy in children with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2008; 51:161–169.

187. Micheletti A, Hislop AA, Lammers A, Bonhoeff er P, Derrick G, Rees P, Haworth SG. Role of atrial septostomy in the treatment of children with pulmonary arterial hypertension. Heart 2006; 92:969–972.

188. Blanc J, Vouhe P, Bonnet D. Potts shunt in patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 2004;350:623.

189. Engelfriet PM, Duff els MGJ, Moller T, Boersma E, Tijssen JGP, Th au-low E, Gatzoulis MA, Mulder BJM. Pulmonary arterial hypertension in adults born with a heart septal defect: the Euro Heart Survey on adult congenital heart disease. Heart 2007; 93:682–687.

190. Beghetti M, Galie` N. Eisenmenger syndrome: a clinical perspective in a new therapeutic era of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;53: 733–740.

191. Daliento L, Somerville J, Presbitero P, Menti L, Brach-Prever S, Rizzoli G, Stone S. Eisenmenger syndrome. Factors relating to deterioration and death. Eur Heart J 1998; 19:1845–1855.

192. Hopkins WE, Ochoa LL, Richardson GW, Trulock EP. Comparison of the hemodynamics and survival of adults with severe primary pul-monary hypertension or Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Trans-plant 1996;15:100 105.

193. Diller GP, Gatzoulis MA. Pulmonary vascular disease in adults with congenital heart disease. Circulation 2007; 115:1039–1050.

194. Hopkins WE. Th e remarkable right ventricle of patients with Eisen-menger syndrome. Coron Artery Dis 2005; 16:19–25.

195. Broberg CS, Ujita M, Prasad S, Li W, Rubens M, Bax BE, Davidson SJ, Bouzas B, Gibbs JS, Burman J, Gatzoulis MA. Pulmonary arterial thrombosis in Eisenmenger syndrome is associated with biventricular dysfunction and decreased pulmonary fl ow velocity. J Am Coll Cardi-ol 2007; 50:634–642.

196. Gatzoulis MA, Beghetti M, Galie N, Granton J, Berger RMF, Lauer A, Chiossi E, Landzberg M. Longer-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BRE-ATHE-5 open-label extensionstudy. Int J Cardiol 2007; 127:27–32.

197. Palazzini M, Manes A, Romanazzi S, Gambetti S, Leci E, Grossi M, Negro L, Ionico T, Branzi A, Galie N. Eff ects of sildenafi l treatment in patients with pulmonary hypertension associated with congenital cardiac shunts. Eur Heart J 2007; 28:308.

198. Mukhopadhyay S, Sharma M, Ramakrishnan S, Yusuf J, Gupta MD, Bhamri N, Trehan V, Tyagi S. Phosphodiesterase-5 inhibitor in Ei-senmenger syndrome: a preliminary observational study. Circulation 2006; 114:1807–1810.

199. Dorfmuller P, Humbert M, Perros F, Sanchez O, Simonneau G, Muller KM, Capron F. Fibrous remodeling of the pulmonary venous system in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases. Hum Pathol 2007; 38:893–902.

200. Kawut SM, Taichman DB, Archer-Chicko CL, Palevsky HI, Kimmel SE. Hemodynamics and survival in patients with pulmonary arterial hypertension related to systemic sclerosis. Chest 2003; 123:344–350.

201. Jais X, Launay D, Yaici A, Le PJ, Tcherakian C, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M. Immunosuppressive therapy in lupus- and mixed connective tissue disease-associated pulmonary arterial hyperten-sion: a retrospective analysis of twenty-three cases. Arthritis Rheum 2008; 58:521–531.

202. Girgis RE, Frost AE, Hill NS, Horn EM, Langleben D, McLaughlin VV, Oudiz RJ, Robbins IM, Seibold JR, Shapiro S, Tapson VF, Barst RJ. Selective endothelinA receptor antagonism with sitaxsentan for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Ann Rheum Dis 2007; 66:1467–1472.

203. Oudiz RJ, Schilz RJ, Barst RJ, Galie N, Rich S, Rubin LJ, Simonneau G. Treprostinil, a prostacyclin analogue, in pulmonary arterial hyperten-sion associated with connective tissue disease. Chest 2004; 126:420–427.

Ewert R, Opitz C, Westerkamp V, Vachiery JL, Torbicki A, Behr J, Barst RJ. Outcome aft er cardiopulmonary resuscitation in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:341–344.

169. Rozkovec A, Montanes P, Oakley CM. Factors that infl uence the out-come of primary pulmonary hypertension. Br Heart J 1986;55:449–458.

170. Sandoval J, Gaspar J, Pulido T, Bautista E, Martı´nez Guerra ML, Ze-ballos M, Palomar A, Go´mez A. Graded balloon dilation atrial sep-tostomy in severe primary pulmonary hypertension. A therapeutic alternative for patients nonresponsive to vasodilator treatment. J Am Coll Cardiol 1998; 32:297–304.

171. Kurzyna M, Dabrowski M, Bielecki D, Fijalkowska A, Pruszczyk P, Opolski G, Burakowski J, Florczyk M, Tomkowski WZ, Wawrzynska L, Szturmowicz M, Torbicki A. Atrial septostomy in treatment of end-stage right heart failure in patients with pulmonary hypertension. Chest 2007; 131:977–983.

172. Althoff TF, Knebel F, Panda A, McArdle J, Gliech V, Franke I, Witt C, Baumann G, Borges AC. Long-term follow-up of a fenestrated Amplatzer atrial septal occluder in pulmonary arterial hypertension. Chest 2008; 133:283–285.

173. Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, Conte JV, Corris P, Egan JJ, Egan T, Keshavjee S, Knoop C, Kotloff R, Martinez FJ, Nathan S, Palmer S, Patterson A, Singer L, Snell G, Studer S, Vachiery JL, Glanville AR; Pulmonary Scientifi c Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. International guidelines for the selecti-on of lung transplant candidates: 2006 update—a consensus report from the Pulmonary Scientifi c Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 2006; 25:745–755.

174. Trulock EP, Edwards LB, Taylor DO, Boucek MM, Keck BM, Hertz MI; International Society for Heart and Lung Transplantation. Re-gistry of the International Society for Heart and Lung Transplanta-tion: twenty third offi cial adult lung and heart lung transplantation report—2006. J Heart Lung Transplant 2006; 25:880–892.

175. Waddell TK, Bennett L, Kennedy R, Todd TR, Keshavjee SH. Heart–lung or lung transplantation for Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 731–737.

176. Barst RJ, Gibbs JS, Ghofrani HA, Hoeper MM, McLaughlin VV, Rubin LJ, Sitbon O, Tapson VF, Galie` N. Updated evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S78–S84.

177. Committee for Practice Guidelines (CPG) of the European Society of Cardiology. Recommendations for Task Force Creation and Report Production. A document for Task Force members and expert panels responsible for the creation and production of Guidelines and Expert Consensus Documents Committee for Practice Guidelines (CPG) of the European Society of Cardiology. European Society of Cardiology Website. http://www.escardio.org/scinfo/ Recommendations.pdf

178. Konduri GG. New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn. Clin Perinatol 2004;31:591–611.

179. Rosenzweig EB, Widlitz A, Barst R. Pulmonary arterial hypertension in children. Pediatr Pulmon 2004; 38:2–22.

180. National Pulmonary Hypertension Centres of the UK and Ireland. Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland. Heart 2008; 94:i1–i41.

181. Barst R, Ivy D, Widlitz AC, Moore K, Doran A, Nguyen N, Gaiton-de M. Pharmacokinetics, safety, and effi cacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Th er 2003; 73:372–382.

182. Rosenzweig EB, Ivy DD, Widlitz A, Doran A, Claussen LR, Yung D, Abman SH, Morganti A, Nguyen N, Barst RJ. Eff ects of long-term bo-sentan in children with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2005;46:697–704.

183. Humpl T, Reyes JT, Holtby H, Stephens D, Adatia I. Benefi cial eff ect of oral sildenafi l therapy on childhood pulmonary arterial hypertension: twelve-month clinical trial of a single-drug, open-label, pilot study. Circulation 2005; 111: 3274–3280.



223. Montani D, Price LC, Dorfmuller P, Achouh L, Jaïs X, Yaïci A, Sitbon O, Musset D, Simonneau G, Humbert M. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2009; 33:189–200.

224. Humbert M, Maıˆtre S, Capron F, Rain B, Musset D, Simonneau G. Pulmonary edema complicating continuous intravenous prostacyclin in pulmonary capillary hemangiomatosis. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1681–1685.

225. Grigioni F, Potena L, Galie N, Fallani F, Bigliardi M, Coccolo F, Mag-nani G, Manes A, Barbieri A, Fucili A, Magelli C, Branzi A. Prognos-tic implications of serial assessments of pulmonary hypertension in severe chronic heart failure. J Heart Lung Transplant 2006; 25:1241–1246.

226. Task Force for Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of European Society of Cardiology, Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJV, Ponikowski P, Poole-Wilson PA, Stromberg A, van Veldhuisen DJ, Atar D, Hoes AW, Keren A, Mebazaa A, Nieminen M, Priori SG, Swedberg K, ESC Committee for Practice Guidelines (CPG), Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V, Dickstein K, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widi-msky P, Zamorano JL. ESC Guidelines for the diagnosis and treat-ment of acute and chronic heart failure 2008: Th e Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008;29:2388–2442.

227. Hoeper M, Barbera JA, Channick R, Hassoun PM, Lang I, Manes A, Martinez F, Naeije R, Olschewski H, Pepke-Zaba J, Redfi eld M, Rob-bins I, Souza R, Torbicki A, McGoon M. Diagnosis, assessment, and treatment of non-PAH pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S85–S96.

228. Aurigemma GP, Gaasch WH. Clinical practice. Diastolic heart failure. N Engl J Med 2004; 351:1097–1105.

229. Costanzo MR, Augustine S, Bourge R, Bristow M, O’Connell JB, Dris-coll D, Rose E. Selection and treatment of candidates for heart trans-plantation. A statement for health professionals from the Committee on Heart Failure and Cardiac Transplantation of the Council on Clinical Cardiology, American Heart Association. Circulation 1995; 92:3593–3612.

230. Chang PP, Longenecker JC, Wang NY, Baughman KL, Conte JV, Hare JM, Kasper EK. Mild vs severe pulmonary hypertension before heart transplantation: diff erent eff ects on posttransplantation pulmonary hypertension and mortality. J Heart Lung Transplant 2005; 24:998–1007.

231. Costard-Jackle A, Fowler MB. Infl uence of preoperative pulmonary artery pressure on mortality aft er heart transplantation: testing of po-tential reversibility of pulmonary hypertension with nitroprusside is useful in defi ning a high risk group. J Am Coll Cardiol 1992; 19:48–54.

232. Califf RM, Adams KF, McKenna WJ, Gheorghiade M, Uretsky BF, McNulty SE, Darius H, Schulman K, Zannad F, Handberg-Th urmond E, Harrell FE Jr, Wheeler W, Soler-Soler J, Swedberg K. A randomized controlled trial of epoprostenol therapy for severe congestive heart failure: Th e Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1997; 134:44–54.

233. Packer M, McMurray J, Massie BM, Caspi A, Charlon V, Cohen-So-lal A, Kiowski W, Kostuk W, Krum H, Levine B, Rizzon P, Soler J, Swedberg K, Anderson S, Demets DL. Clinical eff ects of endothelin receptor antagonism with bosentan in patients with severe chronic heart failure: results of a pilot study. J Card Fail 2005;11:12–20.

234. Kalra PR, Moon JC, Coats AJ. Do results of the ENABLE (Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering Cardiac Events in Heart Failure) study spell the end for non-selective endothelin antagonism in heart failure? Int J Cardiol 2002; 85: 195–197.

235. Lewis GD, Shah R, Shahzad K, Camuso JM, Pappagianopoulos PP, Hung J, Tawakol A, Gerszten RE, Systrom DM, Bloch KD, Semigran MJ. Sildenafi l improves exercise capacity and quality of life in patients with systolic heart failure and secondary pulmonary hypertension. Circulation 2007;116:1555–1562.

204. Herve P, Lebrec D, Brenot F, Simonneau G, Humbert M, Sitbon O, Duroux P. Pulmonary vascular disorders in portal hypertension. Eur Respir J 1998; 11: 1153–1166.

205. Hoeper MM, Krowka MJ, Strassburg CP. Portopulmonary hyperten-sion and hepatopulmonary syndrome. Lancet 2004; 363:1461–1468.

206. Krowka MJ, Swanson KL, Frantz RP, McGoon MD, Wiesner RH. Por-topulmonary hypertension: results from a 10-year screening algori-thm. Hepatology 2006; 44:1502–1510.

207. Provencher S, Herve P, Jais X, Lebrec D, Humbert M, Simonneau G, Sitbon O. Deleterious eff ects of beta-blockers on exercise capacity and hemodynamics in patients with portopulmonary hypertension. Gas-troenterology 2006; 130: 120–126.

208. Hoeper MM, Halank M, Marx C, Hoeffk en G, Seyfarth HJ, Schauer J, Niedermeyer J, Winkler J. Bosentan therapy for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2005; 25:502–508.

209. Reichenberger F, Voswinckel R, Steveling E, Enke B, Kreckel A, Ols-chewski H, Grimminger F, SeegerW, Ghofrani HA. Sildenafi l treat-ment for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2006; 28:563–567.

210. Kuo PC, Johnson LB, Plotkin JS, Howell CD, Bartlett ST, Rubin LJ. Continuous intravenous infusion of epoprostenol for the treatment of portopulmonary hypertension. Transplantation 1997; 63:604–606.

211. Hoeper MM, Seyfarth HJ, Hoeffk en G, Wirtz H, Spiekerkoetter E, Pletz MW, Welte T, Halank M. Experience with inhaled iloprost and bosentan in portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2007;30: 1096–1102.

212. Krowka MJ, Plevak DJ, Findlay JY, Rosen CB, Wiesner RH, Krom RA. Pulmonary hemodynamics and perioperative cardiopulmonary-rela-ted mortality in patients with portopulmonary hypertension under-going liver transplantation. Liver Transpl 2000; 6:443–450.

213. Grannas G, Neipp M, Hoeper MM, Gottlieb J, Luck R, Becker T, Si-mon A, Strassburg CP, Manns MP, Welte T, Haverich A, Klempnauer J, Nashan B, Strueber M. Indications for and outcomes aft er combined lung and liver transplantation: a single-center experience on 13 con-secutive cases. Transplantation 2008;85:524–531.

214. Opravil M, Pechère M, Speich R, Joller Jemelka HI, Jenni R, Russi EW, Hirschel B, Lüthy R. HIV-associated primary pulmonary hypertensi-on. A case control study. Swiss HIV Cohort Study. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:990–995.

215. Cea-Calvo L, Escribano Subias P, Tello de Menesses R, Lazaro Salva-dor M, Gomez Sanchez MA, Delgado Jimenez JF, Pindado Rodriguez C, Ruiz Cano MJ, Saenz de la Calzada C. Treatment of HIV-associa-ted pulmonary hypertension with treprostinil. Rev Esp Cardiol 2003; 56:421–425.

216. Ghofrani HA, Friese G, Discher T, Olschewski H, Schermuly RT, We-issmann N, SeegerW, Grimminger F, Lohmeyer J. Inhaled iloprost is a potent acute pulmonary vasodilator in HIV-related severe pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004; 23:321–326.

217. Sitbon O, Gressin V, Speich R, Macdonald PS, Opravil M, Cooper DA, Fourme T, Humbert M, Delfraissy JF, Simonneau G. Bosentan for the treatment of human immunodefi ciency virus-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:1212–1217.

218. Barbaro G, Lucchini A, Pellicelli AM, Grisorio B, Giancaspro G, Bar-barini G. Highly active antiretroviral therapy compared with HAART and bosentan in combination in patients with HIV-associated pulmo-nary hypertension. Heart 2006; 92:1164–1166.

219. Holcomb BW Jr, Loyd JE, Ely EW, Johnson J, Robbins IM. Pulmo-nary veno-occlusive disease: a case series and new observations. Chest 2000; 118: 1671–1679.

220. Runo JR, Vnencak-Jones CL, Prince M, Loyd JE, Wheeler L, Robbins IM, Lane KB, Newman JH, Johnson J, Nichols WC, Phillips JA. Pul-monary veno-occlusive disease caused by an inherited mutation in bone morphogenetic protein receptor II. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:889–894.

221. Mandel J, Mark EJ, Hales CA. Pulmonary veno-occlusive disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1964–1973.

222. Rabiller A, Jais X, Hamid A, Resten A, Parent F, Haque R, Capron F, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M. Occult alveolar haemorrhage in pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2006;27:108–113.



with parenchymal lung disease. Vascul Pharmacol 2006; 44:372–376.251. Rietema H, Holverda S, Bogaard HJ, Marcus JT, Smit HJ, Westerhof

N, Postmus PE, Boonstra A, Vonk-Noordegraaf A. Sildenafi l treat-ment in COPD does not aff ect stroke volume or exercise capacity. Eur Respir J 2008; 31: 759–764.

252. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, Agnelli G, Galie N, Pruszczyk P, Bengel F, Brady AJB, Ferreira D, Janssens U, Klepetko W, Mayer E, Remy-Jardin M, Bassand JP, Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V, Dickstein K,Filippatos G, Funck-Brentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widi-msky P, Zamorano JL, Document Review, Zamorano JL, Andreotti F, Ascherman M, Athanassopoulos G, De Sutter J, Fitzmaurice D, For-ster T, Heras M, Jondeau G, Kjeldsen K, Knuuti J, Lang I, Lenzen M, Lopez-Sendon J, Nihoyannopoulos P, Perez Isla L, Schwehr U, Torraca L, Vachiery JL. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: Th e Task Force for the Diagnosis and Mana-gement of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008; 29:2276–2315. 253. Rubin LJ, Hoeper MM, Klepetko W, Galie N, Lang IM, Simonneau G. Current and future management of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: from diagnosis to treatment responses. Proc Am Th orac Soc 2006; 3:601–607.

254. Bonderman D, Wilkens H,Wakounig S, Schafers HJ, Jansa P, Lindner J, Simkova I, Martischnig AM, Dudczak J, Sadushi R, Skoro-Sajer N, KlepetkoW, Lang IM. Risk factors for chronic thromboembolic pul-monary hypertension. Eur Respir J 2009; 33:325–331.

255. Bresser P, Fedullo PF, Auger WR, Channick RN, Robbins IM, Kerr KM, Jamieson SW, Rubin LJ. Continuous intravenous epoprostenol for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004; 23:595–600.

256. Nagaya N, Sasaki N, Ando M, Ogino H, Sakamaki F, Kyotani S, Naka-nishi N. Prostacyclin therapy before pulmonary thromboendarterec-tomy in patients with chronic thromboembolic pulmonary hyperten-sion. Chest 2003;123: 338–343.

257. Hoeper MM, Kramm T, Wilkens H, Schulze C, Schafers HJ, Welte T, MayerE. Bosentan therapy for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2005;128:2363–2367.

258. Hughes R, George P, Parameshwar J, Caff erty F, Dunning J, Morrell NW, Pepke-Zaba J. Bosentan in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Th orax 2005;60:707.

259. Bonderman D, Nowotny R, Skoro-Sajer N, Jakowitsch J, Adlbrecht C, KlepetkoW, Lang IM. Bosentan therapy for inoperable chronic thro-m boembolic pulmonary hypertension. Chest 2005;128:2599–2603.

260. Reichenberger F, Voswinckel R, Enke B, Rutsch M, Fechtali EE, Schmehl T, Olschewski H, Schermuly R, Weissmann N, Ghofrani HA, Grimminger F, Mayer E, Seeger W. Long-term treatment with sil denafi l in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2007;30:922–927.

261. Jais X, D’Armini AM, Jansa P, Torbicki A, Delcroix M, Ghofrani HA, Hoeper MM, Lang IM, Mayer E, Pepke-Zaba J, Perchenet L, Mor-ganti A, Simonneau G, Rubin LJ. Bosentan for treatment of inope-rable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Eff ects in iNopErable Forms of chronIc Th romboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo controlled trial. J Am Coll Cardiol 2008; 52:2127–2134.

236. Roques F, Nashef SA, Michel P, Gauducheau E, de Vincentiis C, Bau-det E, Cortina J, David M, Faichney A, Gabrielle F, Gams E, Harjula A, Jones MT, Pintor PP, Salamon R, Th ulin L. Risk factors and out-come in European cardiac surgery: analysis of the EuroSCORE mul-tinational database of 19030 patients. Eur J Cardiothorac Surg 1999; 15:816–822.

237. Oswald-Mammosser M, Weitzenblum E, Quoix E, Moser G, Chaouat A, Charpentier C, Kessler R. Prognostic factors in COPD patients receiving longterm oxygen therapy. Importance of pulmonary artery pressure. Chest 1995; 107:1193–1198.

238. Kessler R, Faller M, Fourgaut G, Mennecier B, Weitzenblum E. Pre-dictive factors of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:158–164.

239. Arcasoy SM, Christie JD, Ferrari VA, St John SM, Zisman DA, Blu-menthal NP, Pochettino A, Kotloff RM. Echocardiographic assess-ment of pulmonary hypertension in patients with advance lung disea-se. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:735–740.

240. Fisher MR, Criner GJ, Fishman AP, Hassoun PM, Minai OA, Scharf SM, Fessler AH. Estimating pulmonary artery pressures by echocar-dio graphy in patients with emphysema. Eur Respir J 2007; 30:914–921.

241. Agusti AG, Barbera JA, Roca J, Wagner PD, Guitart R, Rodriguez-Roisin R. Hypoxic pulmonary vasoconstriction and gas exchange during exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1990; 97:268–275.

242. Barbera JA, Roger N, Roca J, Rovira I, Higenbottam TW, Rodrigu-ez-Roisin R. Worsening of pulmonary gas exchange with nitric oxide inhalation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1996; 347:436–440.

243. Morrell NW, Higham MA, Phillips PG, Shakur BH, Robinson PJ, Beddoes RJ. Pilot study of losartan for pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2005; 6:88–95.

244. Saadjian AY, Philip-Joet FF, Vestri R, Arnaud AG. Long-term treat-ment of chronic obstructive lung disease by nifedipine: an 18-month haemodynamic study. Eur Respir J 1988; 1:716–720.

245. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H, Weissmann N, Gunther A, Walmrath D, Seeger W, Grimminger F. Sil-denafi l for treatment of lung fi brosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360:895–900.

246. Olschewski H, Ghofrani HA, Walmrath D, Schermuly R, Temmes-feld-Wollbruck B, Grimminger F, Seeger W. Inhaled prostacyclin an iloprost in severe pulmonary hypertension secondary to lung fi brosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:600–607.

247. Alp S, Skrygan M, Schmidt WE, Bastian A. Sildenafi l improves he-modynamic parameters in COPD—an investigation of six patients. Pulm Pharmacol Th er 2006; 19:386–390.

248. Collard HR, Anstrom KJ, Schwarz MI, Zisman DA. Sildenafi l impro-ves walk distance in idiopathic pulmonary fi brosis. Chest 2007; 131: 897–899.

249. Gunther A, Enke B, Markart P, Hammerl P, Morr H, Behr J, Stahler G, SeegerW, Grimminger F, Leconte I, Roux S, Ghofrani HA. Safety and tolerability of bosentan in idiopathic pulmonary fi brosis: an open label study. Eur Respir J 2007; 29: 713–719.

250. Madden BP, Allenby M, Loke TK, Sheth A. A potential role for sil-denafi l in the management of pulmonary hypertension in patients


ANUNŢ

SOCIETATEA ROMÂNĂ DE CARDIOLOGIEREVISTA ROMÂNĂ DE CARDIOLOGIE

Oferă

Un premiu în valoare de 3000 Eurounei lucrări originale publicate în

Revista Română de Cardiologie

Menţionăm că toţi autorii respectivei lucrări trebuie să aibă vârsta sub 45 de ani.

Premiul va fi folosit pentru participarea la o manifestare știinţifică sau un curs în domeniul cardiologiei de către primul autor al lucrării.

Termen de publicare a lucrării:Decembrie 2011

Primul autor al articolului publicat în revistă primeşte 5 puncte. Revista este introdusă în Nomenclatorul Publicaţiilor Medicale al CMR pentru anii 2010-2011.


AGENDA

MANIFESTĂRILOR INTERNE ȘI INTERNAȚIONALE - 2011

LUNA DENUMIRE CURS DATA LOCAŢIA

Martie

Urgenţe cardiovasculare – abordare practicăDirectori de curs: Dr. D. Deleanu, Dr. O. Chioncel, Dr. G. Tatu-Chiţoiu, Dr. A. Petriș 4 Martie București

CARDIOFEM (Particularităţi ale bolilor cardiovasculare lafemei)Director de curs: Prof. Dr. F. Mitu

11 Martie Târgu Mureș

CARDIOMETDirectori de curs: Prof. Dr. D. Vinereanu, Prof. Dr. D. Gaiţă 11 Martie Timișoara

ATAC (Actualităţi în evaluarea și tratamentul BCI) Director de curs: Prof. Dr. M. Dorobanţu 18 Martie Sibiu

Trombembolismul venos – între teorie și practică Directori de curs: Dr. A. Petriș, Dr. G. Tatu-Chiţoiu 18 Martie Iași

7th Congress of Update in Cardiology and Cardiovascular Sur-gery 17-20 Martie Antalya, Turcia

ECOU Directori de curs: Dr. B. A. Popescu, Prof. Dr. C. Ginghină 25 Martie Ploiești

HTA updateDirector de curs: Prof. Dr. C. Arsenescu Georgescu 25 Martie Baia Mare

Cardiac Pacing, ICD and Cardiac Resynchronization course 31 Martie-02 Aprilie Viena, Austria

Aprilie

Conferinţa Naţională de Aterotromboză 1 Aprilie București

11th Annual Spring Meeting on Cardiovascular Nursing 01-02 Aprilie Bruxel, Belgia

ACC.11 and i2 Summit 2011 02-05 Aprilie New Orleans, SUA

ELOGIU Director de curs: Prof. Dr. E. Apetrei 8 Aprilie Piatra Neamţ

Decizii dificile în managementul insuficienţei cardiace Directori de curs: Prof. Dr. C. Macarie, Dr. O. Chioncel 8 Aprilie Constanţa

6th Clinical Update on Cardiac MRI & CT 08-10 aprilie Cannes, Franţa

Insuficienţa cardiacă în pediatrieDirector de curs: Prof. Dr. R.Togănel 9 Aprilie Târgu Mureș

Cardiologie neonatală Director de curs: Prof. Dr. A. G. Dimitriu 15 Aprilie Iași

Euro Prevent 2011 14-16 aprilie Geneva, Elveţia

Mai

Conferinţa Naţională a Grupurilor De Lucru 5-7 Mai Brașov

ATAC (Actualităţi în evaluarea și tratamentul BCI) Director de curs: Prof. Dr. M. Dorobanţu 13 Mai Pitești

ICNC 15-18 Mai Amsterdam, Olanda

Euro PCR 2011 17-20 Mai Paris, Franţa

Agenda


Mai

CARDIOFEM (Particularităţi ale Bolilor Cardiovasculare la Femei)Director de curs: Prof. Dr .F. Mitu

20 Mai Constanţa

26th Annual Scientific Meeting &Exposition of the American So-ciety of Hypertension 21-24 mai New York, SUA

Cardiology and Vascular Medicine 2011 23-25 mai Roterdam, Olanda

Iunie

ATAC (Actualităţi în evaluarea și tratamentul BCI)Directori de curs: Prof. Dr. M. Dorobanţu 3 Iunie Constanţa

Urgenţe în aritmiile cardiaceDirector de curs: Prof. Dr. D. Dobreanu 3 Iunie Oradea

8th Metabolic Syndrome, type II Diabetes and Atherosclerosis Congress 01-05 Iunie Marrakesh,

Maroc

3rd Annual Course of cardiovascular magnetic resonance 02-04 Iunie Munchen,Germania

CARDIODIAB 9-11 Iunie Sinaia

Revascularizarea în SCADirector de curs: Dr. L. Zarma, Conf. Dr. Ș. Bălănescu, Dr. B. Mut Vitcu 17 Iunie București

ELOGIUDirector de curs: Prof. Dr. E. Apetrei 24 Iunie Oradea

REDRISC (REDucerea RISCului Rezidual)Directori de curs: Prof. Dr. C. Arsenescu Georgescu, Prof. Dr. G. A. Dan, Prof. Dr. D. Vinereanu

24 Iunie Constanţa

EHRA EUROSPACE 2011 26-29 Iunie Madrid, Spania

EAS Congress 2011 26-29 Iunie Gotherburg, Suedia

August ESC Congress 2011 27-31 August Paris, Franţa

Septembrie

Congresul Naţional de Cardiologie 29 Septembrie-1 Octombrie Sinaia

XVIth World Congress of Cardiology, Echocardiography &Allied Imaging Techniques

30 Septembrie-02 Octombrie Delhi, India

Dubrovnik Cardiology Highlights 30 Septembrie- 02 Octombrie

Dubrovnik, Croaţia

Octombrie

CARDIOCOAG Directori de curs: Dr. D. Lighezan, Prof. D. Vinereanu 7 Octombrie Cluj-Napoca

Eurothrombosis Summit 2011 07-08Octombrie

Oporto,Portugalia

Decizii dificile în managementul insuficienţei cardiace Directori de curs: Prof. Dr. C. Macarie, Dr. O. Chioncel 14 Octombrie Târgu Mureș

Trombembolismul venos – între teorie și practicăDirectori de curs: Dr. A. Petriș, Dr. G. Tatu-Chiţoiu 14 Octombrie Baia Mare

CARDIOFEM (Particularităţi ale bolilor cardiovasculare la femei) Director de curs: Prof. Dr. F. Mitu

21 Octombrie Craiova

CARDIOMET Directori de curs: Prof. Dr. D.Vinereanu, Prof. Dr. D. Gaiţă 21 Octombrie Cluj-Napoca

9th International Congress of Coronary Artery Disease 23-26Octombrie Veneţia, Italia


Agenda

OctombrieZilele cardiologice „Prof. Dr. George Georgescu“ 27-28

Octombrie Iași

7th International Meeting Intensive Cardiac Care 30 Octombrie - 1 Noiembrie Tel Aviv, Israel

Noiembrie

HTA updateDirector de curs: Prof. Dr. C. Arsenescu Georgescu 4 Noiembrie București

American Heart Association Annual Scientific Sessions Noiembrie SUA

Urgenţe cardiovasculare – abordare practică Directori de curs: Dr. D. Deleanu, Dr. O. Chioncel, Dr. G. Tatu-Chiţoiu, Dr. A. Petriș 18 Noiembrie Iași

REDRISC (REDucerea RISCului rezidual) Directori de curs: Prof. Dr. C. Arsenescu Georgescu, Prof. Dr. G. A. Dan, Prof. Dr. D. Vinereanu

25 Noiembrie Craiova

Urgenţe cardiovasculare – abordare practicăDirectori de curs: Dr. D. Deleanu, Dr. O. Chioncel

24-25Noiembrie

Cluj, Targu Mures

Decembrie

The 4th International Conference on Fixed Combination in the Treatment of Hypertension, Dyslipidemia and Diabetes Mellitus

1-3Decembrie Paris, Franţa

EUROECHO 2011 7-10Decembrie

Budapesta, Ungaria


INSTRUCŢIUNI PENTRU AUTORI

Informații generaleRevista Română de Cardiologie publică articole originale din domeniul fi ziologiei și patologiei cardiovasculare sub forma

studiilor clinice, de laborator, experimentale, epidemiologice etc. Autorii vor respecta principiile eticii și adevărului știinţifi c în realizarea studiului, obţinerea datelor și prezentarea rezultatelor.

Pentru publicare, articolele vor fi trimise în trei exemplare, împreună cu toate fi șierele pentru text (în format MS Word 6.0) și imagini pe fl oppy-disk sau pe CD. Formatul manuscrisului este de tip A4 (21 × 29,7 cm), scris la două rânduri, cu caractere Times New Roman 12, cu diacritice pentru limba română.

Fiecare manuscris trebuie să fi e însoţit de o scrisoare de intenţie a autorilor, semnată în original, care să afi rme că articolul nu a mai fost trimis simultan niciunei alte publicaţii și nu a mai fost publicat în altă revistă într-o formă substanţial similară. Responsabilitatea asupra conţinutului articolului trimis spre publicare aparţine în întregime autorilor.

Textele trimise pentru a fi publicate vor fi avizate, în mod independent, și fără cunoașterea autorilor articolului, de către 2 dintre referenţii revistei. Articolele primite la redacţie pot fi acceptate fără modifi cări sau pot fi returnate autorilor pentru a le reface atunci când sunt necesare unele modifi cări. Refuzul publicării unui articol va fi motivat și comunicat în scris autorilor. Manuscrisele nepublicate nu se returnează autorilor.

Colaboratorii din alte ţări decât România pot publica în Revista Română de Cardiologie articole știinţifi ce în limba engleză sau franceză, însoţite de câte un rezumat în limbile română și engleză.

Articolele trimise vor fi semnate de către toţi autorii. Primul autor va semna o declaraţie privind confl ictul de interese. Primul autor are obligaţia de a colecta declaraţiile privind confl ictele de interese de la ceilalţi co-autori și le va trimite redacţiei Revistei Române de Cardiologie înâinte de apariţia articolului.

Pregătirea manuscrisuluiTitlu (pagina 1): Pe pagina de titlu se va scrie titlul articolului, numele complet al autorilor, gradul academic, afi lierea aces-

tora, adresa de corespondenţă, precum și un titlu scurt (între 3-6 cuvinte) pentru paginile următoare ale articolului, și cuvin-tele cheie (max. 6) ale articolului. Numărul autorilor se va limita la 10. Totodată vor fi precizate sursele de fi nanţare ale lucrării (acolo unde este cazul).

Rezumatul (pagina 2): Rezumatul, în limba română și engleză, va cuprinde cel mult 200 de cuvinte. Va fi alcătuit din obiectivele studiului, metodologia folosită, principalele rezultate și concluziile studiului. Nu se vor folosi în rezumat tabele sau prescurtări.

Textul manuscrisului: Textul manuscrisului nu va depăși 12 pagini pentru studiile originale sau referatele generale și 5 pagini pentru prezentările de caz, fi ind necesară numerotarea acestora. În general, pentru studiile clinice și de laborator se va urmări ca în structura lor să existe o introducere scurtă, obiectivele studiului, prezentarea materialului și a metodei, expune-rea rezultatului și a concluziilor. Prescurtările vor fi defi nite la prima lor folosire. Pentru denumirile medicamentelor sau ale altor substanţe folosite în studiile prezentate vor fi utilizate denumirile comune internaţionale, iar atunci când este necesar va fi prezentat între paranteze rotunde denumirea comercială a substanţei și producătorul. Aparatele utilizate în studii vor fi prezentate cu denumirea comercială, cu indicarea producătorului. Eventualele mulţumiri pentru colaborare vor fi inserate la sfârșitul textului.

Bibliografi a: Bibliografi a se va dactilografi a pe coli separate și se va nota cu cifre arabe în ordinea crescătoare a apariţiei în text, unde vor fi notate superscript. Referinţele bibliografi ce reprezentate de articole publicate în alte reviste vor cuprinde numele autorilor (până la 5 autori vor fi precizaţi toţi autorii, dacă sunt mai mulţi de 5 autori se vor preciza doar primii trei autori urmaţi de locuţiunea și col.), titlul complet al articolului, revista, anul apariţiei, volumul, paginile. Prescurtarea numelui revistei se va face după cea folosită în Index Medicus.

Ex: Ridker PM, Rifai N, Pfeff er M et al. Elevation of TNF-a and increased risk of recurrent coronary events aft er myocardial infarction. Circulation, 2000; 101: 2149-53 [pentru articole din reviste] Madahi J. Myocardial perfusion imaging for the detection and evaluation of coronary artery disea-se. In Cardiac Imaging: A Companion to Braunwald’s Heart Disease, Second edition. Eds: DJ Skorton, HR Schelbert, GL Wolf et al. WB Saunders, London, 1996, 193-203 [capitole în cărţi]

Figurile: Calitatea fi gurilor trebuie să fi e excelentă pentru a permite reproducerea corectă. Ele nu vor fi inserate în interiorul textului manuscrisului ci vor fi prezentate pe coli separate, și vor fi trimise în format alb-negru, iar în format electronic vor fi trimise separat ca fi șiere imagine (JPG, TIFF etc.). Fiecare fi gură va fi însoţită de o legendă, în care vor fi explicate, în mod con cis, principalele date referitoare la respectiva fi gură. Pentru identifi care, fi gurile vor fi numerotate cu cifre arabe în ordinea apa riţiei lor în text. În text va fi precizat între paranteze rotunde numărul fi gurii la care se face referire (Ex: Figura 3). Dacă este cazul, în paranteză va fi precizată sursa bibliografi că a fi gurii, și, în acest caz, utilizarea fi gurii trebuie făcută cu avizul autorilor arti colului princeps. Prezentarea sursei bibliografi ce va fi urmată de cifra corespunzătoare din bibliografi e.

Tabelele: Tabelele vor fi numerotate cu cifre arabe în ordinea apariţiei în text și vor fi însoţite de titlul concis al tabelului și eventualele explicaţii. Vor fi precizate prescurtările utilizate în tabel. Dacă este cazul, în paranteză va fi precizată sursa biblio-grafi că a tabelului.

Manuscrisele și suportul lor electronic (CD sau fl oppy-disk) vor fi trimise prin poștă la următoarea adresă:Societatea Română de Cardiologie; În atenţia d-lui redactor-șef al Revistei Române de Cardiologie Prof. Dr. Eduard ApetreiInstitutul de Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C. C. Iliescu“, Șos. Fundeni nr. 258; 022328 București, România; Tel./Fax: +40-21-318.35.92E-mail: [email protected]

Date post:	12-Jan-2016
Category:	Documents
Upload:	miss-oana
View:	80 times
Download:	0 times