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札幌医科大学 医療人育成センター
教養教育研究部門 心理学
准教授 田中 豪一
JST新技術説明会 2012.11.2 科学技術振興機構JSTホール
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研究背景 国の保健医療政策の重点は予防医療にシフトした。循環器疾患、糖尿病、脳血管障害など生活習慣病の予防と早期診断や抗加齢医学では、大血管の血管内皮機能検査や動脈スティフネス検査が広く普及してきた。本研究開発は大血管よりも一層早期に硬化がはじまる小動脈と細動脈に焦点をあて、従来技術の
欠点を克服すると同時に、一層総合的かつ簡易な細小血管拡張機能検査を開発する。
3
従来の血管健康評価技術とその問題点 1. 大血管スティフネス評価法(薬事認可あり):
Cardio-Ankle Vascular Index (CAVI)検査(フクダ電子VS-1500)
●細小動脈スティフネスは評価できない。
2. 大血管内皮機能検査法(薬事認可あり) :
内皮依存血流介在上腕動脈拡張検査 (超音診断FMD法,ユネクスイーエフ)
●細小動脈内皮機能は評価できない。
●客観性・簡便性に劣る ●習熟を要する
3. 細小動脈コンプライアンス検査法(本邦は未認可) :
細動脈コンプライアンスC2検査(HDI社CR2000)
●ウインドケッセル型循環モデル依存性(間接的推定)
4. 細小動脈トノメトリー検査法(薬事認可あり) :
末梢動脈トノメトリ検査(Endo-PAT法,Itamar Medical社)
●脈圧・平均血圧依存性 ●スティフネス依存性
杉山 他(2011)循環器内科 より Endo-PAT法
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新技術の基となる研究成果・技術
1. 指細小動脈弾性(FEI)の開発
2. 指細小動脈スティフネス指数(FSI)の開発
3. FSIの妥当性検証
4. FSIの臨床的妥当性検証
5. FCR法の開発(基礎と臨床データの収集)
6
容積V
9.84
9.86
9.88
9.9
9.92
9.94
9.96
9.98
10
0 100 200 300圧P
n = 0.012
n = 0.005
容積V
9.84
9.86
9.88
9.9
9.92
9.94
9.96
9.98
10
0 100 200 300圧P
a = 10b = 0.143n = 0.01
V = a - b × exp(-nP)指動脈弾力指数 Finger arterial elasticity Index
FEI = 定数 n
定数 n の減少⇒平坦化を伴う下方変位 圧-容積関係
7
LED
空気層
空気層
センサー
空気チューブ
ポンプと圧制御装置へ
LED・センサーケーブル脈波計へ
LED
空気層
空気層
センサー
空気チューブ
ポンプと圧制御装置へ
LED・センサーケーブル脈波計へ
指圧迫法
Software for calculating FEI
眼底検査と併用 細動脈硬化診断
血管内皮機能 超音波検査の代替法
Medisens Co.Ltd. Tokyo http://www.medisens.co.jp/index.htm
finger photoplethysmography
FEIの測定装置の構成 finger cuff / LED / photosensor
pressure control system
PC / AD convertor / HDD
Occluding artery by finger cuff
フクダ電子CAVIと併用 総合的動脈硬化診断 Tanaka et al. Eur J Appl Physiol (2002)
8
0.010
0.015
0.020
0.025
0.030
0.035
0.040
0.045
0.050
0.055
40 60 80 100 120MBPc (mmHg)
FEI
men, n=104women, n=70
r=0.682, n=174log(FEI)= -1.0481×log(MBP c )+0.4161
10
30
50
70
90
110
130
150
1.7 1.8 1.9 2 2.1MBPc (log mmHg)
FSI
(ss)
healthy young participants (104 men and 70 women)ophthalmic patients (3 men and 2 women )
Participant age mean CV % mean CV % t-testp01 22 0.0295 6.95 42.21 6.55 -p02 21 0.0253 7.00 57.00 4.59 -p03 21 0.0255 10.64 60.65 4.77 -p04 23 0.0258 9.06 56.51 6.48 -p05 28 0.0256 9.09 47.90 7.00 -p06 33 0.0246 6.47 55.29 4.21 -
mean 25 0.0261 8.20 53.26 5.60 p
9
FSI はアロスタティック負荷偏差値、CRP、HDL-コレステロールと 有意な相関関係を示す (n=37)
Allostatic load
20
30
40
50
60
70
80
90
20 40 60 80Finfer arterial stiffness index (ss)
Allo
stat
ic lo
ad (s
s)
C-reactiveprotein
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
20 40 60 80Finfer arterial stiffness index (ss)
log
hs-C
RP
HDL-Colestelol
1.6
1.7
1.8
1.9
2.0
2.1
20 40 60 80Finfer arterial stiffness index (ss)
log
HD
L-C
oles
tero
l
FSIは慢性ストレス指標と相関関係を示す
FSIは血管炎症指標 と相関関係を示す
r=.50** partial r=.46**
r=.43* partial r=.40*
r=-.40* partial r=-.36*
年齢調整した有意な偏相関係数は青字で示す*p
臨床研究:対象患者の基礎資料 統制群 (n = 15) 糖尿病群 (n = 21)
性1) 男 (6), 女 (9) 男 (11), 女 (10)
年齢(歳)2) 59.5 ± 16.7 60.5 ± 13.1
指平均血圧(mmHg)2) 80.0 ± 7.0 84.19 ± 14.7
眼科疾患1)
加齢性黄斑変性 (4), 網膜剥離 (2), 網膜静脈分枝閉塞症(3),網膜中心動脈閉塞症(1),網膜中心静脈閉塞症(1), 黄斑円孔(1), 血管炎(1), 他 (2)
糖尿病網膜症 (12), 加齢性黄斑変性 (4), 黄斑浮腫(2), 眼内炎 (1),他 (2)
基礎疾患1) なし (12) 糖尿病(21):高血圧症の合併11
例を含む
Note. 1) Number of patients, 2) Mean ± SD
-6.0
-5.5
-5.0
-4.5
-4.0
-3.5
-3.0
-2.5
0 20 40 60 80 100
ln N
PV
Prel (mmHg)
B: 糖尿病群
-6.0
-5.5
-5.0
-4.5
-4.0
-3.5
-3.0
-2.5
0 20 40 60 80 100
ln N
PV
Prel (mmHg)
A: 統制群
-6.0
-5.5
-5.0
-4.5
-4.0
-3.5
-3.0
-2.5
0 20 40 60 80
ln N
PV
Prel (mmHg)
C: 糖尿病群Patient IE61 yrs, womanFSI=47.1FSIH=38.4MBP=86 mmHg
Patient MS39 yrs, manFSI=65.7FSIH=133.1MBP=112 mmHg
Patient SS76 yrs, womanFSI=99.9FSIH=70.8MBP=72 mmHg
50
60
70
80
90
100
統制群 糖尿病群
健常
青年
を基
準集
団とする
偏差
値(s
s)FSI:細小動脈成分
FSIH:細動脈成分
田中 他 (2012) 生心理精生理に例数追加
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1.血管内皮機能、細小動脈の器質的スティフネス、および血圧に影響される 機能的スティフネスという、3つの異なる器質的・機能的な要因を同時に査定 し、最早期の動脈硬化の徴候を別個に、かつ総合的に評価 ●総合性において、どの従来技術にもない優位性 2.Endo-PAT法の脈圧依存性および平均血圧依存性を克服 ●世界の臨床に広く普及してきたEndo-PAT法に替わる検査法 3.動脈拡張初期反応(FMD法)と遅延反応(Endo-PAT法)の両方を検査 ●大血管と細小血管の内皮機能を同時に査定できる臨床検査 4.指の細動脈と小動脈の寄与を別々に査定できる ●動脈硬化の進行を病態生理学的に診断する上での有用性 5.測定する生体反応は脈波だけであり、客観性に優れ、小型・軽量かつ安全・ 安価であり、操作法も容易である。ランニングコストも最小。 ●臨床検査としての優れた有用性
新技術の特徴・従来技術との比較
休止5s
NPV 脈動 容積
0
指カフ圧(FC) MBP 推定値
1/2MBP
高経璧圧区間 細動脈の寄与
低経璧圧区間 小動脈の寄与
CI高経璧圧成分 =ΣCI/n
NPVmax
SBP推定値(SBP) = (b×(NPV/NPVmax)+ a)×FC
指圧迫試行25s
PPs=ΣPP/n
●PP推定値(PP) = (SBP-MBP)×3/2
原法:CIo=NPV/PPの実測値 簡易法:CIs=NPV/PPs
CI低経璧圧成分 =ΣCI/n
t
動脈圧閉区間 SBPとPPの推定
図1 指圧迫1試行中の平均血圧,脈圧,コンプライアンス 指数の推定法
図2 指圧迫シーケンスとFCR比の定義
前腕部駆血5分間 収縮期圧+50mmHg
非駆血
安静時:駆血前30s毎に6測定試行(3分間)
駆血側 手 r
統制側 手 c
再灌流時:30s毎に6試行(3分間)
初期反応 再灌流後1分目まで
FCR比 = ln(CIr/CIc) - K = ln(NPVr/NPVc) - ln(PPr/PPc) – K ここで K = 安静時における ln(CIr/CIc)
遅延反応 再灌流後90sから3分目まで
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
-0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
FCR簡
易法
FCRs
FCR原法 FCRo
高経璧圧成分r=0.823, n=120
図4 FCR比高経璧圧成分における原法と簡易法の一致度
-0.4
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
-0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
FCR簡
易法
FCRs
FCR原法 FCRo
低経璧圧成分r=0.772, n=120
図5 FCR比低経璧圧成分における原法と簡易法の一致度
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新技術の応用例と適用事例 ・基礎実験1(健常青年n=45) FMD法との同時測定
・検査装置試作機FA-PRO2台の製作
・基礎実験2(健常青年で実施中) FMD法・Endo-PAT法との同時測定
・臨床研究(実施中) 動脈硬化患者(循環器内科・眼科・泌尿器科)
総合的スティフネス FEI
既存指標と 先行研究
影響要因
指動脈内皮機能検査 Endo-PAT法
PAT比
重回帰 R=.57***
オリジナル指標と 過年度の成果
β=.45** β=.29*
既存の基準検査
原理的欠点 ×脈圧依存性 ×平均血圧依存性
上腕動脈 内皮機能検査標準法
%FMD 独立性⇒独自の病態生理学的意義
●脈動容積:規準化脈波容積(NPV) ●脈圧(PP) PPo: MUBで直接測定 PPs:脈波からの近似値 ●コンプライアンス指数(CI) CIo=NPV/PPo (原法) CIs=NPV/PPs (簡易法)
●両手同時の指圧迫法による左右比 CIo-圧関数 からの残差(原法) PPs左右比をカフ圧左右比で代替 (簡易法) 高・低経璧圧成分として小・細動脈成分に分離
FCR比
遅延反応90-150s
血圧 (機能的スティフ ネス要因)
A-STEP 研究成果 (基礎研究)
新たな課題 (基礎研究)
駆血前 上腕動脈直径
大血管スティフネス CAVI
器質的 スティフネス
FSI
図6
初期反応30-60s
駆血前 指動脈直径
図7 試作機FA-PROの外観
図8 FA-PRO計測ソフト ウエアの表示画面
●本体 ●指カフ部 駆血側指用 統制側指用 ●信号出力:USBでPCへ ●電源:USBを介してPCから供給 LED 巻きつけ
カフ 光センサー
PCへ USB接続
測定試行中の波形モニター 黄色:カフ圧の漸増 赤色:脈波ac波形 青色:脈波dc波形 縦線:一拍毎の同定 (拡張期と収縮期) 安静時の左右指同時測定例 心臓位置に対するA側手の 位置がB側より高いのでA側 の血圧は逆に低い
測定例 健常者
-0.1
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
BS P1 P2 P3 P4 P5 P6
高経璧圧
成分
ln CIln NPV
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
BS P1 P2 P3 P4 P5 P6
低経璧圧
成分
ln CIln NPV
-15
-10
-5
0
5
10
15
BS P1 P2 P3 P4 P5 P6
血圧
脈圧
平均血圧
-0.2
-0.1
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
BS P1 P2 P3 P4 P5 P6
高経璧圧
成分
ln CIln NPV
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
BS P1 P2 P3 P4 P5 P6
低経璧圧
成分
ln CIln NPV
-15
-10
-5
0
5
10
15
BS P1 P2 P3 P4 P5 P6
血圧
脈圧
平均血圧
健常
男性20歳
高血圧症患者
(前立腺がん)
再灌流後30sブロック毎の FCR比の比較(ln CI対ln NPV)
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想定される用途 • 医療用動脈硬化診断装置(循環器内科、眼科,泌尿器科など臨床各科)
• 慢性ストレス査定の学術研究(医学・心理学) • 職業人の健康管理、運動・食事(栄養食品)・ストレスマネジメント介入の効果判定
• 学校用健康教育・保健指導教材 • 家庭用健康器具(動脈硬化、栄養・運動習慣改善の評価、慢性蓄積ストレスチェック)
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想定される事業等 • 利用シーン 医療業(病院、一般診療所等) 保健衛生業(保健所、企業健康相談施設等) 福祉・介護事業(介護施設、訪問介護等) 学校(保健室)・スポーツ施設 家庭(健康維持管理、遠隔医療等) • 製造・販売 医療用機械器具・医療用品製造業
理化学機械器具製造業・電子応用装置製造業
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実用化に向けた課題
臨床検査としての有用性の検証
現在の試作機の改良:特に、指の均等
な圧迫を可能にする精度の高い指カフ
部に改良
臨床検査用機種としての開発
非臨床用の健康器具としての開発
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企業への期待 • 指カフ部の改良は、過去にオムロン製家庭用指血圧計で採用されていたカフ部と同様な性能で十分克服できると考えている。
• 光生体計測の技術やソフトウエア開発に実績のある企業との共同研究を希望。
• 医療機器メーカーはもちろん、教育分野や福祉関係への展開を考えている企業には、本技術の導入が有効と思われる。
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本技術に関する知的財産権 1.指動脈弾力指数(FEI) • 発明の名称 :指動脈弾力性測定プログラム、指動脈弾力性 測定装置および指動脈弾力性測定方法 • 登録番号 :特許第5039123号 (欧・米でも登録) • 特許権者 :札幌医科大学 • 発明者 :田中豪一、澤田幸展 2.FCR法 • 発明の名称 :指細小動脈拡張能検査方法、指細小動脈拡張能検査 装置および指細小動脈拡張能検査プログラム • 出願日 :2012.10.4 • 出願人 :札幌医科大学 • 発明者 :田中豪一
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お問い合わせ先
札幌医科大学附属産学・地域連携センター
産学官連携コーディネーター 佐藤 準
TEL 011-611-2111(内線2108)
FAX 011-611-2185
e-mail chizai@sapmed.ac.jp
スライド番号 1研究背景従来の血管健康評価技術とその問題点Endo-PAT法新技術の基となる研究成果・技術スライド番号 6スライド番号 7スライド番号 8スライド番号 9スライド番号 10スライド番号 11スライド番号 12スライド番号 13図1 指圧迫1試行中の平均血圧,脈圧,コンプライアンス � 指数の推定法図2 指圧迫シーケンスとFCR比の定義スライド番号 16スライド番号 17スライド番号 18スライド番号 19図7 試作機FA-PROの外観測定例 健常者 想定される用途想定される事業等実用化に向けた課題企業への期待本技術に関する知的財産権お問い合わせ先