Urologic Nursing

Effects of Analgesic and Anesthetic Medications on Lower Urinary Tract FunctionSammy E. Elsamra, MD; Pamela Ellsworth, MD, FAAP, FACS

Disclosures

Urol Nurs. 2012;32(2):60-67. http://www.medscape.com/viewarticle/763040_1

Abstract

Analgesic and anesthetic medications may affect lower urinary tract function via a variety of mechanisms. This article reviews the more commonly used medications and their effects on lower urinary tract function.

Introduction

The lower urinary tract (LUT), which consists of the bladder, urethra, and urinary sphincter, serves to allow for the functional storage and elimination of urine. This complex process is orchestrated by reflexive neural pathways (which are under control from higher centers) that allow for the coordination of bladder and sphincter. The impact of anesthetics, general or regional, on this complex neural network may affect this delicate control and may result in urinary retention. Although the association between the use of certain medications and the occurrence of acute urinary retention is well established, the association is poorly defined (Thomas, Chow, & Kirby, 2004). Limited information is available regarding the effects of analgesic and anesthetic medications on the LUT. This article provides a summary of the current available literature on the effects of non-steroidal, anti-inflammatory drugs (NSAIDs); opiates; and spinal anesthetics on LUT function.

Physiology of Micturition

Storage and voiding involves complex interactions between the bladder, urethra, urethral sphincter, and nervous system. The urinary bladder and urinary sphincter are the principle components of the LUT responsible for urinary storage and voiding. The urinary bladder, with a typical adult capacity of 400 to 500 ml, serves to store or expel urine by way of relaxation or contraction of the detrusor muscle, respectively. The urinary sphincter, composed of an internal component, a continuation of detrusor smooth muscle that converges to form a thickened bladder neck controlled by the

autonomic nervous system, and a somatically controlled external component (striated muscle), must relax to allow for the contracting bladder to expel its load. Storage of urine is achieved by bladder relaxation and contraction of both the bladder neck (internal urinary sphincter) and the external urinary sphincter. Micturition occurs when the bladder neck and the external urinary sphincter relax and the bladder contracts, allowing for the unobstructed expulsion of urine.

Bladder storage and emptying, as well as coordinated contraction or relaxation of the urinary sphincter, are under the control of the sympathetic, parasympathetic, and somatic nervous systems (Ouslander, 2004). In general, urinary storage is a function of the sympathetic nervous system, whereas micturition is a function of the parasympathetic nervous system. While both are autonomic functions in nature, the somatic nervous system is responsible for the control of the external urinary sphincter, allowing for volitional continence. As seen in Figure 1, storage of urine (bladder relaxation and internal sphincter contraction) is under sympathetic control via impulses transmitted through the hypogastric nerve. The pelvic nerve is the principle conduit of the parasympathetic input for the LUT and allows for coordinated voiding by stimulating bladder contraction with sphincter relaxation. The somatic nervous system, through the pudendal nerve (and to a small degree the pelvic nerve), allows for the contraction or relaxation of the external urinary sphincter (striated pelvic diaphragm muscle under voluntary control). These nerves are lower motor neurons and are under the control of spinal reflexes and upper motor neuron input from the central nervous system (Ouslander, 2004).

Click to zoom

(Enlarge Image)

Figure 1.

Neurologic Pathways Involved in Lower Urinary Tract Function

Description: The function of the lower urinary tract is under the control of several neurologic pathways. The sympathetic nervous system allows for bladder relaxation and internal sphincter contraction. This is mediated through the hypogastric nerve, and these signals originate from the spinal cord at levels T10-L2. The parasympathetic system allows for bladder contraction and internal sphincter relaxation. This is mediated through the pelvic nerve, and these signals originate from the spinal cord levels at S2–S4. The somatic (voluntary) system allows for the control of the external sphincter. All three of these systems are part of reflex pathways (not depicted in this illustration) and are under the influence of upper neurologic control (cerebrum and pons micturition center in the cerebellum).

Storage of urine is primarily a sympathetic and somatic function. Sympathetic input to the LUT is mediated through stimulation of adrenergic receptors. The stimulation of alpha-1 adrenergic receptors at the bladder neck by post-ganglionic norepinephrine results in bladder neck contraction.

The sympathetic nervous system also inhibits parasympathetic input into the bladder, thus inhibiting stimulatory signals from reaching the detrusor. Further, stimulation of beta-3-adrenergic receptors with norepinephrine, as shown in animal models, allows for relaxation of the detrusor (Verhamme, Sturkenboom, Stricker, & Bosch, 2008).

External sphincter motor neurons originate from Onuf's nucleus, located on the anterior horns of the sacral spinal cord at levels S2–S4, and send their axons into the pudendal nerve (and to a lesser degree, the pelvic nerve) that stimulate the striated muscle to contract via the release of acetylcholine (Darrah, Griebling, & Silverstein, 2009; deGroat, 2006). This acetylcholine then binds to post-junctional nicotinic receptors, resulting in contraction of the external sphincter. Both alpha-receptors and serotonin 5-HT2 receptors are located in Onuf's nucleus and facilitate the storage reflex (Verhamme et al., 2008).

Bladder Filling/Storage

Bladder filling/storage is regulated by two separate storage reflexes – the sympathetic (autonomic) reflex and the somatic reflex (Thor & Donatucci, 2004). The sympathetic-mediated storage reflex is involved with bladder filling and is mediated by myelinated A-delta fibers. Afferent activity travels in the pelvic nerves to the spinal cord. At the L1-L3 level, sympathetic activity is initiated, which leads to a decrease in excitatory parasympathetic stimulation of the bladder. Postganglionic neurons release noradrenaline, which binds to beta-adrenoreceptors in the detrusor, leading to detrusor relaxation (Andersson, 2007).

The somatic storage reflex, ofter-end referred to as the "guarding reflex," occurs in response to sudden increases in intra-abdominal pressure. In this reflex, afferent activity travels along the myelinated A-delta fibers in the pelvic nerve to the sacral spinal cord, where efferent somatic urethral motor neurons in Onuf's nucleus are located. Afferent activity is also relayed to the periaqueductal gray (PAG) region and then on to the pontine micturition center (PMC). The PMC sends impulses to motor neurons in Onuf's nucleus, and axons from these neurons travel in the pudendal nerve and stimulate the rhabdosphincter to contract (Andersson, 2007).

Bladder Emptying

Studies in cats and rats indicate that the voiding reflex involves the PMC as well as other regions in the brain, including the hypothalamus and the cerebral cortex (Griffiths, 2004; Griffiths, Derbyshire, Stenger, & Resnick, 2005; Holstege, 2005). The PAG receives afferent activity from the bladder as well as from the cerebral cortex and hypothalamus. This activity is integrated in the PAG and PMC.

The PMC controls the descending pathways involved in the micturition reflex, activating or inhibiting the parasympathetic pathways depending on the level of activity in the afferent fibers (Andersson, 2007).

Effects of Analgesics on the Lower Urinary Tract

LUT function is complex, and the addition of medications to this intricate physiologic balance xmay result in LUT dysfunction. Post-operative urinary retention (POUR) has been reported to occur in 6% to 50% of patients (Malinovsky et al., 1998). Many surgically related risk factors for POUR have been described (type of anesthesia used, duration and location of surgery, post-operative use of opioid analgesia, and the administration of large volumes [greater than 500 ml] of perioperative intravenous fluids) (Koch, Grinberg, & Farley, 2006). Further, the use of orally ingested opioids in patients outside of the peri-operative setting has been shown to result in increased rates of urinary retention (Meyboom, Brodie-Meijer, Diemont, & van Puijenbroek, 1999). Other risk factors include underlying detrusor dysfunction or bladder outlet obstruction. The effect of analgesics, both narcotic and non-narcotic, and of anesthetics on the LUT will now be discussed.

Abstrak

Obat analgesik dan anestesi dapat mempengaruhi fungsi saluran kemih bagian bawah melalui berbagai mekanisme. Artikel ini obat yang lebih umum digunakan dan efeknya pada fungsi saluran kemih bagian bawah.

Pengantar

Semakin rendah saluran kemih (LUT), yang terdiri dari kandung kemih, uretra, dan sfingter kemih, berfungsi untuk memungkinkan untuk penyimpanan fungsional dan eliminasi urin. Proses yang kompleks ini diatur oleh jalur saraf refleksif (yang berada di bawah kendali dari pusat yang lebih tinggi) yang memungkinkan untuk koordinasi kandung kemih dan sfingter. Dampak dari anestesi, umum atau regional, jaringan saraf kompleks ini dapat mempengaruhi kontrol halus ini dan dapat mengakibatkan retensi urin. Meskipun hubungan antara penggunaan obat tertentu dan terjadinya retensi urin akut mapan, asosiasi buruk didefinisikan (Thomas, Chow, & Kirby, 2004). Informasi yang terbatas tersedia tentang efek dari obat analgesik dan anestesi pada Lut. Artikel ini memberikan ringkasan dari literatur yang tersedia saat ini pada efek non-steroid, obat anti-inflamasi (NSAID); opiat; dan anestesi spinal pada fungsi Lut.

Fisiologi Berkemih

Penyimpanan dan berkemih melibatkan interaksi kompleks antara kandung kemih, uretra, uretra sfingter, dan sistem saraf. Kandung kemih dan sfingter kemih adalah komponen prinsip Lut bertanggung jawab untuk penyimpanan kemih dan berkemih. Kandung kemih, dengan kapasitas dewasa khas 400 sampai 500 ml, berfungsi untuk menyimpan atau mengusir urin dengan cara relaksasi atau kontraksi otot detrusor, masing-masing. Sfingter kemih, terdiri dari komponen internal, kelanjutan dari detrusor otot polos yang menyatu untuk membentuk leher kandung kemih menebal dikendalikan oleh sistem saraf otonom, dan komponen eksternal somatik dikendalikan (otot lurik), harus rileks untuk memungkinkan kandung kemih kontrak untuk mengusir beban nya. Penyimpanan urin dicapai dengan kandung kemih relaksasi dan kontraksi dari kedua leher kandung kemih (sfingter kemih internal) dan sfingter kemih eksternal. Berkemih terjadi ketika leher kandung kemih dan sfingter kemih eksternal bersantai dan kontrak kandung kemih, yang memungkinkan pengusiran terhalang urin.

Penyimpanan kandung kemih dan pengosongan, serta kontraksi terkoordinasi atau relaksasi sfingter urin, berada di bawah kendali simpatis, parasimpatis, dan somatik sistem saraf (Ouslander, 2004). Secara umum, penyimpanan kemih adalah fungsi dari sistem saraf simpatik, sedangkan berkemih adalah fungsi dari sistem saraf parasimpatis. Sementara kedua adalah fungsi otonom di alam, sistem saraf somatik bertanggung jawab untuk kontrol sfingter kemih eksternal, memungkinkan untuk kontinensia kehendak. Seperti yang terlihat pada Gambar 1, penyimpanan urin (kandung kemih relaksasi dan kontraksi sfingter internal) adalah di bawah kontrol simpatik melalui impuls ditransmisikan melalui saraf hipogastrik. Saraf panggul adalah saluran prinsip masukan parasimpatis untuk Lut dan memungkinkan untuk berkemih terkoordinasi dengan merangsang kandung kemih kontraksi dengan sfingter relaksasi. Sistem saraf somatik, melalui saraf pudenda (dan untuk tingkat kecil saraf panggul), memungkinkan untuk kontraksi atau relaksasi sfingter kemih eksternal (lurik panggul diafragma otot bawah kontrol sukarela). Saraf ini adalah motor neuron yang lebih rendah dan berada di bawah kendali refleks tulang belakang dan motor neuron atas masukan dari sistem saraf pusat (Ouslander, 2004).

Klik untuk memperbesar

(Perbesar Gambar)

Gambar 1.

Persiapan neurologis Terlibat di Lower Saluran Kemih Fungsi

Keterangan: Fungsi dari saluran kemih bagian bawah adalah di bawah kendali beberapa jalur neurologis. Sistem saraf simpatik memungkinkan untuk kandung kemih relaksasi dan kontraksi sfingter internal. Hal ini dimediasi melalui saraf hipogastrik, dan sinyal-sinyal berasal dari sumsum

tulang belakang pada tingkat T10-L2. Sistem parasimpatis memungkinkan untuk kandung kemih kontraksi dan relaksasi sfingter internal. Hal ini dimediasi melalui saraf panggul, dan sinyal-sinyal berasal dari tingkat sumsum tulang belakang di S2-S4. The somatik (sukarela) sistem memungkinkan untuk kontrol sfingter eksternal. Ketiga sistem ini merupakan bagian dari jalur refleks (tidak digambarkan dalam ilustrasi ini) dan berada di bawah pengaruh kontrol neurologis atas (otak dan pons berkemih pusat di otak kecil).

Penyimpanan urin terutama fungsi simpatik dan somatik. Masukan bersimpati kepada Lut yang dimediasi melalui stimulasi reseptor adrenergik. Stimulasi alpha-1 adrenergik reseptor pada leher kandung kemih dengan hasil norepinefrin pasca ganglionik di leher kandung kemih kontraksi. Sistem saraf simpatik juga menghambat masukan parasimpatis ke dalam kandung kemih, sehingga menghambat sinyal stimulasi mencapai detrusor tersebut. Selanjutnya, stimulasi reseptor beta-3-adrenergik dengan norepinefrin, seperti yang ditunjukkan pada model binatang, memungkinkan untuk relaksasi detrusor (Verhamme, Sturkenboom, Stricker, & Bosch, 2008).

Neuron sfingter bermotor eksternal berasal dari Onuf ini inti, yang terletak di tanduk anterior medula spinalis sakral pada tingkat S2-S4, dan mengirim akson mereka ke saraf pudenda (dan untuk tingkat yang lebih rendah, saraf panggul) yang merangsang otot lurik untuk Kontrak melalui pelepasan asetilkolin (Darrah, Griebling, & Silverstein, 2009; deGroat, 2006). Asetilkolin ini kemudian mengikat reseptor nicotinic pasca-junctional, mengakibatkan kontraksi sfingter eksternal. Kedua alpha-reseptor serotonin dan reseptor 5-HT2 terletak di inti Onuf dan memfasilitasi refleks penyimpanan (Verhamme et al., 2008).

Kandung kemih Mengisi / Storage

Kandung kemih mengisi / penyimpanan diatur oleh dua refleks penyimpanan terpisah - simpatik (otonom) refleks dan refleks somatik (Thor & Donatucci, 2004). Simpatik dimediasi refleks penyimpanan terlibat dengan kandung kemih mengisi dan dimediasi oleh serat A-delta mielin. Kegiatan aferen perjalanan di saraf panggul ke sumsum tulang belakang. Pada tingkat L1-L3, aktivitas simpatis dimulai, yang mengarah ke penurunan stimulasi parasimpatis rangsang dari kandung kemih. Neuron postganglionik melepaskan noradrenalin, yang mengikat beta-adrenoreseptor di detrusor, yang menyebabkan relaksasi detrusor (Andersson, 2007).

Refleks penyimpanan somatik, ofter-end disebut sebagai "menjaga refleks," terjadi dalam menanggapi peningkatan mendadak tekanan intra-abdomen. Dalam refleks ini, aktivitas aferen perjalanan sepanjang serat myelinated A-delta di saraf panggul ke sumsum tulang belakang sakral, di mana eferen somatik neuron motorik uretra dalam inti Onuf berlokasi. Kegiatan aferen juga disampaikan ke periaqueductal abu-abu (PAG) wilayah dan kemudian ke pusat pontine berkemih

(PMC). PMC mengirimkan impuls ke neuron motorik di dalam inti Onuf ini, dan akson dari neuron ini perjalanan di saraf pudenda dan merangsang rhabdosphincter berkontraksi (Andersson, 2007).

Kandung kemih Mengosongkan

Studi pada kucing dan tikus menunjukkan bahwa refleks berkemih melibatkan PMC serta daerah lain di otak, termasuk hipotalamus dan korteks serebral (Griffiths, 2004; Griffiths, Derbyshire, Stenger, & Resnick, 2005; Holstege, 2005). The PAG menerima aktivitas aferen dari kandung kemih serta dari korteks serebral dan hipotalamus. Kegiatan ini terintegrasi dalam PAG dan PMC. PMC mengontrol jalur menurun terlibat dalam refleks berkemih, mengaktifkan atau menghambat jalur parasimpatis tergantung pada tingkat aktivitas dalam serat aferen (Andersson, 2007).

Efek Analgesik pada Saluran Kemih Bawah

Fungsi LUT adalah kompleks, dan penambahan obat untuk keseimbangan fisiologis yang rumit ini xmay mengakibatkan disfungsi Lut. Retensi urin pasca operasi (POUR) telah dilaporkan terjadi pada 6% sampai 50% dari pasien (Malinovsky et al., 1998). Banyak faktor pembedahan terkait risiko POUR telah dijelaskan (jenis anestesi yang digunakan, durasi dan lokasi operasi, penggunaan pasca-operasi analgesia opioid, dan administrasi volume besar [yang lebih besar dari 500 ml] cairan intravena perioperatif) (Koch, Grinberg, & Farley, 2006). Selanjutnya, penggunaan opioid secara lisan tertelan pada pasien di luar pengaturan peri-operatif telah terbukti menghasilkan peningkatan tingkat retensi urin (Meyboom, Brodie-Meijer, Diemont, & van Puijenbroek, 1999). Faktor risiko lain termasuk disfungsi detrusor yang mendasari atau obstruksi kandung kemih. Efek analgesik, baik anestesi narkotika dan non-narkotika, dan pada Lut sekarang akan dibahas.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2897743/

Nat Rev Neurosci. Author manuscript; available in PMC 2010 Jul 6.

Published in final edited form as:

Nat Rev Neurosci. 2008 Jun; 9(6): 453–466.

doi:  10.1038/nrn2401

PMCID: PMC2897743

NIHMSID: NIHMS207654

The neural control of micturitionClare J. Fowler,* Derek Griffiths,‡ and William C. de Groat§

Author information   ►  Copyright and License information   ►

The publisher's final edited version of this article is available at Nat Rev Neurosci

See other articles in PMC that cite the published article.

Abstract

The storage and periodic elimination of urine depend on the coordinated activity of smooth and striated muscles in the two functional units of the lower urinary tract, namely a reservoir (the urinary bladder) and an outlet consisting of the bladder neck, the urethra and the urethral sphincter1,2. The coordination between these organs is mediated by a complex neural control system that is located in the brain, the spinal cord and the peripheral ganglia.

The lower urinary tract differs from other visceral structures in several ways. First, its dependence on CNS control distinguishes it from structures that maintain a level of function even after the extrinsic neural input has been eliminated. It is also unusual in its pattern of activity and in the organization of its neural control mechanisms. For example, the bladder has only two modes of operation: storage and elimination. Thus, many of the neural circuits that are involved in bladder control have switch-like or phasic patterns of activity, unlike the tonic patterns that are characteristic of the autonomic pathways that regulate cardiovascular organs. In addition, micturition is under voluntary control and depends on learned behaviour that develops during maturation of the nervous system, whereas many other visceral functions are regulated involuntarily.

Owing to the complexity of the neural mechanisms that regulate bladder control, the process is sensitive to various injuries and diseases. This Review summarizes the results of recent studies in animals and humans that have provided new insights into the sensory and motor

mechanisms that underlie voluntary and reflex micturition, the changes in neural pathways that occur following disease or injury that alters lower-urinary-tract function, and new therapies for the treatment of neurogenic bladder dysfunction.

Go to:

Peripheral innervation of the urinary tract

The requirement for voluntary control over the lower urinary tract necessitates complex interactions between autonomic (mediated by sympathetic and parasympathetic nerves) and somatic (mediated by pudendal nerves) efferent pathways1,2 (FIG. 1a). The sympathetic innervation arises in the thoracolumbar outflow of the spinal cord, whereas the parasympathetic and somatic innervation originates in the sacral segments of the spinal cord. Afferent axons from the lower urinary tract also travel in these nerves.

Figure 1

Efferent pathways of the lower urinary tract

Sympathetic postganglionic nerves — for example, the hypogastric nerve — release noradrenaline, which activates β-adrenergic inhibitory receptors in the detrusor muscle to relax the bladder, α-adrenergic excitatory receptors in the urethra and the bladder neck, and α- and β-adrenergic receptors in bladder ganglia3,4 (FIG. 1b).

Parasympathetic postganglionic nerves release both cholinergic (acetylcholine, ACh) and non-adrenergic, non-cholinergic transmitters. Cholinergic transmission is the major excitatory mechanism in the human bladder4 (FIG. 1b). It results in detrusor contraction and consequent urinary flow and is mediated principally by the M3 muscarinic receptor, although bladder smooth muscle also expresses M2 receptors5. Muscarinic receptors are also present on parasympathetic nerve terminals at the neuromuscular junction and in the parasympathetic ganglia3,6. Activation of these receptors on the nerve terminals can enhance (through M1receptors) or suppress (through M4 receptors) transmitter release, depending on the intensity of the neural firing. Non-cholinergic excitatory transmission is mediated by ATP actions on P2X purinergic receptors in the detrusor muscle7. Inhibitory input to the urethral smooth muscle is mediated by nitric oxide (NO) that is released by parasympathetic nerves4.

Somatic cholinergic motor nerves that supply the striated muscles of the external urethral sphincter arise in S2–S4 motor neurons in Onuf's nucleus and reach the periphery through the pudendal nerves1,2 (FIG. 1a). A medially placed motor nucleus at the same spinal level supplies axons that innervate the pelvic floor musculature.

Sensations of bladder fullness are conveyed to the spinal cord by the pelvic and hypogastric nerves1,8, whereas sensory input from the bladder neck and the urethra is carried in the pudendal and hypogastric nerves. The afferent components of these nerves consist of

myelinated (Aδ) and unmyelinated (C) axons. The Aδ-fibres respond to passive distension and active contraction8 and thus convey information about bladder filling. The C-fibres are insensitive to bladder filling under physiological conditions (they are therefore termed ‘silent’ C-fibres) and respond primarily to noxious stimuli such as chemical irritation9 or cooling10. The cell bodies of Aδ-fibres and C-fibres are located in the dorsal root ganglia (DRG) at the level of S2–S4 and T11–L2 spinal segments. The axons synapse with interneurons that are involved in spinal reflexes and with spinal-tract neurons that project to higher brain centres that are involved in bladder control (see below).

A dense nexus of sensory nerves has been identified in the suburothelial layer of the urinary bladder in both humans and animals11,12, with some terminal fibres projecting into the urothelium13,14. This suburothelial plexus is particularly prominent at the bladder neck but is relatively sparse at the dome of the bladder15 and is thought to be critical in the sensory function of the urothelium.

Go to:

The sensory role of non-neuronal cells

Animal studies have shown that non-neuronal cells also play a part in bladder sensory mechanisms. Traditionally viewed as merely a passive barrier, the urothelium is now known to have specialized sensory and signalling properties that allow it to respond to chemical and mechanical stimuli and to engage in reciprocal chemical communication with nerves in the bladder wall1,16,17. These properties include the expression of nicotinic, muscarinic, tachykinin, adrenergic, bradykinin and transient-receptor-potential vanilloid receptors (such as TRPV1)18; responsiveness to transmitters released from afferent nerves; a close physical association with afferent nerves; and the ability to release chemical mediators such as ATP19, ACh and NO, which can regulate the activity of adjacent nerves and thereby trigger local vascular changes and/or reflex bladder contractions (FIG. 2).

Figure 2

A model illustrating possible chemical interactions between urothelial cells, afferent nerves, efferent nerves and myofibroblasts in the urinary bladder

The presence of muscarinic and nicotinic receptors in the urothelium20–24 has focused attention on the role of ACh as a chemical mediator of neural–urothelial interactions. ACh is released from the urothelium in response to chemical or mechanical stimuli16,25–27. Application of a muscarinic receptor agonist to strips of rat bladder tissue induces membrane-potential transients and Ca2+ transients that begin near the urothelial–suburothelial interface and then spread to the detrusor smooth muscle, raising the possibility that the urothelium could regulate the generation of spontaneous, non-voiding contractions in the bladder28. Indeed,in vivo intravesical administration of muscarinic or nicotinic receptor agonists or

anticholinesterase agents that increase the levels of endogenous ACh facilitates reflex bladder activity in rats and cats26. Thus, the clinical effect of antimuscarinic agents in overactive bladder (a decrease in sensory symptoms) might be related to the blocking of muscarinic receptors in the urothelium or in afferent nerves16,26,29.

Stimulation of cholinergic receptors in the urothelium induces the release of ATP and an as yet unidentified smooth-muscle relaxant factor20,23,26. The function of ATP release from the urothelium has attracted considerable attention because intravesical administration of ATP induces detrusor overactivity by stimulating the purinergic receptor P2X ligand-gated ion channel 3 (P2X3) or P2X2/3 on afferent nerves1,30. Mice that lack P2X3 receptors exhibit reduced bladder activity and inefficient voiding, suggesting that activation of P2X3 receptors on bladder afferent nerves by ATP released from the urothelium is essential for normal bladder function31.

The discovery of a suburothelial layer of myofibroblasts (also referred to as interstitial cells32) that lie in close proximity to nerves and are extensively linked by gap junctions33 led to the proposal that these cells, together with afferent nerves, the urothelium and smooth muscle, might collectively have the properties to act as a stretch-receptor organ33. Furthermore, the demonstration that they express ATP-gated purinergic P2Y receptors34 raises the possibility that they might respond to urothelial ATP release.

Go to:

CNS pathways involved in micturition

The regulation of micturition requires connections between many areas in the brain and extensive tracts in the spinal cord that involve sympathetic, parasympathetic and somatic systems. Parasympathetic and sympathetic preganglionic neurons (PGNs) are located in the intermediate grey matter (laminae V–VII; FIG. 3) of spinal cord sacral and lumbar segments, respectively. Parasympathetic PGNs send dendrites into the dorsal commissure and into the lateral funiculus and lateral dorsal horn of the spinal cord35 and exhibit an extensive axon collateral system that is distributed bilaterally in the cord36. A similar axon collateral system has not been identified in sympathetic preganglionic neurons. The somatic motor neurons that innervate the external urethral sphincter are located in the ventral horn (lamina IX) in Onuf's nucleus, have a similar arrangement of transverse dendrites and have an extensive system of longitudinal dendrites that travel within Onuf's nucleus1,37.

Figure 3

Primary afferent and spinal interneuronal pathways involved in micturition

Interneurons in the lumbosacral spinal cord of the rat that are involved in lower-urinary-tract function are located in the dorsal commissure, the superficial dorsal horn and the

parasympathetic nucleus38–41 (FIG. 3c). Some of these interneurons send long projections to the brain41, whereas others make local connections in the spinal cord and participate in segmental spinal reflexes42.

Afferent nerves from the bladder project to regions of the spinal cord that contain interneurons and parasympathetic PGN dendrites43,44 (FIG. 3). Pudendal afferent pathways from the urethra and the urethral sphincter exhibit a similar pattern of termination45,46. The overlap between bladder and urethral afferents in the lateral dorsal horn and the dorsal commissure indicates that these regions are probably important sites of viscerosomatic integration that might be involved in coordinating bladder and sphincter activity.

In the brain, many neuron populations are involved in the control of the bladder, the urethra and the urethral sphincter. Some, such as the serotonergic neurons of the medullary raphe nuclei, the noradrenergic neurons of the locus coeruleus and the noradrenergic A5 cell group in the brain stem, are non-specific ‘level-setting’ mechanisms with diffuse spinal projections47. Others are specific for micturition: these include the neurons of Barrington's nucleus (also called the pontine micturition centre (PMC)) and those of the periaqueductal grey (PAG), cell groups in the caudal and preoptic hypothalamus, and the neurons of several parts of the cerebral cortex, in particular the medial frontal cortex39,48 (FIG. 4).

Figure 4

Connections between the lumbosacral spinal cord and brain areas involved in bladder control

There are interconnections between some of these brain areas and also between the brain and the lumbosacral spinal cord. Interneurons in the spinal cord project to the PAG49 and (in rats) to the PMC (FIG. 4). Neurons in the PMC receive input from the PAG and from the anterior and caudal hypothalamus, but few or no other inputs; in turn, they send descending axons back to the parasympathetic nucleus in the spinal cord. The paraventricular nucleus of the hypothalamus projects non-specifically to all autonomic preganglionic motor neurons in the spinal cord, including the sacral parasympathetic and sphincter motor nuclei50, but neurons in the lateral pons project rather selectively to the sphincter motor nucleus50,51. Thus, the supraspinal regulation of lower-urinary-tract function probably depends on multiple pathways carrying information between the brain and the spinal cord. The pathways that are specific for micturition47 are the topic of this Review.

Go to:

Regulation of bladder filling and voiding

The neural pathways that control lower-urinary-tract function are organized as simple on–off switching circuits that maintain a reciprocal relationship between the urinary bladder and the urethral outlet. Storage reflexes are activated during bladder filling and are organized

primarily in the spinal cord, whereas voiding is mediated by reflex mechanisms that are organized in the brain (FIG. 5).

Figure 5

Neural circuits that control continence and micturition

Bladder filling and the guarding reflex

Throughout bladder filling, the parasympathetic innervation of the detrusor is inhibited and the smooth and striated parts of the urethral sphincter are activated, preventing involuntary bladder emptying. This process is organized by urethral reflexes known collectively as the ‘guarding reflex’. They are activated by bladder afferent activity that is conveyed through the pelvic nerves, and are organized by interneuronal circuitry in the spinal cord52,53 (FIG. 5a). Some input from the lateral pons, which is also known as the ‘L-region’ or the ‘pontine storage centre’, might facilitate sphincter reflexes or have a role in involuntary sphincter control51,54. In animals, reflex activation of the lumbar sympathetic pathway is involved in the inhibition of bladder smooth muscle21, contraction of the bladder outlet and inhibition of parasympathetic activity at the level of the autonomic ganglia31. The importance of the sympathetic control in humans is less obvious, as sympatholytic drugs or resection of the sympathetic chain have little effect on bladder storage.

In cats, afferent input from the bladder 41,50,55,56 ascends, through spinal interneurons in the lateral funiculus, to a relay station in the central PAG that in turn, through the lateral PAG, provides an excitatory input to the PMC50 (FIG. 6). The presumed interconnection between the central and lateral PAG implies that signal processing occurs in the PAG, probably enabling higher centres to control the excitatory input to the PMC. In rats, ascending projections from the spinal cord also terminate directly in the PMC57. Additional bladder sensory input to the brain is carried by the spinothalamic tract, the spinohypothalamic tract and dorsal-column pathways to the nucleus gracilis.

Figure 6

Brain areas involved in the regulation of urine storage

Pharmacological and electrophysiological studies have indicated that the circuitry that feeds bladder afferent activity to midbrain and pontine centres and transmits efferent signals from the pons to the sacral cord (FIG. 5b) allows the spinobulbospinal voiding-reflex pathway to function as a switch that is either in a completely ‘off’ mode (storage) or a maximally ‘on’ mode (voiding)52. During bladder filling the parasympathetic efferent pathway to the bladder, including a population of PMC neurons, is turned off 58,59, but at a critical level of bladder

distension the afferent activity arising from tension receptors in the bladder switches the pathway to maximal activity58,60,61. Drugs injected into the PMC can change the set-point (that is, the bladder volume) for activation of the switch without altering the magnitude of the voiding reflex62. Similarly, lesions in brain areas that lie rostral to the pons (for example, the diencephalon and the cerebral cortex) can alter the set-point of the voiding reflex, indicating that the switching circuit is tonically modulated by inhibitory and excitatory influences from the forebrain.

Operating in this way, the reflex circuitry shown in FIG. 5 would lead to involuntary bladder emptying (that is, incontinence) whenever the bladder volume reached a critical level. However, in continent individuals the firing of the voiding reflex is under strict voluntary control, enabling one to plan to void at a socially acceptable time and place. The decision to void, which is a crucial aspect of human behaviour, is based on a combination of factors, including one's emotional state, an appreciation of the social environment and the sensory signals arising from the bladder. Knowledge of the extent to which one's bladder content is comfortable and ‘safe’ is central in this process. Thus, voluntary control of the bladder and the urethra has two important aspects, namely registration of bladder filling sensations and manipulation of the firing of the voiding reflex. The PAG has a pivotal role in both49. On the one hand it receives and passes ascending bladder signals to higher brain centres and into the realm of conscious sensation. On the other hand it receives projections from many higher brain centres and also controls the primary input to the PMC; during bladder filling, therefore, such higher brain centres (particularly the prefrontal cortex47) can suppress the excitatory signal to the PMC and thus prevent voiding or incontinence; when voiding is consciously desired, they can allow the PMC to be excited.

Our understanding of the processing of bladder sensations in humans has been greatly advanced in recent years by the advent of functional brain imaging. Imaging studies have shown activation of the PAG during bladder filling63,64 (FIG. 6); this is in keeping with its postulated role in receiving bladder afferents and relaying them (perhaps through the thalamus) to the insula, where normal visceral sensations, such as desire to void, are thought to be mapped65. Consistent with this postulate, the insula was active in most imaging studies of urine storage66 and its activation apparently increased with bladder filling67. By contrast, bladder cooling did not significantly activate the PAG68, suggesting that afferents related to noxious bladder stimulation might follow a different pathway to the thalamus and the cerebral cortex.

The PAG has multiple afferent and efferent connections, not only with the thalamus, the prefrontal cortex and the insula, but also with other higher brain centres. The influence of these centres — the anterior cingulate cortex particularly — probably determines how much attention one pays to signals coming from bladder afferents and how one reacts to them, whether by deciding to void or by recruiting mechanisms (for example, urethral sphincter contraction) that allow voiding to be postponed. The anterior cingulate cortex is an extensive region, and different parts were activated in different studies66. The dorsal part seems to be

especially strongly activated by bladder distension in subjects with “poor bladder control” (REF.

69), suggesting a strong emotional reaction to a situation the subjects experienced as threatening. This pattern of abnormal activity might help to distinguish an abnormal sensation of urgency from a strong but normal desire to void.

Both clinical observations and observations from functional imaging strongly suggest that in humans the frontal lobes play an important part in determining the appropriateness of micturition. For example, the right inferior frontal gyrus, which is part of the prefrontal cortex, was active during storage in all the studies on which FIG. 6a is based63,64. The prefrontal cortex is thought to be the seat of planning complex cognitive behaviours and the expression of personality and appropriate social behaviour and has a role in attention and response-selection mechanisms70. It has strong and direct connections with the PAG47, suggesting that it might be responsible for tonic suppression of voiding that is relaxed only when voiding is both desired and socially appropriate. In keeping with this postulate, in subjects who cannot sustain such suppression (that is, in subjects who have poor bladder control) the prefrontal cortex responds abnormally weakly to bladder filling67. The prefrontal cortex has multiple connections with the anterior cingulate gyrus71 and both regions have direct or indirect connections with the PAG, the hypothalamus and other areas that are associated with autonomic control. The caudal hypothalamus has direct access to the PMC (FIG. 6b) and responded to changes in bladder volume or sensation in two imaging studies69,72. This might represent a further layer of control of the micturition reflex that permits voiding only if it is judged ‘safe’ to do so (REF. 49).

The existence of a pontine storage centre in humans (FIG. 5a) is not certain54, but several imaging studies have shown activation near the expected location (that is, ventrolateral to the PMC) during storage or withholding of urine66.

Bladder voiding

Animal studies have shown that reflex micturition is mediated by a spinobulbospinal pathway that passes through the PMC in the rostral brainstem49,55,73 (FIG. 5b). Excitation of the PMC activates descending pathways that cause urethral relaxation and, some seconds later, activation of the sacral parasympathetic outflow. This results in contraction of the bladder and an increase in intravesical pressure and the flow of urine. Relaxation of the urethral smooth muscle is mediated by activation of the parasympathetic pathway to the urethra, which triggers the release of NO, and by the removal of adrenergic and somatic cholinergic excitatory inputs. Secondary reflexes elicited by the flow of urine through the urethra facilitate bladder emptying1.

Single-unit recordings in cats and rats have revealed that several populations of PMC neurons exhibit firing that is correlated with reflex bladder activity58,59,61,74–76; these include neurons that are silent in the absence of bladder activity but fire prior to and during reflex bladder contractions (direct neurons); neurons that are active during the period between bladder contractions and are inhibited during contractions (inverse neurons); and neurons that fire

transiently at the beginning and end of bladder contractions (on–off neurons). A large percentage of direct neurons project to the lumbosacral spinal cord, whereas only a small percentage of inverse neurons do. Thus, it has been speculated that inverse neurons function as local inhibitory neurons in the PMC. Both direct and inverse neurons exhibit excitatory synaptic responses to electrical stimulation of afferent axons in the pelvic nerve58.

Functional imaging studies into the process of voiding in humans showed that the cortical and brainstem areas involved were comparable to those that are involved in cats: voiding was associated with activation in the prefrontal cortex, the insula, the hypothalamus, the PAG and in a region that is comparable to that of the PMC in cats77,78. In study participants who were unable to void, slightly different prefrontal activation was seen, together with a more ventral region of pontine activation that supported the existence of a pontine storage centre (see FIG. 5a). Another PET study confirmed the involvement of the insula, the PAG and the PMC in voiding79. These observations seem to be compatible with the concept outlined above — that voluntary voiding implies interruption of the tonic suppression (by the prefrontal cortex) of PAG input to the PMC.

Neurotransmitters

Various neurotransmitters have been implicated in the central control of the lower urinary tract. Putative excitatory transmitters include glutamic acid, tachykinins, pituitary-adenylate-cyclase-activating polypeptide, NO and ATP61,80. Glutamic acid, acting on NMDA (N-methyl-D-aspartate) and non-NMDA receptors, seems to be the essential transmitter in spinal and supraspinal reflex pathways that control the bladder and the external urethral sphincter81–83. Inhibitory amino acids (GABA (γ-aminobutyric acid) and glycine) and opioid peptides (enkephalins) exert a tonic inhibitory control in the PMC and regulate bladder capacity1,62,84. These substances also have inhibitory actions in the spinal cord. Some transmitters (dopamine, serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT), noradrenaline, ACh and non-opioid peptides, including vasoactive intestinal polypeptide and corticotropin-releasing factor) have either inhibitory or excitatory effects, depending on the type of receptor that is activated, the receptors' location in the CNS and the species83.84. For example, dopamine elicits inhibitory effects on micturition through D1-like receptors and facilitatory effects through D2-like receptors. On the other hand, activation of 5-HT1A receptors inhibits micturition in the cat but facilitates it in the rat80.

Go to:

Neuroplasticity and pathology

Developmental changes

The mechanisms that are involved in the storage and periodic elimination of urine undergo marked changes during prenatal and postnatal development83,85. In the fetus, before the nervous system has matured, urine is presumably eliminated from the bladder by non-neural

mechanisms; however, at later stages of development voiding is regulated by primitive reflex pathways that are organized in the spinal cord. As the human CNS matures postnatally, reflex voiding is eventually brought under the modulating influence of higher brain centres (FIG. 7). In adults, injury or disease of the nervous system can lead to the re-emergence of primitive reflexes86,87.

Figure 7

Reflex voiding responses in an infant, a healthy adult and a paraplegic patient

In many species (for example, rats and cats), voiding in neonates depends on an exteroceptive somato-bladder reflex mechanism that is triggered when the mother licks the genital or perineal region of the young animal. This reflex is organized in the sacral spinal cord and has an afferent limb in the pudendal nerve and an efferent limb in the pelvic nerve85. Similar reflexes have been identified in human infants. During the postnatal period this reflex becomes progressively weaker and is eventually replaced by an inhibitory perineal-to-bladder reflex and the adult form of reflex voiding85, but spinal-cord injury in adult animals can cause the re-emergence of the excitatory somato-bladder reflex. The developmental and spinal-cord-injury-induced plasticity in sacral parasympathetic reflex pathways is due in part to alterations in glutamatergic excitatory transmission between interneurons and parasympathetic PGNs42,58. It has been proposed that these synaptic changes are due to competition between segmental and supraspinal inputs to the PGNs. Thus, synaptic remodelling in the sacral parasympathetic nucleus and in the brain is likely to be an important factor in the postnatal maturation of voiding reflexes.

Suprapontine lesions

In humans, disruption of the suprapontine circuitry as a result of anterior cerebral lesions or the degeneration of dopaminergic neurons in Parkinson's disease removes tonic inhibitory control over the PMC, resulting in decreased bladder capacity and detrusor overactivity. Pharmacological studies in animals following decerebration or cerebral infarction have revealed that suprapontine lesions lead to upregulation of NMDA-glutamatergic and D2-dopaminergic excitatory mechanisms and downregulation of NMDA-glutamatergic and M1-muscarinic inhibitory mechanisms in the brain88,89. Experimental cerebral infarction in rats also increases expression in the PMC of Cox2 and the immediate early genes c-fos and Zif268 (REF. 89), and these effects were blocked by an NMDA-glutamatergic antagonist. Injection of an RNA-synthesis inhibitor into the pons blocked the upregulation of c-fos and Zif268 and suppressed the detrusor overactivity that was induced by cerebral infarction, suggesting that the effect of suprapontine lesions on bladder activity is mediated in part by changes in synaptic transmission in the PMC89.

Spinal cord injury (SCI)

SCI rostral to the lumbosacral level eliminates voluntary and supraspinal control of voiding, leading initially to an areflexic bladder and complete urinary retention, followed by a slow development of automatic micturition and neurogenic detrusor overactivity (NDO) that is mediated by spinal reflex pathways90. However, voiding is commonly inefficient owing to simultaneous contractions of the bladder and the urethral sphincter (detrusor–sphincter dyssynergia) (FIG. 7c).

In cats with spinal lesions and disconnection of the sacral cord from brainstem centres, a segmental sacral spinal reflex emerges that drives reflex bladder contractions and is mediated by capsaicin-sensitive C-fibre afferents. This is the fundamental cause of reflex detrusor contractions in response to low-volume filling and of the underlying pathophysiology of NDO in experimental models91 (FIG. 8). Sufficient clinical evidence exists to support the view that a comparable process occurs in humans following spinal-cord lesions, so there have been extensive efforts to therapeutically reduce the C-fibre afferent input. The emergence of C-fibre bladder reflexes seems to be mediated by several mechanisms, including changes in central synaptic connections and alterations in the properties of the peripheral afferent receptors that lead to sensitization of the ‘silent’ C-fibres and the unmasking of responses to mechanical stimuli91,92.

Figure 8

Organization of the parasympathetic excitatory reflex pathway to the detrusor muscle

In rats, bladder afferent neurons undergo both morphological93 and physiological changes following SCI94; it has been speculated that this neuroplasticity is mediated by the actions of neurotrophic factors, such as nerve growth factor (NGF), that are released in the spinal cord or the urinary bladder95–97. Indeed, the production of neurotrophic factors increases in the bladder after SCI95,96, and in rats chronic administration of NGF into the bladder induces bladder hyperactivity and increases the excitability of dissociated bladder afferent neurons. By contrast, intrathecal application of NGF antibodies suppressed neurogenic detrusor overactivity96 and detrusor–sphincter dyssynergia97 in SCI rats.

Animal and human studies also support a role for the suburothelial expression of TRPV1 (REF.

98), P2X3(REF. 98) and/or the sensory neuropeptides substance P (SP) and calcitonin-gene-related peptide (CGRP)99 in the pathophysiology of human NDO, and patients with NDO have increased TRPV1- and P2X3-immunoreactive suburothelial innervation compared with controls100.

Idiopathic detrusor overactivity (IDO)

Urgency incontinence with underlying IDO is a common condition, but its fundamental cause remains to be discovered. IDO probably has a number of pathogeneses depending on the patient's sex and age101. The hypothesis that IDO is myogenic was based on the finding that detrusor myocytes from people with IDO showed increased excitability and increased tendency for activity to spread between cells, resulting in coordinated myogenic contractions of the whole detrusor102. An alternative hypothesis proposed that the problem was neurogenic103. Subsequently a ‘modular model’ was suggested in which units of the bladder wall consisting of an area of smooth muscle supplied by either an intramural ganglia or possibly interstitial cells becomes hyperexcitable, so that physiological ‘micromotions’ become synchronous and cause involuntary detrusor contraction104. Most recently, Griffiths et al.67 demonstrated, using functional MRI, that “poor bladder control” was associated with abnormally weak activation of the orbitofrontal cortex, suggesting a central cause. These hypotheses might not be mutually exclusive and the cause of IDO might vary according to the patient group and the type of IDO.

There is accumulating evidence that aberrant afferent activity plays an important part in IDO: compared with controls, women with IDO have an increased density of suburothelial nerve fibres that are immunoreactive for SP and CGRP99, whereas men with detrusor overactivity that is associated with urethral obstruction have increased incidence of a positive ice-water test, which is thought to be related to activation of a C-fibre-afferent-evoked bladder reflex105. Moreover, intravesical administration of the TRPV1 agonist resiniferatoxin (RTX) delayed or suppressed involuntary detrusor contractions in patients with IDO106, and biopsies from patients with IDO had increased expression of TRPV1 and P2X3 that ‘normalized’ in response to botulinum A neurotoxin (BoNTX/A) treatment (see below)100. However, a recent study found that neurokinin-A-induced responses were impaired in detrusor muscle from patients with IDO but not from patients with neurogenic detrusor overactivity (NDO)107. It was concluded that IDO and NDO might have different pathophysiologies, although it remains unknown whether the findings reflect a consequence of other disorder-related factors or whether tachykinins (such as neurokinin A) are directly involved in the generation of some types of DO108.

Cystitis and painful bladder conditions

Bladder pain and overactivity induced by cystitis have been attributed in part to changes in the electrical properties of capsaicin-sensitive C-fibre bladder afferent neurons. These neurons normally show phasic firing in response to prolonged depolarizing current pulses, whereas neurons isolated from rats with chronic chemically induced bladder inflammation exhibit tonic firing and a reduced threshold for the initiation of action potentials109. These changes have been linked to a reduction in a low-threshold A-type K+ current (IA) that controls neuronal excitability. Blockade of this K+ current with 4-aminopyridine, heteropodatoxin or SP unmasks tonic firing in normal cells, whereas treatment with KW-7158, a drug that opens A-type K+channels, reverses this effect110. KW-7158 also reduces

detrusor overactivity in rats with cystitis. NGF has been implicated in the mechanism of afferent sensitization because cystitis, like SCI, increases NGF expression in the bladder111. Chronic administration of NGF to the bladder or the spinal cord mimics the effect of chemically induced cystitis on IA currents and firing in bladder afferent neurons112.

Patch-clamp recordings in capsaicin-sensitive afferent neurons from cats with feline interstitial cystitis (FIC), a chronic naturally occurring painful bladder condition, revealed changes in IA currents and firing that were similar to those described in rats with cystitis or rats that had been treated with NGF113. In addition, the currents that were induced by capsaicin were increased in amplitude and exhibited a slower desensitization114. The effects of capsaicin were normalized by treating the neurons with an inhibitor of protein kinase C that presumably leads to dephosphorylation of the capsaicin-sensitive channel TRPV1. These findings suggest that the bladder symptoms in cats with FIC are related in part to changes in K+ and TRPV1 channels in sensory neurons.

Changes in the chemical communication between the urothelium and C-fibre afferent nerves might also be involved in afferent sensitization in cystitis. ATP excites sensory nerves by activating P2X2/3 receptors, and bladder distension releases ATP from the urothelium (FIG. 2). In FIC cats115 and patients116 with interstitial cystitis, ATP release from urothelial cells is increased, raising the possibility that enhanced signalling between the urothelium and afferent nerves might trigger painful bladder sensations. Prostaglandins are also released from the urothelium and trigger hyperalgesia by acting through G-protein-coupled receptors and second-messenger pathways. This leads to changes in afferent excitability through phosphorylation of the Nav1.8 Na+ channel that generates tetrodotoxin-resistant Na+ currents117. Down-regulation of Nav1.8 expression in bladder afferent pathways reduced the bladder hyperactivity and immediate-early-gene expression in the spinal cord that was induced by chemical irritation of the bladder118.

Go to:

New therapies

Vanilloids

The rationale for using intravesical vanilloids to treat human detrusor overactivity was the demonstration in animal experiments that capsaicin-sensitive C-fibre afferents were functionally important in the pathogenesis of volume-determined reflex contractions91,94,119. The action of capsaicin and other vanilloids is mediated by TRPV1: activation of TRPV1results in membrane depolarization and massive release of sensory neuropeptides, which can lead to desensitization and cell death. Capsaicin initially excites C-fibres and then causes a period of prolonged desensitization120. The use of intravesical vanilloids in human NDO was therefore aimed at desensitizing bladder afferents121; prior instillation of a local anaesthetic reduced the capsaicin-induced irritation without blocking its effect122. A meta-analysis of the literature reported symptomatic and urodynamic improvement in 84% of NDO

patients treated with intravesical capsaicin123(although it seems likely that there was ‘double counting’, and negative experiences had not been published). The authors subsequently showed that diluting capsaicin with glucidic acid improved tolerability of the treatment and that enduring symptomatic and urodynamic benefits were possible with this preparation124.

RTX is a thousand times as neurotoxic as capsaicin but has equal pungency and can therefore produce the same effect at much greater dilutions. Uncontrolled studies showed that RTX was successful in treating NDO, but a large multi-centre placebo-controlled study using escalating doses failed to show clinical response in most of the treatment groups (although this was probably due to accidental inactivation of RTX during the administration of the solution). The effect of intravesical administration of vanilloids in patients with interstitial cystitis has also been disappointing. A multi-centre, randomized placebo-controlled trial using RTX showed no improvement over placebo in lower-urinary-tract functioning, pain levels and quality-of-life scores125.

At the time of writing, despite the many positive reports of the clinical efficacy of these agents and the sound theoretical basis for their use, no licensed intravesical vanilloid therapy is currently available. However, it is thought that several pharmaceutical companies have development programmes in progress for agents that block the TRPV1 mechanism.

Botulinum toxin A

Injection of BoNT/A into the detrusor was introduced as a new treatment of intractable NDO on the theoretical basis that it would temporarily block the pre-synaptic release of ACh from the parasympathetic innervation and produce a paralysis of the detrusor smooth muscle126. Subsequent clinical results have exceeded all expectations, but the evidence so far suggests that it might have a more complex mechanism of action, through the inhibition of excitatory-neurotransmitter release from bladder afferents and urothelial cells127 (FIG. 2).

In cultured rat DRG, BoNT/A induced a delayed, long-lasting inhibition of SP release and blocked neuronal glutamate release in an animal model of inflammatory pain128, leading to a reduction in neurally mediated inflammation. In a rat model of spinal NDO, BoNT/A significantly reduced the abnormal distension-evoked urothelial release of ATP129 and reduced the DO that was evoked by application of ATP or capsaicin in rat bladders in vivo130.

Biopsies from a mixed population of NDO and IDO patients treated with intradetrusor BoNT/A showed no change in the overall suburothelial afferent-nerve density during the clinical response but a progressive decrease and, finally, normalization of P2X3 and TRPV1 suburothelial nerve immunoreactivity, suggesting that BoNT/A affects the expression of sensory receptors in suburothelial nerve fibres100. P2X3immunoreactivity showed the fastest change, which correlated with improvements in patients' sensation of urgency.

By inhibiting urothelial ACh release, BoNT/A might block ACh's proposed excitatory effect on suburothelial afferent nerves, myofibroblasts or detrusor parasympathetic nerve endings during urine storage. Inhibition of the increased urothelial ATP release would reduce its

proposed excitatory effect on suburothelial and urothelial P2X3 receptors and P2Y receptors in the myofibroblast network. In addition, there might be an attenuation of central sensitization, leading to further peripheral desensitization through decreased central SP release.

As anticipated, BoNT/A's effect on efferent pathways is also significant. Both animal131 and clinical studies show post-BoNT/A decreases in detrusor pressures during both filling and voiding, in conjunction with post-treatment increases in post-void residual urine volumes126,132–

134. It seems likely that the exceptional efficacy of BoNT/A for the treatment of urgency incontinence is due to its combined effect on those intrinsic afferent and efferent systems that are pathologically up-regulated in detrusor overactivity.

Several studies have shown that the benefits of BoNT/A are maintained for 9–11 months on average126,132and that subsequent injections have comparable efficacy to the first, both in terms of the size of the effect and the duration of its action134. Furthermore, BoNT/A is as effective in patients with IDO135–137 as it is in those with intractable NDO with spinal aetiology. Minimally invasive methods of delivering the injections in an outpatient setting138 mean that this treatment will probably have far-reaching beneficial consequences for the treatment of incontinence.

Improved bladder emptying

Although therapies that improve bladder emptying in the context of prostatic hypertrophy are available, less attention has been given to the development of agents that are effective at treating the reduced urinary retention or incomplete emptying that are associated with neurological or functional disorders. This is because these conditions are not as prevalent as urinary incontinence, and because clean, intermittent self-catheterization already provides symptomatic relief; however, medication that could enhance efficient voiding would nevertheless be valuable.

Dense neuronal staining for NO synthase (NOS) has been identified in the urethral sphincters of animals and humans139,140, and substantial animal experimental data show that NO is an important inhibitory neurotransmitter: its release results in sphincter relaxation during voiding. The hypothesis that augmentation of NO might be effective in reducing detrusor–sphincter dyssynergia following SCI141 was tested using the NO donor isosorbide dinitrate. This produced a significant reduction in striated sphincter pressure at rest and during dyssynergic contraction, although there was no reduction in residual urine volume142. The use of a target-specific phosphodiesterase inhibitor might allow more subtle manipulation of the NO signalling cascade by reducing the breakdown of NO. However, sildenafil citrate, a selective phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitor, did not improve sphincter relaxation in women with a primary disorder of sphincter relaxation143, possibly because the PDE-5 isoform that is targeted by this drug is not present in the female urethral sphincter.

Go to:

Conclusion

During the past two decades, knowledge of the complex neural control of the apparently simple process of micturition has grown significantly. This has given us a better insight into the control of bladder storage and voiding in health and disease and a more complete understanding of the mode of action of existing therapies. The development of future treatments to reduce involuntary detrusor contraction and improve bladder emptying will doubtless be soundly based on this scientific understanding and be taken forward knowing that improvements in bladder control have a positive impact on patients' well-being.

Nat Rev Neurosci. Penulis naskah; tersedia di PMC 2010 6 Juli.

Diterbitkan dalam bentuk diedit akhir sebagai:

Nat Rev Neurosci. 2008 Juni; 9 (6): 453-466.

doi: 10.1038 / nrn2401

PMCID: PMC2897743

NIHMSID: NIHMS207654

Kontrol saraf berkemih

Clare J. Fowler, * Derek Griffiths, ‡ dan William C. de Groat§

Penulis informasi ► Hak Cipta dan informasi Lisensi ►

Versi final penerbit diedit dari artikel ini tersedia di Nat Rev Neurosci

Lihat artikel lainnya di PMC yang mengutip artikel yang diterbitkan.

Pergi ke:

Abstrak

Berkemih, atau buang air kecil, terjadi tanpa sengaja pada bayi dan anak-anak sampai usia 3 sampai 5 tahun, setelah itu diatur secara sukarela. The saraf sirkuit yang mengontrol proses ini adalah kompleks dan sangat didistribusikan: melibatkan jalur di berbagai tingkatan dari otak, sumsum tulang belakang dan sistem saraf perifer dan dimediasi oleh beberapa neurotransmitter. Penyakit atau cedera dari sistem saraf pada orang dewasa dapat menyebabkan munculnya kembali disengaja atau refleks berkemih, yang menyebabkan inkontinensia urin. Ini adalah masalah kesehatan utama, terutama pada pasien dengan kerusakan neurologis. Di sini kita meninjau kontrol saraf berkemih dan bagaimana gangguan kontrol ini menyebabkan penyimpanan abnormal dan pelepasan urin.

Penyimpanan dan penghapusan periodik urin tergantung pada aktivitas terkoordinasi otot polos dan lurik dalam dua unit fungsional saluran kemih bawah, yaitu reservoir (kandung kemih) dan outlet

yang terdiri dari leher kandung kemih, uretra dan uretra yang sphincter1,2. Koordinasi antara organ-organ ini dimediasi oleh sistem kontrol saraf kompleks yang terletak di otak, sumsum tulang belakang dan ganglia perifer.

Semakin rendah saluran kemih berbeda dari struktur visceral lain dalam beberapa cara. Pertama, ketergantungan pada kontrol CNS membedakannya dari struktur yang mempertahankan tingkat fungsi bahkan setelah input saraf ekstrinsik telah dieliminasi. Hal ini juga tidak biasa dalam pola yang aktivitas dan organisasi mekanisme kontrol saraf-nya. Misalnya, kandung kemih hanya memiliki dua mode operasi: penyimpanan dan penghapusan. Dengan demikian, banyak dari sirkuit saraf yang terlibat dalam kontrol kandung kemih memiliki pola switch-seperti atau phasic aktivitas, seperti pola tonik yang merupakan ciri khas dari jalur otonom yang mengatur organ kardiovaskular. Selain itu, berkemih adalah di bawah kontrol sukarela dan tergantung pada perilaku yang dipelajari yang berkembang selama pematangan sistem saraf, sedangkan banyak fungsi visceral lainnya diatur tanpa sadar.

Karena kompleksitas mekanisme saraf yang mengatur kontrol kandung kemih, proses ini sensitif terhadap berbagai cedera dan penyakit. Review ini merangkum hasil studi terbaru pada hewan dan manusia yang telah memberikan wawasan baru ke dalam mekanisme sensorik dan motorik yang mendasari berkemih sukarela dan refleks, perubahan jalur saraf yang terjadi berikut penyakit atau cedera yang mengubah fungsi rendah-saluran kencing, dan terapi baru untuk pengobatan disfungsi kandung kemih neurogenik.

Pergi ke:

Persarafan perifer saluran kemih

Persyaratan untuk kontrol sukarela atas saluran kemih bawah memerlukan interaksi kompleks antara otonom (dimediasi oleh saraf simpatis dan parasimpatis) dan somatik (dimediasi oleh saraf pudendus) eferen pathways1,2 (Gambar. 1a). Persarafan simpatis muncul di aliran torakolumbalis dari sumsum tulang belakang, sedangkan persarafan parasimpatis dan somatik berasal dari segmen sakral medula spinalis. Akson aferen dari saluran kemih bawah juga perjalanan di saraf ini.

Gambar 1

Gambar 1

Jalur eferen dari saluran kemih bawah

Saraf postganglionik simpatik - misalnya, hipogastrik saraf - rilis noradrenalin, yang mengaktifkan reseptor penghambat β-adrenergik pada otot detrusor untuk bersantai kandung kemih, α-

adrenergik reseptor rangsang di uretra dan leher kandung kemih, dan α- dan β-adrenergik reseptor di dalam kandung kemih ganglia3,4 (Gambar. 1b).

Saraf postganglionik parasimpatis melepaskan kedua kolinergik (asetilkolin, Ach) dan non-adrenergik, pemancar non-kolinergik. Transmisi kolinergik adalah mekanisme rangsang utama dalam bladder4 manusia (Gambar. 1b). Hasilnya detrusor kontraksi dan aliran kemih konsekuen dan dimediasi terutama oleh M3 reseptor muscarinic, meskipun kandung kemih otot polos juga mengungkapkan M2 receptors5. Reseptor muscarinic juga hadir pada terminal saraf parasimpatis pada sambungan neuromuskuler dan dalam ganglia3,6 parasimpatis. Aktivasi reseptor ini pada terminal saraf dapat meningkatkan (melalui reseptor M1) atau menekan (melalui reseptor M4) rilis pemancar, tergantung pada intensitas penembakan saraf. Transmisi rangsang non-kolinergik dimediasi oleh tindakan ATP pada P2X reseptor purinergic di muscle7 detrusor. Masukan penghambatan pada otot polos uretra dimediasi oleh oksida nitrat (NO) yang dilepaskan oleh nerves4 parasimpatis.

Somatik saraf motorik kolinergik yang memasok otot lurik sfingter uretra eksternal muncul dalam neuron motorik S2-S4 dalam inti Onuf dan mencapai pinggiran melalui nerves1,2 pudenda (1a Gambar.). Sebuah motor inti medial ditempatkan pada yang sama pasokan tingkat spinal akson yang innervate dasar panggul otot.

Sensasi kandung kemih kepenuhan disampaikan ke sumsum tulang belakang oleh nerves1,8 panggul dan hipogastrik, sedangkan masukan sensorik dari leher kandung kemih dan uretra dilakukan di pudenda dan saraf hipogastrik. Komponen aferen saraf ini terdiri dari myelinated (Aδ) dan unmyelinated (C) akson. The Aδ-serat menanggapi distensi pasif dan aktif contraction8 dan dengan demikian menyampaikan informasi tentang kandung kemih mengisi. C-serat tidak sensitif terhadap kandung kemih mengisi dalam kondisi fisiologis (karena itu mereka disebut 'silent' C-serat) dan menanggapi terutama untuk stimulus berbahaya seperti irritation9 kimia atau cooling10. Mayat sel Aδ-serat dan C-serat yang berada di ganglia akar dorsal (DRG) pada tingkat S2-S4 dan T11-L2 segmen tulang belakang. Akson sinaps dengan interneuron yang terlibat dalam refleks spinal dan dengan neuron spinal-saluran yang proyek ke pusat-pusat otak yang lebih tinggi yang terlibat dalam kontrol kandung kemih (lihat di bawah).

Sebuah perhubungan padat saraf sensorik telah diidentifikasi di lapisan suburothelial dari kandung kemih pada manusia dan animals11,12, dengan beberapa serat terminal memproyeksikan ke urothelium13,14 tersebut. Pleksus suburothelial ini sangat menonjol di leher kandung kemih, tetapi relatif jarang di kubah bladder15 dan dianggap penting dalam fungsi sensorik dari urothelium tersebut.

Pergi ke:

Peran sensorik sel non-saraf

Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa sel-sel non-saraf juga memainkan bagian dalam kandung kemih mekanisme sensorik. Tradisional dipandang hanya sebagai penghalang pasif, urothelium yang kini diketahui memiliki spesialisasi sifat sensori dan sinyal yang memungkinkan untuk menanggapi kimia dan rangsangan mekanik dan untuk terlibat dalam komunikasi kimia timbal balik dengan saraf di wall1,16,17 kandung kemih. Properti ini termasuk ekspresi nikotinat, muscarinic, tachykinin, adrenergik, bradikinin dan reseptor vanilloid (seperti TRPV1) transient-reseptor potensial 18; tanggap terhadap pemancar dilepaskan dari saraf aferen; hubungan fisik yang erat dengan saraf aferen; dan kemampuan untuk melepaskan mediator kimia seperti ATP19, Ach dan NO, yang dapat mengatur aktivitas saraf yang berdekatan dan dengan demikian memicu perubahan vaskular lokal dan / atau kandung kemih refleks kontraksi (Gambar. 2).

Gambar 2

Gambar 2

Sebuah model yang menggambarkan kemungkinan interaksi kimia antara sel-sel urothelial, saraf aferen, saraf eferen dan myofibroblasts di kandung kemih

Kehadiran reseptor muscarinic dan nikotinat di urothelium20-24 telah memusatkan perhatian pada peran Ach sebagai mediator kimia interaksi saraf-urothelial. Ach dilepaskan dari urothelium dalam menanggapi stimuli16,25-27 kimia atau mekanis. Aplikasi agonis reseptor muscarinic ke strip jaringan tikus kandung kemih menginduksi transien membran-potensi dan Ca2 + transien yang dimulai dekat antarmuka urothelial-suburothelial dan kemudian menyebar ke detrusor otot polos, meningkatkan kemungkinan bahwa urothelium bisa mengatur generasi spontan, kontraksi di bladder28 non-void. Memang, in vivo administrasi intravesical agonis reseptor muskarinik atau nikotinat atau agen antikolinesterase yang meningkatkan kadar endogen Ach memfasilitasi aktivitas kandung kemih refleks pada tikus dan cats26. Dengan demikian, efek klinis agen antimuscarinic di kandung kemih terlalu aktif (penurunan gejala sensorik) mungkin terkait dengan pemblokiran reseptor muscarinic di urothelium atau di aferen nerves16,26,29.

Stimulasi reseptor kolinergik di urothelium menginduksi pelepasan ATP dan yang belum teridentifikasi otot polos relaksan factor20,23,26. Fungsi ATP rilis dari urothelium telah menarik perhatian karena administrasi intravesical ATP menginduksi detrusor overaktif dengan merangsang reseptor purinergic P2X saluran ligan-gated ion 3 (P2X3) atau P2X2 / 3 pada aferen nerves1,30. Tikus yang kekurangan reseptor P2X3 memperlihatkan secara mengurangi aktivitas kandung kemih dan berkemih tidak efisien, menunjukkan bahwa aktivasi reseptor P2X3 pada saraf kandung kemih aferen oleh ATP dibebaskan dari urothelium sangat penting untuk function31 kandung kemih normal.

Penemuan lapisan suburothelial dari myofibroblasts (juga disebut sebagai cells32 interstitial) yang terletak di dekat saraf dan secara luas dihubungkan oleh gap junctions33 menyebabkan proposal bahwa sel-sel ini, bersama dengan saraf aferen, urothelium dan otot polos, mungkin kolektif memiliki sifat untuk bertindak sebagai organ33 peregangan reseptor. Selanjutnya, demonstrasi yang mereka mengungkapkan ATP-gated purinergic P2Y receptors34 meningkatkan kemungkinan bahwa mereka mungkin menanggapi urothelial rilis ATP.

Pergi ke:

Jalur SSP terlibat dalam berkemih

Peraturan berkemih membutuhkan koneksi antara banyak daerah di otak dan saluran luas di sumsum tulang belakang yang melibatkan simpatik, parasimpatis dan somatik sistem. Parasimpatis dan neuron preganglionik simpatis (kebutuhan gender praktis) yang terletak di materi abu-abu menengah (lamina V-VII; Gambar 3.) Masing-masing dari sakral kabel dan lumbar tulang belakang segmen,. Kebutuhan gender praktis parasimpatis mengirim dendrit ke komisura dorsal dan ke funiculus lateral dan tanduk dorsal lateral cord35 tulang belakang dan menunjukkan sebuah akson sistem jaminan luas yang didistribusikan secara bilateral di cord36 tersebut. Sebuah sistem jaminan akson yang sama belum teridentifikasi dalam neuron preganglionik simpatis. Neuron motorik somatik yang menginervasi sfingter uretra eksternal terletak di tanduk ventral (lamina IX) dalam inti Onuf ini, memiliki pengaturan yang sama dendrit melintang dan memiliki sistem yang luas dari dendrit longitudinal yang bepergian di dalam nucleus1,37 Onuf ini.

Gambar 3

Gambar 3

Aferen primer dan jalur interneuronal tulang belakang yang terlibat dalam berkemih

Interneuron di sumsum tulang belakang lumbosakral dari tikus yang terlibat dalam fungsi yang lebih rendah-saluran kencing terletak di komisura dorsal, dorsal horn dangkal dan nucleus38-41 parasimpatis (Gbr. 3c). Beberapa interneuron ini mengirim proyeksi lama untuk brain41, sedangkan orang lain membuat koneksi lokal di sumsum tulang belakang dan berpartisipasi dalam segmental reflexes42 tulang belakang.

Saraf aferen dari proyek kandung kemih ke daerah sumsum tulang belakang yang mengandung interneuron dan parasimpatis PGN dendrites43,44 (Gambar. 3). Jalur aferen pudenda dari uretra dan sfingter uretra menunjukkan pola yang sama dari termination45,46. Tumpang tindih antara kandung kemih dan uretra aferen di tanduk dorsal lateral dan komisura dorsal menunjukkan bahwa daerah ini mungkin situs penting integrasi viscerosomatic yang mungkin terlibat dalam mengkoordinasikan kandung kemih dan sfingter aktivitas.

Di otak, banyak populasi neuron yang terlibat dalam pengendalian kandung kemih, uretra dan sfingter uretra. Beberapa, seperti neuron serotonergik dari inti raphe medula, neuron noradrenergik dari coeruleus locus dan kelompok sel A5 noradrenergik di batang otak, tidak spesifik mekanisme 'tingkat-pengaturan' dengan difus projections47 tulang belakang. Lainnya adalah khusus untuk berkemih: ini termasuk neuron inti Barrington (juga disebut pusat pontine berkemih (PMC)) dan orang-orang dari abu-abu periaqueductal (PAG), kelompok sel di ekor dan hipotalamus preoptic, dan neuron dari beberapa bagian dari korteks serebral, khususnya cortex39,48 frontal medial (Gambar. 4).

Gambar 4

Gambar 4

Koneksi antara kabel dan otak daerah tulang belakang lumbosakral terlibat dalam kontrol kandung kemih

Ada interkoneksi antara beberapa daerah otak ini dan juga antara otak dan sumsum tulang belakang lumbosakral. Interneuron dalam proyek sumsum tulang belakang ke PAG49 dan (pada tikus) ke PMC (Gambar. 4). Neuron di PMC menerima masukan dari PAG dan dari anterior dan hipotalamus ekor, tetapi hanya sedikit atau tidak ada masukan lain; pada gilirannya, mereka mengirim turun akson kembali ke inti parasimpatis di sumsum tulang belakang. The paraventricular inti hipotalamus proyek non-spesifik untuk semua otonom motor neuron preganglionik di sumsum tulang belakang, termasuk sakral parasimpatis dan sfingter bermotor nuclei50, tetapi neuron dalam proyek pons lateral yang lebih selektif untuk nucleus50,51 sfingter bermotor. Dengan demikian, peraturan supraspinal fungsi rendah-saluran kencing mungkin tergantung pada beberapa jalur yang membawa informasi antara otak dan sumsum tulang belakang. Jalur yang spesifik untuk micturition47 adalah topik ini Ulasan.

Pergi ke:

Peraturan kandung kemih mengisi dan berkemih

Jalur saraf yang mengontrol-saluran kencing bawah fungsi diselenggarakan sesederhana on-off sirkuit yang menjaga hubungan timbal balik antara kandung kemih dan uretra outlet beralih. Refleks penyimpanan diaktifkan selama kandung kemih mengisi dan diatur terutama di sumsum tulang belakang, sedangkan membatalkan dimediasi oleh mekanisme refleks yang diatur dalam otak (Gambar. 5).

Gambar 5

Gambar 5

Sirkuit saraf yang mengontrol kontinensia dan berkemih

Kandung kemih mengisi dan refleks menjaga

Sepanjang kandung kemih mengisi, persarafan parasimpatis dari detrusor yang terhambat dan bagian halus dan lurik sfingter uretra diaktifkan, mencegah disengaja kandung kemih pengosongan. Proses ini diselenggarakan oleh refleks uretra dikenal secara kolektif sebagai 'refleks menjaga'. Mereka diaktifkan oleh aktivitas aferen kandung kemih yang disampaikan melalui saraf panggul, dan diselenggarakan oleh sirkuit interneuronal di cord52,53 tulang belakang (Gambar. 5a). Beberapa masukan dari pons lateral, yang juga dikenal sebagai 'L-wilayah' atau 'pusat penyimpanan pontine', mungkin memfasilitasi refleks sfingter atau memiliki peran dalam disengaja sfingter control51,54. Pada hewan, aktivasi refleks dari lumbal jalur simpatik terlibat dalam penghambatan kandung kemih muscle21 halus, kontraksi outlet kandung kemih dan penghambatan aktivitas parasimpatis pada tingkat ganglia31 otonom. Pentingnya kontrol simpatik pada manusia kurang jelas, sebagai obat simpatolitik atau reseksi dari rantai simpatis memiliki sedikit efek pada penyimpanan kandung kemih.

Pada kucing, masukan aferen dari kandung kemih 41,50,55,56 naik, melalui interneuron spinal dalam funiculus lateral, ke stasiun relay di PAG pusat yang pada gilirannya, melalui lateral PAG, memberikan masukan rangsang ke PMC50 ( Gambar. 6). Interkoneksi diduga antara PAG pusat dan lateral menyiratkan bahwa pemrosesan sinyal terjadi di PAG, mungkin memungkinkan pusat yang lebih tinggi untuk mengontrol masukan rangsang ke PMC. Pada tikus, proyeksi naik dari sumsum tulang belakang juga mengakhiri langsung di PMC57. Kandung kemih tambahan masukan sensorik ke otak dilakukan oleh traktus spinotalamikus, saluran dan punggung-kolom jalur spinohypothalamic ke gracilis inti.

Gambar 6

Gambar 6

Daerah otak yang terlibat dalam regulasi penyimpanan urin

Studi farmakologi dan elektrofisiologi telah menunjukkan bahwa sirkuit yang feed kegiatan kandung kemih aferen ke otak tengah dan pons pusat dan mentransmisikan sinyal eferen dari pons ke sumsum sacral (Gambar. 5b) memungkinkan spinobulbospinal berkemih-refleks jalur berfungsi sebagai saklar yang baik dalam mode benar-benar 'off' (storage) atau maksimal 'pada' mode (berkemih) 52. Selama kandung kemih mengisi eferen jalur parasimpatis ke kandung kemih, termasuk populasi neuron PMC, dimatikan 58,59, tetapi pada tingkat kritis kandung kemih distensi aktivitas aferen yang timbul dari reseptor ketegangan di kandung kemih beralih jalur untuk activity58 maksimal, 60,61. Obat disuntikkan ke dalam PMC dapat mengubah set-point (yaitu, volume kandung kemih) untuk aktivasi switch tanpa mengubah besarnya reflex62 berkemih. Demikian pula, lesi di daerah otak yang terletak rostral ke pons (misalnya, diencephalon dan korteks serebral) dapat mengubah set-titik refleks berkemih, menunjukkan bahwa rangkaian switching tonically dimodulasi oleh pengaruh penghambatan dan rangsang dari otak depan .

Operasi dengan cara ini, sirkuit refleks yang ditunjukkan dalam Gambar. 5 akan menyebabkan kandung kemih involunter mengosongkan (yaitu, inkontinensia) setiap kali volume kandung kemih mencapai tingkat kritis. Namun, pada individu benua penembakan refleks berkemih berada di bawah kontrol sukarela yang ketat, memungkinkan satu untuk merencanakan untuk membatalkan pada waktu diterima secara sosial dan tempat. Keputusan untuk membatalkan, yang merupakan aspek penting dari perilaku manusia, didasarkan pada kombinasi faktor, termasuk keadaan emosional seseorang, apresiasi terhadap lingkungan sosial dan sinyal sensorik yang timbul dari kandung kemih. Pengetahuan tentang sejauh mana konten kandung kemih seseorang nyaman dan 'aman' adalah sentral dalam proses ini. Dengan demikian, kontrol sukarela dari kandung kemih dan uretra memiliki dua aspek penting, yaitu pendaftaran kandung kemih mengisi sensasi dan manipulasi penembakan refleks berkemih. The PAG memiliki peran penting dalam both49. Di satu sisi menerima dan melewati naik sinyal kandung kemih ke pusat-pusat otak yang lebih tinggi dan ke dalam wilayah sensasi sadar. Di sisi lain menerima proyeksi dari banyak pusat-pusat otak yang lebih tinggi dan juga mengontrol masukan utama untuk PMC; selama kandung kemih mengisi, oleh karena itu, pusat-pusat otak yang lebih tinggi seperti (terutama cortex47 prefrontal) dapat menekan sinyal rangsang ke PMC dan dengan demikian mencegah membatalkan atau inkontinensia; ketika berkemih secara sadar diinginkan, mereka dapat memungkinkan PMC untuk menjadi bersemangat.

Pemahaman kita tentang pengolahan sensasi kandung kemih pada manusia telah sangat maju dalam beberapa tahun terakhir oleh munculnya pencitraan otak fungsional. Pencitraan telah menunjukkan aktivasi PAG selama kandung kemih filling63,64 (Gambar 6.); ini sesuai dengan perannya mendalilkan dalam menerima aferen kandung kemih dan menyampaikan mereka (mungkin melalui thalamus) ke insula, di mana sensasi visceral normal, seperti keinginan untuk membatalkan, diperkirakan akan mapped65. Konsisten dengan postulat ini, insula aktif dalam kebanyakan studi pencitraan storage66 urin dan aktivasi tampaknya meningkat dengan kandung kemih filling67. Sebaliknya, kandung kemih pendinginan tidak signifikan mengaktifkan PAG68, menunjukkan bahwa aferen terkait dengan kandung kemih rangsangan berbahaya mungkin mengikuti jalur yang berbeda untuk thalamus dan korteks serebral.

The PAG memiliki beberapa aferen dan eferen koneksi, tidak hanya dengan thalamus, korteks prefrontal dan insula, tetapi juga dengan pusat-pusat otak yang lebih tinggi lainnya. Pengaruh dari pusat-pusat - korteks cingulate anterior terutama - mungkin menentukan berapa banyak perhatian satu membayar untuk sinyal yang datang dari aferen kandung kemih dan bagaimana seseorang bereaksi terhadap mereka, apakah dengan memutuskan untuk membatalkan atau dengan merekrut mekanisme (misalnya, uretra sfingter kontraksi) yang memungkinkan membatalkan ditunda. Anterior cingulate cortex adalah daerah yang luas, dan bagian yang berbeda diaktifkan di studies66 berbeda. Bagian punggung tampaknya terutama sangat diaktifkan oleh kandung kemih distensi pada subyek dengan "miskin kontrol kandung kemih" (REF. 69), menunjukkan reaksi emosional yang kuat dengan situasi subjek mengalami sebagai ancaman. Pola aktivitas abnormal mungkin membantu untuk membedakan sensasi abnormal urgensi dari keinginan yang kuat tapi normal untuk membatalkan.

Kedua pengamatan klinis dan pengamatan dari pencitraan fungsional sangat menyarankan bahwa pada manusia lobus frontal memainkan peranan penting dalam menentukan kelayakan berkemih. Misalnya, gyrus frontal kanan lebih rendah, yang merupakan bagian dari korteks prefrontal, aktif selama penyimpanan di semua studi yang FIG. 6a adalah based63,64. Korteks prefrontal dianggap kursi perencanaan perilaku kognitif yang kompleks dan ekspresi kepribadian dan perilaku sosial yang tepat dan memiliki peran dalam perhatian dan respon seleksi mechanisms70. Memiliki hubungan yang kuat dan langsung dengan PAG47, menunjukkan bahwa mungkin bertanggung jawab atas penindasan tonik membatalkan yang santai hanya ketika berkemih yang baik diinginkan dan sesuai sosial. Sesuai dengan postulat ini, dalam mata pelajaran yang tidak bisa mempertahankan penekanan tersebut (yaitu, pada subyek yang memiliki kontrol kandung kemih yang buruk) korteks prefrontal merespon normal lemah kandung kemih filling67. Korteks prefrontal memiliki beberapa sambungan dengan cingulate anterior gyrus71 dan kedua wilayah memiliki hubungan langsung atau tidak langsung dengan PAG, hipotalamus dan daerah lainnya yang berkaitan dengan kontrol otonom. Hipotalamus ekor memiliki akses langsung ke PMC (Gambar. 6b) dan merespon perubahan volume kandung kemih atau sensasi dalam dua pencitraan studies69,72. Ini mungkin merupakan lapisan lebih lanjut dari kontrol refleks berkemih yang memungkinkan membatalkan hanya jika dinilai 'aman' untuk melakukannya (REF. 49).

Keberadaan pusat penyimpanan pontine pada manusia (Gambar. 5a) tidak certain54, tapi beberapa studi pencitraan menunjukkan aktivasi dekat lokasi yang diharapkan (yaitu, ventrolateral ke PMC) selama penyimpanan atau pemotongan urine66.

Kandung kemih berkemih

Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa berkemih refleks dimediasi oleh jalur spinobulbospinal yang melewati PMC di brainstem49,55,73 rostral (Gambar. 5b). Eksitasi PMC mengaktifkan jalur menurun yang menyebabkan uretra relaksasi dan, beberapa detik kemudian, aktivasi aliran parasimpatis sakral. Hal ini menyebabkan kontraksi kandung kemih dan peningkatan tekanan intravesika dan aliran urine. Relaksasi otot polos uretra dimediasi oleh aktivasi jalur parasimpatis ke uretra, yang memicu pelepasan NO, dan dengan penghapusan input rangsang kolinergik adrenergik dan somatik. Refleks sekunder ditimbulkan oleh aliran urin melalui uretra memfasilitasi kandung kemih emptying1.

Rekaman tunggal unit pada kucing dan tikus telah mengungkapkan bahwa beberapa populasi neuron PMC memperlihatkan secara menembak yang berkorelasi dengan refleks kandung kemih activity58,59,61,74-76; ini termasuk neuron yang diam dengan tidak adanya aktivitas kandung kemih tapi api sebelum dan selama kontraksi kandung kemih refleks (neuron langsung); neuron yang aktif selama periode antara kontraksi kandung kemih dan terhambat selama kontraksi (neuron terbalik);

dan neuron yang api secara sementara pada awal dan akhir kontraksi kandung kemih (on-off neuron). Sebagian besar neuron langsung proyek ke sumsum tulang belakang lumbosakral, sedangkan hanya sebagian kecil dari neuron terbalik lakukan. Dengan demikian, telah berspekulasi bahwa neuron terbalik berfungsi neuron inhibisi sebagai lokal di PMC. Kedua neuron langsung dan terbalik menunjukkan respon sinaptik rangsang untuk stimulasi listrik dari akson aferen di nerve58 panggul.

Pencitraan fungsional ke dalam proses berkemih pada manusia menunjukkan bahwa korteks dan batang otak daerah yang terlibat sebanding dengan orang-orang yang terlibat pada kucing: berkemih dikaitkan dengan aktivasi di korteks prefrontal, insula, hipotalamus, yang PAG dan di daerah yang sebanding dengan PMC di cats77,78. Dalam peserta studi yang tidak dapat membatalkan, prefrontal aktivasi sedikit berbeda terlihat, bersama-sama dengan wilayah yang lebih ventral aktivasi pontine yang mendukung keberadaan pusat penyimpanan pontine (lihat Gambar. 5a). Penelitian PET lain menegaskan keterlibatan insula, yang PAG dan PMC di voiding79. Pengamatan ini tampaknya kompatibel dengan konsep yang diuraikan di atas - yang berkemih sukarela berarti gangguan penindasan tonik (oleh korteks prefrontal) dari masukan PAG ke PMC.

Neurotransmiter

Berbagai neurotransmiter telah terlibat dalam kontrol pusat dari saluran kemih bagian bawah. Pemancar rangsang diduga termasuk asam glutamat, tachykinins, hipofisis-adenylate-siklase mengaktifkan polipeptida, NO dan ATP61,80. Asam glutamat, yang bertindak atas NMDA (N-methyl-d-aspartat) dan reseptor non-NMDA, tampaknya menjadi pemancar penting dalam jalur refleks spinal dan supraspinal yang mengendalikan kandung kemih dan uretra sphincter81-83 eksternal. Asam amino penghambatan (GABA (asam γ-aminobutyric) dan glisin) dan peptida opioid (enkephalins) mengerahkan kontrol penghambatan tonik di PMC dan mengatur kandung kemih capacity1,62,84. Zat-zat ini juga memiliki tindakan penghambatan di sumsum tulang belakang. Beberapa pemancar (dopamin, serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT), noradrenalin, Ach dan non-opioid peptida, termasuk polipeptida intestinal vasoaktif dan faktor corticotropin-releasing) memiliki efek penghambatan baik atau rangsang, tergantung pada jenis reseptor yang diaktifkan, lokasi reseptor 'di SSP dan species83.84 tersebut. Misalnya, dopamin memunculkan efek penghambatan pada berkemih melalui reseptor dan efek fasilitasi D1-D2 reseptor seperti melalui-seperti. Di sisi lain, aktivasi reseptor 5-HT1A menghambat berkemih di kucing tapi memfasilitasi dalam rat80 tersebut.

Pergi ke:

Neuroplastisitas dan patologi

Perubahan perkembangan

Mekanisme yang terlibat dalam penyimpanan dan penghapusan periodik urin menjalani ditandai perubahan selama kehamilan dan setelah melahirkan development83,85. Pada janin, sebelum sistem saraf telah matang, urin mungkin dihilangkan dari kandung kemih oleh mekanisme non-saraf; Namun, tahap di kemudian pembangunan berkemih diatur oleh jalur refleks primitif yang diselenggarakan di sumsum tulang belakang. Sebagai SSP manusia dewasa postnatal, berkemih refleks akhirnya dibawa di bawah pengaruh modulasi pusat otak yang lebih tinggi (Gambar. 7). Pada orang dewasa, cedera atau penyakit sistem saraf dapat menyebabkan munculnya kembali reflexes86,87 primitif.

Gambar 7

Gambar 7

Tanggapan berkemih refleks pada bayi, orang dewasa yang sehat dan pasien lumpuh

Dalam banyak spesies (misalnya, tikus dan kucing), membatalkan pada neonatus tergantung pada somato-kandung mekanisme refleks exteroceptive yang dipicu ketika ibu menjilati kelamin atau daerah perineum dari hewan muda. Refleks ini diselenggarakan di sumsum tulang belakang sakral dan memiliki anggota tubuh aferen pada saraf pudenda dan tungkai eferen di nerve85 panggul. Refleks serupa telah diidentifikasi pada bayi manusia. Selama periode postnatal refleks ini menjadi semakin lemah dan akhirnya digantikan oleh refleks penghambatan perineum-to-kandung kemih dan bentuk dewasa dari voiding85 refleks, tapi cedera tulang belakang pada hewan dewasa dapat menyebabkan munculnya kembali dari rangsang somato-kandung kemih refleks. Plastisitas perkembangan dan sumsum tulang belakang-luka yang disebabkan di jalur refleks parasimpatis sakral ini disebabkan sebagian untuk perubahan dalam transmisi rangsang glutamatergic antara interneuron dan PGNs42,58 parasimpatis. Telah diusulkan bahwa perubahan sinaptik yang karena persaingan antara input segmental dan supraspinal ke kebutuhan gender praktis. Dengan demikian, renovasi sinaptik dalam inti parasimpatis sakral dan di otak mungkin menjadi faktor penting dalam pematangan postnatal dari berkemih refleks.

Lesi Suprapontine

Pada manusia, gangguan sirkuit suprapontine sebagai akibat dari anterior lesi otak atau degenerasi neuron dopaminergik pada penyakit Parkinson menghilangkan tonik kontrol penghambatan atas PMC, yang mengakibatkan penurunan kapasitas kandung kemih dan detrusor overaktif. Studi farmakologi pada hewan berikut decerebration atau infark serebral telah mengungkapkan bahwa lesi suprapontine menyebabkan peningkatan regulasi mekanisme rangsang NMDA-glutamatergic dan D2-dopaminergik dan downregulation mekanisme penghambatan NMDA-glutamatergic dan M1-muscarinic di brain88,89 tersebut. Infark serebral eksperimental pada tikus juga meningkatkan ekspresi dalam PMC dari COX2 dan langsung gen awal c-fos dan Zif268 (REF. 89), dan efek ini diblokir oleh antagonis NMDA-glutamatergic. Injeksi dari RNA-sintesis inhibitor ke dalam pons diblokir upregulation c-fos dan Zif268 dan mampu menekan aktivitas yang berlebihan detrusor yang

disebabkan oleh infark serebral, menunjukkan bahwa efek dari lesi suprapontine pada aktivitas kandung kemih dimediasi sebagian oleh perubahan transmisi sinaptik di PMC89.

Cedera tulang belakang (SCI)

SCI rostral ke tingkat lumbosakral menghilangkan kontrol sukarela dan supraspinal dari berkemih, yang mengarah pada awalnya untuk kandung kemih areflexic dan retensi urin lengkap, diikuti oleh perkembangan yang lambat berkemih otomatis dan neurogenik detrusor overaktif (nApakah) yang dimediasi oleh tulang belakang refleks pathways90. Namun, berkemih umumnya tidak efisien karena kontraksi simultan kandung kemih dan sfingter uretra (detrusor-sfingter dyssynergia) (Gambar. 7c).

Pada kucing dengan lesi tulang belakang dan pemutusan kabel sakral dari pusat batang otak, refleks spinal sakral segmental muncul bahwa drive refleks kontraksi kandung kemih dan dimediasi oleh aferen C-serat capsaicin-sensitif. Ini adalah penyebab mendasar dari kontraksi detrusor refleks dalam menanggapi volume rendah mengisi dan patofisiologi yang mendasari nApakah di models91 eksperimental (Gambar. 8). Bukti klinis yang cukup ada untuk mendukung pandangan bahwa proses sebanding terjadi pada manusia setelah lesi sumsum tulang belakang, sehingga ada upaya luas untuk terapi mengurangi aferen masukan C-serat. Munculnya refleks C-serat kandung kemih tampaknya dimediasi oleh beberapa mekanisme, termasuk perubahan dalam hubungan sinaptik pusat dan perubahan dalam sifat-sifat aferen reseptor perifer yang menyebabkan sensitisasi dari 'diam' C-serat dan unmasking tanggapan terhadap stimuli91,92 mekanik.

Gambar 8

Gambar 8

Organisasi parasimpatis rangsang refleks jalur ke otot detrusor

Pada tikus, neuron aferen kandung kemih menjalani kedua morphological93 dan perubahan fisiologis berikut SCI94; telah berspekulasi bahwa neuroplastisitas ini dimediasi oleh tindakan faktor neurotropik, seperti faktor pertumbuhan saraf (NGF), yang dirilis pada sumsum tulang belakang atau bladder95-97 kemih. Memang, produksi faktor neurotropik meningkatkan dalam kandung kemih setelah SCI95,96, dan pada tikus administrasi kronis NGF ke dalam kandung kemih menyebabkan kandung kemih hiperaktif dan meningkatkan rangsangan dipisahkan neuron aferen kandung kemih. Sebaliknya, aplikasi intratekal antibodi NGF ditekan neurogenic detrusor overactivity96 dan detrusor-sfingter dyssynergia97 pada tikus SCI.

Hewan dan manusia juga mendukung peran ekspresi suburothelial dari TRPV1 (REF. 98), P2X3 (REF. 98) dan / atau substansi P neuropeptida sensorik (SP) dan peptida kalsitonin-gen yang berhubungan (CGRP) 99 di patofisiologi nApakah manusia, dan pasien dengan nApakah telah meningkat TRPV1- dan P2X3-immunoreactive persarafan suburothelial dibandingkan dengan controls100.

Idiopatik detrusor overaktif (IDO)

Inkontinensia urgensi dengan IDO yang mendasari adalah kondisi umum, tetapi penyebab fundamentalnya masih harus ditemukan. IDO mungkin memiliki sejumlah pathogeneses tergantung pada jenis kelamin pasien dan age101. Hipotesis yang IDO adalah myogenic didasarkan pada temuan bahwa detrusor miosit dari orang-orang dengan IDO menunjukkan peningkatan rangsangan dan peningkatan kecenderungan untuk kegiatan menyebar antara sel-sel, yang mengakibatkan kontraksi myogenic terkoordinasi seluruh detrusor102. Sebuah hipotesis alternatif yang diajukan bahwa masalahnya adalah neurogenic103. Selanjutnya 'model modular' disarankan di mana unit dinding kandung kemih terdiri dari area seluas otot polos yang disediakan oleh salah satu ganglia intramural atau sel mungkin interstitial menjadi hyperexcitable, sehingga fisiologis 'micromotions' menjadi sinkron dan menyebabkan disengaja detrusor contraction104. Baru-baru ini, Griffiths et al.67 menunjukkan, menggunakan fungsional MRI, yang "miskin kontrol kandung kemih" dikaitkan dengan aktivasi abnormal lemah korteks orbitofrontal, menunjukkan penyebab utama. Hipotesis ini mungkin tidak saling eksklusif dan penyebab IDO mungkin bervariasi sesuai dengan kelompok pasien dan jenis IDO.

Ada bukti terkumpul bahwa aktivitas aferen menyimpang memainkan bagian penting dalam IDO: dibandingkan dengan kontrol, wanita dengan IDO memiliki kepadatan meningkat dari serabut saraf suburothelial yang immunoreactive untuk SP dan CGRP99, sedangkan laki-laki dengan detrusor overaktif yang berhubungan dengan obstruksi uretra memiliki peningkatan kejadian tes air es positif, yang diduga terkait dengan aktivasi dari kandung kemih reflex105 C-fiber-aferen-membangkitkan. Selain itu, administrasi intravesical dari TRPV1 agonis resiniferatoxin (RTX) ditunda atau ditekan kontraksi involunter detrusor pada pasien dengan IDO106, dan biopsi dari pasien dengan IDO meningkat ekspresi TRPV1 dan P2X3 yang 'normal' dalam menanggapi botulinum A neurotoxin (BoNTX / A ) pengobatan (lihat di bawah) 100. Namun, penelitian terbaru menemukan bahwa tanggapan neurokinin-A-diinduksi mengalami gangguan pada otot detrusor dari pasien dengan IDO tetapi tidak dari pasien dengan detrusor neurogenik overaktif (nApakah) 107. Disimpulkan bahwa IDO dan nApakah mungkin memiliki patofisiologi yang berbeda, meskipun belum diketahui apakah temuan mencerminkan konsekuensi dari faktor gangguan terkait lainnya atau apakah tachykinins (seperti neurokinin A) secara langsung terlibat dalam generasi beberapa jenis DO108.

Sistitis dan kondisi kandung kemih yang menyakitkan

Nyeri kandung kemih dan aktivitas yang berlebihan yang disebabkan oleh sistitis telah dikaitkan sebagian perubahan sifat listrik dari C-serat neuron aferen kandung kemih capsaicin-sensitif. Neuron ini biasanya menunjukkan tembak phasic dalam menanggapi berkepanjangan depolarisasi pulsa saat ini, sedangkan neuron diisolasi dari tikus dengan kronis yang disebabkan peradangan kandung kimia

pameran tonik menembak dan ambang dikurangi untuk inisiasi tindakan potentials109. Perubahan ini telah dikaitkan dengan penurunan rendah ambang A-jenis K + saat ini (IA) yang mengontrol rangsangan saraf. Blokade K ini + saat ini dengan 4-Aminopyridine, heteropodatoxin atau SP membuka kedok tonik tembak di sel normal, sedangkan pengobatan dengan KW-7158, obat yang membuka A-jenis saluran K +, membalikkan effect110 ini. KW-7158 juga mengurangi detrusor overaktif pada tikus dengan cystitis. NGF telah terlibat dalam mekanisme aferen sensitisasi karena sistitis, seperti SCI, meningkatkan ekspresi NGF di bladder111 tersebut. Administrasi kronis NGF ke kandung kemih atau sumsum tulang belakang meniru efek induksi kimia cystitis pada arus IA dan menembak di kandung kemih aferen neurons112.

Rekaman patch-clamp di neuron aferen capsaicin-sensitif dari kucing dengan kucing interstitial cystitis (FIC), kronis alami kondisi kandung kemih yang menyakitkan, mengungkapkan perubahan IA arus dan menembak yang mirip dengan yang dijelaskan pada tikus dengan sistitis atau tikus yang telah diobati dengan NGF113. Selain itu, arus yang diinduksi oleh capsaicin meningkat pada amplitudo dan dipamerkan desensitization114 lambat. Efek dari capsaicin yang dinormalisasi dengan memperlakukan neuron dengan inhibitor protein kinase C yang mungkin mengarah ke defosforilasi dari capsaicin-sensitif saluran TRPV1. Temuan ini menunjukkan bahwa gejala kandung kemih pada kucing dengan FIC terkait di bagian perubahan K + dan saluran TRPV1 dalam neuron sensorik.

Perubahan dalam komunikasi kimia antara urothelium dan saraf aferen C-serat mungkin juga terlibat dalam sensitisasi aferen di sistitis. ATP menggairahkan saraf sensorik dengan mengaktifkan P2X2 / 3 reseptor, dan kandung kemih distensi melepaskan ATP dari urothelium (Gambar. 2). Dalam FIC cats115 dan patients116 dengan interstitial cystitis, ATP rilis dari sel-sel urothelial meningkat, meningkatkan kemungkinan bahwa ditingkatkan sinyal antara urothelium dan saraf aferen mungkin memicu sensasi kandung kemih menyakitkan. Prostaglandin juga dilepaskan dari urothelium dan memicu hiperalgesia dengan bertindak melalui reseptor G-protein-coupled dan jalur kedua utusan. Hal ini menyebabkan perubahan dalam aferen rangsangan melalui fosforilasi saluran Nav1.8 Na + yang menghasilkan tetrodotoxin-tahan Na + currents117. Down-regulasi ekspresi Nav1.8 di jalur aferen kandung kemih mengurangi hiperaktivitas kandung kemih dan ekspresi langsung-awal-gen di sumsum tulang belakang yang disebabkan oleh iritasi kimia bladder118 tersebut.

Pergi ke:

Terapi baru

Vaniloid

Dasar pemikiran untuk menggunakan vaniloid intravesical untuk mengobati detrusor overaktivitas manusia adalah demonstrasi pada hewan percobaan yang aferen C-serat capsaicin-sensitif yang secara fungsional penting dalam patogenesis volume ditentukan contractions91,94,119 refleks.

Tindakan capsaicin dan lainnya vaniloid dimediasi oleh TRPV1: aktivasi TRPV1results di membran depolarisasi dan rilis besar neuropeptida sensorik, yang dapat menyebabkan desensitisasi dan kematian sel. Capsaicin awalnya menggairahkan C-serat dan kemudian menyebabkan periode desensitization120 berkepanjangan. Penggunaan vaniloid intravesical di nApakah manusia karena bertujuan desensitizing kandung kemih afferents121; angsur sebelumnya anestesi lokal mengurangi iritasi capsaicin yang diinduksi tanpa menghalangi effect122 nya. Sebuah meta-analisis dari literatur dilaporkan perbaikan gejala dan urodinamik pada 84% pasien yang diobati dengan nApakah capsaicin123 intravesical (meskipun tampaknya mungkin bahwa ada 'ganda menghitung', dan pengalaman negatif belum dipublikasikan). Para penulis kemudian menunjukkan bahwa menipiskan capsaicin dengan asam glucidic ditingkatkan tolerabilitas pengobatan dan yang abadi manfaat gejala dan urodinamik yang mungkin dengan preparation124 ini.

RTX adalah seribu kali lebih neurotoksik sebagai capsaicin namun memiliki kepedasan yang sama dan karena itu dapat menghasilkan efek yang sama di banyak pengenceran yang lebih besar. Studi terkontrol menunjukkan bahwa RTX berhasil dalam mengobati nApakah, tetapi studi terkontrol plasebo multi-pusat besar menggunakan dosis meningkat gagal menunjukkan respon klinis di sebagian besar kelompok perlakuan (meskipun ini mungkin karena inaktivasi disengaja RTX selama pemerintahan solusi). Pengaruh administrasi intravesical dari vaniloid pada pasien dengan interstitial cystitis juga telah mengecewakan. Sebuah multi-pusat, acak plasebo terkontrol menggunakan RTX tidak menunjukkan perbaikan lebih plasebo di bawah saluran kencing fungsi, tingkat rasa sakit dan kualitas-hidup scores125.

Pada saat penulisan, meskipun banyak laporan yang positif dari kemanjuran klinis agen ini dan dasar teoritis suara untuk mereka gunakan, ada terapi vanilloid berlisensi intravesical saat ini tersedia. Namun, ia berpikir bahwa beberapa perusahaan farmasi memiliki program pembangunan dalam proses untuk agen yang menghalangi mekanisme TRPV1.

Botulinum toxin A

Injeksi Bont / A ke detrusor diperkenalkan sebagai pengobatan baru terselesaikan nApakah atas dasar teori bahwa itu sementara akan memblokir rilis pra-sinaptik dari Ach dari persarafan parasimpatis dan menghasilkan kelumpuhan detrusor muscle126 halus. Hasil klinis selanjutnya telah melampaui semua harapan, tapi bukti sejauh ini menunjukkan bahwa mungkin memiliki mekanisme yang lebih kompleks dari tindakan, melalui penghambatan pelepasan neurotransmitter rangsang-dari aferen kandung kemih dan urothelial cells127 (Gambar. 2).

Dalam berbudaya tikus DRG, Bont / A memicu tertunda, penghambatan tahan lama rilis SP dan memblokir rilis glutamat saraf pada hewan model dari pain128 inflamasi, yang mengarah ke

pengurangan peradangan neurally dimediasi. Dalam model tikus dari tulang belakang nApakah, Bont / A signifikan mengurangi distensi-membangkitkan rilis urothelial abnormal ATP129 dan mengurangi DO yang ditimbulkan oleh aplikasi ATP atau capsaicin dalam kandung kemih tikus di vivo130.

Biopsi dari populasi campuran nApakah dan IDO pasien yang diobati dengan intradetrusor Bont / A menunjukkan tidak ada perubahan dalam kepadatan aferen-saraf suburothelial keseluruhan selama respon klinis tetapi penurunan progresif dan, akhirnya, normalisasi P2X3 dan TRPV1 suburothelial immunoreactivity saraf, menunjukkan bahwa Bont / A mempengaruhi ekspresi reseptor sensorik di suburothelial fibres100 saraf. P2X3 immunoreactivity menunjukkan perubahan tercepat, yang berkorelasi dengan peningkatan sensasi pasien yang mendesak.

Dengan menghambat pelepasan ACh urothelial, Bont / A mungkin memblokir diusulkan efek rangsang Ach pada saraf aferen suburothelial, myofibroblasts atau detrusor ujung saraf parasimpatis selama penyimpanan urin. Penghambatan rilis ATP urothelial meningkat akan mengurangi efek rangsang yang diusulkan pada reseptor P2X3 suburothelial dan urothelial dan reseptor P2Y dalam jaringan myofibroblast. Selain itu, mungkin ada pelemahan dari sensitisasi sentral, yang mengarah ke desensitisasi perifer lebih lanjut melalui penurunan rilis SP pusat.

Sebagai antisipasi, Bont / A berpengaruh pada jalur eferen juga signifikan. Kedua animal131 dan studi klinis menunjukkan pasca-Bont / A penurunan tekanan detrusor selama kedua mengisi dan berkemih, dalam hubungannya dengan peningkatan pasca-perawatan pasca-kekosongan sisa volumes126,132-134 urin. Tampaknya mungkin bahwa khasiat yang luar biasa dari Bont / A untuk pengobatan inkontinensia urgensi adalah karena efek gabungan pada mereka aferen dan eferen sistem intrinsik yang patologis diatur up-in detrusor overaktif.

Beberapa studi telah menunjukkan bahwa manfaat dari Bont / A dipertahankan untuk 9-11 bulan average126,132 dan bahwa suntikan berikutnya memiliki khasiat yang sebanding dengan yang pertama, baik dari segi ukuran efek dan durasi action134 nya. Selanjutnya, Bont / A adalah sebagai efektif pada pasien dengan IDO135-137 karena pada mereka dengan keras nApakah dengan etiologi tulang belakang. Metode minimal invasif memberikan suntikan dalam rawat jalan setting138 berarti bahwa pengobatan ini akan mungkin telah jauh-konsekuensi bermanfaat untuk pengobatan inkontinensia.

Peningkatan mengosongkan kandung kemih

Meskipun terapi yang meningkatkan mengosongkan kandung kemih dalam konteks hipertrofi prostat yang tersedia, kurang perhatian telah diberikan untuk pengembangan agen yang efektif

untuk mengobati retensi urin berkurang atau pengosongan lengkap yang berhubungan dengan gangguan neurologis atau fungsional. Hal ini karena kondisi ini tidak lazim seperti inkontinensia, dan karena bersih, intermiten diri kateterisasi sudah memberikan bantuan gejala; Namun, obat yang bisa meningkatkan berkemih efisien namun akan berharga.

Pewarnaan neuron padat untuk NO synthase (NOS) telah diidentifikasi dalam sfingter uretra hewan dan humans139,140, dan data eksperimen hewan besar menunjukkan bahwa NO merupakan penting neurotransmitter inhibisi: Hasil rilis di sfingter relaksasi selama berkemih. Hipotesis bahwa pembesaran NO mungkin efektif dalam mengurangi detrusor-sfingter dyssynergia berikut SCI141 diuji menggunakan dinitrate mononitrate NO donor. Ini menghasilkan penurunan yang signifikan pada tekanan sfingter lurik saat istirahat dan selama kontraksi dyssynergic, meskipun tidak ada pengurangan sisa volume142 urin. Penggunaan phosphodiesterase inhibitor-target tertentu mungkin memungkinkan manipulasi lebih halus dari kaskade NO sinyal dengan mengurangi kerusakan NO. Namun, sildenafil sitrat, selektif phosphodiesterase tipe 5 (PDE-5) inhibitor, tidak meningkatkan sfingter relaksasi pada wanita dengan gangguan utama sfingter relaxation143, mungkin karena PDE-5 isoform yang ditargetkan oleh obat ini tidak hadir dalam perempuan sfingter uretra.

Pergi ke:

Kesimpulan

Selama dua dekade terakhir, pengetahuan tentang kontrol saraf yang kompleks dari proses tampaknya sederhana berkemih telah tumbuh secara signifikan. Ini telah memberi kita wawasan yang lebih baik kontrol penyimpanan kandung kemih dan buang air dalam kesehatan dan penyakit, dan pemahaman yang lebih lengkap dari modus tindakan terapi yang ada. Pengembangan pengobatan masa depan untuk mengurangi disengaja detrusor kontraksi kandung kemih dan meningkatkan pengosongan akan pasti akan nyenyak berdasarkan pemahaman ilmiah ini dan diambil ke depan mengetahui bahwa perbaikan dalam kontrol kandung kemih memiliki dampak positif pada pasien kesejahteraan.