77

KAJIAN PUSTAKA TENTANG APOPTOSIS PADA KEHAMILAN NORMAL DAN ABNORMAL ... I ZAINABUR RAHMAH

ABSTRACT

Apoptosis occurs during normal and abnormal pregnancy. Apoptosis has been demonstrated occurs insmooth muscle cell (VSMC) desidual and amniotic membrane. The purpose of this paper is to determinethe mechanism of apoptosis of smooth muscle cell (VSMC), decidual and amniotic membrane in normaland abnormal pregnancies. Apoptosis in normal pregnancy VSMC express TRAIL (DR4 and DR5)that cause apoptosis in VSMC associated with remodeling uterine spiral arteries in the first trimester ofpregnancy. In the induction of apoptosis in the desidua by steroid hormones such as estrogen, progester-one and hCG improved so that the regulation of FasL in the desidua basalis that play a role in the processof implantation. Apoptosis in the amniotic membrane, there are two paths namely death receptor path-way and mitochondrial pathway.

Keywords: Apoptosis, Pregnancy Normal, Abnormal Pregnancy

KAJIAN PUSTAKA TENTANG APOPTOSIS PADA KEHAMILANNORMAL DAN ABNORMAL

Zainabur Rahmah

Program Studi(Kesehatan Lingkungan)

JURNAL ILMIAH KESEHATAN MEDIA HUSADA

78

JURNAL ILMIAH KESEHATAN MEDIA HUSADA I VOLUME 01/NOMOR 01/AGUSTUS 2012

ABSTRAK

Apoptosis terjadi selama kehamilan normal dan abnormal. Apoptosis telah ditunjukkan terjadi di dalamsmooth muscle cell (VSMC) membran desidua dan membran amnion. Tujuan dari makalah ini adalahuntuk menentukan mekanisme apoptosis smooth muscle cell (VSMC), desidua dan membran ketubanpada kehamilan yang normal dan abnormal. Apoptosis pada kehamilan normal VSMC mensekpresikanTRAIL (DR4 dan DR5) yang menyebabkan apoptosis pada VSMC terkait dengan renovasi arterispiralis uterus pada trimester pertama kehamilan. Apoptosis pada desidua diinduksi oleh hormon steroidseperti estrogen, progesteron dan hCG sehingga meningkatkan regulasi FasL dalam desidua basalisyang memainkan peran dalam proses implantasi. Apoptosis pada membran ketuban ada dua jaluryaitu jalur kematian reseptor dan jalur mitokondria.

Kata kunci: Apoptosis, Kehamilan Normal, Kehamilan Abnormal

I. PENDAHULUAN

Latar BelakangApoptosis berasal dari bahasa Yunani apo =

“dari” dan ptosis = “jatuh”, yaitu mekanisme biologiberupa kematian sel yang terprogram. Apoptosisdigunakan oleh organisme multi-seluler untukmembuang sel yang sudah tidak diperlukan olehtubuh. Apoptosis berbeda dengan nekrosis. Apoptosispada umumnya berlangsung seumur hidup danbersifat meng-untungkan bagi tubuh, sedangkannekrosis ada-lah kematian sel yang disebabkan olehkerusakan sel secara akut. Bila sel kehilangankemampuan melakukan apoptosis maka sel tersebutdapat membelah secara tak terbatas dan akhirnyamenjadi kanker (Parslow et al., 2001).

Proses apoptosis atau program kematian selyang berjalan bersama dengan proliferasi sel dandiferensiasi memainkan peran penting selamaembriogenesis normal (Joswig et al., 2003). Halini dapat dibuktikan bahwa pada kehamilan yangmengalami komplikasi dan terjadi anomalistruktural bawaan memang didahului oleh apop-tosis yang berlebihan pada jaringan embrio danekstra-embrio (Toder et al., 2002). Telah dibukti-kan bahwa apoptosis yang terjadi pada sel ototpolos vaskuler/vascular smooth muscle cell, desidua,dan sel epitel membran amnion pada kehamilanyang bertanggung jawab untuk pertumbuhandan remodeling jaringan, dan keseimbangan antaraproliferasi dan diferensiasi sel (Smith et al., 1997).

Terjadinya kehamilan sampai terjadi kelahir-an bayi berhubungan dengan proses ke-matiansel yang terprogram yang disebut apop-tosis. Halini dibuktikan dari penelitian yang pernahdilakukan, bahwa derajat apoptosis sel otot polosvaskuler/vascular smooth muscle cell, desidua (Ru-nic et al ., 1998; Helwing and Bou-teller, 2007)dan membran amnion (Kumagai et al., 2001)berfluktuasi sesuai dengan usia dan kondisikehamilan (Norwitz, 2001).

Indeks apoptosis pada vasculer smooth musclecell dan desidua manusia pada kehamilan usia 37-42 minggu lebih tinggi dibandingkan pada usiakehamilan 23-30 minggu (Runic et al., 1998) danpersentase apoptosis pada epitel membran amnionmanusia tertinggi terjadi di usia 40-41 minggudibandingkan dengan usia 16-27 minggu (Kumagaiet al., 2001). Hal ini diperkuat dengan buktibahwa derajat apoptosis sel plasenta bayi atermyang lahir spontan tidak berbeda bermaknadengan plasenta bayi aterm yang lahir melaluitindakan operasi caesar (Thiet et al., 2000).Apoptosis juga memegang peranan pentingdalam perkembangan kehamilan normal maupunpatofisiologi kehamilan yang terganggu akibatpenyakit (Goltein, 1997).

Secara fisiologis proses apoptosis digunakanoleh tubuh sebagai salah satu mekanisme homeo-stasis misalnya organogenesis sehingga padaakhirnya akan terbentuk organ yang sempurnafungsinya. Apoptosis di vascular smooth muscle cell,desidua dan sel epitel membran amnion adalahsalah satu contoh proses apoptosis yang terusdiperlukan sepanjang kehamilan normal sampaisaat yang tepat janin lahir sebagai bayi.Kegagalan kehamilan atau berakhirnya kehamil-an sebelum waktunya pada dasarnya disebabkanpeningkatan apoptosis di vascular smooth musclecell, desidua, dan sel epitel membran amnion yangterjadi baik karena adanya faktor ekstrinsikseperti infeksi maupun faktor-faktor sistemikyang saling berpengaruh satu dengan yang lain.

1.2. Rumusan MasalahBerdasarkan latar belakang yang telah diuraikan

diatas, maka dikemukakan rumusan masalah sebagaiberikut :

Bagaimanakah mekanisme apoptosis vascu-lar smooth muscle cell, desidua, dan membran am-nion pada kehamilan normal dan abnormal?

79

KAJIAN PUSTAKA TENTANG APOPTOSIS PADA KEHAMILAN NORMAL DAN ABNORMAL ... I ZAINABUR RAHMAH

1.3. TujuanMakalah ini bertujuan untuk mengetahui meka-

nisme apoptosis vascular smooth muscle cell, desidua,dan membran amnion pada kehamilan normal danabnormal.

II. TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Proses Perkembangan dan Kematian SelSel merupakan unit terkecil dalam kehidupan

atau yang menyusun jaringan tubuh organisme(Campbell et al., 2000). Organisme multiseluleryang kompleks seperti manusia dapat hidupdilingkungan yang mempunyai kemampuanmempertahankan keadaan di dalamnya. Upayamempertahankan keadaan lingkungan yangstabil disebut homeostasis yang berasal dari katayunani homeo (sama) dan stasis (mempertahankankeadaan lingkungan) (Siagian, 2004).

Kematian sel diciptakan oleh sel itu sendiriagar bertahan hidup pada kondisi nor-mal.  Proses  inilah  yang memungkinkan  tubuhbisa melepaskan diri dari sel-sel yang mengalamikerusakan. Oleh karena itu, program kematiandan program kehidupan bekerja secara ber-samaan dalam tubuh manusia dan benda hiduplainnya. Hebatnya kematian sel yang diprogram,memerankan peranan penting dalam sistemkekebalan tubuh. Andai saja tidak ada programkematian sel, tentu tubuh tidak mampu melawanpenyakit. Bahkan proses ini menguasai prosesperlindungan tubuh saat terkena inflamasi yangbermacam-macam, sehingga tubuh bisa melepaskansel-sel yang jika masih hidup, akan menyebabkanpenyakit (Parslow et al., 2001).

2.2. Nekrosis dan ApoptosisNekrosis adalah kematian sel yang terjadi

pada organisme sebagai akibat dari adanya ke-rusakan sel akut atau trauma (misalnya: ke-kurangan oksigen, perubahan suhu yangekstrem, dan cedera mekanis). Kematian selkarena nekrosis terjadi secara tidak terkontrolyang dapat menyebabkan rusaknya sel ditandaiadanya respon inflamasi dan sangat berpotensimenyebabkan masalah kesehatan yang serius(Jacobson et al., 1999).

Apoptosis adalah program kematian sel yangsecara aktif menginduksi kematian untuk dirinya

sendiri (Campbell et al., 2000). Proses apoptosismerupakan mekanisme fisiologis yang dimulaitanpa gejala inflamasi dan melibatkan pengguna-an energi serta sintesis aktif pada protein. Apop-tosis terjadi selama perkembangan normal sel danpenting bagi keseimbangan yang tepat dalampembentukan jaringan dan organ-organ ter-tentu. Apoptosis berperan dalam mekanismebiologis seperti perkembangan, pemeliharaan danperbaikan jaringan. Pada hewan dalam prosesperkembangannya apoptosis berperan untukmenetapkan arsitektur jaringan (Yuan andYankner, 2000), sedangkan dalam sistem imunapoptosis berperan dalam regulasi/pematanganlimfosit, dan homeostasis (Green, 2003).

Apoptosis memiliki ciri morfologis yang khasseperti blebbing membran plasma, pengerutan sel,kondensasi kromatin dan fragmentasi DNA,kehilangan hubungan normal antar sel, dan pem-bentukan badan-badan apoptotik. Sel segeradifagosit dan dimakan oleh sel-sel tetangga danmakrofag. Pada proses apoptosis sel tidakmengeluarkan isi sel ke daerah antar sel sehinggatidak dapat menyebabkan inflamasi (Hengartner,2000). Tabel 1 berikut menjelaskan perbedaanantara apoptosis dan nekrosis.

III. PEMBAHASAN

3.1 Peran Apoptosis Pada Kehamilan Normaldan Abnormal

Apoptosis pada vascular smooth muscle cell,desidua dan membran amnion yang terjadiselama kehamilan berlangsung sudah banyakditeliti oleh para ilmuwan (Runic et al., 1998).Vascular smooth muscle cell, desidua, dan membranamnion manusia mengalami apoptosis selamakehamilan berlangsung dan berhubungandengan kelahiran. Pada trimester awal kehamil-an terjadi apoptosis sel-sel T desidua bertujuanuntuk memelihara penyesuaian sistem imunyaitu pertahanan diri terhadap penolakan alografjanin oleh sistem kekebalan ibu (De Luca et al., 2005).

Selama kehamilan normal diendometriumditempat implantasi, jumlah makrofag 20-30%, dantetap tinggi selama kehamilan berlangsung (Mor etal., 2005). Gambar 1 menunjukkan Per-bedaandistribusi makrofag dan produksi sitokin padakehamilan normal dan abnormal (IUGR/preeklamsi).

80

JURNAL ILMIAH KESEHATAN MEDIA HUSADA I VOLUME 01/NOMOR 01/AGUSTUS 2012

Gambar 1. Perbedaan Distribusi Makrofag danProduksi Sitokin pada Kehamilan Normal danAbnormal (IUGR/preeklamsi).(A). Pada kehamilan normal sel-sel makrofag

mendukung kehidupan trofoblas dengan memfasilitasi invasi trofoblas dan arteri spiralis

(B). Pada kondisi patologis seperti preeklamsi/ IUGR, makrofag berfungsi sebagai peng- halang pada waktu invasi trofoblas denganmenginduksi apoptosis trofoblas Sumber (Mor etal., 2005).Pada kehamilan normal, sel endotel uterus

mengalami apoptosis. Sel-sel apoptosis inimenginduksi makrofag untuk memproduksisitokin Th2 seperti IL-10, IL-6, IL-4 dan TGF-âyang bersifat anti-inflamasi dan Immunosupresidan menekan sekresi sitokin Th1. Suasanalingkungan ini menyebabkan kelangsungankehidupan trofoblas seperti Gambar 2 yaitu padakehamilan normal sel-sel makrofag mendukungdengan memfasilitasi invasi trofoblas dan arterispiralis. Pada kehamilan yang mengalami kom-plikasi seperti preeklamsi, makrofag mensekresi-kan sitokin proinflamasi seperti TNF-á dan IFN-ã dan menyebabkan apoptosis sel trofoblasekstravilous (Mor et al., 2005).

Kondisi lokal ditempat implantasi ditentukanoleh faktor-faktor terlarut yang diproduksiditempat itu. Studi pada manusia dan tikus me-nunjukkan bahwa Leukemia inhibitory factor (LIF),IL-1, IL-6, IL-11, heparin-binding epidermal growthfactor (HB-EGF), TGF-â, sel denritik dan IL-17berperan penting pada proses implantasi denganmemodulasi proses angiogenesis, diferensiasitrofoblas dan sistem imun (Yoshinaga, 2008).

Interleukin 17 merupakan sitokin proin-flamasi yang berperan penting pada induksiinflamasi dan diperlukan pada awal kehamilanuntuk proses implantasi. Inflamasi yang berlebih-

an menyebabkan janin mengalami aborsi Sel Tregdiketahui dapat berfungsi mengontrol terjadinyainflamasi yang berlebih dan menghambatproliferasi dan produksi oleh CD4+ dan CD8+

(Arruvito et al., 2007)..

Hubungan timbal balik antara sel Th17 dansel Treg di daerah perifer dan desidua dapatdikontrol oleh IL-6. IL-6 merupakan sitokin yangmenghambat perkembangan sel Treg dan meng-induksi diferensiasi Th-17 temuan ini menunjuk-kan bahwa IL-6 berperan penting dalampeningkatan Th-17. Peningkatan IL-1 dan IL-6dan penurunan produksi TGF-â menyebabkanpeningkatan Th-17 dan penurunan sel Treg didalam rahim (Arruvito et al., 2007).

3.1.1 Apoptosis pada Vascular Smooth Muscle CellApoptosis atau kematian sel terprogram

adalah mekanisme alami tubuh untuk meng-hilangkan yang tidak perlu atau berpotensi ber-bahaya dan untuk mempertahankan fungsi ja-ringan normal. Selama implantasi apoptosisberperan penting untuk terjadinya remodelingjaringan pada desidua ibu dan invasi trofoblaspada perkembangan embrio (Krussel, et al., 2003)

Keberhasilan proses implantasi tergantungpada sinkronisasi antara tahap perkembanganembrio dan rangkaian peristiwa molekuler danseluler di dalam rahim ibu (Krussel, et al., 2003).Proses implantasi terjadi mulai hari keenamsampai ketujuh setelah pembuahan (Vigano, etal., 2003) dan pada dasarnya terdiri-dari tigatahap, yaitu (1) Aposisi yang menunjukkanadhesi awal, masih stabil, dan merupakan adhesiblatokista ke sel desidua (2). Adhesi yang stabilmenunjukkan adhesi antara blatokista ke epiteluterus (3). Proses invasi yang di mulai denganpenetrasi sinsitiotofoblas melalui epitel uterus dandiikuti oleh infiltrasi mononuclear sitotrofoblasmasuk ke dalam endometrium dan pembuluhdarah uterus. Hal ini menunjukkan sel trofoblasberada kontak langsung dengan darah ibu danmembentuk sirkulasi uteru plasenta (Norwitz,et al., 2001).

Pada trimester pertama dari kehamilanmanusia, dinding pembuluh darah mengalamiremodelling melalui perubahan degeneratif yangmengubah arteri spiralis rahim yang terletak didalam desidua basilis menjadi datar Arteri ter-buka lebar, sehingga memungkinkan suplai da-rah berlimpah ke daerah pertukaran feto-mater-nal dalam plasenta. Telah diketahui bahwa sito-trofoblas ektravillus berasal dari sitotrofoblasjanin yang bermigrasi ke dalam segmen dindingarteri spiralis melalui jalur endovaskuler dan jalurmigrasi intertisial ke desidua basalis untuk memicu

81

KAJIAN PUSTAKA TENTANG APOPTOSIS PADA KEHAMILAN NORMAL DAN ABNORMAL ... I ZAINABUR RAHMAH

hilangnya endotel dan vasculer smooth muscle cell(VSMC). Pada proses ini sel trofoblas tertimbundi dalam lapisan fibrinoid yang menggantikanlapisan medial otot di desidua. Invasi trofoblasmenyebabkan ujung arteri spiralis menjadi pem-buluh darah yang melebar dan dapat mengalir-kan darah ibu ke janin lebih banyak di dalam plasentaditunjukkan seperti Gambar 3A (Pijnenborg et al.,2006).

Pada waktu implantasi terjadi apoptosis padavascular smooth muscle cell (VSMC)/ sel otot polosvaskuler. Terjadinya apoptosis dipicu oleh sig-nal parakrin berasal dari trofoblas. Apoptosispada sel trofoblas di bagi menjadi dua jalur yaitujalur intrinsik mitokondria yang mengikatmembran death receptor dari tumor necrosis reseptorfamily dan jalur ekstrinsik yang menginduksiapoptosis pada sel (Redman and Sargent, 2005).

Proses apoptosis pada sel trofoblas dapat dijelaskan sebagai berikut : tumor necrosis receptorfamily death receptor atau dikenal sebagai reseptorFas mengikat ligan kognitifnya yaitu FasL munculdalam ruang ekstraseluler, menginduksi reseptortrimerisasi dan mengikat adaptor protein FADD(Fas Associated Death Domain) kebagian intraselulerdari reseptor Fas. Fas/FADD kompleks meng-konversi procaspase 8 menjadi caspase 8 aktifyang selanjutnya mengaktifkan downstream cas-pase yang pada akhirnya menyebabkan pem-belahan DNA dan pembelahan protein seluler.Apoptosis dipicu oleh terlepasnya cairan FasL dariinvasi trofoblas dapat berkontribusi padahilangnya sel endotel VSMC dari dinding arterispiralis (Kimberley and Screaton, 2004). Seltrofoblas juga mengekspresikan Tumor necrosisfactor apoptosis inducing ligand (TRAIL) yangmenyebabkan apoptosis pada VSMC. Gambar 2menunjukkan skematis yang menggambarkaninvasi trofoblas pada arteri spiralis perjalanan darimiometrium ke desidua basalis.

Gambar 2 : Skematis yang MenggambarkanInvasi Trofoblas pada Arteri Spiralis Perjalanandari Miometrium ke Desidua Basalis.

(A) Sel trofobals berasal dari ruang interviluosmenginvasi arteri spiralis melalui intertisial atauendovaskuler. Pada bagian arteri spiralis yangterbuka luas di ruang intravillous, trofoblasendovaskuler mengambil tempat endotheliumdan intramular trofoblas meng-ambil tempatpada VSMC (B). Sel trofoblas melepaskan TRAILyang mengikat VSMC trimeric death receptors 4dan 5 (DR4/5), yang mempromosikan peng-rekrutan protein FADD. FADD mengikat danmembelah procaspase 8 diaktifkan menjadicaspase 8. Hal ini memicu aktivasi kaskadecaspase yang akhirnya menyebabkan apoptosisVSMC (Helwig and Bouteller, 2007)

Selama proses implantasi terjadinya re-modelling arteri spiralis di desidua terdapat peransel uterine natural killer (uNK). Sel ini jumlahnyame-ningkat di desidua selama kehamilan (Redmanand Sargent, 2005). Peran sel uNK selama remod-elling arteri spiralis yaitu (1), sel uNK berperanpada remodeling vascular smooth muscle cell (VSMC)/sel otot polos vaskuler (Croy et al., 2003) (2), seluNK memproduksi sitokin interferon ã yangberpartisipasi pada modifikasi arteri spiralis(Ashkar et al., 2000). Sel uNK juga melepaskanIL-8 yang berfungsi mengontrol invasi trofoblaspada desidua basalis (Le Bauteiller and Tabiasco,2006).

Studi pada manusia dan tikus menunjukkanbahwa IL-6, IL-11, TGF-â, LIF, dan IL-1 berperanpenting untuk implantasi dengan memodulasiproses angiogenesis dan diferensiasi trofoblas(Yoshinaga, 2008). IL-1 terdapat pada interaksifeto-maternal, diproduksi oleh sel trofoblas dansel stroma desidua dan menjadi salah satu sinyalpertama pada blatokista yang melakukan invasike endometrium. Interleukin-1 juga dapat meng-induksi sel trofoblas mengalami apoptosis selamaproses implantasi dan menginduksi aktivitasMMP-9 dalam trofoblas sehingga mendoronginvasi trofoblas ke endometrium (Simon, et al.,1994).

3.1.2 Apoptosis pada DesiduaSelama kehamilan makrofag dan sel limfosit

tinggi di interaksi feto-maternal. Large granularlimfosit, limfosit T, dan makrofag terdiri-dari 70,20, dan 10% dari populasi leukosit yang terdapatdi desidua (Loke and King, 1995). Selama terjadiinvasi trofoblas ke desidua sistem imunmengalami supresi sehingga terjadi toleransi padajanin (Giffith et al., 1995). Pada trimester awalkehamilan juga terjadi apoptosis sel T di desiduayang bertujuan untuk penyesuaian sistem imunyaitu pertahanan diri terhadap penolakan alografjanin oleh sistem imun ibu (De Luca et al., 2005).

82

JURNAL ILMIAH KESEHATAN MEDIA HUSADA I VOLUME 01/NOMOR 01/AGUSTUS 2012

Hormon steroid ibu memiliki peran pentingdalam pembentukan desidua endometrium se-lama kehamilan. Selam et al (2001), telah me-nunjukkan bahwa siklus regulasi tergantungpada ekspresi FasL dalam endometrium manusia,dan bahwa FasL regulasinya di tingkatkan olehhormon estrogen dan progesteron dalam selstroma dan endometrium (Galan et al., 2000).Apoptosis sel glandular meningkat pada waktuterjadi implantasi, menunjukkan bahwa apop-tosis berperan penting selama proses implantasimanusia (Rogerson et al., 1998).

Selama implantasi hormon human chorionicgonadotropin (hCG) yang dihasilkan oleh trofoblasberperan dalam imunotoleransi ibu pada janin,dan menginduksi terjadinya apoptosis di desiduaoleh regulasi Fas-FasL (Kayisli et al., 2003).Regulasi FasL ditingkatkan oleh hCG dalam en-dometrium manusia dapat memiliki beberapa perandalam implantasi yang salah satu peran potensialyaitu menstimulasi apoptosis sel stroma sehinggamemungkinkan invasi trofoblas ke dalam en-dometrium. Diferensiasi dan apoptosis sel stromadan kelenjar selama decidualisasi dari en-dometrium sangat penting untuk mengkontrolinvasi trofoblas dan interaksi dengan pembuluhdarah ibu (Bellgrau et al., 1995)

Selama implantasi sistem imun ibu meng-alami supresi sehingga terjadi toleransi pada an-tigen paternal (Tafuri et al., 1995; Hunt et al.,1997). Hal ini di mediasi oleh sel trofoblas yangmengekspresikan HLAG dan ekspresi FasL olehsel desidua (Rossant and Cross, 2001). Banyakmekanisme yang melindungi janin dari sistemimun ibu diantara yaitu ekspresi molekul MHCnonclassical (Ishitani et al., 2003). Sel plasentadan desidua menghasilkan katabolisme triptofanoleh enzim IDO (indolamine 2,3-dioxygenase)(Munn et al., 1998), apoptosis sel T (Hunt et al.,1997). Studi terbaru juga mendokumentasikanperan sel T regulatory (Tregs) (Somerset et al.,2004). Interaksi antara berbagai mekanisme padaimunosupresi/toleransi fetomaternal ditunjukkan seperti

Gambar 3.

Gambar 3. Interaksi antara Berbagai Meka-nisme pada Imunosupresi/Tole-ransi Feto-ma-ternal

Interaksi antara beberapa mekanisme padatoleransi Feto-maternal. a, MHC berasosiasidengan HLA-G bisa menyebabkan apoptosis selT alogenik melalui jalur- Fas FasL. b, Tregs me-rupakan komponen penting dalam pemeliharaantoleransi perifer ke jaringan-spesifik self-AgsTregs dapat menginduksi DC naif untuk meng-hasilkan IDO disebut sebagai IDO+ regulatory DC.IDO dapat menghambat proliferasi sel T olehcatabolizing triptofan (Guleria et al., 2007).

3.1.3 Apoptosis pada Sel Epitel Membran Am-nion

Penelitian tentang apoptosis sudah banyakdilakukan pada jaringan berbagai reproduksi,seperti endometrium (Yamashita et al, 1999.), ova-rium folikel atretik (Tilly et al, 1991.) dan plasenta(Levy dan Nelson, 2000). Apoptosis jugadilaporkan terjadi di membran amnion janintikus (Lei et al., 1999) dan di membran amnionmanusia (Kumagai et al., 2001).

Beberapa penelitian tentang apoptosis di en-dometrium manusia menunjukkan adanyaekspresi Fas dan FasL (Yamashita et al., 1999) danekspresi siklik dari Bcl-2 memuncak pada faseproliferatif (Tabibzadeh et al.,1995) keduanyasangat terkait dengan apoptosis dalam endome-trium manusia juga ekspresi Bcl-2 pada trofoblasmanusia, dalam kaitannya dengan deposisi fibrin(Marzioni et al., 1998). Selama kehamilan sel epitelmembran amnion ruptur pada waktu terjadiapoptosis tidak meng-ekspresikan Bcl-2 (McLarenet al, 1999). Selama kehamilan normal menunjuk-kan bahwa persentase sel apoptosis pada epitel

83

KAJIAN PUSTAKA TENTANG APOPTOSIS PADA KEHAMILAN NORMAL DAN ABNORMAL ... I ZAINABUR RAHMAH

amnion manusia tertinggi terjadi di usia 40-41minggu dibandingkan dengan usia 16-27 minggu(Kumagai et al., 2001). Sebaliknya pada kehamilandengan komplikasi persentase apoptosis padaepitel amnion tertinggi pada usia 23-30 minggudi bandingkan pada usia 37- 42 minggu (Runicet al., 1998).

Mekanisme apoptosis pada sel epitel membranamnion dapat ditunjukkan pada Gambar 5apoptosis pada sel epitel membran amnion di bagimenjadi 2 jalur yaitu : death reseptor dan jalurmitokondria. (1). Jalur death reseptor melibatkanFas, sebuah tipe I membran protein termasuktumour necrosis factor (TNF) reseptor/receptor family(Nagata and Golstein, 1995), dan ligan Fas (FasL)dan protein adaptornya (FADD). Pengikatan Fas-FasL menginduksi clustering reseptor dan pem-bentukan death-inducing signaling complex. FasLterikat pada membran dirubah ke bentuk FasLterlarut/soluble oleh aksi dari matrix metal-loproteineses (MMP) (Tanaka et al., 1996). Penelitianmenunjukkan aktivasi matrix metalloproteineses(MMP) meningkat pada sel epitel membran am-nion aterm (MacLaren et al., 2000). Beberapamolekul procaspase-8 menghasilkan aktivasicaspase-8. Diaktifkannya caspase-8 memotong/Cleaves procaspase-3 untuk mendapatkan bentukaktif. ownstream/penurunan dari caspase-3 meng-induksi pembongkaran dan degenerasi produksiaktin, DNase, dan lamins (Cohen, 1997). (2). Jalurmitokondria dimulai dari pelepasan sitokrom c dariruang antar membran mitokondria. Pada waktuterjadi pelepasan sitokrom c dia tidak meng-ekspresikan Bcl2 tetapi mengekspresikan Bax.Sitokrom c kemudian diasosiasikan dengan Apaf-1 dan procaspase 9 mengaktifkan caspase 9 dan3. Aktifasi caspase 3 dan 8 terus bertambahberbanding lurus dengan usia kehamilan.Dengan aktifnya caspase 3 dan 8 menyebabkanterjadinya DNA fragmentasi dan kondensasikromatin di nucleus sel epitel mambran amnion(Kumagai et al., 2001).

Gambar 4 : Jalur Sinyal Apoptosis pada Mem-bran Amnion Aterm Manusia. (Sumber : Ku-magai et al., 2001).Keterangan : PT : Permeability transition, AIF :Apoptosis Inducing Factor, CAD : Cas-pase ActivatedDNase; DNA : Dinucleotida Acid; FADD; Associ-ated death domain; DD : Death domain.

IV. KESIMPULAN

Pada dasarnya apoptosis pada vascular smoothmuscle cell, desidua dan membran amnion samayaitu terdiri-dari dua jalur yaitu jalur reseptordan jalur intrinsik. Selama kehamilan normal selmakrofag yang berada di desidua mendukungkehidupan trofoblas dengan memfasilitasi invasitrofoblas pada arteri spiralis. Pada kehamilanabnormal atau yang mengalami komplikasi sepertipreeklamsi, makrofag mensekresikan sitokinproinflamasi sehingga menyebabkan apoptosis seltrofoblas.

DAFTAR PUSTAKA- Arruvito L; Sanz M; Banham AH; Fain-

boim L. 2007. Expansion of CD4+CD25+and FOXP3+ Regulatory T Cells During theFollicular Phase of the Menstrual Cycle:Implications for Human Reproduction. JImmunol; 178:2572–2578.

- Ashkar AA; Di Santo JP; Croy BA. 2000.Interferon Gamma Contributes to Initia-tion of Uterine Vascular Modification, De-cidual Integrity, and Uterine Natural KillerCell Maturation During Normal MurinePregnancy. J Exp Med.192:259 –270.

84

JURNAL ILMIAH KESEHATAN MEDIA HUSADA I VOLUME 01/NOMOR 01/AGUSTUS 2012

- Joswig A; Gabriel HD; Kibschull M;Winterhagen E. 2003. Apoptosis in Uterine Epi-thelium and Decidua in Response to Implanta-tion: Evidence for Two Different Pathways.Reprod Biol Endocrinol; 26(1): 44-53.

- Kayisli, UA; Selam, B; Kayisli-OzlemGuzeloglu; Demir R; Arici, A. 2003. HumanChorionic Gonadotropin Contributes to Ma-ternal Immunotolerance and EndometrialApoptosis by Regulating Fas-Fas Ligand Sys-tem. J Immunol 2003;171;2305-2313.

- Krussel JS; Bielfeid P; Polan ML; Simon C. 2003.Regulation of Embryonic Implantation. Euro-pean Journal of Obstetrics and Gynecology andReproductive Biology. 110:2-9.doi:10.1016/S0301-2115(03)00167-2.

- Kumagai, K; Otsuki, Y; Ito, Y; Shibata, MA; AbeH; Ueki, M. 2001. Apoptosis in the normal hu-man amnion at term, independent of Bcl-2 regu-lation and onset of labour. Molecul HumanReproduction. Vol.7, No.7 pp. 681-689.

- Kimberley FC, Screaton GR. 2004. Following aTRAIL: update on a ligand and its five recep-tors. Cell Research;14:359 –372.

- Le Bouteiller P; Tabiasco J. 2006. Killers Be-comes Builders During Pregancy. Nat Med.12:991–992.

- McLaren, J; Taylor, D.J; Bell, S.C. 2000. IncreasedConcentration of pro-matrix Metalloproteinase 9 interm Fetal Membranes Overlying the Cervix BeforeLabor: Implications for Membrane Remodeling andRupture. Am. J. Obstet. Gynecol., 182, 409–416.

- Mor G; Abraham VM; Chavez S; L Shawn. 2005.The Role of Apoptosis in the Regulation of Tro-phoblast Survival and Differentiation DuringPregnancy. Reproductive Biology and Endo-crinology. 26(7): 877-897.

- Munn, DH; Zhou, M; Attwood, JT; Bondarev,I; Conway, SJ; Marshall, B; Brown, C; Mellor,AL. 1998. Prevention of Alogeneic Fetal Rejec-tion by Tryptophan Catabolism. Science 281:1191–1193.

- Nagata, S. and Golstein, P.1995. The Fas DeathFactor. Science, 267, 1449–1456.

- Norwitz ER; Schust DJ; Fisher SJ. 2001. Im-plantation and Survival of Early Pregnancy.N Engl J Med. 345:1400-1408.doi: 10.1056/NeJMra000763.

- Parslow TG; Stites DP; Terr AI; Imboden JB.2001. Medical Immunology. 10th ed. Universityof California San Francisco.

- Pijnenborg R; Vercruysse L; Hanssens M. 2006.The Uterine Spiral Artery in Human PregnancyFacts and Controversies. Placenta.;27:939-958.

- Redman CW; Sargent IL. 2005. Latest Advances

in Understanding Preeclampsia. Scienc.308:1592–1594.

- Runic, R; Lockwood, C.J; LaChapelle, L. 1998. Apoptosisand Fas Expression in Human Fetal Membranes. J. Clin.Endocrinol. Metab., 83, 660–666.

- Rogerson SJ; Pollina E; Getachew A; TadesseE; Lema VM. 2003. Placental Monocyte Infil-trates in Response to Plasmodium falciparumMalaria Infection and their Association withAdverse Pregnancy outcomes. Am J Trop MedHyg 68: 115–119.

- Simon C; Frances A; Piquette GN; DanasouriEL; Zurawski G; Dang W;Polan ML. 1994.Embryonic Implantation in Mice is Blocked byInterleukin-1 Receptor Antagonist. Endocrinol-ogy; 134: 521-528. Doi: 10.12/en.124.2.521.

- Siagian,M. 2004. Homeotasis. Departemen IlmuFaal. Fakultas Kedokteran Universitas Indone-sia.

- Somerset, DA; Zheng, Y; Kilby, MD; Sansom,DM; Drayson, MT. 2004. Normal Human Preg-nancy is Associated with an Elevation in theImmune Suppressive CD25_CD4_ RegulatoryT Cell Subset. Immunology 112: 38–43.

- Smith SC; Baker PN; Symonds MD. 1997. Pla-cental Apoptosis in Normal Human Pregnancy.Am J Obstet Gynecol;177(1): 57-65.

- Tanaka, M; Suda, T; Haze, K. 996 Fas ligand inhuman serum. Nature Med., 2, 317–322.

- Toder V; Carp H; Fein A; Torchinsky A. 2002.The role of Pro- and Antiapoptotic MolecularInteraction in Embryonic Maldevelopment. AmJ Reprod Immunol; 48(4): 235-44.

- Thiet MP; Suwanvanichkji V; Hasselblatt K;Yeh J. 2000. Apoptosis in Human Term Pla-centa: A Morpholgical and Gene ExpressionStudy. Gynecol Obstet Invest 50:88-91.

- Vigono P; Mangioni S; Pompei F; Chiodo I.2003. Maternal-Conceptus Cross Talk- A ReviewPlacenta. 24:S56-S61. Doi:10.1016/S0143-4004(03)00137-1.

- Yamashita, H; Otsuki, Y; Ito, Y. 1999. Fas ligand,Fas Antigen and Bcl-2 Expression in Human En-dometrium During the Menstrual cycle. Mol. Hum.Reprod., 5, 358–364.

- Yoshinaga K. 2008. Review of Factors essentialfor Blastocyst Implantation for Their Modu-lating Effect on The Maternl Immune System.Semin Cell Dev Biol. 19: 161-169.

- Yuan J and Yankner BA. 2000. Apoptosis in theNervous System. Nature. 407(6805): 802-9.