(potentiële) belangenverstrengeling Geen
Klinische Dag3 oktober 2013
Disclosure belangen spreker
14:30 - 15:15 dr. Monique Minnema -amyloïdose en andere gevaarlijke kleine klonen:
pathogenese en behandeling anno 2013
Literatuur:Dangerous small B cell clones, Merlini & Stone, Blood 2006Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant, Leung et al, Blood 2012
Doel
• Onderscheid maken tussen asymptomatische MGUS
vs kleine plasmacelkloon met toxisch M proteine
• Kleine kloon ≠ onschuldig
• Behandelingindicatie om verdere orgaanschade
tegen te gaan en mogelijk verbetering te geven
Patient S, ♀♀♀♀, 46 jaar
• 2009; MGUS, M proteine IgG lambda
• 2011; buikklachten, pijn, peritoneaal vocht eci
• 2013; arthralgien, myalgien, pericardvocht, proteinurie eci,
normale nierfunctie, huidafwijkingen gelaat
• Co hematoloog, nefroloog, reumatoloog
• Mei 2013: Nierbiopt, geen afwijkingen, revisie UMC Utrecht
AL amyloïdose
Kliniek AL amyloïdose vs MGUS en MM
• Vele systemische klachten vs geen tot botpijnen
• Polyneuropathie, ook autonoom, lage RR
• Afvallen, diarree, slikstoornissen
• Cardiaal: hartritmestoornissen, cardiomyopathie
• Dikke tong, purpura
• Proteïnurie
Amyloid aggregaten; vele verschillende precursors
Betrokken organen in amyloïdose:
• 7 organen
• Hart
• Nieren
• Lever
• Zenuwstelsel
• Tractus digestivus
• Zacht weefsel
• Longen
• Orgaan respons is < 50%, kan alleen optreden na hem. respons
en pas na maanden/jaren zichtbaar.
• Hart amyloïdose prognostisch, meten met NT pro BNP en
Troponine
Diagnostiek systemische AL amyloïdose
1. Histologie = biopt orgaan met Congo Rood kleuring
2. Systemisch? (vs lokaal)
o Altijd bij abdominaal vet, nieren, lever en milt, zenuw
o Vaak bij beenmerg, hart, darm: biopt + op klinische
gronden ander orgaan
o Overige aantonen in 2 organen
3. Subtype AL = aantonen plasmacel kloon beenmerg
(mediaan 7%) of bloed (vrije lichte keten/M-proteine)
Congo Rood kleuring aanvragen
Pathologie; beperkingen
• Biopt betrokken orgaan hoogste sens, buikvetaspiraat 85% sens
• Congo Rood kleuring toont alleen de amyloïdose aan, niet het
precursor eiwit
• Immuunfluorescentie/chemie
• kan wel precursor aantonen, antistof moet wel gebruikt worden
• Kalium permangaat; na behandeling Congo rood negatief in AA
• Gouden standaard:
• Mass spectometrie;
• GAG + SAP + precursor eiwit
Behandeling
ER IS GEEN ANTI-AMYLOIDOSE THERAPIE WEL
ANTI PLASMACEL THERAPIE (STOP TOEVOER PRECURSOR)
STOP-de-AGGREGATIE THERAPIE (TAFAMIDIS)
Hematologische respons bepalend voor overleving
Lachmann et al, Br J Haematol 2003; 122:78-84 Gertz et al, Haematologica 2007;92:1415-18.
Bepaal hematologische respons: FLC en PEP/IF serum + urine
How to treat
• Melphalan
• hoge dosis bij “betere”, jonge pt
• lage dosis bij “matige”, oudere pt
• Corticosteroiden: dexamethason, prednison
• Nieuwere middelen zoals bij Multipel Myeloom: bortezomib, IMIDS
Figure 1
HOVON 41 AL Amyloidosis Overall survival from registration (OS) and from transplant (OSTx)
Cu
mu
lative
pe
rce
nta
ge
0 12 24 36 48 60
0
25
50
75
100
months
OS
OSTx
At risk:
OS 69 48 40 28 18 8
OSTx 46 42 35 23 16 5
OS 69 28
OSTx 46 8
N d
Lokhorst, NEJM, 2008, 3;358(1):92
studie regime nr pt HR Gr 3+4 tox TRM
Dispenzieri
et al* (2004)
Low-dose
thalidomide
18 Nil 17 NR
Dispenzieri
et al* (2003)
Thalidomide
(full dose)
12 Nil 50 NR
Seldin et al*
(2003)
Thalidomide
(full dose)
16 5 25 NR
Palladini et
al (2005)
Thalidomide/
dexamethaso
ne
31 48 65 NR
Wechalekar
et al (2007)
CTD or CTDa 75 74 32 4
Thalidomide
Cyclofosfamide 500 mg 1/week, Thalidomide 50-200 mg 1dd
Dexamethason 20-40 mg dg 1-4, 15-18
Lenalidomide
Recidief
• Combineer met dexamethason voor effectiviteit
• Ivm toxiciteit: start met lena 15 mg
• HR 67-75%
Eerste Lijn
• Melphalan-dexamethason + lenalidomide dg 1-21
• 26 pt
• MTD dosis 15 mg of lenalidomide , 12 pt
• HR 67%
• Graad 3-4 tox: cardiaal , hematologisch, algemeen, huid
Dispenzieri, Blood 2007 ;109:465-70Moreau , Blood 2010 ;116:4777-82
Bortezomib
HOVON 104
R
N e w ly d ia g n o s e d A L A m y lo id o s is , a g e 1 8 -7 0 y e a rs in c lu s iv e
A rm A A rm B
3 c y c le s q 4 w e e k s
D e x a m e th a s o n e 4 0 m g d a y s 1 -4 , 9 -1 2 a n d 1 7 -2 0
O ff p ro to c o l
tre a tm e n t
S te m c e l l m o b il iz a t io n w ith G -C S F
O ff p ro to c o l
tre a tm e n t
4 c y c le s , q 3 w e e k s
B o r te z o m ib 1 ,3 m g /m 2 , d a y s 1 ,4 ,8 ,1 1D e x a m e th a s o n e 2 0 m g d a y s 1 -2 , 4 -5 , 8 -9 , 1 1 -1 2
In d u c t io n
E lig ib le fo r s te m c e ll m o b iliz a t io n
H ig h D o s e M e lp h a la n w ith a u to lo g o u s S te m C e ll T ra n s p la n ta t io n
n o
y e s
O ff p ro to c o l
tre a tm e n t
E lig ib le fo r
H D M w ith a u to -S C T
n o
y e s
1 : 2 FASE 3 studie
114 pt in 4 jaar
Primaire eindpunt:
• CHR 6 mnd na auto-SCT
• orgaan respons
• veiligheid
Side studie:
• MRD 6 mnd na auto-SCT
• buikvetaspiraat vervolgen
Patient K, 68 jaar, ♂♂♂♂
• Juni 2012; zwelling li ooghoek; biopt kleincellig NHL, wrsch
extranodaal marginale zone NHL, LPL minder waarschijnlijk
• Voorgeschiedenis; plaveiselcel ca in 2002
• CT hals-thorax-abdomen gb
• Geen beenmerg verricht, behandeling radiotherapie
• Lab creat 191, HA gevraagd op te volgen
• Maart 2013: mictie problemen, HA prikt creat: 226
• Elders: nierbiopt, beenmerg biopt en M proteine; IgM kappa 9
g/L en vrije kappa 574 m/L. Urinesediment gb
PA
• Beenmergbiopt;
• 40% infiltratie zowel klonale B cellen als klonale
plasmacellen , IgM kappa positief, passend bij
lymfoplasmacytair lymfoom
• Nierbiopt:
• Sterke lineaire aankleuring tubulaire en glomerulaire
basaalmembraan vaten voor kappa
Light chain deposition disease
Lichte keten depositie ziekte
Lichte keten depositie ziekte
• Systeemziekte: hart (20%) lever (20%) zenuwstelsel
(10%)
• 90% kappa restrictie, precipitaat op mn basaal
membraan
• Glomerulonefritis; snel progessieve NI met proteinurie
• Kan ook met aantasting tubulaire membraan,
interstitium
• Soms M-proteine/FLC niet aantoonbaar in serum
• Relatief zeldzaam maar vaak gemist, moeilijke PA
diagnose
• Prognose; gelijk aan AL amyloidose
Beloop pt K
• Echo cor geen afwijkingen, lever gb
• R-COP kuren met daarbij na 3 kuren
• Gestage daling vrije kappa
• Langzame daling IgM kappa
• Progressieve verslechtering nierfunctie, pre-terminaal
• Switch naar BDR ; bortezomib-dexamethason-Rituximab
• Daling naar IgM kappa NA en normaal waarde van FLC
• Iets herstel nierfunctie naar GFR 25 ml/min
• Beenmergbiopt; ?
Behandeling LCDD
• Behandel de onderliggende klonale ziekte, inclusief autologe
SCT
• Doel is hematologische CR
• Vermijd nefrotoxische medicatie
• Streef naar behoud nierfunctie
• Inc. nier TX
Kleine klonen en de nier
• Vaak target orgaan van een toxisch M proteine (incl FLC)
• Elke patient: RR meten, creat, urine sediment, 24 uurs urine
voor totaal eiwit en 24 uurs urine
• Laagdrempelig nierbiopt
• Let op systeemziekte, blijf internist!
• Meest voorkomende oorzaak NI bij myeloom is castnefropathie
en hyperCa; hoe groter de kloon met lichte keten produktie hoe
meer risico op cast nefropathie
Patient K, 65 jaar, ♂♂♂♂
• jan 2012: vasculitis oren, benen, romp, pijnlijke zweren.
• biopt: vasculitis. In lab pos cryoglubulinemie. Reuma
serologie en syph neg.
• aug 2012: M proteine IgG kappa, normaal C3 en C4, RF neg
verwijzing dermatoloog UMCU
• okt 2012: dermatoloog en reumatoloog UMCU: geen aanw
systemische vasculitis, verwijzing hematoloog.
• 18-10-2012: beenmerg biopt met 15% klonale plasmacellen, M
proteine 6 g/L, sterk pos Cryo, geen CRAB criteria, niefunctie en
urinesed goed
• Diagnose;?
Na 10 maanden puzzelen
• Conclusie: Multipel Myeloom met type I cryoglubulinemie,
vascultis: reden voor start therapie MM
• Spectaculaire verbetering: na 1 MPV kuur ; huid zeer sterk
verbeterd, cryo weg, M proteine daalt weinig
• Recidief vasculitis 4 maanden na laatste kuur
Cryoglobulinemie
• Eiwitten die reversibel precipiteren , temperatuur afhankelijk
bij temp < 37 °C, > 37 °C weer oplosbaar
• Laboratorium test;
afname + centrifugeren op 37°C
• Duidt op aanwezigheid M proteine,
immuuncomplex of beide in serum
• Geeft sterke viscositeits verhoging en
daarmee risico op HVS
Type 1 = Single component M-proteine
• meestal IgG
• Zeer zeldzaam
• Precipitatie is concentratie afhankelijk
• Huid en/of nier problemen door afsluiting capillairen door depositie cryoprotein en complement activatie
• Raynaud, vasculitis, purpura, ulcers, urticaria
• Glomerulonefritis
• Behandeling met anti-Myeloma therapie: verlaag concentratie M protein
Type 2 = Mixed type (idiopathisch/essentieel)
• IgM M-proteine met auto-reactiviteit (= reuma factor activiteit) tegen Fc staart polyclonaal IgG
• Sterke associatie met Hepatitis C ; 90% mixed type is HCV pos = Antigeen voor polyclonaal IgG en monoclonaal IgM?
Behandeling type II, NEJM, sept 2013
• Behandeling infectie cq Hepatitis C meest effectief;
• Ribavirin + peg IFN a
• Voeg Rituximab toe bij onv respons, snel progressief klinisch
beeld
• Onderzoek naar aanwezigheid van aanwezigheid B-cel NHL
Conclusie
• Een toxisch M proteine kan irreversibele schade aan
organen toebrengen door aggregatie/precipitatie
• Tijdig onderkennen kan behoud van orgaan
betekenen
• Hematoloog moet hart/zenuwstelsel/nieren/huid
blijven onderzoeken
• Laagdrempelig biopteren, is vaak enige manier om
diagnose te stellen
INDIEN MOGELIJK
BEHANDEL IN
STUDIEVERBAND
DANK VOOR DE AANDACHT