REGULATION DE LA GLYCEMIEDIABETE - CETOGENESE

Hélène CavéDépartement de Génétique, Hôpital Robert Debré

FACULTE DE MEDECINE

L2 – UE8Nutrition

LL’’ADRENALINEADRENALINE

LL’’ADRENALINEADRENALINE

Protéine kinase A (PKA)

Protéine kinase A (PKA)

Phosphorylase kinase A

Phosphorylase b

Phosphorylase kinase A

Phosphorylasea

GLYCOGENE � GLUCOSE-6P

Epargne du glucose circulant

Adenylatecyclase

AMPc

ααααββββγγγγ

LL’’ADRENALINEADRENALINE

Activation de la glycogActivation de la glycogéénolyse musculairenolyse musculaire

AdrAdréénalinenalineRécepteur ββββ-adrénergique

SYSTEME DIGESTIF ET REGULATION DE LA GLYCEMIESYSTEME DIGESTIF ET REGULATION DE LA GLYCEMIE

SYSTEME DIGESTIF ET REGULATION DE LA GLYCEMIESYSTEME DIGESTIF ET REGULATION DE LA GLYCEMIE

Les Les incrincréétinestines

Nauck et al., 1986

Sujet normal : l’administration orale de glucose entraîne une réponse insuline 2 à 3 fois supérieure à l’administration IV

= « Effet incrétine » : amplification de sécrétion d’insuline induite par les hormones sécrétées par le tractus gastro-intestinal.

Incrétines : Hormones d’origine intestinale participant à la diminution du taux de glucose après un repas.

PROGLUCAGON ET PEPTIDES DERIVESPROGLUCAGON ET PEPTIDES DERIVES

Chez les mammifères, un gène unique code pour un précurseur : le proglucagon. Maturation post-traductionnelle tissu spécifique du proglucagon

par expression tissu-spécifique d’enzymes prohormone convertase (PC)

INTESTIN (PC2)CERVEAU

2005 by American Physiological Society

GLP1 (Glucagon-like protein-1) sécrété par les cellules L de l’iléon

GLP-1R est un récepteur 7TM. Son activation va augmenter la production d’AMPc et activer la PKA

Drucker DJ (2005) Nat Clin Pract Endocrinol Metabol 1: 22–31

Satiété ����

CERVEAU

ILOTS DE LANGHERANSSynthèse d’insuline ����

Sécrétion d’insuline ����Sécretion de glucagon ����

Prolifération cellules ββββ ����

Apoptose cellules ββββ ����

ESTOMACVidange gastrique ralentie

MUSCLESensibilité à l’insuline ����

Neuroprotection ����

FOIE

COEUR

Sensibilité à l’insuline ����Production de glucose ����

GLP-1

Cardioprotection ����

Fonction cardiaque ����

ACTION DU GLPACTION DU GLP--11

SYSTEME DIGESTIF ET REGULATION DE LA GLYCEMIESYSTEME DIGESTIF ET REGULATION DE LA GLYCEMIE

Les Les incrincréétinestines

GLP-1 : Glucagon-like protein-1GIP : Gastric Inhibitory peptide /glucose-dependent insulinotropic peptide

sécrété par les cellules K du jéjunum

GLP-1GIP

Intestin

Ingestion de nourriture

Inactivation

L’« effet incrétine» est diminué dans le diabète de type 2

Effet normal des incrétines

(glucose par voie orale)

Individus normaux Diabète de type 2

Effet diminuédes incrétines

(glucose par voie orale)

SYSTEME DIGESTIF ET REGULATION DE LA GLYCEMIESYSTEME DIGESTIF ET REGULATION DE LA GLYCEMIE

Les Les incrincréétinestines

« Effet incrétine » : quantifié par comparaison des réponse insuline àl’administration de glucose orale et intra-veineuse

PATHOLOGIES DE LA REGULATION DE LA GLYCEMIEPATHOLOGIES DE LA REGULATION DE LA GLYCEMIE

DIABETE

CETOGENESE

MECANISMES DE RESISTANCE A L’INSULINE

OBESITE – DIABETE – CANCER : PI3K versus AMPKInsuline, IGF1 et leurs récepteurs

DIABETEDIABETE

• Diabète de type I (DID) (10-15%) (France : incidence 0,38%)

• Auto-immun +++

• Enfance

• Diabète de type II (DNID) (85-90%) (France : incidence 4%)

• Insulinorésistance et baisse de l’insulinosécrétion

• Surpoids : facteur déclenchant et aggravant

• Diabètes monogéniques (1-2%)

• Formes familiales

• Début en général avant 25 ans

• Diabète secondaires

LES DIABETESLES DIABETES

Découverte de diabète entre 1993 et 1998 Classification de l’Association Américaine du Diabète (ADA)

370 patients Autres typesn=29

Diabète de type I

Diabète de type II avec obésitén=4

6% des nouveaux cas en 1998

Diabète de type II mince ou MODY n=4Autoimmun idiopathique

n=327 (88%) n=6

LES ENFANTS DIABETIQUESLES ENFANTS DIABETIQUES

Insuline

Production de glucose Lipolyse

Hyperglycémie Acide gras

Glycosurie Acides cétoniques

Polyurie Acidose

Soif Coma acido-cétosique

DID : PHYSIOPATHOLOGIEDID : PHYSIOPATHOLOGIE

Deshydratation

Coma hyperosmolaire

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 Polyurie

Amaigrissement

Fatigue

Doul. Abdominale

Premier Premier symptômesymptôme

X

Après un repas Lors d’un jeun(ou sujet diabétique)

«« Les graisses ne brLes graisses ne brûûlent que sur le feu des sucreslent que sur le feu des sucres »»

l’incorporation des acétyl-CoA dans le cycle de Krebs nécessite la présence en concentration suffisante d’oxaloacétate.

L’acétylCoA formé lors de l’oxidation des AG n’entre dans le cycle de Krebs que si dégradation des lipides et des glucides sont équilibrées

FOIE

LES CORPS CETONIQUESLES CORPS CETONIQUES

(Mitochondriale)D-3 Hydroxybutyratedeshydrogénase

BIOSYNTHESE DES CORPS CETONIQUES DANS LE FOIEBIOSYNTHESE DES CORPS CETONIQUES DANS LE FOIE

Acetyl-CoA-acyltransférase HMG-CoA synthase

HMG-CoA-lyase

HMG : Hydroxyméthylglutaryl

spontanée

3-hydroxybutyrate-deshydrogénase

CONVERSION PERIPHERIQUE DES CORPS CETONIQUESCONVERSION PERIPHERIQUE DES CORPS CETONIQUES

Acetoacyl-CoAsynthétase

ββββ-OH-butyrate deshydrogenase

ββββ-cétothiolase

Cycle de Krebs

Non exprimée dans le foie

CoA-transferase

METABOLISME TISSULAIRE DES CORPS CETONIQUESMETABOLISME TISSULAIRE DES CORPS CETONIQUES

FOIE SANG TISSUS EXTRA-HEPATIQUES

Acyl-CoA

Acétyl-CoA

Glucose

CORPSCETONIQUES

CYCLE DE L’ACIDE CITRIQUE

2 CO2

AGL

Glucose

Acyl-CoA

Acétyl-CoA

CORPS CETONIQUESCORPS

CETONIQUES

Urine

Poumons

Acétone

CYCLE DE L’ACIDE CITRIQUE

2 CO2

FOIE ET REGULATION DE LA GLYCEMIEFOIE ET REGULATION DE LA GLYCEMIE

AprAprèès une nuit de jeuns une nuit de jeun……

Contenu en glycogène hépatique

Taux de production de glucose

Taux de néoglucogénèse

Heures de jeun

Wahren & Ekberg, Annu Rev Nutr 2007

1) Glycogénolyse hépatique

2) Néoglucogénèse� Lipolyse (glycérol)� Fonte musculaire (AA glucogéniques)� Participation croissante de la NGG rénale

3) Cétogénèse(épargne protéique)

PHYSIOPATHOLOGIE DE LPHYSIOPATHOLOGIE DE L’’ACIDOCETOSE DIABETIQUEACIDOCETOSE DIABETIQUE

Carence totale en insuline ����Glucose abondant mais inutilisable

Glucose

Corps Cétoniques (pH����)

Alanineglutamine

Acides gras libres

LIPOLYSElipase hormono-sensible

CATABOLISMEPROTEIQUE

acétylCoA ����

TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 1TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 1

LL’’INSULINEINSULINE

MODY (Maturity Onset Diabetes in Young) • Glucokinase (GCK) (22%)• Facteurs de transcription (65%) +/- atteinte extra-pancréatique

LES DIABETES MONOGENIQUESLES DIABETES MONOGENIQUES

DIABETE NEONATAL OU DE LA PETITE ENFANCE• Anomalie 6q/ZAC • Canal K+ (KIR6.2, SUR1), INS, GCK, GLUT2, EIF2AK, …• Aplasie pancréatique (10%) (HNF1, PTF1A, IPF1, …)

Velho et al., MS, 2003

LE DIABETE DE TYPE IILE DIABETE DE TYPE II

RRéésistance sistance àà ll’’insulineinsuline

UNE EPIDEMIE DE DIABETE UNE EPIDEMIE DE DIABETE –– UNE EPIDEMIE DUNE EPIDEMIE D’’OBESITEOBESITE

217 M

Source OMS

LE SYNDROME METABOLIQUELE SYNDROME METABOLIQUE

(reconnu par l(reconnu par l’’OMS en 1998)OMS en 1998)

Association d’anomalies métaboliques :� Obésité abdominale, � Hypertriglycéridémie� HDL-cholestérol bas, � Hyperglycémie à jeun

(insulino-résistance)

Facteurs favorisants : � Obésité� Sédentarité

Prédispose à la survenue :� d’un diabète de type 2 � de complications cardiovasculaires

Relation entre IMC (index de masse corporelle),diabète, hypertension et hypercholestérolémie

RESISTANCE A LRESISTANCE A L’’INSULINEINSULINE

Réduction de la réponse des tissus

à des concentrations physiologiques normales d’insuline.

Sos Grb2 IRSIRSPP

PKB/AKT

translocation

INSINS

PP

GLUT4

PPPI3K

RAS

MAP-kinases

Glucose

TRANSPORT DU GLUCOSE

RECEPTEUR DE LRECEPTEUR DE L’’INSULINEINSULINE

PTP1PTP1ββββββββ

Phosphatase

p85 P110IRSIRS PP

actions mitogènes et métaboliquesMETABOLISME DU GLUCOSEBIOSYNTHESES (GLYCOGENE, LIPIDES, PROTEINES)CROISSANCE CELLULAIREDIFFERENTIATIONEXPRESSION DES GENES

actions mitogènesCROISSANCE CELLULAIREDIFFERENTIATIONEXPRESSION DES GENES

RESISTANCE A LRESISTANCE A L’’INSULINEINSULINE

Obésité

Insulino-résistancemusculaire

Insulino-résistancesystémique

Insulino-résistancehépatique

Insulino-résistancedu tissu adipeux

Signaux inflammatoires Paracrineset autocrines

- Acides Gras Libres- Signaux inflammatoires Endocrines (adipokines, TNFαααα)

Girard, MS 2003

RESISTANCE A LRESISTANCE A L’’INSULINEINSULINE

Inhibition du rInhibition du réécepteur cepteur àà ll’’insuline par les AGLinsuline par les AGL

Concentration d’AGL augmentée tout au long du nyctémèrechez les patients atteints de diabète de type 2

Insulino-résistance du tissus adipeux ���� Lypolyse

INSINS

RESISTANCE A LRESISTANCE A L’’INSULINEINSULINE

Inhibition du rInhibition du réécepteur cepteur àà ll’’insulineinsuline

INSINS

D’après Capeau, MS, 2003

IRSIRS PPP

PI3K

MAPK

Y-P

IKKββββ

JNK

PP

IRSIRS

PP

S-P

S-P

X

Actions de l’insuline

TNFα α α α Acides gras libres (AGL)

AcylCoA

PKCθ

Actions de l’insuline

PTP1ββββ

Y-OH

PI3K

Tremblay et al., Annu Rev Nutr 2007

RESISTANCE A LRESISTANCE A L’’INSULINEINSULINE

Inhibition du rInhibition du réécepteur cepteur àà ll’’insuline par les AAinsuline par les AA

PKB/AKT

GLUT4

translocation

IRSIRS

PPPP

S-P

S-P

mTOR

4EBPS6K1

Y-P

INSINS

PP

Acides aminés

Protéinesalimentaires

Catabolisme protéique

p85 P110IRSIRS PP

Sécrétion insulinique ����

Hyperglycémie

Mauvaise réponse à l’insuline (absence de capture du Glc, Hyperproduction hépatique)

DE LA RESISTANCE A LDE LA RESISTANCE A L ’’ INSULINE AU DIABETEINSULINE AU DIABETE

Résistance des tissus à l’insuline

Epuisementdes cellules pancréatiques ββββ

DIABETEDe type II

��������

GENETIQUE DU DIABETE DE TYPE 2GENETIQUE DU DIABETE DE TYPE 2

• Susceptibilité familiale• Maladie polygénique : variants génétiques / environnement

SNV (single nucleotide variants)

GWASEtudes d’association

pan-génomiquesentre des variants communs

du génome (SNP) et une maladie

(44 variants de susceptibilité identifiés)

capacité de sécrétion d’insuline par les

cellules ββββ du pancréas

Allele 2 (A2)

5’ 3’

3’ 5’

5’ 3’

3’ 5’

Allele 1 (A1)

¥

¥

GGTCAGGGATG

GGTCACGGATG

Chr 9

9p13

≈10 millions SNVs (1% du génome humain)

Projet international HAPMAPhttp://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/

GENETIQUE DU DIABETE DE TYPE 2GENETIQUE DU DIABETE DE TYPE 2

• Susceptibilité familiale• Maladie polygénique : variants génétiques / environnement

Susceptibilitéau diabète de type 2

Diabète néonatal

permanent

Diabète néonatal transitoire

KIR6.2 SUR1

KCNJ11 (code KIR6.2)GWASEtudes d’association

pan-génomiquesentre des variants communs

du génome (SNP) et une maladie

(44 variants de susceptibilité identifiés)

capacité de sécrétion d’insuline par les

cellules ββββ du pancréas

Polymorphisme mutations

• Rétinopathie diabétique

– 1ère cause de cécité en France chez < 50 ans

– 15 ans de diabète: 2% aveugles, 10% malvoyants

– 40% des patients après 10 ans de diabète

• Néphropathie diabétique

– 13% des insuffisance rénale en France (>30% aux USA)

– > 50% des type 2

– 30% des type 1, entre 10ème et 25ème année

• Neuropathie diabétique

– 28-45%

• Athérome

– Manifestations ischémiques chroniques et épisodes aigus thrombotiques

DIABETEDIABETEComplications Complications àà long termelong terme

OBESITE & DIABETE & CANCEROBESITE & DIABETE & CANCER

Syndrome métaboliqueObésitéDiabète de type 2

Risque de développer certains cancers �

Pourquoi ?

• Rôle de l’insuline et des récepteurs à l’Insulin-like GrowthFactor (IGFR)

• Facteurs de risque communs : Rôle de la balance énergétique

PROTEINES DE LA FAMILLE DES IGFPROTEINES DE LA FAMILLE DES IGF

L’insulino-résistance chez les sujets diabétiques induit une hyperinsulinémie compensatoire qui stimule les récepteurs à l’IGF-1

promoteurs de prolifération cellulaire.

Effets métaboliques

Effets mitogènes

LA BALANCE ENERGETIQUE

� Le maintien de la balance énergétique stable et positive est un processus fondamental pour l'organisme des mammifères

� Une balance énergétique positive est caractérisée par un rapport ATP/ADP élevé ([ATP/ADP] égal à 10/1)

� La régulation de la production d’ATP est finement régulée

Comment?

Mécanisme contrôle de l’énergie cellulaire hautement conservé chez les eucaryotes : protéine kinase AMP-dépendante (AMP-activatedprotein kinase; AMPK)

���� Enzyme ubiquitaire à rôle de senseur métabolique

���� Régulateur majeur du métabolisme énergétique

L’AMPK RESTAURE LA BALANCE ENERGETIQUE A l’échelle de la cellule

(AMPK : Protéine kinase dépendante de l’AMP)

ATP ADPAMP

Production d’ATP

Consommation d’ATP

AMPKAMPKAdenylate

kinase

Anabolisme

Catabolisme

Oxydation des acides grasCapture de glucoseGlycolyse

Oxydation des acides grasCapture de glucose (expression de GLUT4)

Sécretion d’insuline

Synthèse d’acides grasSynthèse de cholesterolNéoglucogenèse

L’AMPK RESTAURE LA BALANCE ENERGETIQUE A l’échelle de l’organisme entier

Lipolyse Synthèse d’acides gras

Prise d’aliments

AMPKAMPK

Alessi et al. Annu Rev Biochem 2006

Synthèse protéiqueCroissance & survie cellulaire

DIABETE & CANCERDIABETE & CANCERFacteurs de croissance

Gène suppresseur de tumeur

RapamycineRapamycine

(anti(anti--canccancééreux)reux)

MetformineMetformine

(anti(anti--diabdiabéétique)tique)

Bas niveau d’énergie cellulaireExercice physique

PI3KPI3K

PIP2

PIP3

PTEN

PP

PKB/AKT

AMP ATP

AMPKAMPK

mTOR

INSINS

Résistance à l’insuline

Diabète

L’AMPK diminue la prolifération cellulaire (inhibition de la synthèse protéique.

L’AMPK diminue la résistance à l’insuline

Alessi et al. Annu Rev Biochem 2006

mTOR

PI3KPI3K

PIP2

PIP3

PTEN

PP

PKB/AKT

AMP ATP

AMPKAMPK

Prolifération cellulaire

Cancer

Obésité

Diabète

Résistance à l’insuline

Catabolisme protéique

AA

OBESITE & DIABETE & CANCEROBESITE & DIABETE & CANCER

Bas niveau d’énergie cellulaireExercice physique

INSINS

Vander Heiden et al., Science 2009

La voie de signalisation de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) est impliquée • dans le contrôle de la croissance cellulaire • dans le métabolisme du glucose (captation et utilisation)

Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs régulent le métabolisme énergétique

Voies oncogéniques : garantir l’autonomie cellulaire dans la captation et la consommation de glucose pour garantir la survie et la prolifération.