LA DM COMO PROBLEMA DE SALUD - SEMERGEN … · Figure 2 Proposed mechanisms linking hypoglycaemia...

LA DM COMO PROBLEMA

DE SALUD

Global: 13,8% (12,8-14,7%)

4

5,5 años seguimiento

HR multivariable

(95% CI)

7

OBJETIVOS DEL

TRATAMIENTO DE LA DM

8

EC ACV MCV

EVP NEF RET

ADVANCE Zoungas et al. Diabetologia 2012; 55: 636-43

Ajustado edad, sexo, EAU, FG, PAS, lípidos, IMC, tabaco, duración DM, ECVp, tto

CONSECUCIÓN DE UN BUEN CONTROL METABOLICO

Bad glycaemic legacy: hypothetical time course of glycaemia before and after intensive treatment in VADT H

bA

1c (

%)

Mean diabetes duration at baseline = 11.5 years

Del Prato S. Diabetologia. 2009;52:1219-26.

Hypothetical representation of the natural history of diabetes patients recruited in VADT

Time since diagnosis (years)

9.5

9.0

8.5

8.0

7.5

7.0

6.5

6.0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

After entering VADT intensive treatment arm

Drives risk of complications

6.0

Upper dotted line represents the time course of HbA1c estimated on the basis of the average glucose profile described by the UKPDS

Lower dotted line represents the ideal time course of glycaemic control. The solid line represents the time course of HbA1c in the VADT

Before entering VADT intensive treatment arm

Generation of a “bad glycaemic legacy”

11

EVITANDO HIPOGLUCEMIAS

Figure 2 Proposed mechanisms linking hypoglycaemia and arrhythmias in patients with type 2 diabetes

mellitus during the day and during the night

Frier, B. M. (2014)Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2014.170

13

Mortalidad total

Mortalidad total

Mortalidad cv

Nurses´Health Study Health Professionals Follow-up Study

EVITANDO EL INCREMENTO DE PESO CORPORAL

Y TENIENDO EN CUENTA EL RESTO DE COMORBILIDADES

“Un objetivo de HbA1c razonable para muchos pacientes

adultos fuera de la gestación es < 7%”. A

“Según las características del paciente el objetivo puede

oscilar desde < 6,5% hasta < 8%”. C/B

RECOMENDACIONES 2016 ADA

ECV= Enfermedad cardiovascular. DM= diabetes mellitus. ERC=enfermedad renal crónica. FR=factores de riesgo. EAU= excreción de albúmina urinaria. ACV= accidente cerbrovascular. PAD= presión arterial diastólica

18

PRINCIPIOS GENERALES

DEL TRATAMIENTO DE LA DM

1.- extremar las medidas higiénico dietéticas

• Para pacientes con sobrepeso-obesidad reducción de 7% del peso corporal

• No hay proporción ideal de principios inmediatos

• Util monitorizar ingesta de carbohidratos. Evitar azúcares refinados y consumir fibra

• Evitar grasas saturadas, trans y colesterol. Consumir grasas monoinsaturadas y ω-3

• No son necesarios los suplementos sistemáticos

• Na < 2,3 gramos al día

Diabetes Care 2014; 37: s14-s80

Según datos de un estudio del 2007 en España el 41% de los pacientes no

alcanzaron el objetivo de HbA1c<7% **1

20

Propuesta de intervención más temprana y agresiva

*ADO: Antidiabético oral.

** El objetivo de HbA1C debe ser establecido de manera individualizada., dependiendo de cada paciente. Puede haber casos en los que el objetivo de HbA1C<7% no sea adecuado.

1.Nadal J.F et al. Med Clin(Barc) 2010;135(13):600–607. 2. Campbell I. Br J Cardiol. 2000;7(10):625−631. 3. Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59:1345–1355

8

2.- EVITAR LA GLUCOTOXICIDAD

3.- UTILIZAR FARMACOS CON MECANISMO DE ACCIÓN COMPLEMENTARIO

4.- SEGURIDAD A LARGO PLAZO (CV)

PRINCIPALES ENSAYOS PRONOSTICOS CARDIOVASCULARES

REWIND (Dulaglutide, GLP-1) n=9,622; duration ~8 yrs end Q2 2019

CANVAS (Canagliflozin, SGLT2) n=4,385; duration 4+yrs Primary endpoint Q2 2013 (completion Q2 2017)

ORIGIN (Lantus, basal insulin) n=12,500; duration >5yrs end Q4 2011

Albiglutide, GLP-1 phase 3 programme ~5,000 Meta analysis Q2 2012 EU+US submission Q1 2013

CAROLINA (Tradjenta, DPP-4 vs SU) n=6,000; duration ~8 yrs end Q3 2018

EXAMINE (Alogliptin, DPP-4) n=5,400; duration ~4.75 yrs end Q4 2014

C-SCADE 8 (Empagliflozin, SGLT2) n=7,000; duration ~4 yrs end Q1 2018

FDA #PMR 1766-4 (Tradjenta, DPP-4) Planned; end Q4 2018

EXSCEL (Bydureon, GLP-1) n=9,500; duration ~5.5 yrs end Q1 2017

ELIXA (Lyxumia, GLP-1) n=6,000; duration ~3.4 yrs end Q2 2014

SAVOR-TIMI 53 (Onglyza, DPP-4) n=16,500; duration ~5 yrs end Q2 2013

Forxiga, SGLT2 phase 3 programme ~8,000 EU+US submission end 2010

NCT01455896 (ITCA 650) n=2,000; duration ~2 yrs end Q3 2017

DECLARE-TIMI58 (Forxiga, SGLT2) n=17,150; duration ~6 yrs Planned; end Q2 2019

NCT01703208 (MK-3102, QW DPP-4) n=4,000; duration ~3 yrs end Q4 2017

Pre-approval CV analysis CV events factored into phase 3 programme Upper CI bound <1.8

Two-tiered CV strategy Pre appr: Upper CI < 1.8 Post appr: Upper CI <1.3 Benefit: Upper CI <1.0

Post-approval FDA requirement Post appr: Upper CI <1.3 Benefit: Upper CI <1.0

Positioning strategy or CVOT vs active comparator

2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019

LEADER (Victoza®, GLP-1) n=8,754; duration 3.5-5 yrs end Q1 2016

TECOS (Januvia, DPP-4) n=14,000; duration ~4-5yrs end Q4 2014

Source: clinicaltrials.gov (December 2012) and BMS investor call (October 2012)

Ensayo de seguridad CV TECOS: criterio de valoración principal CV compuesto (IT) a,e

Criterio de valoración principal CV compuesto: población por intención de tratar

La diferencia entre grupos no fue estadísticamente significativa con respecto a la superioridad: P = 0,65a

26

aValor de P de la no inferioridad para un margen de 1,30 en la Hazard Ratio.

TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; IT = intención de tratar; PP = por protocolo; HR= Hazard Ratio; IC = intervalo de confianza. e Diseño del estudio disponible al final del material.

Bibliografía: Green JB, et al. N Engl J Med. 2015, 373(3):223-42.

33

Ensayo de seguridad CV TECOS: hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (IT)e

Hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca: población por intención de tratar

27

TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; HR= Hazard Ratio ; IC = intervalo de confianza; IT = intención de tratar. e Diseño del estudio disponible al final del material.

Bibliografía: Green JB, et al. N Engl J Med. 2015 , 373 (3): 223-42,

La diferencia entre grupos no fue estadísticamente significativa (P = 0,98)

34

Ensayo de seguridad CV TECOS: Principales resultados no CV (IT) e

Resultados no CVa n (%); tasa por 100 pacientes- año

Sitagliptina

N = 7.332 Placebo

N = 7.339 HR (IC del 95%) Valor de P

Pancreatitis aguda 23 (0,3);

0,11

12 (0,2);

0,06 1,93 (0,96, 3,88) 0,07

Cáncer según normas predefinidas 268 (3,7); 1,25 290 (4,0);

1,37 0,91 (0,77, 1,08) 0,27

Cáncer de páncreas 9 (0,1);

0,04

14 (0,2);

0,07 0,66 (0,28, 1,51) 0,32

28

TECOS= Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV= cardiovascular; IT= intención de tratar; HR= Hazard Ratio; IC= intervalo de confianza E Diseñol del estudio dieponible al final del material

Green JB, et al. N Engl J Med. 2015 , 373 (3): 223-42

40

29

Ensayo de seguridad CV TECOS: Tiempo hasta el inicio de la insulinoterapia e

*Valor de P basado en la estadística de Wald a partir de un modelo de Cox estratificado por regiones para comprobar diferencias entre HR.

TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; DT2: Diabetes tipo 2. AD = antidiabético; HR= Hazard Ratio; IC = intervalo de confianza. e Diseño del estudio disponible al final del material

Green JB, et al. N Engl J Med. 2015; Supplementary Appendix 1, 373(3):223-42.

En un estudio para comparar la seguridad CV, al añadir sitagliptina o placebo al tratamiento habitual, en

pacientes con DT2 y enfermedad CV establecida

Población por intención de tratar

Sitagliptina N =5.608

PlaceboN = 5.655

HR (IC del 95%)

Valor de P *

Nº de pacientes que inician tratamiento crónico con insulina

542 (9,7%); 744 (13,2%);

0,70 (0,63, 0,79)

<0,001

n (%); tasa por 100 pacientes-año 3,44 4,85

30% menor probabilidad de iniciar terapia insulínica a largo plazo en pacientes tratados con

sitagliptina, comparados con el grupo placebo.

Inicio de la terapia insulínica crónica en los grupos de sitagliptina y placebo

( Objetivo secundario del estudio)

26

Diferencias entre iDPP-4 según la información de productos en EMA

Sitagliptina1 Vildagliptina2 Saxagliptina3 Linagliptina4 Alogliptina5

Uso en insuficiencia hepática leve y moderada

Sí No. Incl, pac, con pre-

tratamiento

(ALT) or (AST) > 3 LSN

Sí, precaución en insuf, hepática moderada

Sí, pero falta experiencia clínica

Sí

Uso en insuficiencia hepática grave

No estudiada, tener precaución

No No Sí, pero falta

experiencia clínica No

Uso en insuficiencia

renal leve Sí Sí Sí Sí Sí

Uso en Insuficiencia renal moderada

Sí ** Sí ** Sí **** Sí Sí *****

Uso en insuficiencia renal grave

Sí *** Sí ** Sí **** Sí Sí******

Uso en Insuficiencia Renal Terminal (ESRD)/

Hemodiálisis (HD) Sí ***

Sí, precaución/limitada experiencia en HD,

•ESRD: **

No Sí

Sí******

Experiencia limitada

En dialisis renal

Uso en ancianos >65 años Sí, limitados datos

seguridad> 75a Sí Sí

Sí, falta

experiencia > 80a

Sí, precaución insuf, renal

30

*Considerar reducción dosis de SU y/o INS; **50mg/día; ***25mg/día; ****2,5mg/día; *****12,5mg/día; ******6,25mg/día;

1. Ficha Técnica Januvia®. MSD. 2. Ficha Técnica Galvus®. Novartis. 3. Ficha Técnica Onglyza®. BMS/AstraZeneca. 4. Ficha Técnica Trajenta®. Boehringer Ingelheim/Lilly. 5. Ficha Técnica Vipidia®. Takeda Pharma A/S.

51

31

RECOMENDACIÓN ADA/EASD

DESCENSO A1c

CAMBIO DE PESO RIESGO HIPOGLUCEMIA

SULFONILUREA -0,79 +2,06 x 4,6

GLINIDAS -0,65 +1,77 x 7,5

GLITAZONAS -0,85 +2,08 no

INHIBIDORES A-GLUCOSIDASAS

-0,64 -1,8 no

INHIBIDORES DPP4 -0,78 -0,14 no

ANALOGOS GLP1 -0,97 -1,74 no

INHIBIDORES SLGT2 (aproximado)

-0,80 -2,5 no

EFECTO DE FÁRMACOS (EXCEPTO INSULINA)

VS PLACEBO AÑADIDOS A METFORMINA

Ensayos de > 3 meses en pacientes con inadecuada respuesta a metformina

Adaptado de Phung et al. JAMA 2010; 303: 1410-18

36

CASOS CLINICOS: UTILIDAD i-DPP4

caso 1

• Mujer de 54 años con osteoporosis y DM 2 de 5 años de evolución. Refiere hipoglucemias leves con

frecuencia de 1 cada mes y aumento de 3 Kg de peso en los últimos 3 meses. Vida activa

• Tratamiento con 1700 mg de metformina + 3 mg de repaglinida + 5 mg ramipril + 10 mg atorvastatina +

alandronato 70 mg/semana + 800 U/día de vitamina D.

Exploración: •Peso: 70 kg. Talla 1,58 con un IMC de 28 Kg/m2 •TA: 135/85.

Analítica: •Glucemia basal: 116 mg/dl •HbA1c 6,3 % •LDL: 85 mg/dl (CNHDL: 120 mg/dl) •FG > 60 ml/min/1,73 m2 •Microalbuminuria: (-) •Retinografía: normal •ECG: normal

38

Considerando un enfoque centrado en el paciente

¿cómo modificaría el tratamiento antidiabético?

1. Mantener igual el tratamiento

2. Suspensión de repaglinida

3. Sustitución repaglinida por iDPP4

4. Sustitución repaglinida por pioglitazona

5. Sustitución repaglinida por iSGLT2

CASOS CLÍNICOS

Caso 1

39








CASOS CLÍNICOS

Caso 1

X

Edad 54 años.

5 años evolución.

No complicaciones

EPIDEMIOLOGÍA DE LA HIPOGLUCEMIA EN GRAN

BRETAÑA: episodios por paciente-año

UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007;50:1140–7

N=383; 12 meses

41








CASOS CLÍNICOS

Caso 1

X

Edad 54 años.

5 años evolución.

No complicaciones

44








CASOS CLÍNICOS

Caso 1

Edad 60 años.

5 años evolución.

No complicaciones

OK

- 1172 DM 2 con metformina - Sitagliptina vs glipizida - 519 completaron 2 años - >50% discontinuaron por falta eficacia - Similar reducción de HbA1c Incremento de HbA1c a partir 24 sem. - sitagliptina: 0,16% / año - glipizida: 0,26% / año - diferencia: p<0,05

Seck et al. Int J Clin Pract 2010; 64: 562-76

DURABILIDAD DEL CONTROL CON DPP4 VS SU

p=ns p<0,05

p=ns

Seck et al. Int J Clin Pract 2010; 64: 562-76

ODYSSEE study

Treatment maintenance duration until treatment modification

MetSita group : 43.2 months [95%CI: 41.4 – NE]

MetSU group :20.2 months [95%CI: 17.0 - 25.1]

P.Valensi et al, ADA abstract- 2014-LBA-5979

51








CASOS CLÍNICOS

Caso 1

Edad 60 años.

5 años evolución.

No complicaciones

X

De Fronzo. Diabetes 2009; 58: 773-95

DURABILIDAD CONTROL METABÓLICO

SULFONILUREAS GLITAZONAS

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=An%20external%20file%20that%20holds%20a%20picture,%20illustration,%20etc.%0AObject%20name%20is%20zdb0040957080016.jpg%20%5BObject%20name%20is%20zdb0040957080016.jpg%5D&p=PMC3&id=2661582_zdb0040957080016.jpg

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=An%20external%20file%20that%20holds%20a%20picture,%20illustration,%20etc.%0AObject%20name%20is%20zdb0040957080017.jpg%20%5BObject%20name%20is%20zdb0040957080017.jpg%5D&p=PMC3&id=2661582_zdb0040957080017.jpg

54








CASOS CLÍNICOS

Caso 1

Edad 60 años.

5 años evolución.

No complicaciones

X

Adaptado de Bailey CJ. Trends in Pharmacological Sciences 2011;32 (2):63-71

El 90% de la glucosa se reabsorbe en el túbulo proximal mediante los cotransportadores SGLT2

SGLT1 10%

Túbulo proximal

S1

Glomérulo Túbulo distal

Asa de Henle

Túbulo colector

Filtración de glucosa

Reabsorción de glucosa

S3

~10% de la glucosa se reabsorbe

en el segmento S3

180 g glucosa

filtrada cada día

S2

SGLT2 90%

Hasta un ~90% de la glucosa se reabsorbe

en los segmentos S1/S2

Mínima excreción de glucosa

SGLT1: Cotransportador sodio-glucosa tipo 1; SGLT2: Cotransportador sodio-glucosa tipo 2

Glucosuria 24 horas = -87 + 0,77 x FG + 0,70 x glucemia

R=0,81; p<0,001

Diabetes Care 2013; 36: 1260-5

Eficacia prevista muy dependiente de la glucemia plasmática inicial

Diabetes 2013; 62: 3324-8

HbA1c > 8,5% HbA1c < 8,5%

59








CASOS CLÍNICOS

Caso 1

Edad 60 años.

5 años evolución.

No complicaciones

caso 2

• Mujer de 70 años con IAM anterior hace 2 años (disnea clase funcional II) y DM 2 de 15 años de

evolución.

• Tratamiento con 1700 mg de metformina + 3 mg de repaglinida + 5 mg ramipril + 2,5 mg de indapamida

+ 5 mg de bisoprolol + 10 mg atorvastatina + 100 mg de AAS.

Exploración: •Peso: 70 kg. Talla 1,58 con un IMC de 28 Kg/m2 •TA: 135/85.

Analítica: •Glucemia basal: 196 mg/dl •HbA1c 8,7 % •LDL: 65 mg/dl (CNHDL: 99 mg/dl) •FG 43 ml/min/1,73 m2 •Microalbuminuria: (-) •Retinografía: retinopatía simple •ECG: normal

61




2. Adición i-SGLT2


4. Adición pioglitazona

5. Adición insulina basal

CASOS CLÍNICOS

Caso 2

62




2. Adición i-SGLT2




CASOS CLÍNICOS

Caso 2

X

Edad 70 años.

15 años evolución.

Sí complicaciones

63




2. Adición i-SGLT2




CASOS CLÍNICOS

Caso 2

X

Edad 70 años.


Sí complicaciones

EMPA-REG RENAL: Cambio en el nivel de HbA1c en pacientes

con insuficiencia renal (NC en estadio 3)

64 Fge filtración glomerular estimada; HbA1c, glucohemoglobina; IC, intervalo de confianza; NC, nefropatía crónica (estadio 2 = FGe ≥ 60 y < 90 ml/min/1,73 m2).

****p < 0,0001 frente a placebo. ANCOVA. CCA (LOCF). Barnett A, et al. Lancet Diabetes

Endocrinol. 2014;doi:10.1016/S2213-8587(13)70208-0.

65




2. Adición i-SGLT2




CASOS CLÍNICOS

Caso 2

X

Edad 70 años.


Sí complicaciones

66




2. Adición i-SGLT2




CASOS CLÍNICOS

Caso 2

X

Edad 70 años.


Sí complicaciones

21/ 1000 pioglitazona

14/ 1000 placebo

68




2. Adición i-SGLT2




CASOS CLÍNICOS

Caso 2

Edad 70 años.


Sí complicaciones

FG 43

1700 mg metformina + 3 mg repaglinida

OK

6 estudios de insulinización

N=1699

HbA1c=8,69%

70

Tiempo del día (horas)

400

300

200

100

0

6 6 10 14 18 22 2

Glu

cosa

pla

smá

tica

(m

g/d

l)

DM 2

Normal

Desay comida cena

20

15

10

5

0

Glu

cosa

p

lasm

ática

(mm

ol/l)

El tratamiento de la hiperglucemia basal desciende el

perfil glucémico de 24 h.

Polonsky et al. NewEngl Med 1988;318:1231-9.

71

Tiempo del día (horas)

400

300

200

100

0

6 6 10 14 18 22 2

Glu

cosa

pla

smá

tica

(m

g/d

l)

DM 2

Normal

Desay comida cena

20

15

10

5

0

Glu

cosa

p

lasm

ática

(mm

ol/l)

El tratamiento de la hiperglucemia basal desciende el

perfil glucémico de 24 h.

Polonsky et al. NewEngl Med 1988;318:1231-9.

Riddle et al. Diabetes Care 2003; 26: 3080-3086

- n=756 DM tipo 2

- HbA1c 7,5-10% (8,6%) y GB>140 (196)

- Tratamiento con 1 ó 2 fármacos

(SU+MET)

- Inicio con 10 u NPH o glargina nocturna

GB<100

En cursiva

significativo

NPH Glargina

HbA1c final (%) 6,97 6,96

% HbA1c < 7% 57,3 58

Riddle et al. Diabetes Care 2003; 26: 3080-3086

En cursiva

significativo

NPH Glargina

HbA1c final (%) 6,97 6,96

% HbA1c < 7% 57,3 58

Aumento peso

en Kg

2,8 3

TI hipos 17,7 13,9

TI hipos

nocturnas

6,9 4

TI hipos < 56

mg/dl

5,1 3

Dosis/Kg 0,42 0,48

- n=756 DM tipo 2

- HbA1c 7,5-10% (8,6%) y GB>140 (196)

- Tratamiento con 1 ó 2 fármacos

(SU+MET)

- Inicio con 10 u NPH o glargina nocturna

GB<100

Dosis ins/kg: 0,54 0,43 0,43

N=227

DM 2 con MET ± SU

Duración DM 9,7 años

HbA1c 7,06 vs 7,61 Dosis final 0,59 U/Kg

ns

VENTAJAS DE DPP4 + INSULINA: EFICACIA (↓ HbA1c 0,6%)

Y BAJO RIESGO HIPOGLUCEMIA

FRACASO SECUNDARIO A AO

• mantener metformina (+ incretina

y/o o pioglitazona)

• añadir NPH o análogo lento en

cena o a las 24h (0,1-0,2 u/kg ó 10

unidades)

• conseguir glucemia basal < 100-

120 mg/dl

DE AL CO ME CE DE

HbA1c < 8,5%

81




2. Adición i-SGLT2



5. Insulina basal + metformina 1000 mg + sitagliptina 50 mg

CASOS CLÍNICOS

Caso 2

Edad 70 años.


Sí complicaciones

FG 43

1700 mg metformina + 3 mg repaglinida

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