Date post: | 09-Apr-2018 |
Category: |
Documents |
Upload: | truongquynh |
View: | 227 times |
Download: | 3 times |
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
La terapia anticoagulante fra warfarin e nuovi anticoagulanti orali cosa fare?
Stefano SavonittoS.C. Cardiologia
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Estimates of numbers and prevalence of patients on VKA in Italy
2005 2008
N° pts 702,052 911,269 29.8
prevalence 1.21% 1.58%
Manotti C. XXI congress FCSA, Parma 2010
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
66.73%
16.88%
16.39%
FA VTE PVM
Indications for VKA-treated patients in Italy
Data from quality controlOf FCSA
AF VTE PVM
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
AF PREVALENCE INCREASES WITH AGE
Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375
AF
prev
alen
ce (%
)9
8
7
6
5
4
3
2
1
0General population
Age≥60 yrs ≥80 yrs
9.0%
3.8%
0.95%
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Conditions predisposing to AF2010 ESC Guidelines
Eur Heart J 2010;31:2369-2429
• hypertension
• heart failure NYHA II-IV
• valvular heart disease
• cardiomyopathies
• atrial septal defect and
other congenital heart defects
• coronary heart disease
• tyroid dysfunction
• obesity
• diabetes
• COPD and sleep apnea syndr
• chronic renal disease
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Uomo, 58 anni, no fattori di rischio cardiovascolareImprovviso malore con shock cardiogeno
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Trombosi a tappo del TCCoronarie peraltro indenni
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
AF SIGNIFICANTLY INCREASES THE RISK OF STROKE
• AF is associated with a pro-thrombotic state1
– ~5-fold increase in stroke risk2
• Up to 3 million people worldwide suffer strokes related to AF each year2-4
• AF-related strokes tend to be especially severe and disablingwith a 1-year mortality rate of ~50%4,5
– Cardioembolic stroke has a 30-day mortality rate of 25%4
• Risk of stroke is the same in AF patients regardless of whether they have paroxysmal or sustained AF6,7
1. Watson T, et al. Lancet 2009;373:155-166. 2. Wolf PA, et al. Stroke 1991;22:983-988. 3. Atlas of Heart Disease and Stroke, World Health Organization, September 2004. Viewed at http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf. 4. Lin HJ, et al. Stroke 1996;27:1760-1764. 5. Marini C, et al. Stroke 2005;36:1115-1119. 6. Rosamond W, et al. Circulation 2008;117:e25-146. 7. Hart RG, et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:183-187.
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
ECONOMIC BURDEN OF STROKE
1. Rosamond W, et al. Circulation 2008;117:e25-146. 2. Kolominsky-Rabas PL, et al. Stroke 2006;37:1179-1183. 3. Stewart S, et al. Heart. 2004;90:286-292..
The American Heart Association estimates that the direct and indirect cost of stroke in the US is $65.5 billion1
A German Registry has shown that the overall first-year cost of stroke is €18,5172
A 15% reduction in hospital admissions due to AF-related strokes in the UK would save an estimated £30 million/year3
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
ACC/AHA/ESC 2006 GUIDELINES FOR ANTITHROMBOTIC THERAPY IN AF
Fuster V, et al. Circulation 2006;114:e257–354.
*Choice of agent should be based on consideration of bleeding risk, ability to sustain chronic anticoagulation safely and patient preference; †If mechanical valve, target INR >2.5.
Risk category CHADS2 score Recommended therapy
No risk factors 0 Aspirin 81–325 mg daily
One moderate-risk factor 1Aspirin 81–325 mg daily orwarfarin (INR 2.0–3.0, target 2.5)*
Any high-risk factor or 2 moderate-risk factors 2 Warfarin (INR 2.0–3.0, target
2.5)†
Less validated/weaker-risk factors Moderate-risk factors High-risk factors
Female genderAge 65–74 yrsCoronary artery diseaseThyrotoxicosis
Age 75 yrsHypertensionHeart failureLVEF 35%Diabetes mellitus
Previous stroke, TIA or embolismMitral stenosisProsthetic heart valve*
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Mazzaglia G et al. Thromb Haemost 2010;103:968-75
Antithrombotic drug prescription per risk category according to CHADS2 score in an italian survey (y 2001-2004)
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Mazzaglia G et al. Thromb Haemost 2010;103:968-75
Probability of being on OAC or antiplaletet agents in AF patients Italian survey on 400 primary care physicians: years 2001-2004
Probability of being on OAC
Probability of being on antiplatelet agents
0.5 1 2 3 4
Age %30-64 2865-74 4075-84 33>85 15
0.5 1 2 3 4
Age %30-64 2465-74 3475-84 40>85 52
N p1140 <0.00116981946636
N p1140 <0.00116981946636
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
1. Connolly S for the ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367:1903-1912. 2. Mant J, et al. Lancet 2007;370:493-503.
SIMILAR RATES OF MAJOR BLEEDING FOR ORAL ANTICOAGULATION VS. ANTIPLATELET THERAPY
Rat
e of
all
maj
or b
leed
ing
(%)
Rat
e of
maj
or b
leed
ing
(% p
er y
ear) 4
3
0
2
Oral anticoagulationN=3,371
Clopidogrel + AspirinN=3,335
Warfarin Aspirin
4
3
0
2
In ACTIVE-W trial1 In BAFTA trial2 patients ≥75 yrs of age(N=973)
P=0.53 P=0.9
42% risk of stroke with oral anticoagulation
vs. clopidogrel + Aspirin
52% risk of stroke, intracranialhaemorrhage, systemic embolism
with warfarin vs. Aspirin
1 1
Superior strokeprevention withanticoagulation
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
MANAGEMENT OF AF IN CLINICAL PRACTICE: PRESCRIPTION OF VKAs in AF patients
N=11,409ATRIA cohort
(managed care system,California, USA)
Go AS, et al.JAMA 2003;290:2685-2692
N=5,333EuroHeart survey
Nieuwlaat R, et al.Eur Heart J 2005;26:2422-2434
N=23,657Medicare cohort, USA
Birman-Deych E, et al.Stroke 2006;37:1070-1074
64% 67% 55%
No anticoagulation VKAs
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Mazzaglia G et al. Thromb Haemost 2010;103:968-75
One and two-year persistence on OAC in AF patients italian survey on 400 primary care physicians: years 2001-2004
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Limitations of VKA therapy
Unpredictable response
Need for routine monitoring of INR
Slow onset/offset of action Warfarin resistance
VKA therapy has
limitations that render their use
difficult in clinical practice
Numerous drug-drug interactions
Numerous food-drug interactions
Need for frequent dose adjustments
Narrow therapeutic window
(INR range 2-3)
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Gersh B. Rev Esp Card 2011;64;260-8
The narrow therapeutic window of VKA
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
TIME-IN-THERAPEUTIC-RANGE WITH WARFARIN USE IN CLINICAL PRACTICE
1. Baker WL, et al. J Manag Care Pharm 2009;15:244-252. 2. Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967-973. 3. McCormick D, et al. Arch Intern Med 2001;161:2458-2463. 4. Matchar DB. Card Electrophysiol Rev 2003;7:379-381. 5. Go AS, et al. JAMA2003;290:2685-2692. 6. Shen AY, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:309-315. 7. Nichol MB, et al. Ann Pharmacother 2008;42:62-70.
Tim
e in
ther
apeu
tic ra
nge
(%)
100
80
60
40
20
0Samsa20002
N=61
Samsa20002
N=125
McCormick20013
N=174
Matchar20034*
N=363
Matchar20034*
N=317
Matchar20034*
N=317
Go20035
N=7,445
Shen20076
N=11,016
Nichol20087*
N=756
Average1†
5542
514736
51 5649 52
63
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Gersh B. Rev Esp Card 2011;64;260-8
Established and new Anticoagulants
a. Bypasses the CYP450 pathway. b: withdrawan due to hepatotoxcicity
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Comparison of the pharmacological characteristics of warfarin and newer antithrombotic agents in atrial fibrillation.
Granger CB , Armaganijan LV. Circulation 2012;125:159-164
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Phase III AF Trials
Re-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE AF-TIMI 48
Drug Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Dose (mg)Freq
150, 110BID
20 (15*)QD
5 (2.5*)BID
60*, 30*QD
N 18,113 14,266 18,206 >21,000
Design PROBE 2x blind 2x blind 2x blind
AF criteria AF x 1< 6 mths
AF x 2(>1 in <30d)
AF or AFl x 2<12 mths
AF x 1 < 12 mths
% VKA naive 50% 38% 43% 40% goal
*Dose adjusted in patients with ↓drug clearance. **Max of 10% with CHADS-2 score = 2 and no stroke/TIA/SEEPROBE = prospective, randomized, open-label, blinded end point evaluation VKA = Vitamin K antagonist
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Indirect comparisons of the relative effects of placebo or no therapy, antiplatelet regiments, and anticoagulant regimens vs
warfarin in reducing the risk of stroke and systemic embolism
Hankey G J , Eikelboom J W Circulation 2011;123:1436-1450
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
RELY Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin
CHADS2 Mean0-1 (%)2 (%)3+ (%)
2.132.634.732.7
2.232.235.232.6
2.130.937.032.1
C. Michael Gibson, M.S., M.D.
ROCKET AF Rivaroxaban Warfarin
CHADS2 Mean2 (%)3 (%)4 (%)5 (%)6 (%)
3.5134329132
3.5134428122
ARISTOTLE Rivaroxaban Warfarin
CHADS2 Mean0-1 (%)2 (%)3+ (%)
2.134
35.830.2
2.134
35.830.2
3+87%
Comparison of Trial Metrics
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
RE-LY ROCKET AF
ARISTOTLE
Time in Therapeutic Range (TTR)
64%67% warfarin-
experienced61% warfarin-
naïve
Mean 55%Median
58%
62%
Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011
C. Michael Gibson, M.S., M.D.
Comparison of Trial Metrics
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
RE-LYDabigatran 110 mg 1.53% per yearDabigatran 150 mg 1.11% per yearWarfarin 1.69% per year
ROCKET AFRivaroxaban 20mg 1.7% per yearWarfarin 2.2% per year
ARISTOTLEApixaban 5 mg 1.27% per yearWarfarin 1.60% per year
Primary Endpoint of Stroke or Systemic Embolism: Non-inferiority Analysis
p<0.001
p<0.001p<0.001
Non Inferiorirtyp vs warfarin
ITT Analysis
Modified ITT
No ITT analysis is available for non-inferiority in Rocket AF. An on treatment or per-protocol analysis is generally performed in the assessment of non-inferiority. If numerous patients come off of study drug, this biases the trial towards a non-inferior result in an ITT analysis. This is the basis for performing a per-protocol analysis in a non-inferiority assessment.
C. Michael Gibson, M.S., M.D.
p<0.001ITT Analysis
Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011
HR = 0.79
HR = 0.79
HR = 0.91HR = 0.66
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
All Cause Mortality
Dabigatran 110 mg 3.75% / yr 0.91 0.35Dabigatran 150 mg 3.64% / yr 0.88 0.051 Warfarin 4.13% / yr
HRITT
p-value
Rivaroxaban 20 mg 4.52% / yr 0.92 0.152*Warfarin 4.91% / yr
ROCKET
RELY
C. Michael Gibson, M.S., M.D.
*In an on treatment analysis in Rocket AF mortality rates were 1.87% / yr for rivaroxaban and 2.21% / yr for warfarin, p=0.073. No on treatment analysis is available from RE-LY.
Apixaban 5 mg 3.52% / yr 0.89 0.01Warfarin 3.94% / yr
ARISTOTLE
Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Ischemic Stroke
Dabigatran 110 mg 1.34% / yr 1.20 0.35Dabigatran 150 mg 0.92% / yr 0.76 0.03 Warfarin 1.20% / yr
HRITT
P-value
Rivaroxaban 20 mg 1.62% / yr 0.99 0.92*Warfarin 1.64% / yr
ROCKET
RELY
*In an on treatment analysis in Rocket AF Ischemic Stoke rates were 1.34% / yr for rivaroxaban and 1.42% / yr for warfarin, p=0.58. No on treatment analysis is available from RE-LY.
Apixaban 5 mg 0.97% / yr 0.92 0.42Warfarin 1.05% / yr
ARISTOTLE
Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Hemorrhagic Stroke
Dabigatran 110 mg 0.12% / yr 0.31 <0.001Dabigatran 150 mg 0.10% / yr 0.26 <0.001Warfarin 0.38% / yr
HRITT
P-value
Rivaroxaban 20 mg 0.26% / yr 0.59 0.012*Warfarin 0.44% / yr
ROCKET
RELY
*In an on treatment analysis in Rocket AF Hemorrhagic Stoke rates were 0.26% / yr for rivaroxaban and 0.44% / yr for warfarin, p=0.024. No on treatment analysis is available from RE-LY.
Apixaban 5 mg 0.24% / yr 0.51 <0.001Warfarin 0.47% / yr
ARISTOTLE
Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Dabigatran 110 mg 2.71% / yr 0.8 0.003Dabigatran 150 mg 3.11% / yr 0.93 0.31Warfarin 3.36150 mg Dabigatran vs 110 mg Dabigatran = HR of 1.16 (1.00–1.34) p = 0.052
Major Bleeding
HRITT
P-valueRE-LY
Rivaroxaban 20 mg 3.60% / yr 0.92 0.58*Warfarin 3.45% / yr
ROCKET
*There is no ITT analysis of safety in Rocket AF. There is no on treatment analysis of safety from RE-LY.
On TreatmentP-value
P-value
Apixaban 5 mg 2.13% / yr 0.69 <0.001Warfarin 3.09% / yr
ARISTOTLE
Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Conclusions
Class Effects:• All three novel anticoagulants are non-inferior to warfarin in reducing the risk of stroke and systemic embolization.• All three agents reduce the risk of bleeding and intracranial hemorrhage. • The directionality and magnitude of the mortality reduction is consistent and approximates a RRR of 10% / year
Differentiators:• Dabigatran at a dose of 150 mg was associated with a reduction in ischemic stroke• Rivaroxaban is a once a day drug associated with a lower rate of fatal bleeding• Apixaban was associated with a reduction in all cause but not CV mortality
C. Michael Gibson, M.S., M.D.
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
19 October 2010
FDA approves dabigatran for stroke prevention, embolism, in AF patients
The drug will be available in two doses: 75 mg and 150 mg
4 August 2011
EMA approves PRADAXA with the flexibility of two dosing regimens
Overall the 150 mg bid dose is recommended
The 110 mg bid dose is indicated for: elderly patients aged 80 years at higher risk of bleeding and for those taking verapamil
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Downloaded from nejm.org on April 14, 2011.
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Gersh B. Rev Esp Card 2011;64:260-8
Hurdles and difficulties in the adoption of new anticoagulants
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Ansell J. Circulation 2012;125:165-70
Rates of stroke and systemic embolism according to TTR in RE-LY
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Ansell J. Circulation 2012;125:165-70
Rates of stroke and systemic embolism according to TTR in ROCKET-AF
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
010
2030
Per
cent
o
0 20 40 60 80 100Età (anni)
AGE DISTRIBUTION OF VKS TREATED PTS IN CLINICAL PRACTICE (ITALY) AND TRIALS
MEAN AGE = 76 YEARS
Data from quality controlOf FCSA
85-
80-
75-
70-
65-
7673
71.5 70
FCSA ROCKETAF
RE-LY ARISTOTLE
Age (years)
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Hohnloser SH. Circulation 2012;125:669-76
Unexpected excess in MI rates with dabigatran vs warfarin in RE-LY?
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Hohnloser SH. Circulation 2012;125:669-76
Unexpected excess in MI rates with dabigatran vs warfarin in RE-LY?
1/3 of MIs occurred >6 days off drugs
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Lakireddy D. JACC 2012; published online february 1
Feasibility of periprocedural dabigatran during ablation for AF
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Lakireddy D. JACC 2012; published online february 1
Feasibility of periprocedural dabigatran during ablation for AF
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Guide to the management of bleeding in patients taking dabigatran
Hankey G J , Eikelboom J W Circulation 2011;123:1436-1450
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
Stroke risk reductions from randomized trials of antithrombotic agents in atrial fibrillation.
Granger CB , Armaganijan LV Circulation 2012;125:159-164
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto
What Do We Spend In Society To Save A Life?
http://www.cbe.wwu.edu/Krieg/Econ.%20Documents/how_much_for_a_life.htm
New York Times, January 29, 1995, p. F3.
Dol
lars
Spe
nt T
o Sa
ve A
Life
Data: 16 febbraio 2012
Evento: Tigullio cuore
Titolo: Nuovi anticoagulanti nel trattamento FAAutore: Stefano Savonitto