L’implication des lymphocytes auxiliaires Th17 et des...

1

Lrsquoimplication des lymphocytes auxiliaires Th17 et des lymphocytes T reacutegulateurs dans la pathogeacutenegravese des maladies auto-immunes

Alexandra Albert

R5 rhumatologie

1er juin 2011

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1

2

Objectifs

bull Comprendre la place des cellules T effectrices Th17 et

Treg dans lrsquoimmuniteacute normale

bull Connaicirctre le rocircle des cellules T effectrices Th17 et Treg

et leur implication dans les maladies autoimmunes

bull Connaicirctre les nouvelles hypothegraveses concernant la

pathogeacutenegravese de la PAR

bull Connaicirctre les impacts de quelques agents biologiques et

non biologiques sur la physiologie des Th17 et Treg

bull Comprendre lrsquoimplication des Th17 et des Treg (cellules

et cytokines) comme futures cibles theacuterapeutiques

GEacuteNEacuteRALITEacuteS

4

Lymphocyte NKT

Eacuteosinophile BasophileNeutrophile

Macrophage

Lymphocyte NK

Cellule dendritique

Proteacuteines du compleacutement

Reconnaissanceeacutelimination des

agents pathogegravenes

Reacuteponse rapide et geacuteneacuterale

Premiegravere ligne de deacutefense

Activation de la reacuteponse

immunitaire adaptative

Mastocyte

Systegraveme immunitaire inneacute



Reacuteponse lente et speacutecifique

Production drsquoanticorps

Constitution de la meacutemoire

immunitaire

Anticorps

Lymphocyte B

CD8+CD4+

Lymphocyte T

Systegraveme immunitaire adaptatif

Les systegravemes immunitaires inneacute et adaptatif

1 Dranoff G Nature Reviews Cancer 2004411-22 2 Haynes BF et al Harrisonrsquos Principles of Internal Medicine 20082019-2045

5

Les lymphocytes T

bull Cytotoxiques

ndash CD8+

ndash CMH de classe I

ndash Tue cellules infecteacutes par

virus

ndash Seacutecregravete cytokines qui

stimule la deacutefense des

autres cellules non

infecteacutees

bull Auxiliaires (effecteurs)

ndash CD4+

ndash CMH de classe II

ndash TH1 seacutecregravetent IFN- et IL-2

qui activent les macrophages

et les lymphocytes T

cytotoxiques Contre

pathogegravenes intracellulaires

ndash TH2 stimule les lymphocytes

B agrave produire des Ac en

seacutecreacutetant de lrsquoIL-4 de lrsquoIL-5 et

de lrsquoIL-6 Contre pathogegravenes

extracellulaires

Le rocircle des cellules dans la reacuteponse immunitaire adaptative

Reacutesistance virale

IFN-α

IFN-β

Lymphocyte TH1

CMH de classe II

MacrophageVirus

Cellule dendritiquefolliculaire

Reacutecepteur Fcγ

AntigegraveneIFN-

Cellule infecteacutee

Lymphocyte T cytotoxique

Virus

Destruction drsquoune cellule infecteacutee

CMH de classe I avec peptide

viral

TCR

IFN-IL-2

IL-4 IL-5 et IL-6

Captage drsquoun microbe ou de composants microbiens

Lymphocyte TH2

CD interdigiteacutee

IFN-IL-2

Anticorps seacutecreacuteteacute

LymphocyteB

CD4

IFN = interfeacuteron CMH = complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute TCR = reacutecepteur des lymphocytes T IL = interleukine

Drsquoapregraves Delves PJ et al N Engl J Med 2000343108-117

Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes TH1-7

IFN-γ

TNF

Autres cytokines

inflammatoires

TH1

CPA activeacutee Lymphocyte T CD4+ naiumlf

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1

IL-12IFN-γ

1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Mosmann TR et alSemin Immunol 1997987-92 4 Miossec P Arthritis Res Ther 200810(suppl 1)S2-S7 5 Sad S et al Immunity 19952271-279 6 Cerwenka A et al J Immunol 199816197-105 7 Croft M et al J Exp Med 19941801715-1728


TH2IL-4

IL-5

IL-13

IL-4

Autres cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1

Lymphocyte T CD4+

1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 Mosmann TR et al Semin Immunol 1997987-92 3 Janeway CA Jr et al Immunobiology The Immune System in Health and Disease 20051-35 409-459 4 Sad S et al Immunity 19952271-279 5 Cerwenka A et al J Immunol 199816197-105 6 Croft M et al J Exp Med 19941801715-1728

9

Activation et fonctions des lymphocytes T1-6

Lymphocyte T naiumlf

PathologiquesPhysiologiques

Deacutefense contre les


intracellulaires

surveillance du cancer

uarr Reacuteponse des TH1

Inflammation

chronique (pex PR

psoriasis scleacuterose en

plaques etc)

TH1

darr Reacuteponse des TH1

Incapaciteacute agrave

combattre les


intracellulaires et le

cancer



extracellulaires


Allergie et asthmeTH2

darr Cytokines des TH2


eacuteliminer les agents

pathogegravenes

extracellulaires

TH = lymphocyte T auxiliaire

1 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 2 Tato CM et al Nature 2006441166-168 3 Deenick EK et al Immunol Cell Biol 200785503-505 4 Moss RB et al Expert Opin Biol Ther 200441887-1896 5 Romagnani S Arthritis Res Ther 200810206 6 Cools N et al Clin Dev Immunol 2007200789195

10

3iegraveme Classe de Lymphocytes T auxiliaires

bull Nouvelle cytokine IL-17 en 1995 qui joue un rocircle inflammatoire1

bull Non seacutecreacuteteacutee par TH1 ni TH2

bull En 2005 nouvelle classe de lymphocyte T auxiliaire nommeacutee TH17

(pas IL-4 ni drsquoIFN-gamma) 2 3 4

bull Produisent nouvelle classe de cytokines propres (IL-21 IL-22 IL-

17) mais aussi IL-6 TNF-alpha

bull Th17 par opposition aux Th1 reconnue maintenant comme

principal acteur dans les maladies auto-immunes

1 Yao et al 1995 Immunity 2 Park et al 2005 Nat Immunol 3 Harrington LE et al 2005 Nat Immunol 4 Bettelli et al 2007 Curr Opin Immunol

11

Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-5

IL-17IL-22

IL-21

IL-6

Autres

cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1

Lymphocyte CD4+ naiumlf

TH17

IL-6IL-1

TGF-β

IL-23

1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6 4 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 5 Ouyang W et al Immunity 200828454-667

Reacutetroaction positive

12

Modegravele chez lrsquohumain

Pernis AB J Intern Med 2009 Jun265(6)644-52

Th17 cells in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus

13

Les 3 classes de lymphocytes T auxiliaires

Figure 1 Helper T-Cell (Th) Subgroups and Effector Functions

The cytokine profile (including key cytokine receptors as denoted by R) the effector cell type that is activated and

the corresponding types of infections are shown for each Th subgroup

Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98

Ex TB candida Klebsiella

borrelia bacteroides

14

IL-17

bull La famille comprend 6 membres chez lrsquohumain (IL-17A agrave

IL-17F)1

bull LrsquoIL-17A est la cytokine caracteacuteristique seacutecreacuteteacutee par les lymphocytes

TH172

bull Stimule lrsquoosteacuteoclastogenegravese ce qui megravene agrave la reacutesorption osseuse3

bull Ses reacutecepteurs retrouveacutes sur osteacuteoblastes fibroblastes cellules

endotheacuteliales et cellules epitheacuteliales7

bull La neutralisation de lrsquoIL-17A chez des souris a diminueacute la graviteacute de

lrsquoarthrite provoqueacutee par un antigegravene4

bull Elle est exprimeacutee dans le tissu synovial des patients atteints de PR5

bull Retrouveacutee les seacuterums et tissus de LED scleacuterose en plaques et

autres

1 Kolls JK et al Immunity 200421467-476 2 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 3 Kotake S et al J Clin Invest 19991031345-1352 4 Koenders MI et al Am J Pathol 2005167141-149 5 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 6 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 7 Yao et al Immunity 1995 3811-21

15

Effets de lrsquoIL-17 sur la fonction des cellules et rocircle dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires


16

Agit sur Reacutesultat

IL-6 IL-8 LIF IL-18

PGE2 MIP3- GM-CSFCellules synoviales (FLS)

TNF IL-1 IL-6

MMP

Cellules dendritiques

Osteacuteoblastes RANKL

IL-1 IL-6 TNF

MMP COX-2 PEG2

Macrophages

Fonctions de lrsquoIL-171-3

LrsquoIL-17 est une cytokine reacutecemment deacutecrite qui a de vastes effets dans de nombreuses

maladies agrave meacutediation immunitaire

IL-17 IL-6 NO

COX-2 Chondrocytes

LIF = facteur drsquoinhibition des leucocytes

1 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 2 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 Sous presse 3 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115

17

Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliqueacutees

Clin Transl Sci 2010 Dec3(6)319-26

Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis

Kato H Fox DA

18

Les autres cytokines par Th17

bull IL-21

ndash Produit par Th17

ndash Induit par IL-6

ndash Impliqueacute dans la polarisation

des Th17

ndash Les souris KO pour IL-21

sont totalement reacutefractaire agrave

lrsquoinduction drsquoarthrite et ne

deacuteveloppent pas de

lymphocytes B meacutemoire ni

drsquoautoanticorps (IgG1)

ndash Blocage par anti-IL-21

retarde lrsquoapparition et la

progression de lrsquoarthrite chez

la souris

bull IL-22

ndash Produit par cellule T activeacutees

et NK

ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans

la membrane synoviale

bull Marquage surtout des

fibroblastes et des

macrophages synoviaux

ndash Stimule prolifeacuteration des

fibroblastes synoviaux chez

les PAR

ndash Souris KO pour IL-22 ont

moins de pannus

ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese

ndash Par Th22 aussi

19


Les lymphocytes Treg

Treg

IL-10

TGF-β

Autres cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1

Lymphocyte T CD4+ naiumlf

IL-10

TGF-β

1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6

TNF-alpha

IL-1

Reacutegulation par les Treg

Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang

bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune

bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et

Treg

bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de

TGF-beta seul

bull Facteur de transcription Foxp3

Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835

22

Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1

bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-

17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le

bain de cytokines preacutesentes

bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines

ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-

1)

23

EacuteVIDENCES DANS LA PAR

24

Eacutevidence dans la PAR

bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17

et les Treg

ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les

articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR

seacutevegraveres

ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques

de cytokines Th1 et Th171

bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2

bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2

bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite

bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions

chez la souris CIA

1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970

25


bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la

prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172

bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des

PARs de pair avec le TNF-alpha

bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-

alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal

(Van Hamburg JP non publieacute)

1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters

26

CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR

27

Concept eacutevolutif de la PAR

bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves

induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1

bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute

dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172

bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)

Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si

inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3

1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131

Th17Cellules

IL-17+IFN-+

Th1

28

Concept eacutevolutif de la PAR (suite)

bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au

J=14

ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17

ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne

bull Anti-TNF

ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni

lrsquoapparition de lrsquoarthrite

ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17

ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice

bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas

dans les articulations

ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF

bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)

(ustekinumab)


ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES

30

31

Psoriasis

bull Th17 sont les cellules T

preacutedominantes dans les

leacutesions cutaneacutees

bull Rocircle pathogeacutenique connu de

lrsquoIL-22 produit par les cellules

Th17

Scleacuterose en plaques

bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et

dans LCR

bull IL-17 et IL-6 hautement

exprimeacutes dans les leacutesions du

cerveau

32

Behccedilet

bull Th17 preacutesents et augmenteacutes

en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr

117(4))

Vasculites agrave ANCA

bull Fonction des Treg nettement

diminueacutee surtout durant les

pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al

CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes

France

bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN

anti-MPO chez la souris

ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010

Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar

33

bull LED

ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-

ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED

ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau

poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)

ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED

ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED

ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des

auto-anticorps

ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute

comme agrave la base de la pathogeacutenegravese

bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol

Int Jan 18)

POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS

35

Effet des anti-TNF-alpha

bull Etanercept et

MTX

ndash Ameacutelioration

de lrsquoactiviteacute par

la darrdes Th17 et

uarr des Treg et

leurs cytokines

ndash Diminution de

lrsquoIL-1beta

TNF-alpha IL-

6 IL-17 et IL-

23

ndash Eacuteleacutevation du

TGF-beta

J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]

Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis

Lina C Conghua W Nan L Ping Z

Th1 Th2

Th17 Treg

36

Avenues theacuterapeutiques

bull Adalimumab vs MTX vs placebo

ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains

ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines

ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le

seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements

bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts

controls

ndash Diminue le nombre de Treg

ndash Mais augmente la fonction des Treg

Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7

The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid

arthritis patients

Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W

AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES

38


bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)

ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)

ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations

histologiques radiologiques et cliniques

bull Blocage de lrsquoIL-21

ndash Efficace chez la souris

bull Tocilizumab

ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement

bull Ustekinumab

ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)

ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23

bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui

bull Abatacept

bull Anti-TNF

39


40

bull Rituximab

ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)

bull Reacuteponse dans 2022 pts

bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des

cellules T

ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis

Rheum)

bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt

bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha


41


bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de

souris)

bull Atorvastatin simvastatin

ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)

ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)

ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid

Res)

bull Treg augmenteacutes

bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS

ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)

bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois

bull Diminution de la PCR et de la VS

ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines

42


bull Vit D (125-OH)

ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et

drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)

ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant

lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22

ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2

ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie

de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies

cardiovasculaires

bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris

ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17

bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)

ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17

murins

ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th

humains

43

Avenues theacuterapeutiques (suite)

bull Concept de plasticiteacute des Th

bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents

biologiques

44

Conclusions

bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de

diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes

bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-

immunes est encore incertain

bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la

condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie

bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part

et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension

de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip

bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes

bull Ingeacutenierie immunologique

ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-

23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider

45

46

IL-23

bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121

bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1

bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1

bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4

bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5

bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67

1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64

47


Activation

des lymphocytes

TH17

Production de cytokines

inflammatoires et deacutefense

contre les infections bacteacuteriennes

Activation des

macrophagesProduction de cytokines

inflammatoires

Activation des

cellules dendritiquesProduction de cytokines

inflammatoires


Activation

des lymphocytes T

agrave meacutemoire

Production de cytokines et

prolifeacuteration deacutefense contre

les infections bacteacuteriennes

IL-23

1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222

48

Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4


Lymphocytes T

Maintient la reacuteponse

des lymphocytes TH17

IL-6 IL-17 IL-22 TNF-

GM-CSF

Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23

1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667

49

Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4

Fonctions physiologiques


bacteacuteries extracellulaires

et les champignons

Effets de lrsquoIL-17

TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

dans la PR

Inflammation

Leacutesions cartilagineuses

Eacuterosion osseuse

Donneacutees animales

1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631

Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells

Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under

the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β

(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is

inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each

pathway is shown R denotes receptor



52

Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines

TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste

Fibroblaste synovial

Mastocytes et neutrophiles

IL-23 IL-6

IL-1 IL-6

IL-21

IL-6 IL-15

TNF IL-18

IL-17

IL-21

IL-1 TNF

M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

cartilagineuse

Hyperplasie

Inflammation

Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17

Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776

53

54

2

Objectifs

bull Comprendre la place des cellules T effectrices Th17 et

Treg dans lrsquoimmuniteacute normale

bull Connaicirctre le rocircle des cellules T effectrices Th17 et Treg

et leur implication dans les maladies autoimmunes

bull Connaicirctre les nouvelles hypothegraveses concernant la

pathogeacutenegravese de la PAR

bull Connaicirctre les impacts de quelques agents biologiques et

non biologiques sur la physiologie des Th17 et Treg

bull Comprendre lrsquoimplication des Th17 et des Treg (cellules

et cytokines) comme futures cibles theacuterapeutiques


4

Lymphocyte NKT


Macrophage

Lymphocyte NK

Cellule dendritique








Mastocyte







immunitaire

Anticorps

Lymphocyte B

CD8+CD4+

Lymphocyte T




5

Les lymphocytes T

bull Cytotoxiques

ndash CD8+



virus



autres cellules non

infecteacutees


ndash CD4+





cytotoxiques Contre






extracellulaires



IFN-α

IFN-β

Lymphocyte TH1

CMH de classe II

MacrophageVirus


Reacutecepteur Fcγ

AntigegraveneIFN-



Virus



viral

TCR

IFN-IL-2

IL-4 IL-5 et IL-6


Lymphocyte TH2


IFN-IL-2


LymphocyteB

CD4




IFN-γ

TNF

Autres cytokines

inflammatoires

TH1


CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1

IL-12IFN-γ



TH2IL-4

IL-5

IL-13

IL-4

Autres cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1

Lymphocyte T CD4+


9






intracellulaires



Inflammation

chronique (pex PR


plaques etc)

TH1



combattre les



cancer



extracellulaires






pathogegravenes

extracellulaires



10











11


IL-17IL-22

IL-21

IL-6

Autres

cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1


TH17

IL-6IL-1

TGF-β

IL-23



12




13








14

IL-17


IL-17F)1


TH172








autres


15



16


IL-6 IL-8 LIF IL-18


TNF IL-1 IL-6

MMP



IL-1 IL-6 TNF

MMP COX-2 PEG2

Macrophages




IL-17 IL-6 NO

COX-2 Chondrocytes



17




Kato H Fox DA

18


bull IL-21




des Th17










la souris

bull IL-22


et NK




fibroblastes et des




les PAR


moins de pannus



19



Treg

IL-10

TGF-β

Autres cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1


IL-10

TGF-β


TNF-alpha

IL-1





Treg


TGF-beta seul



22







1)

23


24



et les Treg



seacutevegraveres







chez la souris CIA


25










26


27










Th17Cellules

IL-17+IFN-+

Th1

28



J=14



bull Anti-TNF









(ustekinumab)



30

31

Psoriasis






Th17



dans LCR



cerveau

32

Behccedilet



117(4))






France




Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar

33

bull LED








auto-anticorps




Int Jan 18)


35


bull Etanercept et

MTX



la darrdes Th17 et

uarr des Treg et

leurs cytokines

ndash Diminution de

lrsquoIL-1beta

TNF-alpha IL-

6 IL-17 et IL-

23


TGF-beta




Th1 Th2

Th17 Treg

36








controls





arthritis patients



38








bull Tocilizumab


bull Ustekinumab




bull Abatacept

bull Anti-TNF

39


40

bull Rituximab




cellules T


Rheum)




41



souris)





Res)







42


bull Vit D (125-OH)








cardiovasculaires





murins


humains

43




biologiques

44

Conclusions














45

46

IL-23








47


Activation

des lymphocytes

TH17




Activation des


inflammatoires

Activation des


inflammatoires


Activation

des lymphocytes T

agrave meacutemoire




IL-23


48



Lymphocytes T




GM-CSF



49





et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

dans la PR

Inflammation













52


TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

IL-1 IL-6

IL-21

IL-6 IL-15

TNF IL-18

IL-17

IL-21

IL-1 TNF

M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

cartilagineuse

Hyperplasie

Inflammation



53

54


4

Lymphocyte NKT


Macrophage

Lymphocyte NK

Cellule dendritique








Mastocyte







immunitaire

Anticorps

Lymphocyte B

CD8+CD4+

Lymphocyte T




5

Les lymphocytes T

bull Cytotoxiques

ndash CD8+



virus



autres cellules non

infecteacutees


ndash CD4+





cytotoxiques Contre






extracellulaires



IFN-α

IFN-β

Lymphocyte TH1

CMH de classe II

MacrophageVirus


Reacutecepteur Fcγ

AntigegraveneIFN-



Virus



viral

TCR

IFN-IL-2

IL-4 IL-5 et IL-6


Lymphocyte TH2


IFN-IL-2


LymphocyteB

CD4




IFN-γ

TNF

Autres cytokines

inflammatoires

TH1


CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1

IL-12IFN-γ



TH2IL-4

IL-5

IL-13

IL-4

Autres cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1

Lymphocyte T CD4+


9






intracellulaires



Inflammation

chronique (pex PR


plaques etc)

TH1



combattre les



cancer



extracellulaires






pathogegravenes

extracellulaires



10











11


IL-17IL-22

IL-21

IL-6

Autres

cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1


TH17

IL-6IL-1

TGF-β

IL-23



12




13








14

IL-17


IL-17F)1


TH172








autres


15



16


IL-6 IL-8 LIF IL-18


TNF IL-1 IL-6

MMP



IL-1 IL-6 TNF

MMP COX-2 PEG2

Macrophages




IL-17 IL-6 NO

COX-2 Chondrocytes



17




Kato H Fox DA

18


bull IL-21




des Th17










la souris

bull IL-22


et NK




fibroblastes et des




les PAR


moins de pannus



19



Treg

IL-10

TGF-β

Autres cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1


IL-10

TGF-β


TNF-alpha

IL-1





Treg


TGF-beta seul



22







1)

23


24



et les Treg



seacutevegraveres







chez la souris CIA


25










26


27










Th17Cellules

IL-17+IFN-+

Th1

28



J=14



bull Anti-TNF









(ustekinumab)



30

31

Psoriasis






Th17



dans LCR



cerveau

32

Behccedilet



117(4))






France




Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar

33

bull LED








auto-anticorps




Int Jan 18)


35


bull Etanercept et

MTX



la darrdes Th17 et

uarr des Treg et

leurs cytokines

ndash Diminution de

lrsquoIL-1beta

TNF-alpha IL-

6 IL-17 et IL-

23


TGF-beta




Th1 Th2

Th17 Treg

36








controls





arthritis patients



38








bull Tocilizumab


bull Ustekinumab




bull Abatacept

bull Anti-TNF

39


40

bull Rituximab




cellules T


Rheum)




41



souris)





Res)







42


bull Vit D (125-OH)








cardiovasculaires





murins


humains

43




biologiques

44

Conclusions














45

46

IL-23








47


Activation

des lymphocytes

TH17




Activation des


inflammatoires

Activation des


inflammatoires


Activation

des lymphocytes T

agrave meacutemoire




IL-23


48



Lymphocytes T




GM-CSF



49





et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

dans la PR

Inflammation













52


TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

IL-1 IL-6

IL-21

IL-6 IL-15

TNF IL-18

IL-17

IL-21

IL-1 TNF

M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

cartilagineuse

Hyperplasie

Inflammation



53

54

4

Lymphocyte NKT


Macrophage

Lymphocyte NK

Cellule dendritique








Mastocyte







immunitaire

Anticorps

Lymphocyte B

CD8+CD4+

Lymphocyte T




5

Les lymphocytes T

bull Cytotoxiques

ndash CD8+



virus



autres cellules non

infecteacutees


ndash CD4+





cytotoxiques Contre






extracellulaires



IFN-α

IFN-β

Lymphocyte TH1

CMH de classe II

MacrophageVirus


Reacutecepteur Fcγ

AntigegraveneIFN-



Virus



viral

TCR

IFN-IL-2

IL-4 IL-5 et IL-6


Lymphocyte TH2


IFN-IL-2


LymphocyteB

CD4




IFN-γ

TNF

Autres cytokines

inflammatoires

TH1


CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1

IL-12IFN-γ



TH2IL-4

IL-5

IL-13

IL-4

Autres cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1

Lymphocyte T CD4+


9






intracellulaires



Inflammation

chronique (pex PR


plaques etc)

TH1



combattre les



cancer



extracellulaires






pathogegravenes

extracellulaires



10











11


IL-17IL-22

IL-21

IL-6

Autres

cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1


TH17

IL-6IL-1

TGF-β

IL-23



12




13








14

IL-17


IL-17F)1


TH172








autres


15



16


IL-6 IL-8 LIF IL-18


TNF IL-1 IL-6

MMP



IL-1 IL-6 TNF

MMP COX-2 PEG2

Macrophages




IL-17 IL-6 NO

COX-2 Chondrocytes



17




Kato H Fox DA

18


bull IL-21




des Th17










la souris

bull IL-22


et NK




fibroblastes et des




les PAR


moins de pannus



19



Treg

IL-10

TGF-β

Autres cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1


IL-10

TGF-β


TNF-alpha

IL-1





Treg


TGF-beta seul



22







1)

23


24



et les Treg



seacutevegraveres







chez la souris CIA


25










26


27










Th17Cellules

IL-17+IFN-+

Th1

28



J=14



bull Anti-TNF









(ustekinumab)



30

31

Psoriasis






Th17



dans LCR



cerveau

32

Behccedilet



117(4))






France




Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar

33

bull LED








auto-anticorps




Int Jan 18)


35


bull Etanercept et

MTX



la darrdes Th17 et

uarr des Treg et

leurs cytokines

ndash Diminution de

lrsquoIL-1beta

TNF-alpha IL-

6 IL-17 et IL-

23


TGF-beta




Th1 Th2

Th17 Treg

36








controls





arthritis patients



38








bull Tocilizumab


bull Ustekinumab




bull Abatacept

bull Anti-TNF

39


40

bull Rituximab




cellules T


Rheum)




41



souris)





Res)







42


bull Vit D (125-OH)








cardiovasculaires





murins


humains

43




biologiques

44

Conclusions














45

46

IL-23








47


Activation

des lymphocytes

TH17




Activation des


inflammatoires

Activation des


inflammatoires


Activation

des lymphocytes T

agrave meacutemoire




IL-23


48



Lymphocytes T




GM-CSF



49





et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

dans la PR

Inflammation













52


TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

IL-1 IL-6

IL-21

IL-6 IL-15

TNF IL-18

IL-17

IL-21

IL-1 TNF

M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

cartilagineuse

Hyperplasie

Inflammation



53

54

5

Les lymphocytes T

bull Cytotoxiques

ndash CD8+



virus



autres cellules non

infecteacutees


ndash CD4+





cytotoxiques Contre






extracellulaires



IFN-α

IFN-β

Lymphocyte TH1

CMH de classe II

MacrophageVirus


Reacutecepteur Fcγ

AntigegraveneIFN-



Virus



viral

TCR

IFN-IL-2

IL-4 IL-5 et IL-6


Lymphocyte TH2


IFN-IL-2


LymphocyteB

CD4




IFN-γ

TNF

Autres cytokines

inflammatoires

TH1


CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1

IL-12IFN-γ



TH2IL-4

IL-5

IL-13

IL-4

Autres cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1

Lymphocyte T CD4+


9






intracellulaires



Inflammation

chronique (pex PR


plaques etc)

TH1



combattre les



cancer



extracellulaires






pathogegravenes

extracellulaires



10











11


IL-17IL-22

IL-21

IL-6

Autres

cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1


TH17

IL-6IL-1

TGF-β

IL-23



12




13








14

IL-17


IL-17F)1


TH172








autres


15



16


IL-6 IL-8 LIF IL-18


TNF IL-1 IL-6

MMP



IL-1 IL-6 TNF

MMP COX-2 PEG2

Macrophages




IL-17 IL-6 NO

COX-2 Chondrocytes



17




Kato H Fox DA

18


bull IL-21




des Th17










la souris

bull IL-22


et NK




fibroblastes et des




les PAR


moins de pannus



19



Treg

IL-10

TGF-β

Autres cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1


IL-10

TGF-β


TNF-alpha

IL-1





Treg


TGF-beta seul



22







1)

23


24



et les Treg



seacutevegraveres







chez la souris CIA


25










26


27










Th17Cellules

IL-17+IFN-+

Th1

28



J=14



bull Anti-TNF









(ustekinumab)



30

31

Psoriasis






Th17



dans LCR



cerveau

32

Behccedilet



117(4))






France




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33

bull LED








auto-anticorps




Int Jan 18)


35


bull Etanercept et

MTX



la darrdes Th17 et

uarr des Treg et

leurs cytokines

ndash Diminution de

lrsquoIL-1beta

TNF-alpha IL-

6 IL-17 et IL-

23


TGF-beta




Th1 Th2

Th17 Treg

36








controls





arthritis patients



38








bull Tocilizumab


bull Ustekinumab




bull Abatacept

bull Anti-TNF

39


40

bull Rituximab




cellules T


Rheum)




41



souris)





Res)







42


bull Vit D (125-OH)








cardiovasculaires





murins


humains

43




biologiques

44

Conclusions














45

46

IL-23








47


Activation

des lymphocytes

TH17




Activation des


inflammatoires

Activation des


inflammatoires


Activation

des lymphocytes T

agrave meacutemoire




IL-23


48



Lymphocytes T




GM-CSF



49





et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

dans la PR

Inflammation













52


TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

IL-1 IL-6

IL-21

IL-6 IL-15

TNF IL-18

IL-17

IL-21

IL-1 TNF

M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

cartilagineuse

Hyperplasie

Inflammation



53

54



IFN-α

IFN-β

Lymphocyte TH1

CMH de classe II

MacrophageVirus


Reacutecepteur Fcγ

AntigegraveneIFN-



Virus



viral

TCR

IFN-IL-2

IL-4 IL-5 et IL-6


Lymphocyte TH2


IFN-IL-2


LymphocyteB

CD4




IFN-γ

TNF

Autres cytokines

inflammatoires

TH1


CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1

IL-12IFN-γ



TH2IL-4

IL-5

IL-13

IL-4

Autres cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1

Lymphocyte T CD4+


9






intracellulaires



Inflammation

chronique (pex PR


plaques etc)

TH1



combattre les



cancer



extracellulaires






pathogegravenes

extracellulaires



10











11


IL-17IL-22

IL-21

IL-6

Autres

cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1


TH17

IL-6IL-1

TGF-β

IL-23



12




13








14

IL-17


IL-17F)1


TH172








autres


15



16


IL-6 IL-8 LIF IL-18


TNF IL-1 IL-6

MMP



IL-1 IL-6 TNF

MMP COX-2 PEG2

Macrophages




IL-17 IL-6 NO

COX-2 Chondrocytes



17




Kato H Fox DA

18


bull IL-21




des Th17










la souris

bull IL-22


et NK




fibroblastes et des




les PAR


moins de pannus



19



Treg

IL-10

TGF-β

Autres cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1


IL-10

TGF-β


TNF-alpha

IL-1





Treg


TGF-beta seul



22







1)

23


24



et les Treg



seacutevegraveres







chez la souris CIA


25










26


27










Th17Cellules

IL-17+IFN-+

Th1

28



J=14



bull Anti-TNF









(ustekinumab)



30

31

Psoriasis






Th17



dans LCR



cerveau

32

Behccedilet



117(4))






France




Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar

33

bull LED








auto-anticorps




Int Jan 18)


35


bull Etanercept et

MTX



la darrdes Th17 et

uarr des Treg et

leurs cytokines

ndash Diminution de

lrsquoIL-1beta

TNF-alpha IL-

6 IL-17 et IL-

23


TGF-beta




Th1 Th2

Th17 Treg

36








controls





arthritis patients



38








bull Tocilizumab


bull Ustekinumab




bull Abatacept

bull Anti-TNF

39


40

bull Rituximab




cellules T


Rheum)




41



souris)





Res)







42


bull Vit D (125-OH)








cardiovasculaires





murins


humains

43




biologiques

44

Conclusions














45

46

IL-23








47


Activation

des lymphocytes

TH17




Activation des


inflammatoires

Activation des


inflammatoires


Activation

des lymphocytes T

agrave meacutemoire




IL-23


48



Lymphocytes T




GM-CSF



49





et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

dans la PR

Inflammation













52


TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

IL-1 IL-6

IL-21

IL-6 IL-15

TNF IL-18

IL-17

IL-21

IL-1 TNF

M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

cartilagineuse

Hyperplasie

Inflammation



53

54


IFN-γ

TNF

Autres cytokines

inflammatoires

TH1


CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1

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TH2IL-4

IL-5

IL-13

IL-4

Autres cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1

Lymphocyte T CD4+


9






intracellulaires



Inflammation

chronique (pex PR


plaques etc)

TH1



combattre les



cancer



extracellulaires






pathogegravenes

extracellulaires



10











11


IL-17IL-22

IL-21

IL-6

Autres

cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

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LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

CD4TCRCD3

CD2

LFA-1


TH17

IL-6IL-1

TGF-β

IL-23



12




13








14

IL-17


IL-17F)1


TH172








autres


15



16


IL-6 IL-8 LIF IL-18


TNF IL-1 IL-6

MMP



IL-1 IL-6 TNF

MMP COX-2 PEG2

Macrophages




IL-17 IL-6 NO

COX-2 Chondrocytes



17




Kato H Fox DA

18


bull IL-21




des Th17










la souris

bull IL-22


et NK




fibroblastes et des




les PAR


moins de pannus



19



Treg

IL-10

TGF-β

Autres cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

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CMH II

CD40 CD154

CD28

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LFA-1


IL-10

TGF-β


TNF-alpha

IL-1





Treg


TGF-beta seul



22







1)

23


24



et les Treg



seacutevegraveres







chez la souris CIA


25










26


27










Th17Cellules

IL-17+IFN-+

Th1

28



J=14



bull Anti-TNF









(ustekinumab)



30

31

Psoriasis






Th17



dans LCR



cerveau

32

Behccedilet



117(4))






France




Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar

33

bull LED








auto-anticorps




Int Jan 18)


35


bull Etanercept et

MTX



la darrdes Th17 et

uarr des Treg et

leurs cytokines

ndash Diminution de

lrsquoIL-1beta

TNF-alpha IL-

6 IL-17 et IL-

23


TGF-beta




Th1 Th2

Th17 Treg

36








controls





arthritis patients



38








bull Tocilizumab


bull Ustekinumab




bull Abatacept

bull Anti-TNF

39


40

bull Rituximab




cellules T


Rheum)




41



souris)





Res)







42


bull Vit D (125-OH)








cardiovasculaires





murins


humains

43




biologiques

44

Conclusions














45

46

IL-23








47


Activation

des lymphocytes

TH17




Activation des


inflammatoires

Activation des


inflammatoires


Activation

des lymphocytes T

agrave meacutemoire




IL-23


48



Lymphocytes T




GM-CSF



49





et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

dans la PR

Inflammation













52


TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

IL-1 IL-6

IL-21

IL-6 IL-15

TNF IL-18

IL-17

IL-21

IL-1 TNF

M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

cartilagineuse

Hyperplasie

Inflammation



53

54


TH2IL-4

IL-5

IL-13

IL-4

Autres cytokines

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CPA activeacutee

CD54

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CMH II

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Lymphocyte T CD4+


9






intracellulaires



Inflammation

chronique (pex PR


plaques etc)

TH1



combattre les



cancer



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pathogegravenes

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10











11


IL-17IL-22

IL-21

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CMH II

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IL-6 IL-8 LIF IL-18


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bull Ustekinumab




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Rheum)




41



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Conclusions














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47


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des lymphocytes

TH17




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inflammatoires

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Fonctions

pathologiques

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52


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Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

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IL-6 IL-15

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IL-1 TNF

M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

cartilagineuse

Hyperplasie

Inflammation



53

54

9






intracellulaires



Inflammation

chronique (pex PR


plaques etc)

TH1



combattre les



cancer



extracellulaires






pathogegravenes

extracellulaires



10











11


IL-17IL-22

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Th17



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23


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Th1 Th2

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36








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38








bull Tocilizumab


bull Ustekinumab




bull Abatacept

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39


40

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Rheum)




41



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42


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cardiovasculaires





murins


humains

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biologiques

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Conclusions














45

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47


Activation

des lymphocytes

TH17




Activation des


inflammatoires

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inflammatoires


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des lymphocytes T

agrave meacutemoire




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48



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49





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COX-2 NO

Fonctions

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52


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IL-23 IL-6

IL-1 IL-6

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IL-6 IL-15

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IL-1 TNF

M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

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Leacutesion

cartilagineuse

Hyperplasie

Inflammation



53

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10











11


IL-17IL-22

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19



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22







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23


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et les Treg



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chez la souris CIA


25










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Th17Cellules

IL-17+IFN-+

Th1

28



J=14



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uarr des Treg et

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ndash Diminution de

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6 IL-17 et IL-

23


TGF-beta




Th1 Th2

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controls





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38








bull Tocilizumab


bull Ustekinumab




bull Abatacept

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39


40

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cellules T


Rheum)




41



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42


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humains

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biologiques

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Conclusions














45

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47


Activation

des lymphocytes

TH17




Activation des


inflammatoires

Activation des


inflammatoires


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des lymphocytes T

agrave meacutemoire




IL-23


48



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GM-CSF



49





et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

dans la PR

Inflammation













52


TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

IL-1 IL-6

IL-21

IL-6 IL-15

TNF IL-18

IL-17

IL-21

IL-1 TNF

M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

cartilagineuse

Hyperplasie

Inflammation



53

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IL-17IL-22

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Autres

cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

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Th17



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Th1 Th2

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bull Tocilizumab


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Activation

des lymphocytes

TH17




Activation des


inflammatoires

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inflammatoires


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Fonctions

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IL-23 IL-6

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des lymphocytes

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inflammatoires

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28



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uarr des Treg et

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lrsquoIL-1beta

TNF-alpha IL-

6 IL-17 et IL-

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TGF-beta




Th1 Th2

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Activation

des lymphocytes

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inflammatoires

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agrave meacutemoire




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Lymphocytes T




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TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

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COX-2 NO

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pathologiques

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IL-21

IL-6 IL-15

TNF IL-18

IL-17

IL-21

IL-1 TNF

M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

cartilagineuse

Hyperplasie

Inflammation



53

54

14

IL-17


IL-17F)1


TH172








autres


15



16


IL-6 IL-8 LIF IL-18


TNF IL-1 IL-6

MMP



IL-1 IL-6 TNF

MMP COX-2 PEG2

Macrophages




IL-17 IL-6 NO

COX-2 Chondrocytes



17




Kato H Fox DA

18


bull IL-21




des Th17










la souris

bull IL-22


et NK




fibroblastes et des




les PAR


moins de pannus



19



Treg

IL-10

TGF-β

Autres cytokines

inflammatoires

CPA activeacutee

CD54

CD86

LFA-3

CMH II

CD40 CD154

CD28

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CD2

LFA-1


IL-10

TGF-β


TNF-alpha

IL-1





Treg


TGF-beta seul



22







1)

23


24



et les Treg



seacutevegraveres







chez la souris CIA


25










26


27










Th17Cellules

IL-17+IFN-+

Th1

28



J=14



bull Anti-TNF









(ustekinumab)



30

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Psoriasis






Th17



dans LCR



cerveau

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Behccedilet



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France




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bull LED








auto-anticorps




Int Jan 18)


35


bull Etanercept et

MTX



la darrdes Th17 et

uarr des Treg et

leurs cytokines

ndash Diminution de

lrsquoIL-1beta

TNF-alpha IL-

6 IL-17 et IL-

23


TGF-beta




Th1 Th2

Th17 Treg

36








controls





arthritis patients



38








bull Tocilizumab


bull Ustekinumab




bull Abatacept

bull Anti-TNF

39


40

bull Rituximab




cellules T


Rheum)




41



souris)





Res)







42


bull Vit D (125-OH)








cardiovasculaires





murins


humains

43




biologiques

44

Conclusions














45

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IL-23








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Activation

des lymphocytes

TH17




Activation des


inflammatoires

Activation des


inflammatoires


Activation

des lymphocytes T

agrave meacutemoire




IL-23


48



Lymphocytes T




GM-CSF



49





et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

dans la PR

Inflammation













52


TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

IL-1 IL-6

IL-21

IL-6 IL-15

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IL-17

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Inflammation



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bull Vit D (125-OH)








cardiovasculaires





murins


humains

43




biologiques

44

Conclusions














45

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IL-23








47


Activation

des lymphocytes

TH17




Activation des


inflammatoires

Activation des


inflammatoires


Activation

des lymphocytes T

agrave meacutemoire




IL-23


48



Lymphocytes T




GM-CSF



49





et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

dans la PR

Inflammation













52


TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

IL-1 IL-6

IL-21

IL-6 IL-15

TNF IL-18

IL-17

IL-21

IL-1 TNF

M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

cartilagineuse

Hyperplasie

Inflammation



53

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et les Treg



seacutevegraveres







chez la souris CIA


25










26


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Th17Cellules

IL-17+IFN-+

Th1

28



J=14



bull Anti-TNF









(ustekinumab)



30

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Psoriasis






Th17



dans LCR



cerveau

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Behccedilet



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France




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bull LED








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Int Jan 18)


35


bull Etanercept et

MTX



la darrdes Th17 et

uarr des Treg et

leurs cytokines

ndash Diminution de

lrsquoIL-1beta

TNF-alpha IL-

6 IL-17 et IL-

23


TGF-beta




Th1 Th2

Th17 Treg

36








controls





arthritis patients



38








bull Tocilizumab


bull Ustekinumab




bull Abatacept

bull Anti-TNF

39


40

bull Rituximab




cellules T


Rheum)




41



souris)





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Activation

des lymphocytes

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inflammatoires

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des lymphocytes T

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Lymphocytes T




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TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

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TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

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Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

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IL-6 IL-15

TNF IL-18

IL-17

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IL-1 TNF

M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

cartilagineuse

Hyperplasie

Inflammation



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Th17Cellules

IL-17+IFN-+

Th1

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J=14



bull Anti-TNF









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Psoriasis






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uarr des Treg et

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des lymphocytes

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LIF MMP GM-CSF

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Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

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TNF IL-18

IL-17

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TGF-β IL-2 IL-12

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Leacutesion

cartilagineuse

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Inflammation



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IL-17+IFN-+

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Osteacuteoblaste



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des lymphocytes

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inflammatoires

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des lymphocytes

TH17




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inflammatoires

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IL-23


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des lymphocytes

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agrave meacutemoire




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cartilagineuse

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Osteacuteoblaste



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ndash Diminution de

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TNF-alpha IL-

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Th1 Th2

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bull Tocilizumab


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des lymphocytes

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inflammatoires

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agrave meacutemoire




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TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

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COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

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Macrophage

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Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

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TGF-β IL-2 IL-12

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cartilagineuse

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bull Tocilizumab


bull Ustekinumab




bull Abatacept

bull Anti-TNF

39


40

bull Rituximab




cellules T


Rheum)




41



souris)





Res)







42


bull Vit D (125-OH)








cardiovasculaires





murins


humains

43




biologiques

44

Conclusions














45

46

IL-23








47


Activation

des lymphocytes

TH17




Activation des


inflammatoires

Activation des


inflammatoires


Activation

des lymphocytes T

agrave meacutemoire




IL-23


48



Lymphocytes T




GM-CSF



49





et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

dans la PR

Inflammation













52


TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

IL-1 IL-6

IL-21

IL-6 IL-15

TNF IL-18

IL-17

IL-21

IL-1 TNF

M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

cartilagineuse

Hyperplasie

Inflammation



53

54

38








bull Tocilizumab


bull Ustekinumab




bull Abatacept

bull Anti-TNF

39


40

bull Rituximab




cellules T


Rheum)




41



souris)





Res)







42


bull Vit D (125-OH)








cardiovasculaires





murins


humains

43




biologiques

44

Conclusions














45

46

IL-23








47


Activation

des lymphocytes

TH17




Activation des


inflammatoires

Activation des


inflammatoires


Activation

des lymphocytes T

agrave meacutemoire




IL-23


48



Lymphocytes T




GM-CSF



49





et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

dans la PR

Inflammation













52


TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

IL-1 IL-6

IL-21

IL-6 IL-15

TNF IL-18

IL-17

IL-21

IL-1 TNF

M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

cartilagineuse

Hyperplasie

Inflammation



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bull Rituximab




cellules T


Rheum)




41



souris)





Res)







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bull Vit D (125-OH)








cardiovasculaires





murins


humains

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Conclusions














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IL-23








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Activation

des lymphocytes

TH17




Activation des


inflammatoires

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inflammatoires


Activation

des lymphocytes T

agrave meacutemoire




IL-23


48



Lymphocytes T




GM-CSF



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et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

dans la PR

Inflammation













52


TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

IL-1 IL-6

IL-21

IL-6 IL-15

TNF IL-18

IL-17

IL-21

IL-1 TNF

M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

cartilagineuse

Hyperplasie

Inflammation



53

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bull Rituximab




cellules T


Rheum)




41



souris)





Res)







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bull Vit D (125-OH)








cardiovasculaires





murins


humains

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Conclusions














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Activation

des lymphocytes

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inflammatoires

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inflammatoires


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des lymphocytes T

agrave meacutemoire




IL-23


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Lymphocytes T




GM-CSF



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et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

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52


TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

IL-1 IL-6

IL-21

IL-6 IL-15

TNF IL-18

IL-17

IL-21

IL-1 TNF

M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

cartilagineuse

Hyperplasie

Inflammation



53

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souris)





Res)







42


bull Vit D (125-OH)








cardiovasculaires





murins


humains

43




biologiques

44

Conclusions














45

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IL-23








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Activation

des lymphocytes

TH17




Activation des


inflammatoires

Activation des


inflammatoires


Activation

des lymphocytes T

agrave meacutemoire




IL-23


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Lymphocytes T




GM-CSF



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et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

dans la PR

Inflammation













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TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

IL-1 IL-6

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IL-6 IL-15

TNF IL-18

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IL-1 TNF

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TGF-β IL-2 IL-12

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Leacutesion

cartilagineuse

Hyperplasie

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murins


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Activation

des lymphocytes

TH17




Activation des


inflammatoires

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des lymphocytes T

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Lymphocytes T




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et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

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Fonctions

pathologiques

dans la PR

Inflammation













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TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

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TNF IL-18

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IL-1 TNF

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TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

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inflammatoires

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des lymphocytes T

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IL-23


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Lymphocytes T




GM-CSF



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et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

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TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

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Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

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IL-1 TNF

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Leacutesion

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Inflammation



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Activation

des lymphocytes

TH17




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inflammatoires

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des lymphocytes T

agrave meacutemoire




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Lymphocytes T




GM-CSF



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et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

dans la PR

Inflammation













52


TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

IL-1 IL-6

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IL-6 IL-15

TNF IL-18

IL-17

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IL-1 TNF

M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

cartilagineuse

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Inflammation



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Activation

des lymphocytes

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Activation des


inflammatoires

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des lymphocytes T

agrave meacutemoire




IL-23


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Lymphocytes T




GM-CSF



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et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

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Inflammation













52


TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

IL-1 IL-6

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IL-6 IL-15

TNF IL-18

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IL-1 TNF

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Leacutesion

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Activation

des lymphocytes

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inflammatoires

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des lymphocytes T

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IL-23


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Lymphocytes T




GM-CSF



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et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

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Inflammation













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CD myeacuteloiumlde

Macrophage

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IL-23 IL-6

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TGF-β IL-2 IL-12

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Activation

des lymphocytes

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inflammatoires

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agrave meacutemoire




IL-23


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Lymphocytes T




GM-CSF



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et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

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Inflammation













52


TH17TH0

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Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

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IL-6 IL-15

TNF IL-18

IL-17

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M-CSF

TGF-β IL-2 IL-12

IL-27 IFNs

Leacutesion

cartilagineuse

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Inflammation



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Lymphocytes T




GM-CSF



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et les champignons


TNF- IL-1 IL-6 IL-8

PGE2 RANKL MIP3-

LIF MMP GM-CSF

COX-2 NO

Fonctions

pathologiques

dans la PR

Inflammation













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TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

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IL-6 IL-15

TNF IL-18

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TNF- IL-1 IL-6 IL-8

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pathologiques

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TH17TH0

CD myeacuteloiumlde

Macrophage

Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

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IL-6 IL-15

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IL-1 TNF

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TGF-β IL-2 IL-12

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Leacutesion

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Chondrocyte

Osteacuteoblaste



IL-23 IL-6

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IL-6 IL-15

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Macrophage

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Osteacuteoblaste



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Macrophage

Chondrocyte

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IL-23 IL-6

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L’implication des lymphocytes auxiliaires Th17 et des...

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