UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
LUCASAUGUSTOMONTEIRODECASTROTRIGO
DIAGNÓSTICODEMICROCEFALIAPELOULTRASSOM–COMPARAÇÃODETRÊSINTERVALOSDEREFERÊNCIAEDIAGNÓSTICOPÓS-NATAL
ULTRASOUNDMICROCEPHALYDIAGNOSIS-COMPARISONOFTHREEREFERENCEINTERVALSANDPOST-NATALDIAGNOSIS
CAMPINAS
2017
LUCASAUGUSTOMONTEIRODECASTROTRIGO
DIAGNÓSTICODEMICROCEFALIAPELOULTRASSOM–COMPARAÇÃODETRÊSINTERVALOSDEREFERÊNCIAEDIAGNÓSTICOPÓS-NATAL
ULTRASOUNDMICROCEPHALYDIAGNOSIS-COMPARISONOFTHREEREFERENCEINTERVALSANDPOST-NATALDIAGNOSIS
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde, na área de Saúde Materna e Perinatal.
Master’s Dissertation presented to the Obstetrics and Gynecology Graduate Program of the School of Medical Sciences at the University of Campinas, to obtain the MSc grade in Health Science in Maternal and Perinatal Health Concentration Area.
ESTEEXEMPLARCORRESPONDEÀVERSÃOFINALDADISSERTAÇÃODEFENDIDAPELOALUNOLUCASAUGUSTOMONTEIRODECASTROTRIGO
EORIENTADOPELAPROFA.DRA.ELIANAMARTORANOAMARAL
CAMPINAS
2017
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO [LUCASAUGUSTOMONTEIRODECASTROTRIGO]
ORIENTADORA:ELIANAMARTORANOAMARAL
MEMBROS:
1.Profa.Dra.ElianaMartoranoAmaral
2.Profa.Dra.FernandaGaranhanideCastroSurita
3.Profa.Dra.RoseliMiekoYamamotoNomura
ProgramadePós-GraduaçãoemTocoginecologiada FaculdadedeCiênciasMédicasdaUniversidadeEstadualdeCampinas
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da bancaexaminadoraencontra-senoprocessodevidaacadêmicadoaluno.
Data:DATADADEFESA[28/09/2017]
Dedicoestetrabalho
ADeus,razãodaminhaexistênciaeoiníciodetudo.
Àminhabasecomopessoa,meualicerceesustentodiário:minhafamília.
-Guilherme,meucompanheiroemmuitomaisdoqueapenasviagens.Obrigadopor
acreditaremmim,nesteprojeto,eemnós.Tervocêaomeuladomefazumapessoa
melhor.Obrigadoporpraticamentevirarumespecialistanesteassunto,detanto ler,
reler,traduzirecompararcadaparágrafodestadissertação.Avitóriaénossa!
-Mãeepai,CristinaeCarlosTrigo,minhaorigememeusmaioresespelhos.Obrigado
pela compreensão daminha ausência, paciência nosmeusmomentos de estresse e
amor incondicional. Se consegui chegar até aqui hoje, devo isto a vocês e todos os
sacrifíciosquepassaramparamepermitir irmais longe.Queestadedicatóriamostre
aomenosumamínimaparceladoquantosougratoavocêsportudo.
-Meusirmãos,AlessandraeCarlosFelipe,que,emboradistantesfisicamente,sempre
tentaram demonstrar de suas maneiras o interesse e o apoio para que este dia
chegasse.Quevocêspossamteromesmoorgulhodemimqueeutenhodevocês.
-MinhaavóStella,minhainspiraçãocomopessoa,mulher,mãe,avó,bisavóeporto-
seguro de toda uma família. Uma verdadeiramatriarca, que sempre esteve aomeu
ladosemnuncaquestionaromotivo.Nãohálinhassuficientesparaexpressaromeu
amor pela senhora. Que um dia eu consiga ser tão guerreiro e vencedor quanto a
senhorajáfoieé.
Agradecimentos
- À minha orientadora, Dra. Eliana Amaral, que permitiu que este trabalho se
concretizasse.Obrigadopelasleiturasnamadrugada,ascorreçõesequestionamentos.
Obrigado pela confiança no tema e possibilidade de desenvolver algo em que eu
acreditasseeamasse.
-AoDr.JoãoBenninipelasugestãodoassuntoedisponibilidadedoespaçodosetorde
imagemdoCAISMparadesenvolvimentodesteprojeto.
-AoDr.SérgioMarbapelaajudanaobtençãodedadoseprestatividadeímpar.Coma
suaajudafoipossívelevoluirnaanálisedosdadosdemaneiramaisrápidaeleve.
- AoGabriel, estatísticomais do que competente, que permitiu que esta relação se
tornasse muito mais do que só profissional. Obrigado pelas inúmeras explicações,
discussõesereuniões.Obrigadopelointeressenoassuntoeporacreditarnestaidéia.
- Aosmeusmestres, sem os quais não teria adquirido conhecimentos emeios para
desenvolver esta dissertação. Estar cercado por pessoas tão fantásticas como estive
nestes últimos onze anos de UNICAMP é uma verdadeira dádiva. Obrigado por me
impulsionaremeconfiarememmimcomopessoaemédico.
- Aosmeus amigos, pessoas que não nomearei pois vocês certamente sabemquem
são. Obrigado pelos incansáveis desabafos, sugestões e conselhos. Vocês tornaram
este trajeto menos difícil, mas não menos importante. Vocês são a família que eu
escolhiequelevareicomigosempre.
RESUMO
Introdução:Amedidadacircunferênciacefálica(CC)fetalpelaultrassonografia(US)é
importanteparaavaliaçãodocrescimentofetal intrauterino.Seusvalorespodemnos
levar a suspeitar de microcefalia, que pode estar relacionada com outras
anormalidadesfetais.Muitosestudosforamrealizadosafimdedeterminarvaloresde
normalidadeparaocrescimentodaCC,permanecendo-seatéhojesemconsenso.Na
década de 90, Snijders desenvolveu uma curva de referência baseando-se na
população londrina, que ainda é mundialmente utilizada. Nos últimos anos, dois
grandesestudosmulticêntricosforampublicados,sendoumpelaOrganizaçãoMundial
daSaúde(OMS)eoutropelo Intergrowth21st (IG21).Ambosselecionarampaísesde
quatro continentes, a fim de se obter uma amostra mais heterogênea, visando
construirumacurvadereferênciamundialmenteaplicável.Aindanãoháestudosque
comparem o desempenho destas três curvas de referência na população brasileira.
Objetivo:Compararodiagnósticoultrassonográficodemicrocefaliaobtidopelas três
curvasdereferência(Snijders,OMSeIG21)comseudiagnósticopós-natal.Analisare
comparar os Valores Preditivos Positivos (VPP) de cada referência e a possível
influênciadosexofetalsobreeles.Compararastrêscurvasentresi.Métodos:Estudo
retrospectivo realizado no Setor de Imagem do Hospital Prof. Dr. José Aristodemo
Pinotti (CAISM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Foram avaliadas
todasasgestantesquerealizaramUSde01dejaneirode2011a22denovembrode
2016, totalizando32181examesde11859gestações.Não foram incluídasgestações
múltiplas,fetosmalformadosouóbitos,eaquelasquenãotiverampartonoCAISMem
até14diasdaúltimaUS.CasossuspeitosdemicrocefaliapelaUSforamconfirmados
ao nascimento pela equipe de neonatologia. VPPs foram calculados para cada
referênciaetambémsubdivididospelosexofetal.Ascurvasforamsobrepostaseseus
comportamentoscomparadospelométododeLeisenringdeamostraspareadas,com
correção de Bonferroni, assumindo p-valor de 0,0167 para significância.Resultados:
VPPs de Snijders (25,1%) e IG21 (24,2%) foram similares (p=0,39) e apresentam
diferençasignificativaemrelaçãoàOMS(20,2%)(p<0,001).Emboratenhahavidouma
tendência de 2 casos do sexo feminino para 1 caso do sexo masculino fetal no
diagnóstico US de microcefalia, não houve diferença entre seus VPPs. Não houve
diferença entre as três curvas pelo modelo de regressão logarítmica, mas três
diferentescomportamentosdelasforamobservados:até30semanas,entre30e36e
após36 semanas.Nogrupoapós36 semanas,houvediferença significativaentreas
curvasdoIG21edaOMS(p=0,0079),masnãoentreSnijderseOMS(p=0,041).AOMS
nãodiagnosticouapenasumdos71casostidoscomomicrocefaliapós-natal,enquanto
Snijdersnãodiagnosticou8eIG219.Conclusão:VPPsdeSnijdersedoIG21(25,1%e
24,2%) mostraram-se significativamente superiores em relação ao da OMS (20,2%).
OMS apresentou maior sensibilidade no diagnóstico pós-natal de microcefalia, não
diagnosticando apenas um dos 71 casos confirmados, enquanto Snijders não
diagnosticou8e IG219. Sugere-sequea aplicaçãode cadaumadestas curvasdeva
estarvinculadaaopropósitoesperadopeloseuuso.
Palavras-chave:1.Microcefalia,2.Curvasdecrescimento,3.Desenvolvimentofetal,4.
Valoresdereferência,5.Diagnósticopré-natal.
ABSTRACT
Introduction:Measurementoffetalheadcircumference(HC)throughultrasonography
(US)isimportanttoevaluateintrauterinefetalgrowth.Suchevaluationmayleadusto
suspect microcephaly, which may also be related to other fetal abnormalities. To
assessthenormalityvaluesforHCgrowth,severalstudieshavebeendeveloped,but
there remains a lack of consensus. During the 1990s, Snijders created a reference
curve in London, used worldwide. In recent years, the World Health Organization
(WHO) and the Intergrowth 21st (IG21) project developed new references through
multicentricstudies.Bothstudiesselecteddifferentpopulationsfromfourcontinents,
aiming to obtain a heterogeneous sample and therefore a worldwide applicable
referencecurve.Sofar,nocomparativestudyhasanalyzedtheuseofthesereference
intervals inBrazil.Objectives:Tocomparemicrocephalydiagnosisbetweenthethree
mentioned reference curves (Snijders,WHO,and IG21)with thepostnataldiagnosis.
ToanalyzeandcomparethePositivePredictiveValues(PPVs)ofeachreferenceaswell
as the potential influence of the fetus’ gender over them. To compare the three
curves.Methods:Retrospectivestudyconductedat the ImagingSectionofWomen’s
Hospital(CAISM),UniversityofCampinas.RecordsofallpregnantwomensubjecttoUS
between 1 January 2011 and 22 November 2016 were evaluated, totalizing 32,181
exams among 11,859 pregnancies. Cases with multiple pregnancies, fetal
malformations or death, andwomenwith a last availableUS assessed later than 14
days before birthdate were not included. A neonatologist confirmed postnatal
microcephalydiagnosisafterdelivery.PPVswereassessedforeachreferenceinterval
andalsosubdividedbyfetalgender.Thecurvesweresuperimposedandtheirbehavior
compared by the Leisenringmethod of paired sampleswith Bonferroni’s correction,
assumingthep-valueof0.0167assignificant.Results:SnijdersPPV(25.1%)andIG21
PPV (24.2%) had similar results (p=0.39) and were more significant than WHO’s
(20,2%) (p<0.001). Although microcephaly is diagnosed twice more commonly in
females than in males there was no difference between their PVVs. There was no
differencebetweenthethreecurves’USdiagnosisaccordingtologarithmicregression
modeling.However,threedifferenttrendswereobserved:until30weeks,between30
and36weeksandafter36weeksofgestationalage.Inthegroupafter36weeks,there
wasasignificantdifferencebetweenthecurvesofIG21andWHO(p=0.0079),butnot
between Snijders andWHO (p=0.041). WHO only failed to diagnose one out of 71
casesconfirmedwithmicrocephalyafterbirth,whileSnijdersfailedtodiagnose8and
IG219.Conclusion:SnijdersandIG21PPVs(25.1%and24.2%)performedsignificantly
better when compared to WHO (20.2%). WHO exhibited a higher sensitivity in
postnatalmicrocephalydiagnosis,misdiagnosingonlyone in71 cases,while Snijders
missed8andIG219.This indicatesthateachreferenceshouldbepotentiallyapplied
accordingtotheexpectedpurposeforitsuse.
Keywords:1.Microcephaly,2.Growthcurves,3.Fetaldevelopment,4.Referencevalues,5.Prenataldiagnosis.
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
% Percentual BPD Biparietal diameter CAISM Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher
(Hospital Prof. Dr. José Aristodemo Pinotti) CA Circunferência abdominal CC Circunferência cefálica CCN Comprimento Crânio-Nádega CF Comprimento femoral CMV Citomegalovírus CNS Conselho Nacional de Segurança DBP Diâmetro biparietal DOF DP
Diâmetro occipito-frontal Desvio Padrão
EUA Estados Unidos da América HC Head circumference (Circunferência cefálica) IG Idade Gestacional IG21 Intergrowth 21st MHz Megahertz MS Ministério da Saúde NICHD National Institute of Child Health and Human Development OFD Occipitofrontal diameter OMS Organização Mundial da Saúde PC Polo cefálico PIG RDC
Pequeno para a idade gestacional República Democrática do Congo
SNC Sistema nervoso central UNICAMP Universidade Estadual de Campinas US Ultrassonografia WA Washington WHO World Health Organization WI Wisconsin VPP Valor Preditivo Positivo
SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO......................................................................................................................13
2. OBJETIVOS..........................................................................................................................22
2.1OBJETIVOGERAL...............................................................................................................22
2.2.OBJETIVOSESPECÍFICOS..................................................................................................22
3. MÉTODOS...........................................................................................................................23
3.1.DESENHODOESTUDO.....................................................................................................23
3.2.TAMANHOAMOSTRAL....................................................................................................23
3.3.SELEÇÃODOSSUJEITOS...................................................................................................23
3.3.1.CRITÉRIOSDEINCLUSÃO..........................................................................................23
3.4.VARIÁVEIS........................................................................................................................24
3.5.TRATAMENTOS,TÉCNICASEEXAMES.............................................................................25
3.6.INSTRUMENTOPARACOLETADEDADOS........................................................................26
3.7.COLETADEDADOS...........................................................................................................26
3.8.CONTROLEDEQUALIDADE..............................................................................................26
3.9.PROCESSAMENTOEANÁLISEDOSDADOS......................................................................27
3.10.ANÁLISEESTATÍSTICA....................................................................................................28
3.11. ASPECTOSÉTICOS...................................................................................................30
4. RESULTADOS.......................................................................................................................30
5. DISCUSSÃOGERAL..............................................................................................................60
6. CONCLUSÕES......................................................................................................................64
7. REFERÊNCIASBIBLIOGRÁFICAS...........................................................................................65
8. ANEXOS...............................................................................................................................70
8.1ANEXO1–FICHADECOLETADEDADOS.........................................................................70
8.2.ANEXO2–APROVAÇÃODOPROJETONOCOMITÊDEÉTICAEMPESQUISA(CEP).........72
13
1. INTRODUÇÃO
A medida do polo cefálico (PC) fetal, realizada por meio da ultrassonografia
(US),éimportantenaavaliaçãodocrescimentointrauterino.Acircunferênciacefálica
(CC) é um dos parâmetros utilizados para a estimativa de peso do feto, junto ao
comprimentodofêmur(CF)eàcircunferênciaabdominal (CA). (1–6)Alémdisto,sua
relação com o padrão de normalidade permite o diagnóstico de microcefalia ou
macrocrania,identificandocasosquedemandamumaatençãoespecialdoexaminador
naavaliaçãodaanatomiaedesenvolvimentofetais.Estasalteraçõescranianas,quando
ocorrem, podemestar relacionadas a outrasmalformações do feto, seja no sistema
nervoso central (SNC), como microcalcificações cerebrais, ventriculomegalia e
hidrocefalia, agenesia de corpo caloso e do vérmis cerebelar; ou fora dele, como
alterações cardíacas, fenda palatina, intestino ecogênico e pé torto. Diante desses
achados, recomenda-se o rastreio de infecções durante o pré-natal e investigação
genética.(7–12)
Várias são as possíveis causas da microcefalia, entre elas as infecções
congênitas, síndromes genéticas, uso materno de substâncias nocivas durante a
gestação,déficitsplacentárioseosfetosquesãopequenosparasuaidadegestacional.
O Zika vírus tem sido uma das infeções mais estudadas nos últimos anos, sendo
mostrada sua relação com microcefalia, microcalcificações cerebrais e atrofia da
camadacorticalesubcorticaldosistemanervosocentraldofeto. (13,14)Entretanto,
outrasinfecçõesnãodevemsernegligenciadas,poispodemcausartantoouatémais
danosàformaçãofetal.(12,15,16)Ocitomegalovírus(CMV)éamaiorcausaatualde
malformação congênitapor infecçãoviral, peloherpes-vírus5. Entre suasalterações
estãoamicrocefalia, calcificações cerebrais, ventriculomegalia e anomaliasdo corno
occipital do ventrículo lateral. O CMV também acomete estruturas fora do SNC,
causando ascite, cardio e hepatomegalia, além de restrição de crescimento fetal e
intestinoecogênico,quepodemserdetectadospeloUS.(15,17–19)Outraimportante
causainfecciosademicrocefaliaéatoxoplasmose,atravésdoprotozoárioToxoplasma
gondii.Suacontaminaçãoédadaprincipalmentepormeiodealimentoscontaminados
14
com cistos do protozoário e fezes de gatos. Como repercussão fetal, destacam-se a
microcefalia,calcificaçõesintracranianas,hidrocefaliaeventriculomegaliacerebralno
SNC. Outras alterações que podem ser encontradas são intestino ecogênico,
calcificações hepáticas, hepatoesplenomegalia e restrição de crescimento fetal.
(15,20–22)
As causas não infecciosas demicrocefalia tambémmerecem destaque e são
sempre suspeitadas no momento em que achados da US sugerem que há uma
síndrome, definida como conjunto de sinais e sintomas sugestivos de uma doença
específica.Dentreelas,asmaiscomunssãoatrissomiadocromossomo21(Síndrome
de Down), que pode cursar com prega nucal aumentada, osso nasal ausente ou
hipoplásico, atresia duodenal e cardiopatias; a do cromossomo 18 (Síndrome de
Edwards),quepodeapresentaralteraçõescerebelares,pétorto,hérniadiafragmática
e onfalocele; e a do 13 (Síndrome de Patau), que pode ter associação com fendas
faciais,defeitoscardíacoserinsecogênicos.(23–28)
Ousomaternodesubstânciasnocivasaolongodagestaçãotambémpodelevar
àmicrocefalia.Estudosrecentesmostramestarelaçãocomgrandeconsumodeálcool,
tabacoedrogasilícitascomoamaconha.Oálcool,porsuavez,tambémestáassociado
a um déficit cognitivo pós-natal, de intensidade diretamente proporcional à
quantidadeingeridaaolongodagestação.(29–34)
Algunsfetostemtodasassuasmedidasabaixodoesperadoparaasuaidadena
avaliaçãoecográfica–sãooschamadospequenosparaaidadegestacional(PIG)após
o nascimento. Estes casos podem muitas vezes estar associados apenas à herança
genética, sendo fetos provenientes de pais de baixa estatura. Outro caso frequente
entreosPIGssãoaquelesdecorrentesdedéficitnutricionalcrônico,destacando-sea
insuficiênciaplacentária.Qualquercomplicaçãodesencadeadanagestaçãooudoença
materna previamente existente, como a pré-eclâmpsia ou a hipertensão pré-
gestacional,podeprejudicara trocadenutrientesentreamãeeo fetoe traz como
consequênciaarestriçãodecrescimentofetal.(35–40)
Para confirmação diagnóstica, exames laboratoriais, sorologias maternas e
fetaise/oucoletadematerialfetalparainvestigaçãoporbiologiamolecularegenética
15
podemserutilizados.(28,41)Emboratodosestesexamespermitamodiagnósticofinal
dofeto,valeressaltarqueahipótesediagnósticasóterásidopreviamentelevantada
emconsequênciadeumaboaavaliaçãofetal.
Desde a década de 50, a US tem sido a principal forma de avaliação do
desenvolvimento do feto, com melhoria progressiva na qualidade de imagem e na
leitura mais detalhada da anatomia fetal. (42) Com seu uso disseminado, há maior
detecçãodeanormalidadesnofeto,permitindoumamelhorassistênciaemanejopré-
nataleperiparto,quecontribuiparamelhoresdesfechosperinatais.(27,37)Poroutro
lado,umaavaliaçãoecográficadeficitáriapodegerardiagnósticosfalso-positivos,que
levam à ansiedade na gestante e podem demandar a realização de procedimentos
invasivos desnecessários. Assim, mostra-se essencial a definição de parâmetros
corretosparadefinirsealgumamedidaouachadoestádentrodanormalidadeoudeve
serconsideradoanormal.
Para determinação de normalidade de qualquer medida fetal, são definidos
valores de referência que incluem aproximadamente dois desvios-padrões abaixo e
acima da média, sendo os valores fora deste intervalo considerados alterados. Ao
avaliarmos a cabeça fetal, diversos são os intervalos de referência publicados, com
discussãonaliteraturaparadeterminarqualseriaomaisadequado.Em1984,Jeanty
desenvolveuumacurvademedidadeCCatravésdeumestudolongitudinalapartirde
45 casos, com 46 fetos, em Connecticut, Estados Unidos (EUA). Devido ao número
reduzido de casos, com poucos exames realizados até 12 semanas ou acima de 37
semanas de idade gestacional, observou-se que qualquer alteração em um destes
fetos interferia de maneira significativa na construção da curva, pois representaria
grande porcentagem do número total de casos. (43) Utilizando esta curva, estudos
mostraramumaalta taxade falsosnegativosquandohavia suspeitademicrocefalia,
chegandoatéa50%doscasos.(44)
A fim de estabelecer melhor acurácia para avaliação do PC fetal, em 1994,
SnijderseNicolaidesdesenvolveramcurvasdereferênciabaseadasem1040gestações
tidascomonormais,semintercorrênciasoualteraçõesfetaisdiagnosticadasaolongo
do pré-natal. Não houve distinção de raça, idade, paridade ou sexo do bebê para o
16
desenvolvimentodestascurvasetodasasinformaçõesforamobtidasapartirdobanco
de dados do Hospital King’s College de Londres. Os valores de normalidade deste
estudo são fornecidos através do software ASTRAIA®, que apresenta estes valores
como referência. Este software é utilizado por diversos centros especializados para
acompanhamento e avaliação damorfologia e crescimento fetal em todo omundo.
Snijders e Nicolaides utilizaram como definição da medida ideal do PC fetal aquela
realizada através das três medidas usuais: o diâmetro biparietal (DBP), o diâmetro
occipito-frontal(DOF)eacircunferênciacefálica(CC).Nesteestudo,asduasprimeiras
variáveis foram definidas como a distância entre as bordas externas dos ossos e a
terceirafoicalculadabaseadanestesvaloresatravésdafórmula3,14x(DBP+OFD)/2.
Foifornecidaumatabelacomosvaloresdopercentil5,50e95paraamedidadaCC,
bem como a fórmula matemática para a obtenção de qualquer outro percentil
desejado.(3)
Em 2006, na publicação do WHO Child Growth Standards, a Organização
Mundial da Saúde (OMS) definiu a necessidade de desenvolvimento de curvas de
crescimentoparauso internacional,a fimdemelhorseguimentopós-natale infantil.
(45)Nesteestudo,foipossívelavaliarocrescimentoeoganhoponderaldepopulações
em diversos países de diferentes continentes. Entretanto, o estudo partia do
pressuposto de que o desenvolvimento de qualquer indivíduo seria sempre
semelhante, independente da etnia ou localização geográfica, desde que todas as
gestantesestivessemexpostasacondiçõessocioeconômicasenutricionaisadequadas.
Estudossubsequentesquestionaramestascurvas,fazendocomparaçõesentre
elasecurvasespecíficasparapopulaçõesespecíficas.EmHongKong,Huianalisoumais
de14milcriançasde6a18anos,embuscadaquelasqueapresentassemcondições
semelhantesàsutilizadaspelaOMSemseuestudo.Avaliandoasmaisde7milcrianças
elegíveis para comparação,mostrou que, caso utilizassem a curva estabelecida pela
OMS, haveria um acréscimo de até 2,8% no diagnóstico de baixa estatura e de até
3,5%debaixopesoemrelaçãoaosdiagnósticosqueseriamobtidosatravésdacurva
dapopulaçãolocal.(46)
17
Júlíusson,em2010,mostrouqueascriançasbelgasenorueguesastambémnão
respeitavam o padrão de distribuição de crescimento esperado pela curva da OMS.
Avaliandoquase7milcriançasentre0e5anosdeidade,subdividiu-asemdoisgrupos:
as que preenchiam os critérios da OMS e a população geral, que podiam ou não
preencherestescritérios.Comoresultado,mostrouquemesmoapopulaçãoespecífica
quepreenchiaoscritériosdaOMSapresentavacomportamentomaissemelhanteao
crescimento das demais crianças da sua população do que da curva elaborada pela
OMS.Alémdisto,amaioriadascriançasdeambasasnacionalidadesestavamacimade
2desviospadrões(DP)danormalidadedefinidapelaOMSeumaminoriaabaixode–2
DP em diversas medidas antropométricas. As medidas de CC receberam grande
destaque neste estudo, tendo valores de CC abaixo de – 2 DP apenas 0,97% das
criançasbelgase0,18%dascriançasnorueguesas,enquanto6,55%dasbelgase6,4%
dasnorueguesastiveramvaloresacimade2DP.Comestesdados,Júlíussonmostrou
queaspopulaçõesbelgaenorueguesaapresentariamumaaltataxadediagnósticode
macrocraniaepouquíssimoscasosdemicrocefalia,casoacurvadaOMSfosseadotada
comopadrãonestespaíses.(47)
Umarevisãosistemáticarealizadaem2014porNatalecomparouascurvasda
OMSdeestatura,ganhoponderaleCCcomoutros55estudosdegruposétnicose/ou
paísesemum intervalode15anos.ACC foioparâmetroanalisadoqueapresentou
variação mais significativa quando comparados aos valores de referência locais em
relaçãoàcurvadaOMS,enquantoaestaturafoiaquetevemenorvariação.Nocaso
da avaliação da CC, a variação foi de 32 a 72% superior à referência da OMS, a
depender da idade da criança, com umamédia de 54%.Mais dametade dos casos
(51%dosfemininose56%dosmasculinos)seencontravam0,5DPacimadolimiteda
normalidade,mostrando um número extremamente significativo de casos acima da
referência, levando a um alto índice de diagnósticos de macrocrania. O mesmo
raciocínioseaplicounasituaçãocontrária,paraodiagnósticodemicrocefalia.Comoos
valores tendiamaestar sempreacimado valor esperadopara a referênciadaOMS,
aindamenoscasoseramdiagnosticadoscomoabaixodolimiteinferiordanormalidade
emrelaçãoàscurvaslocais.(48)
18
OutraanálisefeitaporestarevisãosistemáticafoiavariaçãodosvaloresdeCC
eumacomparaçãogeográficaentreeles.NataleobservouqueavariaçãoentreasCC
sãomenoresquandooslocaisavaliadosestãogeograficamentemaispróximos,citando
comoexemplopaíseseuropeuscomoaAlemanhaeaHolanda,ouaFrançaeaSuíçae
paísesasiáticos,comoSingapura,ChinaeJapão.UmpontosalientadoporNatalefoio
de que havia pouca informação científica a respeito dos países sul-americanos e
africanos, sendo sua revisão uma análise de uma amostra predominantemente
européia,norte-americanaecomalgumaparticipaçãoasiáticaeaustraliana.(48)
Mais uma vez, fez-se evidente a necessidade de novas referências para uma
melhorinternacionalizaçãodascurvasdecrescimento.Questionou-setambémsenão
seriamelhor a utilização de curvas de acordo com regiões geográficas, a fim de se
obter resultados mais uniformes, como mostrado por Natale. Desde 1981, Walton
mostrou que diferentes grupos étnicos podiam apresentar diferentes padrões de
crescimento fetal, estudando a medida do DBP em populações caucasianas e
polinésias. IndependentedaIG,ospolinésiossempreapresentavampelomenos1,89
mmamaisdoqueos caucasianosnestamedida. (49)Em2005,umestudoperuano
reforçouaquantoaodesenvolvimentoétnicoindividualizado.Avaliando195gestações
semcomplicaçõescomUSseriadade20a38semanas,mostrouqueavelocidadede
crescimento fetal nas gestantes peruanas era interpretado como mais devagar se
comparadoaosmodelosnorte-americanosoueuropeus,mastidacomonormalcasoa
referência utilizada fosse em relação a fetos do próprio Peru. (50) Em 2009, Landis
realizou um estudo longitudinal em Kinshasa, na República Democrática do Congo
(RDC), com 144 gestantes e um total de 755 exames. No entanto, a população da
Áfricasubsaarianatendeaapresentardeficiênciasnutritivas,combaixopesomaterno
e baixo ganho ponderal na gestação, além de maior risco endêmico de malária e
deficientesaneamentobásico,aumentandoriscosdediversasinfecções.Aoseaplicar
comoparâmetrodereferênciacurvaselaboradasempaísesdesenvolvidos,eleva-seo
índicedebaixopesofetalaonascimento.Entretanto,aoanalisarestesvaloresemuma
curva construída na própria RDC, observou-se uma distribuição mais adequada dos
casos,respeitandoaproporçãoesperadaparacadapercentil.(51)
19
Em2015,oNICHDdosEstadosUnidospublicouumestudoprospectivoemque
avaliou2334gestantescomfetoúnicoem12comunidadesdiferentes,subdividindo-as
em quatro grupos étnicos: asiáticas (20%), hispânicas (28%), não-hispânicas brancas
(26%) e não-hispânicas negras (26%). Estas gestantes foram submetidas a quatro
examesUSaolongodagestação,sendonotadoqueapartirde21semanasasCCdos
fetosvariavamsignificativamenteentrecadagrupoétnico-racial.Outrosvalorescomo
peso fetal estimado, CF, CA, DBP também foram avaliados, mostrando variações
tambémsignificativasapós20semanasdegestação. (52)Talestudoreforçoua idéia
deque,mesmodentrodeumamesmapopulaçãogeográfica,ainfluênciadaraçae/ou
etnia tem seu impacto, e este deve ser levado em consideração ao se avaliar uma
amostradapopulação,quecontacomsuaprópriaheterogeneidade.
Baseado em todas estas considerações, a OMS realizou um novo estudo
multicêntricoafimdeseestabelecernovosintervalosdereferênciaatravésdecurvas
decrescimento,tendocomoprincípioaheterogeneidadeétnicaesocioeconômicada
população.Foramselecionadosdezpaísesparasuarealização,buscandorepresentara
populaçãomundial da formamais abrangente possível. Os países incluídos foram a
Argentina e o Brasil representando o continente americano, o Egito e a RDC
representando a África, a França, a Alemanha, a Dinamarca e a Noruega
representando o continente europeu, e a Índia e a Tailândia representando a Ásia.
Foram 1387 gestantes participantes do estudo, com um total de 8203 exames, dos
quais7924foramutilizadosparaanálise.Comestesdados,pelaregressãoquantílica,
foramconstruídascurvasdeintervalodereferênciaparadiversasmedidasfetaisesuas
correlações,entreelasaCC,oDBP,aCA,oCFeopesofetalestimado.Tambémforam
fornecidas tabelascomvaloresdepercentil2,5,5,10,25,50,75,90,95e97,5para
cadaumadestas variáveis,masnão foramdisponibilizadas as fórmulasmatemáticas
quelevaramaodesenhodascurvas.(53)
Nestemesmoperíodo,outroestudomulticêntricocomomesmopropósitofoi
desenvolvidoe intituladoIntergrowth21st(IG21),publicadoemsetembrode2014.O
projeto foi desenvolvido em oito diferentes países, sendo eles o Brasil e os EUA
representandoo continenteamericano,oQuênia representandoaÁfrica, aChina,o
Omã e a Índia representando o continente asiático, e a Itália e a Inglaterra
20
representando a Europa. Nele, foram selecionadas 4607 gestantes, das quais 4321
evoluíramsemcomplicaçõesgravesecomgestaçõesúnicas,semmalformaçõesfetais,
sendopassíveisdeanálise.AsavaliaçõesUSforamrealizadasapartirde14semanas
deIGeacada5semanas,tendosempresidoregistradoosvaloresdaCC,DBP,DOF,CA
e CF. As curvas de intervalo de referência foram calculadas baseado em modelos
polinominais fracionados de segundo grau. ComonaOMS, foram fornecidas tabelas
comosvaloresdepercentilparacadavariável,mostrandoospercentis3,5,10,50,90,
95e97.Asfórmulasmatemáticasparaelaboraçãodascurvasforampublicadas,sendo
possívelcalcularqualqueroutropercentildesejadoparaanálise.(54,55)
Leibovitz desenvolveu em 2016 um estudo em Israel comparando curvas de
referênciaparaCCcomodesfechopós-nataldemicrocefalia.Esteestudoavalioutrês
curvas:aestipuladaporChervenakem1984,adesenvolvidaporDaniel-Spiegelparaa
populaçãodeIsraelem2013eadeterminadapeloIG21em2014.(8,44,55)Osvalores
preditivospositivos(VPPs)obtidosforamde57,1%paraChervenak,66,7%paraDaniel-
Spiegel e 61,5% para o IG21, sem diferença significativa entre eles. Um ponto
interessantelevantadonesteestudofoiodenãohaverumconsensoentrevaloresde
corte para o diagnóstico demicrocefalia, sendo utilizado no estudo de Chervenak e
IG21 a referência de -3 DP, enquanto pela referência utilizada por Daniel-Spiegel o
valorfoide-2,3DP.
Recentemente, o colégio francês de ecografia fetal comparou o diagnóstico
ultrassonográficodemicrocefaliadacurvafrancesaemrelaçãoaoIG21.Afimdeuma
comparação mais precisa entre estas referências, os critérios de inclusão foram os
mesmosdoprojetoinicialdoIG21.Foramavaliadasexclusivamentegestantesdebaixo
risco, sem qualquer complicação, com idade entre 18 e 35 anos e índice demassa
corpórea (IMC) entre 18,5 e 30 kg/m2. Dos 8748 exames rastreados, apenas 4858
(53%) foram incluídos na análise. Ao serem distribuídos nas curvas de ambas as
referências, apresentaram comportamento extremamente similar, sugerindo que
ambosintervalosdereferênciapodemserutilizadosparaavaliaçãodebiometriafetal
nestapopulaçãoespecífica.Ocolégiofrancêsreforçouquenãoháevidênciacientífica
paraaplicarestacurvasemoutraspopulações,quenãoapré-estabelecidapeloIG21.
(56)
21
Ainda não são encontrados na literatura estudos comparativos entre outros
valoresdereferênciaparaCCeopublicadopeloIG21emoutrapopulaçãoquenãoa
pré-estabelecidaporele.Tambémnãoháestudoscomparandovalorescomacurvada
OMS e nem com ambos simultaneamente. Como o Brasil foi um dos países
selecionadosparaarealizaçãodestesdoisrecentesprojetos,quevisavamdesenvolver
umacurvade referênciadeCC internacional, optamospor avaliar a compatibilidade
destasnovascurvascomapopulaçãobrasileira.
Nestetrabalho,asnovascurvasdereferênciaelaboradaspelaOMSepeloIG21
foram comparadas com aquela utilizada na rotina do Hospital Prof. Dr. José
Aristodemo Pinotti (CAISM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), um
hospitalterciáriodaregiãodeCampinas.OCAISMutilizaparaavaliaçãodebiometria
fetal o padrão estabelecido por Snijders em 1994, já citado anteriormente. (3) Nos
caso específicos da avaliação do PC fetal, a distância entre os ossos cranianos são
calculadaspeladistânciaentreumatábuaexternaósseaàoutra,paraSnijderseIG21.
AOMS,porém,definiucomomedidapadrãoparaoDBPeoDOFadistânciaentrea
tábua externa do primeiro osso até a tábua interna do segundo, diferindo
milimétricamente das outras duas referências. (53) Entretanto, nos três estudos a
medidadaCCéfeitapelatábuaexternadetodooPCfetal.Estevalorpodeserobtido
diretamente, através do desenho da elipse em torno dos ossos do crânio, ou
indiretamente,porfórmulasmatemáticascombasenosvaloresdoDBPeDOF,quando
estasmedidasforamobtidasdetábuaexternaàtábuaexternaóssea.
Comovistonosestudosapresentados,aindanãoháumpadrãodefinidoparao
diagnóstico demicrocefalia, variando de valoresmenores que – 2 DP até – 3 DP, a
depender da referência utilizada. Também foi discutido que, de maneira geral, as
curvas internacionalmente padronizadas tendem a apresentar menor acerto em
relação àquelas desenvolvidas especificamente para uma determinada região
geográfica ou grupo étnico. Entretanto, comnovas curvas sendo estabelecidas, suas
validações devem ser realizadas, a fim de se tentar alcançar a tão esperada
padronizaçãoparaodiagnósticodamicrocefalia.Semavalidaçãodestasnovascurvas
dereferênciaparaasmedidasdecrescimentofetal,muitosdiagnósticospodemestar
sendofeitosdemaneiraequivocada.NocasodaCC,oscasostidoscomomicrocefalia,
22
que demandariam uma investigação materna e gestacional mais detalhada, podem
estar sobre diagnosticados, levando a uma condução inadequada do pré-natal,
despesasinapropriadasedesgasteemocionalmaternodesnecessário.
Espera-seatravésdesteestudoanalisarasnovascurvasdeCCparaapopulação
brasileira,representadapelogrupoheterogêneodegestantesatendidanoCAISM,um
hospitalquecobreumaáreadeaproximadamente3milhõesdepessoas.Assim,seria
possíveldefinir sehouvemelhoranaprecisãodiagnósticademicrocefaliaatravésda
USe,casosim,qualseriaacurvamaisadequadaparaserutilizadananossapopulação.
2. OBJETIVOS
2.1OBJETIVOGERAL
Comparar o diagnóstico de microcefalia nas novas curvas de referência de
circunferência cefálica fetal desenvolvidas pela OMS e pelo IG21 entre si e em
relaçãoàreferênciautilizadanumserviçodereferênciauniversitáriobrasileiro.
2.2.OBJETIVOSESPECÍFICOS
2.2.1.AvaliaroVPPdascurvasdereferênciadeSnijders,IG21eOMSparadetecçãode
casosdemicrocefaliaaonascimento.
2.2.2.CompararoVPPdascurvasdereferênciadeSnijders,IG21eOMSnadetecção
decasosdemicrocefaliaaonascimento.
2.2.3. Comparar as curvas de referência elaboradas por Snijders, IG21 e OMS na
detecçãodecasosdemicrocefaliaaonascimento.
2.2.4. Avaliar a influência do sexo sobre as curvas de referência de Snijders, IG21 e
OMSnoscasosdemicrocefaliaaonascimento.
23
3. MÉTODOS
3.1.DESENHODOESTUDO
Realizou-se um estudo observacional analítico retrospectivo realizado no
Hospital Prof. Dr. José Aristodemo Pinotti (CAISM) da Universidade Estadual de
Campinas(UNICAMP).
3.2.TAMANHOAMOSTRAL
Foramavaliadastodasasgestantesquerealizaramexameultrassonográficona
gestaçãonoCAISMnoperíodode01dejaneirode2011a22denovembrode2016,
totalizando32181examesem11330gestaçõesdiferentes.
3.3.SELEÇÃODOSSUJEITOS
Foram selecionadas gestantes que realizaram exames de ultrassonografia
obstétricanoCAISMnoperíodode01dejaneirode2011a22denovembrode2016.
3.3.1.CRITÉRIOSDEINCLUSÃO
- Gestantes com feto vivo e idade gestacional entre 24 e 41 semanas que
realizaramultrassonografiaobstétricanoCAISMnoperíodode01dejaneirode2011a
22denovembrode2016.
3.3.2.CRITÉRIOSDEEXCLUSÃO
-Gestaçãomúltipla.
-NãohaverovalordaCCdisponível.
24
-PartonãorealizadonoCAISMoudadosincompletosemrelaçãoaoparto.
-Malformaçãofetal.
-IntervalodopartoparaoúltimoUSmaiordoque14dias.
-Idadegestacionalmaiorque40semanase6dias.
3.4.VARIÁVEIS
v Perímetro cefálico ultrassonográfico: a medida da cabeça do feto pela
ultrassonografia, em corte axial do polo cefálico do feto, sendo visibilizadoo
cavum do septum pellucidum, os tálamos e o plexo coroide dos ventrículos
laterais.Foicalculadoatravésdafórmula3.14x(DBP+DOF)/2,emqueoDBP
significavadiâmetrobiparietaleoDOFsignificavadiâmetrooccipto-frontal.O
ângulo formado entreDOF eDBP era de 90 graus. Ambas asmedidas foram
realizadas da borda externa de um dos ossos até a borda externa do outro
osso,nomesmoplanodecorte,comosugeridoporSnijders,emensuradoem
milímetros,variandode160a500mm.(3)
v Perímetro cefálico pós-natal: definida como a medida da cabeça do recém-
nascido em centímetros era obtida através do uso da fita métrica não
extensível, na altura das arcadas supraorbitárias anteriormente, e na maior
proeminência do osso occipital posteriormente, passando pela implantação
superior das orelhas, imediatamente após o parto, como preconizado pela
OMS.(58)
v Microcefaliaultrassonográfica:definidacomoovalordeCCqueseencontrava
abaixonopercentil2,5paracadacurva(Snijders, IG21eOMS).Estepercentil
correspondiaa-1,96DPdanormalidadeparacadareferência.(3)
v Microcefaliapós-natal:definidapelaOMScomoovalordoperímetrocefálico
abaixo de -2 DP da média específica para o sexo e a idade gestacional do
25
recém-nascido.Eramensuradoapósonascimento,emcentímetros,atravésde
técnicaseequipamentospadronizadosjádescritosacima.(57)
v Idade materna: definida como o número de anos completos de vida da
gestante e obtida a partir da data de nascimento fornecida nomomento da
realizaçãodaUS,variandode12a49anos.
v Idadegestacional(IG):definidacomoonúmerodesemanasediasdegestação
naocasiãodarealizaçãodaUS,conformeinformadonoslaudosdosexamesde
USdosistema,variandode24a41semanas.Ocálculodestaidadefoirealizado
nomomentodoatendimento,apartirdaDatadaÚltimaMenstruação(DUM),
caso esta fosse de certeza. Caso contrário, era levada em consideração a IG
obtidapelabiometriafetalnaUSdeprimeirotrimestre,atravésdamedidado
comprimentocrânio-nádega(CCN),conformepreconizadoporHadlock.Casoa
diferençade IGfossemaiordoque7dias, levava-seemconsideraçãoovalor
calculadopeloCCN.Casocontrário,mantinha-sea IGdeacordocomaDUM.
(58,59)
3.5.TRATAMENTOS,TÉCNICASEEXAMES
Foram realizados exames ultrassonográficos obstétricos no setor de
diagnóstico por imagem do CAISM, utilizando os aparelhos Toshiba Xario® (Toshiba
Medical System Corporation, Otawara, Tochigi, Japão), Voluson 730 Expert® ou
Voluson 8® (GE Healthcare® Ultrasound, Milwaukee, WI, EUA). Os exames foram
realizados via abdominal, com transdutor convexo, utilizando o modo B, com
frequência de 2 a 5 MHz, utilizando o preset obstétrico, com ajuste adequado de
profundidade,focoeganho.
Asmedidasrealizadasforamasdebiometriafetal(DBP,DOF,CC,CA,CF),das
quais utilizamos apenas a avaliação cefálica (DBP, OFD, CC). Os exames eram
inicialmente executados por médicos residentes de US e sempre revisados pelo
26
médico especialista em US e medicina fetal responsável do período. O laudo era
emitidoapenasapósarevisãodoexame.As imagensdaUSeramsalvasnoaparelho
de execução do exame e seus dados constavam no banco de dados do software
ASTRAIA®(AstraiaSoftwareGMBH®,Munique,Alemanha).
3.6.INSTRUMENTOPARACOLETADEDADOS
Osdadosobtidosnesteprojetoforamregistradosemumatabela (Anexo1)e
posteriormente transferidos para planilha do programa Excel para Windows
(Microsoft®Corporation,Redmond,WA,EUA).
3.7.COLETADEDADOS
Foirealizadapormeiodasinformaçõesobtidasnobancodedadosdosoftware
ASTRAIA®noSetordeDiagnósticoporImagemdoHospitalProf.Dr.JoséAristodemo
Pinotti (CAISM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Após revisados
todos os casos encontrados e avaliados quais seriam incluídos no estudo, houve
levantamentodedadosatravésdarevisãodosprontuáriosdaspacientes,utilizandoas
informaçõesobtidasnasfichasneonatais.Amaioriadestasinformaçõesconstavamno
sistemadigital internodohospital,tendohavidoemalgunsmomentosanecessidade
de complementação de informações no prontuário físico. Todos os dados foram
recuperados pelo pesquisador responsável e por ele transferidos para uma tabela
elaboradaespecificamenteparasuacoleta.(Anexo1)
3.8.CONTROLEDEQUALIDADE
Para controle de qualidade foi realizada revisão dos formulários digitação no
bancodedadospordoisdigitadoresdiferenteseauditoriaaleatóriade10%doscasos
comrevisãodosprontuáriosecomparaçãocomasinformaçõesregistradas.
27
3.9.PROCESSAMENTOEANÁLISEDOSDADOS
Asvariáveisforamcoletadaspeloprópriopesquisadordoprojetonobancode
dadosdosistemaASTRAIA®,quearmazena todasasmensuraçõesdebiometria fetal
realizadasnoexameultrassonográfico,segundoasrotinasdisponíveisnoprotocolodo
serviço.AsvariáveisresultaramemumatabelaemExcel®comosseguintesitens:data
darealizaçãodoexame, iniciaisdagestante,datadenascimento,registrohospitalar,
idadegestacionalnodiadoexame,medidasdebiometriafetal(DBP,DOFeCC).
Apósacoletadestesdadosnosistemaeexclusãodasgestantessemregistros
damedidadeCCedaquelascomgestaçãomúltipla,eraselecionadooúltimoexame
ultrassonográfico com registro de biometria fetal que constasse no sistema. Estes
valoreseramdistribuídosemtrêscurvasdereferênciaparamedidaCCdiscutidosno
trabalho: a de Snijders, a do IG21 e a daOMS. Para cada uma destas três análises,
houveduasnovascolunasnatabelaemExcel®(Anexo1),dizendoqualeraovalorde
corteparaodiagnósticodemicrocefaliaparaadeterminadareferênciaeseocasoem
questãoeraounãodiagnosticadocomomicrocefalianestasituação.
Cada referência comparada neste projeto foi publicada de uma maneira
diferente.Parapadronizarosvaloresparaodiagnósticodemicrocefalia,optou-sepela
utilizaçãodopercentil2,5,queeraomenorvalorpercentualdisponívelnoestudoda
OMS paramedida de CC. Como dispúnhamos das fórmulasmatemáticas para obter
qualquerpercentildasreferênciasdeSnijdersedoIG21,masnãohouveacessoàda
OMS,mantivemosseumenorvalordisponívelcomopontocorte,ajustandoosoutros
doisestudosaestepercentil,queequivalea–1,96DP.
Após esta distribuição, eram selecionados os casos em que a medida do
perímetro cefálico fossemenor do que -1,96 DP do valor de normalidade esperado
paraa IGdofetoparapelomenosumadastrêsreferências.Estasgestantestiveram
seus prontuários levantados pelo pesquisador responsável para verificar se houve
confirmação do diagnóstico de microcefalia. Casos com dados incompletos eram
excluídos.Inicialmente,aavaliaçãoerarealizadaatravésdosistemainternoonlinedo
hospital, sendo complementada a tabela em Excel® (Anexo 1) com as seguintes
28
informações:seopartoocorreunoCAISM,adataemqueocorreu,seestadataera
até14diasdaúltimaUSrealizadanagestação,aIGcorrigidaparaodiadoparto,aCC
neonataleosexodorecém-nascido.
Completadaestaetapa,foramcalculadososz-scoreeopercentildaCCdecada
feto, levandoemconsideraçãosua IGesexo,atravésdosoftwaredesenvolvidopelo
estudo Intergrowth 21st para avaliação neonatal, disponível online. (60) Estas
informaçõestambémeramincluídasnobancodedados(Anexo1)ecomplementadas
comainformaçãoseestevaloreraconsideradomicrocefalianeonatalounão.
3.10.ANÁLISEESTATÍSTICA
O padrão ouro deste estudo foi o diagnóstico de microcefalia neonatal,
avaliadocomoovalordaCCneonatal-2DPabaixodamédia,esperadoparaestaIGe
sexo,deacordocomoestudoIntergrowth21stparaavaliaçãoneonatal.(55,61,62)Jáo
diagnóstico de microcefalia pela US era baseado em valores de corte abaixo do
percentil2,5,equivalentea-1,96DP,paracadacurvadereferência,comojáexplicado
previamente.
Os valores fornecidos pelas curvas analisadas eram referentes ao número de
semanascompletasdaIGdofeto,independentedaquantidadededias,quevariavam
de 0 a 6. Estas referências foram obtidas através da mediana do percentil 2,5 do
conjunto de todos os dias de cada semana de IG – como exemplo, caso o feto
apresentasse30semanase3diasou30semanase6dias,teriaomesmovalorpara
definiçãodemicrocefalia,referenteamedianadopercentil2,5para30semanasdeIG.
A OMS em seu artigo publicou uma tabela referente à CC de acordo com a
medianadaIGde14a40semanas.Estatabelaapresentavadiversospontosdecorte,
que incluíam o percentil 2,5 como menor valor disponível. O estudo de Snijders
tambémforneceuumatabeladenormalidadeparamedidasdeCCdeacordocomaIG,
quevariavade14a39semanas,comamedianaeospercentis5e95.Emseuartigo,
disponibilizouaseguintefórmulalogarítmicalog10(CC+1)=1.3369692+0.0596493*
29
semanas−0.0007494*semanas2,quepermitiuocálculodopercentil2,5paratodas
asIG,inclusiveaquadragésima.
Uma situação semelhante ocorreu com o IG21, visto que este trabalho
apresentouumatabelademedianasdeCCporsemanade idadegestacionalde14a
40, com seus valores se iniciando no percentil 3. Através da fórmula logarítmica
publicadacomo−28,2849+1,69267×GA2–0,397485×GA2× log(GA),emqueGA
significa a abreviação de idade gestacional, foi calculada a mediana equivalente ao
percentil2,5paracadaIGdeacordocomesteestudo.
A fim de avaliar a concordância diagnóstica entre Snijders, IG21 e a OMS, o
coeficiente deKappa Cohen foi calculado, pareando duas amostras por vez.O valor
próximode1sugeriaaltaconcordânciaentreosestudosavaliados,enquantovalores
próximos de 0 sugeriam estudos altamente discordantes. Os três intervalos de
referênciatambémforamcomparadosatravésdomodeloderegressãolinear.
Aacuráciadodiagnósticoultrassonográficodemicrocefaliaaonascimentofoi
calculado através do Valor Preditivo Positivo (VPP), que foi obtido pelo número de
casosdiagnosticadospordeterminadareferênciacomomicrocefalianeonataldividido
pelonúmerodetodososcasosconsideradosmicrocefaliapelaUSdeacordocomesta
mesmareferência.OsvaloresdeVPPforamcalculadosdeacordocomSnijders,IG21e
OMSecomparadosatravésdoescoregeneralizadoparadadospareadosdeLeisenring.
(63)ForamtambémcalculadosVPPdeacordocomogêneroemcadareferência.Sua
distribuiçãoparacadaumdosestudosfoicomparadaatravésdotestedochiquadrado
(X2).ComoesteprojetoavaliouexclusivamenteoscasosdiagnosticadospelaUScomo
microcefalia,nãofoipossívelocálculodeValorPreditivoNegativo.
Todos os cálculos estatísticos foram desenvolvidos pelo software R (versão
3.4.0)evaloresdep<0,05foramconsideradossignificativos.Paradefinirosvaloresde
cortedesignificânciaemcasosdecomparaçõesmúltiplas,acorreçãodeBonferronifoi
adotada.(64)
30
3.11. ASPECTOSÉTICOS
OprojetofoiaprovadopeloComitêdeÉticaemPesquisa(CEP)daUnicampsob
registronúmero69181317.3.0000.5404. (Anexo2)Cumpriram-se todasasexigências
daresolução466/2012doConselhoNacionaldeSaúde(CNS)doMinistériodaSaúde
(MS) e complementares na elaboração do protocolo. Foi solicitada e autorizada a
dispensadoConsentimentoLivreeEsclarecido.
4. RESULTADOS
Os resultados deste estudo serão apresentados abaixo na forma de artigo
científico,submetidoàrevistaUltrasoundinObstetricsandGynecology,sobotítulode
“Ultrasound microcephaly diagnosis: a comparison of three reference intervals and
post-nataldiagnosis”.
31
UltrasoundinObstetricsandGynecology
16-Sep-2017Manuscriptnumber:UOG-2017-0785DearDrTrigoWearepleasedtoreceiveyourmanuscriptentitledUltrasoundmicrocephalydiagnosis:acomparisonofthreereferenceintervalsandpost-nataldiagnosisbyTrigo,Lucas;Bennini,Joao;Amaral,Eliana.WewillshortlybeassigningittooneoftheJournal'sEditorswhowillhandlethepeerreviewofthepaper.Totracktheprogressofyourmanuscriptthroughtheeditorialprocessusingourweb-basedsystem,simplypointyourbrowserto:https://mc.manuscriptcentral.com/uogPleaserememberinanyfuturecorrespondenceregardingthisarticletoalwaysincludeitsmanuscriptIDnumberUOG-2017-0785.ManythanksforsubmittingyourmanuscriptYourssincerelySarahHatcherManagingEditor
32
ULTRASOUNDMICROCEPHALYDIAGNOSIS:ACOMPARISONOFTHREEREFERENCE
INTERVALSANDPOST-NATALDIAGNOSIS
Shorttitle:ULTRASOUNDMICROCEPHALYDIAGNOSIS
Authors:TrigoLAMC*,BenniniJ**,AmaralE***
*MScstudent,Obstetrics&GynecologyDepartment,StateUniversityofCampinas(UNICAMP)
**Assistant-professor,Obstetrics&GynecologyDepartment,StateUniversityofCampinas
(UNICAMP)
***Full-professor,Obstetrics&GynecologyDepartment,StateUniversityofCampinas
(UNICAMP)
Keywords:1.Microcephaly,2.ReferenceValues,3.FetalDevelopment,4.GrowthCurve,5.
Diagnosis.
Authorcontact:
E-mail:[email protected]
Address:RuaDr.JosédeAndradeFigueira,374,AP.32,SãoPaulo/SP,Brazil,05709-010
Telephones:+551199493-7010/+55113741-0584
Refereenomination:
FernandaGaranhanideCastroSurita,Associated-professor,Obstetrics&Gynecology
Department,[email protected]
RoseliMiekoYamamotoNomura,Associated-professor,Obstetrics&GynecologyDepartment,
33
Ultrasoundmicrocephalydiagnosis:acomparisonofthreereference
intervalsandpost-nataldiagnosis
ABSTRACT
Objectives:TocomparemicrocephalydiagnosisbetweenSnijders,WHOandIntergrowth
21st reference intervals (Snijders,WHOand IG)with thepostnataldiagnosis.Toanalyze
and compare the Positive Predictive Values (PPVs) of each reference, and the potential
influence of the fetus’ gender. To compare the three curves. Methods: Retrospective
observational study conducted at the Image Section of Women’s Hospital (CAISM),
UniversityofCampinas,atertiaryreferralcenterinSoutheasternBrazil.RecordsofallUS
between 1 January 2011 and 22 November 2016 were collected from the database,
totalizing 32,181 exams among 11,269 women. Cases with multiple pregnancies, fetal
malformationsordeath,andmissingdatawereexcluded.Onlythosewithalastavailable
US assessed no longer than 14 days before birthdate were accepted. A neonatologist
confirmedpostnatalmicrocephalydiagnosis afterdelivery.PPVswere assessed for each
reference intervalandalsosubdividedbygender,according to theLeisenringmethodof
paired samples. A p-value of 0.05 was considered significant. The curves were
superimposed and their behavior evaluated and also compared by Leisenring with
Bonferroni’s correction,with a newp-value of 0.0167.Results: IG21 and Snijders PPVs
showed to be more significant over WHO’s (p<0.001), without any difference between
them(p=0.39).Althoughthere’sanapparenttrendtodiagnosemicrocephalyin2females
foreach1male, thiswasnotstatisticallyconfirmedthroughchi-squareanalysis (p=0.34
for Snijders, 0.91 for IG21 and 0.65 for WHO). Superimposed curves did not show a
significant difference between them according to a logarithmic regression model.
However, when evaluated in different fragments according to their behavior, three
34
different trendswereobserved: until 30weeks, between30 and36weeks and after36
weeks of gestational age. When separately considered, the latter showed a significant
differencebetween IG21andWHO(p=0,0079).ThiswasnotobservedbetweenSnijders
andWHO(p=0,041)duetoBonferroni’scorrection.However,PPVsanalysisofthesetwo
references showed a higher distribution of Snijders’ values overWHO’s in almost every
interval of weeks. Conclusion: Snijders and IG21 PPVs (25.1% and 24.2%) performed
significantlybetterwhencompared toWHO(20.2).Conversely,WHOexhibitedahigher
sensitivityinpostnatalmicrocephalydiagnosis,misdiagnosingonlyonein71cases,while
Snijdersmissed8andIG219,indicatingthateachreferenceshouldbepotentiallyapplied
accordingtotheexpectedpurposeforitsuse.
Keywords:1.Microcephaly,2.ReferenceValues,3.FetalDevelopment,4.GrowthCurve,5.
Diagnosis.
35
INTRODUCTION
Fetalhead circumference (HC)measurementbyultrasonography is important to
evaluate intrauterine fetal growth and allows the diagnosis of abnormalities such as
microcephaly.1,2HCabnormalitiescanberelated toothermalformations,whether in the
centralnervoussystemorinotherbodyparts.3-5
Nowadays,Zikavirusisthemostcitedcauseofmicrocephaly,butotherinfections,
toxoplasmosisandcytomegalovirusmaycausesimilarfindings.6-17Non-infectiouscauses
likegeneticsyndromesarealsorelatedtomicrocephaly,includingtrisomies(Down,Patau
andEdwardsSyndromes)aswellasmaternaluseofdrugsandalcohol.18-26Finally,there
are small forgestational age fetuses, due to hereditary factors, nutritionaldeficiency, or
placental disorders.27-29 Although the final diagnosis requires other exams, prenatal
suspicionreliesuponultrasoundevaluation.
Curvesofinternalreferencesaredesignedtodefineanormalitypattern.Snijders
and Nicolaides developed in London one of the most commonly used curvein 1994.30
These references are available in ASTRAIA® software facilitating its use worldwide.
Meanwhile, inapublicationonchildren´sgrowth, theWorldHealthOrganization(WHO)
suggested that itwouldbenecessary todevelop another reference intervalwith amore
heterogeneous population.31 Nevertheless several studies have shown a more accurate
PPVwhenalocalcurveisdeveloped.32-38
Intergrowth21ststudy(IG21)evaluatedpregnantwomenineightcountriesfrom
fourdifferent continents.39,40 Later, WHO published a similar study in ten different
countries and four continents.41,42 Daniel-Spiegel compared three references curves,
onefrom USA, another developed in Israel, and the IG21 showing similar positive
predictive values (PPV) for the diagnosis of microcephaly (57.1%, 66.7% and 61.5%
respectively).43 Likewise, Stirnemann showed no disparity between IG21 and a french
referenceforalow-riskpregnancygroup.44
36
EvenifBrazilwas includedatbothWHOandIG21studies,nocomparativestudy
analyzedtheuseof thesecurves locally.Thispaper intendedtocomparebothWHOand
IG21withthetraditionalcurveofSnijdersandNicolaides,currentlyused intheregional
referenceserviceatatertiaryhospitalinCampinas,Brazil.
METHODS
Design
This is a retrospective study conducted at the Women’s Hospital (CAISM),
UniversityofCampinas,a tertiaryreferral center foranestimated3,000,000people ina
predominantlyurbanpopulationinsoutheasternBrazil.STROBEstatementwasfollowed
for this article submission. Ethical Review Board approved the study under the
registration#69181317.3.0000.5404
StudyPopulation
Records of all obstetrics ultrasounds (US) between 1 January 2011 and 22
November 2016 were collected from the database available at ASTRAIA® (Astraia
software GMBH®, Munich, Germany), totalizing 32,181 exams among 11,269 women.
Women included in thisstudyhadasingletonpregnancy,between24and40weeks+6
days, with a living fetus, and absence of malformations. All of them fit the criteria for
delivering at CAISM, with a last available US assessed no longer than 14 days before
birthdate.TheidentificationofthesecaseswasperformedthroughasearchonASTRAIA®
database,and thebirth registrysystemtoobtain thepostnatalheadcircumference (HC)
measure.
Definitions
Gestational agewas calculated according to lastmenstrual period (LMP) and/or
thefirst-trimesterultrasound.Incasetheultrasoundshowedacrown-rumplength(CRL)
compatible with LMP or with a variation of 7 days from it, the LMP was adopted as
37
reference.IfthewomenwereunawareoftheirLMPorifthedifferencebetweenLMPand
CRLwasbiggerthan7days,weadoptedthe first-trimesterultrasoundasreference.The
latestultrasoundwithfetalbiometrywasusedforthisstudy.45,46Caseswithmorethan14
daysbetweenlastexamanddateofbirthwereexcluded.
Techniques
ExamswereperformedintheultrasoundunitofthehospitalwithToshibaXario®
(ToshibaMedicalSystemCorporation,Otawara,Tochigi, Japan),Voluson730Expert®or
Voluson 8® (GE Healthcare® Ultrasound, Milwaukee, WI, USA) equipment. Data were
savedinASTRAIA®database.Fetalbiometrywereassessedbyultrasoundresidentsand
reviewedandsignedbyultrasoundspecialists,experientseniormembersoftheImaging
Sectionteam.
Biparietaldiameter(BPD)wasmeasuredfromthedistaledgeofparietalfetalbone
tothedistaledgeofthedeeperparietalfetalbone(outer–outer)atthelevelofthecavum
septumpellucidum, thalamus, and choroidplexus in the atriumof the lateral ventricles.
Occiptofrontal diameter (OFD)wasmeasured in this same level from the distal edge of
frontal fetalbone to thedistaledgeofoccipital fetalbone(outer-outer) in themiddleof
theboneechoes.HCwascalculatedfromthesetwopreviousmeasures(bothouter-outer)
usingtheformula3.14x(DBP+OFD)/2,accordingtoSnijders’method.30
TheserespectivevalueswererecordedinthesoftwareandHCmeasurewaslater
distributed separately into Snijders, IG21 and WHO’s reference intervals for HC.
Microcephaly cases were divided according to these three references. Cases without
complete information at delivery or delivering elsewhere were excluded. For those
included,weconsideredonlythecasesinwhichthedeliveryhappeneduntil14daysofthe
lastobstetricultrasoundwithfetalbiometry.
Inorder tocreatea standard toevaluate thePPVofmicrocephalydiagnosis, this
paperusedpercentile2,5,alsodefinedas -1,96SDbelowthemean,asthecut-off forHC
38
fetalmeasurement. This value corresponds to the least available percentile providedby
WHO’sstudy.Althoughtheotherstudies(SnijdersandIG21)didnotreportthispercentile,
theyprovidedformulastoassessit,whichwasnotavailableinWHO’spublication.
Microcephaly gold standard was defined by the neonatal cephalic measure
accordingtoIntergrowth21ststudyforneonatalmeasurements.47,48Itwasperformedbya
pediatric and/or neonatology resident under the supervision of a well-trained
neonatologist.PostnatalmeasurementofHCwasassessedusingaflexiblemeasuringtape
fromtheoccipitalprominenceatthebacktothefrontabovetheeyebrows,passingabove
theears,immediatelypostpartum.Thismeasurewasdistributedinthereferenceinterval
forpostnatalHCusing the IG21 study, throughanonline tool available on itswebsite.49
Postnatalmicrocephalywasdiagnosedifthisvaluecorrespondedtomorethan2SDbelow
themeanexpectedforthepostnatalgestationalageandgender.Thisdatawascalculated
by using the Intergrowth-21st tool, including date of delivery, postnatal HC and gender,
obtaineddirectlyfromthewomen’smedicalrecordattheHospital.
StatisticalAnalysis
A linear regression analysis was used to identify the cases considered
microcephaly for each reference interval. Snijders disposed a normal range for HC
accordingtogestationalageperweekfrom14to39weekswiththemedianandpercentile
5and95.Percentile2.5wascalculatedthroughthelogarithmicformulaaslog10(CC+1)=
1.3369692 + 0.0596493 * weeks − 0.0007494 * weeks2, presented in the original
manuscript.30 Using this formula, it was possible to input fractioned weeks in order to
obtain the referencebydays. Itwasalsopossible toassess theHCexpected for the40th
weekofgestationalage,notpresentedintheoriginalpublication.
Similarly, theIG21studypresentedthenormalrangeformedianHCperweekof
gestational age from 14 to 40 weeks, starting from the 3rd percentile. The logarithmic
formulatoassessthepercentilewasreportedas−28·2849+1·69267×GA2−0·397485×
39
GA2× log(GA).Themedianequivalent to thepercentile2.5 foreachgestationalagewas
calculatedusingthisformula.
In our study we used Snijders and IG21 reference to calculate the median of
percentiles2.5ofalldaysalongoneweek,notavailableintheoriginalmanuscripts.Onthe
other hand, WHO’s publication offers a full growth chart table with HC percentile by
gestationalagemedianperweek from14to40weeks, including thepercentile2.5used
forthisstudy.
Thegoldstandard todetectingmicrocephalyatbirthwasmeasuring2SDbelow
the mean expected for the baby’s gestational age and gender by the Intergrowth 21st
postnatal criteria, assessed right after birth. To evaluate the diagnostic congruence
betweenSnijders,IG21andWHO,theCohenkappacoefficientwasassessedforeachtwo
pairsatatime.Anindexcloseto1suggestsagreementbetweenthetwostudiesanalyzed.
Thethreereferenceintervalswerealsocomparedusingthelinearregressionmodel.
Accuracy of the HC for diagnosis of microcephaly at birth was assessed by the
Positive Predictive Value (PPV), which was calculated as the number of cases with
microcephaly at birth divided by the number of all cases considered abnormal by HC
measure(withorwithoutthepostnataldiagnostic).PPVsassessedforeachoftheoptimal
HC cut-offs determined by Snijders, IG21 and WHO were compared using Leisenring,
AlonzoandPepegeneralscoretestforpaireddesigns(2010).50PPVdistributionsbetween
genders for the three parameters were compared by X2test. All statistical calculations
wereperformedwithRsoftware(3.4.0version),andp<0.05wasconsideredstatistically
significantforallanalysis.Todefinethecut-offforthesignificance,Bonferroni’scorrection
wasused,assumingsignificancewhenthep-valueisbelowα/3,equalto0.05/3=0.0167.51
40
Adjusting a regression logarithmicmodelwith time inweeks as an independent
variableasopposedtopercentile2.5,whichisadependentvariable, forneonatalCC,we
obtainedthefollowingformula:p2.5=α+β×log(week)=−474.106+214.897×log(week).
Due to the reducednumberof cases, stratificationsdivided the total sample into
threegroupsbygestational ageaccording to the curves’behavior.Between0-33weeks,
therewereonly63casesUSdiagnosedasmicrocephaly;161casesbetween30-36weeks,
and138caseswithmorethan36weeks.ComparisonofPPVswasonlypossibleforcases
between 30-36weeks andmore than 36weeks. A small number of cases in the group
below30weeksofgestationalageandthehighsensitivityofWHO’scriteriadidnotallow
theapplicationofLeisenringmethodtocomparePPVs.50Moreover,inordertoconducta
proper evaluation of the significance of analysis in amultiple comparison, Bonferroni’s
correction was applied. P-value considered statistically significant is 0.05/3 = 0.0167.
Bonferroni’scorrectionwasnecessarytoperformmultiplecomparisons.51
RESULTS
Atotalof32,181examswereanalyzedfrom11,859differentgestations.291ofthe
selectedexamswereexcludedduetomissingdata,239duetomultiplepregnancy,and60
due to a gestational age over than 40 weeks and 6 days. Out of the remaining 11,269
exams, 792 cases were considered microcephaly according to Snijders, IG21, and/or
WHO’scriteria.Afterexcludingnewmissingdata,malformedfetusandfetaldeath,those
whowerenotdeliveredatCAISM,andthosewithlongerthan14dayssincethelastUS,the
finalcountwas362cases,outofwhich251werediagnosedbySnijders,256diagnosedby
IG21,and349diagnosedbyWHO,asillustratedinFigure1.
SnijdersandWHOsimultaneouslyconsidered550casesasmicrocephaly,while51
cases were considered microcephaly only according to Snijders, and 194 cases only
accordingtoWHO,givingaCohen’sKappaof0.80andap-value<0.001.InIG21andWHO
41
analysis, 568 cases were considered microcephaly according to both, 21 cases were
consideredmicrocephaly only according to IG21 and173 cases only according toWHO,
withaCohen’sKappaof0.84andp-value<0.001.The thirdanalysis comparedSnijders
andIG21Intergrowth21st,with558casesconsideredmicrocephalyaccordingtoboth,43
casesconsideredmicrocephalyonlyaccordingtoSnijdersand31casesonlyaccordingto
IG21,withaCohen’sKappaof0.93andap-value<0.001.
Atotalof71cases(19.6%)wereconfirmedaspostnatalmicrocephaly.Takinginto
considerationthedefinitionbySnijders,63outofthe251cases(25.1%)wereconfirmed
aspostnatalmicrocephaly. Incomparison, IG21had62casesconfirmedoutof256cases
diagnosed (24.2%) whereas WHO confirmed as postnatal microcephaly 70 out of 346
cases(20.2%)analyzed(Table1).SnijdersandIG21showedabetterPPVincomparisonto
WHO(binarydiagnosticpairedtest,p-value<0.001).However,therewasnotasignificant
differencebetweenSnijdersandIG21(p-value=0.39).Snijdersfailedtodiagnose8cases,
IG21 failed in 9 cases and WHO failed in only 3. However, WHO diagnosed 276 false
positive cases, while Snijders and IG21 diagnosed 188 and 194 false positive cases
respectively.
Analyzing the results by gender, according to Snijders 45 out of the 165 female
caseswere confirmed (27.3%) as postnatalmicrocephaly,while only 18 out of 86male
cases were confirmed (20.9%). For IG21, 42 out of 170 female cases were confirmed
(24.7%)and20outof86malecases(23.3%).ForWHO’scases,47outof222femalecases
wereconfirmed(21.2%)aspostnatalmicrocephaly,and23outof124malecases(18.5%).
In all three references, there was a notable difference between male and female
microcephaly diagnose according to prenatal ultrasonography, with a proportion of
almost 2 females for each 1 male. Nevertheless, there was no significant difference
between PPV values by gender (𝜒! homogeneity test, Snijders -p-value = 0.34, IG21p-
value=0.91,andWHO-p-value=0.65)–table1.
42
As shown in Figure 2, despite the disparity in microcephaly between male and
female fetuses diagnosed by ultrasound, there was no difference in microcephaly after
birth (green). Females (arrows) and males (triangles) were similar, with a few more
femalecasesinthebottomvalues.
A reference interval graph with the three parameters for HC percentile 2.5 and
gestational age was drawn (Figure 3), showing that they are very similar until
approximately 36-37weeks, thenWHO’s reference continues to increase and Snijders and
IG21stoppedinaplateau.Whencomparedbypair,SnijdersandIG21showedap-valueof
0.679,andWHOandIG21showedap-valueof0.628.Consequently,SnijdersandWHOdid
not exhibit a significant difference in between them either. The three curves have no
statistical difference,meaning that the regression logarithmicmodel presentedwas not
sufficienttoexplaintherelationbetweenpercentile2.5andlogarithmofweeks.
PPVsofeachreferenceforanintervalof14daysinthegestationalweekstartingat
25weekswereassessed,asshowninTable2.ItwasnotablethatWHO’sPPVwashigher
thantheothersonlybetween33and34weeks.Thedifferencebecameevidentat39and
40weeks,with Snijders’ PPVvalue three timesbigger and IG21’sPPV two timesbigger
thanWHO’s(Table2).For the lastgroupofgestationalage(between37and40weeks),
IG21andWHOshowedastatistically significantdifference,withabetter result for IG21
(Table3).
DISCUSSION
ThisstudycomparedthePPVofthreedifferentUSreferences(Snijders,IG21and
WHO) for antenatal microcephaly with the postnatal microcephaly diagnosis as a gold
standard.SnijdersandIG21showedanon-statisticallysignificantdifferencebetweentheir
PPVs,withabetterPPVincomparisontoWHO’s.However,WHO’sreferencemissedonly
43
onecaseofpostnatalmicrocephaly,whileSnijdersandIG21missed8and9,respectively,
showingahighersensitivity.
A significant difference among the curves could be expected, considering the
disparitybetweentheirPPVsvalues.However, thedifferencebetweenthePPVswasnot
enoughtoproduceasignificantdivergencebetweenthecurves.Also,thetotalnumberof
confirmedcasesofmicrocephalywastoosmallwhencomparedtothetotalamountofUS
microcephalycases,notrepresentingasignificantchangeinthecurves.AsseeninFigure
3, thethreereferencecurvesarequitesimilar,exceptforthe lastgestationalweeks. It is
also possible to note that the last weeks, when the curves diverge the most, is not
responsible for the bigger rate of microcephaly diagnosis in comparison to the other
curves(Figure2).
Toassessthedifferencebetweenthebehaviorofthecurves,threeintervalswere
created (0-30 weeks, 30-36 weeks and more than 36 weeks). PPVs values for each
reference were compared according to their week interval. For a multiple comparison,
Bonferroni’s method was applied, transforming significant p-value to 0.0167. (51) A
differencewasfoundbetweenIG21andWHOstudies,withap-valueof0.0079.Thisresult
issimilartoCheng’s,whichshowedadifferencebetweenIG21andWHO’scurvesforfetal
estimateweight.HenotedthatthereferencevaluesusedbyWHOwerealwayshigherthan
IG21’s for a same gestational age.52 However, Bonferroni’s method represents a
conservative adjustment of analysis and therefore its interpretation might be softened.
While the comparison betweenWHO and Snijders showed ap-value of 0.0413, the PPV
distributionof casesbygestationalage showed thatbetween39and40weeks,Snijders
hadaPPVvaluethreetimesbiggerthanWHO,whichshouldnotbeoverlooked.
From 36-37 weeks forward, WHO’s reference increases in a different pattern
comparedtoSnijdersandIG21.However,aregressionlogarithmicmodeldidnotshowa
statisticallysignificantdifferenceamongthem,consideringthatittookintoconsideration
44
thewholedistributionof thecurve,notonlyasingle interval. SnijdersandIG21curves’
behavioraremoresimilarbecausetheyarebothbasedonanormalmodel,whileWHO’sis
based on quantile regression. The difference in construction between these three
referencesdidnotallowus toprovideacomparisonbetweenthemtoevaluate inwhich
specific point of the curves a statistical significance is detected. Despite the more than
33.000USexamswithamorethan11.000differentpregnanciesinourdatabase,thefinal
numberof cases of postnatalmicrocephalywasonly71.When these caseswere spread
into two-week GA intervals, the numbers of cases became even smaller. Taking this
informationinconsideration,anystatisticalcomparisonwouldincreaseconsiderablythe
biasofthestudy.
Some limitations must be discussed. As this study was performed in a tertiary
centerwith ahighvolumeof examsperday, the ImagingDepartment expanded rapidly
anddifferentmachineswereused.Theneedtoassesspercentile2.5forSnijdersandIG21
studiesmayposesomecalculationerrorduetonotbeingtheexactvalueavailableinthe
originalpapers,butanestimate.Theuseofapostnatalreferenceformicrocephalybased
onnewborngenderwasconsideredanotherformofbias,grantedthatthefetalbiometry
referencesdidnotreportdifferencesinthisvariable.Theexclusiveanalysisofcasesthat
were diagnosed as microcephaly through ultrasonography, disregarding all other cases
without the ultrasonographic diagnosis may have led to the loss of other cases of
postpartummicrocephaly.
Snijdersand IG21showedabetterPPV incomparison toWHO.However,WHO’s
showed a higher sensitivity. It is important to highlight that all three curves showed
significantly similar behavior until 36-37 weeks regarding the microcephaly diagnosis.
From this point forward,WHO’s reference increases in a different pattern compared to
SnijdersandIG21.TheseresultshighlightthatWHO’sreferencemayhaveabetterusefor
a population-based screening of microcephaly in a large scale, while Snijders and IG21
45
maybeusedforamoreaccuratefinaldiagnosisonacase-by-casebasisduetotheirbetter
PPVs. Consequently, the use ofWHO’s reference seems to be more appropriate for the
designofhealthpolicies,whereasitsoverdiagnosisofmicrocephalyshouldberevaluated
according to Snijders or IG21 references. However, the scope of this study was not to
evaluate the casesnotdiagnosedasmicrocephalybyUS for each reference.Therefore a
moredefinitiveconclusionmayonlybepossiblewithcomplementarydata.
ACKNOWLEDGMENTS
The first author received amaster of sciences scholarship fromCoordination for
theImprovementofHigherEducationPersonnel(CAPES).
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CONFLICTOFINTEREST
Theauthorsdeclarenothavinganyconflictofinterest.
53
Table1:PPVvaluesformicrocephalyforeachUSreferenceanalyzedbygender.
TotalPPV* FemalePPV MalePPV
Snijders 25.1 27.27 20.93
WHO 20.2 21.17 18.55
IG21 24.2 24.71 23.26
*binarydiagnosticpairedtest,p-value<0.001
Snijdersp=0.34,IG21p=0.91andWHOp=0.65
54
Table 2: PPV values of microcephaly postnatal diagnosis for each US reference
analyzedbyatwoweeksinterval,from25weeksto40weeks+6days.
GestationalAge WHO Snijders Intergrowth21st
25+0-26+6 25.00 33.33 33.33
27+0-28+6 28.12 36.00 36.00
29+0-30+6 9.52 11.11 11.11
31+0-32+6 21.62 21.05 21.62
33+0-34+6 30.00 27.66 26.32
35+0-36+6 22.81 24.59 23.64
37+0-38+6 14.10 15.79 18.52
39+0-40+6 15.00 45.45 31.25
55
Table 3: p-values PPV values for comparison on microcephaly diagnosis by IG21,
WHO,Snijdersreferencesaccordingtointervalsofgestationalweeks.
<30weeks 30-36weeks 37-40weeks
IG21vsWHO - 0.1509 0.0079
IG21vsSnijders - 0.5883 0.8818
WHOvsSnijders - 0.3507 0.0413
56
Figure 1: Fluxogram showing the case selection for each reference (WHO, Snijders and
IG21)accordingtothenon-continuitycriteria,startingwithalltheobstetricsultrasounds
analyzedatthebeginningofthestudy
Figure2:HCperweekcurvesforSnijders,WHOandIG21bygender
Figure3:Curvesofpercentile2.5offetalheadcircumferencemeasureperweekaccordingtoSnijders,WHOandIG21(IG21vsWHO,p=0.628;IG21vsSnijders,p=0.679)
57
Figure1
741casesunderpercentile2,5
WHO
528werebornatCAISM
473caseswerebornuntil14daysfromthelastUS
346availablecases
276withoutpostnatal
microcephaly70withpostnatalmicrocephaly
-47MalformedFetuses
-80FetalDeath
55weren'tbornuntil14daysfrom
thelastUS
-182werebornoutofCAISM
-31missingdata
601casesunderpercentile2,5Snidjers
427werebornatCAISM
370caseswerebornuntil14daysfromthelastUS
251availablecases
188withoutpostnatal
microcephaly63withpostnatalmicrocephaly
-45MalformedFetuses
-74FetalDeath
57weren'tbornuntil14daysfrom
thelastUS
-147werebornoutofCAISM
-27missingdata
589casesunderpercentile2,5
IG21
417werebornatCAISM
375caseswerebornuntil14daysfromthelastUS
256availablecases
194withoutpostnatal
microcephaly62withpostnatalmicrocephaly
-35MalformedFetuses
-74FetalDeath
42weren'tbornuntil14daysfrom
thelastUS
-146werebornoutofCAISM
-26missingdata
32,181obstetricsUS
11,859different
pregnancies
11,269availablecases
792casesunderpercentile2.5
accordingtoWHOand/orSnijdersand/orIG21
63withpostnatalmicrocephaly
-291missingdata-239multiplepreganancies-60gestationalageover40
weeks+6days
58
Figure2
59
Figure3
60
5. DISCUSSÃOGERAL
Neste projeto foram comparados três intervalos de referência no diagnóstico
ultrassonográfico de microcefalia: o do estudo IG21, o desenvolvido pela OMS e o
utilizadonoserviçode imagemdoCAISM–UNICAMP,criadoporSnijders.Opadrão
ouro para comparação dos resultados foi o diagnóstico pós-natal de microcefalia,
confirmadopelaequipedaneonatologia.
Asduasprimeiras curvas foramelaboradasapartir deestudosmulticêntricos,
visandoumaheterogeneidadepopulacional,apartirdemodelosestatísticosdiferentes
(oNormal para o IG21 e a regressãoquantílica para aOMS). (53–55) Já Snijders foi
elaborado baseado em uma população específica, também baseado no modelo
Normal. (3) Pela forma que foram desenvolvidas, já se justifica um comportamento
maissimilardascurvasdoIG21eSnijders,ambosdepadrãoNormal,emrelaçãoàda
OMS,desenvolvidaporregressãoquantílica.Sobrepostas,astrêscurvasreferentesao
percentil 2,5 de CC mostraram semelhanças e diferenças. Comparadas de maneira
global através de um modelo logarítmico, obteve-se a fórmula p2.5 = α + β ×
log(semanas) = −474.106 + 214.897 × log(semanas), que não apresentou diferença
entreelas.
Observou-se que até 30 semanas todas as referências tinham valores
praticamente iguais.Noperíodode 30 a 36 semanas, houve umadiscreta diferença
entreseusvalores,tendoacurvadesenvolvidapelaOMSosvaloresmaisaltos,apor
Snijders os valoresmais baixos e a do IG21 asmedidas intermediárias. Estemesmo
comportamento se manteve em um terceiro momento, em que as curvas após 36
semanastiveramestasdiferençasdestoando-sedemaneiramaissignificativa.
Aodistribuirmososcasosdemicrocefaliapós-nataisnestascurvas,observou-se
queoscasospresentesneste trecho final, tidocomomaisdiferenteentreascurvas,
não foram os responsáveis pelamaior taxa de diagnóstico de casos demicrocefalia
pós-natais. Assim, outros trechos das curvas que não destoavam tanto entre si,
tiveram maior taxa no diagnóstico de microcefalia e, consequentemente, maior
influênciaestatísticanaanálisecomparativaentreastrêscurvascomoumtodo.
61
Ficou implícito que a curva desenvolvida pela OMS é a que deve apresentar
maior sensibilidade, uma vez que não diagnosticou apenas 1 dos 71 casos de
microcefalia confirmados no pós-natal Tendo seus valores de referência acima das
demais,diagnosticariaummaiornúmerodecasos comomicrocefaliapelaUS. Istoé
algo positivo do ponto de vista do rastreamento populacional, mas que deve ser
questionadoportambémsetratardeumdiagnósticoequivocadoparamuitasoutras
gestantes. Sendo assim, a referência da OMS pareceu mostrar-se adequada para a
identificação de casos de microcefalia na formulação de políticas públicas de larga
escala, devendo estes casos serem encaminhados para nova avaliação em centros
especializados, que tomariam como referência curvas commelhor VPP, como a de
Snijders ou IG21. Entretanto, como este estudo não avaliou os casos não
diagnosticados comomicrocefalia pela US, não foi possível confirmar esta hipótese
semumaanálisededadoscomplementares.
A fimdeumaanálisemais corretadodiagnósticopós-natal, comparaçõesdos
VPPs de todos os estudos foram realizadas através do método de Leisenring para
amostras pareadas. (63)O estudo IG21 e o desenvolvido por Snijders apresentaram
valores de VPP próximos (25,1% e 24,2%), não apresentando diferença estatística
entresi,comump-valorde0,39.Entretanto,quandocomparadosaoestudodaOMS,
queapresentouumVPPde20,2%,ambosestudosapresentarammelhoresresultados
deVPP,comdiferençasignificativa,comp-valores<0,001.
Valeressaltarque,emboratenhahavidoestadiferençasignificativa,oestudoda
OMSconseguiudiagnosticar70dos71casosdemicrocefaliadestetrabalho,enquanto
Snijdersnãodiagnosticou8eoIG219.Istoapenasreforçouojásugeridoacimapela
análisedascurvassobrepostasquantoàmaiorsensibilidadedoestudodaOMS.
Ao longo das análises estatísticas, foi também observada uma tendência na
distribuiçãododiagnósticodemicrocefaliapeloUScomosexo fetal. Foivistoquea
cadatrêsdiagnósticosfeitos,aproximadamentedoiseramemfetosdosexofeminino
e um em fetos do sexomasculino. Assim, levantou-se a hipótese de que haveria a
influênciadosexonadeterminaçãodestediagnóstico.
62
OsVPPsporgênero fetal foramcomparadosparacada intervalodereferência
separadamente e em todos os casos, apresentaram valores próximos. Aplicando o
teste 𝜒! de homogeneidade, não houve diferença estatística entre os gêneros em
nenhumadas trêsreferências,comp-valoresde0,34paraSnijders,0,91para IG21e
0,65paraaOMS.
Oscasosdemicrocefaliaporgênerotambémforamdistribuídosnascurvasdo
percentil 2,5 sobrepostas, mostrando que, apesar da diferença sugerida
anteriormente,adistribuiçãodoscasos foramsemelhantesemambosossexos,com
apenas alguns casos a mais do sexo feminino em valores mais inferiores. Também
foram comparados os VPPs de acordo com o gênero para cada semana de idade
gestacional,mantendo-seamesmaimpressãodenãohaverdiferençaentreeles.
Apesar da comparação global das curvas e da análise por gênero não terem
apresentadodiferença significativa, o comportamentodestoante das curvas após 36
semanas de idade gestacional ainda se manteve em destaque. Uma análise
estratificada em intervalos de 14 dias foi então realizada para cada referência, e
mostrouqueemcertosmomentoshágrandesemelhançaentreosvaloresdeVPPsem
contraste com intervalosextremamentediferentes.AOMSapresentaumVPPmaior
do que as outras referências apenas no intervalo entre 33 e 34 semanas, enquanto
entre39e40 semanas,Snijdersapresentaumvalor trêsvezes superiore IG21duas
vezessuperioraoapresentadopelaOMS.
Aoserrealizadaaestratificaçãonestesmenoresintervalosde14dias,onúmero
de casos que já era reduzido, passa a ser ainda menor. Levando isto em conta e
baseando-se na observação comportamental das curvas sobrepostas e suas três
variaçõesdecomportamento jáexplicadas, foioptadoporumanovaanáliseapartir
destestrêssubgrupos.Foramrealizadasestratificaçõesentre25e33semanasdeIG,
com63casosnototal,30-36semanas,com161casos,eacimade36semanas,com
138casos.Aindaassim,devidoaolimitadonúmerodecasosabaixode30semanas,eà
altasensibilidadejáinferidadotrabalhodaOMS,nãofoipossívelrealizaraanálisede
Leisenringnesteprimeirogrupo.(63)
63
De todas as análises realizadas, as que mais mereceram destaque foram as
referentes à mudança de comportamento das curvas acima de 36 semanas. A
comparação dos VPPs entre IG21 e OMS neste período mostraram um valor
significativo favorável ao IG21. Embora não houvesse estudos comparando
diretamenteasCCentreestasreferências,Chengetalpublicouem2017umartigoa
respeitodasdiferençasdevaloresentreascurvasdepesofetalestimadonapopulação
chinesadeacordocomoIG21eaOMS.Nesteprojeto,osvalorestraçadospelaOMS
tambémforamsuperioresaosapresentadospeloIG21paraumamesmaIG.(65)
A comparação dos VPPs neste período entre o IG21 e a OMSmostraram um
valor significativo favorável ao IG21. Já a comparação de Snijders com a OMS
apresentouump-valorde0,0413,nãosignificativo,devidoàcorreçãodeBonferroni.
Noentanto,devemosrecordarqueacurvadeSnijdersapresentouotriplodovalordo
VPPdaOMS.TambémdevemoslevaremconsideraçãoqueacorreçãodeBonferronié
umajusteconservador,podendoseranalisadodemaneiraumpoucomaisflexível.
OfatodoVPPdareferênciadoIG21tersemostradosignificativamentemelhor
emrelaçãoàcurvadaOMS,massemelhanteacurvadeSnijders, sustentouestudos
recentes, como os realizados em Israel e na França nos últimos dois anos, que
validaram o uso do IG21 em populações específicas, mostrando seu desempenho
comosimilaràscurvaslocais.(44,56)JáareferênciadesenvolvidapelaOMSaindanão
foiutilizadaemestudoscomparativossuficientes.Entretanto,tendoemvistaquepara
o rastreamento populacional deve-se buscar curvas com maior sensibilidade, a
referênciadaOMSmostrou-sepertinente,umavezque,nonossoestudo,foisugerida
comoacurvaqueapresentariamaiorsensibilidade,comojádiscutidopreviamente.
Entretanto,casoseutilizasseacurvadaOMSparaorastreamentopopulacional,
mais falso-positivos seriam gerados. Para a confirmação diagnóstica pela US após o
screeningpopulacional,autilizaçãodeumacurvacommaiorVPPseriamaisadequada,
buscandoumamenortaxadefalso-positivos.AcurvadeSnijders,emboratenhasido
realizada em uma população limitada, com uma amostra menor e há muitos anos,
mostrou-seaindaútilparaousocotidianonasgestantesencaminhadasaoCAISMpor
suspeitademicrocefalianaUS.Tambémnãoseriadescartadoseuusocomométodo
64
complementar à curvadaOMSparao rastreamentonodiagnósticodemicrocefalia,
esperando-se,assim, reduziraquantidadede falsosnegativosencontrados.Esteuso
seriaaindamaisútilaoseraplicadonasúltimassemanasdegestação,principalmente
apartirde39semanas,quandohouveumadiferençatrêsvezesmaiorentreoVPPde
SnijdersemrelaçãoaodaOMS.AdiferençanãosignificativaemrelaçãoaosVPPsde
Snijdersedo IG21nospermitemanter suautilizaçãona rotinadeste serviço,oque,
novamente,seassemelhaaosestudosrealizadosporLeibovitzemIsraeleStirnemann
naFrança.(44,56)
6. CONCLUSÕES
1.OsVPPsdeSnijders,IG21eOMSforamrespectivamentede25,1%,24,2%,20,2%.
2. Há diferença significativa entre os valores encontrados por Snijders e IG21 em
relaçãoaodaOMS.NãohádiferençasignificativaentreosVPPsdeSnijderseIG21no
diagnósticodemicrocefaliapós-natal.
3.Nãohádiferençasignificativaentreascurvas,masseparandoparacadaintervalode
idade gestacional, a curva do IG21 apresentoumelhor VPP do que a da OMS, sem
diferençasignificativaemrelaçãoadeSnijdersnointervalode36a40semanas.
4. Embora haja o dobro de fetos femininos com diagnóstico ultrassonográfico de
microcefalia em relação aos masculinos, as três curvas não diferem entre si na
preditividadedemicrocefaliaparacadasexo.
65
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70
8. ANEXOS
8.1ANEXO1–FICHADECOLETADEDADOS
ProjetodePesquisa–“Diagnósticodemicrocefaliapeloultrassom–comparaçãodetrêsintervalosdereferênciaeseudiagnósticopós-natal.”
PesquisadorResponsável–LucasAugustoMonteirodeCastroTrigo
FICHAINICIAL
DE I ID HC IG DBP DOF CC
DE=DatadoexameI=IniciaisdagestanteID=IdadedagestanteHC=NúmerodoregistrohospitalarIG=IdadegestacionalDBP=DiâmetrobiparietalDOF=DiâmetrooccipitofrontalCC=Circunferênciacefálicaultrassonográfica
COMPLEMENTODAFICHACOMDADOSDOSINTERVALOSDEREFERÊNCIA
P2,5 OMS
S/N P2,5 SNIJ
S/N P2,5 IG21
S/N CAISM? DP 14D?
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P2,5OMS=Valordopercentil2,5paraaidadegestacionalnointervalodereferênciadaOMS.S/N=Sim(1)ouNão(0)paraovalorsermicrocefalia.P2,5SNIJ=Valordopercentil2,5paraa idadegestacionalno intervalodereferênciadeSnijders.P2,5IG21=Valordopercentil2,5paraaidadegestacionalnointervalodereferênciadoIG21.CAISM?=OpartoocorreunoCAISM?Sim(1)ouNão(0).DP=Datadoparto14D?=Opartoocorreuaté14diasdoúltimoexameUS?Sim(1)ouNão(0).
COMPLEMENTODAFICHACOMDADOSPÓS-NATAIS
IGP PC Sexo Z-score Percentil Microcefalia
IGP=Idadegestacionaldoparto(corrigidapelaIGdoultrassom,atéodiadoparto).PC=PerímetroCefálicopós-natal.Sexo=Feminino(F)ouMasculino(M).Z-score=valorcalculadopeloPCparaosexopelaIGcorrigida,atravésdacalculadoraonlinedosoftwareIntergrowth21st.Percentil=valorcalculadopeloPCparaosexopelaIGcorrigida,atravésdacalculadoraonlinedosoftwareIntergrowth21st.Microcefalia=Diagnósticodemicrocefaliaaonascimento,pelareferênciautilizadananeonatologia.Sim(1)ouNão(0).
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8.2.ANEXO2–APROVAÇÃODOPROJETONOCOMITÊDEÉTICAEMPESQUISA(CEP)
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