LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
E GRAVIDANZA
E. Imbasciati, Università Milano Bicocca.
Taormina 15-04-2011
La gravidanza nella donna con lupus
Un evento comune
LES
• Malattia caratteristica delle giovani donne
• Non compromette la fertilità
• Negli ultimi decenni miglioramento della sopravvivenza e della qualità della vita
Copyright restrictions may apply.
Moroni, G. et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2007 22:2531-2539
The long-term outcome of 93 patients with proliferative
lupus nephritis
LES E GRAVIDANZA
Quali rischi?
LES E GRAVIDANZA
Rischio fetale
A Systematic Review and Meta-Analysis of Pregnancy
Outcomes in Patients with SLE and Lupus NephritisSmith A et al. CJASN 2010;5:2060
Estimated rate of fetal events (95% CI)
Data from 37 studies (2751 gravidanze in 1842 pazienti)*
• Spontaneous abortion 16% (12.1,19.9%)
• Stillbirth 3.6% (2.0,5.2%)
• Neonatal death 2.5% (1.2,3.8%)
• IUGR 12.7% (8.8,16.7%)
• Premature birth rate 39.4% (32.4,46.4%)
*Random effect analysis, induced abortions excluded
Decrease in Pregnancy Loss Rates in Patients with
Systemic Lupus Erythematosus Over a 40-Year Period
Clark CA et al. J Rheumatol 2005
Data from 35
studies published
over 40 years and
compared with
US general
population (1960-
2000)
LES E GRAVIDANZA
Rischio Materno
A Systematic Review and Meta-Analysis of Pregnancy
Outcomes in Patients with SLE and Lupus NephritisSmith A et al. CJASN 2010;5:2060
Estimated rate of maternal events (95% CI)
Data from 37 studies (Random effect analysis)
• Hypertension 16.3% (10.3, 22.3%)
• Preeclampsia 7.6% (3.6, 11.6%)
• Eclampsia 0.8% (0.0, 1.6%)
• Maternal death 1.0% (0.0, 2.0%)
A national study of the complications of lupus pregnancyClowse MEB et al AJOG 2008
13,555 SLE vs non SLE women (16.7 million admissions)
From NIS database (20% of US hospitalizations) years 2000-2003
Complication SLE delivery Non SLE OR
Preeclampsia 22.5% 7.6% 3.0
Stroke 0.32% 0.03% 6.5
Deep vein thrombosis 1.0% 0.01% 7.9
Pulmonary embolus 0.4% 0.01% 5.5
Pneumonia 1.7% 0.2% 4.3
Maternal Death 0.32% 0.01% 17.8
Le donne con LES e coinvolgimento renale
hanno una incidenza di complicazioni legate
alla gravidanza maggiore rispetto alle donne
senza nefropatia?
Smith A et al. CJASN 2010;5:2060
Nephritis and adverse events (metaregression)
Active nephritis
• Premature birth rate (P<0.02)
• Hypertension (P<0.001)
History of nephritis
• Hypertension (P<0.001)
• Preeclampsia (P<0.017)
No significant association between nephritis and fetal loss
Lupus e Gravidanza
Hot topics
• La gravidanza favorisce i flares ?
• Come valutare il rischio materno-fetale?
• Preeclampsia o flare renale?
• Quali strumenti per il monitoraggio?
• Quali farmaci e quali strategie?
• Quali rischi per i bambini?
Does pregnancy favours lupus flares?
Controlled prospective studies
Study N.
Pr
Controls Flare
rate
Lockshin (1984) 33 Matched non pregnant SLE =
Mintz (1986) 92 Matched non pregnant SLE =
Petri (1991) 40 Matched non pregnant SLE
and post pregn. course
Wong (1991) 29 Matched non pregnant SLE
Urowitz (1993) 79 Matched non pregnant SLE =
Ruiz-Irastorza (1996) 78 Matched non pregnant SLE
and post pregn. course
Tandon (2004) 78 Matched non pregnant SLE =
The Effect of Pregnancy on Lupus NephritisTandon A et al. Arthr Rheum 2004; 50:3941
78 gravidanze in 53 pazienti con nefrite preesistente
vs
74 pazienti matched per età e nefropatia seguite per 2 anni
P = n.s
• Persistenza di attività 43.2% vs 40.5%
• Regressione attività 12.2% vs 17.6%
• Riattivazione 44.6% vs 41.9%
Pregnancy in lupus nephritisMoroni G et al, Am J Kidney Dis 2002,40:713
57 gravidanze in 38 pz con nefrite preesistente
Confronto di incidenza di flares renali ed extra-renali pre-gravidanza vs durante e post-gravidanza
Flares totali
• Pre-gravidanza 0.009/pt/mese
• Durante e 6 mesi post-G 0.009/pt/mese
Flares renali
• Pre-gravidanza 0.007/pt/mese
• Durante e 6 mesi post-G 0.0087/pt/mese
P = ns
Pregnancy in lupus nephritisMoroni G et al, Am J Kidney Dis 2002,40:713
• 13 women in which LN first developed during
pregnancy or post-partum (6 with non-renal SLE
known before pregnancy)
Fetal outcome
• 5 perinatal deaths (3 stillbirth 2 neonatal deaths)
Maternal outcome
• 8/13 pts had renal function impairement (3 requiring
dialysis). After treatment renal function recovered in
all except one pt who underwent regular dialysis.
La gravidanza favorisce i flares?
Ipotesi
Il condizionamento immunologico ottenuto con la
terapia attenua o rimuove l’effetto della gravidanza
(estrogeni) sulla produzione anticorpale
Lupus e Gravidanza
Hot topics
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• Quali strumenti per il monitoraggio?
• Quali farmaci e quali strategie?
• Quali rischi per i bambini?
Lupus e gravidanza
Counselling pre-gravidanza
Manifestazioni extrarenali
• Coinvolgimento cardio-polmonare (valvulopatia, ipertensione polmonare)
• Eventi trombotici
Storia ostetrica precedente
• Aborti, morti in utero, IUGR, preeclampsia, HELLPs
Profilo anticorpale
Nefropatia
• Storia precedente (quadro istologico, decorso, terapia)
• Status attuale (attività renale)
Terapia in atto
• Farmaci teratogeni
Valutazione dello stato clinico della malattia renale
Imbasciati E et al NDT 2009; 24:519
• Remissione completa: eGFR > 60 ml/m/1.73m2, proteinuria <200 mg/die. Sedimento urinario inattivo (<5 RBC/hpf)
• Remissione parziale: eGFR come sopra, proteinuria >200 mg/die <1 g/die. Sedimento urinario inattivo (<5 RBC/hpf)
Nefropatia attiva
• Proteinuria >1g /die e sedimento attivo e/o GFR < 60 ml/m/1.73m2
Flare up
• Incremento di proteinuria > 2 g/d se proteinuria basale < 3.5 g/d, raddoppio del valore basale se proteinuria > 3.5 g/d con o senza riduzione del GFR
Pregnacy in women with pre-existing lupus nephritis: predictors
of fetal and maternal outcome
Imbasciati E et al. Nephrol Dial Transplant 2009.
Popolazione in studio: 81 pazienti (113 gravidanze)Età all’esordio della nefropatia (a.) 23+5.2 (13-32)
Età alla gravidanza (a.) 30.4+4.9 (20-43)
Intervallo biopsia renale gravidanza (a.) 7.2+4.9
Classi WHO alla biopsia renale: II 7%, III 10%, IV 59%, V 24%
Stato clinico alla gravidanza n. Grav (%)
Remissione Completa (renale ed extra-renale) 56 (49%)
Remissione Parziale (u.prot. >200 mg <1g/die) 30 (27%)
Proteinuria >1g/die 14 (13%)
eGFR (MDRD) < 60 ml/min/1.73m 13 (11%)
47 (58%) soggetti avevano ricevuto trattamento con citotossici
OUTCOME DELLE GRAVIDANZE (n.113)
Imbasciati E et al. Nephrol Dial Transplant 2009.
Aborto spontaneo 9(8%)
Morte perinatale
(1 m.in utero di g.gemellare+5 m
neonatali)
6/105 (5%)
Basso peso (< 2500 g, escl. gemelli) 27/97 (28%)
Parto Pretermine 31/101 (30%)
OUTCOME DELLA NEFROPATIA
Imbasciati E et al Nephrol Dial Transplant 2009
Variazioni di “status” nefropatia
(12° m. Follow Up vs pre-gravidanza)N Grav
Invariato (eGFR e proteinuria) 62(55%)
Aumento reversibile (raddoppio)
proteinuria (eGFR invariato)
32 (28%)
(preeclampsia 11 casi)
Aumento persistente (raddoppio)
proteinuria (eGFR invariato)
13 (12%)
Riduzione GFR >25% 6 (5%) 1 ESRD
FLARE-UP
34 (17 durante, 17 post-gravidanza)
Stato clinico della malattia renale e rischio di flare-upImbasciati E et al. Nephrol Dial Transplant 2009.
113 gravidanze/81 pts
Stato clinico pre-
gravidanza
Flare-up % Regressione logistica
RR (90% CI)
Remissione completa 14 -
Remissione parziale 33 3.0 (1.23-7.34) P=.043
Proteinuria > 1 g/24 h
e/o eGFR < 60 ml/min
59 9.0(3.59-22.57) P=.000
Altri fattori (classe istologica, ipertensione, GFR
ipocomplementemia, APL) non risultavano significativi
Pregnacy in women with pre-existing lupus nephritis:
predictors of fetal and maternal outcomeImbasciati E et al. Nephrol Dial Transplant 2009
CONCLUSIONI
• L’attività della nefropatia al concepimento è il principale predittore di flares durante e post gravidanza
• Una lunga storia di malattia e la categoria istologica non incidono significativamente sulla sopravvivenza fetale e sul decorso della nefropatia
• Il flare-up durante e post gravidanza non è un evento raro e deve essere riconosciuto e trattato adeguatamente
• Le donne con nefropatia lupica che desiderano una gravidanza debbono essere trattate prima del concepimento con regimi efficaci, fino ad ottenere una condizione stabile di remissione completa o parziale.
Il ruolo dei marcatori sierologiciaCL/β2GPI/LAC
Markers di rischio fetale (aborto ricorrente, morte in utero, IUGR) e di preeclampsia
a-SSA, a-SSB
Associati a lupus neonatale (blocco AV)
A-dsDNA
Markers di attività della nefropatia
• Altri markers associati a nefropatia: a-C1q, a-nucleosoma
Complemento
• Ipocomplementemia (C3-C4): marker di attività e fattore di rischio fetale indipendente (Cortés-Hernandez J et al. Rheumatology 2002, Clowse ME et al. Obstet Gynecol 2006, Imbasciati 2009)
A-Tiroide
• Associati a perdita fetale e ipo/ipertiroidismo neonatale
Lupus e Gravidanza
Hot topics
• La gravidanza favorisce i flares ?
• Come valutare il rischio materno-fetale?
• Preeclampsia o flare renale?
• Quali strumenti per il monitoraggio?
• Quali farmaci e quali strategie?
• Quali rischi per i bambini?
Pre-eclampsia e lupus
• Maggiore incidenza di Pre-eclampsia nel LES
in generale (8-32% vs 3-5%)
• Fattori predittivi: aPL/LAC, Piastrinopenia,
Ipertensione, nefropatia.
Come porre diagnosi di preeclampsia in pazienti
con proteinuria e/o ipertensione?
Diagnosi differenziale tra pre-eclampsia flare
nefritico
Markers Pre-eclampsia Flare Nephritico
C3, C4 Normale o elevato Spesso basso
Anti-DNA Ab Normale o stabile Elevato
Piastrine Spesso basse Normali o basse
AST-ALT Spesso alte Normali
Uricemia Elevata Spesso normale
Sedimento urinario Non attivo Attivo
Proteinuria Rapido dopo parto Persistenza dopo parto
Pre-eclampsia sovrappostaNuovi biomarkers
Candidati
• Fattori angiogenici: recettore solubile 1 del VEGF(sFlt1), Endoglina, Placental GF.
• Pregnancy Associated Protein A
• Placental Protein-13
• P-Selectin
• Pentraxin 3
• Inhibin A – Activin A
• Urocortin
• Neutrophil Associated Lipocalin (NGAL)
Soluble Fms-like Tyrosine Kinase Associated with Preeclampsia in Pregnancy in Systemic Lupus Erythematosus
Qazi U et al. J Rheumatol 2008
• 52 gravidanze: 18 casi di preeclampsia, (9 PE
sovrapposta)
sFlt1 PE vs controls (22-32 w)
• 1768 + 196 pg/ml vs 1177 + 143 (P=0.018)
• Nessuna correlazione con gli indici di attività
• Differenze non significative per PGF
Danno endoteliale da PE o da LES?
Società Italiana di Nefrologia
MODIFICAZIONI DEI LIVELLI ANTICORPALI
DEI MARCATORI DEL LUPUS ERITEMATOSO
SISTEMICO IN GRAVIDANZA E RISCHIO DI
FLARE-UP
Studio multicentrico collaborativo (centri di nefrologia,
reumatologia, immunologia clinica)
Referente: [email protected]
Lupus e Gravidanza
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Quali strumenti per il monitoraggio?
Alla prima visita e ogni trimestre
• Urine, proteinuria/24 h, Creatina clearance, sedimento
urinario.
• A-DNA, aPL/ β2GPI/LAC, aSSA-B (se positivi alla I°
visita)
• In casi specifici: aC1q, a-nucleosoma
• Complemento (C3-C4)
20-25 w
• Doppler art-uterine
Lupus e Gravidanza
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Quali farmaci e quali strategie?
STEROIDI
A basse dosi sono generalmente ben tollerati
Eventi avversi associati
• Ipertensione
• Prematurità
• Ritardo di crescita
• Preeclampsia
• Iposurrenalismo del neonato
• Palatoschisi (?)
Scarsa esperienza nell’uso dei boli in gravidanza
Quali farmaci e quali strategie?
Immunosoppressori
CICLOFOSFAMIDE, CLORAMBUCIL, METOTREXATE, MICOFENOLATO
• Effetto teratogeno: sospendere 3-6 mesi prima del concepimento
AZATIOPRINA
• Esperienza favorevole in donne trapiantate
CICLOSPORINA/TACROLIMUS
• Esperienza favorevole nel trapianto
• Ritardo di crescita e ipertensione
• Alterazioni reversibili del profilo linfocitario
ANTIMALARICI
• Esperienze favorevoli in casistiche reumatologiche
RITUXIMAB
• Segnalazioni sporadiche. Deplezione di CD20 nel neonato.
Quali farmaci e quali strategie?
Nefrite lupica quiesciente
• Se in terapia con steroidi a basse dosi o clorochina, o azatioprina o ciclosporina: continuare con le stesse dosi.
• Se terapia sospesa: monitorare
Nefrite lupica in remissione parziale
• Steroidi a basse dosi, eventualmente azatioprina o ciclosporina. Eventuale breve ciclo di boli post-partum (?)
Nefrite lupica altamente attiva o in corso di flare
• Incremento degli steroidi (boli?), azatioprina o ciclosporina. (Rituximab?)
Quali farmaci e quali strategie?
Aspirina a basse dosi
Soggetti con a-PL/LAC
Terapia d’elezione (associata a eparina in soggetti con precedenti perdite fetali)
Consigliable
Nelle gravidanze di donne con LES in generale e nella nefrite lupica in particolare
Cochrane review 2007
L’aspirina riduce l’incidenza di pre-eclampsia del 17%, di perdita fetale del 14%, di ritardo di crescita del
10%
Lupus e Gravidanza
Hot topics
• La gravidanza favorisce i flares ?
• Come valutare il rischio materno-fetale?
• Preeclampsia o flare renale?
• Quali strumenti per il monitoraggio?
• Quali farmaci e quali strategie?
• Quali rischi per i bambini?
Quali rischi per i bambini
Lupus neonatale
Disturbi di sviluppo neuro-psichico
Conseguenze a distanza del “low birth weight”
LUPUS NEONATALE
• Evenienza rara (1-2%) caratterizzata da lesioni cutanee, piastrinopenia, leucopenia (manifestazioni transitorie), BAV
• Associazione con la presenza di ab a-SSA/B
• Il BAV si sviluppa nel 2% delle portatrici di a-SSA/B, spesso asintomatiche
• I soggetti a rischio (a-SSA/B+) debbono eseguire ecocardiogrammi fetali seriati tra 18-28 w: in caso di blocco incompleto il trattamento con desametasone o betametasone può far regredire o arrestare la progressione del danno
• In presenza di blocco completo occorre programmare una rianimazione neonatale con inserzione di PM
Disturbi di sviluppo neuro-psichico
• Legati alla prematurità grave
• Legati alla malattia materna: aumentata
incidenza di dislessia, deficit di attenzione,
disturbi dell’apprendimento
• Associazione con a-SSA/B (Ross G. Arch Pediatr
Adolescent Med 2003) e con aPL (Neri F. Lupus 2004)
Alta incidenza di parto pretermine, spesso indotto per motivi materni, e ritardo di crescita
Basso peso alla nascita
LES
Rischio cardiovascolare e renale
Conseguenze a distanza del “low birth weight”
BASSO PESO ALLA NASCITA
Quali indicazioni per la gestione della gravidanza nel
LES?
Le decisioni circa il timing del parto vanno calibrate
sulla base di un attento bilancio rischio-benefico della
madre e del bambino
La gravidanza nella nefropatia lupica
Riduzione funzionale nella nefrite lupica
• Lupus attivo o danno cronico ?
• Se danno “attivo” trattare prima di considerare la gravidanza
• In letteratura: scarsa esperienza di gravidanze in donne con LES e funzione renale ridotto
• Nelle donne con CKD non sistemica stadio 3-5 la presenza di eGFR < 40 ml/m e proteinuria > 1g/24h, la gravidanza si associa ad una elevata perdita fetale e a un incremento del ritmo di progressione della malattia renale (Imbasciati E et al AJKD 2007;49:253)
APL ab
aCL/aβ2GPI/LACCaveat
• Metodi di laboratorio non sufficientemente standardizzati (cut-off di normalità)
• Nella popolazione generale l’associazione con perdita fetale e pre-eclampsia non è sufficientemente dimostrata per aCL e aβ2GPI
• Maggiore valore predittivo per LAC+ e per titoli alti di IgG aCL e a β2GPI
• Utile eseguire tutti e 3 test (> valore predittivo della tripla positività)
• Ripetere i test a distanza di 12 settimane
A national study of the complication of lupus pregnancyClowse MEB et al AJOG 2008
From database of 20% of US hospitalizations (years 2000-2003 )
13,555 SLE vs non SLE women (16.7 million admissions)
Complication SLE delivery Non SLE OR
Preterm 20.8% 8.1% 2.4
IUGR 5.6% 1.5% 2.6
Preeclampsia 22.5% 7.6% 3.0
DVT 1.0% 0.01% 7.9
Pulmonary embolus 0.4% 0.01% 5.5
Pneumonia 1.7% 0.2% 4.3
Maternal Death 0.32% 0.01% 17.8
A Systematic Review and Meta-Analysis of Pregnancy
Outcomes in Patients with SLE and Lupus NephritisSmith A et al. CJASN 2010;5:2060
Estimated rate of maternal events (95% CI)
Data from 37 studies (Random effect analysis)
• Hypertension 16.3% (10.3, 22.3%)
• Preeclampsia 7.6% (3.6, 11.6%)
• Eclampsia 0.8% (0.0, 1.6%)
• Active nephritis 16.1% (9.0, 23.2%)
• Lupus flare 25.6% (9.0, 33.2%)
• Maternal death 1.0% (0.0, 2.0%)
Società Italiana di Nefrologia - Progetto di ricerca 2007-2008
Levine RJ et al.
Circulating
angiogenic factors
and the risk of
preeclampsia
NEJM 2004;350:672
P< .001P<.008
P<.01P<.01
P=.02
P=.003
P=.03
P=.002
P=.01
P<.001
Women with clinical preeclampsia
P< .001
P< .001
P< .04
P< .001
Pre-eclampsia sovrappostaDefinizione convenzionale
American College of Gynecology 2002
Variazioni di proteinuria e ipertensione dopo la 20° w
Donne con proteinuria < 300 mg/24h normotese
• Ipertensione (> 140/90 mmHg) e proteinuria > 300 mg/24h
Donne con proteinuria > 300 mg/24h normotese
• Ipertensione e raddoppio della proteinuria
Donne con proteinuria < 300 mg/24h ipertese
• Incremento di PA sistolica (> 30 mmHg) o diastolica (> 15 mmHg) e proteinuria > 300 mg/24h
Donne con proteinuria > 300 mg/24h ipertese
• Incremento PA e raddoppio di proteinuria
Incidenza di Pre-eclampsia in donne con nefrite lupica preesistente proseguite > 20w: 11% (Imbasciati 2009)
Markers di LES e flare-up in gravidanza
Obbiettivo primario
• Valutare il potere predittivo di flare-up e/o preeclampsia durante gravidanza nelle donne LES, di un pannello di marcatori (aDNA, a-C1q, a-Nucleosomi, C3-C4, LAC, a-Cardiolipina IgG-IgM, a-B2 glicoproteina I IgG-IgM), misurati in sequenza e in parallelo con il dosaggio di fattori della angiogenesi placentare (recettore solubile 1 del VEGF, Endoglina, Placental GF).
Obbiettivi secondari
• Valutare il valore predittivo dei marcatori del LES sull’outcome ostetrico-fetale.
• Valutare differenze tra donne con nefrite lupica e donne con LES senza nefrite nel pattern anticorpale e nelle variazioni dei singoli marcatori durante gravidanza e nel post partum.
Referente: [email protected]
BASSO PESO ALLA NASCITA E RISCHIO
CARDIOVASCOLARE E RENALE
RITARDO DI CRESCITA
PREMATURITA’ - LBW
N. NEFRONI
CRESCITA COMPENSATORIA
OBESITA’ INFANTILE
HT – MA
CKD
NUTRIZIONE
FARMACI
SESSO M
ORMONI
Predittori di perdita fetale
Variabile Univariata Multivariata
Ipo-complementemia P=0.001 P=0.001
Aspirina (protettivo) P=0.006 P=0.003
Proteinuria P=0.035 n.s.
Imbasciati E et al Nephrol Dial Transplant 2009
Altri fattori (classe istologica, ipertensione, GFR, aPL) non
risultavano significativamente associati
Quali strumenti per il monitoraggio?
Warning
• Proteinuria/creatininuria campione spot: in gravidanza limitata corrispondenza con le 24h (Cotè AM, BMJ 2008)
• GFR stimato: la formula MDRD non va utilizzata in gravidanza. (Smith MC, BJOG 2008).
• Il sedimento urinario deve essere esaminato in contrasto di fase: dismorfismo eritrocitario, tipologia dei cilindri