N Engl J Med 2007; 356:271-283 January 18, 2007

MECANISMOS DE ENFERMEDAD

EL PARTO

Roger Smith, M. B., B. S., Ph. D.

Los mecanismos que incitan al parto en los seres humanos han sido notablemente difíciles de determinar,pero algunas piezas del rompecabezas han comenzado a reunirse. Un cambio clave en el campo fue laconstatación de que el parto humano es un evento característico del ser humano - los modelos animalessólo puede revelar puntos de vista limitados. En consecuencia, los investigadores del parto humanos hanllegado a comprender que deben centrarse en la mujer embarazada, a pesar de las dificultades éticas en larealización de estudios que involucran a las mujeres en trabajo de parto.El parto prematuro ocurre en el 5 y el 15% de los embarazos, dependiendo de la población. Las tasas estánaumentando en muchos países desarrollados, y hay una alta incidencia de nacimientos prematuros entre losestadounidenses de color negro. La reproducción asistida, que puede aumentar la frecuencia de gestacionesmúltiples, es sólo una explicación parcial, el nacimiento antes de las 37 semanas de gestación se asocia con70% de las muertes neonatales, y hay una fuerte asociación inversa entre la tasa de mortalidad perinatal y elperíodo de gestación.La morbilidad infantil también está relacionada con un corto período de gestación. En un estudio sueco, el50% de los niños con parálisis cerebral había nacido prematuramente. Aunque no ha habido una reducciónen la incidencia de parto prematuro en los últimos 30 años, el desarrollo de los cuidados intensivosneonatales ha mejorado considerablemente la supervivencia. Los costos a corto plazo de la terapia intensivaneonatal son extremadamente altos, y los costos a largo plazo de los servicios médicos y educativos para unniño que nació antes de tiempo hacen del parto prematuro particularmente costoso.

LA SINGULARIDAD DEL PARTO HUMANO

Dentro de la clase Mammalia, con las distintasespecies muestran gran similitud en muchosaspectos de la fisiología. La reproducción, sinembargo, es una excepción importante. Eldesarrollo de la placenta es una característicacomún de la reproducción en la mayoría de losmamíferos, pero las variaciones sobre el tema delparto entre los mamíferos placentarios sonconsiderables. Por ejemplo, los partos de lasovejas es iniciado por los procesos que implicanel hipotálamo del feto, la hipófisis y las glándulassuprarrenales, mientras que los partos de lascabras depende de disolución del cuerpo lúteomaterno. Haig ha argumentado que laheterogeneidad en los mecanismos del parto sedebe a un conflicto genético materno-paterno:los genes paternos promueven la provisión delfeto de recursos derivados de la maternidad,mientras que los genes maternos modifican lanutrición fetal para preservar los recursos para ladotación de los hijos más tarde, que puedanderivarse de un padre diferente.Análisis genómicos comparativos han reveladoque casi el 95% de las secuencias de ADN humano

y el chimpancé son compartidos, pero una de lasmayores diferencias entre las dos especies seencuentran en los genes relacionados con lareproducción. Además, los cambios notables en lapelvis femenina con la asunción de una posturaerguida por el australopithecus antepasadohumano y el aumento en el tamaño del cráneo delos evolucionados humanos modernos han tenidoconsecuencias para el parto (Figura 1 pelvis dechimpancés, Australopithecus y pelvis Humana. )

Figura 1. Pelvis de el chimpancé, el Australopithecus,y de Humanos.La gran abertura de la pelvis de chimpancé (Grupo A)permite el paso fácil de la cabeza relativamentepequeña del feto en posición occipucio posterior. Enaustralopithecus (Grupo B), la ampliación del ilionasociadas con la postura erguida y el estrechamientoanteroposterior de la abertura pélvica exige la entregade la cabeza en posición lateral. La pelvis humana(Grupo C) tiene una abertura lo suficientementegrande como para permitir el paso de la cabeza delfeto en una posición anterior occipucio.

HORMONA LIBERADORA DE CORTICOTROPINA YEL MOMENTO DE NACIMIENTO

El embarazo humano dura aproximadamente 38semanas después de la concepción, con pequeñasvariaciones entre los grupos étnicos. El momentode nacimiento en ratones está estrechamenteligado a la maduración pulmonar del feto. En losseres humanos, por el contrario, el momento denacer se asocia con la desarrollo de la placenta -en particular, con la expresión del gen de lahormona liberadora de corticotropina (CRH) porla placenta.

CRH MaternaVarios estudios han demostrado una asociaciónentre los niveles de CRH en plasma materno, quees de origen placentario, y el momento del

nacimiento. Los niveles plasmáticos maternos dela CRH aumentan de forma exponencial a medidaque avanza el embarazo, alcanzando un máximonivel en el momento del parto. En las mujerescon parto prematuro, el aumento exponencial esrápido, mientras que en las mujeres que dan a luzdespués de la fecha estimada de parto, elaumento es más lento. Estos resultados sugierenque un reloj placentario determina el momentodel parto.

La producción de CRH por la placenta se limita aprimates. En los monos, hay un pico a mitad de lagestación en la producción de CRH placentario,pero sólo en los grandes simios se da un aumentoexponencial similar a la de los seres humanos. Loshumanos y los grandes simios también producenuna proteína que de unión circulante para CRH(CRHBP). Al final del embarazo, hay una caída delos niveles de CRHBP, lo que aumenta labiodisponibilidad de CRH. Los glucocorticoidesestimulan la expresión del gen de CRH y laproducción de CRH por la placenta. Por su parte,CRH estimula la hipófisis para producircorticotropina, lo que hace que la cortezasuprarrenal libere cortisol. Este arreglo permiteque un sistema de feed-forward positivo que seha demostrado por modelos matemáticos parasimular los cambios observados el embarazohumano. La producción placentaria CRH tambiénse modifica por el estrógeno, la progesterona, y elóxido nítrico, que son inhibidores, y por una seriede neuropéptidos, que son estimulantes. En unamujer en particular, los crecientes niveles de CRHen la sangre placentaria materna siguen unafunción exponencial que se caracteriza por elembarazo en particular. Pequeños cambios en lafunción exponencial que describe la producciónde CRH lleva a grandes diferencias entre lasdistintas mujeres después del embarazo. Notodos los casos de partos prematuros serelacionan con cambios en la producciónplacentaria de de CRH, en particular, la infección,intrauterina, una causa relativamente frecuentede parto prematuro, no se asocia con elevadaproducción de CRH placentaria. Por esta razón,un bajo nivel de CRH plasma materno no descartael parto prematuro. Una única medición de CRHtiene relativamente baja sensibilidad parapredecir el parto prematuro, aunque en unamujer en particular, un alto nivel de CRH tiene

una asociación relativamente específica con unriesgo mucho mayor de parto prematuro.Teniendo en cuenta las grandes variaciones entrelas mujeres embarazadas, es probable que la tasade aumento de los niveles de CRH materna sea elpredictor más exacto de los resultados delembarazo y es la variable crítica. Al evaluar losvalores de CRH, es necesario ajustar raza o grupoétnico. Mujeres negras estadounidenses tienenniveles plasmáticos maternos más bajos de CRHque otros grupos raciales o étnicos, a pesar queentre las mujeres negras estadounidenses, lasconcentraciones de CRH se correlacionan con eltiempo de nacimiento.

Los receptores de CRHLa CRH es secretada predominantemente por laplacenta en la sangre materna, pero tambiénentra en la circulación fetal. La CRH actúaprincipalmente mediante la unión con el receptorCRH tipo 1, un miembro de la superfamilia dereceptores acoplados a proteínas G con sietedominios transmembrana. En la madre, losreceptores de CRH están presentes en la hipófisis,el miometrio y, probablemente, las glándulassuprarrenales. En el feto, hay receptores de CRHen la hipófisis, las glándulas suprarrenales, y talvez los pulmones. Los crecientes niveles de CRHpor lo tanto pueden actuar en varios sitios en lamadre y el feto para iniciar los cambios asociadoscon el parto.El aumento de los niveles de CRH placentariaimpulsa el aumento de cortisol materno y losniveles de corticotropina a medida que avanza lagestación, aunque el efecto es moderado por laproteína de unión circulante y la desensibilizaciónde los receptores de CRH por la exposicióncontinua a altos niveles de CRH. El aumento delos niveles de CRH y corticotropina promueven laproducción de cortisol y de sulfatodehidroepiandrosterona (DHEAS) por lasglándulas suprarrenales materna, el aumento decortisol puede estimular la liberación placentariade más CRH, DHEAS y proporciona un sustratopara la síntesis de estrógenos placentarios.Hay varias formas de receptores de CRH en elmiometrio. La forma más común de ligando deunión, CRHR1α, provoca la disociación de lasubunidad α de la proteína G, que transmite lasseñales del receptor de CRH a los efectoresintracelulares. Estas señales culminarán en larelajación de las células del miometrio. Altérmino, los receptores de CRH, cambian a una

forma que es menos eficiente en la activación delas vías de relajación en el miometrio. En cambio,los receptores activan la vía Gαq, que estárelacionado con la activación de la proteínaquinasa C, y la vía contráctil. Se ha informadoque CRH va a potenciar los efectos contráctiles devarias uterotoninas, tales como la oxitocina y laprostaglandina F2α, que promueven lacontracción uterina, pero ha sido difícil dereplicar estos hallazgos.

CRH en el fetoLa CRH Placentaria también es liberada en el fetoen el feto, y aunque las concentraciones son másbajas en la circulación fetal que en la circulaciónmaterna, aumentan con el avance de la gestación(Figura2 interacciones materno-fetal.). En el feto,los receptores de CRH están presentes en lapituitaria y en las células que forman la zona fetalde la glándula suprarrenal. La estimulación de laglándula pituitaria fetal por CHR incrementa laproducción de corticotropinas y,consecuentemente, la síntesis de cortisol por laglándula suprarrenal fetal y maduración de lospulmones del feto. A su vez, el aumento de lasconcentraciones de cortisol en el feto estimulaaún más la producción de CRH placentaria. Lamaduración de los pulmones del feto comoconsecuencia del aumento de lasconcentraciones de cortisol se asocia con elaumento de la producción de la proteínasurfactante A y fosfolípidos, los cuales tienenacciones proinflamatorias y pueden estimular lacontractilidad del miometrio a través de unamayor producción de prostaglandinas por lasmembranas fetales y del propio miometrio. En losbabuinos, la CRH estimula directamente eldesarrollo pulmonar del feto y fuertementeinduce la síntesis de fosfolípidos de surfactante,pero no está claro si esto ocurre en los sereshumanos.La estimulación por CRH de la células de la zonasuprarrenal fetal, que carecen de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa,preferentemente provoca la formaciónplacentaria de la DHEA, el precursor deestrógeno y una importante hormona en elembarazo. La zona fetal de las glándulassuprarrenales involuciona rápidamente despuésde la expulsión de la placenta, lo que indica quelos factores placentarios, como la CRH, mantenerla zona fetal (Figura 2). Por lo tanto, la CRH puedeestimular la esteroidogénesis suprarrenal, lo que

servirá de sustrato para la producción placentariade estrógenos, que favorecen el parto mediantela inducción de contracción.

En resumen, parece que un sistema deretroalimentación positiva en la madre y el fetoconduce a un aumento exponencial en laproducción placentaria de CRH mientras avanzala gestación. El aumento de la producción

placentaria CRH, a su vez, incita un cambio en lasconcentraciones de cortisol fetal, la maduraciónpulmonar fetal, proteínas del líquido amniótico,fosfolípidos, y la expresión del receptor delmiometrio, que se combinan, a través de unconjunto de vías de activación independientes,para precipitar el parto. Estas vías, cada unacapaz de estimular el parto, hacen que elmecanismo de parto sea contundente.

Figura 2. Interacciones materno-fetales.En el espacio intervelloso, el sincitiotrofoblasto libera CRH, la progesterona y los estrógenos en la sangre materna y en lasangre fetal. El cortisol pasa a través de una arteria materna y entra en el espacio intervelloso, donde estimula laproducción de CRH por el sincitiotrofoblasto. La vena umbilical del feto lleva la CRH a la circulación fetal, estimulando laglándula pituitaria del feto para sintetizar corticotropina y cortisol fetal adrenal y la síntesis de DHEAS. El cortisol y laCRH estimulan a los pulmones del feto para producir la proteína surfactante A, que se mueve en el líquido amnióticopara el amnios, donde estimula la producción de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y la síntesis de prostaglandina E2. Pasan a lolargo del corion y la decidua y estimulan las células del miometrio subyacente materno para sintetizar adicionalmenteCOX-2 y prostaglandina F2α.

LA ACTIVACIÓN DEL MIOMETRIO A TÉRMINO

Un evento importante en el trabajo de parto es laexpresión de un grupo de proteínas llamadas"proteínas asociadas a la contracción". Estasproteínas actúan dentro del útero, que seencuentra en un estado de relajación en la mayorparte del embarazo, para iniciar las fuertescontracciones rítmicas que fuerzan al feto através de un cérvix ablandado a término. Hay trestipos de proteínas asociadas a la contracción: lasque mejoran las interacciones entre las proteínasactina y miosina que producen la contracción delmúsculo, los que aumentan la excitabilidad de lascélulas individuales del miometrio, y las quepromueven la conectividad intercelular, quepermite el desarrollo de las contraccionessincrónicas (Figura 3 El miometrio uterinodurante el parto.).

Las proteínas que promueven la contractilidaddel miocitoLas interacciones entre la actina y la miosinadeterminan la contractilidad del miocito. Paraque estas interacciones se produzcan, la actina sedebe convertir de globular a una formafilamentosa. la actina también se debe unir alcitoesqueleto en puntos focales de la membranacelular que permiten el desarrollo de tensiónestos puntos focales unen la célula a la matrizsubyacente. La pareja de la actina, la miosina, seactiva cuando está fosforilada por la cinasa de lacadena ligera de la miosina. La calmodulina y elaumento de calcio intracelular activan estaenzima. La fosforilación de las cadenas ligeras demiosina también se puede aumentar mediante elbloqueo de la acción de fosfatasas. Después de ladespolarización de los miocitos, una entrada decalcio extracelular a través de los canales decalcio dependientes de voltaje y la liberación decalcio de los depósitos intracelulares, dan comoresultado un aumento de calcio intracelular,promoviendo así la interacción actina-miosina y,por consiguiente, la contracción.Nifedipino, un agente que inhibe el parto, actúabloqueando los canales de calcio dependientesde voltaje. Los canales se abren cuando la ligandoactivador (por ejemplo, prostaglandinas) reducela gradiente electroquímica de la membrana delos miocitos (Figura 4). Estos canales reguladospor ligandos, que liberan calcio intracelular de lasdepósitos, son activados por prostaglandinas através de los receptores de prostaglandina E y F y

por la oxitocina, que activa las proteínas Gαqligadas a fosfolipasa C. La fosfolipasa C activada, asu vez, activa la proteína quinasa C y liberainositol trifosfato. La proteína quinasa Cprobablemente activa cinasa de la cadena ligerade la miosina, y el inositol trifosfato libera calciode los depósitos intracelulares. El estiramientodel miometrio como resultado del crecimientofetal podría contribuir a la contractilidad de losmiocitos a través de la acción de la proteínaquinasa activada por mitógenos. Los sistemasque promueven la relajación a través de vías Gα2se oponen a estas vías mediante el aumento deAMP cíclico intracelular y la activación de laproteína quinasa A. Estas enzimas inactivan a lacinasa de la cadena ligera de la miosina. En elmomento del parto, un cambio en el equilibrio deestos sistemas de oposición promueve lacontracción de los miocitos.

Figura 3. El miometrio uterino durante el parto.Durante el parto, el miometrio uterino se convierte deun tejido con relativa conectividad baja entre losmiocitos individuales (Grupo A) en un tejido conextensas conexiones físicas (Grupo B). Las conexionesfísicas se producen a través de poros formados pormultímeros de la conexina 43. Las conexiones entre losmiocitos durante el parto también se forman por laliberación paracrina de prostaglandinas F2α y laliberación local de calcio. Esta amplia conectividadfísica y bioquímica permite que la despolarización delos miocitos individuales pueda pasar a las célulasvecinas y por lo tanto forman ondas amplias de ladespolarización y contracción en grandes áreas del

útero. Esto produce un aumento de la presiónintrauterina y la distensión progresiva del cuello delútero, lo que lleva a la expulsión del feto.

Las proteínas que incrementan la excitabilidaddel miocitoLos miocitos mantienen un gradiente depotencial electroquímico a través de lamembrana plasmática, con el interior negativo alexterior, a través de la acción del de la bombaSodio-Potasio. Un componente de este procesoes un canal de potasio, que es regulado por calcioy voltaje, y permite el eflujo de potasio, lo queaumenta la diferencia de potencial a través de lamembrana celular y dificultando ladespolarización (Figura 4). En el momento delparto, los cambios en la distribución y la funciónde estos canales bajan la intensidad del estímulonecesario para despolarizar los miocitos y paraproducir el influjo de calcio que genera lacontracción. Los receptores simpaticomiméticosβ2-y β3 que aumentan la apertura de los canalesde potasio, reduciendo la excitabilidad de lacélula, también disminuyen en parto.

Las proteínas que promueven la conectividadintercelularUn aspecto crítico de la actividad del miometrioen el parto es el desarrollo de sincronía. Laactividad sincrónica de las células del miometrioresulta en las contracciones de gran fuerza

necesarias para expulsar el feto. Igualmenteimportantes son los períodos intermedios derelajación, que permiten el flujo de sangre al feto(durante la contracción, el flujo de sangre al fetodisminuye, y durante la relajación, aumenta). Elútero no tiene un marcapasos que regule lascontracciones, aunque células especializadassimilares a un marcapasos, han sidorecientemente identificadas. Sin embargo,conforme el parto avanza, hay un aumento de lasincronización de la actividad eléctrica del útero.A nivel celular, esta sincronía se logra mediante laconducción eléctrica a través de las miofibrillasde conexión, que transmiten la actividad eléctricaa las fibras musculares cercanas. Los miocitosactivados producen prostaglandinas, que actúande forma paracrina para despolarizar a losmiocitos vecinos. Este proceso conduce a una olade actividad mientras más y más miocitos sonreclutados para la contracción. Después de lacontracción, los miocitos se relajan y se vuelvenrefractarios hasta una próxima estimulación. Lacontracción uterina típica consiste en unaumento lento y una caída de tensión que duracerca de un minuto. En el nivel molecular, losmiocitos están conectados por canales o unionesgap que son creados por multímeros de laconexina 43, estos canales permiten que losmiocitos funcionar en conjunto (Figura 3).

Figura 4. Relajación y contracción de los miocitos uterinos.Como se muestra en el panel A, antes de que comience el parto, el miocito mantiene una electronegatividad interiorrelativamente alta, lo que reduce la probabilidad de la despolarización y contracción. El potencial de membrana enreposo es creado por la bomba ATPasa de sodio-potasio, que saca tres iones de sodio por cada dos iones de potasio quese transportan dentro de la célula. Al abrir los canales de potasio se permite al potasio salir de la célula, siguiendo elgradiente de concentración e incrementando aún más la electronegatividad intracelular. Los receptores de superficie dela célula miometrial de β-simpaticomiméticos ayudan a mantener la relajación mediante la promoción de la apertura delos canales de potasio. En el momento del parto, la despolarización se produce cuando se unen la prostaglandina F2α yoxitocina a los receptores de la superficie celular, promoviendo así la apertura de canales de calcio regulados porligando. La activación de estos receptores también promueve la liberación de iones calcio de las reservas del retículosarcoplásmico. Como el calcio comienza a entrar en la célula, la caída de la electronegatividad promueve la apertura deun gran número de canales de calcio voltaje-dpendientes, produciendo un rápido movimiento de los iones de calcio enla célula y, en consecuencia, la despolarización. Como se muestra en el panel B, antes del parto los miocitos del útero semantienen en un estado de relajación por una serie de factores que aumentan AMP cíclico (AMPc) intracelular. Elaumento de AMPc activa la proteína quinasa A, que promueve la actividad de la fosfodiesterasa y la desfosforilación dela kinasa de la miosina de cadena ligera. La fosforilación de la cadena ligera de la miosina es esencial para la contraccióndel miocito uterino. La relajación es promovida también por los procesos que tienden a mantener la actina en una formaglobular y evitan la formación de las fibrillas de actina necesarias para la contracción. En el momento del parto, estosprocesos se revierten. Dentro de los miocitos, la actina asume una forma fibrilar. El calcio entra en la céluladespolarizandola y se combina con la calmodulina para formar complejos de calcio-calmodulina que activan la kinasa dela miosina de cadena ligera, que a su vez fosforila la cadena ligera de la miosina. La fosforilación de la cadena ligera de lamiosina provoca la activación de la ATPasa, que promueve el deslizamiento de la miosina en los filamentos de actina y elmovimiento que constituye la contracción. La PKA denota activa catalítica proteína quinasa A, R-PKA inactiva PKA,inositol trifosfato IP3, PIP3 fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato, PLC fosfolipasa C, y diacilglicerol DAG.

EL CAMINO A LA ACTIVACIÓN DEL MIOMETRIO

Contribuciones del feto al partoDurante el embarazo, el crecimiento del úterobajo la acción de los estrógenos le da espacio alfeto para su propio crecimiento, pero elcrecimiento del útero cesa hacia el final de lagestación y el consiguiente aumento de latensión de la pared uterina señala el inicio delparto. En promedio, el trabajo comienza antes engemelos que en únicos y antes en los trillizos queen los gemelos, y los fetos con macrosomía opolihidramnios son a menudo prematuros, estastendencias estan probablemente relacionadascon el aumento del estiramiento del miometrioque ocurre con los fetos anormalmente grandes,fetos múltiples o exceso de líquido amniótico. En

la mayoría de los órganos del músculo liso, ladistensión lleva a la contracción. El cambio de laconducta de capacidad de crecimiento del úterodurante la mayor parte del embarazo alestiramiento inducido por el cese del crecimientodel útero en el parto parece estar regulada por laprogesterona. Es probable que la disminución dela progesterona aumente la adhesión de losmiocitos a la matriz intercelular, a través de lasintegrinas, y este proceso promueve la activaciónde la proteína quinasa asociada a mitógenos yaumenta contractibilidad.Conforme se acerca el término, hayconcentraciones aumentadas de CRH placentario,un aumento en la síntesis de corticotropina por lahipófisis fetal, y mayor esteroidogénesis en lasglándulas suprarrenales del feto. La DHEA

producida en cantidades aumentadas en la zonadel feto se metaboliza rápidamente por laplacenta en estrógenos. Al mismo tiempo, laproducción de cortisol se incrementa en la zonadefinitiva de la glándula suprarrenal fetal. Elaumento de las concentraciones de cortisol fetalinduce la maduración de muchos tejidos fetales,especialmente los pulmones. Los pulmonesmaduros fetales aumentan la producción de lasproteínas del surfactante y los fosfolípidos queson fundamentales para la función pulmonar. Lasproteínas del surfactante también entran en ellíquido amniótico, donde tienen propiedades deactivación de macrófagos. En el ratón, la proteínasurfactante A activa los macrófagos del líquidoamniótico, y que estas células juegan un papelfundamental en la aparición del parto. En losseres humanos, las proteínas del surfactante dellíquido amniótico podrían también estimular lainflamación que se observa en las membranasfetales adyacentes, el cuello uterino, y miometriosubyacente en el momento del parto. Hayevidencia considerable de que este procesoinflamatorio es uno de los elementos queconducen al desencadenamiento del parto.Durante las últimas semanas del embarazo, losniveles de CRH también aumentan en el líquidoamniótico, que está en contacto directo con elamnios subyacente.

Activación de la membrana fetalEl amnios se encuentra en contacto directo con ellíquido amniótico, dándoles a los componentesdel líquido amniótico el acceso sin restricciones alamnios (Figura 2). La producción de proteínas delsurfactante, fosfolípidos, y las citocinasinflamatorias en el líquido amniótico aumenta amedida que la actividad de la ciclooxigenasa-2(COX-2) y la producción de prostaglandina E2incrementan en el amnios. Al mismo tiempo, losniveles de cortisol y CRH, los cuales estimulan laproducción de la COX-2, aumentan en el líquidoamniótico. Estas acciones redundantesincrementan las prostaglandinas E2 y otrosmediadores de la inflamación en el amnios.El corion subyacente al amnios (Figura 2).Produce la enzima prostaglandinadeshidrogenasa (PGDH), que es un potenteinactivador de las prostaglandinas. Al final delembarazo, la actividad PGDH coriónica cae,exponiendo a la decidua subyacente, el cuellouterino y miometrio a las accionesproinflamatorias de la prostaglandina E2. Las

prostaglandinas median la liberación de lasmetaloproteasas, que debilitan las membranasde la placenta, lo que facilita la rotura demembranas. La CRH también estimula lasecreción de metaloproteasa 9 de la matriz de lamembrana

Ablandamiento del cuello uterinoUn componente crítico del parto normal es elablandamiento del cuello uterino. El parto seasocia con el movimiento de un infiltradoinflamatorio en el cuello uterino y la liberación demetaloproteasas que degradan el colágeno,cambiando así la estructura de la cérvix. Duranteeste proceso, la unión entre las membranasfetales y la decidua se rompe, y una proteína deadhesión, la fibronectina fetal, entra en losfluidos vaginales. La presencia de fibronectinafetal en los fluidos del cuello uterino es unpredictor clínico útil de la inminencia del parto.

La disminución de la ProgesteronaLa progesterona juega un papel fundamental enel desarrollo del endometrio por permitir laimplantación y, posteriormente, elmantenimiento de la relajación miometrial. Enmuchos mamíferos, una caída en los nivelescirculantes de progesterona precipita el parto, enlos seres humanos, el antiprogestágeno RU486puede iniciar el parto en cualquier momentodurante el embarazo. Una de las característicasdel embarazo humano es que el nivel deprogesterona circulante no se cae al inicio delparto. Una búsqueda de mecanismos quepodrían explicar la caída funcional de laprogesterona ha identificado varias formas delreceptor de progesterona. Estas variantes sederivan de la transcripción del único gen delreceptor de progesterona en puntos de comienzoalternos. El receptor de progesterona B, latranscripción más común, media muchas de lasacciones de la progesterona; sin embargo, haytranscripciones más cortas, incluyendo losreceptores de progesterona A y C. Estas variantesde receptores carecen de un dominio activadorN-terminal y, en algunos lugares que funcionancomo represores dominantes de la función delreceptor de progesterona B. Con el inicio deltrabajo, la proporción de receptores deprogesterona A, B y C cambia de una manera quepodría constituir un mecanismo de ladisminución de la progesterona. Además, lafunción de los receptores de progesterona

requiere de coactivadores específicos, incluidaslas proteínas de unión coactivadoras delreceptor de progesterona sensibles a cAMP y losesteroides coactivadores de receptores 2 y 3 quedisminuyen en cantidad con el inicio del parto. Laprogesterona puede ser metabolizada aproductos con diferentes propiedades biológicas.Por ejemplo, en el momento del parto, el potenteesteroide inductor de relajación 5β-dihidroprogesterona disminuye mientras cae laexpresión y actividad de 5β-reductasa deesteroides. La transcripción del factor nuclear κβtambién puede ser importante en el bloqueo dela acción de la progesterona a nivel del receptor.

La inflamación y el comienzo del partoEn los monos rhesus y los mandriles, el parto atérmino dura varios días. Las contraccionesuterinas sincronizadas se producen cada noche,desapareciendo durante el día, hasta el parto.Los seres humanos también tienen el potencial

para entrar y salir de las contracciones activas, loque implica un cierto grado de reversibilidad delproceso, al menos en las primeras etapas. Eltejido del miometrio humano removido en lacesárea antes del inicio del trabajo de parto ycolocado en un baño de órganos bajo tensión,muestra contracciones sincronizadas y regulares,evidentemente, la maquinaria contráctil estápresente y es capaz de actividad antes de laactivación fisiológica del parto. Un estudio quecomparó muestras de tejido miometrialobtenidos en la cesárea de mujeres en elmomento del parto con muestras obtenidasantes del inicio del trabajo de parto,demostrando que en ambos grupos de muestras,los genes que codifican los participantes en lainflamación, en particular, la interleucina-8 y lasuperóxido dismutasa, son considerablementeestimulados.

Figura 5. Sistemas endocrinos maternos y fetales involucrados en el aumento de la producción placentaria de CRH.El aumento de la síntesis placentaria de las unidades de CRH incrementa la producción de corticotropina y de cortisol enla madre y el feto. El aumento de cortisol estimula la producción de más de CRH, generando un ciclo deretroalimentación positivo y el consiguiente aumento exponencial en la síntesis de CRH. El aumento de cortisol fetalconduce a la maduración pulmonar, aumento de surfactante pulmonar, y la producción de fosfolípidos. El cortisol yproteínas del surfactante activan las vías inflamatorias en el amnios, que llevan a la maduración cervical y la activacióndel miometrio. La activación del miometrio implica la disminución de la progesterona y el aumento de la producción de

la COX-2, que sintetiza prostaglandinas y promueve la contracción. El crecimiento fetal y el consecuente estiramiento delmiometrio uterino se combinan con la disminución de la progesterona para promover aún más la contractilidad uterina.

Entender la progresión del parto en humanos haprobado ser difícil debido a la falta de un buenmodelo experimental, pero las mejores técnicasde modelado podrían mejorar nuestroconocimiento de los procesos involucrados.Gráficos dirigidos (mostrando la dirección de lainfluencia entre las variables) que modelanhipótesis competentes, pueden ser usados paradeterminar la compatibilidad de una particularvía causal con información de un grupo demuestras de una manera rigurosamenteestadística. Con este enfoque, parece que losaumentos de factores inflamatorios como la COX-2 y la interleucina-8 son eventos tempranos de laprogresión del trabajo de parto activo. Estosaumentos son anteriores a los cambios en losreceptores de progesterona, que instiganalteraciones en los receptores de estrógeno y,como consecuencia, la expresión de la conexina43 y el receptor de la oxitocina (Figura 5).Una mejor comprensión de la vía de parto normaldebe servir de base para la identificación depuntos a lo largo de la vía en el que un procesopatológico puede precipitar el parto prematuro.

Los efectos del estrés pueden estar mediando elaumento de los niveles de cortisol en loscompartimentos de la madre o del feto y elconsecuente incremento de la expresión de CRHplacentario. La infección activa la inflamación ypuede estimular la síntesis de prostaglandinas enlas membranas fetales. El desprendimientoparece afectar el miometrio directamente através de la liberación de la trombina, un potenteestimulador de la contracción del miometrio. Enel caso de embarazo múltiple y polihidramnios, elaumento de la contractilidad uterinaestiramiento activa del miometrio (Figura 4).El camino hacia la comprensión del nacimientohumano es tortuoso y difícil. El objetivo espredecir qué embarazos conllevan un riesgo departo prematuro y poder intervenir con medidasadecuadas. El beneficio será sustancial si somoscapaces de reducir la incidencia de parálisiscerebral y el deterioro cognitivo asociado con elparto prematuro.