Martínez I et al. Am J Kidney Dis 29: 496-502, 1997

Creatinine clearance (mL/min)

050

100150200250300350

PTH (pg/mL)

0

10

20

30

40

50Calcitriol (pg/mL)

>100

90-9

980

-89

60-6

9

50-5

9

40-4

9

30-3

9

20-2

9

10-1

970

-79

Calcitriol Disminuye Precozmente en la Evolución de la IRC

DNA

mRNA

mRNA

preproPTH

PTH

Storage

Transcription

Translation

Degradation

Efecto del Calcitriol Sobre la Síntesis de Parathormona

Transcripción Calcitriol * “Up Regula” VDR

VDR

* Inhibe la Transcripción del Gen de PTH

DNA

mRNA

mRNA

preproPTH

PTH

Storage

Transcription

Translation

Degradation

Efecto del Calcitriol Sobre la Síntesis de Parathormona

Déficit de Calcitriol

Transcripción

VDR

Disminuye la Densidad deVDR (“Up regulated” por Calcitriol)

No hay Inhibición de la Transcripción de PTH

Secreción

Aumento de Síntesis de

mRNA PTH

Kaplan-Meier Survival According to Vitamin D Therapy or Not

Log rank P<.001

Vitamin D+

Vitamin D-

26 %

Metabolitos de Vitamina D y Supervivencia en HD

J Am Soc Nephrol 16: 1115-1125, 2005

Global(1.142/6.136)

1

1,5

0,75

Riesgo Proporcional de Mortalidad en Pacientes que reciben

Metabolitos activos de Vitamina D -Oral-

No vitamina D

Riesgo Mortalidad (RR)

0,5042%

Vascular(417/5.401)

42%

Neoplasia(90/5.039)

46%

Infecciosa(247/5.241)

42%

Disminución Riesgo de Mortalidad Del 42 al 46% con Metabolitos Activos Vit D

Naves et al Kidney Int 2008

?

¿ A través de qué Mecanismos Los Metabolitos y Análogos de la Vitamina D Podrían Mejorar la Supervivencia ?

Glándulas paratiroides

Riñón

Hueso

Intestino

Vitamina D: Órganos Diana y Actividad de la Hormona

Sistema inmune Piel Músculo

Sistema Cardiovascular Tensión Arterial Fibrosis Miocárdica Metabolismo Ca- P

Vitamina D y Mortalidad

PTH

Calcitriol Fósforo

Calcio

Control de Función de la Paratiroides en la IRC

Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario

FG 23 ?

25(OH)D3

En Estudios en Todos los Continentes se ha Observado Disminución Muy Importante del Sustrato de Vitamina D

Activa

-25 (OH) D3-

Cannata et al. Nephrol Dial Transplant 17: 18875-78, 2002 .Gómez et al . Kidney Int, 2003, González AJKD 2004

European Union sponsored study (EVOS study).

Insuficiencia (Moderada y

Severa)

+Déficit de 25(OH)D3

Oscila entre 70 - 90 % en Población Mayor de 60 años

( Función Renal Normal o Insuficiencia Renal

Leve-Moderada)

¿ El déficit de 25 (OH)D3

es Capaz de Inducir la Aparición de

Hiperparatiroidismo Secundario ?

25(OH)Vitamin D (ng/mL)

iPTH (pg mL)

r =-0.3p<0.01

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0 10 20 30 40 50 60

Cannata et al. Nephrol Dial Transpl 17: 1875-78, 2002 )Gómez Alonso et al Kidney Int 63(suppl 85: S44-S48,2003

Prevalencia de Hiperparatiroidismo secundario y niveles de 25(OH) Población con Función Renal Normal (15%) o Insuficiencia Renal Moderada (85%)

Etipatogenia del Hiperparatiroidismo Secundario

PTH

Calcitriol Fósforo25(OH)D3

Calcio

25(OH)D3

¿ A través de qué Mecanismo

El 25 (OH) D3 Suprime la Paratiroides: ¿ Indirecto o Directo ?

?

?

• El control de la Glándula Paratiroides en la ERC

* Patogénesis del Hiperparatiroidismo Secundario - Papel de los Reguladores de primer orden. (Reguladores fisiológicos) - Papel del Calcio - Papel del Fósforo – FG 23 - Papel del complejo de la vitamina D.

• Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC

• Repercusiones Clínicas y Moleculares en la Progresión de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC

Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineralde la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia

Pérdidas + GananciasPérdidas

J Cigudosa , I Santamaría , J Cannata et al

Kidney Int 2003: 63, S32-S37

NINGUN PARAMETRO BIOQUÍMICO

SE PUDO ASOCIAR CON INICIO, TIPO

O PREVALENCIA DE ABERRACIONES

CROMOSÓMICAS

DNA stability, repairand transcription

DNA stability, repairand transcription

RNA stability anddegradation

RNA stability anddegradation

RNA transcriptionRNA transcription

Protein synthesisProtein synthesis

Protein processingProtein processing

Protein destination and localizationProtein destination and localization

Modificaciones Funcionales Secundarias al Cambio de Expresión de Genes en el Hiperparatiroidismo Secundario de la ERC

NormalDiffuseSecretory

cells

Adapted from Tominaga Y et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996;5:336–41

Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario

VDR

CaR

Polyclonal:

Gland size

Earlynodularity

0Nodular

Late-singlenodularity

Monoclonal:VDR

CaR

Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario

• Alteraciones Genéticas

Calcificaciones Vasculares

MortalidadFracturas

•Mala Evolución Clínica

Calcificaciones Vasculares en ERC

HD 79.3 % General 37.5%

%

Hombres Mujeres

p<0.001 p<0.001

(69-89)

(40-51)

(25-35)

80,3

45,4

77,8

29,7

0

20

40

60

80HDGeneral

Rodriguez-García Minerva et al J Nephrol 18:458-453, 2005

Prevalencia de Calcificaciones Aórticas en Población General (EVOS) y en Pacientes en Hemodiálisis

Comparación Población AsturianaEdad Media de Ambas Poblaciones 69 años

Las Calcificaciones Vasculares (algunas localizaciones)

se Asociaron Positivamente con Mayor Número de

Fracturas Osteoporóticas

HD

% Calcificaciones

35

38,5

18,3

12,5

53,2

70,8

79,5

0 20 40 60 80 100

Aorta

Iliac

Femoral

Utero-sperm

Radial

Palm Arch

Digital

OR

0,5

1

2

Femoral

Uter-sperm

4

8

16 3,73.9

Adjusted by age and sex

Aorta

1,9

* **

Relative Risk of Vertebral Fractures

Las Calcificaciones Vasculares se Asociaron conMayor Porcentaje de Fracturas Vertebrales

Prevalencia de Calcificaciones Vasculares en Pacientes en HD

Rodriguez-García M et al NDT (submitted 2008)

Rodriguez-García M et al NDT (submitted 2008)

J Clin Endocrinol Metab 2004, 89 :4246-4253

Progresion Calcificación (% per year )

Progresion CalcificaciónScores/per year

Las Calcificaciones Vasculares se Asociaron con Menor Masa Ósea y Mayor Pérdida de Hueso

Población General

Earlynodularity

0Nodular

Late-singlenodularity

Monoclonal:VDR

CaR

Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario

• Alteraciones Genéticas

Calcificaciones Vasculares

MortalidadFracturas

•Mala Evolución Clínica

86420

1,1

1,0

,9

,8

,7

,610

Fracture

No fracture

Female

Years of follow-up

surv

ival

Naves et al, Osteop Int 2003 14:520-524, 2003

Higher Mortality Rate

Las Fracturas Osteoporóticas seAsocian con Mayor Mortalidad

A los 2 años , las mujeres que habían Fallecido habían tenido el TRIPLE de fracturas que mujers que vivian.

% Vertebral fractures p=0,006

17,623

58,8

19,3

0

10

20

30

40

50

60

70

Men women

Death

Alive

Pacientes en HD: Seguimiento 2 años

Rodriguez-García M et al NDT Submitted 2008

Kidney Int. 2003; 63:1116 -1120

Asociación entre Masa Ósea Medida en Cadera y Mortalidad en Población en Diálisis

Osteopenia RR 3.3

Normal

Osteoporosis RR 4.3

Calcificaciones Vasculares

MortalidadFracturasMasa Ósea

• El control de la Glándula Paratiroides en la ERC

* Patogénesis del Hiperparatiroidismo Secundario - Papel de los Reguladores de primer orden. (Reguladores fisiológicos) - Papel del Calcio - Papel del Fósforo – FG 23 - Papel del complejo de la vitamina D.

• Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC

• Repercusiones Clínicas y Moleculares en la Progresión de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC

Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineralde la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia