LithiumGrundlage der Signaltransduktion bei bipolaren Störungen

Masoud SedaghatiDrug Research (M.Sc)13.06.2018

Die Geschichte der Lithium Anwendung

• Behandlung der rheumatische Gicht.Monographie: „The Nature and Treatment of Gout and Rheumatic Gout”, Value of the salt of Lithia (s.435, Garrod 1859)

• Basierend auf den Arbeiten von Dr. A. Lipowitz, 1841 (Johnson und Amdisen, 1983)

• 1939 in der roten Liste der Arzneimittel als Lithosanol (Lithosol im Schweiz) zur Behandlung von Gallensteine.

• 1894 erste klinische Studie mit Lithium Carbonat zur Depression Prophylaxe.

• Die moderne Anwendungen von Lithium in der Psychotherapie basiert auf den Arbeiten des australischen Arztes im Jahr 1959.

• „The history of Lithium therapy“ (Shorter, 2009)

Entstehung von Lithium Urat aus der chemische Reaktion von Harnsäure mit ein Lithiumkomplex (A.Lipowitz, 1841)

Pharmakologische Ansatz zur Behandlung von Gicht im Jahr 1847

Ursprung der wissenschaftliche Anwendung von Lithium in neurologischen Erkrankungen

Basierend auf Arbeiten von John Cade8% Harnstoff‐Lösung Injektion an 10 Meerschweinchen• 50 % starben• + 0,5% Lithium Carbonat Lösung, alle überlebten

Antikonvulsiv

0,5 % wässrige Lithium Carbonat Inj. ‐ extrem lethargische Effekt

Therapie der manische Erkrankung

Vorschau: Lithium bekannte mol. Wirkung bei der Behandlung von bipolare Störungen

• Seit ca. 60 Jahren im Einsatz – basierend auf empirische Daten –molekulare Mechanismus nicht ausführlich bekannt!

• Im Vordergrund: Inhibition der Enzyme GSK‐3ß und IMPase durch die Verdrängung der natürlichen Cofaktor Magnesium.

• Therapeutische Effekte durch Downstream Signalkaskade.

• Akute manische Phasen (Gershon and Soares, 1997; Soares and Gershon, 1998, 2000; Bowden, 2000; Poolsup et al. 2000; Shafti, 2010) 

• Zur Prophylaxe manische Phasen (Soares and Gershon, 1998, 2000; Burgess et al. 2001; Geddes et al. 2004, 2010)

• Verminderung der Agressivität (Jones et al. 2011)• Depression (Coppen, 2000; Bauer et al. 2003; Kennedy and Paykel, 2004; Lloyd et al. 2011)• Reduktion der Suizidrate bei affektive Störungen (Tondo and Baldessarini, 2000; Ciprianiet al. 2005)

• Annahme: Behandlung von M.Parkinson und andere neurodegenerative Erkrankungen (Marmol, 2008; Dudev and Lim, 2011)

Lithium ‐ Phosphatidylinositol (PIP2) Signalweg

• Biochemische Gegebenheit: Minderung der Myo‐Inositol (Cyclohexan‐cis‐1,2,3,5‐trns‐4,6‐hexol)

• PIP2 und der second messenger IP3 können nicht mehr gebildet werden.

• Zusammenhang zum affektive Störungen: anormale Aktivität in der PI‐Zyklus im Gehirn von Patienten mit bipolare Störung (Silverstone et al. 2005)

• „Lithium als nicht‐kompetitiver Inhibitor“ (Bridge et al. 1989)

Shorter, Edward (2009): The history of lithium therapy. In: Bipolar disorders 11 Suppl 2, S. 4–9

(Wikipedia/Phosphotadylinositol)

Glykogen Synthase Kinase‐3ß 

• Ubiquitäre Serin/Threonin‐Kinase mit 2 Isoformen

• Inhibitorischer Effekt über PKB am bekanntesten.• Inaktivierung der GSK‐3ß führt zu Aktivierung der Glykogensynthase.• Direkte und indirekte Inhibition durch Lithium (0,5 – 1 mM).• Abnormale GSK‐3ß Aktivität in Patienten mit BD (Polter et al. 2010)

GSK‐3a GSK‐3ß

Aktivierung Threonin 279 Threonin 216

Inhibition (N‐Terminal) Serin 21 Serin 9

Shorter, Edward (2009): The history of lithium therapy. In: Bipolar disorders 11 Suppl 2, S. 4–9

Magnesium der gemeinsame Cofaktor

• Li bindet mit hoher Spezifität an die Metall‐Bindungsstelle II der IMPase (Haimovich et al 2012)

• Wie genau entsteht die Konkurrenz zwischen den bivalenten Magnesium und dem monovalenten Lithium?

• Welchen Einfluss hat eine Metall‐Phosphat‐Bindungstelle?

Dudev und Lim, 2011

• PDB: Mg‐Enzyme besitzen allgemein ein oder mehrere Acetat‐Liganden

• Mg Koordinationspartner hauptsächlich Asp/Glu sowie Asn/Gln

• Mg‐Enzyme besitzen eine geringe Spezifität zu Mg‐Ionen zeigten Experimente mit anderen Ionen!

• Mg/Li Diagonal Relationship

Mg (10‐3‐10‐4 M), Ca (10‐7 M) und Zn (ca. 10‐15 M).

Vergleich der Ionenradien Mg und Li mit best. Anzahl v. Liganden [1 Å = 10‐10 m]

KZ Lithium Magnesium

4 0,59 0,57

6 0,76 0,72

Signifikante Unterschied der ionische Ladung und die Hydratationsenergie

‐123,5 kcal/mol für Li und ‐455,5 kcal/mol für Mg

Zusammenfassung der experimentelle Bestimmung von der kompetitive Beziehung zwischen Lithium und Magnesium

• Komplexchemie mit der allgemeine Gleichung:

• Berechnung der Gibbs‐Energie.

(Dudev und Li, 2011 – Figure 2)

(Dudev und Lim, 2011/ Figure 3)

(Dudev und Lim, 2011/ Figure.4)

(Dudev und Lim, 2011/ Figure.5)

(Dudev und Lim, 2011/ Figure.8)

Zusammenfassung Ergebnisse:• 1‐ Nettoladung des Komplexes

• 2‐Physikochemische Eigenschaften der Liganden (Effektive Ionenradius und Hydratationsenergie)

• 3‐ Lösungsmittel Kontakt in der Metall‐Bindungsstelle

Weitere Nachgewiesenen Lithium Effekte• Tiermodelle zeigten neuroprotektiven sowie neurotrophischen Eigenschaften.

• Erhöhung der neuronale Plastizität• Regulation der intrazelluläre Calcium Konzentration (Sourial‐Bassillious et al. 2009)• Wachstum der Zytoskelett

Stabilisierung der Gehirn Aktivität – Stabilisierung der Gemütslage

Fazit

• Bedarf an weitere Forschung

• Herstellung effektiveren Pharmaka durch Verständnis der IZ Mechanismen

Literaturverzeichnis

• unifying hypothesis. In: Cell 59 (3), S. 411–419.

• CADE, J. F. J. (1949): Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. In: The Medical journal of Australia 2 (10), S. 349–352. Online verfügbar unter https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.3109/00048678209159969.

• Chiu, Chi‐Tso; Chuang, De‐Maw (2010): Molecular actions and therapeutic potential of lithium in preclinical and clinical studies of CNS disorders. In: Pharmacology & therapeutics 128 (2), S. 281–304. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2010.07.006.

• Dudev, Todor; Lim, Carmay (2011): Competition between Li+ and Mg2+ in metalloproteins. Implications for lithium therapy. In: Journal ofthe American Chemical Society 133 (24), S. 9506–9515. DOI: 10.1021/ja201985s.

• Garrod, Alfred Baring (1859): The nature and treatment of gout and rheumatic gout. London: Walton and Maberly. Online verfügbar unter https://archive.org/stream/naturetreatmento00garr#page/436/mode/2up/search/lithium.

• Haimovich, Anat; Eliav, Uzi; Goldbourt, Amir (2012): Determination of the lithium binding site in inositol monophosphatase, the putative target for lithium therapy, by magic‐angle‐spinning solid‐state NMR. In: Journal of the American Chemical Society 134 (12), S. 5647–5651. DOI: 10.1021/ja211794x.

• Johnson, F. N.; Amdisen, A. (1983): The first era of lithium in medicine. An historical note. In: Pharmacopsychiatria 16 (2), S. 61–63.

• Lenox, R. H.; Hahn, C. G. (2000): Overview of the mechanism of action of lithium in the brain: fifty‐year update. In: The Journal of clinicalpsychiatry 61 Suppl 9, S. 5–15.

• MANJI, HUSSEINI K.; QUIROZ, JORGE A.; PAYNE, JENNIFER L.; SINGH, JASKARAN; LOPES, BARBARA P.; VIEGAS, JENILEE S.; ZARATE, CARLOS A. (2003): The underlying neurobiology of bipolar disorder. In: World Psychiatry 2 (3), S. 136–146.

• Mota de Freitas, D.; Amari, L.; Srinivasan, C.; Rong, Q.; Ramasamy, R.; Abraha, A. et al. (1994): Competition between Li+ and Mg2+ for thephosphate groups in the human erythrocyte membrane and ATP: an NMR and fluorescence study. In: Biochemistry 33 (14), S. 4101–4110.

Literaturverzeichnis

• Pasquali, Livia; Busceti, Carla L.; Fulceri, Federica; Paparelli, Antonio; Fornai, Francesco (2010): Intracellular pathways underlying the effectsof lithium. In: Behavioural pharmacology 21 (5‐6), S. 473–492. DOI: 10.1097/FBP.0b013e32833da5da.

• Polter, Abigail; Beurel, Eléonore; Yang, Sufen; Garner, Rakesha; Song, Ling; Miller, Courtney A. et al. (2010): Deficiency in the inhibitoryserine‐phosphorylation of glycogen synthase kinase‐3 increases sensitivity to mood disturbances. In: Neuropsychopharmacology : officialpublication of the American College of Neuropsychopharmacology 35 (8), S. 1761–1774. DOI: 10.1038/npp.2010.43.

• Sarno, Patrizia de; Li, Xiaohua; Jope, Richard S. (2002): Regulation of Akt and glycogen synthase kinase‐3β phosphorylation by sodiumvalproate and lithium. In: Neuropharmacology 43 (7), S. 1158–1164. DOI: 10.1016/S0028‐3908(02)00215‐0.

• Shorter, Edward (2009): The history of lithium therapy. In: Bipolar disorders 11 Suppl 2, S. 4–9. DOI: 10.1111/j.1399‐5618.2009.00706.x.

• Silverstone, Peter H.; McGrath, Brent M.; Kim, Hyeonjin (2005): Bipolar disorder and myo‐inositol: a review of the magnetic resonancespectroscopy findings. In: Bipolar disorders 7 (1), S. 1–10.

• Sourial‐Bassillious, N.; Rydelius, P‐A; Aperia, A.; Aizman, O. (2009): Glutamate‐mediated calcium signaling: a potential target for lithiumaction. In: Neuroscience 161 (4), S. 1126–1134. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2009.04.013.

Signal Transduction

Gerhild van Echten-Deckert

Tel. 73 2703E-mail: g.echten.deckert@uni-bonn.de

https://www.limes-institut-bonn.de/forschung/

SS 2018

Konzentration von Lithium im Trinkwasser korreliert mit Suizidrate

Nestor Kapusta, Uniklinik Wien

A Ras independent pathway activates Protein Kinase B

Insulin activates PKB via PI-3 kinase

Lodish et al. Molecular Biology of the Cell

PDK1 PDK2

Thr 308 Ser 473

PhosphatidylinositolDependentKinase

Glycogen synthase activity is under the control of covalent modifications

GSK3: glycogen synthase kinase 3CKII: casein kinase IIPP1: phosphoprotein phosphatase 1

The metabolic cycle of PIP

Voet, Voet: Biochemistry, 1995

Flowchart in the synthesis of phosphoinositides in mammalian cells

Model of the haloperidol and olanzapine effects on ionotropic glutamate receptors trafficking.

Thomas Del'guidice, and Jean-Martin Beaulieu Mol Pharmacol 2008;73:1339-1342

The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics