Mechanismen der Signalübertragung im autonomen Nervensystem

H. Porzig

Pharmakologisches Institut

V 179. 11. 2006

Autonomes

Nervensystem

Somatisches

Nervensystem

Distale Synapsen ausserhalb des ZNS

Alle ganglionären Synapsen

innerhalb des ZNS

Formt Plexus

Formt keinen Plexus

Periphere Nerven marklos

Periphere Nerven myelinisiert

Automatizität und Funktion der Erfolgsorgane bleiben nach

Denervierung teilweise erhalten

Erfolgsorgan atrophiert nach

Unterbrechung der Nervenversorgung

Parasympathikus

Sympathikus

Anatomie:

Letztes Ganglion nahe beim Erfolgsorgan

Postganglionäre Strecke kurz

Letztes Ganglion im Grenzstrang

Postganglionäre Strecke lang

Transmitter:

Präganglionär: Ach Postganglionär: Ach

Präganglionär: Ach Postganglionär: NA

Funktion:

Trophotrop Regeneration

(Rest and digest)

Ergotrop

Höhere Leistung (Fight and flight)

Zentralnervensystem

Parasympathikus Sympathikus

Überträgerstoff

Acetylcholin

Überträgerstoff

Acetylcholin 1. Neuron

präganlionär

2. Neuronpostganglionär

nikotinischeRRRRRRRRRR Nebennierenmark

Adrenalin

Acetylcholin Noradrenalin

adrenergeRezeptoren

muskarinischeRezeptoren

RRRRRRRR:

trophotrop 'rest and digest'

ergotrop 'fight and flight'

Signalübertragung im efferenten Teil des ANS

Das autonome Nervensystem des Darms

c ho line rg c ho line rg (no r)a dre ne rg do pa m ine rg

nik o tinis c h m us k a rinis c h D 1 - D 5

E ffe re n te R e ize im A N S

pa ra s ym pa this c h s ym pa this c h

N M N N M 1 - M 5 1 2 1 2 3

(A, B , D ) (A, B , C )

Anato m i e

po s tg ang l i o när eTr ans m i s s i o n

R e ze pto r e n

S t im ulat io n de s auto no m e n N e rve ns ys te m s kann zur Aktivie rung e ine r Vie lzahl unte r s c hie dlic he r R e ze pto re n führe n ,die s pe zif is c he W irkunge n an de n Z ie lo rgane n he rvo r rufe n . N M = m us kuläre r niko tinis c he r R e ze pto r ; N N = ne uro nale r niko tinis c he r

R e ze pto r ; M 1 -5= m us kar inis c he R e ze pto re n ; D 1 -5= D o pam inre ze pto re n ; = alpha-Adre no ze pto re n ; = be ta-Adre no ze pto re n ;A, B , D und A, B , C = U nte rgruppe n de r a1- und a2-Adre no ze pto re n .

Typische Lokalisation autonomer Rezeptor-Subtypen

Rezeptortyp

Typische Lokalisation

Cholinozeptoren

M1 CNS, sympathische postganglionäre Neuronen

M2

Myokard, glatter Muskel

M3

Exokrine Drüsen, Gefässmuskulatur, Endothel

NN

Postganglionäre Neuronen

NM

Skelettmuskel-Endplatte

Adrenozeptoren

Postsynaptische Effektorzellen, bes. glatter Muskel

Präsynaptische adrenerge Nervenendigungen

Postsynaptische Effektorzellen, bes. Herz

Postsynaptische Effektorzellen, bes. glatter Muskel, Herz, Leber

Fettzellen

Dopaminrezeptoren

D1, D5 ZNS, periphere Effektorzellen, bes. Nierengefässe

D2

ZNS, periphere Effektorzellen, bes. glatter Muskel, präsynaptische Nervenendigungen

D3

ZNS

D4

ZNS, kardiovaskuläres System

Phänotypen von Mäusen nach Ausschaltung einzelner Adrenoceptor Subtypen (Beispiele)

Rezeptor Phänotyp nach Ausschaltung des Rezeptorgens

Verminderter Blutdruck in Ruhe

2C Erhöhter Adrenalinspiegel im Blut

2B Störung der placentaren Gefässbildung (lethal)

1

Kein positiv chronotroper und inotroper Effekt von Katecholaminen

3 Zunahme des Körperfetts

Die makroskopischen Wirkungen von Rezeptor-Agonisten im ANS

hängen ab von

Rezeptorverteilung

Rezeptordichte

Rezeptorregulation (up-down regulation)

Systemische Gegenregulation

‚Adrenalinumkehr‘

Nikotinischer Acetylcholinrezeptor

G Protein-gekoppelter Rezeptor

Prinzipien der Signaltransduktion 1

I o n o tro p eR e ze p to re n

M e ta b o tro p eR e ze p to re n

Ä n d e ru n g d e rK a tio n e n p e r-

m e a b ilitä t

A k tiv ie ru n g v o nG P ro te in e n

P h o s p h o rylie ru n g s -re a k tio n e n

Ä n d e ru n g de rE rre g ba rke it

B e is p ie l: N ik o tin is c h e rR e ze p to r

B e is p ie l: -A d re n o c e p to r

1 ,2

R e ze pto r

G i

G q

G s

P ho s pho -lipa s e C

A de nylyl-c yc la s e

a 2 , M 2 , M 4

R e ze pto r

1 ,M 1 , M 3 , M 5

R e ze pto r

P K C

P K A

C a 2 +

C A M K

A u ton om erR ezep tor G P rote in p rim ä rer E ffek tor s ek u n d ä rer E ffek tor

P r in zip ie n d e r S ig n altr an sd u ktio n 2

N m , N nR e ze pto r

Io ne nk a na lP e r m e abi l i täts ände r ung

für N a+ , K + , C a2+

Aktivierung der Signaltransduktion bei G-Protein-gekoppelten Rezeptoren

Ag

R e ze pto r

G G D P

G D P

Ag o ni s t

R e ze pto r G

G G T P

G TP

R e ze pto r

G TPhydr o l ys e

P i

Si g nal i ndukt i o n Si g nal e nde

E ffe k to r 1

E ffe k to r 2

D er G -P ro tein Zyklus

R G S

R

ezep

tor

Ag o ni s t

G s

Adenylat-zyklase

ATP c AM P

2 -R e ze p-

to r

Ag o ni s t

G i

G D P

G i

+

R 2 C 2P ro te ink ina s e

2 R

2 C

E nzym

E nzym -P O 4

B io lo g is c he r E ffe k t

+

R ezep to r-A d en y la tzy kla se In tera ktio n

G TPG D P

G s

G D PG TP G D P

PdE

A + 1 R AR*

Gq (GDP GTP )

Phospholipase C- Aktivierung

Inositoltriphosphat (IP3) Diacylglycerin ( DAG )

Ca2+ - Freisetzung Proteinkinase C- Aktivierung

Aktivierung vonCa2+ - abhängigen

Proteinkinasen

Biologische Effekte(z.B.Phosphorylierung von Membranproteinenoder Transkriptionsfaktoren )

1- Rezeptor-abhängige Signaltransduktion

P h o sp h atid yl-in o s ito l-b ip h o sp h at (P IP 2 )

IP 3

PH 2

H2P OH

OHHO

PHO

CH 2CH

O

H2C

O

Fet

tsäu

re

Ara

chid

onsä

ure

P L A

P L C

P L D

D iac ylg lyc e r o l

A d en y la tzy kla sea ktiv ieru n g

cA M P

P ro tein kin ase A A ktiv ieru n g

C a 2 + -K an a lp ro tein -P h o sp h o ry lieru n g

C a 2 + - K an a lö ffn u n gen

R e ze p to r -v e r m itte lte A ktiv ie r u n g v o n C a 2 + K an äle n

n A + R A n R

G s (G D P G T P )

-Adrenozeptorstimulation

c-AMP

Proteinkinase A

GlycogenolyseGlycogensynthese

Lipolyse

Leber, Muskel:Phosphorylase-Aktivierung (Glykogenolyse)Glykogensynthase-Inaktivierung(reduzierte Glykogensynthese)

Fettgewebe:Lipase-Aktivierung

Metabolische Wirkungen der Sympathikusstimulation

Desensibilisierung

Verlust der Rezeptorfunktion

Phosphorylierung des aktivierten Rezeptorproteins führt zur Entkopplung des Rezeptor-Effektorsystems.

Abnahme der Rezeptorzahl Längerdauernde Stimulation führt zur

Aufnahme von Rezeptoren in die Zelle (Endozytose) oder zur Hemmung der Neusynthese von Rezeptoren und damit zur Abnahme der Rezeptordichte.

Ze it (h)

% K o ntro lle

4 8 2 4 5 6 8 8

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

-A dre no ze pto re n

E ffe k t

a us w a s c he n

a us w a s c he n

R ezep to rd esen sib ilis ieru n g

Zug a beIs o pre na lin

GP

CR

A rres tin

G P R K

P O 4

Effek

tor

A g o n is t

G TP

A k tiv ieru n g u n d In ak tiv ieru n g G -P rote in -g ek op p elterS ig n altran s d u k tion

G P C R = G -P rote in -g ek op p elter R ezep torG P R K = R ezep tor K in as e

Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation

Rezeptortyp Molekularer Primäreffekt Typische Lokalisation

Adrenerg 1Stimulation Phospholipase C,

Bildung von IP3 und DAG, Anstieg [Ca2+]i

postsynaptisch

Adrenerg 2Hemmung Adenylatzyklase, Aktivierung von K+-Kanälen

präsynaptisch

Adrenerg 1Aktivierung Adenylatzyklase,

Anstieg cAMPPostsynaptisch (Stim: NA)

Adrenerg 2Aktivierung Adenylatzyklase,

Anstieg cAMPGewebe ohne sympath. Innervation

(Stim: Adr.)

Muskarinisch M1, M3

Stimulation PLC, Bildung^von IP3, Anstieg [Ca2+]i, Aktivierung

PLA2 (PG)ZNS, Drüsen Gefässe (End. Musk)

Muskarinisch M2

Hemmung Adenylatzyklase, Aktivierung von K-Kanälen, Hemmung Ca2+ Einstrom

Herz, glatter Muskel