+ All Categories
Home > Documents > Medical Biology Notes

Medical Biology Notes

Date post: 14-Apr-2018
Category:
Upload: giorgos-tsiritas
View: 258 times
Download: 0 times
Share this document with a friend
48
Πανεπιστημιο Κυπρου Τμημα Βιολογικων Επιστημων Σημειωσεις μαθηματος ΒΙΟ101 Ιωάννης Κυρμιτζόγλου Αν. Καθ. Λεόντιος Κωστρίκης Λευκωσια, 2007-2008
Transcript
Page 1: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 147

Πανεπιστημιο Κυπρου

Τμημα Βιολογικων Επιστημων

Σημειωσεις μαθηματος ΒΙΟ101

Ιωάννης Κυρμιτζόγλου

Αν Καθ Λεόντιος Κωστρίκης

Λευκωσια 2007-2008

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1647

$microamp( )+- amp amp DNA 0 amp 10amp 23

($) amp$()$ +amp-0$ ($amp 1micro$amp

234565 7825995

(amplt)) micro= amp$()$ micro-ampamp(microgt$ +amp-0$

-ampA B--ampamp -$1 C-gtD$1E R ampamp-BCC$-amp0 amp$1Camp -

F 1--A -$1 C-gtD$1E S($1 gtD$1 ampamp- micro gtmicroampC=)

- )E 1$1--A0$1 D1Cmicroamp-$E 1--A -$1 C-gtD$1E S

7825G47526G7HG

-amp B--ampamp -$1 C-gt$1E Rmicro-ampCD=microamp-$-amp0 C B--ampamp

C-gtD$1E S $0 amp)($$0 - $$ amp0 amp$()$0 amp0

$amp$B 1micro$amp C-gtD$E S

C-gtD$E R

C-gtD$E S

G37I8J5G75 7)0amp 0ampA amp

micro-ampKgt$1 =$$micro0gtE =$K$E

0gtD$-amp0 C-amp B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

G37I8J5G75 2$ micro)0$ $1

micro-ampKgt0 -0E =$$micro0gtE

=$K$E amp0 -$ DNA

B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

ampCmicroamp-$$=C= -$1 1$1--A0$1

D1Cmicroamp-$E

C amp-=($E micro$

RNA -LE DNA 0lt0amp 1ltamp-AampE

gt(D$E - micro$ (0amp micro-ampCD=microamp-0Cmicro) - 1--A -$1 C-gtD$1E

C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E R R S R R

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1747

micro$ amp () DNA+-$ micro0

$10-

2)$amp3(

$amp+2 DNA

43567 83+2 9)

)22(0 micro3(05 ()lt

micro3 3micro5lt )-6=2) ($=$$23lt 6-0micromicrolt

$amp+2 DNA 9amp amp$0 DNA

0$10-+-$=lt

$3amp3(=lt

DNA $

ampmicro () +

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1847

micro$

amp($$

)+$

(micro-

+0-$+

0+amp$$

amp)1amp+232+4)- )(5(-

$amp ()

+micro-)micro(012

34+$) +( 50-6

701 (8 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 2: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1647

$microamp( )+- amp amp DNA 0 amp 10amp 23

($) amp$()$ +amp-0$ ($amp 1micro$amp

234565 7825995

(amplt)) micro= amp$()$ micro-ampamp(microgt$ +amp-0$

-ampA B--ampamp -$1 C-gtD$1E R ampamp-BCC$-amp0 amp$1Camp -

F 1--A -$1 C-gtD$1E S($1 gtD$1 ampamp- micro gtmicroampC=)

- )E 1$1--A0$1 D1Cmicroamp-$E 1--A -$1 C-gtD$1E S

7825G47526G7HG

-amp B--ampamp -$1 C-gt$1E Rmicro-ampCD=microamp-$-amp0 C B--ampamp

C-gtD$1E S $0 amp)($$0 - $$ amp0 amp$()$0 amp0

$amp$B 1micro$amp C-gtD$E S

C-gtD$E R

C-gtD$E S

G37I8J5G75 7)0amp 0ampA amp

micro-ampKgt$1 =$$micro0gtE =$K$E

0gtD$-amp0 C-amp B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

G37I8J5G75 2$ micro)0$ $1

micro-ampKgt0 -0E =$$micro0gtE

=$K$E amp0 -$ DNA

B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

ampCmicroamp-$$=C= -$1 1$1--A0$1

D1Cmicroamp-$E

C amp-=($E micro$

RNA -LE DNA 0lt0amp 1ltamp-AampE

gt(D$E - micro$ (0amp micro-ampCD=microamp-0Cmicro) - 1--A -$1 C-gtD$1E

C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E R R S R R

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1747

micro$ amp () DNA+-$ micro0

$10-

2)$amp3(

$amp+2 DNA

43567 83+2 9)

)22(0 micro3(05 ()lt

micro3 3micro5lt )-6=2) ($=$$23lt 6-0micromicrolt

$amp+2 DNA 9amp amp$0 DNA

0$10-+-$=lt

$3amp3(=lt

DNA $

ampmicro () +

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1847

micro$

amp($$

)+$

(micro-

+0-$+

0+amp$$

amp)1amp+232+4)- )(5(-

$amp ()

+micro-)micro(012

34+$) +( 50-6

701 (8 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 3: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1647

$microamp( )+- amp amp DNA 0 amp 10amp 23

($) amp$()$ +amp-0$ ($amp 1micro$amp

234565 7825995

(amplt)) micro= amp$()$ micro-ampamp(microgt$ +amp-0$

-ampA B--ampamp -$1 C-gtD$1E R ampamp-BCC$-amp0 amp$1Camp -

F 1--A -$1 C-gtD$1E S($1 gtD$1 ampamp- micro gtmicroampC=)

- )E 1$1--A0$1 D1Cmicroamp-$E 1--A -$1 C-gtD$1E S

7825G47526G7HG

-amp B--ampamp -$1 C-gt$1E Rmicro-ampCD=microamp-$-amp0 C B--ampamp

C-gtD$1E S $0 amp)($$0 - $$ amp0 amp$()$0 amp0

$amp$B 1micro$amp C-gtD$E S

C-gtD$E R

C-gtD$E S

G37I8J5G75 7)0amp 0ampA amp

micro-ampKgt$1 =$$micro0gtE =$K$E

0gtD$-amp0 C-amp B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

G37I8J5G75 2$ micro)0$ $1

micro-ampKgt0 -0E =$$micro0gtE

=$K$E amp0 -$ DNA

B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

ampCmicroamp-$$=C= -$1 1$1--A0$1

D1Cmicroamp-$E

C amp-=($E micro$

RNA -LE DNA 0lt0amp 1ltamp-AampE

gt(D$E - micro$ (0amp micro-ampCD=microamp-0Cmicro) - 1--A -$1 C-gtD$1E

C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E R R S R R

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1747

micro$ amp () DNA+-$ micro0

$10-

2)$amp3(

$amp+2 DNA

43567 83+2 9)

)22(0 micro3(05 ()lt

micro3 3micro5lt )-6=2) ($=$$23lt 6-0micromicrolt

$amp+2 DNA 9amp amp$0 DNA

0$10-+-$=lt

$3amp3(=lt

DNA $

ampmicro () +

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1847

micro$

amp($$

)+$

(micro-

+0-$+

0+amp$$

amp)1amp+232+4)- )(5(-

$amp ()

+micro-)micro(012

34+$) +( 50-6

701 (8 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 4: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1647

$microamp( )+- amp amp DNA 0 amp 10amp 23

($) amp$()$ +amp-0$ ($amp 1micro$amp

234565 7825995

(amplt)) micro= amp$()$ micro-ampamp(microgt$ +amp-0$

-ampA B--ampamp -$1 C-gtD$1E R ampamp-BCC$-amp0 amp$1Camp -

F 1--A -$1 C-gtD$1E S($1 gtD$1 ampamp- micro gtmicroampC=)

- )E 1$1--A0$1 D1Cmicroamp-$E 1--A -$1 C-gtD$1E S

7825G47526G7HG

-amp B--ampamp -$1 C-gt$1E Rmicro-ampCD=microamp-$-amp0 C B--ampamp

C-gtD$1E S $0 amp)($$0 - $$ amp0 amp$()$0 amp0

$amp$B 1micro$amp C-gtD$E S

C-gtD$E R

C-gtD$E S

G37I8J5G75 7)0amp 0ampA amp

micro-ampKgt$1 =$$micro0gtE =$K$E

0gtD$-amp0 C-amp B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

G37I8J5G75 2$ micro)0$ $1

micro-ampKgt0 -0E =$$micro0gtE

=$K$E amp0 -$ DNA

B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

ampCmicroamp-$$=C= -$1 1$1--A0$1

D1Cmicroamp-$E

C amp-=($E micro$

RNA -LE DNA 0lt0amp 1ltamp-AampE

gt(D$E - micro$ (0amp micro-ampCD=microamp-0Cmicro) - 1--A -$1 C-gtD$1E

C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E R R S R R

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1747

micro$ amp () DNA+-$ micro0

$10-

2)$amp3(

$amp+2 DNA

43567 83+2 9)

)22(0 micro3(05 ()lt

micro3 3micro5lt )-6=2) ($=$$23lt 6-0micromicrolt

$amp+2 DNA 9amp amp$0 DNA

0$10-+-$=lt

$3amp3(=lt

DNA $

ampmicro () +

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1847

micro$

amp($$

)+$

(micro-

+0-$+

0+amp$$

amp)1amp+232+4)- )(5(-

$amp ()

+micro-)micro(012

34+$) +( 50-6

701 (8 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 5: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1647

$microamp( )+- amp amp DNA 0 amp 10amp 23

($) amp$()$ +amp-0$ ($amp 1micro$amp

234565 7825995

(amplt)) micro= amp$()$ micro-ampamp(microgt$ +amp-0$

-ampA B--ampamp -$1 C-gtD$1E R ampamp-BCC$-amp0 amp$1Camp -

F 1--A -$1 C-gtD$1E S($1 gtD$1 ampamp- micro gtmicroampC=)

- )E 1$1--A0$1 D1Cmicroamp-$E 1--A -$1 C-gtD$1E S

7825G47526G7HG

-amp B--ampamp -$1 C-gt$1E Rmicro-ampCD=microamp-$-amp0 C B--ampamp

C-gtD$1E S $0 amp)($$0 - $$ amp0 amp$()$0 amp0

$amp$B 1micro$amp C-gtD$E S

C-gtD$E R

C-gtD$E S

G37I8J5G75 7)0amp 0ampA amp

micro-ampKgt$1 =$$micro0gtE =$K$E

0gtD$-amp0 C-amp B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

G37I8J5G75 2$ micro)0$ $1

micro-ampKgt0 -0E =$$micro0gtE

=$K$E amp0 -$ DNA

B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

ampCmicroamp-$$=C= -$1 1$1--A0$1

D1Cmicroamp-$E

C amp-=($E micro$

RNA -LE DNA 0lt0amp 1ltamp-AampE

gt(D$E - micro$ (0amp micro-ampCD=microamp-0Cmicro) - 1--A -$1 C-gtD$1E

C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E R R S R R

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1747

micro$ amp () DNA+-$ micro0

$10-

2)$amp3(

$amp+2 DNA

43567 83+2 9)

)22(0 micro3(05 ()lt

micro3 3micro5lt )-6=2) ($=$$23lt 6-0micromicrolt

$amp+2 DNA 9amp amp$0 DNA

0$10-+-$=lt

$3amp3(=lt

DNA $

ampmicro () +

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1847

micro$

amp($$

)+$

(micro-

+0-$+

0+amp$$

amp)1amp+232+4)- )(5(-

$amp ()

+micro-)micro(012

34+$) +( 50-6

701 (8 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 6: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1647

$microamp( )+- amp amp DNA 0 amp 10amp 23

($) amp$()$ +amp-0$ ($amp 1micro$amp

234565 7825995

(amplt)) micro= amp$()$ micro-ampamp(microgt$ +amp-0$

-ampA B--ampamp -$1 C-gtD$1E R ampamp-BCC$-amp0 amp$1Camp -

F 1--A -$1 C-gtD$1E S($1 gtD$1 ampamp- micro gtmicroampC=)

- )E 1$1--A0$1 D1Cmicroamp-$E 1--A -$1 C-gtD$1E S

7825G47526G7HG

-amp B--ampamp -$1 C-gt$1E Rmicro-ampCD=microamp-$-amp0 C B--ampamp

C-gtD$1E S $0 amp)($$0 - $$ amp0 amp$()$0 amp0

$amp$B 1micro$amp C-gtD$E S

C-gtD$E R

C-gtD$E S

G37I8J5G75 7)0amp 0ampA amp

micro-ampKgt$1 =$$micro0gtE =$K$E

0gtD$-amp0 C-amp B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

G37I8J5G75 2$ micro)0$ $1

micro-ampKgt0 -0E =$$micro0gtE

=$K$E amp0 -$ DNA

B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

ampCmicroamp-$$=C= -$1 1$1--A0$1

D1Cmicroamp-$E

C amp-=($E micro$

RNA -LE DNA 0lt0amp 1ltamp-AampE

gt(D$E - micro$ (0amp micro-ampCD=microamp-0Cmicro) - 1--A -$1 C-gtD$1E

C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E R R S R R

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1747

micro$ amp () DNA+-$ micro0

$10-

2)$amp3(

$amp+2 DNA

43567 83+2 9)

)22(0 micro3(05 ()lt

micro3 3micro5lt )-6=2) ($=$$23lt 6-0micromicrolt

$amp+2 DNA 9amp amp$0 DNA

0$10-+-$=lt

$3amp3(=lt

DNA $

ampmicro () +

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1847

micro$

amp($$

)+$

(micro-

+0-$+

0+amp$$

amp)1amp+232+4)- )(5(-

$amp ()

+micro-)micro(012

34+$) +( 50-6

701 (8 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 7: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1647

$microamp( )+- amp amp DNA 0 amp 10amp 23

($) amp$()$ +amp-0$ ($amp 1micro$amp

234565 7825995

(amplt)) micro= amp$()$ micro-ampamp(microgt$ +amp-0$

-ampA B--ampamp -$1 C-gtD$1E R ampamp-BCC$-amp0 amp$1Camp -

F 1--A -$1 C-gtD$1E S($1 gtD$1 ampamp- micro gtmicroampC=)

- )E 1$1--A0$1 D1Cmicroamp-$E 1--A -$1 C-gtD$1E S

7825G47526G7HG

-amp B--ampamp -$1 C-gt$1E Rmicro-ampCD=microamp-$-amp0 C B--ampamp

C-gtD$1E S $0 amp)($$0 - $$ amp0 amp$()$0 amp0

$amp$B 1micro$amp C-gtD$E S

C-gtD$E R

C-gtD$E S

G37I8J5G75 7)0amp 0ampA amp

micro-ampKgt$1 =$$micro0gtE =$K$E

0gtD$-amp0 C-amp B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

G37I8J5G75 2$ micro)0$ $1

micro-ampKgt0 -0E =$$micro0gtE

=$K$E amp0 -$ DNA

B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

ampCmicroamp-$$=C= -$1 1$1--A0$1

D1Cmicroamp-$E

C amp-=($E micro$

RNA -LE DNA 0lt0amp 1ltamp-AampE

gt(D$E - micro$ (0amp micro-ampCD=microamp-0Cmicro) - 1--A -$1 C-gtD$1E

C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E R R S R R

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1747

micro$ amp () DNA+-$ micro0

$10-

2)$amp3(

$amp+2 DNA

43567 83+2 9)

)22(0 micro3(05 ()lt

micro3 3micro5lt )-6=2) ($=$$23lt 6-0micromicrolt

$amp+2 DNA 9amp amp$0 DNA

0$10-+-$=lt

$3amp3(=lt

DNA $

ampmicro () +

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1847

micro$

amp($$

)+$

(micro-

+0-$+

0+amp$$

amp)1amp+232+4)- )(5(-

$amp ()

+micro-)micro(012

34+$) +( 50-6

701 (8 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 8: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1647

$microamp( )+- amp amp DNA 0 amp 10amp 23

($) amp$()$ +amp-0$ ($amp 1micro$amp

234565 7825995

(amplt)) micro= amp$()$ micro-ampamp(microgt$ +amp-0$

-ampA B--ampamp -$1 C-gtD$1E R ampamp-BCC$-amp0 amp$1Camp -

F 1--A -$1 C-gtD$1E S($1 gtD$1 ampamp- micro gtmicroampC=)

- )E 1$1--A0$1 D1Cmicroamp-$E 1--A -$1 C-gtD$1E S

7825G47526G7HG

-amp B--ampamp -$1 C-gt$1E Rmicro-ampCD=microamp-$-amp0 C B--ampamp

C-gtD$1E S $0 amp)($$0 - $$ amp0 amp$()$0 amp0

$amp$B 1micro$amp C-gtD$E S

C-gtD$E R

C-gtD$E S

G37I8J5G75 7)0amp 0ampA amp

micro-ampKgt$1 =$$micro0gtE =$K$E

0gtD$-amp0 C-amp B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

G37I8J5G75 2$ micro)0$ $1

micro-ampKgt0 -0E =$$micro0gtE

=$K$E amp0 -$ DNA

B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

ampCmicroamp-$$=C= -$1 1$1--A0$1

D1Cmicroamp-$E

C amp-=($E micro$

RNA -LE DNA 0lt0amp 1ltamp-AampE

gt(D$E - micro$ (0amp micro-ampCD=microamp-0Cmicro) - 1--A -$1 C-gtD$1E

C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E R R S R R

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1747

micro$ amp () DNA+-$ micro0

$10-

2)$amp3(

$amp+2 DNA

43567 83+2 9)

)22(0 micro3(05 ()lt

micro3 3micro5lt )-6=2) ($=$$23lt 6-0micromicrolt

$amp+2 DNA 9amp amp$0 DNA

0$10-+-$=lt

$3amp3(=lt

DNA $

ampmicro () +

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1847

micro$

amp($$

)+$

(micro-

+0-$+

0+amp$$

amp)1amp+232+4)- )(5(-

$amp ()

+micro-)micro(012

34+$) +( 50-6

701 (8 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 9: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1647

$microamp( )+- amp amp DNA 0 amp 10amp 23

($) amp$()$ +amp-0$ ($amp 1micro$amp

234565 7825995

(amplt)) micro= amp$()$ micro-ampamp(microgt$ +amp-0$

-ampA B--ampamp -$1 C-gtD$1E R ampamp-BCC$-amp0 amp$1Camp -

F 1--A -$1 C-gtD$1E S($1 gtD$1 ampamp- micro gtmicroampC=)

- )E 1$1--A0$1 D1Cmicroamp-$E 1--A -$1 C-gtD$1E S

7825G47526G7HG

-amp B--ampamp -$1 C-gt$1E Rmicro-ampCD=microamp-$-amp0 C B--ampamp

C-gtD$1E S $0 amp)($$0 - $$ amp0 amp$()$0 amp0

$amp$B 1micro$amp C-gtD$E S

C-gtD$E R

C-gtD$E S

G37I8J5G75 7)0amp 0ampA amp

micro-ampKgt$1 =$$micro0gtE =$K$E

0gtD$-amp0 C-amp B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

G37I8J5G75 2$ micro)0$ $1

micro-ampKgt0 -0E =$$micro0gtE

=$K$E amp0 -$ DNA

B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

ampCmicroamp-$$=C= -$1 1$1--A0$1

D1Cmicroamp-$E

C amp-=($E micro$

RNA -LE DNA 0lt0amp 1ltamp-AampE

gt(D$E - micro$ (0amp micro-ampCD=microamp-0Cmicro) - 1--A -$1 C-gtD$1E

C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E R R S R R

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1747

micro$ amp () DNA+-$ micro0

$10-

2)$amp3(

$amp+2 DNA

43567 83+2 9)

)22(0 micro3(05 ()lt

micro3 3micro5lt )-6=2) ($=$$23lt 6-0micromicrolt

$amp+2 DNA 9amp amp$0 DNA

0$10-+-$=lt

$3amp3(=lt

DNA $

ampmicro () +

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1847

micro$

amp($$

)+$

(micro-

+0-$+

0+amp$$

amp)1amp+232+4)- )(5(-

$amp ()

+micro-)micro(012

34+$) +( 50-6

701 (8 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 10: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1647

$microamp( )+- amp amp DNA 0 amp 10amp 23

($) amp$()$ +amp-0$ ($amp 1micro$amp

234565 7825995

(amplt)) micro= amp$()$ micro-ampamp(microgt$ +amp-0$

-ampA B--ampamp -$1 C-gtD$1E R ampamp-BCC$-amp0 amp$1Camp -

F 1--A -$1 C-gtD$1E S($1 gtD$1 ampamp- micro gtmicroampC=)

- )E 1$1--A0$1 D1Cmicroamp-$E 1--A -$1 C-gtD$1E S

7825G47526G7HG

-amp B--ampamp -$1 C-gt$1E Rmicro-ampCD=microamp-$-amp0 C B--ampamp

C-gtD$1E S $0 amp)($$0 - $$ amp0 amp$()$0 amp0

$amp$B 1micro$amp C-gtD$E S

C-gtD$E R

C-gtD$E S

G37I8J5G75 7)0amp 0ampA amp

micro-ampKgt$1 =$$micro0gtE =$K$E

0gtD$-amp0 C-amp B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

G37I8J5G75 2$ micro)0$ $1

micro-ampKgt0 -0E =$$micro0gtE

=$K$E amp0 -$ DNA

B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

ampCmicroamp-$$=C= -$1 1$1--A0$1

D1Cmicroamp-$E

C amp-=($E micro$

RNA -LE DNA 0lt0amp 1ltamp-AampE

gt(D$E - micro$ (0amp micro-ampCD=microamp-0Cmicro) - 1--A -$1 C-gtD$1E

C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E R R S R R

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1747

micro$ amp () DNA+-$ micro0

$10-

2)$amp3(

$amp+2 DNA

43567 83+2 9)

)22(0 micro3(05 ()lt

micro3 3micro5lt )-6=2) ($=$$23lt 6-0micromicrolt

$amp+2 DNA 9amp amp$0 DNA

0$10-+-$=lt

$3amp3(=lt

DNA $

ampmicro () +

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1847

micro$

amp($$

)+$

(micro-

+0-$+

0+amp$$

amp)1amp+232+4)- )(5(-

$amp ()

+micro-)micro(012

34+$) +( 50-6

701 (8 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 11: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1647

$microamp( )+- amp amp DNA 0 amp 10amp 23

($) amp$()$ +amp-0$ ($amp 1micro$amp

234565 7825995

(amplt)) micro= amp$()$ micro-ampamp(microgt$ +amp-0$

-ampA B--ampamp -$1 C-gtD$1E R ampamp-BCC$-amp0 amp$1Camp -

F 1--A -$1 C-gtD$1E S($1 gtD$1 ampamp- micro gtmicroampC=)

- )E 1$1--A0$1 D1Cmicroamp-$E 1--A -$1 C-gtD$1E S

7825G47526G7HG

-amp B--ampamp -$1 C-gt$1E Rmicro-ampCD=microamp-$-amp0 C B--ampamp

C-gtD$1E S $0 amp)($$0 - $$ amp0 amp$()$0 amp0

$amp$B 1micro$amp C-gtD$E S

C-gtD$E R

C-gtD$E S

G37I8J5G75 7)0amp 0ampA amp

micro-ampKgt$1 =$$micro0gtE =$K$E

0gtD$-amp0 C-amp B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

G37I8J5G75 2$ micro)0$ $1

micro-ampKgt0 -0E =$$micro0gtE

=$K$E amp0 -$ DNA

B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

ampCmicroamp-$$=C= -$1 1$1--A0$1

D1Cmicroamp-$E

C amp-=($E micro$

RNA -LE DNA 0lt0amp 1ltamp-AampE

gt(D$E - micro$ (0amp micro-ampCD=microamp-0Cmicro) - 1--A -$1 C-gtD$1E

C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E R R S R R

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1747

micro$ amp () DNA+-$ micro0

$10-

2)$amp3(

$amp+2 DNA

43567 83+2 9)

)22(0 micro3(05 ()lt

micro3 3micro5lt )-6=2) ($=$$23lt 6-0micromicrolt

$amp+2 DNA 9amp amp$0 DNA

0$10-+-$=lt

$3amp3(=lt

DNA $

ampmicro () +

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1847

micro$

amp($$

)+$

(micro-

+0-$+

0+amp$$

amp)1amp+232+4)- )(5(-

$amp ()

+micro-)micro(012

34+$) +( 50-6

701 (8 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 12: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1647

$microamp( )+- amp amp DNA 0 amp 10amp 23

($) amp$()$ +amp-0$ ($amp 1micro$amp

234565 7825995

(amplt)) micro= amp$()$ micro-ampamp(microgt$ +amp-0$

-ampA B--ampamp -$1 C-gtD$1E R ampamp-BCC$-amp0 amp$1Camp -

F 1--A -$1 C-gtD$1E S($1 gtD$1 ampamp- micro gtmicroampC=)

- )E 1$1--A0$1 D1Cmicroamp-$E 1--A -$1 C-gtD$1E S

7825G47526G7HG

-amp B--ampamp -$1 C-gt$1E Rmicro-ampCD=microamp-$-amp0 C B--ampamp

C-gtD$1E S $0 amp)($$0 - $$ amp0 amp$()$0 amp0

$amp$B 1micro$amp C-gtD$E S

C-gtD$E R

C-gtD$E S

G37I8J5G75 7)0amp 0ampA amp

micro-ampKgt$1 =$$micro0gtE =$K$E

0gtD$-amp0 C-amp B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

G37I8J5G75 2$ micro)0$ $1

micro-ampKgt0 -0E =$$micro0gtE

=$K$E amp0 -$ DNA

B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

ampCmicroamp-$$=C= -$1 1$1--A0$1

D1Cmicroamp-$E

C amp-=($E micro$

RNA -LE DNA 0lt0amp 1ltamp-AampE

gt(D$E - micro$ (0amp micro-ampCD=microamp-0Cmicro) - 1--A -$1 C-gtD$1E

C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E R R S R R

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1747

micro$ amp () DNA+-$ micro0

$10-

2)$amp3(

$amp+2 DNA

43567 83+2 9)

)22(0 micro3(05 ()lt

micro3 3micro5lt )-6=2) ($=$$23lt 6-0micromicrolt

$amp+2 DNA 9amp amp$0 DNA

0$10-+-$=lt

$3amp3(=lt

DNA $

ampmicro () +

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1847

micro$

amp($$

)+$

(micro-

+0-$+

0+amp$$

amp)1amp+232+4)- )(5(-

$amp ()

+micro-)micro(012

34+$) +( 50-6

701 (8 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 13: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1647

$microamp( )+- amp amp DNA 0 amp 10amp 23

($) amp$()$ +amp-0$ ($amp 1micro$amp

234565 7825995

(amplt)) micro= amp$()$ micro-ampamp(microgt$ +amp-0$

-ampA B--ampamp -$1 C-gtD$1E R ampamp-BCC$-amp0 amp$1Camp -

F 1--A -$1 C-gtD$1E S($1 gtD$1 ampamp- micro gtmicroampC=)

- )E 1$1--A0$1 D1Cmicroamp-$E 1--A -$1 C-gtD$1E S

7825G47526G7HG

-amp B--ampamp -$1 C-gt$1E Rmicro-ampCD=microamp-$-amp0 C B--ampamp

C-gtD$1E S $0 amp)($$0 - $$ amp0 amp$()$0 amp0

$amp$B 1micro$amp C-gtD$E S

C-gtD$E R

C-gtD$E S

G37I8J5G75 7)0amp 0ampA amp

micro-ampKgt$1 =$$micro0gtE =$K$E

0gtD$-amp0 C-amp B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

G37I8J5G75 2$ micro)0$ $1

micro-ampKgt0 -0E =$$micro0gtE

=$K$E amp0 -$ DNA

B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

ampCmicroamp-$$=C= -$1 1$1--A0$1

D1Cmicroamp-$E

C amp-=($E micro$

RNA -LE DNA 0lt0amp 1ltamp-AampE

gt(D$E - micro$ (0amp micro-ampCD=microamp-0Cmicro) - 1--A -$1 C-gtD$1E

C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E R R S R R

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1747

micro$ amp () DNA+-$ micro0

$10-

2)$amp3(

$amp+2 DNA

43567 83+2 9)

)22(0 micro3(05 ()lt

micro3 3micro5lt )-6=2) ($=$$23lt 6-0micromicrolt

$amp+2 DNA 9amp amp$0 DNA

0$10-+-$=lt

$3amp3(=lt

DNA $

ampmicro () +

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1847

micro$

amp($$

)+$

(micro-

+0-$+

0+amp$$

amp)1amp+232+4)- )(5(-

$amp ()

+micro-)micro(012

34+$) +( 50-6

701 (8 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 14: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1647

$microamp( )+- amp amp DNA 0 amp 10amp 23

($) amp$()$ +amp-0$ ($amp 1micro$amp

234565 7825995

(amplt)) micro= amp$()$ micro-ampamp(microgt$ +amp-0$

-ampA B--ampamp -$1 C-gtD$1E R ampamp-BCC$-amp0 amp$1Camp -

F 1--A -$1 C-gtD$1E S($1 gtD$1 ampamp- micro gtmicroampC=)

- )E 1$1--A0$1 D1Cmicroamp-$E 1--A -$1 C-gtD$1E S

7825G47526G7HG

-amp B--ampamp -$1 C-gt$1E Rmicro-ampCD=microamp-$-amp0 C B--ampamp

C-gtD$1E S $0 amp)($$0 - $$ amp0 amp$()$0 amp0

$amp$B 1micro$amp C-gtD$E S

C-gtD$E R

C-gtD$E S

G37I8J5G75 7)0amp 0ampA amp

micro-ampKgt$1 =$$micro0gtE =$K$E

0gtD$-amp0 C-amp B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

G37I8J5G75 2$ micro)0$ $1

micro-ampKgt0 -0E =$$micro0gtE

=$K$E amp0 -$ DNA

B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

ampCmicroamp-$$=C= -$1 1$1--A0$1

D1Cmicroamp-$E

C amp-=($E micro$

RNA -LE DNA 0lt0amp 1ltamp-AampE

gt(D$E - micro$ (0amp micro-ampCD=microamp-0Cmicro) - 1--A -$1 C-gtD$1E

C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E R R S R R

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1747

micro$ amp () DNA+-$ micro0

$10-

2)$amp3(

$amp+2 DNA

43567 83+2 9)

)22(0 micro3(05 ()lt

micro3 3micro5lt )-6=2) ($=$$23lt 6-0micromicrolt

$amp+2 DNA 9amp amp$0 DNA

0$10-+-$=lt

$3amp3(=lt

DNA $

ampmicro () +

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1847

micro$

amp($$

)+$

(micro-

+0-$+

0+amp$$

amp)1amp+232+4)- )(5(-

$amp ()

+micro-)micro(012

34+$) +( 50-6

701 (8 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 15: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1647

$microamp( )+- amp amp DNA 0 amp 10amp 23

($) amp$()$ +amp-0$ ($amp 1micro$amp

234565 7825995

(amplt)) micro= amp$()$ micro-ampamp(microgt$ +amp-0$

-ampA B--ampamp -$1 C-gtD$1E R ampamp-BCC$-amp0 amp$1Camp -

F 1--A -$1 C-gtD$1E S($1 gtD$1 ampamp- micro gtmicroampC=)

- )E 1$1--A0$1 D1Cmicroamp-$E 1--A -$1 C-gtD$1E S

7825G47526G7HG

-amp B--ampamp -$1 C-gt$1E Rmicro-ampCD=microamp-$-amp0 C B--ampamp

C-gtD$1E S $0 amp)($$0 - $$ amp0 amp$()$0 amp0

$amp$B 1micro$amp C-gtD$E S

C-gtD$E R

C-gtD$E S

G37I8J5G75 7)0amp 0ampA amp

micro-ampKgt$1 =$$micro0gtE =$K$E

0gtD$-amp0 C-amp B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

G37I8J5G75 2$ micro)0$ $1

micro-ampKgt0 -0E =$$micro0gtE

=$K$E amp0 -$ DNA

B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

ampCmicroamp-$$=C= -$1 1$1--A0$1

D1Cmicroamp-$E

C amp-=($E micro$

RNA -LE DNA 0lt0amp 1ltamp-AampE

gt(D$E - micro$ (0amp micro-ampCD=microamp-0Cmicro) - 1--A -$1 C-gtD$1E

C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E R R S R R

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1747

micro$ amp () DNA+-$ micro0

$10-

2)$amp3(

$amp+2 DNA

43567 83+2 9)

)22(0 micro3(05 ()lt

micro3 3micro5lt )-6=2) ($=$$23lt 6-0micromicrolt

$amp+2 DNA 9amp amp$0 DNA

0$10-+-$=lt

$3amp3(=lt

DNA $

ampmicro () +

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1847

micro$

amp($$

)+$

(micro-

+0-$+

0+amp$$

amp)1amp+232+4)- )(5(-

$amp ()

+micro-)micro(012

34+$) +( 50-6

701 (8 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 16: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1647

$microamp( )+- amp amp DNA 0 amp 10amp 23

($) amp$()$ +amp-0$ ($amp 1micro$amp

234565 7825995

(amplt)) micro= amp$()$ micro-ampamp(microgt$ +amp-0$

-ampA B--ampamp -$1 C-gtD$1E R ampamp-BCC$-amp0 amp$1Camp -

F 1--A -$1 C-gtD$1E S($1 gtD$1 ampamp- micro gtmicroampC=)

- )E 1$1--A0$1 D1Cmicroamp-$E 1--A -$1 C-gtD$1E S

7825G47526G7HG

-amp B--ampamp -$1 C-gt$1E Rmicro-ampCD=microamp-$-amp0 C B--ampamp

C-gtD$1E S $0 amp)($$0 - $$ amp0 amp$()$0 amp0

$amp$B 1micro$amp C-gtD$E S

C-gtD$E R

C-gtD$E S

G37I8J5G75 7)0amp 0ampA amp

micro-ampKgt$1 =$$micro0gtE =$K$E

0gtD$-amp0 C-amp B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

G37I8J5G75 2$ micro)0$ $1

micro-ampKgt0 -0E =$$micro0gtE

=$K$E amp0 -$ DNA

B--ampamp -$1 C-gtD$1E S

ampCmicroamp-$$=C= -$1 1$1--A0$1

D1Cmicroamp-$E

C amp-=($E micro$

RNA -LE DNA 0lt0amp 1ltamp-AampE

gt(D$E - micro$ (0amp micro-ampCD=microamp-0Cmicro) - 1--A -$1 C-gtD$1E

C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E C-gtD$E R R S R R

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1747

micro$ amp () DNA+-$ micro0

$10-

2)$amp3(

$amp+2 DNA

43567 83+2 9)

)22(0 micro3(05 ()lt

micro3 3micro5lt )-6=2) ($=$$23lt 6-0micromicrolt

$amp+2 DNA 9amp amp$0 DNA

0$10-+-$=lt

$3amp3(=lt

DNA $

ampmicro () +

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1847

micro$

amp($$

)+$

(micro-

+0-$+

0+amp$$

amp)1amp+232+4)- )(5(-

$amp ()

+micro-)micro(012

34+$) +( 50-6

701 (8 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 17: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1747

micro$ amp () DNA+-$ micro0

$10-

2)$amp3(

$amp+2 DNA

43567 83+2 9)

)22(0 micro3(05 ()lt

micro3 3micro5lt )-6=2) ($=$$23lt 6-0micromicrolt

$amp+2 DNA 9amp amp$0 DNA

0$10-+-$=lt

$3amp3(=lt

DNA $

ampmicro () +

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1847

micro$

amp($$

)+$

(micro-

+0-$+

0+amp$$

amp)1amp+232+4)- )(5(-

$amp ()

+micro-)micro(012

34+$) +( 50-6

701 (8 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 18: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1847

micro$

amp($$

)+$

(micro-

+0-$+

0+amp$$

amp)1amp+232+4)- )(5(-

$amp ()

+micro-)micro(012

34+$) +( 50-6

701 (8 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 19: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 1947

$amp () + DNA

$amp()amp+

micro+

- 01-00

micro23

01-00

3rsquo )$

5rsquo )$ 3rsquo )$

5rsquo )$

4amp

50)$

micro+ 6)$7+$6

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 20: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2047

$ampmicro( micromicro)+ micro-micro(0

micro$amp ()$ +$hellip-((

micro$ micro01amp 123+1

45$6 Morse

789$

DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 21: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2147

$ amp()amp +$-$ 0 +12amp3amp($0 4 2 56$52 micro40 +7$820

$amp $amp ( $amp C

amp)+

amp- DNAmicro0123 )4212amp5

)26074 )26074 B )26074 C

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 22: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2247

$amp( )+ +amp-)(+

)amp 0+(amp )$1

2-345(+$1 )amp +6578amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 23: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2347

$ amp($ DNA)$ micro+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 24: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2447

$amp S

$amp Srsquo

$amp-(micro)+ S

$amp ($amp Srsquo

$amp ($amp S

($amp-(micro)+ Srsquo

)-(0 (laquo1)2-(0raquo) 310 () DNA

To DNA $ ampmicro(amp) (+ - amp

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 25: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2547

$amp (laquo($ampraquo) )$amp +$ DNA

-0123

-0123

-0123

456($+7 )$+7 +$87 DNA

H $amp( ) DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 26: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2647

H $amp () +) -+) (0 DNA

12 micro 32(45 $(643)

$amp ($)amp+

-0(1 DNA

-)2(1)3 $ -)4+ 5)

micro $ 61+7) laquo(amp$+amp)0(raquo

4amp0$8(9(

micro1(0(1 DNA micro

5$1)micro ) lt(7 DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 27: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2747

$amp()amp+ ()micro+-)micro 0$1 23(451

micro$amp262 7(1 289$$1 amp$962-$1 $amp221

7+ 70070lt1 4$=(8$1 23(451

$amp( )$+amp(

-$0)1 $( 2345(

2345( )$+(

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 28: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2847

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

5rsquo $ $amp ()$amp

3rsquo $ $amp ()$amp

()$

+micro-+$ )+$amp)012micro+)$ ()$

3amp$454$06 $78

+0+96micro+)$ 0454$06 +$7amp0$)$amp+$0$

$amp () DNA

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 29: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 2947

laquo$ampraquo ()amp DNA

amp+-0 01 amp2001 01 345)1 6$71

8-(micro8 amp)98

$amp()( (+ amp$-+ (

DNA 0 micro 123$ (45678

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 30: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3047

$amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 5rsquo3rsquo

01amp() )(+)

amp (-+

(amp$+) 3rsquo5rsquo

23 5rsquo 4563 738 796429lt

=29gt gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E B64FG

23 3rsquo 4563 738

796429lt =29gt

gt9 gt38532ABlt3

973micro9568gtCA

micro Blt36CD2lt5E

B64FG

ltF6H=microgt3FDF2=

26ltIDFI36lt5=

B3J86ltK3gt38532ABlt3

L0$amp()

L0)

) +ampL0) L+ 0M0

L) L+ + L+amp +

Lamp (++ L

N)-) +01

) L) + L

N)-) +01 0M

amp)+ +01 1 amp+ -0

$amp()( (+

()( micro- )01-

DNA micro$ 2$3+)(

5rsquo3rsquo

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 31: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3147

$amp () RNA +amp-

0 amp 1+micro2amp

RNA +amp-3

micro45( $)1ampmicro() 67()

amp DNA(6)micro12amp 1859+ amp $amp 03 () 62micro(3

Okazaki (0+( 6(3)1($(3 ()6(5+ (

RNA +amp-

amp DNA(6)micro12amp (6(6amp17+ amp

$amp () 62micro(3 DNA

( 6+03 RNA+amp-3

65lt+ + +$5+

0 DNA

)=amp () ()

62micro(3 DNA micro ( +microamp)micro(

$)1ampmicro( 67( micro amp

12amp amp3 6+42amp3 ()DNA

H $amp ()micro+

DNA +- )$+ampmicro0-

(1-

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 32: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3247

$amp() + -$+) micro -012 )amp3$45

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

amp01+4+

50$6(3

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

(ampamp()micro+amp -+amp 99lt=gtlt

ABC

ADE=FltGgtlt

ABC

(06 20 DNA

078 amp) DNA

(0micro78

(4H+8 amp)

)+I20 micro

microamp+ampJ3 -+amp)3

RNA 0+863

+2amp micro6micro Okazaki

micro$amp 1)(8micro2+amp)

-+amp)

DNA amp)micro(78 7+4 amp+

1)(8micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp8(-+0 8 J+18 +3 micro6microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 33: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3347

$amp()micro micro)+ )-+ )012+

micro$amp (ampamp()micro+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6

amp+ (ampamp()micro+amp -+amp (07 20 DNA

(0micro45

(68+5 amp)

)+920 micro

microamp+amp3 -+amp)3

RNA 0+573

micro7micro Okazaki

045 amp) DNA

micro$amp 1)(5micro2+amp) -+amp)

+amp)+012micro+amp3 -+amp3

DNA amp)micro(45 4+6 amp+ 1)(5micro2+amp -+amp

(micro03 ampamp5(-+0 5 +15 +3 micro7microamp3 Okazaki)

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 34: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3447

Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η Σ Τ Ι Σ Σ Υ Γ Χ Ρ Ο Ν Ε Σ Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Ε Σ

Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ε Σ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΟΥ DN A

(05 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2007)

Στις προηγούμενες διαλέξεις είδαμε ότι η αντιγραφή διαθέτει τις κατάλληλες ασφαλιστικές δικλίδες

για την αποφυγή εισαγωγής λαθών μέσα στο DNA Ωστόσο ακόμα και με όλες αυτές τις προφυλά‐

ξεις από τη μεριά του κύτταρου είναι δυνατόν να συμβούν λάθη όπως για παράδειγμα η τοποθέ‐

τηση λάθος βάσης απέναντι σε μία άλλη (πχ G απέναντι από A) Τέτοια λάθη είναι εξαιρετικά σπά‐

νια (1 λάθος ανά 107 αντιγραφόμενα νουκλεοτίδια) και συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά προβλήμα‐

τα στα κύτταρα (για λόγους που θα δούμε όταν μελετήσουμε τη μεταγραφή και τη μετάφραση του

γεν υλικού) Όμως υπάρχει πάντα η πιθανότητα μια μετάλλαξη (μόνιμη αλλαγή) του DNA όσο α‐

πλή και αν είναι να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα στην επιβίωση ενός οργανισμού Ένα τέτοιο

πολύ κοινό παράδειγμα είναι η μετάλλαξη που προκαλεί τη δρεπανοκυτταρική αναιμία Πρόκειται

για τη μεταβολή ενός μόνου νουκλεοτιδίου από αδενίνη σε θυμίνη στο γονίδιο της β‐σφαιρίνης που

προκαλεί την παραγωγή ελαττωματικής πρωτεΐνης Αν ένα άτομο έχει κληρονομήσει 2 τέτοια μεταλ‐

λαγμένα γονίδια (ένα από κάθε γονέα) τότε όλη η αιμοσφαιρίνη του αίματος του είναι δυσλειτουρ‐

γική με αποτέλεσμα τον θάνατο Στην περίπτωση που έχει μόνο το ένα από τα δύο γονίδια μεταλ‐

λαγμένο τότε το άτομο αυτό έστω και με κάποια προβλήματα θα μπορέσει να έχει μια φυσιολογική

ζωή

Μια άλλη ασθένεια στην οποία διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο οι μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος

Κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου δημιουργούνται και συσσωρεύονται μεταλλάξεις στα

σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και μπορεί να τύχει κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις να είναι σεγονίδια του κυτταρικού κύκλου Όσο μεγαλύτερο είναι ένα άτομο σε ηλικία τόσες μεγαλύτερες είναι

οι πιθανότητες να έχει συσσωρεύσει μια σειρά από μεταλλάξεις στα σωματικά του κύτταρα που θα

του προκαλέσουν καρκίνο Μάλιστα διάφορες έρευνες δείχνουν ότι οι πιθανότητες να εμφανίσει

κάποιος καρκίνο αυξάνουν εκθετικά με την ηλικία

Τελικά αυτό που συμβαίνει είναι ότι παρόλο που τα λάθη στην αντιγραφή του DNA είναι εξαιρετικά

σπάνια ο αριθμός των αντιγραφών που γίνονται σε ένα πολύπλοκο ευκαρυωτικό οργανισμό είναι

τόσος μεγάλος που αναπόφευκτα θα συσσωρευτεί ένας μεγάλος αριθμός από μεταλλάξεις στα σω‐

ματικά κύτταρα Για το λόγο αυτό όλα τα κύτταρα έχουν αποκτήσει ένα περίτεχνο σύνολο μηχανι‐

σμών μέσω των οποίων ελαττώνουν (περίπου κατά 100 φορές) τον αριθμό των μεταλλάξεων που

συμβαίνουν στο DNA τους Όλοι οι διαφορετικοί μηχανισμοί που έχουν ως σκοπό την απαλοιφή των

λαθών που γίνονται κατά την αντιγραφή περιγράφονται συλλογικά με τον όρο μηχανισμοί επιδιόρ‐θωσης του DNA

Ο βασικότερος μηχανισμός απαλοιφής λαθών ονομάζεται σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων

βάσεων του DNA και όπως φανερώνει το όνομά του η λειτουργία του είναι να αναγνωρίζει και να

διορθώνει τα αταίριαστα νουκλεοτίδια στον καινούργιο κλώνο του DNA Η διαδικασία της αναγνώ‐

ρισης του σωστού κλώνου είναι ίσως η πιο δύσκολη και σίγουρα η σημαντικότερη για τη σωστή επι‐

διόρθωση Αν το γονεϊκό κύτταρο δεν επιδιορθώσει τον μεταλλαγμένο κλώνο τότε το θυγατρικό κύτ‐

ταρο θα περιέχει μια μετάλλαξη ενώ το γονεϊκό καμία αν όμως το κύτταρο επιδιορθώσει τον λάθος

κλώνο (δηλ τον κλώνο εκμαγείο) τότε το αποτέλεσμα θα είναι να υπάρχει η μετάλλαξη και στους

δύο κλώνους και συνεπώς και σε όλα τα κύτταρα που θα δημιουργηθούν στο εξής Επομένως η επι‐

διόρθωση του λάθος κλώνου επιφέρει χειρότερα αποτελέσματα από ότι το ίδιο το λάθος εξαρχής Αν

και δεν είναι ακόμα γνωστός ο τρόπος με τον οποίο το σύστημα επιδιόρθωσης των αταίριαστων ζευ‐

γών αναγνωρίζει το νεοσυντιθέμενο κλώνο φαίνεται ότι οι νεοσυντιθέμενοι κλώνοι (τόσο ο προπο‐

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 35: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3547

ρευόμενος όσο και ο καθυστερημένος) υφίσταται εγκοπές που καθοδηγούν το μηχανισμό στην ανα‐

γνώρισή τους

Όσον αφορά τη ίδια τη διαδικασία της επιδιόρθωσης αυτή πραγματοποιείται σε τρία βασικά στάδια

Κατά το πρώτο στάδιο κόβεται και αφαιρείται η λάθος βάση από το νεοσυντιθέμενο κλώνο με τη

βοήθεια μιας νουκλεάσης Στο 2ο στάδιο μια DNA πολυμεράση αναλαμβάνει να καλύψει το κενό που

δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας ως εκμαγείο τον σωστό κλώνο ενώ τη δουλειά τελειώνει στο 3ο

στάδιο μια DNA λιγάση που συνενώνει το κενό στο σκελετό του σακχαρο ‐φωσφορικού σκελετού του

νεοσυντιθέμενου κλώνου Είναι φανερό ότι η διαδικασία της επιδιόρθωσης μοιράζεται πολλούς μη‐

χανισμούς και ένζυμα με την αντιγραφή με τον τρόπο αυτό το κύτταρο χρησιμοποιεί ένζυμα τα ο‐

ποία είναι εξελιγμένα να συνθέτουν DNA με μεγάλη ακρίβεια ενώ συγχρόνως κάνει και οικονομία

πρώτων υλών

Βέβαια δεν οφείλονται όλα τα λάθη του DNA στο λάθος ταίριασμα βάσεων κατά την αντιγραφή Α‐

κόμα και όταν το DNA δεν αντιγράφεται υφίσταται συνεχώς βλάβες όπως και κάθε άλλο μόριο ενός

οργανισμού Οι βλάβες αυτές οφείλονται σε εξωγενής παράγοντες όπως για παράδειγμα η υψηλή

θερμοκρασία η υπεριώδης ακτινοβολία η ραδιενέργεια η έλλειψη πρώτων υλών (αβιταμίνωση)

κλπ Για παράδειγμα μια πολύ κοινή βλάβη που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία είναι η

μετατροπή δύο γειτονικών βάσεων θυμίνης σε ένα διμερές θυμίνης Τέτοιες αλλαγές προκαλούν τη

μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης του DNA που με τη σειρά του οδηγεί σε σοβαρά λάθη στις πα‐

ραγόμενες πρωτεΐνες Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση τέτοιων λαθών

είναι διαφορετικοί από αυτόν που περιγράφθηκε μοιράζονται όμως πολλές διαδικασίες και ένζυμα

καθώς και τη βασική αρχή ότι χρησιμοποιείται ως εκμαγείο ο κλώνος που δεν έχει υποστεί λάθος

Από τα παραπάνω είναι φανερό ότι αν δεν υπήρχαν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μια και

μόνο μέρα θα ήταν αρκετή για να συγκεντρώσουμε τόσες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας που θα οδη‐

γούμασταν άμεσα στο θάνατο μας Είναι λογικό λοιπόν να υποθέσουμε ότι η φύση εξέλιξε αυτούς

τους μηχανισμούς πολύ νωρίς κατά την ανάπτυξη της ζωής και για το λόγο αυτό απαντώνται σχεδόν

απαράλλακτοι σε όλους τους οργανισμούς

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΝ ΑΓ ΝΩ ΣΗ

Κεφ 6 laquoDNAraquo από Alberts B Bray D Johnson A Lewis J Raff M Roberts K et al (2000) Βασι‐

κές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας Εισαγωγή στη Μοριακή Βιολογία του Κυττάρου (Χ Ζιούδρου Με‐

ταφ) Αθήνα Ιατρικές Εκδόσεις ΠΧ Πασχαλίδη

ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΗ ΑΝΑΓΝΩΣΗ (ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ)

Θέμα Πηγή

Δρεπανοκυτταρική αναιμία httpenwikipediaorgwikiSickle_cell_anemia

Επιδιόρθωση του DNA httpenwikipediaorgwikiDNA_repair

Μετάλλαξη httpenwikipediaorgwikiMutation

Σύστημα επιδιόρθωσης των αταί‐

ριαστων βάσεων του DNAhttpenwikipediaorgwikiMismatch_repair

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 36: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 37: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3747

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 38: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3847

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 39: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 3947

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 40: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4047

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 41: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4147

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 42: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4247

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 43: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4347

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 44: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4447

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 45: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4547

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 46: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4647

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747

Page 47: Medical Biology Notes

7272019 Medical Biology Notes

httpslidepdfcomreaderfullmedical-biology-notes 4747


Recommended