METHODOLOGIEENADDICTOVIGILANCE
FSTPharmacologie,Nantes,22novembre2017
Pr Joëlle MICALLEF
CEIP-Addictovigilance PACA-Corse Service de Pharmacologie Clinique & Pharmacovigilance
CHU Timone, Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille Institut de Neurosciences Timone, PIICI, Aix Marseille Université
h;p://www.addictovigilance.fr
LECONTEXTE
Stimulants Amphétamines Cocaine…
« Dépresseurs » Hypnotiques Anxiolytiques Opiacés
Hallucinogènes (Cannabis, LSD,…)
« Ecstasy» PCP
ADDICTOVIGILANCE a pour objet la surveillance des cas d'abus, d'usage
détourné et de pharmacodépendance (art R.5132-97) liés à la prise de substances psychoactives
(naturelles, synthétiques, ou médicamenteuses)
PERCEPTIONDEPLAISIR
DEL’USAGEÀLADEPENDANCE
ETATDEDEPENDANCEABSTINENCE(DOULEURPHYSIQUEETPSYCHIQUE)ENVIEIRREPRESSIBLEDEREPRENDRELASUBSTANCE
PERTEDECONTRÔLEetMAINTIENDEL’USAGEMALGREDESCONSEQUENCESMEDICALESETSOCIALES(SOUFFRANCEPOURLESUJETETL’ENTOURAGE)
IMPORTANCEd’UNEVEILLESANITAIREETD’UNEVIGILANCEPHARMACOLOGIQUESPECIFIQUE:ADDICTOVIGILANCE
LESSUBSTANCESUTILISEESSERENOUVELLENT
DIFFERENTESAPPROCHESENADDICTOVIGILANCE
IDENTIFICATIONDURISQUEADDICTOGENE
PHARMACODYNAMIE
RegisBordet,DESCPharmacologie,Nantes2014
Etudesdebinding(affinité,Ki….),fonc^onnelle(courbedoseréponse):profilagoniste(en^er,par^el),antagoniste(compé^^f,noncompé^^f..)Voiefinalecommune:circuitdela
récompenseetduplaisr(lavoiemeso-limbique):pouvoirrenforçant
Elevation du taux de dopamine
dans le noyau accumbens
ETUDESINVITROetINVIVO
Apportdel’Imagerie
• Taux d’occupation des transporteurs à la dopamine sous bupropion < à celui de la cocaïne (65 à 75%) [Wilcox et al, 2002 ; Logan et al, 1997]
• Durée d’occupation plus longue (24h)
ETUDESDETOXICITEU^lisa^ondedosesélevées
Evalua^ondelaNeurotoxicité
Complica^onscliniquesvésicalesetnéphrologiquesgravesinduitesparl’usagerépétédeKétamine
Cys^teinters^^elle:dysurie,mic^onsfréquentes,douleursupra-pubienne,
hématurie,…Diminu^ondelacapacitévésicaleaveclésionsérythémateusessimilaireau
carcinomeinsituSténosebilatéraledesuretèresRéten^onurinairechronique
Hydronéphrose,InsuffisancerénaleNécrosepapillaire
Gullyetal,Nephrologie2017Jhangetal,Neurourology&urodynamics2017Rasionetal,BMJ,2015Smithetal,PainPhysician2015SkeldonetalNaturereview,2014Cheung,JMedToxicology2012Woodetal,BJurology2011,Nomiyaetal,IntJurology,2011Huangetal,Kidneyinterna^onal,2011
CYTOPLASTIE,CYSTECTOMIEAVECDERIVATIONDESURETERES
EFFETPHARMACOLOGIQUEDIRECTinflamma^on,apoptose,altéra^onendothéliale…,
Douleursépigastriques,Dilata^onbiliaire,kystesducholédoqueCholangitesclérosanteetsescomplicaJons(cirrhosebiliaireetinsuffisancehépaJque…):primaireousecondaireAugmenta^ondestransaminases
Bevanetal,Frontlinegastroenterology2017Hewi;etal,Casereport2017Turkishetal,Hepatology2017Wongetal,ClinGastroentHepatol,2014Yuetal,AbdominalImaging,2014,Luietal,HongKongMedJ.2014Kalkanetal,Human&ExperimentalToxciology,2013Noppersetal,Pain2011Setoetal,AmJGastroenterology2011Aartseta,Pain2011Wongetal,HongKong2009
Complica^onsbiliairesethépa^quesgravesinduitesparl’usagerépétédeKétamine
PLAUSIBILITEBIOLOGIQUE
Foie:Dégénerescencemitochondriale,vacuolisa^onintracytoplasmique,apoptose….Biliaire:effetsurlamusculaturelisse,sphincterd’Oddi,…
Leseffetssoma^quesdesdroguesetdessubstancespsychoac^vesabusées
- Vasculariteauto-immuneetlevamisole(Eidenetal,Jpsychoac^vedrugs2014)
- IDMouaccidentvasculairecérébralparcocaïne…maisaussiaprèsprisedeTHC(Wolffetal,Stroke2011)
- A;eintevisuelleavecaltéra^onnonrégressivedelavisionfovéale(scotomecentral)etprisedes«poppers»(Vignal-Clermontetal,NEnglJMed.2010)
- ……
PHARMACOCINETIQUE– Demi-vie-Lipophilie– Métabolitesac^fs– Voiesadministra^ons(IV)
Voiesd’administraJonsetpharmacodynamie…Quellesvoiespourquelseffets?
Exemplede3modèles:
- Discrimina^on:quelEFFET«SUBJECTIF»?
- Préférencedeplace«condi^onnée»:«PLAISIR»avecce;esubstance?
- Auto-administra^on:«RECHERCHEce;esubstancepourRETROUVER
PLAISIR»:CRAVING
MODELESANIMAUX
– Modèlesdecondi^onnementopérantavecappuilevierpourl’obten^ondenourriture
– Lesproduitssontu^liséscommerenforcementposiJfàlaplacedelanourrituredanslebutdemainteniruncomportementderecherchededrogue
Bourin et al, 2000 ; Ator & Griffiths, 2003
Etuded’auto-administra^on
– Associa^ondelaconsomma^ond’unesubstanceetsaprésencedansunlieupar^culier
– Augmenta^ondutempspassédanslecompar^mentassociéàladrogue(effetplaisant)
Bourin et al, 2000 ; Ator & Griffiths, 2003
J1-J2
J3-J5-J7-J9
J4-J6-J8-J10
J11
TestdePréférencedeplacecondi^onnée
Etudesdediscrimina^on
– Evalua^ondeladépendancepsychique– Procéduredecondi^onnementavec2leviers
• Droguederéférence:appuisurunlevierdéterminé• Eplacebo:appuisurunautrelevier
– Silamoléculetestéeinduituncomportementiden^queàladroguederéférence→Généralisa^on
Etudesdesevrage– Démasquerladépendancephysique– Sevragespontané(arrêtbrutal)ouprécipité(antagoniste)– Grillescomportementales
Bourin et al, 2000 ; Ator & Griffiths, 2003
LESESSAISCLINIQUES
Détecter/Repérerdessymptômesévocateurs
LESESSAISCLINIQUES
PREGABALINE
LESETUDESCLINIQUESSPECIFIQUESEVALUATIONDUPOTENTIELD’ABUSCHEZ
l’HOMME
Schoedel&Sellers,CPT2008
Schoedel&Sellers,CPT2008
2CIRCONSTANCESDIFFÉRENTES
POURCESMODÈLES
1.Modèlesexpérimentauxapriori:Unesubstancea-t-elleunpoten^eld’abus?
--------------------------------------------------------------2.Modèlesexpérimentauxaposteriori:
Unesubstancesupposéesansrisqueestabusée:«confirma^on»parmodèles?Pourquoi?(plausibilité
biologique–mecanis^que) - Efavirenz(effetsindésirables.Casd’abus.«EfavirenzhasLSD-likeproper^es»;
interac^onavecrécepteur5HT2A.MêmeseffetscomportementauxqueLSDchezl’Animal.Gatchetcoll.Neuropsychopharmacology.2013;38:2373-84)
- Lévamisole(L.)an^parasitaire«produitdecoupe»Présent(>80%)danspoudredecocaïne:
Effetspsychoac^fdeL.ousonmétabolite?
MichelMallaret,SeminaireCEIP-Addictovigilance-Bordeaux2014
APPROCHECLINIQUEINDIVIDUELLEETPERSONNALISEE
Avismédicaletpharmacologique:Aideaudiagnos^cetàlages^ondecomplica^onsmédicales(maladie/symptômes)induitesparcessubstancespsychoac^vespardesproposi^onsadaptéesAideàlaprescrip^onadaptéelorsd’unesitua^onàrisque(pa^entsavecATCDd’abus)Assureauprèsdesprescripteurs,unemissiond’informa^on,deconseiletd’appuienma^èred’Addictovigilance,Réponseauxques^ons,demanded’informa^onsetderenseignementssurlessubstancespsychoac^vesmédicamenteusesounonmédicamenteuse(abus,risqueaddic^f,détournementdemédicamentpsychoac^f,effetsrecherchés,effetspharmacologiques,dangerosité,complica^ons,sevrage,modalitésdepriseencharge,statutsréglementaires,documenta^onbibliographique
OSIAPOrdonnancesSuspectesIndicateurd’unabuset
dePharmacodépendance
OPEMAObserva<ondesPharmacodépendances
enMédecineAmbulatoire
OPPIDUMObserva<ondesProduitspsychotropesillicitesou
détournésdeleurU<lisa<onMédicamenteuse
-Ordonnancessuspectes
Pharmaciensd’officine
- PaJentsconsommateursStructuressanitairesspécialiséesdans
Lapriseenchargedel’addic^on
- PaJentsconsommateurs
Médecinsgénéralistes
OuJlsnaJonauxdePharmacosurveillance:ossaturede
l’Addictovigilance
- Décès-substances
Expertsmédico-légaux
DRAMESDécèsenRela<onAveclesMédicamentsetles
Substances
- Soumissionchimique
Serviced’UrgencesSOUMISSION CHIMIQUE
ASOS Antalgiques Stupéfiants et Ordonnances
Sécurisées
- PrescripJonetdélivrancesd’antalgiquesstupéfiants
Pharmaciensd’officine
DTADécèsAntalgiques
OuJlsnaJonauxdePharmacosurveillance:ossaturede
l’Addictovigilance
LAMISEAUPOINTDECESETUDES
ASOS
OPEMA ASOS
JoelleMicallefMarseille
FrançoiseHaramburuBordeaux
XavierThirionCentreassociéMarseille
1995
2001
OSIAP
2001
2008
MaryseLapeyre-MestreToulouse
DRAMES
MichelMallaretGrenoble
2002
SOUMISSION CHIMIQUE
SamiraDjezzarParis
2003
1997
2004
1990
OPPIDUM
1998
1998
OSIAP
ASOSSOUMISSIONCHIMIQUE
OPEMA
NOT’S
OPPIDUMProduitX
Lesétudesobserva^onnellesdepharmacoépidémiologiesontcontribu^vespourcaractériserdestypologiesd’usagersàrisque
DRAMESQuelle population l’utilise ? Quelles(s) voie d’administration Quelle dose est consommée ? Quel(s) mode(s) d’obtention(s) Quel(s) effet(s) recherché(s) Quelle(s) conséquence(s) sanitaire(s) Quelle est l’ importance de son usage ? Quelle est l’ importance de son détournement ?
APPROCHEPOPULATIONNELLEDEVEILLESANITAIRE
MEGADOSE
MonitoringprEscripJondruGAbuseusingDOctorShoppingbEhavior
DANTEAntalgiquesenFranceDuRéseauFrançaisd’AddictovigilanceCoordonnéparAmélieDaveluy&FançoiseHaramburu(CEIPdeBordeaux)
QUEFAUTILRETENIR?
Troisgrandesac^vitéscomplémentairesetindissociables
1/UNEAPPROCHEINDIVIDUELLEETPERSONNALISEE
- Aideaudiagnos^cetàlages^ondecomplica^onsmédicales(maladie/symptômes)-Réponseauxques^onsd’Addictovigilance
2/UNEACTIVITEPOPULATIONNELLEDEVEILLESANITAIRE
- Surveillanceetinves^ga^ondel’u^lisa^ondesubstancespsychoac^ves(médicamenteusesetnonmédicamenteuse,«lesdrogues»)etdeleurrisqued’abus,de
détournement,derisqueaddic^fetleursconséquencescliniques
- Evalua^ondesrisquespourlasantépubliqueliésàlaconsomma^ondecessubstances
- Exper^seetappuienma^èred’Addictovigilanceetd’informa^on,deforma^onsurcessubstancesauprèsdesétablissementsdesantéetdesétablissementsetservices
médicosociauxdesonterritoire,del’ARS,l’ANSM,detouteautrestructureins^tu^onnelle
3/ACTIVITEDEFORMATIONS,D’INFORMATIONSETDERECHERCHE
ADDICTOVIGILANCE:VIGILANCESANITAIREassuréeparleRéseauFrançaisd’Addictovigilance
QUEFAUTILRETENIR?CONCLUSION
MéthodologieenAddictovigilance:
Démarched’évalua^onmédicaleetd’exper^sepharmacologiqueu^lisantdifférentesapprochescombinéespourévaluerdefaçonglobaleetintégréelepoten^eld’abusetdedépendancedes
produitspsychoac^fs
ADDICTOVIGILANCE:VIGILANCESANITAIREPHARMACOLOGIQUE
Pourensavoirplus…
