1
Droghe e cervello
Vincenzo Manna
Docente di Neurologia e Neuropsicologia
Corso di Laurea in Logopedia - Ariccia -
Università degli Studi “La Sapienza” ROMA
Dirigente Dipartimento Salute Mentale USL ROMA H
2
La dipendenza da sostanze
è una malattia del cervello
oltre ogni ragionevole dubbio.
V, Manna 2010
3
Obiettivi della presentazione
• Identificare l’impatto dell’abuso e della
dipendenza da sostanze
• Esaminare il rapporto tra natura Vs cultura
nella sua genesi
• Spiegare come le droghe agiscono
• Capire come l’uso prolungato di droghe
cambia le circuitazioni cerebrali
• Capire come un trattamento appropriato può
aiutare il recupero dalla dipendenza e
dall’abuso di sostanze.
V, Manna 2010
4
NEUROTOXICITY AIDS CANCER MENTAL ILLNESS
Neurotoxicity
AIDS, Cancer
Mental illness
Health care
Productivity
Accidents
Homelessness
Crime
Violence
Health care
Productivity
Accidents
5
Costi economici stimati
negli USA per abuso o
dipendenza da sostanze:
Droghe illegali: $ 181 miliardi / anno
Alcool: $ 185 miliardi / anno
Tabacco: $ 158 miliardi / anno
Totale: $ 524 miliardi / anno
Surgeon General’s Report, 2004; ONDCP, 2004; Harwood, 2000.
V, Manna 2010
6
Contribuiscono ai costi econimici per
le dipendenze e gli abusi da sostanze
• Spese per assistenza sanitaria – Servizi per il trattamento delle dipendenze
– Conseguenze mediche
• Produttività (perdite di guadagno) – Morte prematura
– Perdita o ridotta capacità lavorativa
– Popolazione istituzionalizzata
– Incarcerazione
– Vittime della criminalità
• Altri impatti sulla società – Criminalità
– Amministrazione delle provvidenze sociali
– Incidenti stradali
Harwood et al., Addiction, 1999.
V, Manna 2010
7
Tra il 50% e l’80% dei maschi adulti arrestati sono
risultati positivi alle analisi per l’uso di sostanze
illecite nel 2000
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Alb
an
y
Alb
uq
ue
rqu
e
An
ch
ora
ge
Atla
nta
Ch
ica
go
Cle
ve
lan
d
Da
lla
s
De
nve
r
De
tro
it
Ho
no
lulu
Ind
ian
ap
olis
Mia
mi
Ne
w O
rle
an
s
Ne
w Y
ork
Ph
ila
de
lph
ia
Ph
oe
nix
Po
rtla
nd
Sa
cra
me
nto
Sa
n A
nto
nio
Sa
n D
ieg
o
Sa
n J
ose
Se
attle
Sp
oka
ne
Tu
sco
n
Drug Use Correlates with Crime
2000 Arrestee Drug Abuse Monitoring: Annual Report, April 2003.
8
…più del 50% dei crimini violenti.
…tra circa il 60-80% degli abusi
sull’infanzia e dei casi di abbandono.
…tra circa il 50-70% dei furti e dei
crimini contro il patrimonio.
…circa il 75% del traffico di sostanze
d’abuso.
Belenko and Peugh, 1998; National Institute of Justice, 1999.
Il criminale presenta segni o
sintomi d’uso di sostanze in…
9
Comunque…
… i progressi scientifici hanno
rivoluzionato il nostro approccio
all’abuso ed alla dipendenza da
droghe, dimostrando che:
► l’abuso è un comportamento
sensibile alla prevenzione;
► la dipendenza è una malattia
curabile.
10
11
“…your brain on drugs”: oggi.
1-2 Min 3-4 5-6
6-7 7-8 8-9
9-10 10-20 20-30
Il giallo
mostra le
strutture
su cui
agisce la
cocaina
(striato)
Fowler et al., Synapse, 1989.
V, Manna 2010
12
Miti e luoghi comuni
circa l’abuso di droghe …
…la dipendenza è una condizione di debolezza morale ...
…l’abuso di droga e la dipendenza sono la stessa cosa …
…devi toccare il fondo per risalire….
…ci vuole la tua volontà perchè il trattamento sia efficace …..
…l’abuso di sostanze prevale nelle minoranze…
…l’alcol non è una droga….
…posso smettere quando voglio ...
V, Manna 2010
13
Cos’è la dipendenza da droghe?
Una malattia del cervello che si esprime come un comportamento compulsivo.
L’abuso continuativo di sostanze nonostante le conseguenze negative.
Un disturbo mentale cronico, potenzialmente ricorrente.
V, Manna 2010
14
Perchè la gente assume
droghe per la prima volta?
Per
sentirsi
bene, per provare
nuove :
sensazioni,
emozioni,
esperienze
e
GODERNE
Per
sentirsi
meglio, per ridurre :
ansia,
dispiaceri,
paura,
colpa,
depressione,
disperazione
Sensation seeking ? DISEDONIA Autoterapia ?
15
Chi è a rischio?
- Le persone a più alto rischio per l’abuso e la
dipendenza da droghe sono gli individui con più
forte bisogno di “sensation-seeking”.
- Questi individui cercano continuamente nuove e
diverse esperienze da brivido.
- Di solito questi individui hanno un costante bisogno
di sentirsi “su di giri”. Palomo et al., 2004
V, Manna 2010
16
Perchè alcuni
diventano dipendenti
mentre altri no ?
Vulnerabilità
V, Manna 2010
17
Vulnerabilità genetica Vs
stress ed effetti ambientali predisponenti
Come il veleno versato
su una mano dalla pelle integra
non produce danno,
così il male
non produce danno all’uomo,
se non in rapporto al male che è nell’uomo.
Gotama, il Buddha
circa 600 a.C.
V, Manna 2010
18
Sappiamo che c’è un forte contributo genetico all’abuso ed alla dipendenza da droghe …
…. che si sovrappone alle influenze
ambientali che fanno delle dipendenze una malattia complessa.
V, Manna 2010
19
EREDITABILITÀ DELLA DIPENDENZA PER SPECIFICHE
SOSTANZE D’ABUSO (O.M.S. 2004)
SOSTANZA EREDITABILITÀ
STIMATA LINKAGE GENI CANDIDATI
NICOTINA 60 - 80 % LOCI SU
CROMOSOMA
5q
CYP 2 A 6,
REC. DA 4,
DOPAMINA-BETA-
IDROSSILASI
ALCOOL 52 - 63 % LOCI SU
CROMOSOMA
4q, 6, 1, 7, 2,
11p, 10q
ALDH 2, ADH,
CYP 2 E 1, GABA-A,
ALFA 6, BETA 1, BETA
3, GAMMA 2, REC. DA
4, COMT, REC. 5HT 2A
OPPIOIDI 70 % NON
IDENTIFICATO
CYP 2 D 6
RISCHIO
COMBINATO
PER LA DIPENDENZA
DA SOSTANZE
IN GENERALE
50 - 80 % LOCI SU
CROMOSOMA
15, 19q, 12, 13
REC. DA 1,
REC. DA 2,
REC. DA 4,
MONOAMINO-
OSSIDASI A
Manna 2010
20
Factors Contributing to Vulnerability to Develop a Specific Addiction
use of the drug of abuse essential (100%)
Genetic
(25-50%)• DNA
• SNPs
• other
polymorphisms
Drug-Induced Effects
(very high)
Environmental
(very high)• prenatal
• postnatal
• contemporary
• cues
• comorbidity
Kreek et al., 2000
• mRNA levels
• peptides
• proteomics
• neurochemistry
• behaviors
Kreek et al., 2000 V, Manna 2010
21
Biologia
genetica Ambiente
Biologia +
Fattori
ambientali
SNC
E’ chiaro oggi che la dipendenza da
sostanze è il risultato di complesse
interazioni non solo tra molti diversi
geni ma anche tra geni e numerosi
fattori ambientali.
22
Determinants of Common Vulnerability to
Drug Dependence
44 25 31
0 20 40 60 80 100
Unique Env Family Env GeneticManna 2010
23
Influences on Drug Abuse/Dependence
38 29 33
56 19 25
49 44 7
31 43 26
0 20 40 60 80 100
Marijuana
Psychedel.
Stimulants
Heroin
Unique Env Family Env Genetic Non-Addictive GeneticManna 2010
24
Abuso di droghe
Incidenti stradali da alcol/droga Delinquenza
Interruzione degli studi
Fallimento accademico
Depressione giovanile
Malattie sessualmente trasmesse
(incluso HIV/AIDS)
Fughe da casa Gravidanze indesiderate
Comportamenti suicidari
Comunità
Gruppo dei pari
Famiglia
Individuo
La probabilità che chi abusa di droga possa diventarne dipendente cambia
in rapporto al suo livello di esposizione a numerosi fattori di rischio e
fattori di protezione, che coprono l'intero spettro della vita
dell’individuo, dai fattori individuali e biologici (genetica, sviluppo,
comportamenti) ai fattori socio-economici e culturali (famiglia / ambiente
comunitario, pressione morale, onere economico, etc.). Più protettivi questi
fattori saranno minore sarà il rischio di dipendenza dalle droghe. I
programmi di prevenzione, compresa la formazione di competenze
comportamentali e di modificazione ambientale, possono essere utili nel
potenziare i fattori protettivi.
Dipendenza
da droghe
V, Manna 2010
25
Come agiscono
le droghe?
26
All’inizio, si assumono droghe nella speranza di cambiare:
il proprio umore, il proprio stato emotivo,
le proprie sensazioni e percezioni…
Traduzione neurobiologica:
“…nella speranza di modificare la propria attività cerebrale…”
V, Manna 2010
27
Studi di neuro-imaging funzionale
Mappe neurobiologiche
SPECT
Single Photon
Emission Computer
Tomography
PET
Positron Emission
Tomography
f MRI
functional Magnetic
Resonance Imaging
V, Manna 2010
28
CORTECCIA (OFC)
PREFRONTALE VENTRALE
ELABORAZIONE DI
INFORMAZIONI “CALDE”
(vissuti)
PIANIFICAZIONE EMOTIVA
CINGOLO ANTERIORE
ATTIVAZIONE IN TUTTI GLI
SFORZI COGNITIVI
Ippocampo Elaborazione
cognitiva ed
emotiva delle
memorie
CORTECCIA (DLPFC)
PREFRONTALE DORSALE
ELABORAZIONE DI
INFORMAZIONE “FREDDA”
(calcolo, previsione, decisione)
PIANIFICAZIONE COGNITIVA
Lobo
Temporale
Mediale ed
Amigdala attivazione motoria
“emotiva”
Aree primarie
corticali motorie e sensoriali
Nuclei della
base striato e talamo
Sintesi sugli studi di neuro-imaging
V, Manna 2010
29
Oggi sappiamo che, nonostante le
molte differenze,
la maggior parte delle sostanze
d’abuso aumenta il tono cerebrale
della dopamina e della serotonina.
30
31
Amigdala
Basolaterale
Corteccia
Prefrontale
Talamo
Mediodorsale
Nuclei
Motori
Pallido
Ventrale
Nucleo
Accumbens
Area Ventro
Tegmentale
Ruolo di GABA e Glutamato sulla Motivazione
Kalivas and Nakamura, Curr. Opin. Neurobiol., 1999.
Dopamina
Glutamato
GABA
Manna 2010
32
Circuiti coinvolti nell’abuso e nella dipendenza da sostanze
Tutti questi circuiti devono essere presi in considerazione nelle
strategie da adottare nel trattamento delle dipendenze
Manna 2010
33
Alcol vs. altre droghe
Si sa che l’alcol agisce negativamente sul cervello ed induce dipendenza con l’uso ripetuto nello stesso modo
delle altre droghe.
34
35
dopamine
transporters
36
37
Qual è il correlato clinico di un’alterata funzione del sistema
meso-limbo-corticale?
Una patologia funzionale dei circuiti neuronali correlati alla gratificazione quali
sintomi induce ?
Manna 2010
38
0
50
100
150
200
0 60 120 180
Time (min)
% o
f B
as
al D
A O
utp
ut
NAc shell
Empty
Box Feeding
Di Chiara et al., Neuroscience, 1999.
FOOD
Mounts Intromissions Ejaculations
Fiorino and Phillips, J. Neuroscience, 1997.
Natural Rewards Elevate Dopamine Levels
100
150
200
DA
Co
nc
en
tra
tio
n (
% B
as
eli
ne
)
15
0
5
10
Co
pu
latio
n F
req
uen
cy
Sample
Number
1 2 3 4 5 6 7 8
SEX
Female Present
Manna 2010
39
Images of axial sections obtained with PET, showing DA D2 receptors in nonhuman primates
that were initially tested while housed in separate cages and then retested after being
housed in a group. Animals that became dominant when placed in a group (a) showed
increased numbers of DA D2 receptors in striatum, whereas subordinate animals (b) did not.
(c) The levels of cocaine administration in the subordinate and the dominant animals. Note
the much lower intake of cocaine by dominant animals which possessed higher numbers of
DA D2 receptors. The temperature scale was used to code the PET images; radiotracer
concentration is displayed from higher to lower as yellow > red.
Asterisks indicate significant differences in drug intake between groups
Dominant
Subordinate
IndividuallyHoused
GroupHoused
**
S.003 .01 .03 .1
0
10
20
30
40
50
Rei
nfor
cers
(pe
r se
ssio
n)
Cocaine (mg/kg/injection)
Dominant
Subordinate
Morgan, D. et al. Nature Neuroscience, 5: 169-174, 2002.Morgan, D. et al. Nature Neuroscience, 5: 169-174, 2002.
Disedonia
vulnerabilità
stress
Manna 2010
40
high
low
High DA
receptor
Low DA
receptor
Recettori per la Dopamina (DA) e
risposta al Metilfenidato (MF)
I soggetti con livelli bassi di recettori DA trovano piacevole il MF
mentre quelli con alti livelli di recettori trovano il MF spiacevole.
Volkow et al., Am. J. Psychiatry, 1999.
Do
pam
ine r
ece
pto
r le
vel
Manna 2010
41
Dyshedonia
When your best just isn’t good enough
www.salus.it medicina delle dipendenze
Manna V. et al. It. J. Psychopath. 2003 Manna 2010
42
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
0 1 2 3 4 5 hr
Time After Amphetamine
% o
f B
as
al R
ele
as
e
DA DOPAC HVA
Accumbens AMFETAMINE
0
100
200
300
400
0 1 2 3 4 5 hr Time After Cocaine
% o
f B
as
al R
ele
as
e
DA DOPAC HVA
Accumbens COCAINA
0
100
150
200
250
0 1 2 3 4 5hr Time After Morphine
% o
f B
as
al R
ele
as
e Accumbens
0.5 1.0 2.5 10
Dose (mg/kg)
MORFINA
0
100
150
200
250
0 1 2 3 hr
Time After Nicotine
% o
f B
as
al R
ele
as
e
Accumbens Caudate
NICOTINA
Di Chiara and Imperato, PNAS, 1988
Effetti delle droghe sul Release di Dopamina
Manna 2010
43
Core del Nucleo Accumbens
Core del Nucleo Accumbens
PFC VPFC VPallido v entrale dorsalePallido v entrale dorsale
Area Tegmentale
Ventrale
Area Tegmentale
VentraleAmigdalaAmigdala
PFC DLPFC DLCingoloCingolo
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
Manna 2010
44
…l’uso prolungato di droghe cambia il funzionamento
cerebrale in modo sostanziale ed a lungo
termine.
La scienza ha dimostrato
oltre ogni dubbio che …
Manna 2010
45 Controlli Dipendenti
Cocaina
Alcol
DA
DA
DA DA DA
DA
Reward Circuits
DA DA
DA
DA
Reward Circuits
DA
DA
DA
DA DA
DA
Abusatori
Controlli
Eroina
Metamfet
I recettori DA D2 sono ridotti nella dipendenza
DA
Manna 2010
46
Trasportatori di dopamina in abusatori di metamfetamina
Controllo normale
Abuso di Metamfetamina
Motor Task Loss of dopamine
transporters in the meth
abusers may result in
slowing of motor
reactions.
Memory task
Loss of dopamine transporters
in the meth abusers may result
in memory impairment.
7 8 9 10 11 12 13 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0
Time Gait (seconds)
4 6 8 10 12 14 16 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0
Delayed Recall (words remembered)
Do
pam
ine T
ran
sp
ort
er
Bm
ax/K
d
Volkow et al., Am. J. Psychiatry, 2001
47
Implicazioni:
I cambiamenti indotti dall’uso prolungato di droghe d’abuso nel cervello umano possono compromettere le funzioni: • emotive, • mnesiche, • motivazionali, • cognitive.
Manna 2010
48
INDUZIONE DEL CRAVING IN UN SETTING PET
N = 13
DC
RA
VIN
G 5
4 3 2 1 0 -1 Neutral Cocaine
STIMULI
Childress et al., Am. J. Psychiatry, 1999 Video
Naturalistico Video con Cocaina
Associazione
Condizionata
1.5
0
.5
1.0
2.0
2.5
V, Manna 2010
49
Le memorie risultano
essere un fattore critico
della dipendenza…
“… le persone, i luoghi, gli
oggetti mi scatenano la
voglia…”
V, Manna 2010
50
Cocaine Film
Craving di cocaina Popolazione (cocainomani / controlli) x Film (cocaina / erotico)
Garavan et al., Am. J. Psychiatry, 2000.
IFG
Ant. Cing.
Cingulate
Sig
nal In
ten
sit
y (
AU
)
Cocaine Film
Erotic Film
Controlli Cocainomani
V, Manna 2010
51
Le droghe interferiscono
sulle circuitazioni cerebrali
…e sulle priorità motivazionali…
…… la volontà ….?!?.... V, Manna 2010
52 V, Manna 2010
53 V, Manna 2010
54 V, Manna 2010
55 V, Manna 2010
56 V, Manna 2010
57 Manna 2010
