Generalidades

Marisa Martinmmbarbero@ salud.madrid.org

19/02/2013

FARMACOGENÉTICA CLÍNICA

• Historia y Conceptos Farmacogenómica y Farmacogenética

• Principales polimorfismos – Transportadores– Dianas terapeuticas– Receptores

• Biomarcadores y entidades reguladoras (FDA/EMA)

• De la farmacogenética a la práctica clínica

FARMACOGENÉTICA-HISTORIA

• Vogel en 1959 acuñó el término de Farmacogenética :• “variación hereditaria de importancia clínica en la res puesta a fármacos”

• Kalow en 1962 , ciencia :• “Pharmacogenetics: Heredity and response to drugs”

• Polimorfismos: • N-acetiltransferasa en el metabolismo de isoniazida• Deficiencia en G-6-PD trás el tratamiento con primaqui na• Déficit pseudocolinesterasa cuándo se emplea succinilco lina• Citocromo P-450 en el metabolismo de debrisoquina

• 2001: Proyecto Genoma Humano (Oak Ridge National Labor atory www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/home.sh tml

• 2003: Proyecto Internacional de Hapmap: www.hapmap.org• (Determina 1 millón de SNPs)

CONCEPTOS

FarmacogenéticaVariaciones de ADN en relación con la respuesta a fármacos

El objetivo de la farmacogenética y farmacogenómica es personalizar

la terapia

FarmacogenómicaVariaciones de ADN y ARN en relación con la respuesta a fármacos.

MEDICINA PERSONALIZADA

Aplicación del conocimiento de la información genética y otros factores del paciente a la selección de los fármacos y las dosis apropiadas.

Mejorar la eficacia y la seguridadAhorrar tiempo y recursos económicos

Informe Genoma España

INEFECTIVIDAD TERAPÉUTICA

REACCIONES ADVERSAS• Causa importante de morbi-mortalidad y gasto

sanitario. Estimación de costes asociados superior a 136 billones de dólares/año USA 1

• Efectos adversos derivados de la utilización de fármacos entre el 2,6 y 50%

• En EEUU causan entre 6-7% hospitalizaciones2

• El 30% de los pacientes hospitalizados presenta una RA 1

1.1.ClassenClassen , JAMA 1997; 277:301, JAMA 1997; 277:301 --306306

2.Ingelman-Sunderberg. N Engl J Med 2008; 358:637-639 .

FACTORES QUE CONTRIBUYEN A LA VARIABILIDAD DE LA

RESPUESTA

VariabilidadVariabilidadFarmacodinFarmacodin áámicamica

VariabilidadVariabilidadFarmacocinFarmacocin ééticatica

FarmacocinFarmacocin éética, Farmacodinamia y tica, Farmacodinamia y FarmacogenFarmacogen ééticatica

Influencia de la de la variabilidad genética en la respuesta y la disposiciónde fármacos (Bathena & Spears: Pharmacogenetics: improving drug a nd dose

selection. Current opinion in Pharmacology, 8: 639-64 6 (2008)

MRPM MI

Principales enzimas de biotransformación que pueden estar afectados por polimorfismos genéticos

Enzimas Enzimas metabolizadoresmetabolizadores

De: De: EvansEvans & & RellingRelling, , ScienceScience 286:487286:487--491, 1999491, 1999

Principales isoenzimas polimórficas

ENZIMA FRECUENCIA PM FÁRMACO RECOMENDACIÓN

CYP2D625% fcos

6-10% caucasianos

Antiarrítmicos antidepresivos neurolépticosββββ-bloqueantesopioides

Ajuste de dosis

CYP2C9 6-8% caucasianosWarfarinafenitoina, glipizidatolbutamidalosartan, AINES

Ajuste de dosis

CYP2C19 3-5% caucasianos

omeprazoldiazepampropanololamitriptilina

Mayor sedación

CODEINA

www.pharmgkb.org

Polimorfismos genéticos m ás importantes del metabolismo de

fármacos de fase II.

Aumento toxicidadLevodopa25% blancos Catecol O-metiltransferasa

Aumento toxicidadMercaptopurinaAzatioprina

0,3% caucasicos0,04% asiaticos

Tiopurin S-metiltransferasa(TPMT)

Aumento toxicidadIrinotecanBilirrubina

11% blancos4% china1% Japon

UGT1A1

Aumento toxicidadIsoniazidaHidralazinaProcainamida

40-70% caucásicos10-30% asiáticos

N-acetiltransferasa 2

Efecto del polimorfismo

Fármaco Frecuencia del fenotipo ML

Enzima

Tacrolimus Pharmacokinetics

50%13% 8%

25%

Dose availableDose eliminated

Portalvein

Intestinallumen Liver

Intestinalwall

Influencia de los Polimorfismos ABCB1 yInfluencia de los Polimorfismos ABCB1 yCYP3A5 en la absorciCYP3A5 en la absorci óón y metabolismo del TACn y metabolismo del TAC

POLIMORFISMOS FARMACODIN ÁMICOS

• Proteína target del fármaco– Receptor– Enzima

• Proteínas implicadas en la respuesta farmacológica– Señales de transducción de proteinas o vías de

señalización.

FARMACOGENÉTICA DE LA WARFARINA

• CYP2C9– Metaboliza>90% de la warfarina activa– Variantes alélicas asociada con incremento

de sensibilidad a warfarina (CYP2C9*2, *3)– Si baja actividad , riesgo sangrado

• Vitamina K epoxido reductasa (VKOR)– Inhibido por warfarina– Variantes alélicas del gen VKORC1 se

asocian con alteración de la respuesta– Si baja actividad, riesgo trombosis

DOSIS MANTENIMIENTO WARFARINA

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/009218s108lbl.pdf

BIOMARCADORES• Un biomarcador clínico es una característica medible

cuantitativa y objetivamente.

• Debe ser un indicador de un proceso biológico normal que puede incluir imagen, proteínas, secuencias de ácidosnucléicos, pequeñas moléculas, un ensayo fisiológico o patológico.

– Debe ser preciso, repetible, específico, sensible. Relación tiempo/coste

TIPOS DE BIOMARCADORES

CLASIFICACIÓN BIOMARCADORES

• Know-valid: aceptados por la comunidad científica como predictores de resultado clínico

• Probable valid: parecen tener un valor predictivo, pero aún no han sido replicados en otros estudios o aceptados en general

• Exploratory: se basan en una hipótesis

VALID BIOMARKER

Tabla de marcadores validados:

FDA:http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm

EMEA: Pharmacogenomics Working Group

VALID BIOMARKER

www.oncobyg.com

www.oncobyg.com

EMA: Guías de Ensayos Clínicos incluyen análisis farmacogenéticos +

farmacocinéticos (2010)

Executive summaryThis guideline addresses theinfluence of pharmacogenetics ondrug pharmacokinetics, encompassing considerations andrequirements for the design andconduct of investigations duringdrug development. In particular, guidance is given regardingstudies required andrecommended at different phasesof drug development to ensuresatisfactory efficacy and safety in pharmacogenetic subpopulationsthat have variable systemicexposure of active substances

EVALUACIÓN PREVIA A LA AUTORIZACIÓN

EVALUACIÓN POSTERIOR A LA AUTORIZACIÓN

DE LA FARMACOGEN ÉTICA A LA PR ÁCTICA CLÍNICA

Determinar el papel genético de la respuesta al fár maco

Screening e identificación de marcadores genéticos

Validación de marcadores genéticos

Valoración de la utilidad

Impacto farmacoeconómico

VALORACIÓN DE LA UTILIDAD:

-prevalencia del polimorfismo en la población

-uso del fármaco

-severidad del efecto adverso o importancia del valorterapéutico

-disponibilidad de otro tipo de técnicas de monitorización

DE LA FARMACOGEN ÉTICA A LA PRÁCTICA CL ÍNICA

RETOS DE LA FARMACOGEN ÓMICA

- Cambios en políticas reguladorasInclusión en la Ficha Técnica de Biomarcadores por la FDA

- Dificultades para interpretar resultadosFormar a profesionales de la salud en FarmacogenéticaIntegrar la FG en protocolos, guias o algoritmos de selección o dosificación de fármacos

- Estandarización de las técnicas genómicasIntegración y accesibilidad en los sistemas de salud

FUNCIÓN DEL FARMAC ÉUTICO

• un equipo multidisciplinar

• El Servicio de Farmacia debe ser elemento integrador de la FG en la asistencia sanitaria

Aquí está mi genoma

FARMACIA

¡MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN!

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