Modelo Bicopartmnt

8/18/2019 Modelo Bicopartmnt

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BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. Modelo Bicompartimental. Tema 11-1

TEMA 11.- Modelo Bicompartimental. Administración intravenosa rápida.-

Introducción. Justificación del modelo.El organismo considerado como 1 único compartimento (monocompartimental) es un modelo muy simpleSe precisa un modelo que considere la existencia de un desfase en la distribución tras administración I.V.

ESPACIO VOLUMEN (LITROS) PORCENTAJE

Fluido intracelularFluido extracelular- Plasma- Fluido Intersticial

Agua inaccesible-Transcelular

Agua corporal total

23193682

42

33274,59

112,5

60

La distribución en el organismo no es un proceso instantáneo y se relaciona con el flujo sanguíneo:• tejidos con elevado aporte sanguíneo: equilibrio instantáneo con la Cplasmática,

Bien irrigados: flujo de sangre > 0,5 ml/g tej/min. (AGUA INTRACELULAR ACCESIBLE)• tejidos con menor aporte sanguíneo relativo


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BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. Modelo Bicompartimental. Tema 11-

En las paginas web siguientes puedes encontrar una buena visualización del modelo

http://vam.anest.ufl.edu/simulations/secondorderstochasticsim2.html#sim

http://vam.anest.ufl.edu/simulations/secondorderfluidsystem.html#sim

http://sim/http://sim/http://sim/http://sim/


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Estimación de las constantes de disposición:Método de los Residuales1.- Representación Cp/ tiempo se deduce vía de administración (no modelo)

2.- Calcular el log Cp y Representar log. Cp/tiempo se deduce modelo farmacocinéticaLínea recta desde el origen Monocompartimental Línea curva y luego recta Bicompartimental

3.- Crear la tabla correspondiente al modelo Bicompartimental

Representación semilogarítmica

log B = l og Bo - (β

/ 2.303) · t

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.61.8

2.0

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

L o g C p ( µ g / m L )

log A = log. Ao - (α

/ 2.303) · t

Ti (h) Cp (µg/mL) log Cp. log Cext( β ) Cext( β ) Cp-Cexp =Residuales log Res

T1 C1T2 C2---- -----Tn Cn

4.- Comenzando desde el último punto seleccionar los que están alineados sobre una rectaestos puntos se encuentra en fase β en equilibrio de distribución

5.- Calcular la ecuación de la recta en fase β log Bt = log Bo – β/ 2,303 tOrdenada en el origen = log Bo pendiente = β/ 2,303

6.- Calcular el log de la Conc. extrapolada en β y la Cext(β) (tiempos no utilizados antes) para cada t se obtiene y y = log Cext(β) antilog y = Cext(β)

7.- Calcular los residuales de cada uno de los puntos de la primera parte de la gráfica (zona curva)Residuales = Conc. Plasmática - Cext(β) (α + β) – β = α

8.- Calcular log. Residuales y representarlos en la gráfica frente al tiempo línea rectaTiene que resultar una línea recta. En caso contrario el modelo no es correcto.

9.- Calcular la ecuación de la recta en fase α log A = log Ao – α/ 2,303 tOrdenada en el origen = log Ao pendiente = α / 2,303

10.- Ecuación Bicompartimental I.V. Ct = A0 · e- α · t + B0 · e

- β · t

Cálculo de las Microconstantes

0

00

C

·A·B β=21k

0

00

C

·A·B

··

β

β

==

2113 k

k

1321·kk·132112 kkk

)()( 132112 kkk

e . -

)-k ( .C +e . -

)k -( .C =C

t .-21ot .-21ot

Semivida biológica Generalmente α es rápida y por tanto β es la que tiene interés.Faseβ es la que refleja la permanencia del F en el organismo ya que corresponde a la suma de los procesosde retorno desde CP en situación de equilibrio y de EliminaciónSi se utiliza la K 13 para calcular t1/2 error, ya que ésta solo representa la eliminación

Fase α solo controla de forma predominante la D y E cuando se elimina con rapidez y no se retiene endepósitos no acuosos.

Lineal (beta)

Lineal (alfa)

Log A0

Log B0


0.0

0.4

0.8

1.2

1.6

2.0

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

L o g C p ( µ g / m L )

Fase Disposiciónen equilibrio β

Fase Disposiciónsin equilibrio α + β

α

0,6931/2t = β

0,6931/2t =

13k

0,6931/2t =


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Comparación entre las curvas Mono y Bicompartimentales:e t . Ke- .C o=C t Monocompartimental curva de los niveles plasmáticos/tiempo: 1 solo exponencial

Bicompartimental e.B+e.A=C

t.-o

t.-ot

β

• la curva representativa de los niveles plasmáticos/tiempo dosexponencialesAo y Bo coeficientes exponenciales α y β exponenciales (constantes híbridas)estos valores son función de: Dosis, constantes de transferencia K 12 , K 13 y K 21

• es posible determinar la concentración en el CP a partir de la del CC(Cplasma) pero solo son valores promedio que alcanza el Fármaco entodos los tejidos y organos que forman este compartimento

Curva Niveles plasmáticos / Tiempo

MODELO BICOMPARTIMENTAL

0

100

200

300

400

500

600

0 5 10 15 20 25Tiempo (h)

C o n c e n t r a c i ó n

Comp. Central

Comp. Periférico

• la CCP puede ser mayor o menor que la Cp, dependiendo de K 12 y K 21 • la velocidad de Elinación no puede ser ≥ a la distribución al CP porque

en ese caso no se llegaría a distribuir, solo existiría Eliminación y portanto el modelo sería monocompartimental

Relaciones entre las constantes

Cálculo del AUC a) Cálculo a partir de la ecuación por integración de la función:

b) Cálculo porintegración numérica (método de los trapecios): No llegamos a

tomar muestras a t = ∞

AUC %20 AUC 0tn∞∞ <

Representación Cp /tiempo

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 5 10 15 20 25 30Tiempo (h)

C p ( µ g / m L

)tt(2

CC =AUC

tf

0

n1n1nntf

o ∑

β

C =AUC

tf tf ∞

tf

AUCAUC =AUC tf tf 00

∞

.P.C en RETENCIÓN ded Posibilidak k 2112 =

.P.C al ACCESOded Posibilidak

k

13

12=

.P.C en APERMANENCI ded Posibilidak

k

13

21=

)e1·( B

)e1·( A

AUC t ·0t ·0t 0 β α

β α

−−−+−=

13

000 k

C B A AUC o=+=∞

β α

∫

t

0 t

t

0 dt ·C AUC t ·e·o B

t ·e·o At C

=

k 21 > k 13 Retorno No Limita la E

k 21 < k 13 Retorno Si Limita la E

k 12 > k 21 Vp>>Vc Agua profunda+ depósitos

k 12 ≈ k 21 Agua intracelular profundak 12 < k 21 Monocompartimental

k 12 > k 13 tiempo para distribución

k 12 ≈ k 13 volumen regular Vp

k 12 < k 13 Monocompartimental


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BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. Modelo Bicompartimental. Tema 12-1

TEMA 12.- Modelo Bicompartimental (continuación)

Volumenes de DistribuciónEl concepto de Vd no tiene significación real anatomofisiológicaAquí 2 vol Vc y Vp y Σ = Vd

Distribución

Eliminación

C.P.

Vp

C.C.

Vc Cp

Solo Vc puede calcularse por procedimientos directosVp y Vd siempre aproximados e indirectamenteLos volúmenes sirven para determinar C en los diferentes compartimentos y lo que importa es determinar QAdemás Qc y Qp se estiman a partir de Vc éste es el que tiene más importancia

a) Vol distirbución en C.C. (Vc)

0C

C

DV =

13

00

k

C AUC =∞ ∞=

013

C AUC ·k

DV A t = 0 solo distribución en C.C.

Unidades L ó L/Kg

b) Vol distirbución en C.P. (Vp) No se puede tomar muestra del CP, pero se puede calcular de la siguiente forma:

Cuando Cmáx en el C.P. la variacióninstantánea de F =cero estado deequilibrio estacionarioP = concentración en el C.P

0Q·k Q·k dt

dQ p21c12

p=−= Pt 21C t 12 p21 V ·P·k V ·C ·k Q·k == p21c12 Q·k Q·k =

C 21

12

P V ·k

k

V =Pt C 21

12

V ·C

P

V ·k

k

=

C u r v a N i v e l e s p l a sm á t i c o s / T ie m p o

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

4 0 0

5 0 0

6 0 0

0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0T i e m p o (h )

C a n t i d a d

( m g )

Q C en t r a l

Q Pe rif éric o

Estado de equilibrio

estacionario

Si se considera que no existe acumulación

en C.P. se puede asumir P = Ct

Vol distirbución en organismo (Vd) Vd en estado de equilibrio estacionario

ee

C P

ee

eeee

C

QQ

C

QVd

+

==

21

12

ee

C

ee

C

ee

P

ee

C ee

k

k ·

C

Q

C

Q

C

Q

C

QVd +=+= )

k

k 1·(VcV

21

12d +=

Se conoce como Vdee y se calcula suponiendo Cee = Pee

)k

k 1·(V V ·

k

k V V V V

21

12C C

21

12C PC d +=+=+=

Es un valor puntual corresponde al punto EE

en ese instante Vd es independiente de la eliminación Vd ≠ f(proceso eliminación)


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Existen otras expresiones utilizables en determinados casos,

c) Vol distirbución extrapolado (VdEXTRAPOLADO)Cuando no se conoce el trazado inicial de la curva y solo β y no k 12, k 21 y k 13

0o Extrapolad

B

DVd =Solo útil para convertir Cp en Q determinada en f (β)

Q = VdExtrapolado · Cfase β

d) Vol distirbución en función del área (VdAREA) También conocido como Vd en fase β Cuando se dispone de puntos para determinar AUC por trapeciosArea total = Área fase (α) + área fase (β)

Consideraciones sobre Volumen de distribución

Vd = Vc en el momento inicial (antes de distribución al C.P.)El Vd va aumentando desde que se inicia la distribución hasta alcanzarse el equilibrio (F se distribuye al C.P.)A partir de ese momento:• curvas terminales C.C. y C.P. discurren más o menos paralelas (fig. pág ant.)• relación constante Qorg/C• también constante el Vd, que equivale al Vdárea (es el Vd en estado de equilibrio de distribución) o Vd en

la fase monoexponencial terminal de la curva• En el Vdee no influye el proceso de Eliminación

pero si influye la E ►en Vol inicial (Vc)► en el de la fase monoexponencial de la curva Ct/ti

β β AUC ·

DVd o Extrapolad =

β α

B +

A = AUC

ooo∞ β β · AUC B0 =

∞=

0

Area AUC ·

DVd

β

·

k ·V

C ·

k · D

AUC ·

DVd 13C

0

13

0

Area β β β

===∞

13

00

k

C AUC ∞

0

C

C

DV =

21

13

k

·k

β α =

·

k

··V

·

k ·V Vd 21

C 13C

Area β

β α

β ==

β

Clp= AreaVd

β ·Vd Cl área p =

Si se considera AUC0∞ Vol distribución área

β

Clp

C

QVd ==

21

C

k

·V α = AreaVd

Vd AREA

Vdee

Vinicial = Vc V o l u m e n

Tiempo

Vd AREA

Vdee

Vinicial = Vc V o l u m e n

Tiempo


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La relación VdAREA y VdEE ilustra sobre la bondad del ajuste Monocomp. respecto al Bicompartimental

( )21

C 13

21

2112C

21

132112C

21

C Area

k

V ·k

k

k k ·V

k

)k k k ·(V

k

·V Vd β

β α −+⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ +=

−++==

( )21

C 13

21

12C Area

k

V ·k

k

k 1·V Vd β −+

⎟⎟ ⎠

⎞

⎜⎜⎝

⎛ +=

( )

21

13C ee Area

k

k ·V Vd Vd

β −+= C ee Area V Vd Vd >>

)k

k 1·(VcVd

21

12ee +=

21

12

C

ee

k

k 1

V

Vd +=

)timental Monocompar (1V C

Vd ee ⇒=

.P.C enivosignificat óndistribuciVol01V

Vd

C

ee ⇒>−

C CPC

ee V V 101V

Vd >>⇒


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Ejercicios de Farmacocinética BICOMPARTIMENTAL

Administración intravenosa rápida ("bolus") PROBLEMA DE CLASE 3.1.-Las concentraciones plasmáticas que se obtuvieron en un paciente al que se le administraron por vía intravenosa 500 mIndica el modelo farmacocinértico compartimental que mejor explica los datos y calcula las constantes farmacocinéticasCalcula: a) el AUC, b) los volumenes de distribución, c) el aclaramiento, d) el periodo de ficacia de una dosis IV de 750 mgf) representa gráficamente las cantidades de fármaco en el Compartimento Central, en el Periférico y Eliminada en funcióde este fármaco por vía oral es del 80% y que su Ka es de 2 h-1.¿Cuál sería la ecuación Cp = f(t) si se administra por vía o

Tiempo Concentración Log Cp. Log Cext Cext Cp-Cexp Log Res AUCtntn+1 AUCo

& AUCot

(h) Cp (µg/mL) Residuales integración80,36

0,25 72,66 1,8613 1,4719 29,64 43,02 1,6336 19,13 19,13 18,88

0,75 56,00 1,7482 1,4526 28,35 27,65 1,4417 32,17 51,29 50,50

1,5 41,50 1,6180 1,4236 26,52 14,98 1,1756 36,56 87,86 87,08

3 28,30 1,4518 1,3655 23,20 5,10 0,7075 52,35 140,21 138,33

5 19,50 1,2900 1,2881 19,41 0,09 -1,0621 47,80 188,01 185,90

8 14,9 1,1732 1,1720 14,86 0,04 51,60 239,61 238,24

16 7,15 0,8543 88,20 327,81 323,37

24 3,6 0,5563 43,00 370,81 365,03

AUCtn = Ctn / β 40,39 411,20 405,08

log B = 1.4816 - (ββββ / 2.303) · tB0 = 30,31 µµµµg /mL

ββββ = 0,089 h-1

Ordenada= 1,4816

Pendiente= 0,0387

log A = 1.6994 - (αααα / 2.303) · tA0 = 50,05 µµµµg /mL

αααα = 0,770 h-1

Ordenada= 1,6994

Pendiente= 0,3344Co = Ao+Bo= 80,36

C t = 50.05·e -0.77· t

+ 30.31·e -0.089· t

K21 = (B0 · αααα + A0 · β)β)β)β) / C0 K21 = h-1 0,346 ACCESO K12 / K13=

K12 = ( αααα + β)β)β)β) - (K21 + K13) K12 = h-1 0,315 RETENCIÓN K12 / K21=

K13 = C0 · αααα · ββββ / (B0 · αααα + A0 · ββββ) = αααα · β /β /β /β / K21 (h-1) K13 = h

-1 0,198 PERMANENCIA K21 / K13=


log B = -0.0387·t + 1.4816

R20.9997 =

log A = -0.3344·t + 1.6994

R20.9980 =

0,00,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,82,0

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

L o g C p ( µ g / m L ) Lineal (beta)

Lineal (alfa)

Rep

0

10

20

30

40

50

6070

80

0 5

C p ( µ g / m L )

Re

0,0

0,4

0,8

1,2

1,6

2,0

0 5

L o g C p ( µ g / m L )

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Si damos valores a t en la ecuación Ct = f(t) que hemos obtenido por el método de residuales

y comparamos los valores obtenidos con los del problema, podremos comprobar si el ajuste es bueno

CURVAS COMPARATIVAS DE DATOS OBSERVADOS Y AJUSTADOS

Tiempo CAJUSTADA COBS - CAJUS Diferencias

(h) (µg/mL) (Difer.)2

0,25 70,93 1,73 3,00

0,75 56,44 -0,44 0,19

1,5 42,28 -0,78 0,61

3 28,17 0,13 0,025 20,48 -0,98 0,95

8 14,96 -0,06 0,00

16 7,28 -0,13 0,02

24 3,57 0,03 0,00

Suma diferencias al cuadrado 4,80

b) Calcula el AUC

AUCo = Ao/ α + Bo/ β = 405,08 µg ·h/ml AUCo (trapecios) = 411,20 µg ·h/ml

c) Calcula e/los Vol de distribución

Vc = D/Co (L) = 6,22 Vp = Vc · K12 / K21 (L) = 5,66

Vextrapolado = D / B0 (L) = 16,50 Varea = D / β · AUCo (L) = 13,85 (AUCINTEGRACION) Varea = D / β ·

Vd (ee) = Vc (1+( K12 / K21)) = 11,88

d) Calcula el Cl plasmático

Cl = D/AUCINTEGRACION = L/h 1,23 Cl = D/AUCTRAPEDIOS = L/h 1,22 Clp = K13 * Vc = L/h

Clp= β*Varea =L/h 1,23 Clp= β*Varea =L/h 1,22

e) Calcula el periodo de eficacia si la CME es 25 µ µµ µ g/ml y la Dosis 750 mg

Ao = Co (α- K21 )/( α − β) = D/Vc (α- K21 )/( α - β) = 75,07 Observando la gráfica se aprecia que cuando se alcanza

Bo = Co ( K21-β )/( α − β) = D/Vc (K21-β)/( α - β) = 45,47 log Bt = log B0 - (ββββ / 2.303) · t t = (log B0 -log

Tiempo CpD=750 log Cp

(h) (µg/mL) (D=750)

0,25 106,39 2,0269

0,75 84,66 1,92771,5 63,43 1,8023

3 42,25 1,6258

5 30,71 1,4873

8 22,44 1,3511

16 10,92 1,0384

24 5,35 0,7287

Bt = 12 µµµµg/ml 1,0792t = 14,95

Niveles plasmáticos

0

10

20

3040

50

60

70

80

90

0 5 10 15 20 25 30Tiempo (h)

C o n c e n t r a c i ó n

( µ g / m

L )

Conc. Observada

Conc. Ajustada

Dosis = 750 mg

0102030405060708090

100110120

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

C p ( µ g / m L )

0,0

0,4

0,8

1,2

1,6

2,0

0 5

L o g C p ( µ g / m L

)

log 12 = 1.079

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f) Represnta gráficamente las cantidades de fármaco en el Compartimento Central, en el Periférico y Eliminada en función

Tiempo Concentración AUCtntn+1

AUCot

Q Periférico

(h) Cp (µg/mL) D(AUCot /AU K13 * Vc *AUCo D*(Cp./Co) Ct * Vc D-(Qc+Qel)

0 80,36 0 0 0 0 500 500 0

0,25 72,66 19,13 19,13 23,26 23,61 452,09 452,09 24,65

0,75 56,00 32,17 51,29 62,37 63,31 348,43 348,43 89,20

1,5 41,50 36,56 87,86 106,8 108,44 258,21 258,21 134,96

3 28,30 52,35 140,21 170,5 173,06 176,08 176,08 153,435 19,50 47,80 188,01 228,6 232,06 121,33 121,33 150,06

8 14,90 51,60 239,61 291,4 295,75 92,71 92,71 115,94

16 7,15 88,20 327,81 398,6 404,62 44,49 44,49 56,91

24 3,60 43,00 370,81 450,9 457,69 22,40 22,40 26,72

UCtn = Ctn / β 40,39 411,20 500,0 500,00 0 0 0,00

% AUCtn = 9,8 < 20% AUCo

g) Se conoce que la absorción de este farmaco por vía oral es del 80% y que su Ka es de 2 h -1

.¿Cuál sería la ecuación Cp

por vía oral una dosis de 500 mg?

Ao = (F*D/Vc)*Ka*(K21 - α)/(α-Ka)*(α−β) = 65,11 Ct = Ao e-α·t

+ Bo e-β·t

+ Ro e-k01·t

Bo =(F*D/Vc)*Ka*(K21 - β)/(β-Ka)*(β−α) = 25,38

Ro =(F*D/Vc)*Ka*(K21 - Ka)/(Ka-α)*(Ka−β) -90,49 Ct = 65,11 e-0,77·t

+ 25,38 e-0,089·t

- 90,49 e-2

Ti (h) Cp

0,25 23,64544067

0,75 40,09637469

1,5 38,21636157

3 25,67138036

5 17,64553553

8 12,59051744

16 6,11050245

24 2,99804877

Q Eliminada Q C. CentralCurva Nive

0

100

200

300

400

500

600

0 5 10

C a n t i d a

d ( m g )

Administración ORAL 500 mg F=0,8

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

C o n c . p l a s m á t i c a

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BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. Modelo Bicompartimental. Tema 13-14 pag 1 de 8

TEMA 13.- Modelo Bicompartimental. Administración extravascular.-Fase de absorción con cinética de incorporación de orden uno. Modelo farmacocinético y balance de

materia. Expresion matemática. Características de las curvas extravasales. Cálculo de la

concentración máxima y del tmáx. Cálculo del área bajo la curva.

Modelo farmacocinético y balance de materia* administración e.v. -----> fase de A del fármaco cinética de orden uno

Qa= Cantidad remanente en lugar de absorciónK01 = constante de A

ecuación que rige la evolución de la cantidad de fármaco en el COMPARTIMENTO CENTRAL

dQc/dt = K01 × Qa - K12 × Qc + K21 × Qp – K13 × Qc

COMPARTIMENTO PERIFÉRICO: dQp/dt = K12 × Qc - K21 × Qp

LUGAR DE ABSORCIÓN: dQa/dt = - K01 × Qa

Mediante transformadas de Laplace y a partir del balance en el C.C. se llega a la siguiente expresión

Ct = A0 e- αααα t + B0 e

- ββββ t + R0 e- ΚΚΚΚ01010101 t

Según la magnitud de las constantes, los coeficientes Ao, Bo y Ro tendrán signo positivo o negativo

de acuerdo con el planteamiento del modelo Bicompartimental: α>β, α> K21 y K21>β

GRADO PERDIDASDISTRIBUCIÓN CP

GRADO PERDIDASELIMINACIÓN

GRADO GANANCIASRETORNO DE CP

GRADO GANANCIASPOR ABSORCIÓNdQc/dt

GRADO PERDIDASDISTRIBUCI N CP

GRADO GANANCIASPOR PASO DEL C.C.

dQp/dt =

K01 K01

K12 K21

C. CENTRAL

C. PERIFERICO

αααα > K01> ββββ

αααα > ββββ> K01

K01> α > βα > βα > βα > β

RELACIÓNCONSTANTES

αααα > K01> ββββ

αααα > ββββ> K01

K01> α > βα > βα > βα > β

RELACIÓNCONSTANTES

Ao Bo Ro

))))((((−−−−++++++++

−−−−))))((((++++

−−−−−−−−

++++

))))((((

))))((((

++++−−−−++++

−−−−>

a21

a21

kk

kk

))))((((++++−−−−−−−−

++++

))))((((++++−−−−−−−−

++++))))((((−−−−

++++++++

−−−−

))))((((−−−−++++++++

−−−−))))((((−−−−

−−−−++++

++++

))))((((++++++++−−−−

−−−−

( ) ( ) β ββ β α αα α · ·· · K KK K α αα α 21 21 21 21

−−

−

( ) ( )α αα α β ββ β · ·· · K KK K β ββ β 21 21 21 21

−−

−

( ) ( ) β ββ β K KK K · ·· · α αα α K KK K 01 01 01 01 21 21 21 21

−−

−

SIGNO DE LOS COEFICIENTES (Modelo Bicompartimental E.V.)

Ao Bo Ro

))))((((−−−−++++++++

−−−−))))((((++++

−−−−−−−−

++++

))))((((

))))((((

++++−−−−++++

−−−−>

a21

a21

kk

kk

))))((((++++−−−−−−−−

++++

))))((((++++−−−−−−−−

++++))))((((−−−−

++++++++

−−−−

))))((((−−−−++++++++

−−−−))))((((−−−−

−−−−++++

++++

))))((((++++++++−−−−

−−−−

( ) ( ) β ββ β α αα α · ·· · K KK K α αα α 21 21 21 21

−−

−

( ) ( )α αα α β ββ β · ·· · K KK K β ββ β 21 21 21 21

−−

−

( ) ( ) β ββ β K KK K · ·· · α αα α K KK K 01 01 01 01 21 21 21 21

−−

−

SIGNO DE LOS COEFICIENTES (Modelo Bicompartimental E.V.)SIGNO DE LOS COEFICIENTES (Modelo Bicompartimental E.V.)

(((( )))) (((( )))) (((( )))) (((( )))) (((( )))) (((( ))))

ββββ−−−−αααα−−−−

−−−−++++

αααα−−−−ββββ−−−−ββββ

ββββ−−−−++++

ββββ−−−−αααα−−−−αααα

αααα−−−−====

−−−−ββββ−−−−αααα−−−− t·K

0101

0121t·

01

21t·

01

2101

Ct

01e·K·K

KKe·

·K

Ke·

·K

K·K·

V

D·FC

( )( )α β β

β

−−

−=

·K

K ·K ·

V

D·F B

01

2101

C 0 ( ) ( ) β ββ β −−

−=

0101

0121010 K K

K K K

V

D F R

C ···

·α ( )( ) β α α

α

−−

−=

·K

K ·K ·

V

D·F A

01

2101

C 0


13/19


Características de las curvas extravasales.La forma de las curvas depende del signo de los coeficientesCuando la ecuación Ct=f(t) es Ct = A0 e

- α t + B0 e- β t - R0 e

- Κ01 t Las gráficas tienen este perfil

Pero también corresponden al modelo bicompartimental gráficas

LAS CURVAS Log Cp/Tiempo PARECEN BIEXPONENCIALES y por tanto pueden conducir alerror de considerar que el modelo es Monocompartimental, cuando:1.- K21 ≈ K01 ya que se anula el 3º exponencial

2.- Sin anularse ningún exponencial cuando la función tiene 2 signos negativos• α > K01> β y K21> K01 • α > β> K01 (Flip-Flop)

3.- Cuando la absorción es muy lenta (K01 es muy pequeña) y cuando se llega al máximo ya haconcluido la fase α Si comparamos las curvas Intravasculares y Extravasculares en el modelo Bicompartimental, se puedendeducir una serie de REGLAS PRÁCTICAS►Cuanto más lenta sea la Absorción:

* El tramo β más a la derecha* Ordenada origen de β mayor* Cmax menor y más roma* Tmáx más tarde

►Curva I.V. corta en el máximo a las E.V. (to=0)►AUCEV = AUCIV si se A completa (toda la dosis)relación entre AUCEV /AUCIV = F

Curva

Conc. plasmática/ Tiempo

0

50

100

150

200

250

0 5 10 15Tiempo

C .

p l a s m á t i c a

Curva semilogarítmica

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

0 5 10 15Tiempo

L o

g C p l a s m á t i c a


0

20

40

60

80

100

0 10 20 30

Tiempo (h)

Concentración plasma

0,0

0,4

0,8

1,2

1,6

2,0

2,4

2,8

3,2

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

Log CpNiveles plasmáticos

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30

Tiempo (h)

Concentración plasma

0,0

0,4

0,8

1,2

1,6

2,0

2,4

2,8

3,2

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

Log Cp


14/19


Cálculo de la concentración máxima y del tmáx.Por interpolación en la gráfica.

No hay solución matemática directa como en el modelo Monocompartimental, ya que aquí hay 3exponenciales.Establecido el tmax se calcula en la ecuación el Cmax Ct = A0 e

- α tmax + B0 e- β tmax - R0 e

- Κ01 tmax Cálculo del periodo de latencia.

Ct = A0 e- α t + B0 e

- β t + R0 e- Κ01 t

Cuando t = 0 Ct = 0 y Ao + Bo ≈ Ro si no se cumple puede que haya periodo de latencia,pero observar la tabla de datos: ¿a qué tiempo se tomó la primera muestra de sangre?De forma más precisa se puede calcular to mediante el grado de absorciónLa existencia de periodo de latencia afecta al cálculo del AUC

Cálculo del área bajo la curva.Comprobar primero si hay o no periodo de latencia

- Por integración

Si hay periodo de latencia:

- Por trapecios

01

0000

K

R B A AUC −+=∞

β α

)1·()1·()1·( ·

01

0·0·00

01 t K t t t eK

Re

Be

A AUC

−−− −−−+−= β α

β α

== ∫t

t

t dt C AUC

00· ∫∫∫∫

−−−−−−−−−−−−++++

−−−− t0 dt )·

t· K e·0 R t·e·0 B

t·e·0 A( 01 β ββ β α αα α

β β

tf tf i

toi

ito

tf tf i

oi

io

C AUC AUC bieno

C AUC AUC −=−= ∑∑

=

=

∞=

=

∞

to

oototo

to

oo AUC AUC AUC quelo por AUC AUC AUC −=+= ∞∞∞∞


15/19


TEMA 14 .- Cálculo de la constante de absorción por el método de retroproyección o residuales.Cálculo de la constante de absorción por el método de la absorción acumulada o de Loo y Riegelman.

Período de latencia. Cantidades de fármaco en el organismo, eliminada y en los lugares de absorción.

Residuales:

Conc. Plasmática - Extrapol β = Residuales 1 Extrapol α - Residuales 1 = Residuales 2(α + β - K01) - β = (α - K01) α - (α - K01) = K01

(α + β) - β = α β

Estimación de las constantes de Absorción y Disposición por Retroproyección1.- Representación Cp/ tiempo se deduce vía de administración (no modelo)

2.- Calcular el log Cp y Representar log. Cp/tiempo se deduce modelo farmacocinético

3.- Crear la tabla correspondiente al modelo (Bicompartimental EV)

4.- Desde el último punto seleccionar los que están alineados sobre una recta (fase β)

5.- Calcular la ecuación de la recta en fase β log Bt = log Bo – β / 2,303 tOrdenada en el origen (b) = log Bo pendiente (a) = β / 2,303

6.- Calcular el log de la Conc. extrapolada en β y la Cext(β) (tiempos no utilizados antes)para cada t se obtiene y y = log Cext(β) antilog y = Cext(β)

7.- Calcular Residuales = Conc. Plasmática - Cext(β) (α + β) – β = α

8.- Calcular log. Residuales y representarlo frente al tiempo línea recta

9.- Calcular la ecuación de la recta en fase α log A = log Ao – α / 2,303 tOrdenada en el origen (b) = log Ao pendiente (a) = α / 2,303

10.- Calcular el log de la Conc. extrapolada en α y la Cext(α) (tiempos no utilizados antes)para cada t se obtiene y y = log Cext(α) antilog y = Cext(α)

7.- Calcular Residuales 2 = Conc. Plasmática - Cext(α) – Residuales 1 α - (α + K01) = K01

8.- Calcular log. Residuales 2 y representarlo frente al tiempo línea recta

9.- Calcular la ecuación de la recta en fase Absorción log R = log Ro – K01 / 2,303 t

Ordenada en el origen (b) = log Ao pendiente (a) = K01 / 2,303

Ecuación Bicompartimental E.V. Ct = A0 · e- α · t + B0 · e

- β · t - R0 · e- K

01 · t

(((( )))) (((( )))) β ββ β α αα α β ββ β α αα α α αα α β ββ β

−−−−++++−−−−

−−−−++++====

010010

0001001 21 K B K A

·· R· B· K · A· K K k . k= . k+ k+ k=+ 211312 2113 β α β α

-0,6

-0,1

0,4

0,9

1,4

1,9

0 2 4 6 8 10 12

Tiempo (h)

Log Cp

Fase βα + β

α

+ β

+ K 0 1

-0,6

-0,1

0,4

0,9

1,4

1,9

0 2 4 6 8 10 12

Tiempo (h)

Log Cp

Fase βα + β

α

+ β

+ K 0 1


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Cálculo de la constante de absorción por el método de la absorción acumulada o de Loo y Riegelman.

Qa = Qc + Qp + Qe = Vc·C + Qp + K13·Vc·AUCot

Qe total = K13·Vc·AUCo∞

Cálculo del Periodo de Latencia se puede calcular de forma más precisa

La intersección de la recta de log(A∞-At)con la línea que corresponde al valor de

la absorción máxima (A∞)

Cantidad de fármaco en el organismo- En el Compartimento Central

- Cantidad eliminada

- Cantidad remanente en el lugar de absorción

- Cantidad en el Compartimento Periférico

C C V Ct Q ·=

t

t AUC VcK Qe 013 ··=

F D A

At AQr F D

A

At QaQr DQa ····

∞

∞

∞

−==−=

QeQQaQ C CP −−=

∞∞

++=013

013

·····

AUC VcK AUC VcK QpC Vc

QQ

t

t ∞

∞

++=013

013

··

AUC K AUC K PC

A A

t

t

Tiempo (h)

A∞∞∞∞

- At

At

AtA∞∞∞∞

Tiempo (h)

A∞∞∞∞

- At

At

AtA∞∞∞∞

Tiempo

Log A∞∞∞∞ - At

K01/2,303

Tiempo


K01/2,303

Log At

Tiempo


t0

Log A∞∞∞∞

Log A

Log At

Tiempo


t0

Log A∞∞∞∞

Log A


17/19


PROBLEMA DE CLASE Se administran intramuscularmente a un paciente 300 mg de un fármaco, cuya absorción por esta vía es del90%. Analizada su sangre, se encontraron las siguientes concentraciones de fármaco a los tiemposindicados en la tabla.a) Calcular las constantes farmacocinéticas y explicar el modelo a que se ajustan los datos


0

5

10

15

20

25

0 2 4 6 8 10

Tiempo (h)

Tiempo(h) Cp (µg/ml)

0.1 14.38

0.25 23.39

0.5 22.86

0.75 17.58

1 12.85

1.5 7.49

2 5.5

4 4.2

6 3.68

8 3.4

10 3.1


-0.6

-0.1

0.4

0.9

1.4

1.9

0 2 4 6 8 10 12

Tiempo (h)

Log Cp


0

5

10

15

20

25

0 2 4 6 8 10

Tiempo (h)

Tiempo(h) Cp (µg/ml)

0.1 14.38

0.25 23.39

0.5 22.86

0.75 17.58

1 12.85

1.5 7.49

2 5.5

4 4.2

6 3.68

8 3.4

10 3.1


-0.6

-0.1

0.4

0.9

1.4

1.9

0 2 4 6 8 10 12

Tiempo (h)

Log Cp

log R = - 2.4713x + 1.8881R2 = 0.9989

Ti Cp Log. Cp log Cextr Cextr Cp-Cextr log R1 log Cextr2 Cextr2 Cextr2-R1 Log R2

(h) µg/mL (ββββ) (ββββ) (R1) (αααα) (αααα) (R2) (K01)

0,1 14,38 1,1578 0,7014 5,03 9,35 0,9709 1,7155 51,93 42,58 1,6292

0,25 23,39 1,3690 0,6981 4,99 18,40 1,2648 1,5782 37,86 19,46 1,2891

0,5 22,86 1,3591 0,6928 4,93 17,93 1,2536 1,3493 22,35 4,42 0,6454

0,75 17,58 1,2450 0,6874 4,87 12,71 1,10421 12,85 1,1089 0,6820 4,81 8,04 0,9053

1,5 7,49 0,8745 0,6713 4,69 2,80 0,4470

2 5,5 0,7404 0,6605 4,58 0,92 -0,0344

4 4,2 0,6232 0,6175 4,14 0,06

6 3,68 0,5658

8 3,4 0,5315

10 3,1 0,4914

Tratamiento de datos

log B = - 0.0215x + 0.7035R2 = 0.9876

log A = - 0.9154x + 1.8070R2 = 0.9990

log R = - 2.4713x + 1.8881R2 = 0.9989

Ti Cp Log. Cp log Cextr Cextr Cp-Cextr log R1 log Cextr2 Cextr2 Cextr2-R1 Log R2

(h) µg/mL (ββββ) (ββββ) (R1) (αααα) (αααα) (R2) (K01)

0,1 14,38 1,1578 0,7014 5,03 9,35 0,9709 1,7155 51,93 42,58 1,6292

0,25 23,39 1,3690 0,6981 4,99 18,40 1,2648 1,5782 37,86 19,46 1,2891

0,5 22,86 1,3591 0,6928 4,93 17,93 1,2536 1,3493 22,35 4,42 0,6454

0,75 17,58 1,2450 0,6874 4,87 12,71 1,10421 12,85 1,1089 0,6820 4,81 8,04 0,9053

1,5 7,49 0,8745 0,6713 4,69 2,80 0,4470

2 5,5 0,7404 0,6605 4,58 0,92 -0,0344

4 4,2 0,6232 0,6175 4,14 0,06

6 3,68 0,5658

8 3,4 0,5315

10 3,1 0,4914

Tratamiento de datos

log B = - 0.0215x + 0.7035R2 = 0.9876

log A = - 0.9154x + 1.8070R2 = 0.9990


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Microconstantes: Relaciones entre las Microconstantes Semivida (t1/2 )K21 (h

-1) = 0,274 ACCESO K12 / K13= 3,94 t1/2 (K21)(h) = 2,53

K13 (h-1) = 0,381 RETENCIÓN K12 / K21= 5,49 t1/2 (K13)(h) = 1,82

K12 (h-1) = 1,503 PERMANENCIA K21 / K13= 0,72 t1/2 (K12)(h) = 0,46

Periodo de Latencia

Ao + Bo = 64,12 + 5,05 = 69,17 y Ro = 76,03La primera toma de muestra es a los 6 minutos (0,1 h) No hay o es de nula importancia

b) Aclaramiento plasmático

es necesario conocer F,aquí se dice que F= 0,9

se necesita calcular AUCAUCo

&=Ao/αααα + Bo/ββββ - Ro/ka

AUCo&= 119,10 (µg·h/mL)

Cl = D· F/AUC (L/h) = 2,24 LClp = K13 VcClp = β AUCAREA

log B = -0.0215x + 0.7035

R2 = 0.9876

log A = -0.9154x + 1.8070

R2 = 0.9990

log R = -2.4713x + 1.8881

R2 = 0.9989

-0,6

-0,1

0,4

0,9

1,4

1,9

0 2 4 6 8 10 12Tiempo (h)

Log Cp

Fase β Fase α F. Absorción

Ordenada 0,7035 Ordenada 1,8070 Ordenada 1,8810Pendiente 0,0215 Pendiente 0,9154 Pendiente 2,4713

Bo = 5,05 µg/mL Ao = 64,12 µg/mL Ro = 76,03 µg/mLβ = 0,0495 h-1 α = 2,1082 h-1 Ka = 5,6914 h-1

k . k= . k+ k+ k=+ 211312 2113 ββββααααββββααααββββααααββββαααα

. A+ . B

. .C = k o o

o13(((( )))) (((( ))))ββββ−−−−++++αααα−−−−

ββββαααα−−−−αααα++++ββββ====

010010

0010010 21 K B K A

·· R K ·· B K ·· A K

Ti (h) Cp(µg/mL) AUCt(n-1)t AUCo

t

0,1 14,38 0,72 0,72

0,25 23,39 2,83 3,55

0,5 22,86 5,78 9,33

0,75 17,58 5,06 14,39

1 12,85 3,80 18,19

1,5 7,49 5,09 23,28

2 5,5 3,25 26,52

4 4,2 9,70 36,22

6 3,68 7,88 44,10

8 3,4 7,08 51,1810 3,1 6,50 57,68

AUCtn&=Ctn/ 62,61 120,29


19/19


c) Volúmenes de distribución:

Vc = Cl /K13 = 5,89 Vp = Vc K12 / K21 = 32,31 LCl / β = VAREA = 45,33 Vd ee = Vc (1+ K12 / K21 ) = 38,20

VEXTRAPOLADO = D·F/Bo = 53,44

d) Si se administrase una dosis de 500 mg por vía oral cuya F= 0,75 y la CME = 10 µg/mL.

Calcular el periodo de eficacia

Ti(h) Cp log Cp

0 00,1 12,798 1,107150,25 23,147 1,36450,5 27,328 1,43661

0,75 24,704 1,392771,5 13,219 1,12123 6,5482 0,816125 5,5364 0,743238 4,7653 0,67809

Ct = 361,88 · e-2,108 · t + 7,08 · e-0,0495 · t - 368,96 · e-2,5 · t

( ) ( ) β α α α

−−

−=

···

·

01

21010 K

K K

V D F

AC

= 361,88 µg/mL

( ) ( )α β β β

−−

−=

···

·

01

21010 K

K K

V D F

BC

= 7,08

( ) ( ) β ββ β −−−

=0101

0121010 K K

K K K

V D F

RC ·

···

α = - 368,96

Administración ORAL 500 mg F=0,75

0

5

10

15

20

25

30

0 2 4 6 8 10 12

Tiempo (h)

C o n c . p l a s m á t i

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Modelo Bicopartmnt

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