MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska....

Lymfómová skupina Slovenska

MUDr. Natália ŠtecováFN L. Pasteura Košice


História:

1. Gall EA, Mallory TB. Malignant lymphoma: a clinico-pathologic survey of 618 cases. Am Pathol. 1942;18:381–429.

Jeden z prvých popisov transformácie „low grade NHL“ do vyššieho histologického štádia je z roku 1942 autorov Gall a Mallory, ktorí uviedli, že následná biopsia u pacienta, ktorý bol primárne diagnostikovaný ako FL vykazovala „menej diferencovaný vzhľad”

Napísali: „... považuje sa za rozumné očakávať tento stupeň dediferenciácie v každej skupine malígnych tumorovsledovaných dlhšie časové obdobie.”


Definícia transformovaného lymfómu (TL):

Chýba jednotná definícia TL

Všeobecne sa uznáva, že gr.1/2 FL nasledovaný DLBCL alebo Burkitt/Burkitt-like lymfómom je TL

Progresia z FL gr.1/2 do FL gr.3 sa zvyčajne nepovažuje za TL Progresia z FL gr.3 do jednoznačného DLBCL sa často

považuje za TL Zriedkavé histologické nálezy... HL a dendritic cell neoplázie Detailné molekulové vyšetrenia ukázali že tieto reprezentujú

skutočnú transformáciu a nie kombináciu low grade NHL s iným lymfómom

Steven H. Bernstein and W. Richard Burack, ASH 2009


Najčastejšie študovanou a popísanou entitou je histologická transformácia (HT) Folikulového lymfómu (FL) do diffuselarge B cell lymphoma (DLBCL).

Menej častá až raritná je blastová alebo blastoidnátransformácia (Burkit / Burkit-like, ALL)

HT je pozorovaná aj u iných low grade B bunkových lymfoproliferácií - MZL (lymfóm marginálnej zóny), MALT lymfómy, LPL, Waldenstromova makroglobulinémia, SLL/ B CLL - Richterov syndróm (RS)


Aká je incidencia TL ?

Existujú veľké rozdiely v referovanej incidencii TL: od 10-70%

Rozdiely v definícii Rozdielne follow-up v štúdiach Biopsia / nekropsia

Napr. séria autopsií z National Cancer Institute u 56 pac. s FL: 38 of 56 patientov s FL (~70%) malo histologicky potvrdenú transformáciu pri autopsii

Z toho možno usudzovať, že transformácia je biologická vlastnosť, prirodzený vývoj FL


Aktuálne údaje z British Columbia Cancer Agency hlásia pravdepodobnosť HT u 406 pacientov s mediánom sledovania 84 mesiacov:

FL 25-35 %Malt- ML 10-30%NMZL 20%SMZL 5-13%CLL/ SLL 1,5-3-15%LPL / WM 5-13 %

Transformácia v primárne nodálnej alebo extranodálnej lokalizácii


Histologická transformácia indol.NHL :

HT je všeobecne definovaná u FL ako strata typickej folikulárnejarchitektúry a evolúcia do veľkých buniek, vyúsťujúca do vývoja DLBCL alebo menej často Burkittovho lymfómu.

Histologicky tieto tumory pripomínajú de novo DLBCL alebo inéagresívne histológie, a majú vysoko pozitívne indikátory proliferatívneho indexu ( Ki-67 a transferin receptor-related protein )

Strata CD21- a CD23-pozitívnych folikulárnych dendritických buniek(FDCs) vnútri neoplastických folikulov môže predchádzať HT.

Používanie tkanivovej microarray párových vzoriek FL pred a po HTa imunohistochémia ukázali, že 89% prípadov exprimuje GCfenotyp CD10+ (80%) alebo CD10–, bcl-6+, MUM1– (9%).


Section of lymph node stained with Haematoxylin & Eosin, showing follicular growth pattern.

Transformed follicle centre lymphoma. Bone marrow trephine section embedded in methyl methacrylate resin and stained with Haematoxylin & Eosin. In this case the patient had clinical features of acute leukaemia with marrow replacement by large lymphoid blast cells with the phenotype sIg-kappa+, CD19+, CD10+, CD23-

Haematological Malignancy Diagnostic Service 2004 http://hmds.org.uk/index.html


Paraffin-mounted section of lymph node stained with Haematoxylin & Eosin. High-power magnification showing mixture of centrocytes and centroblasts.

Paraffin-mounted section of lymph node. Aberrant bcl-2 immunoperoxidase staining pattern, indicative of the t(14,18) translocation

Haematological Malignancy Diagnostic Service 2004 http://hmds.org.uk/index.html


TL zvyčajne ponecháva pôvodný fenotyp svedčiaci pre deriváciu z germinálneho centra.

Najčastejšie ide o fenotyp ako u FL, CD10+/BCL6+(89%) Zmeny v antigénnych znakoch pri transformácii sú časté:

strata CD10 a nárast CD5 DLBCLs ktoré sa vyvinuli z MALT lymfómu sú typicky

BCL-2 a CD10 negatívne, ale BCL-6 pozitívne.

Pre druhú malignitu svedčí : zmena v reštrikcii ľahkého reťazca


Biológia transformácie

Genotoxický stres B bb - Somatické hypermutácie – pokračujúci proces, poháňaný

enzýmom (aktiváciou indukovaná deamináza) AID Ig (class) switching Bodové mutácie , malé delécie/inzercie v Ig lokuse FL bunky produkujú progény s Ig ľahkými a ťažkými

reťazcami, ktoré sú mierne pozmenené zmes príbuzných subklónov Vysoko komplexné rodokmene v FL

1. Divergentná evolúcia zo spoločnej progenitorovej bunky pre FL a DLBCL

2. Priamy vývoj z FL klonu


Progresia a transformácia FL je podmienená 2 hlavnými mechanizmami:

subklónová selekcia (napr, prerastenie pôvodného minoritného klonu, ktorý časom získal rastovú výhodu)

klonálna evolúcia

Kombinácia oboch mechanizmov


Copyright © American Society of Clinical Oncology

de Jong, D. J Clin Oncol; 23:6358-6363 2005

A dual pathway model for follicular lymphoma


Chromozomálne abnormality spojené s HTFL do DLBCL: strata 17p; 9p21; 6q; 13q; 4q; 11q; 1p. získanie 6p12-p21; 3q; 2p16; 7; 7q; 12 (12q12-q14); X (Xq); 17q;

18q21;10p1 a 20p13. menej často 8q24 strata heterozygozity pri 12p, 6q, a 9p v 43%

Splenický MZL s HT: 7q delécia pozorovaná v 3 zo 7 prípadov strata jednej kópie 3q abnormality 7p22 a 19p13

Gastrický MZL t(11;18) negatívne prípady majú 3q26-27, 6q23-25, 7q31, 11q23-24 a 18q21 spojené s transformáciou do DLBCL.

Carlotti E, Wrench D, Matthews J, et al. Transformation of FL to DLBCL may occur by divergent evolution from a common progenitor cell or by direct evolution from the follicular lymphoma clone. Blood. 2009;113:3553–3557.


Molekulárne zmeny spojené s transformáciou:

Zmena expresie c-myc a jeho regulačných génov p53 mutácia Trizómia 7 6q- Získanie 12q13-14, strata p16 microRNAprofiles hypermethylation cyclin-dependentnej kinase inhibitor 2A-

CDKN2A gene p38 MAP kinase dysregulácia 5' bcl-6 mutácia aberantná somatická hypermutácia

Young KH, Xie Q, Zhou G, et al. Transformation of follicular lymphoma to precursor B-cell lymphoblastic lymphoma with c-myc generearrangement as a critical event. Am J Clin Pathol. 2008;129:157–166


Metódy na potvrdenie transformácie/1

(Al-Tourah AJ, Gill KK, Chhanabhai M, et al. Population-based analysis ofincidence and outcome of transformed non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26:5165–5169)


Metódy na potvrdenie transformácie /2 ak je silné klinické podozrenie na transformáciu, založené na

klinických a laboratórnych nálezoch, je potrebné vykonať biopsiu.

Ak sa transformácia zdá byť fokálna- PET scan - výber miesta biopsie

Noy a kol. doporučujú semikvantitatívnu štandardnú hodnotu akumulácie 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glukoza (FDG)-standardized uptake value (SUV) - výber miesta biopsie s najvyšším SUV.

(Noy A, Schoder H, Gonen M, et al. The majority of transformed lymphomashave high standardized uptake values (SUVs) on positron emissiontomography (PET) scanning similar to diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL). Ann Oncol. 2009;20:508–512.)


Klinické kritéria transformácie :

neočakávaný vzostup LDH (> 2x) - CLL: 8%, RS: 55% rýchly nodálny rast v novej lokalite nová extranodálna lokalita (pečeň, sval, mozok, kosť) nové "B" symptómy novovzniknutá hyperkalcémia (TNF alfa, IL-6) pri LPL- cytopénie, organomegália

(Al-Tourah AJ, Gill KK, Chhanabhai M, et al. Population-based analysis ofincidence and outcome of transformed non-Hodgkin’s lymphoma. J ClinOncol. 2008;26:5165–5169)


Klinické kritéria transformácie /2

Rýchlo rastúca „bulky disease“ Zlý performance status a/alebo "B" symptómy nárast LDH Na vylúčenie pacientov s diskordantnou histológiou v

porovnaní so vstupnou ( ktorá nebola popísaná iniciálne), diagnóza TL môže byť stanovená v prípade, ak je pacient viac ako 6 mesiacov od iniciálnej dg FL.

(Bastion Y, Sebban C, Berger F, et al. Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol. 1997;15:1587–1594.)


(Al-Tourah AJ, Gill KK, Chhanabhai M, et al. Population-based analysis of incidence and outcome of transformed non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26:5165–5169)


Peripheral smear was remarkable for 22% of white cells being small to intermediate-size atypical lymphoid cells with a high nuclear-to cytoplasmic ratio and fine chromatin consistent with the morphologic features of a lymphoblast (Fig 1, x100).

Archana M. AgarwalDepartment of Pathology, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT, ASCO 2007


Aspirát KD demonštrujúci 90% celularitu, viac ako 80% buniek boli malé a stredne veľké atypické lymfocyty s blastickým chromatínom s chýbajúcim vzorom hviezdneho neba. (Fig 2, x100).


However, a distinct population of paratrabecular lymphoid cells with the morphologic and immunophenotypic features of a low-grade follicular lymphoma was observed (as seen on low power in Fig 3, 40).

Clinical and laboratory evaluation gave an impression of highgradeB-cell lymphoma with morphologic and immunophenotypicfeatures of a blastic/blastoid transformation of a follicular lymphoma.


Aké je riziko transformácie indol. NHL?

3 veľké štúdie, každá s mediánom follow-up najmenej 9 rr.

1. Al-Tourah AJ, et al. J Clin Oncol. 2008;26:5165-5169. 2. Bastion Y, et al. J Clin Oncol. 1997;15:1587-1594.3. Montoto S, et al. J Clin Oncol. 2007;25:2426-2433.

- riziko transformácie 30%/10 rokov od iniciálnej dg FL.- zhoda v incidencii


Riziko transformácie:

1. Vancouverská štúdia 600 FL patientov ( Al-Tourah a kol.):

TL definovaný na základe klinických a patologických kritérií Kontinuálne riziko transformácie Kumulatívne riziko 3% ročne pri 15 ročnom follow-up 10-ročné riziko- 30% Nebolo pozorované plateau rizika transformácie, pretože 16%

pacientov transformovalo po 15 rokoch

(Al-Tourah AJ, Gill KK, Chhanabhai M, et al. Population-based analysis ofincidence and outcome of transformed non-Hodgkin’s lymphoma. J ClinOncol. 2008;26:5165–5169)


Riziko transformácie / 1


Riziko transformácie /2


Riziko transformácie /3


Celkové a kumulatívne prežívanie TL /1


Celkové a kumulatívne prežívanie TL / 2


Rizikové faktory TL:

– Pokročilé štádium v čase dg– zvýšená LDH– β2-microglobulin > 3 mg/L– Znížená hladina sérového albumínu ˂ 3.5 g/dL– Histologický grade 3– vysoké FLIPI skóre– Chýbanie KR po iniciálnej terapii

Transformácia FL do DLBCL má horšiu prognózu a OS ako de novo DLBCL

1. Al-Tourah AJ, et al. J Clin Oncol. 2008;26:5165-5169. 2. Bastion Y, et al. J Clin Oncol. 1997;15:1587-1594.3. Montoto S, et al. J Clin Oncol. 2007;25:2426-2433.


Prognostické faktory TL:

Absencia predchádzajúcej liečby KR po liečbe TL (zvyšuje OS z 11 na 40,5 mes., medián

prežívania 81 mesiacov) Normálne LDH KD bez infiltrácie Chýbanie B symptómov Štádium (limitované versus extenzívne) Liečba s CHOP-like režimom (dlhodobé prežívanie v remisii)

- čas od dg a počet predchádzajúcich relapsov nemajú vplyv na prežívanie po HT

- najčastejšia príčina smrti je na lymfóm

Bastion a col., ASH 2009Arnold S. Freedman, Hematology 2005


Richterov syndróm (RS):

Prvýkrát popísaný v r. 1928 Maurice N. Richter Pleomorfný lymfóm, najčastejšie DLBCL , HL s

predchádzajúcou históriou : B-CLL, alebo iný low-grade B- LPD, ako napr. LPL

Incidencia pri B-CLL / SLL, HCL : 2-8%

Zvyčajne náhla zmena v klinickom priebehu: teploty chudnutie lokalizovaná lymfadenopatia dysglobulinémia

Klinický priebeh a výsledky sú vo všeobecnosti zlé Výskyt aj u pacientov s predchádzajúcou remisiou


Incidencia RS podľa dôkazu transformácie

No. of Patients %

CLL 3,986 100

Possible RS 204 5.1 Biopsy/ FNA-proven RS 148 3.7Hodgkin's disease variant 13 0.3CLL in accelerated phase 18 0.5CLL with positive Gallium scan 11 0.3Prolymphocytic transformation 5 0.1Other 9 0.2

Shanafelt TD, Witzig TE, Fink SR et al. Prospective evaluation of clonalevolution during long-term follow-up of patients with untreated early-stage chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2006; 24: 4634–4641.


Patogenéza

Biologická podstata Richterovej transformácie nie je úplne známa: Pravdepodobne dediferenciácia alebo transformácia

dobre diferencovaných lymfocytov○ Podobné povrchové markery, včítane ľahkých reťazcov

na bunkách B-CLL a na transformovanom lymfóme○ Napriek tomu niekedy membránové ľahké reťazce boli

rozdielne Genetické defekty sú príčinou toho, že CLL začnú

proliferovať, čo je uľahčené získaním nových genetických abnormalít a transformujú do RS buniek.

Nielen v hemopoetických orgánoch Vyššia incidencia lytických kostných lézií


Klonálny vzťah medzi CLL a RS vzorkami bol skúmaný génovou analýzou rearanžmentov Ig reťazcov

Chromozomálne aberácie pri RS: - TP53 delécia – 30%- nezávislý prognostický faktor- C-MYC translokácia- 20%- BCL-3 amplifikácia 20%- C-MYC amplifikácia- 10%- BCL-6 amplifikácia- 10%- BCL-2 amplifikcia – 10%- ATM delécia- 10%

Genetický profil RS a de novo DLBCL je rozdielny

Davide Rossi, MD670 TP53 Mutations, the Most Frequent Genetic Lesion in Richter Syndrome, Represent An Independent Predictor of Survival Post Transformation, ASH 2009


Morfológia RS

KD: prítomná CLL aj následný lymfóm v tej istej

vzorke. Biopsia obsahuje dve rozdielne populácie buniek- malé lymfocyty a pleomorfnéveľké bunky, niektoré viacjadrové

Hodgkin's typ variant

Periférny náter: Zvyčajne bez prítomnosti pleomorfných buniek Môže byť lymfocytopénia


Chronic lymphocytic leukemia. Richter’s syndrome. Section of lymph node with immunoblastic proliferation consisting of large cells with prominent nucleoli. H&E. Cancer medicine e.5


Marrow biopsy from an adult male with a 9-year history of B-CLL. The patient had recent onset of fever, night sweats, myalgia, and axillary, cervical, and inguinal adenopathy prior to this biopsy. A population of small lymphocytes is at lower left. Burkitt's lymphoma cells predominate at upper right. Blood and marrow smears contained two lymphocyte populations: small well-differentiated lymphocytes and Burkitt's lymphoma cells. Cytogenetic studies of the marrow specimen showed t(8;22) (q24;q11) cytogenetic abnormality.


Bone marrow trephine biopsy from a patient with a history of CLL who developed a pleomorphic lymphoma (B-immunoblastic lymphoma) and a clinical picture typical of Richter's syndrome. Biopsy contains two distinct cell populations, small lymphocytes, and large pleomorphic cells, some of which are multinucleated.



Celkové prežívanie pacientov s RS

(Tsimberidou et al, J Clin Oncol 2006; 24:2343)


Prežívanie podľa rizikových skupín:

Richter’s syndrome (RS) skóre- LDH, PS, počet trc, veľkosť lymfómových TU, počet predchádzajúcich terapií

(Tsimberidou et al, J Clin Oncol 2006; 24:2343)


Ďalšie faktory s vplyvom na prežívanie pri RS:

- vek (p<.001)- ECOG PS (p<.001)- Veľkosť tumoru (p=.001)- B symptómy (p=.001)- Počet trombocytov (p=.002)- Štádium/ Binet (p=.001)- Štádium /Rai (p=.001)- IPI (p=.008)

Liečebná stratégia nemala vplyv na prežívanie RS





Liečba TL:Optimálna liečebná stratégia nebola zatiaľ definovaná....absencia výsledkov prospektívnych randomizovaných štúdií Liečba je zameraná na agresívnejšiu komponentu

1. Konvenčná liečba2. Involved field RAT3. HD-CHT4. Rádioimunoterapia5. Transplantácia (alogénna, autológna, RIC)6. Iné liečebné prístupy


Manažment RS:Neexistuje konzenzus na liečbu RSDoporučujú sa režimy ako na high-grade NHL alebo ALL a látky,

ktoré nemajú skríženú rezistenciu a zvýšenú toxicitu

1993, Robertson a kol./ 39 patientov s RS, napriek kombinovanej liečbe bol medián prežívania iba 5 mesiacov

1998, Hyper-CVXD (lipozomálny DNR) - CR rate ... 38% pacientov, medián prežívania...10 mes.

1999, R- Hyper-CVAD/ striedavo s methotrexat+cytarabine+ RRR ... 43% (CR, 27%) medián prežívania ...9 mesiacov


Manažment pacienta s TL:

1.R-CHOP ( ak nebol liečený alebo mal režim bez antracyklínu)po dosiahnutí KR/PR - RIT alebo ASCTak zlyhá R- CHOP- salvage + ASCT, RIT, paliácia

2. Lokalizovaná transformácia: Stanford data: +/- R-CHOP + IF RAT (ak nedostal antracyklín )

3. Ak bol liečený antracyklínmi: salvage režimy: RIT alebo R- ICE + ASCT

4. Alogénna transplantácia vrámci klinickej štúdie

Je to kontroverzné, či rezervovať antracyklíny až na obdobie transformácie Viacerí autori sú toho názoru, že potentnejší liek nechať až na neskôr a v

úvode použiť napr. CVP Posledné štúdie ale ukazujú, že upfront použitie antracyklínov môže znížiť

riziko transformácie


Manažment pacienta s TL:

ASH 2009: Steven H. Bernstein, W. Richard Burack


Autológna transplantácia v liečbe TLŠtúdia: N Medián FU OS PFS/EFS TRM, %

(roky) (%/roky) (%/roky)________________________________________________________

Williams 50 4.9 64/2 PFS: 30/5 18(EBMT) 51/5 Median PFS: 13 mo

Chen 35 4.3 37/5 PFS: 36/5 20 Ramadan 33 1.7 72/2 EFS: 33/5 10 Friedberg 27 3.0 58/5 DFS: 46/5 0 Foran 27 2.4 Medián: 8.5 r N/A 15 Sabloff 23 7.6 56/5 PFS: 25/5 4 Andreadis 22 5.5 Medián: 4.6 r Medián EFS: 1.4 r 4

Sekundárny MDS: 7% Sekundárna AML: 15%

ASH 2009: Steven H. Bernstein, W. Richard Burack


Alogénna transplantácia u TL

Ramadan a kol.: 40 pac. s TL, myeloablatívny režim: TRM: 36%/ 3 roky Relapsy: 42%/ 5 rokov, 2EFS 36%, 5EFS 23%, 2OS/ 39%, 5OS/23%, extenzívna chron. GVHD- 84% prežívajúcich pacientovASCT je superior ako aloTRPRezvani a kol.: 16 pac. TL, nonmyeloablatívny režim (NMA): 3 PFS/21% 3 OS/18% 3 NRM /42%Thomson a kol: 48 pac., NMA s alemtuzumabom: 4 NRM/ 32% 4 OS /60% 4 PFS/ 61%Alogénna transplantácia nie je štandardom, len v klinických štúdiach


Probability of overall survival (OS) and event-free survival (EFS) following allo-SCT in relapsed composite and transformed lymphoma (n=40).

K M Ramadan,Bone Marrow Transplantation (2008) 42, 601–608; doi:10.1038/bmt.2008.220; published online 11 August 2008


Rádioimunoterapia :

RIT používa MoAb značené rádionuklidom 90Y ibritumomab tiuxetan (Zevalin) a 131I tositumomab

(Bexxar) - relaps /refraktérny NHL Niekoľko štúdií aj u TL RIT má jasnú aktivitu u pacientov s TL, je efektívna, dobre

tolerovaná terapeutická možnosť Follow-up štúdie demonštrovali zvýšenú kvalitu života po

tositumomabe Rituximab refraktérni pacienti s HT: dobré výsledky len na

veľmi malých súboroch (10 pacientov) Tositumomab je jediným liekom schváleným FDA pre

pacientov s TL


Rádioimunoterapia

Study/Agent N RR(%) Median duration CR/uCR, % Median duration ofof response, mo. CR/uCR

(95% CI) mo (95% CI)___________________________________________________________________

Kaminsky I131 14 79 13.9 50 –Vose I131 10 60 12.1 (4.5-NR) 50 14.3Davies I131 7 71 41.0 (4-NR) 29 NR Witzig Y90 9 56 N/A N/A N/AZelenetz I131 71 39 14.7 (10.8–40.8) 25 36.5 (14.4–59.1)

(Steven H. Bernstein and W. Richard Burack, The incidence, natural history, biology, and treatment of transformed lymphomas, ASH 2009)


Iné liečebné modality:

Stále sa hľadajú nové prístupy v liečbe. Fáza I/ kombinácia 131I tositumomab s HD-CHT, CR rate /

57%, OS /55%, EFS/ 39%. Konvenčná a non-myeloablatívna alogénna

transplantácia kmeňových buniek Zvýšená expresia Aurora kinázy B a aktivácia p38 MAP

kinázy – vyžaduje nové klinické štúdie Podobnosť DLBCL po HT s de novo GC-like DLBCL, s

účasťou BCL-6- histone deacetylasové inhibítory So stúpajúcim pochopením patogenézy HT budú pribúdať

nové lieky a postupy


Nové lieky

Napriek nadbytku nových liekov na NHL je zatiaľ veľmi málo údajov o ich efektivite pri TL

Friedberg a kol.... 15 patientov rituximabrefraktérnychTL.... Bendamustin....13% dosiahlo KR/Cru a 53% PR

Medián trvania odpovede 2.3 M (95% CI, 1.7-5.1).

Kombinácie bendamustinu + iných liekov


Porovnanie 450 pts iniciálne liečených s non-rituximab režimom, 1803+ rituximab – nižšie riziko transformácie (6.9% vs. 4.7%), s HR of 0.59 (95% CI 0.39 – 0.90; p = 0.012).

Nina D. Wagner-Johnston, MD, Brian K Link, MD, Michael Taylor, PharmD, PhD and Nancy L. Bartlett, MD Abstract presentation from the 2006 ASCO Annual Meeting

Ostáva veľkou neznámou, či všeobecne používaný rhituximab zmení incidenciu, históriu a biológiu transformácie NHL

Budú TL ešte témou aj o 3-4 desaťročia?

http://meeting.ascopubs.org/cgi/external_ref?conf_id=40&access_num=402&link_type=ASCO_MTG_URL&year=2006�














Ďakujem za pozornosť

Date post:	01-Aug-2019
Category:	Documents
Upload:	doannhi
View:	223 times
Download:	0 times

MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska....

Documents