ایهای دارورسانی نانوذرهسیستم

یاشوانت پاتاک-میشل دلیرس-مولفان: دیپاک ساشو

مترجمان:

اکبر طرالنیدکتر علی (ایران عضو هیئت علمی پژوهشگاه شیمی و مهندسی شیمی)

فاطمه درخوش -نرگس محمدیان -زهرا نجارزاده

مطالب فهرست 1 ............................................................................ یاجمال یبررس :یدارورسان ستمیس در ذرات نانو. 1

54 .................................................................................. یقیتزر یدارورسان در ها ونینانوسوسپانس. 2

69 .................................................................. یمصنوع و یعیطب یمرهایازپل استفاده با ذرات نانو دیتول. 3

54 ................................................................................................ افینانوال هیبرپا یرسان دارو. 4

99 ............................ فیضع یریانحاللپذ با یداروها یبرا یجهان نکرد دار¬فرمول نگرش -ییدارو ینانوبلورها. 5

121 ........................................................................... دیپیل هیپا بر یذرها نانو یدارورسان یها ستمیس. 6

151 ...................................................................................... یدارورسان یها ستمیس ینانومهندس. 7

141 ...................................... یجزئ چند ییدارو ذرات کرویم و نانو سنتز یبرا آئروسل انیجر با راکتور روش. 8

151 ....................................................................................... شده سرد فوق کیسِمت ذرات نانو. 9

201 ..... تومور یریگ هدف جهت یفلز ذرات نانو یدارورسان یها ستمیس توسعه یبرا یمهندس و یکیولوژیب مالحظات. 11

221 ............................................................. ینانودرمان یدهاکاربر یبرا یضرور یکیولوژیب طیشرا. 11

251 ............................................................................ یپزشک نانو درتوسعه نانو یفنآور ویب نقش. 12

261 ............................................................. یذرها نانو یدارورسان یستمهایس یداروساز یکاربردها. 13

101 ........ و یشیآرا لوازم یکاربردها یبرا( ساختار نانو یدیپیل یحاملها و جامد یدیپیل ذرات نانو) یدیپیل ذرات نانو. 14

129 .................................................... (یخون رگ) مجدد یتنگ درمان یبرا ژنها و اداروه یحاملها نانو. 15

111 .................................................................... ذره نانو یدارورسان یستمهایس یچشم یکاربردها. 16

191 .................................................... یمرکز یعصب ستمیس به یساندارور جهت یذرها نانو یستمهایس. 17

504 ............................................................... کردن فرمولدار یها یژگیو: یرسان ژن یبرا ذرات نانو. 18

524 ........................................................... یگوارش یردهاکارب در یذرها نانو یدارورسان یها ستمیس. 19

551 ............................................................... ونیناسیواکس یبرا یکمک یحاملها عنوان به ذرات نانو. 21

541 .................................................................................... ذرات نانو یپوست عبور یکاربردها. 21

مقدمه مولفانبه خود جلب تحقیقات داروییهای دارورسانی توجه بسیار زیادی را در در چندین دهه اخیر اصالح سیستم

های علمی مختلف نظیربررسی های داروسانی در حوزه دامنه تحقیقات سیستم سال های اخیر دراست. کرده

فوق گسترش داروسازی، ژنتیک، بیوتکنولوژی و بیوالکترونیک، مهندسی برقها، علوم پلیمر، فیزیک پوشش

است. ای داشته العاده

روند کاهش همراه باباال در تحقیقات هزینه . مواجه است نامشخص ای آینده با صنعت داروسازی در پژوهش

ده است.ش تحقیق و توسعه،منجر به کاهش سرعت روند کمترهای موفقیتبه مراتب دستیابی به و کشف دارو

روند تحقیقات در اندازه ذرات در ، نانومتر محدوده در اندازه ذرات های جدید درتعیین روش ظهور با توجه به

نجر به م نانومتر حد اندازه ذرات در کاهشاست. تغییر کرده نانو به میکرو مقیاس از دارورسانی های سیستم

تواند منجر به تحویل هدفمند دارو شود. ده میاین پدی .است شدهها پژوهش در مولکول مقدار دارو کاهش

با توجه باشد. میتحقیقات انجام شده از سوی جامعه علمی جهانی در این راستا بیان کتابارائه این هدف از

ای در این زمینه قابل توجه تقریبا هر روز تغییرات ،های دارورسانی نانوذرات سیستمبه گسترش تحقیقات در

کند. را بیان مینانوذرات دارورسانی سیستم های زمینههای اخیر در آوری روند فنکتاب ین افتد. ا اتفاق می

های مختلف در زمینه ها بررسی آنو ها پوششکاربرد نانوذرات، سیستم دارورسانی از یفصل اول مرور کامل

. فصل سومیقی استهای تزر ها در سیستم نانوسوسپانسیون شامل فرمول دار کردن 2. فصل کند را بیان می

بر پایه نانو ذرات دارورسانی سیستم های 6تا 5فصل کند. توصیف می را ینانوذرات پلیمرسیستم دارورسانی

کند. ها را بیان می چربینانوالیاف، نانوبلور و

، راکتور نظیر نانومهندسی نانوذرات دارورسانی سیستم درمختلف های روشمهندسی طراحی و 10تا 1فصل

بر نیازهای بیولوژیکی و نقش نانوبیوتکنولوژی 12و 11فصل کند. را توصیف می روسل و نانوذرات فلزیآئ

درنانوذرات لیپیدی دارورسانی نانوذرات بر پایه سیستم 21-11. فصل داردتمرکز پیشرفت نانوپزشکیدر

های پرتودرمانی را مو سیست سیستم عصبی مرکزی، دستگاه گوارشرسانی، چشمی، ،ژنکاربردهای پوستی

. کند بیان می

و نانوذراتسیستم دارورسانی از مختلفیانواع برای خوانندگان در درک این است که این کتاب بر امید ما

صنعتی در سراسر و انشمندان دانشگاهید عملکرد ین کتابا گیر در زمینه نانوپزشکی موثر باشد. توسعه چشم

ها ها با توجه به ارتباطی که بین آن ترتیب قرارگیری فصل .کند صیف میدارورسانی را تو در زمینه جهان

ریزی شده است. وجود دارد برنامه

در خواندن پیشنویس و اصالحات آن 2و لیندا گالتر 11و 1های گذاری فصل در شماره 1از تونی بن فونتما

که ما را در موفقیت 4و شری نیزولک 5، وون هایزنبرگ1کنیم. تشکر ویژه از سردبیران استیون زولو تشکر می

در کار یاری نمودند.

ها در این کتاب آورده شده در پایان از تمام نویسندگان که در این زمینه فعالیت نموده و اسم برخی از آن

نماییم. قدردانی صمیمانه می

دیپاک ساشو

میشل دلیرس

یاشوانت پاتاک

1 Tony Benfonte

2 Linda Glather

3 Stevan Zolo

4 Yvonne Honigsberg

5 Sherri Niziolek

مقدمه مترجمین

1

بررسای دارورساانی: در سیساتم ناانو ذرا

اجمالی

دیپاک تاسو

. U.S.A، کرنیویو، رچستر، UCB،Inc فارما

میشل دیلرس

برین للد، بلژیک ،UCB ،(GPTAD) تحلیلی توسعه و داروییجهانی آوری¬فن

یاشوانت پتک

.U.S.Aنیویورک، ،رچستر، UCB،Incسازمان

مقدمه های کاربردی و برنامه یتحقیقات های زمینه بسیاری ازدر باالپتانسیل دارایطور گسترده به نانو آوری فن علوم و

در این نقاط جهان بسیاری از و بخش خصوصی در دولت گذاری سرمایه جذب افزایش به منجر هک دباش می

مواجه و اخالقی قانون ایمنی، حوزه در یهای جدید چالشبا ،علوم نانواستفاده از زمانهم است. زمینه شده

همراه دارد.به تمام سطوح ای در گسترده های بحث که دهش

-9 یعنی، میلیاردم متر برابر است با یک( nm) یک نانومتر مشتق شده است. ،پیشوند نانو از کلمه یونانی کوتوله

زمانی که، مورد استفاده قرار گرفت 1915در سال برای اولین بار "نانو آوری فن"اصطالح . است متر 10

اندازه گسترهبه طور معمول بیان کرد. نانومتر مقیاس دررا مواد، توکیو ژاپن دانشگاه دانشمند نیگوچینوریو تا

در این مواد است، چرا که عالقه مورد بسیارنانومتر 2/0سطح اتمی در حدود تا محدوده نانومتر 100 از

د.نداشته باش اندازه بزرگتر مشابه در مواد در مقایسه با یبفرد منحصر مختلف و های ویژگی دنتوان می محدوده

(.1) دهد نانومتر را نشان میمفهوم ، متن 1شکل

1

2

نانو آوری فن و علوم نانودر اندازه مقیاس .متن در بیان شده نانومتر اندازه مقیاس)قسمت رنگی را در انتهای کتاب ببینید.( .1شکل

.1 مرجعمنبع: .است توجه مورد بسیار نانومتر 2/0در حدود ابعاد اتمیتا نانومتر 100 از

1

قرار استفاده موردسال گذشته 24های کامپیوتری در کوچک در تراشه های برای ایجاد ویژگی آوری نانو فن

در مقیاس کلوئید )یک از شیر، ساختارهانانوهای بسیاری از نمونه همچنین شامل جهان طبیعی .است گرفته

های طیف وسیعی از فعالیت کنترل است که در ابعاد نانو ها پروتئین و هپیچید هاینانو ساختارتا ( نانو

به طور نانو ذراترا برعهده دارند. تولید سلول رمیم، آزادکردن انرژی و تقدرت عضالتمانند بیولوژیکی

و احتراق و پخت ناشی از به عنوان محصوالت است که هزاران سالای که این مواد گونه بهدهد رخ می طبیعی

شوند. تولید میپز مواد غذایی

مواد دیگر از متفاوت به طور قابل توجهی اثرات کوانتومی و سطح افزایشبا توجه به دو عامل اصلی نانومواد

درونی هایرفتار و های الکتریکی، ویژگی، قدرت، پذیری واکنش مانند ید خواصنتوان می این عواملهستند.

درون سطح در مقایسه با در ها نسبت اتم یابد، کاهش می اندازه ذرات همانطور که تقویت کنند.را بدن

در ها مات از %40 نانومتر 1 در و %20 نانومتر 10 %،4 نانومتر 10 دراندازه ذرات به عنوان مثال،یابد. افزایش می

با، احد جرمو در بسیار بیشتری دارای سطحر ذرات بزرگت در مقایسه با نانو ذرات بنابراین، .(1) است سطح

ذره اندازه با کاهشاثرات کوانتومی تاثیرپذیر ازخواص ماده اثرات سطح، بعد از بیشتر است. پذیری واکنش

رفتار این مواد گذار است.تاثیر مواد مغناطیسی و الکتریکی نوری، رفتار درکه ای گونه است. به مقیاس نانو در

شود. می سمیمواد جذب افزایشنیز منجر به در داخل بدن

مواد نانو و بررسی خواص گیری اندازه روشقابلیت دارد. نانوکاربرد آوری فنعلم و های زمینهدر تمامی گیری در مقیاس نانو است و اندازه علم نانومتری

)ی در ابزارها و نانوموادنانو برای اندازه و خواص فیزیکی در مقیاس ،، تعیین شکلشناسایی و گیری اندازه

نیاز به درجه باالیی از ،نانو آوری فنهای کاربردی تحقق بخشیدن برنامه به منظور است.ضروری انو(اندازه ن

( و است نانومتر ابعاددر به طور معمولکه ) یا اندازه و طول شامل نانومتریباشد. میدقت و قابلیت اطمینان

عبارتند از: استفاده معمول مورد وشر چهار است. غیرهالکتریکی و خواص همچنین اندازه گیری نیرو، جرم،

1روبشی پروب روش، (SEM) 2الکترونی روبشی، میکروسکوپ (TEM) 1عبوری میکروسکوپ الکترونی

(.افتاده دام بهتک پرتوی گرادیان ) 5نوری قیچی و([، SPM) روبشی پروب ]میکروسکوپ

میکروسکوپ الکترونی

TEM ها از نمونه و عبور الکتروناساس کار آن شود. و استفاده میبررسی ساختار داخلی میکرو و نان منظور به

از ساختار داخلی جزئیاتتواند بهترین می TEMاست. سپس استفاده از لنزهای مغناطیسی برای تمرکز تصویر

1 Transmission Electron Microscopy

2 Scanning Electron Microscopy 3 Scanning Probe Techniques 4 Optical Tweezers

5

نانو از ابزار مهم برای مطالعه ،باالوضوح با میکروسکوپ الکترونی TEM نشان دهد.را ها اتم تکبرخی

.رود شمار می به ذرات

میکروسکوپ الکترونی روبشی

، اما پرتو الکترون به یک نقطه با قطر شود میاستفاده TEMتوسعه یافته پایههای آوری فن ه کمکب SEMاز

در دهد که این نشان می. شود می روبشو مکرر در سراسر سطح متمرکز است نانومتر در سطح نمونه 1حدود

.نانومتر است 1در حدود ،دست آمده طح نمونه با بهترین قدرت تفکیک بهس برداری از نقشهحال حاضر

(روبشیمیکروسکوپ پروب ) روبشیروش پروب

به نوک تیز است. بین نوک تیز و یک سطح برای به دست آوردن تصویر کنش برهم ،SPMاساس کار

روبشوک در سراسر نمونه نشود. می روبشو به جلو و عقب گرفتهقرار سطح بسیار نزدیکمنظور بررسی

که قادر به شود گیری می اندازه با استفاده از یک پرتو لیزر مکان پایه تا انتهاجابه جایی از میزان شده،

ای است که مربوط به نیروی بین نوک و نمونه نشان دهنده هاعالمت تصویربرداری از مواد مجزا است زیرا

جیارد بینیگ را برای جایزه نوبل فیزیک ،روبشیزنی تونل میکروسکوپ است. در حال اسکن تصویربرداری

تصویربرداری ، SPMبه ارمغان آورد. میکروسکوپ نیروی اتمی با استفاده از روش 1956در سال هینریش و

دهد. مینشان را سطح نمونه از

(افتادهدام به تک پرتوی گرادیاننوری ) قیچی

هدف( به یک نقطه در روی مرکز یک میکروسکوپ با کیفیت باالت بانوری از یک تک پرتو لیزر ) در قیچی

ذرات را در مرکز از نور به دام افتاده، نقطهناشی گرادیانفشار تابش و نیروهای شود. می صفحه نمونه استفاده

که ییها نمونه .کردگیری توان با این روش اندازهمی ها را نیروهای بین اتمی کوچک و جابجاییدارد. نگه می

در های زنده و سلول DNAهای رشتهتا ها اتمتک طیف وسیعی از قرار داد مورد تجزیه و تحلیل توان می

های نوری مانند فنمتعدد با دیگر ی از نقاط به دام افتاده توان میزمان به طور هم باشد. می میکرومتراندازه

های تحلیلی مختلف مورد استفاده در فنرد. کاستفاده همراه است،ذرات در حال مطالعه برش باجراحی که

آمده است. 1 نانومتری در جدول

ساخت نانومواد .ایجاد نانوساختارها با درجات مختلف کیفیت، سرعت و هزینه وجود دارد منظور به های متعددی روش

مواد و انواع 2ل شک .شوند تقسیم میپایین به باال و باالبه پاییندسته به دو کلی طور ی بهتولیدهای روش

.(1دهد ) نشان می کرد تولید دو روش با استفاده از این توان می را که یمحصوالت

4

نانو ذراتهای مورد استفاده در شناسایی روش .1جدول

مرجع فننام (2) 1پراش لیزری

2سنجی همبستگی فوتون طیف 1باال زاویه X پرتو کندگیپرا

5 گرماسنجی روبشی تفاضلی

4طیف سنجی رزونانس مغناطیسی هسته پروتون

6رزونانس اسپین الکترون (1) 1میکروسکوپ انتقال الکترونی EM (5)و 5تجزیه و تحلیل سرعت رسوب

DLS وTEM (4) 9ابررساناها DLS وTEM (6)

ELISA (1)و روش 10فلوسیتومتری (5) 11فلوریمتری

TEM (9)فلورسانس و

، TEM ؛نانو ذرات ،NP ؛، میکروسکوپ الکترونیEM ؛متصل به آنزیم ایمنی، روش ELISA ؛پراکندگی نور پویا ،DLS :اختصارات

.عبوری میکروسکوپ الکترونی

سنتز به روش پایین به باال

که است مولکول از یاتم یا مولکول از یاتمی نانوساختارها ی ازپایین به باال شامل ساختمانروش سنتز به

.موضعی چیدمانی و چیدمانی خود شیمیایی، سنتز داد:انجام به سه روش انتو می

طور مستقیم توان به می ها از آن و مولکول و یا ذرات است مانند تولید مواد اولیه یک روش شیمیایی سنتز

کرد. استفاده منظم های ساختمان مواد پیشرفته بلوک شکلیا به و نظم بی توده شکلمحصوالت به تولیددر

.(1) دهد می نشانرا نانو ذرات عمومی در تولید فرآیندهای 1شکل

توسط در مقیاس نانو منظم ساختار خود را به ،ها مولکول یا اتم در آن است که یتولید روش چیدمانی خود. 1

ای ه دانه نمک و تشکیل بلورهای سازند. مرتب می واحدهای کوچکتر در فیزیکی یا شیمیایی فعل و انفعاالت

1 Laser Diffraction 2 Photon Correlation Spectroscopy 3 Wide-Angle X-Ray Scattering 4 Differential Scanning Colorimetry 5 Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy 6 Electron Spin Resonance 7 Electron Transmission Microscopy 8 Sedimentation Velocity Analysis 9 Cryo-TEM 10 Flow Cytometry 11 Fluorometry

6

در چیدمانی خود قابل ذکر است که روش باشد. می چیدمانی خودیند آفر هایی از نمونه پیچیده با ساختار برف

.(1است ) جدید در صنعت به طور نسبی و نیستخوبی شناخته شده فرآیند و یک دادهرخ طبیعت

ت.استفاده از روش پایین به باال و باال به پایین در تولید نانو ذرا .2شکل

.1 مرجعمنبع: مکانیکی. الکترو ، سیستم میکروMEMSمخفف:

.1 مرجعمنبع: نانو ذراتدر تولید کننده شرکت فرآیندهای عمومی .3شکل

قرار دستکاری شده و یک به یک به طور عمده ،ها ها و یا خوشه ها، مولکول اتم در تجمع موضعی .2

استفاده به این منظورنوری در فضای آزاد قیچیروی سطوح یا برای کار بر SPMی مانند یها فن .گیرند می

شود. بسیار پرزحمت است و به ندرت به عنوان یک فرایند صنعتی استفاده می ضعیمو چیدمانی د.نشو می

سنتز به روش باال به پایین

های داعمال فرآینبا نانوساختار و سپس شروع شده بزرگتر از مواد نمونهبه روش باال به پایین با یک سنتز

همراه قابلیت اطمینان و پیچیدگی دستگاهبا روش باال به پایین شود. تشکیل می کاری ماشین و زنی، فرز قلم

روش پایین به باال تولید بیشتری نسبت به مواد زائدو یی همراه بوده انرژی باال با مصرف روش . ایناست

.کند می

و صنایع شیمیایی( اما هنوز هم رساناها)نیم شود میاستفاده صنایع که در چندین دهه استنانو آوری فنگرچه

، ابزار مورد استفاده برای شناسایی مواد نزدیکهای در سال .قرار داردخود این علم در مراحل اولیه پیشرفت

1

افزایش آگاهی از .است به درک بهتر رفتار و خواص مواد در مقیاس بسیار کوچک منجر شده (1)جدول

ها هایی با عملکرد باالتر و افزایش قابلیت آن بطه بین ساختار و خواص نانومواد منجر به تولید مواد و دستگاهرا

آوری فن این خطرات از، عدم قطعیتی آوری نانو های خاص فن دلیل برخی از جنبه به در همان زمان .است شده

(.10برای انسان و محیط زیست وجود دارد )

1های دارورسانی در سیستم نانو ذراتجه خوب از تولید و بررسی خصوصیات چندین گزارش و نتی

(NPDDSs) (11شد )مطرح ونکتزوارل و منجونت توسط 2کلوزاپین نانو ذرات و شناسایی تهیه .وجود دارد.

ترکیب (SLNs) 1لیپیدی جامد نانو ذرات ،امواج فراصوت سپس و داغهمگن فرآیند ها با استفاده از آن

جامد -لیپید نانو ذراتای الیه الیهتولید ( در زمینه 12گهال )و دینگلر .کردند داررا تهیه و فرمول پینکلوزا

(15) ومیدر منرت .به ثبت رساند جامد-لیپید نانو ذراتتولید یک روش برای( 11گسکو ) و داشتندمطالعاتی

ها توسط مولر و بسیاری از بررسیام دادند. جامد انج-لیپید نانو ذراتسنتز و شناسایی ازبررسی کاملی نقد و

استفاده از روش (19و همکارانش ) ت. ریگلیداس ( گزارش شده2-4، 16-15( و سایرین )14همکارانش )

چند مقاله و اختراع .نشان دادند NPDDSو 5ها اسفرولیت نگهداری و استریلدر فشار باال هیدرواستاتیک

سازی و که فرآیند همگن شهمکاران و رودریگز و (20-26) ن کتابنویسندگان ای گروهثبت شده توسط

.(11کند، گزارش شده است ) می توصیف NPDDSتهیه برای فشار باال راامولسیون

اساس ابزاری این بر درحال کشف است. NPDDSهای کاربردی به منظور برنامه 4آوری میکروسیالی فن

آوری میکروسیالی فن .است هطراحی شد نانولیتر و در حدلیتر میکرو کمتر از های حجمبرای استفاده از

مزایای به همراه ،درک درستی از نیروهایی کنترل حرکت مایع و شرایط واکنش با" آزمایش روی تراشه"

ساخت و تولید چنین تراشه ترکیبی با باشد. می کنترل خودکاربالقوه کوچک سازی، یکپارچه سازی و

نعت ریزتراشه با تخصص در مکانیک سیاالت، بیوشیمی، و مهندسی سخت افزار برای های ص استفاده از روش

امکان یآوری میکروسیال فن است. های پردازش بیوشیمیایی یکپارچه کوچک صورت گرفته ایجاد سیستم

گیری اندازهکند. با توجه به فراهم میتر را ها با زمان کوتاه هایی با کیفیت بهتر و توسعه روش یابی به داده دست

جایگاه آوری فن آوری میکروسیالی، این فنبا کیفیت باال توسط تولید شده های مستقیم در مقیاس نانو و داده

(.21-11است ) هپیدا کرد NPDDSخود را در کشف دارو به عنوان

1 Nanoparticulate Drug-Delivery Systems 2 Clozapine 3 Solid–Lipid Nanoparticles 4 Spherulites 5 Microfluidic

5

یستم دارورسانیساین سیستم با .دارو است و کنترل آزادسازی گیریهدف قابلیت ،آل دارای دو اصل سیستم دارورسانی ایده

در استفاده از به ویژه همراه خواهد بود و کاهش عوارض جانبیدارو هدف قرار دادن راندمان باال در

آزادسازی کنترل شده بسیار کارآمد است.دهد های سالم را تحت تاثیر قرار می سلولکه داروهای ضدسرطان

قابلیت نفوذ بهتر ذرات در داخل بدن، با NPDDS شد.خواهد کاهش یا پیشگیری از عوارض جانبی منجر به

د. اندازه نکن های دیگر را فراهم می ها اجازه تحویل دارو از طریق تزریق وریدی و یا راه بسته به اندازه آن

زیادی های اوایل، تالش .رساند به حداقل میدر محل تزریق را های محرک واکنشدر مقیاس نانو ذرات

مواد رادیواکتیو با قابلیت اتصال به حاویهای خاص رمان با یک مجموعه از سلولد کنترل منظور به

مواد خارجی شناسایی ها قابلیت بادی آنتی است. صورت گرفته ی،های سرطان های خاص سطح سلول بادی آنتی

در توان یم پروتئینی را هرهای خاص بادی آنتیهای سرطانی، برای بررسی سلول .باشند دارا میرا در بدن

هاNPDDSو هموارد به همراه داشت رخیکرد. این روش نتایج خوبی در ب در آزمایشگاه تولید مقدار زیاد

.است فرد در این سیستم عمل کرده بسیار منحصر به

لیپید پایهبر های دارورسانی نانو کلوئیدی سیستمشود. جامد احاطه شده، تشکیل مینیم توسط پوسته جامد یا که هسته مایع چرب از جامد-لیپید نانو ذرات

پایداری در مایعات بیولوژیکی بدن به منظور استفاده در سیستم ،جامد معلق نانو ذرات ترکیبات کلوئیدی

با روشی تحت عنوان 1990در آغاز دهه جامد-لیپید (. نانو ذرات12،11باشند ) می بسیار پایدار دارورسانی

توانند به جامد می نانو ذرات(. این دسته از 15) اند ش میکروامولسیون تولید شدهسازی در فشار باال یا رو همگن

کار روند. جنس این ذرات شود به های تزریقی که در آن چربی مایع جایگزین چربی جامد می عنوان امولسیون

(14) بوده دارارا ای است که قابلیت محافظت مواد تشکیل دهنده خود در برابر تخریب شیمیایی گونه جامد به

نانو ذرات تولید منظور بهامواج فراصوت از (.16) کند می اصالح از ترکیبات فعال را آزادسازی دارو و

(.11) است هشداستفاده کلوزاپین حاوی یکنواخت

سازگاری باال برای داروهای کم محلول های دارورسانی، با زیست این دسته از حاملین دارو در سیستم

های فیزیولوژیکی، توان به استفاده از چربی می نانو ذراتاز دیگر مزایای این مطلوب دارند.ار بسیعملکردی

های مختلف )خوراکی، پوستی و ها به شکل سازی، استفاده از آن های آلی در فرایند آماده اجتناب از حالل

دسازی کنترل شده داروهای دارویی حساس به محیط آب و نور و در نهایت آزا وریدی(، حفاظت از مولکول

عبارتند از: رشد ذرات، تمایل ژل شدن غیر قابل پیش بینی، پویایی نانو ذراتمعایب متداول (. 15نام برد ) را

(.15)باشد ها می آنبه دلیل ساختار بلورین پایین یو قابلیت اختالط ذات یچند شکل تغیر منتظره از انتقاال

9

ترکیب پوسته، ،شکل، ضخامت نانوذره،عبارتند از: غلظت، اندازه اتنانو ذرپارامترهای کلیدی در توصیف

لیپیدی نانو ذرات تولید دربرخی از عوامل .باشد می مانند ذوب، فشار و دمامنجمد کردن تعریف شرایط

که 14HS solutolدوست از چربی-دوست به درصد روغن، تکامل تعادل آب حمل دارو وابستهعبارتند از:

و F solutol/Foil عامل وابسته به دو نانو ذراتقطر و (5)شکل است نانو ذراتگیری که شکلنیروی محر

100S Lipoid/14HS solutol های (، میسل15) ها نانوسوسپانسیون ،ها نانوامولسیون عالوه بر .(11) باشد می

با . (14) گسترش یافتنداتاق مواد جامد در دمای شده و لیپیدی امولسیون ذوب نانو ذراتها، مخلوط و لیپوزوم

بسیار عالی هچندین مقال (.19) غلبه شدها آنکم اتصال بر توانایی لیپید-حامل مایع هایاستفاده از نانوساختار

(50،15،15-55است ) گزارش شده نانو ذرات زمینهدر

.11 رجعممنبع: . 1ترهالوز در حضور منجمد شده لیپید نانوکپسول ازپیشنهادی تصویر .4 شکل

1 Trehalose

10

جامد لیپید نانو ذرا بر روی روندهای اخیر تحقیقا است در حال گسترش لیپیدی های نانوکپسول تهیهبرای ،لیپید بدون حالل بر پایه دار کردنفرآیند فرمول

دوست آب (ماده فعال در سطحماده فعال در سطح )دوست چربی-دوست آبموازنه تنوع .(12،54)

یند آهای این فر از مزیت شده، معکوس فازیک ایجاد منجر به ، کهنوان تابعی از دمابه ع دار شدهاتوکسیل

اندازه قطرات با به تولید منجردر مرحله اول، اعمال چرخه دماهای مختلف در سراسر دمای فاز معکوس است.

دار ¬فرمولر )معرفی شده د 1شود. در مرحله دوم، سرد کردن سریع منجر به تبلور لسیتین می و همگن کوچک

که منجر (دوست و مواد تشکیل شده از پوسته سفت و سخت چربی 2کمک ماده فعال در سطح به عنوان کردن

توان به یخ خشک تبدیل کرد و این سوسپانسون را می شود. گیری نانوکپسول لیپیدی مستحکم می به شکل

نانو تواند ساختار میتحت انجماد کردن فرآیند خشک مجددا در یک محیط آبی به سوسپانسیون تبدیل کرد.

(.11نیز باید حفظ شود ) نانو ذراترا تغییر دهد از این رو در حین کار ساختار ذرات

با استفاده از رزونانس را مملو از روغنجامد -لیپید نانو ذراتشیمی فیزیکی مطالعات (2جرز و همکارانش )

های مختلفی برای شناسایی و فناز قرار دادند. عهمطالمغناطیسی هسته و رزونانس اسپین الکترون مورد

میدان پراش لیزر برای تعیین اندازه ذرات واز ستفاده شد.ا مانند طیف سنجی همبستگی فوتون ها تشخیص آن

برای جدا با توجه به شعاع استوکس خود ای، ی چند زاویهجزء به جزء با تشخیص پراکندگی نورجریان

روشاز کرده است. کمک ذرات 1شناسی به درک ریخت که ه شدقرار گرفت کردن ذرات مورد استفاده

Cryo-TEM حاوی جامد-لیپیدکلوئیدی نانو ذراتشد. استفاده نانو ذراتساختار به منظور بررسی دقیقتر

DNA در مقایسه با (.56) بررسی شد در شرایط آزمایشگاهی ،متراکمهای پستانداران سلولDNA استاندارد

چندین مزیت مانند سهولت نسبی جامد -لیپید نانو ذراتمانند لیپیدهای کاتیونی یا پلیمرهای کاتیونی، حامل

و سازی خوب ، ذخیرهمناسبهای آلی، امکان تولید در مقیاس بزرگ با خطوط تولید تولید بدون حالل

را دارا خالی از هوای اه در لوله تحت فرآیند انجمادو خشک کردن بخار سازی استرلیزه امکان، پایدار

تیروزین قطری از 5پپتید آمینوترانسفر(، 51دلف و همکارانش )ودر یک مطالعه توسط ر (.51) دنباش می

(TAT)4 پروتئین از غنی از آرژنین 6مشتق شده از موتیف TAT 1-HIV، توالیبه عنوان تواند میکه

دنمورد استفاده قرار گیرجامد -لیپید نانو ذرات انتقال ژن بر پایه ، درانتقال پروتئین منطقهای و یک هسته

1 Lecithin 2 Cosurfactant 3 Topography 4 Aminotransferase 5 Tyrosine AminoTransferase

6 Motif

11

در آئروسل کاربرد .است از خود نشان داده (PEIپلی اتیلن ) یناز حامل یباالترکارایی ای که گونه به

باشد.مطالعات آینده برنامه در ممکن است ها انتقال ژن به ریههای ظریف سیستم

در اتصال سهولتبه منظور جامد -لیپید نانو ذراتو (55) نیلیپوزوم کاتیونانوامولسیون های مشترک زمینه

1اسید دئوکسی ریبونوکلئیک لیپیدهای کاتیونی با (DNA ) دار کردن بادر فرمول است. ضروریدر انتقال

کنشقرار گرفتند. برهمدر اطراف یک هسته آبی پشت سرهممرتب، های صورت الیهبه لیپیدهالیپوزوم،

DNA لیپید به، نسبت لیپیدتارهای مختلف به نوع ساخ در ایجاد DNA ،بستگی دارد و زمان شرایط پرورش

شده از لیپیدهای دارو لیپوزوم فرمولجامد -لیپید نانو ذرات تاثیر مساوی( 59ش )و همکارانتبت (.15)

توسعه یک ( 40کاگر و همکارانش ) .دادندنشان آزمایشگاهی در شرایط DNAانتقال کارایی در را کاتیونی

شامل غشای که مطالعه قراردادند. را مورد رسانی ژن های چند منظوره برای سیستم پوششینوع دستگاه نانو

مختلف مانند یک لیگاند یی با عملکرد ها دستگاه در تواند این سیستم می .با سمیت پایین است 5R نفوذی پپتید

این دستگاه قرار گیرد.استفاده مورد ای ههست تمرکزسلولی و درونخاص به یک سلول خاص، مرتب سازی

: 4یک ابزار مفید باشد )شکل ژن درمانی و تحقیقات بیوشیمیایی در ،انتقال ژن منظور بهتواند می پایه لیپید بر

تهیه 2افزایش پایداری و آزادسازی کنترل شده لواستاتین( 41ش )(. لی و همکارانابزارها مراحل نانونمودار

دارفرمول نانو ذرات .را گزارش کردند لیپیدی نانو ذرات رویدارو قرارگرفتن ناشی از پسولکومیکر شده از

.(42) ه شدمورد مطالعه قرارگرفت درمان سرطان در 5و پیش داروهایش 1جامد پاکلیتاکسل-لیپیدشده

نو ذرات های فراصوت برای تولید نا سازی اصالح شده با شکاف زیاد و روش ( همگن41هو و همکارانش )

نانومتر 106جامد -گنجانده شده در نانو ذرات لیپید 4جامد بیان کردند. متوسط اندازه دارو میفپرستون-لیپید

و به طور نسبی پایداری طوالنی با رهایشی اندک نشان داده %51بازده به دام افتادن دارو بیش از .مشاهده شد

با فرمول 1دیمینازین دی استورات 6دوست ضد انگل آب( پتانسیل تحویل داروی 45و همکارانش )بریش لشد. ا

توسط ترکیبی از اسید استئاریک و اولئیک را به مغز موش گزارش داروی لیپیدی مزدوج شده با نانوذره

در داخل بدن و اثرات آن در اثنی عشر، توسط 5توبرامایسین کردند. ارزیابی بسیار عالی نانو ذرات لیپید جامد

ویلیامز و ( که در فصل بعد بیشتر مورد بحث قرار گرفته است.44نش شرح داده شد )کاوالی و همکارا

1 Deoxyribonucleic Acid 2 Lovastatin 3 Paclitaxel 4 Pro-Drug 5 Mifepristone 6 Trypanosomal 7 Diminazine Diaceturate 8 Tobramycin

12

1کمتوتسینداروی ضدسرطان که مشابه یک 15SN لیپیدی با دار شدن نانو ذرات( فرمول46) شهمکاران

ی خوب الکتون در حضور سرم انسان خواص دارو با پایداریبهبود نتایج . قرار دادند مطالعه است را مورد

توان، را میموش یک نوع دراثرات نانو ذرات در سیستم دارورسانی است. از ده( نشان داHSAآلبومین )

طوالنیهمچنین . نام بردگردش خون طوالنی مدت در خون و اثربخشی بهتر در برابر سرطان روده بزرگ

گزارش شده است.ت نانو ذرا به اتصال ناشی ازتا حد زیادی ، خوندر 15SNداروی عمر نیم شدن مدت

.40 مرجعمنبع: .پوششی چند منظورهنانو ابزارساخت لهحرسه م .5شکل

دارو ینحامل عنوان به پلیمری میسل نانو ذرا گریز، پایداری های آب پلیمری با قابلیت کوچک بودن اندازه ذرات، حمل مولکول میسل نانو ذرات

ی سریع دارو در سیستم دارورسانی توجه زیادی را به خود ترمودینامیکی مطلوب و جلوگیری از آزادساز

از همگن با وزن مولکولی کمماده فعال در سطح و (CMC) 2(. غلظت بحرانی میسل41) است جلب کرده

از تشکیل میسل در محلول آبی در اثر تعادل عبارت است CMC. باشد میخصوصیات کلیدی میسل پلیمری

باالتر از کمی و CMC. در باشد می 1دوگانه دوست تجمع پلیمرهاید و زمان زنجیرهای پلیمر منفرهم

CMC(. با افزایش 45) شوند ظاهر میهای سست، حاوی مقداری آب در هسته ها به صورت دانه ، میسل

1 Camptothecin 2 Critical Micelle Concentration 3 Amphiphilic

11

رود در نهایت به ساختار میسل فشرده با پایداری بیشتر غلظت پلیمر تعادل به سمت تشکیل میسل پیش می

CMCیابد. مقادیر شود و اندازه میسل کاهش می الی که حالل باقی مانده از هسته خارج میرسیم، در ح می

شود. این مفهوم به خصوص از نقطه نظر دارویی حائز اهمیت است تر منجر می به تشکیل میسل پایدار، کمتر

میسل با ذاری منجر به تجزیه و یا رسوب گای که رقیق سازی در حجم زیادی از خون، ممکن است گونه به

CMC باال شود، در حالی که میسل باCMC ماند. کم به احتمال بیشتر به شکل پایدار جدا از هم باقی می

های پایین، کارایی قابل توجهی درسیستم CMCهای پلیمری با تشکیل میسل پایدار و مقدار بنابراین مولکول

. (49) مطالعه قرار گرفتمورد شهمکاران و دیجرجویکتوسط نانو ذراتاین دسته از دارورسانی دارند.

در سیستم دارورسانی با قابلیت به حداقل 1به منظور حامل داروی ایندومتاسین نانو ذراتاز این دسته ها آن

(.49) دادندرساندن سمیت و به حداکثر رساندن اثربخشی دارو مورد استفاده قرار

های زنجیره از اتصال ،دوگانه دوست های پلیمری میسل 2ستهپو-ساختار هسته ی باوپلیمرتوده کبه طور کلی،

کوپلیمری توده ،گریز بخش آب تجمع. (60) شود میدوست تشکیل به زنجیر پلیمر آب گریز پلیمری آب

)به عنوان مثال، تعامالت کرده که در تعامل با محیط آبی اطراف خود است ایجاد درونی راهسته میسل

دار شدهآبیک پوسته صورت به را درونیگریز بیرونی هسته آب دوست آببخش گریز(، در حالی که آب

.(61)است کردهاحاطه

های مزیت کهای گونه به .شوند تشکیل می آبی های محیطدر کوپلیمرهاتوده از تجمع های پلیمری میسل

از را گریز هسته آب ،وستد . پوسته آباند نشان داده از خودپوسته -هستهفرد به منحصر ساختاربسیاری با

های در غلظتتوان می ،های پلیمری گریز میسل ساختار هسته آب ه کمکب. کند می آبی جدا محیط اطراف

ظرفیت باال در باهای پلیمری . میسلحل کردآب درگریز را داروهای آبشان بسیار باالتر از حاللیت ذاتی

انداهمیت دارایطوالنی به مدت در خونگردش ناسب برای و اندازه م در آب باال، حاللیت دارو قرارگیری

درون میسلیهای نامطلوب مانند تجمع پدیده از آن در برابر تواند میدوست در اطراف هسته (. پوسته آب62)

باهای پلیمری محافظت کند. ترکیب شیمیایی میسل سلولی ، جذب پروتئین و چسبندگیگذاری رسوب یا

های(. دارو61) سفارشی ساختطور بهتوان میرا پذیری دارو انحالل منظور بهخواص فیزیکی مطلوب

. میزان ندا متصل شدهگریز به هسته آب ،یلکترواستاتیکالیگاند و -فلز لاتصاهای کنشهمرب تحت گریز آب

پلیمری های های میسل (. یکی از محدودیت65) دارد بستگیو هسته میسل داروحاللیت دارو به سازگاری بین

با بیشتر باشد گنجانده شده دارو ای که هر چه میزان گونه به کم در محلول آبی است پایداری حاوی دارو،

.(64) بیشتری همراه است پایداریکاهش

1 Indomethacin 2 Core-Shell

15

گریز، آب های کنش برهماتصاالت فیزیکی شیمیایی یا هایتوسط پیوندتوان از داروها را می انواع مختلفی

. عالوه براین، هسته های پلیمری متصل کرد گریز میسل به هسته آب ،وند هیدروژنییا پی و یونی پیوندهای

کند. عمل میشود طوالنی آزاد میزمان از آن به آرامی و طی مدت دارو گریز به عنوان یک مخزن که آب

مانع دوست، توسط پوسته آبهای غیر فعال در فاز آبی )خون( با کاهش تماس با گونه گریز هسته داخلی آب

های میسل گریز بیرونی بآبخش تعامل . شود می داروهای مولکولشده دارهسته کپسولاز غیر فعال شدن

سطحی و همچنین خواص 1سینتیک دارویی های ویژگی، ها ها و پروتئین مانند سلول ترکیبات زیستیپلیمری با

(.66)دهد را تحت تاثیر قرار میها آن

پذیری داروها نحاللادر های پلیمری میسلنقش گریزی، حجم آبمانند ای است که شامل پارامترهای مختلف، پیچیدهم سیک مکانی پذیری داروها انحالل

و کشش سطحی آب است. عدم حاللیت آب مانع استفاده بسیاری از بارمولکولی، تبلور، انعطاف پذیری،

پذیری، انحالل منظور به چندکاره،میسل پلیمری با خواص های نانوحامل .خواهد شد های قوی دارو

روش با ها استفاده آن . متاسفانهاند راحی شدهطشده کنترلگریز در حالت گیری و انتشار داروهای آب هدف

به .ساز است مشکلاست دارزمانی که دارو به حالت فرمول مساله این. استمحدود فعلی در مقیاس بزرگ

دوگانه پلیمرهای توده تجمعاز ناشیای یک معماری پوسته هسته مکهای پلیمری به ک در میسل همین منظور

(. 61) است هشدعنوان غلظت بحرانی راهکاری ارائه تحت ،های باالتر از غلظت آستانه غلظتدر دوست

گریز فراهم داروهای آب ای برای حمل جداشدههسته اصلی یک فضای در ای است که گونه ها به ساختار آن

.برخوردار استاز اهمیت زیادی گریزی باال، شدت آب های قوی با بسیاری از دارو مساله برای ن. ایاست شده

دار با ای که این ترکیبات آب گونه بهنانومتر متفاوت است 100تا 10های پلیمری از اندازه نانومتری میسل

زدوده تک الیه ه خواربیگان های توسط سلولسریع گزینشی کنترل غیرپذیری پایین و انعطاف خاصیت

شکسته، به های ملتهب و تومورها، بافت در محل تجمع مواد دارویی را دنتوان می دارو های. این حاملشوند می

های سیتوپالسمی برعهده به اندامک کردن نیز نقش توزیعهای پلیمری میسل به تازگی(. 65) بیرون نشت دهند

(. یک روش ساده55)هدف قرار دهند مورد نیز اجزای سلولی را سایر ندا تالشدر همچنین ( 69) اند داشته

شو همکاران هفورنی ی توسطپلیمر های میسل دوگانه دوستنانوحاملین در بیشتر دارومیزان قراردادن منظور به

را نشان 2شدن خشک-یخ فرآیندهای پلیمری و میسلتولید طرح کلی 6(. شکل 55است ) شده طراحی

دهد. می

1 Pharmacokinetics 2 Freeze-Drying

14

.55 مرجعمنبع: . محلول در آب دوگانه دوست نانوحامل شدن خشک-یخاز فرآیند یطرح .6 شکل

1سیستم ایمنی بدنهای پلیمری در میسلاز راه سیستم جذب داروها مانع که کرده،ای عمل گونه به خود جذاب های ویژگی با های پلیمری میسل

خون باقی گردش سیستم تری در مدت طوالنی بهد نتوان می داروها از این رو شده،داخل بدن به 2تنفسی

همین واسطهه، بدهند را تشکیل میساختار میسل پوسته بیرونی دوگانه دوست یکوپلیمرتوده گریز آببخش

محلول در خون یهای پالسما و پروتئین بیگانه خوارهای سلول در برابرمیسل توان از میمزیت ساختاری

شرایط ،9EPR پذیری نفوذافزایش های پلیمری بیولوژیکی میسلمهم دیگر از مزیت یکی .محافظت کرد

های خونی در با توجه به نفوذپذیری باالی رگدر نتیجه، آن است. گیری قابل کنترل و هدف نگهداری

1 Reticuloendothelial 2 Respiratory

16

های میسل(. 10) یابد ها تجمع سلول به آرامی در اینند نتوا میهای پلیمری های بدخیم یا ملتهب، میسل بافت

به دلیل مزیت متمایز از قبیل حاللیت باال، گردش طوالنی دارو در خون، نفوذپذیری داروی ضد پلیمری

در آب ی با حاللیت کمآل برای داروهای ایده حامل( و شرایط استرلیزه ساده، 11) EPRسرطان به کمک اثر

کاربردهایدر محدودیت و ای خیلی رقیقه محلولفیزیکی ناپایداری ها عبارتند از آن اصلی عیبدو هستند.

باشد. میداروهای محلول در آب در میسل عدم قرارگیری که دیگر این دارویی و

های پلیمری های اخیر تحقیقا میسلروندمنظور دارورسانی به ساکارید پلیاز جنس پلیمری های میسل مطالعاتی روی (12) شفرانسیس و همکاران

ساکارید محلول در گریز به پلی های آب گروه شدن نشان داد که جفت نتایج. نداهداد انجام A 1سیکلوسپورین

متصل به( HPC) 2توجهی قدرت انحالل دکستران و یا هیدروکسی پروپیل سلولز آب به طور قابل

های پلیمری به میسلتک الیه اتصال ،HPC ندگیچسب زیست. خواص دهد را افزایش می Aسیکلوسپورین

های میسل .بخشند آن را تسهیل می انتقالپلیمر و دارو به درونی اتصال و داده افزایش را -2Caco سلول

چربی دوستداروهای انتقال خوراکی منظور به یمنحصر به فرد های ویژگیساکارید پلی از جنسپلیمری

1کاپروالکتن پلی انو ذراتن (،11) لیپید جامد نانو ذرات به کمکسیکلوسپورین موارد استفاده . باشند می دارا

در سیستم دارورسانی ( 16ان )س( و مشتقات کیتو14گلیکول) اتیلن-اسید پلی الکتیک-پلی نانو ذرات(، 15)

است. گزارش شده

یک آن دنبال به و های پلیمری در میسلکردن دارو دار سرطانی،کپسول هایاروگیری د هدفروش جدید

در توجیه این .(11) باشدمی سرطانی توده تحریک موضعی فراصوتی ناشی از که است سلولی درونجذب

دارو رهایشکاهش منجر به ،های پلیمری در میسل شدن دارو دار لطور بیان کرد که کپسو توان این روش می

افزایشنفوذ تاثیرتحت گیری دارو هدفو بدن های طبیعی دارو توسط سلولدرون سلولی جذب و افزایش

دارو به (. هدف قرار دادن15) شود می سلول سرطانی یخونهای رگو نفوذ غیر طبیعی ها لسلو یافته

(. با تجمع میسل در 19) شود بدن می های سالم بافت هدارویی ب هایکاهش تداخل های سرطانی منجر به سلول

صوت مورد فراتابش سرطانی های سلولی سلولدرون ثر وجذب م منظور سرطانی، به سلولمیان بافتی بخش

اند که میسل پلیمری نشان داده و بدنی آزمایشگاهی در شرایطها آزمایش (.11) شود گرفته میاستفاده قرار

در های مقاوم به چند دارو سلولدر حساسیت ایجاد فراصوت تجزیه شود که منجر به امواج تحتممکن است

1 Cyclosporine 2 Hydroxypropyl Cellulose 3 Polycaprolactone

11

اندازه درسرطان تخمدان های سلولدر درمان تواند مینیز که این روش قابل ذکر است(. 50) شود بدن می

الزم است. سرطاندرمان درمفید باشد. از این رو تشخیص زود هنگام کوچک

پلیمری نانو ذرا های دارورسانی بر پایه سیستماند. نتایج مورد بررسی قرار گرفته نانو ذراتدر اشکال داروه عنوان حامل بلیپیدی ین پلیمر و مواد غیرچند

شرح مختصری از هر یک از است. شده داردارویی فرمولهای مختلف سیستم های ویژگیو مزایا دهندهشان ن

.است آمده زیر درهای پلیمری سیستم

هیدروژلنانو ذرا های دارورسانی بر پایه سیستمدی پزشکی و های کاربر برنامه در آب محلول در گریز های آبپلیمراز جنس هیدروژل نانو ذرات به تدریج

هایپلیمر تشکیل دهنده ساختار بسته به نانو ذرات (.51)ند ا همورد استفاده فراوانی قرار گرفته شد دارویی

های ساختاری ویژگیدر محلول های آبی و درجه جانشینیگریز آب های گروهادغام محلول در آب،

با یک نانو ذراتتشکیل ،پلیمری های های مشترک میسل ویژگی کمکبه . اند هنشان داد از خود یمختلف

نانو ساختار داخلی بین . با این حالشد نظریه پردازی 1حداقل رساندهبه آزاد انرژی ا استفاده ازب منظمساختار

نانو وجود دارد. فضای داخلی تفاوت دوگانه دوست های پلیمری تشکیل شده از کوپلیمرهای و میسل ذرات

دریادوست آب حوزهدر ای است که جزیره مانند گریز آب های فراوان حوزهاز تشکیل شدهپلیمری ذرات

. است های محلول مولکولدرشت متصل به دوست آب های بخشارتباط تصادفی ناشی از ،است شده پراکنده

(.52،51)است تشکیل شدهدوست گریز با یک پوسته آب هسته داخلی آبی از یها بخش ازهای پلیمری میسل

های خارجی آن توسط محرک که بخشی از دوست آبتشکیل شده از پلیمرهای نانو ذراترود انتظار می

. باشندماکروسکوپی هیدروژل خواص همراه به گو به محرک پاسخ یسطح خواص دارای است شده تعویض

منجر آهسته به سریع دارو از رهایشدر محل بیماری و تغییر رفتار نانو ذراتاین خواص ممکن است به تجمع

به گو خودآرا پاسخ نانو ذراتدر سولفونامید/2استات پلوالن اتترکیب شود. یک مطالعه جالب با استفاده از

(.51است. ) گزارش شده شو همکاران توسط نا pH اتتغییر

های در محلول نانو ذراتهای دارورسانی سیستم با کاربرد گسترده خود در دوگانه دوستکوپلیمرهای توده

گریز تشکیل دوست و هسته آب از یک پوسته آب تودهاین .(54،55قرار گرفتند )ورد مطالعه م ،آبی

ها محافظت تخریب داروها توسط آنزیم از گریز هستند زیرا خوبی برای داروهای آب حاملها آن. است شده

نانو ساختاردر تنوعی تواند می پلیمر هایدوست زنجیر گریز و آب آب های تودهترکیب در تغییرشود. می

، ریز کیسهمانند کره، مختلفی هایشکلایجاد کند. دوگانه دوست کوپلیمرهایتوده از تشکیل شده ذرات

1 Free-Energy-Minimized 2 Pullulan Acetate

15

هاضی از این ساختار. بعاست گزارش شده ایسهریز کیو یمیسلهای بزرگ ترکیب، لوله، پوستهمیله،

ریز ، معمولیدر مقایسه با میسل پوسته (. 56) باشد میدارورسانی های کاربردی برای برنامه های مناسبی گزینه

است که مطالعات بالینی نشان داده. است تر مناسب داروگریز برای تحویل دوست و الیه آب با هسته آب کیسه

داروهای ضد سرطان مانند یدرمان اتبهبود اثرمنجر به ،نفوذپذیری و حفظ خواصافزایش به دلیل ریز کیسه

تجاری و 1پلورونیک های از سیستم تشکیل شدهکوپلیمرهای توده(. 51ت )اس شدهدوکسوروبیسین

دنباش میکنترل شده آزادسازی و دارورسانی دربسیار خوبی حامل پذیر )الکتیک اسید( زیست تخریبپلی

(55).

الکتید( -کو-)کاپروالکتونپلی-بی-الکتید(-کو-پلی )کاپروالکتون کوپلیمرهای( 59ش )ژانگ و همکاران

(PCLLA–PEG–PCLLA) در حضور 1و الکتید 2توسط بازشدن حلقه کوپلیمر شده ازکاپروالکتون

ات مشتق از یک داروی ضد سرطان 4بارش، با استفاده از روش نانوها آن .اندهسنتز کرد 5گلیکول اتیلن پلی

در محلول رطان کماین سیستم دارورسانی به منظور استفاده از داروهای ضدس دام انداختند. را به 6کمپتوتسین

در این سیستم با کنترل اندازه ذراتداد نشان تایجنمورد ارزیابی قرار گرفت. و بدنی آزمایشگاهیشرایط

تری از دارو مشاهده آزادسازی کمبزرگتر ای که در ذرات گونه به، کردرا کنترل داروتوان آزادسازی می

ها اندازه آنو کرد نگهداری تری در خون ای مدت طوالنیرا بر نانو ذراتتوان د. نتایج نشان داد میوش می

توده های دیگر استفاده از بعضی از گروه(. 90دهد ) بدن را تحت تاثیر قرار میهای بافت ذرات در توزیع

های اند که میسل نشان داده( 95(. یو و پارک )91-91) اند نشان دادهدر سیستم داروسانی را کوپلیمرها

PLGA-PEG بررسی .دهد از خود نشان می بهتری اثربخشی از دوکسوروبیسین زیادیمقدار دام انداختن هبا ب

سرطانی است.های دارو در سلول ، حاکی از عملکرد متفاوتی از تجمعبدنی و آزمایشگاهی شرایط

احی، طر منظور دارورسانی، به یکوپلیمرهای میسلتوده ازبسیار عالی بررسیتوسط کاتاوکا و همکارانش

های میسل های تودهکاربرد بندی دیگری از (. جمع60) است شده انجام ها آن و اهمیت بیولوژیکی شناسایی

و . وریزما است منتشر شده (94ش )توسط لواسانیفر و همکاران( اسید آمینهپلی)–(اتیلن اکسید) کوپلیمری پلی

.اند گزارش کردهرا مرها سنتز توده کوپلیهای جالب توجه برخی از روش( 96-95ش )همکاران

های هیدروژل انواع و برخی از اند یافته گسترشها مولکول ها برای تحویل ماکرو هیدروژل پایهبر نانو ذرات

کاربرد بسیاری از حاملین پلیمری در سیستم است. آورده شده 2این منظور در جدول بهمورد استفاده

1 Pluronic 2 Caprolactone 3 Lactide 4 Polyethylene Glycol 5 Nanoprecipitation 6 Camptothecin

19

-2-اتیل-2توان پلی) ده است، به عنوان مثال میدارورسانی، به خصوص در درمان سرطان گزارش ش

PLGA نانو ذرات(، 100) 2آکریل سیانوآکریالت (، پلیمرهای پلی99) 1کاپروالکتین-پلی-اکسازولین(

سرم آلبومین نانو ذرات( و 102) 1ایزوبوتیل سیانوآکریالت کرات پلی ساکارید دی پلی نانو ذرات(، 101)

( را نام برد.101) اع هیدروژلانو .2جدول

بر پایه مواد

طبیعی

پلیمرهای سنتزی

پلیمرهای شناخته شده

هامتاآکریالت پیرولیدین( وینیل-n)پلی کالژن

LCST آمید(آکریلایزوپروپیل-Nپلی) وینیل الکل(پلی) ژالتین

PEO–PPO–PEO Pluronics (هاپلی)فوسفازن نشاسته

)پروپیلن اکسید(پلی-b-کوپلیمرهای پلی]اتیلن اکسید آلژینات

PEO–PPO–PAA graft copolymer

PL(G)A/PEO/Pl(GA) copolymers PLGA–PEO–PLGA (LCST) انسکیتو

PVA-g-PLGA graft polymers دکستران

PEGT–PBT copolymers (polyactive)

MA–oligolactide–PEO–oligolactide–MA

.105 مرجعمنبع:

4بر پایه دندریمرها های دارورسانی سیستم

توزیع تعریف شده،ساختار نظیر یهای جالب درخت از ویژگی های شاخهشبیه سه بعدی های ماکرومولکول

درپذیری و انعطاف 4منظم از زایش دندریمر و ساختار دندرن، ساختار سه بعدی کموزن مولکولی بسیار

برنامه زیادی در مطالعات(. 66)باشند برخوردار می با چگالی باال های عاملی ها با استفاده از گروه آن طراحی

( و 104ویروسی ) عامل ژنی غیرخصوص در زمینه هب .انجام استدر حال دندریمرها زیست پزشکی

توجه زیادی را به خود جلب کرده است. (106) دارورسانی

سرطانیفتوسنتز به بافت مالاع های سرطانی که از در اثر تخریب فتوشیمیایی سلولدرمان فتودینامیک سرطان

سوپراکسید از مولکول اکسیژن، تک یاژن یتولید اکس منظور هب یک طول موج خاصبا نور موضعی تابشو

، اثر با قدرت گزینشی باالساده اما موثر طرحیک دارای باید ،فتوسنتز فرآیندحامل مناسب شود. انجام می

1 Poly(2 Ethyl-2-Oxazoline) Block-Poly-Caprolactone 2 Polyalkyl Cyanoacrylate Polymers 3 Polysaccharide Decorated Polyisobutyl Cyanoacrylate 4 Dendrimer 5 Dendron

20

فتوسنتز عامل دار کردنفرمول که این خود یک چالش در باشد.فتودینامیک باال و عوارض جانبی کمتر

عامل تحویل منظور دندریمر بههای پلیمری میسل آمیز موفقیتاستفاده ( 101ش )ژانگ و همکاران. است

اند. کرده گزارش فتوسنتز

کربنا کلسیم نانو ذرا

جامد کلسیم نانو ذراتبه های زیست فعال دوست و پروتئین داروهای آب ( اتصال105ش )و همکارانانو

نانومتر 104-125 در حدود شدهبا سرعت مخلوط کردن کنترل نانو ذراتاندازه اند. کردهگزارش را کربنات

شوند. می 1فسفاتبتامتازون دارو پایدارمنجر به آزادسازی 1CaCO مستحکم نانو ذراتاین است.

3میناتوپره بر پای نانو ذرا های دارورسانی : سیستم2ها تیکلوپر

فراوان و منبع ، با 5سالمونمشتق شده از ،غیرسمی از اسپرم به طور تقریبی ،یآنتی ژنغیرتامین یک پپتید وپر

یا DNA انتقالسیستم جزء کاتیونی در توان به عنوان می از آن .است مولبر گرم 4000جرم مولکولی حدود

در سیستم دارورسانی مورد مطالعه قرار را ها تیکلورپکاربرد گروه ینچند کرد.استفاده 4الیگونوکلئوتید

روش یک ای در بزرگ دو رشته به طور نسبی DNAدر بیشتر مطالعات، پپتید به همراه (. 109-112ند )اهداد

تامین وبا پر کمپلکس راسپس این متصل کرده DNA هدر مرحله اول، آن را ب است. شده استفاده ای دو مرحله

ند.ا هانتقال نیز مورد استفاده قرار گرفتدر نقل و در برخی موارد، آنها اند. ترکیب کردهتیونی و یا لیپوزوم کا

استفاده شو همکاراندینور توسطتامین وکلئوتید/پروالیگون نانو ذرات منظور نمایش هب "تیکلوپر" اصطالح

.(94است ) هشد

شود. می گیر ذرات چشم پایداریمنجر به ها پرتیکل در HSAگنجاندن ندنشان داد (109ش )وگل و همکاران

مواد اند. ها گزارش کرده سریع پرتیکل به طور نسبینظیر تولید ساده و این سیستم بسیاری را برای ها مزایای آن

این مورد پذیرش است.به خوبی در داروسازی و بودهسمیت بسیار پایین با ژنی آنتی جانبی مورد استفاده غیر

سلولی و جذب فرآینددهد نشان می نتایج. است پایدار به طور نسبیها محیط کشت سلولذرات در آب و

تامین در مقایسه وپر(/ODN) کلئوتیدوالیگودئوکسی ریبون نانو ذراتدر ،پس از آن آزادسازی عوامل فعال

تجمع اول، اند: گزارش کرده عیب اصلیدو ها آن شود. به سهولت انجام می های تنها،با الیگونوکلئوتید

حتی در یونی فیزیولوژیکی یهای نمک تولید یا انتقال به محلول زماندر دادن رسوبو ها گسترده فوری آن

1 Betamethasone Phosphate 2 Proticles 3 Protamine 4 Salmon 5 Oligonucleotides

21

استرها(، مانع )دی ODNsدر مقابل (PTOs) 1ها پایداری بیشتر فسفروتیوات ، دوم،بر لیتر مول میلی های غلظت

(.109)شود میذرات سلولی پس از جذباسید آزادسازی نوکلئیک

2انسکیتوبر پایه نانو ذرا های دارورسانی سیستم-b توسط پیوندهای گلوکز-D-استیل-Nآمین و گلوکز-D کاتیونی، از اتصال کیتوسان یک پلیمر پلی

های دارورسانی از جمله تحویل ای در سیستم ها تحقیقات گسترده از آن شوند، تشکیل می (گلیکوزیدی1،5)

حامل در این برنامه، ارزیابی اثربخشی(. 111-116است ) عمل آمده ها به ها و واکسن داروهای ضد سرطان، ژن

.سازگار است ان یک پلیمر طبیعی زیستسکیتو .مهم استبسیار های هدف به سلولدارو انتقالجذب و در

کاتیونیساکارید پلیکیتوسان .است همورد بررسی قرار گرفتنیز ان برای کاربردی چشمی سکیتو نانو ذرات

و سازگاری ، زیستتسمیعدم پذیری، تخریب نظیر قابلیت زیستبسیار خوبی های ویژگی است که

کمپوس و اتمطالعه است. نشان داد است از خودبسیار مطلوب های چشمی سیستم درکه 1چسبی مخاط

دت زمان طوالنی با برای مارتباط برقراری قادر به انسکیتو نانو ذراتکه است هدنشان دا( 111ش )همکاران

د. نباش میبه سطح چشم شده دارو کنترلآزادسازی بسیار مناسبی به منظور ، در نتیجه حاملمخاط چشم هستند

خواص در دسترس بودن، شامل انسکیتوتحویل های های مختلف سیستم جنبه( 101ش )حجازی و همکاران

ای از عملکرد بررسی گستردهاردادند. را مورد بحث و بررسی قر انسبیولوژیکی کیتوو فیزیکی-شیمی

دستگاه گوارش روده بزرگ و های دارورسانی به های جذب در سیستم عنوان عامل افزایش دهنده بهان سکیتو

مورد ان گلیکول به عنوان حامل داروهای پپتیدی سکیتوکاربرد ( 119. پارک و همکارانش)است انجام شده

آزادسازی پایدار دادند. قرار مورد ارزیابیرا تزریقی هایای زیستی پپتیده ها فعالیت آناند. بررسی قرار داده

استفاده از است. گزارش شده( FITC) 5ایزوتیوسیانات فلورسیندار نشانپپتیدهای حدود یک روز در

نانو ذرات کاربرد (.120است ) گزارش شدههای دارورسانی سیستم دران آلژینات سکیتوترکیبی های نانوکره

(.121) است یو و همکارانش گزارش شده توسط رسانی ندر سیستم ژان سکیتواصالح شده خودآرا گریز آب

در گریز آب DNA ترکیبی ان گلیکولسکیتو دهش اصالح نانو ذرات توسطانتقال ای افزایش بازده نتایج

ان در درمان سکیتو نانو ذراتکاربرد (122ش )کومار و همکاران .نشان دادندو بدنی آزمایشگاهیشرایط

ند.نشان داد را آسم آلرژیک

1 Phosphorothioates 2 Chitosan 3 Mucoadhesive 4 Fluorescein Isothiocyanate

22

سیلیکون هنانوحفر هایغشا های دارورسانی برپایه سیستم منظمهای از کانال تشکیل شدهایجاد غشاهای نانوحفره برای باال به پایینساخت میکرواز روش با استفاده

روش ش در اجرایاست. چو و همکاران هاستفاده شدنانومتر متغیر است 10تا 40 از مستطیل شکل موازی که

سطح کاری ماشین شامل از دو گام اساسی تشکیل شده که این روشای گونه به( 121) ندپیشگام بود اصلی

. نتایج باشد می متخلخل سیلیکونای از تودهاز یی غشا های هو تشکیل نانوحفر متخلخل سیلیکون یها کانالنانو

دارورسانیسینتیک د نتوان های مجهز به غشاهای نانوحفره سیلیکون می اهدستگ دهد میتجربی و ریاضی نشان

جدید به یک مکانیسم انتشار سازیآزادمکانیسم . عالوه بر اینکنندکنترل از داروها را طیف گسترده ای

ارائه ها قطعات متحرک مانند پیستون نیاز به هندسه دقیق غشا نانوحفره و بدونتوسط که است منسوب شده

به صورت سوسپانسیونیا و ، بلوریولحلماز جمله مختلف حاالت فیزیکی بهتواند میدارو .است شده

افزایش قابلیت با شده، دار کپسول یدارو شکل فیزیکیانعطاف پذیری بارگذاری شود. مخزن در 1یمیکرون

در به طور ذاتی که ییها پروتئین پایداریبارگذاری شده و طول مدت درمان و همچنین افزایش 2مقدار دارو

(.125-126) بسیار کارآمد است ،ندمحلول آبی در دمای بدن ناپایدار

یاستر پلی ساکارید پلی نانو ذرا ی مانند امولسیون تبخیر یها با روش های آلی در حالل هاانحالل پلیمر سازی و آماده بامی توان را نانو ذرات

با استفاده از روش تبخیر حالل ( 121) شو همکاران . لمارشاندردتهیه ک تبلور رسوبی ، ورسوبیحالل، نانو

از اتصال که دوگانه دوست با استفاده از خانواده جدید کوپلیمرهای نانو ذراتتشکیل ، مهاجرت سطحی

. این مواد قادر به خود نداهکرد گزارش شوند را کاپروالکتون ایجاد می دکستران با زنجیره های جانبی پلی

یاستات در یک امولسیون آب اتیل. باشند میاستات در حضور مخلوط آب و اتیل گذاری رسوبی و سازمانده

دهد. را تشکیل می نانو ذراتو بهترین هپایدار بود

آلبومین و ژالتین های کرهنانو یها برنامه منجر به ایجاد ،1910دههآلبومین در اوایل یکنواخت های کرهسازی میکرو اولین گزارش آماده

به عنوان ذرات آلبومین در ابتدا است. شده زیست سازگار و زیست تخریب پذیرذرات این مختلف کاربردی

عامل درمانی 100بیش از (.125)شد استفاده قرار گرفته مورد های دارورسانی در سیستمیک ابزار تشخیصی

گرفتهانجام تحقیق و بررسیمورد وریدی، عضالنی، شریانی و مفصلیذرات آلبومین از نوع و تشخیصی

رسانی هدفمند بسیار دارو منظور به ها، ژن نتیناشی از فعالیت آذرات آلبومین به دلیل عدم سمیت است. شده

به علت آلبومین های کرهنانو ،ها حامل مانند لیپوزومکلوئیدی های . در مقایسه با دیگر سیستماند مناسب

1 Micronized Suspensions 2 Dose

21

تمایل بیشتر، دوست های آب بارگذاری مولکول وش دارو ایرهرل کنت یت، قابلبیشترعمر طول و پایداری

دست های بسیاری به توان با روش . ذرات آلبومین را میندهای دارویی دار لکولوبیشتری برای اتصال با م

را نانومتر 200آلبومین با قطر متوسط کرهساخت نانو سازی بهینههای روش( 125) شمولر و همکاران آورد.

در اندازه، را پنج متغیر اثر ،نانومتر 200ذرات زیر تولیدسازی روش به منظور بهینهها آن دند.گزارش کر

دادند.قرار بررسیمورد ذراتبازده و یکنواختی

ی پوست های آسیب خارجی درمان ،(atRA) 1اسیدترانس رتینوئیک درمان بهبود در دارورسانی جدید سیستم

یبا قطراتدار پوشش atRA آلی غیر نانو ذرات ،تحقیقاتی یک گروه ت.اس گسترش یافته ،پرتوناشی از

atRAمیسل قالب در معماری معدنی با خواص ایهسته آلی و با خواصسطحی ند.اهتهیه کرد یافته سازمان

در میان فضاهای بین سلولی پایه و 2تولید هیالورونان ها به یک ترقی در در مرحله اجرا، آن است. طراحی شده

تنظیم تواند نمی ییتنها به atRAدرمان برای atRA-آوری نانو . فنپی بردندهای سلولی خار مانند اپیدرم الیه

، atRAنانو .به همراه داردقابل توجهی فایده، بلکه باشد 1های کراتینوسیت سلول تفکیکو کننده تکثیر

(.111-129)کند ترمیم میکامل و ر سریعطو به راپوست انسان بنفش فرا شدیدتابش ناشی از شدید جراحت

یک سیستم حامل عنوان به ،ژالتین از جنس شده آنتی بادی اصالح نانو ذرات شو همکارانباتسر توسط

پوشی دو مرحله فرآیند حاللدر ژالتین نانو ذرات(. 112)است گزارش شده T-های لنفوسیتبه مندهدف

.نداهکرداستفاده ها ی هدف قرار دادن لنفوسیتها از این سیستم برا . آناست هتشکیل شد

دارو هایپلیمری به عنوان حاملهای نانوکپسول ندتهیه شد در حالل آلیمواد خارجیپوسته پذیری از انحاللبرای اولین بار های پلیمری( )نانوکپسول ها آن

، (115صورت خوراکی ) به ،ریپلیم نانو ذرات در شده دار کپسول هایدارو 5زیست داروسازیاجرای (.111)

نظیر ،تولید در های باال هزینهبا این حال، است. ( گزارش شده111های چشمی ) و راه (114،116)تزریقی

های برای کاهش حالل مورد نیاز تا حد قسمت در میلیون، محدودیتحالل، مقیاس محدود و تالش بررسی

.همراه دارد صنعتی به

، با پایداری شیمیایی و فیزیکی چربی دوستکننده هوش داویی بییک ماده ،4فلورپوپاز محلول شفاف

عرضه امولسیون روغنی ت از جنسمحصوالسایر در مقایسه با (.115) است تهیه شده شتوسط چن و همکاران

باها آنهمراه دارد. های گلبول قرمز و بهبود مقاومت میکروبی را به به بازار، این ماده سازگاری بهتر سلولشده

1 All-Trans Retinoic Acid 2 Hyaluronan 3 Keratinocyte 4 Biopharmaceutical 5 Porpofol

25

عنوان ، محصولی نانو تحت، پروپیلن گلیکول و اسید سیتریک50 2، پلی سوربات 500PEG، 1پلکسمرترکیب

F 211 TPI الکتیک -ال دی-پلی یپلیمر نانو ذرات تجزیهیک مطالعه جالب از (.115معرفی کردند ) را

5گلیکولیک اسید -کو-ال الکتیک دی ، پلی(PDLLA) 1اسید(PLGA) در شرایط اکسید اتیلن و پلی

نانو در حالی که طول کشید دو سال ات PDLLA نانو ذراتتجزیه نشان داد که زمانآزمایشگاهی

(.119تجزیه شد )هفته 10زمان در PLGAذرات

(PVA/MA)(مالئیک انیدرید-کو-متیل وینیل اتر)پلی پذیر است زیست تخریب انیدرید -، یک پلی4

در سیستم یچسب مخاط ی وچسب خواص زیست باهای پلیمری سترده برای توسعه میسلطورگ بهکه ای گونه به

چسبی با با خواص زیست نانو ذرات( استفاده از این 150ش )و همکاران آربس .شود استفاده میدارورسانی

زا DNAدر تحویل یپلیمرهای نانومیسل پیشرفت کردند. گزارشبه دستگاه گوارش را کاربرد دارورسانی

-الکتید(-ال )پلی )دی PLA-PEGو( 6گالیکولید-کو-الکتید )پلی PLGAاتصال الکتریکی

آزادسازی نشان داد که نتایج .(151) است گزارش شدهلو و همکارانش ، توسط( 1گلیکول( )پلی)اتیلن

آزاد شده از لحاظ ساختاری سالم و قادر به انتقال DNAو طول کشیدروز 20بیش از DNA پالسمید

پلیمری با چارچوببه یک DNA اتصال موفقیت آمیز پالسمید این اولین باشد. یستی میزیت سلولی و فعال

رشد عامل موفق دارورسانیدر نانو در چارچوبهای دیگر نیز گروهباشد. اتصال الکتریکی می از استفاده

.شود استفاده می DNA (155)پالسمید و( 151) 5اثر گذار استخوانی عامل، (152) عروقی کلونی ساز

گزارش پاکلیتاکسل محلول داروی کم آمید در سیستم دارورسانی دی نیکوتیندی اتیل -N،N گرا آب پلیمر

مجدد در یک سیستم آبیتوانند میراحتی نانومتر است و به 40تا 10 محدودهمیسل در اندازه . است شده

نشان از خود را های پلیمری در مقایسه با دیگر میسلی بیشتر فیزیکی پایداریو جذب ها ظرفیت آن شوند. حل

(.66) اند داده

روی شده انباشتهدوکسوروبیسین تجمع بررسی اثرات افزایش و نفوذ دارو، نشان از توسط سان و همکارانش

مطالعات دیگر نیز تجمع دارو در(. 110گزارش شد ) سرطانیهای سلول در محل انسکیتونانوساختار گلیکول

آنید (.156،151) گزارش شده است از سیستم دارورسانی در داخل بدن با استفاده های سرطانی سلول محل

(.155) است تهیه کرده درمانی در درمان سرطان با استفاده از ژن های دارورسانی کلی از سیستمیک گزارش

1 Poloxamer 2 Polysorbate 3 Poly-DL-Lactic Acid 4 Poly-DL-Lactic-co-Glycolic Acid 5 Poly(Methyl Vinyl Ether-co-Maleic Anhydride) 6 Polylactide-co-Glycolide 7 Poly(DL-Lactide)-Poly(Ethylene Glycol) 8 Osteotropic

24

استیرن پلیهای نانوکرههای روشای از شود، در طیف گسترده کس نامیده میالت کره میکروهمچنین کهاستیرن پلی میکروذرات

استفاده و غیره کاربردهای بیولوژیکی، های پلیمری میسل ه کردنکالیبر دراستاندارد عاملدرمانی، یمنیا

و سکوما شود. استیرن استفاده می جذب فیزیکی ذرات پلیبرای اتصال لیگاند به سطح ذرات از .شود می

دوست پلیمری آبهای زنجیره ی ازسطح بارن یاست پلی نانو ذرات چسبندگی مخاط ویژگی (159) شهمکاران

-Nپلی) نانو ذراتچسبندگی مخاط داد نتایج نشان. مورد مطالعه قرار دادند در دستگاه گوارش موش

. یکی دیگر از است شده آال ماهی قزل در تونین افزایش جذب کلسی منجر به (1آمید آکریل ایزوپروپیل

منظور به(. 140است ) گزارش شده شهمکاران و 2هایکوتوسط رنیاست پلی نانو ذراتهای کاربردی هبرنام

برای بررسی تحرک بی 1لکتین رنیاست پلی نانو ذرات، HIV-1انتقال پیشگیری از درایجاد یک ابزار موثر

خه پلی )متاکریلیک تحرک با شا بی 5کنکنولیننشان داد زمانی که نتایجسنتز شد. HIV-1فعالیت جذب

به HIV-1 سوسپانسون و شد قرارگرفتهنانومتر( 500قطر متوسط با رن )یاست پلی نانو ذراتبر روی سطح اسید(

در ویروسیهای منجر به کاهش عفونت نانو ذراتاین .شد قرارداده در انکوباتوردر دمای اتاق دقیقه 60مدت

این روش برای پیشگیری از انتقال قابلیت دهندهنشان که شود می HIV-1سوسپانسیون مختلفهای غلظت

اگاوارا و (. 141است ) گزارش شده شو همکاران آکاشی توسط(. مطالعات مشابه نیز 140) است ویروس

طور رن به کبد و مفاهیم اساسی در طراحی ذرات حامل دارو را بهیاست پلی نانو ذرات اثرات (142)همکارانش

درون های و یا سلول بیگانه خوارگردش خون توسط سیستم ذرات کلوئیدی از دودنز کامل بررسی کردند.

به ، هااندامی در این . توزیع نسبی ذرات تزریقدهد رخ می به طور عمده در کبد، طحال و مغز استخوان 4،پوشی

ذرات های سرم جذب شده بر روی سطح خواص سطح ذرات و نوع پروتئین ،از جمله اندازه یعوامل مختلف

( 141) شو همکاراناگاوارا مطالعات(. 142های توزیع هنوز مشخص نیست ) بستگی دارد. اصول اولیه ویژگی

. است کاهش یافته رنیاست پلی های ی نانوکرهکبدهای گیرنده ،آلبومینسرم با دار شدن پوششقبل از ،نشان داد

ای در تک هسته بیگانه خواریستم سلول سریع توسط س زدودنجلوگیری از منظور بهتوان را می روشاین

کرد.داخل بدن استفاده

1 Isopropylacrylamide 2 Hayakawa 3 Lectin 4 Concanavalin 5 Endothelial

26

تجاری در دسترس نانو ذرا برخی

مالمینهای نانوکره ،شده ای(دارای اتصال عرضی )شبکهمالمین صورت به( مالمین متیلنپلی مالمین )های نانوکره و میکروکره

باال چگالی توان به می ها آنهای ازجمله ویژگی. ندمزیت داررن یاست ذرات پلی کاربردشان نسبت بهبسته به

تشکیل سوسپانسیون مجدد در به طور نامحدود، سازی ذخیره، ی زیاد(، پایدارمترمکعب گرم بر سانتی 41/1)

درجه 100تا حرارت های آلی و مقاوم در برابر بسیاری از حالل عدم تورم و یا چروکیدگی در، آب

ضریب با سوسپانسیوند در آب نتوان می (CV 2-1%)دوست آب مالمین ذرات کرومی اشاره کرد. گراد سانتی

، های متیل گروهبا روش مورد نظر هبتواند به آسانی میمالمین میکروذرات. سطح تشکیل دهند 65/1شکست

.(145) شوند دار عامل

ساده متاکریال متیل پلی یزیست تخریب پذیر

الکتید های پلی نانوکره سوسپانسیون صورت به است های باالتر برای تولید الزم هنگامی که غلظت ،متاکریالت ساده متیل لیپ ذرات

مشتقات زا ،پذیر تخریب ترموپالستیک زیستیک ( PLA) پلی الکتید. (145باشد ) در دسترس می 10%

است و نیاز به ندهشکن(، اما سفت و شفافزیبا )براق و ظاهری شفاف بارن یاست اسید است. شبیه پلی الکتیک

PLA. این ذرات از داردها پالستیکافزایش انعطاف پذیری از جمله های کاربردی برنامهاجرای درتغییرات

بر گرم میلی 10) %1محلول آبی صورت ها به آن است. دهش هساخت مکعب متر سانتی بر گرم02/1با چگالی

آبکافتاسیدی یا ،بازی pH درباشد. سه ماه پایدار می مدت بهحداقل خنثی pHشده و در تهیهلیتر( میلی

شود. می آغازشدن تجزیه آنزیمی

مغناطیسی دکستران های نانوکرهیک باشند. می مگنتیت% 90محتوی نانومتر 240دکستران با اندازه پایهسوپر پارامغناطیس بر نانو ذرات

. این کند نانومتر جدا 240و 110ذرات از را نانومتر 100و 40ذرات تواند به راحتی می یآهنربای دائم

شوند.جدا د نتوان می "میدان مغناطیسی گرادیان باال"دستگاه های کوچکتر تنها با یک اندازه

های طال نانوکرهاتصال ارزیابیتشخیصی و محصوالت د در تولیدنتوان باشد و می می برخوردار باالذرات طال از کیفیت

بسته به ) شوند می نانومتر توزیع 2-240 کم،با اندازه بسیار ذرات د.ناستفاده شو ها بادی و آنتیها پروتئین

است. شده گزارشسفارش محصول بر روی جعبه لیتر میلی در واحد(. تعداد ذرات %14 تا 4 بینCV ، با اندازه

. استی مختلف در دسترس ها طال و نقره در اندازهکلوئید است. شدهتشکیل 5HAuCl از پایدار محلول

21

در است. محصوالت بندی ارائه شده مختلف وجود دارد و در چهار اندازه بستهاندازه 15 درطال هایکلوئید

تواند نیز می گراد درجه سانتی 5دمای سازی در شود، اگر چه ذخیره در دمای اتاق ذخیره می شرایط بهترین

خواهد شد محصول بین رفتن از ناپایدارشده و منجر به لوئیدک ،به انجماد دمای نزدیک اما در انجام شود.

(145.)

های نقره نانوکرهاتصال ارزیابیتشخیصی و محصوالت د در تولیدنتوان باشد و می می برخوردار از کیفیت باال های نقره نانوکره

)بسته به شوند می ر توزیعنانومت 2-240 کم،با اندازه بسیار ذرات د.ناستفاده شو ها بادی ها و آنتی پروتئین

(. %20 تا 10 بینCV ، با اندازه

سهای سیلی نانوکرهرن یاست . اگر چه ذرات پلیشوند تفکیک می آسانیبه مکعب،سانتیمتر گرم بر 2 این ذرات سیلیس با چگالی

به ت سیلیس ذرااما ،شوند میهم جدا ازتوسط سانتریفوژ به سختی نانومتر 400اندازه در (05/1چگالی با )

آلی های حاللآب و در سذرات سیلی .سوسپانسیون شوند دوبارهتوانند می آسان نشین شده و به ته راحتی

ها برای ناست. آ در دسترس آسان و ،ذرات فلورسنتصورت بهذرات سیلیس کردندار عامل. ندپایدار

. ذرات بسیار کارآمداندها بادی ، و آنتیها ینها، لکت ، پروتئینهاپپتیدو، الیگالیگونوکلئوتیدها، DNA اتصال به

و NHS ،NTA، اپوکسی، A ، آلبومین، پروتئین2NH، -COOH-مانند مختلف عاملی های گروه با سیلیس

EDTA شده کنترل آزادسازیهای کاربردی برنامهدر ( 144) ش. لی و همکاران(145)باشد میدر دسترس،

نانو استفاده از با سل ژل به روش ها آن تهیه و شناسایی کردند. را لمتخلخ هایهبا حفر سسیلی نانو ذرات

با پوسته سسیلی های منظور سنتز نانوکره به ، یک طراحی جدیدبه عنوان قالب معدنیکلسیم کربنات ذرات

آزادسازیسرعت بر . عوامل متعددیانجام دادندنانومتر 10 هنانومتر و ضخامت دیوار 100قطر همتخلخل ب

.(144) نقش دارد نانوکرهرو از دا

های آلومین نانوکرهدر باال( با سیالیت و چگالی) ذرات کروی و یکنواخت های اندازهبه دلیل آلومین های نانو و میکروکره

رسانایی حرارتی باال، مقاومت در برابر هایی نظیر ویژگی با آلومیناست. های مختلف استفاده شده برنامه

رسانایهای ورق دربه عنوان پرکننده بیشتر. این ذرات استمفید بسیار دار کردنفرمول در سختی و حرارت

در کربوکسیل و آمین دار های عامل گروهیا و سادهصورت بهآلومین های نانوکرهشود. استفاده می حرارت

از قبیل آلبومین، عاملی های بسیاری گروهاستفاده از توان با را می آلومینهای نانوکره و میکروکره .اند دسترس

25

، DNA اتصال بهها برای نتهیه کرد. آ، و بسیاری دیگر NHS ،NTA ،EDTA، اپوکسی، Aپروتئین

بسیار کارآمداند.ها بادی و آنتی ها ها، لکتین ، پروتئینهاپپتیدو، الیگالیگونوکلئوتیدها

های کربنی نانولولهو 1کشف فولرن ست.ا بوده مورد توجه بسیار جالب و ربنینانومواد ک ، کاربرد مختلفسال گذشته 14در

برای این ماده . (146)است را به خود جلب کرده در سراسر جهان ینتوجه بسیاری از محققهای کربنی نانولوله

به صورت تجاری در این مواد . در حال حاضر (141) است کشف شده 1991ایجیما در سال توسط اولین بار

های نانولوله کنندهتولید. چندین شرکت (145)تهیه شوند های بزرگ د در مقیاسنتوان دسترس است و می

دارورسانی های بسیار زیادی در سیستم قابلیتها . آندادندخود را کاهش محصوالت کربنی به تدریج قیمت

.(149)از خود نشان دادند های کاربردی دیگر و بسیاری از برنامه

نانو آوری فن مختلف ایهکاربردروند پیشرفت در .عمده به شرح زیر است موارد اینبعضی ازداشته ثیر زیادیات موارددر بسیاری فناوری نانو

بیولوژیکی آنالیزهای و کشفمعرفی نانوسیاالت یک فرصت بسیار عالی برای نقش دارد.شناسایی یک ژن یا پروتئین خاص درعلوم پایه

DNAها و اسیدهای نوکلئیک ) جداسازی پروتئین منظور ها را به آنتوان می د.باش می کمترمواد کار با مقادیر

پتانسیل بسیار در این زمینه شده غشاهای ارائهنانو. قرارداد مورد استفاده شان ( بر اساس اندازه و شکلRNAو

طریق یک تنها از RNAیا DNAبر روی ایده عبور مطالعات خود را گروهکار(. چندین 160)دارند زیادی

انجام دادند نوکلئیک اسید از نویسی برنامه به کمکآن به حالت مستقیم و اجرای با سوراخ در ابعاد نانو،

یا جریان تونل زنی کوانتومی در سراسر و دارالکتریکی در دو طرف ساختار منفذ گرادیان. تغییر (161،162)

کل ژن در جمعتوانایی توالی کل ژنوم، قرارگیرد. مورد استفاده در این روش برای شناساییتواند منافذ، می

طراحیدر فناست. تاثیر این شدهکاربرد این روش مطرح قابلیتبه عنوان در چند ساعت، اندامگان

مشخص خواهد شد. های کاربردی درمانی در طول چند سال آینده برنامهسایر رسانی و های دارو سیستم

نانو ذرا گذاری عالمت کوچک نانو ذرات هاست. آن تجزیه و تحلیلاز دالیل دیگر یکی نظرهای مورد به مولکول نو ذراتنااتصال

یها مولکولطیف نور منتشر کنند. از خود های مختلف در فرکانس توانند می ،یکوانتومنقاط تحت عنوان

اجازه نیز های مختلف مولکولبسیاری از به ،همان نمونهبا استفاده از و کردگیری توان اندازه می شده را متصل

متصل بهمولکول برای 2رمزینه ایجاد ی تشخیصی،ها یکی دیگر از روش شد.خواهد داده گیری اندازه

1 Fullerenes 2 Bar code

29

های دارورسانی در توسعه سیستم روش سازی است. این در حال تجاری یآوری تشخیص . این فناسته نانوسیم

(.161) ستنیز قابل اجرا

مواد نانوساختار عنوان شناساگر زیستی بهارزان، به صورت های شیمیایی مایع و گیرنده های بلوراتصال به وساختار با مواد نان

دهد رنگ انواع مواد شیمیایی تغییر در حضور تواند می شناساگر . اینشوند میارائه و شاهد و نمونه قابل حمل

گیرد. سانی نیز مورد استفاده قرار میدارور همچنین در سیستم(. 161) دارد کاربردهای خطرناک در محیطو

لکولیوکشف تک م نقاط کوانتومی یک نانو ساختار مانند این امکان وجود داشت که. اگر استروش تشخیص یک فوتون این

با قدرت یک دستگاه توان میگاه آن کرد، تهیهد را کنون در حضور یک مولکول خاص منتشر که یک فوت

های جنبهاین زمینه مشغول کارند. های مختلف در گروه .ساخترا نیز ماده یک از یشناسایی تک مولکول

، هزینه و حساسیتشناساگرهای زیستی، قابل حمل بودن عنوان به آوری فننانومیکرو و سازی یکلیدی تجار

(.165) هاست آن

1زابیماریمحافظ در برابر نانو ذرا استفاده از با .کنند میل تمخ را ها ها و ویروس باکتری فعالیت یراحت بهشان به موجب ماهیت فیزیکی نانو ذرات

به یاستنشاق های اسپریو ای های نانوذره کرم ها، بیمارستان در نانو ذرات حاویپارچه توری از ،نظرهمین

.(161)استفاده شد زا محافظت در برابر عوامل مختلف بیماری ن وبد در نانو ذرات گسترش منظور

های سلولی بافتدستکاری و ها لولهنانومفید بسیار های دارورسانی سیستم و های بیولوژیکی برنامه اجرای درسلولی های بافتو دستکاری ها نانولوله

توان از می دقیق محاسباتبا اند. ها قابل پذیرش هسته سلول راحتی توسط کوچک به های لوله ست.ا واقع شده

(.164،166) کرد استفاده تحویل کشف و آوریفندر ظریف، یها نانولولهاین

های مصنوعیاندام نانو مهندسیبرای پردازش اطالعات بصری (CNSsهایی از سیستم عصبی مرکزی ) چند دستگاه به بخش اتصالطراحی از

با جایگزینی قابلیت وریآفن، این وری نانوآفن بودندر حال تغییر با توجه به است. شدهاستفاده ، و شنوایی

CNSاتصال به موجود بر سر راه چالش، اگر چه کردن را دارد برای دیدن، شنیدن، و لمس ین عضو بدنچند

در های کاربردی زیادی را زمینه این مواد، زیاد مقاومت و یخواص سطحبا توجه به قابل اجتناب نخواهد بود.

1 Pathogens

10

همچنین است. به خود جلب کردهلگن های کاشتدرون گرفته تا قلب مصنوعی از 1کاشتدرون طراحی انواع

.(161)است های دارورسانی از خود نشان داده پتانسیل خوبی در سیستم

2تیومر نانو ذرا با خاصیت تیومرها است. طراحی شده تحمل زنجیره جانبی پلیمرها منظور تیومر به به عنوان تیوالت پلیمرهای

مطلوبی از خود نشان عملکرد ی،نفوذ یتخاص باده آنزیم ، مهارکننچسبندهتر، قوی به طور نسبی یمخاط چسب

سیستم از هایی پیشرفت باشند. طراحی سیستم دارورسانی میها دارای پتانسیل بسیار خوب در . آندادند

)دارو( رسانی از سیستم .است تیومری مشاهده شده نانو ذراتتونین با استفاده از انسولین و کلسی دارورسانی

بهپپتید روده، سیستم تحویل غیرتهاجمی به ریوی )دارو( رسانی، سیستم یهورمون رشد انسان یبرابینی راه

تیومر پلیمری نانو ذراتبا استفاده از ،آمیلوئیداتصال پپتیدهای بههای تحویل بینی ، و سیستمKLHآنتی ژن

(.145-169،161) باشند می بررسیدر حال تولید و

یکپارچه ینانوساختارها ،nano-HPLC–MS/MSبا استفاده از اسپکتروسکوپی ها و پپتیدها تجزیه و تحلیل پروتئین منظور به

( ROMP) 1حلقه شدنباز شدن پلیمرفرآیند .باشند میسازی و بهینه پیشرفتدر حال یکپارچه هاینانوساختار

از نشان که استدر سطح مولکولی شدن قادر به کنترل پلیمر ROMP. هاستنانوساختارمنظور تفکیک به

های اجرای روش تقاضای .باشد میپروتئین و پپتید تجزیه و تحلیل درنانو اتصال فرآیندعملکرد بهتر

-nanoاسپکتروسکوپی همین دلیل بهدر حال افزایش است نانو اتصال های همچون روش جداسازی نانو

HPLC–MS/MS است مورد توجه زیادی قرارگرفته.

دار پوششبادی آنتی ی از جنسهای نانوکره

میکرومتر با استفاده از جذب 9/0تا 1/0 ، در اندازهرنیاست پوشش پلیبا IgGبادی ضدموش آنتیذرات

. ذرات مانند میسازی مناسب پایدار برای چندین سال در شرایط ذخیره دار . ذرات پوشششد تهیه غیرفعال

،میکروگرم بر مترمربع 2/0میلی گرم، برمیکروگرم 15 جامدآنتی بادی حاوی رنیاست پلیپوشش با بادی آنتی

از این ماده . باشند می FITC-IgGبه گرم میلیبر میکروگرم 5و ظرفیت اتصال هذربر IgGاز 4/1×105نسبت

.(110) شود استفاده می نیز هدفمند دارورسانی در

1 Implant 2 Thiomer 3 Ring-Opening Metathesis Polymerization

11

ها بلورنانوها، به منظور بلورتولید نانو در 1شده پورنیک خشک از پودراستفاده ،نانو آوری فنجالب از کاربردیک

(. 111است ) گزارش شده شتوسط یین و همکاران داروهاست،بهبود حاللیت سازگاری و یا افزایش زیست

حالل در حضور اتاین ترکیبشده پودر خشکو پیشرفته دارویی با پورنیک و چند ترکیبF127 پورنیک

.دش قرار گرفته استفاده مورد آلی

نانوهیبریدهاتاینر توسط صورت پیشرفته به 2کمپتوتسینمحلول در آب مانند کم یک روش جدید ارائه داروهای غیریونی

ماده فعال در از میسل صورت مشتقات بهبرای اولین بار کمپتوتسین(. 112) است گزارش شده شو همکاران

هیدروکسیدهای نانو ذرات، فرایند تبادل یونتوسط ی با بارمنفیها میسلاست. تهیه شده بارمنفیبا سطح

کمپتوتسینشد. نامیده هیبریدنانوساختار این . در نتیجه دهند شده را تشکیل می دار کپسول منیزیم و آلومینیوم

دهد نتایج نشان می رهایش یافت.به سرعت 2/1و pH 5/5در دو و دقیقه 10 مدت زماندر طور کامل هب

های دارورسانی ها در سیستم آن پتانسیل بسیار عالی افزایش یافته، که بیانگر سه برابریزان دارو به م بارگذاری

بدون تواند میشده کنترل مقدار داروهیبرید در ، نانودهد بررسی اثرات سمیت این ترکیب نشان میباشد. می

یفعال به سطح خارج یبیولوژیکهای مولکول اتصالتوانایی باشد. داشته آبدر یپراکندگی خوب سمیت

درتوان را می هیبریدهادهد که این نشان می رهایش دارو از کمپلکس و همچنین پتانسیل کنترل هیبریدهانانو

.(112)کرد استفاده محلول اروهای غیریونی کمتحویل د

ارش گز رسانی ژن دربه عنوان ناقل غیر ویروسی نانوهیبریدها جالب استفاده از اتیکی دیگر از مطالع

پروتئین فلورسنت سبز بین کننده پروموتر پشتیبانی ومعین کامل توسط یک ژن نانوهیبریدها است. شده

یک نوع، (Glioma L9تومور مغزی ) سلول یک نوع به نانوهیبریدها .است ههای میزبان معدنی ساخته شد الیه

ی. تماماند هحویل داده شدقلبی ت ای یاخته ماهیچهو (Choriocarcinoma 1JEG) سرطان رحم سلول

. (111)باشند های انتقالی می % در سیستم90 کارایی ها قادر به اتصال به نانوهیبریدها با ژن و ها سلول

دارلکپسو DNAمولکول .کنند پیروی می ویروسی یهای انتقال های کلیدی سیستم از ویژگینانوهیبریدها

اتصال . عالوه بر اینشوند می محافظت یا تخریبو د هنگامزو شناسایی معدنی، در برابرهای بین الیهشده

های دارورسانی سیستم ، درگروه هیدروکسیل نانوهیبریدها توسط های زیستی فعال به سطح بیرونی مولکول

کمتر و DNA بکارگیری شاملنانوهیبریدی های . از دیگر مزایای سیستمباشند اهمیت می دارایمند بسیار هدف

کنترل قادر به نانوهیبریدها کارگیری بهبا . عالوه بر این، توان نام برد ها را می ائه چندین ژن به سلولتوانایی ار

1 Pluronic 2 Camptothecin

12

ناقل با استفاده از مقدار داروچنین کنترل خواهیم بود. به داخل سلول DNA قرارگیریبا تنظیم ژن هدف

کارگیری منظور به . بهاست ندهکن گیر و خسته ویروسی وقت های ناقلاست. آماده سازی دشوار ویروسی

بنابراین ها در یک مرحله بسیار مهم است سازی آن امکان آماده ،ها ای از ژن طیف گسترده براینانوهیبریدها

(.111) استاهمیت دارای کاهش زمان تولید

1نگهدارنده نانوظرف آوریفن. در این راستا، برخی است گشوده سانیرتشخیص پزشکی، درمان و دارو را درهای جدیدی راهنانو آوری فن

حامل در نانوبه عنوان ،ایمنی پیچیده بدن مقاومت در برابر سیستمقادر به ،تزریقی حاملنانو های سیستماز

-b-(لینزاساگ متیل-2)-بیوتین )پلی شده با دار عاملکوپلیمرهای از ند.ا شدهریزی برنامهجهت اهداف خاص

لیگاندو استفاده شد ظرف نانو نگهدارنده ، برای تشکیلمتیل اکسازولین(-2پلی)-b-متیل سیلوکسان( پلی)دی

نشان ظرف نانو نگهدارندهمتصل شد. به طور خاص، 2استرپتاودین اتصال عاملبا استفاده از شده داربیوتین

های رنده حاملگیاتصال دادند.هدف قرار مورد را 1Aگیرنده با 1ریزه خوارهای سلول ،با فلورسنس شدهدار

سمیت منجر به بروز حامل هایلااتص ست.ها سایر سلول انسانی و های لولسدر جذب عروقی تابع ،عمومی

.(115) بسیار کارآمد استتشخیصی و درمانی در اهداف دارورسانی این حامل در بدن نخواهد شد. سلولی

الیافهای دارورسانی بر پایه نانو سیستممانند ه فرآیند آن شود. میاستفاده ارهامیکرو و نانوساختدر تهیه پلیمرهای متعدد یستاتیکریسندگی الکتروااز

نیروهای بر غلبه ، باکیلوولت 10 تا 4پتانسیل بین با حاوی محلول دارو/پلیمرجریان مایع با پرتاب ،یک جت

کمتر قطر باالیاف ،ند(شو نامیده می 5)یک مخروط تیلور /پلیمر در هواداروالکتریکی کشش سطحی محلول

ارائه شده است: فرضیه جت، دو شتاب همانند الکتریکی در این فرآیند (.114)دهند می تشکیل را میکرومتراز

تحت فرآینداست پیوستهرشته تک یک تولید نیروهای شعاعی )ب( محلول تحتجریان افزایش)الف(

یا و پارچه نبافتهبه شکل توان بر روی صفحه را می الیافتبخیر حالل، بعد از .(116) یدگی ناپایدارخم

الکتریک قطر الیاف تابعی از کشش سطحی محلول، ثابت دی کرد. جمع آوری شکل تنیده بی های درهم رشته

)حاصل از( الیاف دهنده تشکیل و میدان الکترواستاتیک است. ماهیت پلیمر سرعت جریان، یپلیمر محلول

بهبود رهایش پایدار داروهای تسریع فرآیند آزادسازی و پلیمرهای محلول در لدر تشکی ریسندگی الکتریکی

گزارش شو همکارانورک توسط 4ایتراکنزول آزادسازی درنانوالیاف از استفاده نامحلول نقش دارد.

1 Nanocontainer 2 Streptavidin 3 Macrophage 4 Taylor 5 itraconazole

11

داروهایکامل آزادسازی. است نانومتر تا چند میکرومتر 400قطر الیاف در محدوده .(111)است شده

بیماری، جراحتبهبود درنانوالیاف از قابلیت کاربردینشان ،سرعت آزادسازی داروتناسب و ول محل کم

(.115) باشد می موضعی هایدهان و کاربرد

آینده عملکردهای

با پایداری نانو ذرات باشد. پزشکی، مربوط به سیستم دارورسانی میدر نانو ذراتتجاری هایاکثر کاربرد

اند. شده علوم زیستیهای کاربرددر های آلی دانه رنگ جایگزین، های چندگانه باال تو همچنین قابلی نوری

نانو ذرات هدایت ،حاملدر هدایت و کنترل عملکرد نانو از جمله های جدید برخی از پیشرفت توان به می

های دن بافتبر به منظور از بین در مرحله بعد آزادسازی دارو و یا حرارت آنو سرطانی مغناطیسی به بافت

ناشی ازچندمنظوره و قابل کنترل موادی با کاربردهای به ها را آن، نانوموادپیشرفت روند اشاره کرد. سرطانی

(.165) است تبدیل کرده های نانو دستگاه های خارجی عالمت

15

مراجع1. The Royal Society. Nanoscience and nanotechnologies: opportunities and uncertainties.

London: Royal Society, 2004:4.

2. Jores K, Mehnert W, Mader K. Physicochemical investigations on solid–lipid nanoparti-

cles and on oil loaded solid–lipid nanoparticles: a nuclear magnetic resonance and elec-

tron spin resonance study. Pharm Res 2003; 20:1274.

3. Maestrell F, Mura P, Alonso MJ. Formulation and characterization of triclosan sub-

micron emulsions and nanocapsules. J Microencapsul 2004; 21:857.

4. Lochmann D, Vogel V, Weyermann J, et al. Physicochemical characterization of

protamine-phosphorothioate nanoparticles. J Microencapsul 2004; 21:625.

5. Geze A, Putaux JL, Choisnard L, Jehan P, Wouessidjewe D. Long term shelf stability of

amphiphilic B-cyclodextrin nanospheres suspensions monitored by dynamic light scat-

tering and cryo-transmission electron microscopy. J Microencapsul 2004; 21:607.

6. Wang X, Dai J, Chen Z, et al. Bioavailability and pharmacokinetics of cyclosporine A-

loaded pH sensitive nanoparticles for oral administration. J Control Release 2004;

97:421.

7. Yoo HS, Park TG. Biodegradable nanoparticles containing protein–fatty acid complexes

for oral delivery of salmon calcitonin. J Pharm Sci 2004; 93:488.

8. Mo Y, Lim LY. Mechanistic study of the uptake of wheat germ agglutinin-conjugated

PLGA nano particles by A549 cells. J Pharm Sci 2004; 93:20.

9. Alphandary HP, Aboubaker M, Jaillard D, Couvreur P, Vauthier C. Visualization of

insu-lin loaded nanocapsules: in vitro and in vivo studies after oral administration to rats.

Pharm Res 2003; 20:1071.

10. Hoet P, Hohlfeld IB, Salata OV. Nanoparticles—known and unknown health risks. J

Nanobiotechnol 2004; 2:12.

11. Venkateswarlu V, Manjunath K. Preparation, characterization and in vitro release

kinetics of clozapine solid–lipid nanoparticles. J Control Release 2004; 95:627.

12. Dingler A, Gohla S. Production of solid–lipid nanoparticles (SLN): scaling up

feasibilities. J Microencapsul 2002; 19:11.

13. Gasco MR. Method for producing solid–lipid microspheres having narrow size distribu-

tion. US Patent 5,250,236, 1993.

14. Mehnert W, Mader K. Solid–lipid nanocapsules production, characterization and appli-

cations. Adv Drug Deliv Rev 2001; 47:165.

15. Muller RH, Mader K, Gohla S. Solid–lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug

delivery–a review of the state of the art. Eur J Pharm Biopharm 2000; 50:161.

16. Beck RCR, Pohlman AR, Guterres SS. Nanoparticles-coated microparticles: preparation

and characterization. J Microencapsul 2004; 21:499.

17. Rodriguez SG, Allemann E, Fessi H, Doelker E. Physicochemical parameters associated

with nanoparticles formation in the salting out, emulsification-diffusion and nanopre-

cipitation methods. Pharm Res 2004; 21:1428.

18. Liao X, Wiedmann TS. Measurement of process-dependent material properties of

pharmaceutical solids by nanoindentation. J Pharm Sci 2004; 94:79. 19. Rigaldie Y, Largeteau A, Lemagnen G, et al. Effects of high hydrostatic pressure on

several sensitive therapeutic molecules and a soft nano-dispersed drug delivery system.

Pharm Res 2003; 20:2036.

20. Fruhling J, Penasse W, Brassine C, et al. Intracellular penetration of liposomes

containing a water insoluble antimitotic drug in L1210 cells. Eur J Cancer 1980;

16:1409.

14

21. Laurent G, Laduron C, Ruysschaert JM, Deleers M. Inhibition of cationic liposomes of

3H-thymidine incorporation into DNA of L1210 cells. Res Commun Chem Pathol

Pharmacol 1981; 31:515.

22. Hecq J, Deleers M, Fanara D, Vranckx H, Amighi K. Preparation and characterization of

nanocrystals for solubility and dissolution rate enhancement of Nifedipine. Int J Pharm

2005; 299:167–177.

23. Hecq J, Deleers M, Fanara D, et al. Preparation and in vitro/in vivo evaluation of nano-

sized crystals for dissolution rate enhancement of UCB-35440-3, a highly-dosed poorly

water soluble weak base. Eur J Pharm Biopharm 2006; 64:360–368.

24. Vranckx H, Demoustier M, Deleers M. Pharmaceutical composition comprising nano-

capsules. US Patent 05500224, March 19, 1996.

25. Fanara D, Grognet P, Berwaer M, Deleers M. Use of pharmaceutical compositions capa-

ble of being gelled in Periodontology. US Patent 6471970, WO 09956726, EP

01073414, October 29, 2002.

26. Fanara D, Berwaer M, Deleers M. Pharmaceutical compositions capable of being gelled.

US Patent 6464987, WO09956725, EP01073415, October 15, 2002.

27. LaVan DA, McGuire T, Langer R. Small scale systems for in vivo drug delivery. Nat

Biotechnol 2003; 21:1184.

28. Saltzman WM, Olbricht WL. Building drug delivery into tissue engineering. Nat Rev

2002; 11:177.

29. Ziaie B, Baldi A, Lei M, Gu Y, Siegel RA. Hard and soft micromachining for biomems:

review of techniques and examples of applications in microfluidics and drug delivery.

Adv Drug Deliv Rev 2004; 56:145.

30. Su YC, Lin L. A water powered microdrug delivery system. J Electrochem Syst 2004;

13:75.

31. McAllister DV, Allen MG, Prausnitz MR. Microfabricated microneedles for gene and

drug delivery. Annu Rev Biomed Eng 2000; 2:289.

32. eurtault B, Saulnier P, Benoit JP, Proust JE, Pech B, Richard J. Lipid nanocapsules,

preparation, method and use as a medicine. Patent No. W001/64328, 2000.

33. Heurtault B, Saulnier P, Pech B, Benoit JP, Proust JE. Interfacial stability of lipid

nanocap-sules. Colloids Surf B Biointerfaces 2003; 30:225.

34. Muller RH, Dingler T, Schneppe T, Gohla S. In: Wise D, ed. Handbook of

Pharmaceutical Controlled Release Technology. New York: Marcel Dekker, 2000:359.

35. Jenning V, Korting MS, Gohla S. Vitamin A loaded solid lipid nanoparticles for topical

use: drug release properties. J Control Release 2000; 66:115.

36. Muhlen AZ, Schwarz C, Mehnert W. Solid–lipid nanoparticles (SLNs) for controlled

drug deliver–drug release and release mechanism. Eur J Pharm Biopharm 1998; 45:149.

37. Dulieu C, Bazile D. Influence of lipid nanocapsules composition on their aptness to

freeze drying. Pharm Res 2005; 22:285.

38. Muller RH, Jacobs C, Kayser O. Nanosuspensions as particulate drug formulations in

therapy rational for development and what we can expect for the future. Adv Drug Deliv

Rev 2001; 47:3.

39. Jores K, Mehnert W, Drechesler M, Bunjes H, Johann C, Madder K. Investigations on

the structure of solid–lipid nanoparticles (SLN) and oil loaded solid lipid nanoparticles

by photon correlation spectroscopy, field flow fractionation and transmission electron

microscopy. J Control Release 2004; 95:217.

16

40. Muller RH, Radtke SA, Wissing SA. Solid–lipid nanoparticles (SLN) and

nanostructured lipid carriers (NLC) in cosmetic and dermatological preparations. Adv

Drug Deliv Rev 2002; 54:131.

41. Muller RH, Radtke M, Wissing SA. Nanostructured lipid matrices for improved micro-

encapsulation of drugs. Int J Pharm 2002; 242:121.

42. Chesnoy S, Huang L. Structure and function of lipid DNA complexes for gene delivery.

Annu Rev Biophys Struct 2000; 29:27. 43. Merdan T, Kopecek J, Kissel T. Prospects for cationic polymers in gene and oligonucle-

otides therapy against cancer. Adv Drug Deliv Rev 2001; 47:165.

44. Fournier E, Dufresne MH, Smith DC, Ranger M, Leroux JC. A novel step drug loading

procedure for water soluble amphiphilic nanocarriers. Pharm Res 2004; 21:962.

45. Heurtault B, Saulnier P, Pech B, Proust JE, Benoit JP. A novel phase inversion based

process for the preparation of lipid nanocarriers. Pharm Res 2002; 19:875.

46. Tabatt K, Sameti M, Olbrich C, Muller RH, Lehr CM. Effect of cationic lipid and matrix

lipid composition on solid–lipid nanoparticles mediated gene transfer. Eur J Pharm

Biopharm 2004; 57:155.

47. Rudolph C, Schillinger U, Ortiz A, Tabatt K, Plank C, Muller RH, Rosenecker J.

Application of novel solid–lipid (SLN) gene vector formulations based on a dimeric

HIV-1 TAT pep-tide in vitro and in vivo. Pharm Res 2004; 21:1662.

48. Liu F, Yang J, Huang L, Liu D. New cationic lipid formulation for gene transfer. Pharm

Res 1996; 13:1856.

49. Tabatt K, Kneuer C, Sameti M, et al. Transfection with different colloidal systems: com-

parison of solid–lipid nanoparticles and liposomes. J Control Release 2004; 97:321.

50. Kogure K, Moriguchi R, Sasaki K, Ueno M, Futaki S, Harashima H. Development of a

nonviral multifunctional envelop-type nanodevice by a novel lipid film hydration

method. J Control Release 2004; 98:317.

51. Lee KE, Cho SH, Lee HB, Jeong SY, Yuk SH. Microencapsulation of lipid

nanoparticles containing lipophilic drug. J Microencapsul 2003; 20:489.

52. Stevens PJ, Sekido M, Lee RJ. A folate receptor targeted lipid nanoparticles formulation

for a lipophilic paclitaxel prodrug. Pharm Res 2004; 21:2153.

53. Hou DZ, Xie CS, Huang KJ, Zhu CH. The production and characteristics of solid–lipid

nanoparticles (SLNs). Biomaterials 2003; 24:1781.

54. Olbrich C, Gessner A, Schroder W, Kayser O, Muller RH. Lipid–drug conjugate nano-

particles of the hydrophilic drug diminazene-cytotoxicity testing and mouse serum

absorption. J Control Release 2004; 96:425.

55. Cavalli R, Bargoni A, Podio V, Muntoni E, Zara GP, Gasco MR. Duodenal

administration of solid–lipid nanoparticles loaded with different percentages of

tobramycin. J Pharm Sci 2003; 92:1085.

56. Williams J, Lansdown R, Sweitzer R, Romanowski M, LaBell R, Ramaswami R, Unger

E. Nanoparticle drug delivery system for intravenous delivery of topoisomerase

inhibitors. J Control Release 2003; 91:167.

57. Kabanov AV, Batrakova EV, Alakhov VY. Pluronic block copolymers as novel polymer

therapeutics for drug and gene delivery. J Control Release 2002; 82:189.

58. Torchilin VP. Structure and design of polymeric surfactant-based drug delivery systems.

J Control Release 2001; 23:137.

59. Djordjevic J, Barch M, Uhrich E. Polymeric micelles based on amphiphilic scorpion like

macro molecules: novel carriers for water insoluble drugs. Pharm Res 2005; 22:24.

60. Kataoka K, Harada A, Nagasaki Y. Block copolymer micelles for drug delivery: design,

characterization and biological significance. Adv Drug Del Rev 2002; 54:113.

11

61. Kakizawa Y, Katakoa K. Block copolymer micelles for delivery of genes and related

com-pounds. Adv Drug Del Rev 2002; 54:203.

62. Rosler A, Vandermeulen GM, Klok HA. Advanced drug delivery devices via self assem-

bly of amphiphilic block copolymers. Adv Drug Del Rev 2001; 53:95.

63. Huh KM, Lee SC, Cho YW, Lee J, Jeong JH, Park K. Hydrotropic polymer micelle

system for delivery of paclitaxel. J Control Release 2005; 101:59.

64. Kwon GS, Katakoa K. Block copolymers micelles as long circulating drug vehicles. Adv

Drug Del Rev 1995; 16:295.

65. Burt HM, Zhang X, Toleikis P, Embree L, Hunter WL. Development of copolymers of

poly(d,l lactide) and methoxypolyethylene glycol as micellar carriers for paclitaxel.

Colloids Surf B Biointerfaces 1999; 16:161.

66. Fisher M, Vogtle F. Dendrimers: from design to application—a progress report. Angew

Chem Int Ed Engl 1999; 38:885.

67. Dufresne MH, Fournier F, Jones MC, Ranger M, Leroux JC. Block copolymers

micelles–engineering versatile carriers for drugs and biomacromolecules. In: Gurny R,

ed.Challenges in Drug Delivery for the New Millennium. Saint Priest: Bulletin

Technique Gattefosse’96, 2003:103.

68. Kwon G, Suwa S, Yokoyama T, Okano T, Sakurai Y, Katakoa K. Enhanced tumor

accumulation and prolonged circulation times of micelles forming poly(ethylene oxide-

aspartate) block copolymer–adriamycin conjugates. J Control Release 1994; 29:17.

69. Savic R, Luo L, Eisenberg A, Maysinger D. Micellar nano-containers distribute to

defined cytoplasmic organelles. Science 2003; 300:615.

70. Maeda H, Wu J, Sawa T, Matsumura Y, Hori K. Tumor vascular permeability and EPR

effect in macromolecular therapeutics: a review. J Control Release 2000; 65:271.

71. Brigger I, Dubernet C, Couvreur P. Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis. Adv

Drug Deliv Rev 2002; 54:631.

72. Francis MF, Cristea M, Yang Y, Winnik FM. Engineering polysaccharide-based

polymeric micelles to enhance permeability of cyclosporine A across caco-2 cells.

Pharm Res 2005; 22:209.

73. Ugazio E, Cavalli R, Gasco MR. Incorporation of cyclosporine A in solid–lipid nano-

particles (SLN). Int J Pharm 2002; 241:341.

74. Varela MC, Guzman M, Molpeceres J, Aberturas MDR, Puyol DR, Puyol MR.

Cyclosporine loaded polycaprolactone nanoparticles: immunosuppression and

nephrotoxicity in rats. Eur J Pharm Sci 2001; 12:471.

75. Gref R, Quellec P, Sanchez A, Calvo P, Dellacherie E, Alonso MJ. Development and

characterization of Cy-A loaded polylactic–polyethylene glycol PEG micro and nano-

particles: comparison with conventional PLA particulate carriers. Eur J Pharm Biopharm

2001; 51:111.

76. Campos AMD, Sanchez A, Alonso MJ. Chitosan nanoparticles: a new vehicle for the

improvement of the delivery of drugs to the ocular surfaces, application to cyclosporine

A. Int J Pharm 2001; 224:159.

77. Gao ZG, Fain HD, Rapoport N. Controlled and targeted tumor chemotherapy by

micellar-encapsulated drug and ultrasound. J Control Release 2005; 102:203.

78. Wu J, Akaike T, Hayashida K, Okamoto T, Okuyama A, Maeda H. Enhanced vascular

permeability in solid tumor involving peroxynitrite and matrix metalloproteinases. Jpn J

Cancer Res 2001; 92:439.

79. Torchelin VP, Lukyanov AN, Gao A, Papahadjopoulos B. Immunomicelles: targeted

pharmaceutical carriers for poorly soluble drugs. Proc Natl Acad Sci USA 2003;

100:6039.

15

80. Kabanov AV, Batrakova EV, Alakhov VY. An essential relationship between ATP

depletion and chemosensitizing activity of Pluronic block copolymers. J Control Release

2003; 91:75.

81. Na K, Lee KH, Bae YH. pH sensitivity and pH dependent interior structural change of

self assembled hydrogel nanoparticles of pullulan acetate/oligo-sulfonamide conjugate. J

Control Release 2004; 97:513.

82. Cammas S, Suzuki K, Sone C, Sakurai Y, Kataoka K, Okano T. Thermo responsive

polymer nanoparticles with a core shell micelle structure as site specific drug carriers. J

Control Release 1997; 48:157.

83. Chung JE, Yokoyama M, Yamato M, Aoyagi T, Sakurai Y, Okano T. Thermo

responsive drug delivery from polymeric micelles constructed using block copolymers of

poly(N-isopropylacrylamide) and poly(butylmethacrylate). J Control Release 1999;

62:115.

84. Panyam J, Labhasetwar V. Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to

cells and tissues. Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:329.

85. Vauthier C, Dubernet C, Fatal E, Alphandary HP, Couvreur P. Poly(alkylcyanoacrylates)

as bio degradable materials for biomedical applications. Adv Drug Deliv Rev 2003;

55:519.

86. Discher DE, Eisenberg A. Polymeric vesicles. Science 2002; 297:967.

87. Harrington KJ, Lewanski CR, Stewart JSW. Liposomes as vehicles for targeted therapy

of cancer. Part 2. Clinical development. Clin Oncol 2000; 12:16.

88. Xiong XY, Tam KC, Gan LH. Release kinetics of hydrophobic and hydrophilic model

drugs from Pluronic F127/poly(lactic acid) nanoparticles. J Control Release 2005;

103:73.

89. Zhang L, Hu Y, Jiang X, Yang C, Lu W, Yang YH. Camptothecin derivative-loaded

poly(caprolactone-co-lactide)-b-PEG-b-poly(caprolactone-c)-lactide nanoparticles and

their bio-distribution in mice. J Control Release 2004; 96:135. 90. Moghimi SM, Hunter AC, Murray JC. Long circulating and target specific nanoparti-

cles: theory to practice. Pharmacol Rev 2001; 53:283.

91. Shenderova A, Burke TG, Schwendeman SP. Stabilization of 10-hydroxy camptothecin

in poly(lactide-co-glycolide) microsphere delivery vehicles. Pharm Res 1997; 14:1406.

92. Hu Y, Jiang X, Ding Y, et al. Preparation and drug release behaviors of nimodipine-

loaded poly(caprolactone)-poly-(ethylene oxide) polylactide amphiphilic copolymer

nanoparticles. Biomaterials 2003; 24:2395.

93. Riley T, Stolnik S, Heald CR, et al. Physicochemical evaluation of nanoparticles assem-

bled from poly(lactic acid) poly(ethylene glycol) (PLA–PEG) block copolymers as drug

delivery vehicles. Langmuir 2001; 17:3168.

94. Yoo HS, Park TG. Folate receptor targeted biodegradable polymeric doxorubicin

micelles. J Control Release 2004; 96:273.

95. Lavasanifar A, Samuel J, Kwon GS. Poly(ethylene oxide) block poly(l-amino acid)

micelles for drug delivery. Adv Drug Deliv Rev 2002; 54:169.

96. Vriezema DM, Hoogboom J, Velonia K, et al. Vesicles and polymerized vesicles from

thi-ophene containing rod coil block copolymers. Nolte Angew Chem Int Ed 2003;

42:772.

97. Vriezema DM, Kros A, Gelder RD, Cornelissen JJLM, Rowan AE, Roeland J M.

Electroformed giant vesicles from thiophene containing rod coil diblock copolymers.

Macromolecules 2004; 37:4736.

98. Vriezema DM, Araganoes MC, Elemans HAAW, Cornelissen JJLM, Rowan AE,

Roeland JM. Self assembled nanoreactors. Chem Rev 2005; 105:1455.

19

99. Lee SC, Kim C, Kwon IC, Chung H, Jeong SY. Polymeric micelles of poly(2-ethyl-2-

oxazoline)-block–poly(caprolactone) copolymer as a carrier for paclitaxel. J Control

Release 2003; 89:437.

100. Vauthier C, Dubernet C, Chauvierre C, Brigger I, Couvreur P. Drug delivery to resistant

tumors: the potential of poly(alkyl cyanoacrylate) nanoparticles. J Control Release 2003;

93:151.

101. Mu L, Feng SS. A novel controlled release formulation for the anticancer drug paclitaxel

(Taxol): PLGA nanoparticles containing vitamin E TPGS. J Control Release 2003;

86:33.

102. Chauvierre C, Labarre D, Couvreur P, Vauthier C. Novel polysaccharide decorated

poly(isobutyl cyanoacrylate) nanoparticles. Pharm Res 2003; 20:1786.

103. Wartlick H, Schmitt SS, Strebhardt K, Kreuter J, Langer K. Tumor cell delivery of

antisense oligonucleotides by human serum albumin nanoparticles. J Control Release

2004; 96:483.

104. Crommelin DJA, Strom G, Jiskot W, Stenekes R, Mastrobattista E, Hennink WE.

Nanotechnological approaches for the delivery of macromolecules. J Control Release

2003; 87:81.

105. Ihre HR, Gagne L, Frechet JMJ, Szoka FC. Polyester dendritic systems for drug delivery

applications: in vitro and in vivo evaluations. Bioconjug Chem 2002; 13:453.

106. Liu MJ, Kono K, Frechet R. Water soluble dendritic unimolecular micelles, their poten-

tial as drug delivery agents. J Control Release 2000; 65:121.

107. Zhang GD, Harada A, Nishiyama N, et al. Polyion complex micelles entrapping cati-

onic dendrimer porphyrin: effective photosensitizer for photodynamic therapy of cancer.

J Control Release 2003; 93:141.

108. Ueno Y, Futagawa H, Takagi Y, Ueno A, Mizushima Y. Drug incorporating calcium

car-bonate nanoparticles for a new delivery system. J Control Release 2005; 103:93.

109. Vogel V, Lochmann D, Weyermann J, et al. Oligonucleotide-protamine-albumin nano-

particles: preparation, physical properties and intracellular distribution. J Control

Release 2005; 103:99.

110. Dinaure N, Lochmann D, Demirhan I, et al. Intracellular tracking of protamine/antisense

oligo nucleotides nanoparticles and their inhibitory effect on HIV-1 transacti-vation. J

Control Release 2004; 96:497.

111. Lochmann D, Vogel V, Weyermann J, et al. Physicochemical characterization of pro-

tamine phosphorothioate nanoparticles. J Microencapsul 2004; 21:643.

112. Ando T, Yamasaki M, Suzuki K. Protamines: Isolation, Characterization, Structure and

Function. Berlin: Springer, 1973.

113. Huang M, Khor E, Lim LY. Uptake and cytotoxicity of Chitosan molecules and nano-

particles: effects of molecular weight and degree on deacetylation. Pharm Res 2004;

21:344. 114. Janes KA, Fresneau MP, Marazuela A, Fabra A, Alonso MJ. Chitosan nanoparticles as

delivery systems for doxorubicin. J Control Release 2001; 73:255.

115. Ma ZS, Lim LY. Uptake of Chitosan and associated insulin in the caco-2 call

monolayers: a comparison between Chitosan molecules and Chitosan nanoparticles.

Pharm Res 2002; 19:1488.

116. Illum L, Gill IJ, Hinchcliffe M, Fisher AN, Davis SS. Chitosan as a novel nasal delivery

system for vaccines. Adv Drug Deliv Rev 2001; 51:81.

117. Campos AM, Diebold Y, Carvalho EL, Sanchez A, Alonso MJ. Chitosan nanoparticles

as new ocular drug delivery systems: in vitro stability, in vivo fate and cellular toxicity.

Pharm Res 2004; 21:803.

50

118. Hejazi R, Amiji M. Chitosan based gastrointestinal delivery systems. J Control Release

2003; 89:151.

119. Park JH, Kwon S, Nam JO, et al. Self assembled nanoparticles based on glycol Chitosan

bearing 5 B-cholanic acid for RGD peptide delivery. J Control Release 2005; 95:579.

120. De S, Robinson D. Polymer relationships during preparation of Chitosan-alginate and

poly-l-lysine-alginate nanospheres. J Control Release 2003; 89:101.

121. Yoo HS, Lee JE, Chung H, Kwon IC, Jeong SY. Self assembled nanoparticles

containing hydro phobically modified glycol Chitosan for gene delivery. J Control

Release 2005; 103:235.

122. Kumar M, Kong X, Behera AK, Hellermann GR, Lockey RF, Mohapatra SS. Chitosan

IFN-c-pDNA nanoparticles (CIN) therapy for allergic asthma. Gene Vaccines Ther

2001; 1:3.

123. Chu WH, Chin R, Huen T, Ferrari M. Silicone membrane nano-filters from sacrificial

oxide removal. J Micro Electrochem Syst 1999; 8:34.

124. Martin F, Walczak R, Boiarski A, et al. Tailoring width of microfabricated nanochannels

to solute size can be used to control diffusion kinetics. J Control Release 2005; 102:123.

125. Desai TA. Microfabrication technology for pancreatic cell encapsulation. Expert Opin

Biol Therap 2002; 2:633.

126. Desai TA, Hansford D, Ferrari M. Characterization of micromachined silicone

membranes for immunoisolation and bioseparation applications. J Membr Sci 1999;

159:221.

127. Lemarchand C, Couvreur P, Besnard M, Costantini D, Gref R. Novel polyester–polysac-

charide nanoparticles. Pharm Res 2003; 20:1284.

128. Muller BG, Leuenberger H, Kissel T. Albumin nanospheres as carriers for passive drug

targeting: an optimized manufacturing technique. Pharm Res 1996; 13:32.

129. Yamaguchi Y, Nagasawa T, Nakamura N, et al. Successful treatment of photodamaged

skin of nano scale atRA particles using novel transdermal delivery. J Control Release

2005; 104:29.

130. Lim SJ, Kim CK. Formulation parameters determining the physicochemical characteris-

tics of solid–lipid nanoparticles loaded with all trans-retinoic acid. Int J Pharm 2002;

243:135.

131. Lim SJ, Lee MK, Kim CK. Altered chemical and biological activities of all trans

incorpo-rated in solid–lipid nanoparticles powders. J Control Release 2004; 100:53.

132. Balthasar S, Michaelis K, Dinauer N, Briesen VH, Kreuter J, Langer K. Preparation and

characteri zation of antibody modified gelatin nanoparticles as carrier system for uptake

in lymphocytes. Biomaterials 2005; 26:2723.

133. Couvreur P, Barratt G, Fattal E, Legrand P, Vauthier C. Nanocapsule technology: a

review. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 2002; 19:99.

134. Dalencon F, Amjaud Y, Lafforgue C, Derouin F, Fessi H. Atovaquone and rifabutine

loaded nano capsules: formulation studies. Int J Pharm 1998; 153:127.

135. Hubert B, Atkinson J, Guerret M, Hoffman M, Devissaguet JP, Maincent P. The

prepara-tion and acute antihypertensive effects of a nanoparticular form of darodipine, a

dihy-dropyridine calcium entry blocker. Pharm Res 1991; 8:734.

136. Barrat G, Puisieux F, Yu WP, Foucher C, Fessi H, Devissaguet JP. Anti meta-static

activ-ity of MDP-l-alanyl cholesterol incorporated into various types of nanocapsules.

Int J Immuno-Pharmacol 1994; 16:457.

137. Calvo P, Alonso MJ, VilaJato JL, Robinson JR. Improved ocular bioavailability of

Indomethacin by novel ocular drug carriers. J Pharm Pharmacol 1996; 48:1147.

51

138. Chen H, Zhang Z, Almarsson O, Marier JF, Berkovitz D, Gardner CR. A novel lipid free

nanodispersion formulation of propofol and its characterization. Pharm Res 2005;

22:356.

139. Zweers MLT, Engbers GHM, Grijpma DW, Feijen J. Vitro degradation of nanoparticles

prepared from polymers based on dl-lactide glycolide and poly(ethylene oxide). J

Control Release 2004; 100:347.

140. Arbos P, Campenero MA, Arangoa MA, Renedo MJ, Irache JM. Influence of the surface

characteristics of PVM/MA nanoparticles on their bioadhesive properties. J Control

Release 2003; 89:19.

141. Luu YK, Kim K, Hsiao BS, Chu B, Hadjiargurou M. Development of a nanostructured

DNA delivery scaffold via electro-spinning of PLGA and PLA–PEG block copolymers.

J Control Release 2003; 89:341.

142. Murphy WL, Peters MC, Kohn DH, Mooney DJ. Sustained release of vascular endothe-

lial growth factor from mineralized poly(lactide-co-glycolide) scaffolds for tissue engi-

neering. Biomaterials 2000; 24:2521.

143. Whang K, Goldstick TK, Healy KE. A biodegradable polymer scaffold for delivery of

osteotropic factors. Biomaterials 2000; 24:2545.

144. Perez C, Sanchez A, Putnam D, Ting D, Langer R, Alonso MJ. Poly(lactic acid)–

poly(ethylene glycol) nanoparticles as new carriers for the delivery of plasmid DNA. J

Control Release 2001; 75:952.

145. Son YJ, Jang JS, Cho YW, et al. Biodistribution and antitumor efficacy of doxorubicin

loaded glycol Chitosan nano-aggregates by EPR effect. J Control Release 2003; 91:135.

146. Nigavekar SS, Sung LY, Llanes M, et al. 3H dendrimer nanoparticles organ/tumor

distribution. Pharm Res 2004; 21:476.

147. Balogh LP, Nigavekar SS, Cook AC, Minc L, Khan MK. Development of dendrimer

gold radioactive nano-composites to treat cancer microvasculature. Pharma Chem 2003;

2:94.

148. Aneed AE. An overview of current delivery systems in cancer gene therapy. J Control

Release 2004; 94:1.

149. Sakuma S, Sudo R, Suzuki N, Kikuchi H, Akashi M, Hayashi M. Mucoadhesion of

polystyrene nanoparticles having surface hydrophilic polymeric chains in the gastroin-

testinal tract. Int J Pharm 1999; 177:161.

150. Hayakawa T, Kawamura M, Okamoto M, Baba M, et al. Concanavalin A-immobilized

polystyrene nanospheres capture HIV-1 virions and gp120: potential approach towards

prevention of viral transmission. J Med Virol 1998; 56:327.

151. Akashi M, Niikawa T, Serizawa T, Hayakawa T, Baba M. Capture of HIV-1 gp120 and

virions by lectin immobilized polystyrene. Bioconjug Chem 1998; 9:50.

152. Ogawara KI, Higaki K, Kimura T. Major determinants in hepatic disposition of polysty-

rene nanospheres: implication for rational design of particulate drug carriers. Crit Rev

Ther Drug Carrier Syst 2002; 19:45.

153. Ogawara KI, Furumoto K, Nagayama S, et al. Precoating with serum albumin reduces

receptor-mediated hepatic disposition of polystyrene nanospheres: implications for

rational design of nanoparticles. J Control Release 2004; 100:451.

154. Bernkop-Schnurch A, Kast CE, Guggi D. Permeation enhancing polymers in oral

delivery of hydrophilic macromolecules: thiomer/GSH systems. J Control Release 2003;

93:95.

155. Li ZZ, Wen LX, Shao L, Chen JF. Fabrication of porous hollow silica nanoparticles and

their applications in drug release control. J Control Release 2004; 98:245.

52

156. Zhou O, Shimoda H, Gao B, Oh S, Fleming L, Yue G. Materials science of carbon nano-

tubes: fabri cation, integration and properties of macroscopic structures of carbon nano-

tubes. Acc Chem Res 2002; 35:1045.

157. Iijima S. Helical microtubules of graphitic carbon. Nature 1991; 354:56.

158. Maurin G, Stepanek I, Bernier P, Colomer JF, Nagy JB, Henn F. Segmented and opened

multiwalled carbon nanotubes. Carbon 2001; 39:1273.

159. Nanotechnology Now. Nanotubes survey, April 2003.

160. Nam JM, Thaxton CC, Mirkin CA. Nanoparticles based bio bar codes for the ultrasensi-

tive detection of proteins. Science 2003; 301:1884.

161. Mahtab R, Rogers JP, Murphy CJ. Protein sized quantum dot luminescence can distin-

guish between “straight,” “bent” and “kinked” oligonucleotides. J Am Chem Soc 1995;

117:9099. 162. Cao YC, Jin R, Nam JM, Thaxton CS, Mirkin CA. Raman dye labeled nanoparticles

probes for proteins. J Am Chem Soc 2003; 125:14676.

163. CMP Scientifica. Nanotech: The tiny revolution. copyrighted, 2001.

164. Salata OV. Applications of nanoparticles in biology and medicine. J Nanobiotechnol

2004; 2:3.

165. Pankhurst QA, Connolly J, Jones SK, Dobson J. Applications of magnetic nanoparticles

in biomedicine. J Phys D Appl Phys 2003; 36:R167.

166. Reich DH, Tanase M, Hultgren A, Bauer LA, Chen CS, Meyer GJ. Biological

applications of multifunctional magnetic nanowires. J Appl Phys 2003; 93:7275.

167. Kast CE, Guggi D, Langoth N, Bernkop-Schnurch A. Development and in vivo evalua-

tion of an oral delivery system for low molecular weight heparin based on thiolated

polycarbophil. Pharm Res 2003; 20:931.

168. Bernkop-Schnurch A, Hoffer MH, Krum K. Thiomers for oral delivery of hydrophilic

macromolecular drugs. Expert Opin Drug Deliv 2004; 1:87.

169. Leitner VM, Guggi D, Krauland AH, Bernkop-Schnurch A. Nasal delivery of human

growth hormone: in vitro and in vivo evaluation of a thiomer/GSH microparticulate

delivery system. J Control Release 2004; 100:87.

170. Commercially available nanoparticles and nanospheres for medical applications. www.

microspheres-nanospheres.com.

171. Yin SX, Franchini M, Chen J, et al. Bioavailability enhancement of a COX-2 inhibitor

BMS-347070, from a nanocrystalline dispersion prepared by spray drying. J Pharm Sci

2005; 94:1598.

172. Tyner KM, Schiffman SR, Giannelis EP. Nanohybrids as delivery vehicles for camp-

tothecin. J Control Release 2004; 95:501.

173. Tyner KM, Roberson MS, Berghorn KA, et al. Intercalation, delivery and expression of

the gene encoding green fluorescence protein utilizing nanohybrids. J Control Release

2004; 100:399.

174. Broz P, Benito SM, Saw CL, et al. Cell targeting by a generic receptor targeted polymer

nanocontainer platform. J Control Release 2005; 102:475.

175. Reneker DH, Chun I. Nanometer diameter of polymer, produced by electrospinning.

Nanotechnology 1996; 7:216.

176. Kath DS, Robinson KW, Attawia MA, Ko FW, Laurencin CT. Bioresorbable nanofiber

based systems for wound healing: optimization of fabrication parameters. Transactions

of the 28th Annual Meeting for the Society of Biomaterials, 2002:143.

177. Verreck G, Chun I, Peeters J, Rosenblatt J, Brewster ME. Preparation and characteriza-

tion of nanofibers containing amorphous drug dispersions generated by electrostatic

spinning. Pharm Res 2003; 20:810.

51

178. Verreck G, Chun I, Rosenblatt J, et al. Incorporation of drugs in an amorphous state into

electrospun nanofibers composed of a water insoluble non-biodegradable polymer. J

Control Release 2003; 92:349.

55

54

هااااا در دارورسااااانی سوسپانساااایوننانو

تزریقی

بر ای. رابینو

.دریاچه گرد، ایلینوی، ایاالت متحده آمریکا سازمان بهداشت و درمان بکستر،

تاریخیمقدمه

نیازبه نامحلول در آبهای دارو درمانی مدیریت منظور به کارآمد به عنوان ابزاری ها نانوسوسپانسیون نیاز به

دهه در طول خود، جذب های گیرنده عملکرد قوی با ابزار به ایننیاز مداوم .(1) است هدرسمیت شناخته ش

تمایل افزایش های جذب، منجر به گیرندهدارو با قوی اتصال .تقویت شد صنعت داروسازی توسط 1990

زیادیتعداد ، مشکلدارو دار کردنفرمول معمای حل .(2)است شده آب در کم محلول بکارگیری داروهای

رفعبرای 1سولفوکساید متیل دیاز آزمایشگاهی شرایطدر و اولیه در مرحله است. از داروها را برطرف کرده

حیوانی های بر روی نمونه این حامل دارو سمیتعدم . شد استفاده آب در نامحلولی و ماندگاری مشکالت

بودن کوچک (ب ،حاللعدم نیاز به ( یل الفدل به ها نانوسوسپانسیون .(1،5)است قرار گرفته ارزیابی مورد

و در نهایت جامد بلور فاز به میزان زیاد بارگذاری اجازه (ج ،داخل وریدی تحویل و سهولت اندازه ذرات

.است شناخته شده مناسبگزینه به عنوان، مطالعات حیوانیها در اثربخشی آن

های پیشین آوری فناواخر در سازی فرآیند همگن بسیار مورد تقاضاست. مهمکاربردی های برنامه اجرایدر جدید آوری فن ارائه

داخل چربی تولید تجاری امولسیون منظور به قرن بیستم نیمه دوم در و شیر سازی همگن برای نوزدهم قرن

عدم آلودگی در ،استریلشرایط ، یتمیزمسائلی نظیر بنابراین،. است مورد استفاده قرار گرفتهبیشتر وریدی

ی اجرایی بسیار ها طرح توسعهدر ذراتهمین دلیل است. به ست که برطرف شدهمدتها و سایر موارد حیطم

این تجهیزات طور مشابه بهتوان می تجهیزات صنعت رنگبر روی تغییرات الزمبا اعمال . (4) کارآمد است

دلیل کوچکی و به استیرن پلی قرار داد. ذرات سنتزشده به کمک استفادهمورد نیز داروییرا در کاربردهای

1 Dimethyl Sulfoxide

2

56

گذاری رسوب قدیمی های روشبا وجود . (6) قرار گرفتند استفاده یی مورددارو در کاربردهای عدم آلودگی،

به . (1) رخ داده است در طول قرن گذشتهشرایط سازی بهینه و مهندسی شیمیای در قابل توجه درک، و تبلور

مواد فعال از نقش اساسی درک (.5) است انجام شده ال فوق بحرانیسی پردازشاز روش توسعه تجاری تازگی

ها امولسیون و میذرات لیپوزو است. هشد انجام( 10) هاسینتیک دارو تأثیر و (9) فرمول پایداری در در سطح

نقش مهمی ایفا های دارورسانی توسعه سیستمدر در بدن،طوالنی گردش زمان با باال یمقدار دارودلیل به

ردند.ک

اجزاهای آوری فن از ترکیبیاز ،بیشتر های کاستی و غلبه بر به منظور بهبود عملکرد ها نانوسوسپانسیون در توسعه ،مواردی جزبه

1ءخالد و نجمااطریق از شده خشک های نانوسوسپانسیون بنابراین. شود استفاده می یترکیب های آوری فن

قابلیت، (12شدنی ) حل مولکولی های مکمل با شدندار ¬فرمول ،(11)ی بیشتر پایدارهایی نظیر دارای ویژگی

دارای لیپیدی های و سیستم (15) دارشده فرمولهای قرص ترکیب، (11) مایع داروهایبا امولسیون لیکتش

منظور به ،فرا صوت یسطح ارتعاش با سیال فوق بحرانی فرآیندترکیب از .باشند می (14) ریز کیسهچند

ماده فعال در محلول و اسپری (16پودر ) نانو با کارآیی مطلوب در تشکیل حد نانومتر در ازه ذراتاند کاهش

پذیری قابلیت انحالل ،امولسیون قالب از هتهیه شد 2لوکسات سوسپانسیون نانو .است استفاده شده (11) سطح

برای حالل تبخیر و ناسبم های پایدارکننده محلول آبی حاوی در سازی همگن، دارو در یک حالل فرار

ترکیب از ،پایدارنانوسوسپانسیون رسیدن بهبرای در نهایت (.15) باشند نانوسوسپانسیون را دارا می بازیابی

سریع، بارندگی در اثر ها بلور همگن شکاف (.19) شد سازی استفاده همگن سریع و گذاری رسوب های روش

تشکیل ی وناپایدار با ایجاد یکنواخت مکانیکی شوک این،عالوه بر .نقش دارد ها اندازه آن کاهش در

بیشتر نقش دارد. ترمودینامیکی یپایدار ها با مورف پلی گذاری، در تشکیل به روش رسوب 1ها مورف پلی

ساخت های روش و دار کردن¬فرمول

استراتژی به عنوان .شود دادهتشخیص کاردر )موثر( ترمودینامیکی نیروهای باید پایدار نانوسوسپانیون منظور تهیه به

یک درای که گونه به. یابد افزایش می کاهش اندازه ذرات با تماس سطح ،دارو از یمعین مقدار برای یک مثال

پیوندهای قوی و مستحکم. یابد افزایش می به طور قابل توجهی دارویی سیستم انرژی آزاد سطح، محیط آبی

منجر به از دیگر،، از سوی های آب مولکول بین مولکولی وند هیدروژنیپی و ،از یک سو دارو یبلورشبکه در

1 Lyophilized 2 Taxol 3 Polymorph

51

برقرار گریز آب یدارو با سطح های آب مولکولپیوندی بین در عوض، .شود گسیختن این پیوندها می هم

به یک استوالد اند. متمایلدانه بندی و ذرات رشد از نامطلوب انرژی ناحیه کاهش به یچنین سیستم .شود می

کوچکتر ذرات دهد چ نتایج نشان میفروندلی-استوالد با استفاده از معادله است. احتمالی دست یافته انیسممک

افزایشو کوچکتر ذرات بیشتر انحالل این امر منجر به .(20) دارند ذرات بزرگتر از یانرژی باالتر سطح

به .رود پیش می اندازه ذرات افزایش ها به سمت سوسپانسیون توزیع در نتیجه،. شود می ذرات بزرگتر اندازه

برگشت تراکم ودر طول زمان اندازه ذرات پایداریبرای ایجاد ها آن دار کردن¬در فرمول همین منظور

است. طراحی شده استراتژییک ، ناپذیر

ماده فعال است. دار کردن¬فرمول استراتژی دریک بخش اساسی ماده فعال در سطح مواد جانبی استفاده از

یدارو سطح ارتباط با برقراریقادر به ترتیب اینبه باشد هر دو فاز با سازگار تواند می ویژه ر سطحد

انرژی آزاد سطح کاهش با کنش برهم تاثیر .باشد می از سوی دیگر آبی محیطو یک طرف از گریز آب

مهار به قادر فعال در سطح ماده، در اثر بار یونی مجاور ذرات یالکترواستاتیک دافعه .ه استگیری شد اندازه

با برد ذراتدافعه بر غلبه و نمکدر اثر افزودن الکتریک دی)ثابت( افزایش با با این حال خواهد بود. انبوهش2

r- (r است ذرات بین فاصله،) ممکن است ها را در فاصله بسیار نزدیکی از هم نگه داشت. توان آن باز هم می

کوتاه اتاثر در معرض، دو قطبی قطبیدو آنی کنش برهم ناشی از ندنر قوی البسیا نیروهایتحت تاثیر ها آن

(6rجلوگیری از برای همین دلیل،به .یافتخواهد تجمع ذرات تحت این شرایط، (.21) نیز قرار گیرند (-

به ، یونی مواد فعال در سطح ترکیب با و الکترواستاتیک غیر ابزار استفاده از با خیلی نزدیک های تماس

کوپلیمر ی تودهنوع ،1توان به پلوکسمر می به عنوان مثال شد.پرداخته ماده فعال در سطح ی ازطراحی نوع دوم

ی نزدیکدر یماده فعال در سطح چنین حاوی ذرات اشاره کرد. دوست آب و گریز آب های با حوزه خنثی

این نوع از بنابراین. همراه است آنتروپی دادن از دست و پلیمری های زنجیره جنبش یتمحدودبا ،یکدیگر

.شود استفاده می در طول زمان تجمع به حداقل رساندن منظور به ،یونی دافعه به همراه دافعه

رسوب دهی رسوب حاویفوق اشباع ترکیبی، غیر حاللشدن دارو در حالل مناسب و سپس مخلوط کردن با از حل

پس شود سبتدا باید هسته فاز جامد در محلول تشکیل است: در ا یشود. این یک فرآیند دو بخش حاصل می

. برای در این فرآیند نقش داردو سرعت نظم و ترتیبد کرد. شرایطی مانند حالل، دما، نبلورها رشد خواه

ای طراحی ها، شرایط بهینه آن به حداقل رساندن رشد وها ساخت سریع هسته کوچک دارو، با های بلورتهیه

ری رشد بسیا بافوق اشباع با افزودن سریع داروی محلول به ترکیب نامحلول، ترکیبیکار، . برای انجام اینشد

1 Poloxamers

55

.هاست آن )بلور( رشد محدود ،به محلول داروها غیر حالل نسبتمزیت زیرا(. 22) شود ها تشکیل می هسته از

خالص بزرگ بلوره برای رسیدن باست، اما داروییرایج آوری¬فنمخالف العملاین دستور که با وجود این

کارآمد است.تر با رشد آهسته

به تنهایی قادر به تولید دهی رسوبکه در نهایت مشخص شد ،شرایط در بهینه سازی های زیاد با وجود تالش

بیش از حد بزرگ است و به طور معمولتزریقی هایکاربرد منظور به. اندازه ذرات باشد نمیذرات مناسب

ها از ، سوسپانسیونگیری سرعت شکل با توجه به. عالوه بر این، شوند می توزیع یکنواخترغی طور بهذرات

تمایل به رشد ناپایدار ذرات. توزیع دارندتکامل رشد و پایدار و در طول زمان تمایل بهنا لحاظ ترمودینامیکی

گذاری، رسوبه روش ب سریع ی در حال تشکیلبلور ساختار .دارندشکل بی های بلورو یا تکامل ها بلوراندازه

دارند. نقص شبکه و مورفولوژی سوزن مانند به تشکیل ساختاری باتمایل

سازی همگن. هاینز شود میها استفاده و لیپوزوم ها سیستم فاز مایع مانند امولسیون تجزیه منظور به ساز پیستون همگندهانه

ماده فعال در سطحجامد در حضور ایداروهی بلوراز این روش برای کاهش اندازه باراولین برای (1)

باریک از یک شکاف دارو به شکل سوسپانسیون. در حال حاضر این روش شامل عبور است استفاده کرده

های باریک از محیط. همانطور که سرعت سیال باشد میتنظیم متغیر با( PSI 40000-4000)تحت فشار باال

های تشکیل حباب منجر به افت فشار .قابل ارزیابی است لیاصل برنو ه کمکب اتفشار قطر یابد افزایش می

منجر به فشار افت سریع. شود می فشار بیشترافت ، اما پس از آن سیال وارد یک منطقه با شود میبخار آب

اندازه در کند. بزرگترین کاهش فراهم میرا که انرژی الزم برای شکستن ذرات شوند هایی می ایجاد حباب

ترک خوردگی اولیه توان علت این مساله را در اثر میدهد. رخ می ر سوسپانسیون از شکافبا اولین عبو

به طور معمول دهد مشاهدات نشان می .، توجیه کردتر های کوچک بلورتبدیل به ودر امتداد صفحات ها بلور

ایند پرتاب شدیدتحت فر، سوسپانسیون. کاهش حجم شود می کاهش اندازه نهایی ذرات منجر بهافزایش فشار

تواند مورد استفاده قرار گیرد است که می یهای جانبی مفید فن ، از جملهماده فعال در سطح دادنو خیس

دارو در صورتی کهمیکرومتر است. 2نانومتر تا 100(. متوسط اندازه ذرات با این روش به طور معمول از 21)

حساس به دارو. اگر شود اتوکالو استریلتحت سیوندر نهایت سوسپان ممکن است مقاوم باشد برابر گرما

شود. می استفادهاز مواد اولیه استریل در ابتدا ، باشدحرارت

دهی سازی و رسوب ترکیب همگن. صورت گرفت هر دو روش مربوط بهبرای غلبه بر معایب دهی سازی و رسوب های همگن ترکیب روش

های بلور در مرحله بعد .پذیر است امکانایط استریل حساس به حرارت در شرمحلول داروهای جداسازی

59

ی در مقایسه با روش ترکیب تولید شده بهکه ذرات دهد مینشان نتایج. ساز عبور کنند همگنیک از استریل

. عالوه بر ایناست تر به میزان قابل توجهی کوچک طور مجزا، ها به ذرات تولیدی به هر کدام از این روش

ممکن ای که گونه به شود. می دگرگونیدچار تغییر و بیشتر به روش رسوبی ناپایدار است وشده ذرات تشکیل

با ارائه انرژی دهد نتایج نشان می. همراه باشدشکل بیی هابلور به تبدیلو یرشد بلور با است در طول زمان

رشد توان مانع ، میدینامیکیترمو یپایدار با تشکیل و مواددر حال رسوب میانغلبه بر موانع منظور بهالزم

شد. ذرات

و درون بدنی آزمایشگاهی در شرایط سینتیک داروییو پایداریپیش بینی

)دارو( فرمولانتخاب ی و ترتیب ترین روش ترکیب مناسبانتخاب ،در آبپذیری کم با انحاللترکیب دار کردن¬فرمولتوسعه در

با اثر های بی و استفاده از چربی حالل دومنمک، استفاده از ، آماده سازیpH. تنظیم ها حائز اهمیت است آن

باال یبلورانرژی بااین روش برای ترکیبات سخت ها نقش دارد. پایداری مطلوب، در تشکیل نانوسوسپانسیون

ترکیبات بیشتر الزم و ضروری است.باال برای بارگیری logP و همچنین ترکیبات با (25)دمای ذوب باال( )

است. قرار گرفتهاستفاده مورد عنوان بستر سطحی مناسب به دارشده فرمولوسپانسیون نانوس

اندازه ذرا در عوامل مولکولی دار کردن¬فرمولدر را یآمیز توان استراتژی موفقیت می (،1 با توجه به شکل) بررسی ساختار مولکولیبا

بدون و حاللیت در آب )تنها با توجه به ساختار لگاریتممحور افقی طول. در ها طراحی کرد نانوسوسپانسیون

پدیده آب منجر به در. حاللیت بیش از حد است شده( رسم است نیاز به نقطه ذوب اندازه گیری و محاسبه شده

اندازه گیری درجه آزادی مولکول، به عنوان با )افزایش جمعیت اندازه ذرات(. آنتروپی شود می 1استوالد

، خراشیدگیتبلور، ی مانند بلور. نقص است شدهدر طول محور عمودی رسم ،بلورشاخص اختالل در

شبکه با تشکیل سریع فرآیند تبلور ها حائز اهمیت است. نانوسوسپانسیونرشد سازی، در همگن و خردکردن

ای گونه به(. 21است ) تر مناسب سفت و سخت با از دست دادن آنتروپی کمتر های کوچک مولکول دربلور

فرآیندهای ذرات بیش از حد بزرگ شود. از سوی دیگر دست یافتن بهتبلور سریع و بهتواند منجر می که

همراه ذرات کوچکتر به ایجاد منجر ،(24-25)خود در امتداد صفحات ها بلورترک و ضربهدر اثر فرسایشی

حالت با ارزیابی ،دیدر طول محور عموها مولکول یرسم آنتروپی فاز گاز خواهد شد. بابسیاری نقص با

)حاللیت بیشتر از چند زیاد هایی با حاللیت برای مولکول را تعیین کرد.میزان نقص توان ی میارتعاشی ساختار

منظور پایداری باید قبل ها به نانوسوسپانسیون. استتر مناسب دیگر دار کردن¬فرمولهای (، روشppm صد

1 Ostwald

40

دار کردن¬فرمول ها با مولکولاین دسته از سرعت تبلور . شوندخشک ء خالد و نجمااطریق از از استفاده

.(29) است بینی پیش قابل ،مناسب

ی و پایدار میزانبر اساس انعطاف پذیری مولکولی و حاللیت. ها نانوسوسپانسیون دار کردن¬فرمولاستراتژی طراحی .1 شکل

، یبلورهای تعداد نقصو زایی گیری سرعت هسته اندازهبا ین، . عالوه بر اشوند میارزیابی استوالد فاکتور پذیری توسط انحالل

پذیر است. امکانتر شکل ذرات کوچکتتعیین شکنندگی و

آزمایشگاهی حاللیت در شرایط به دارشده فرمول نانوسوسپانسیون. بعد از تزریق است بینی پیشها نیز قابل سوسپانسیون سینتیک داروییرفتار

پایداری فیزیکی در اثر . کاهش عبور دادبه صورت تجربی انجام آن را توان می ی،ر عبورنوارزیابی و محلول

یا و نشدنی در اکثر موارد حل کهاز ترکیبات ییها دهد. نمونه نشان می با سرعت پایین را ذرات، حاللیت

ذرات و یا سرعت وابسته به اندازه پذیری ، سرعت انحاللشوند حل می بالفاصله به طور تقریبی مواردی که

درون بدنی ممکن است در آزمایشات حالل عنوان شده بهسازی پالسما شبیهبا استفاده از .باشد می تزریق

مادهتنها با دانستن چفروندلی-استوالدشتین و ی. با استفاده از معادالت استوکس، اندست آید ی بهبهترنتایج

کرد محاسبه پذیری را توان سرعت انحالل ، مییختار مولکولو سا فرمولاستفاده شده در فعال در سطح )نوع(

توان از می درون بدنیشرایط در سینتیک داروییرفتار بینی با پیش، اجرای پروژه(. بنابراین قبل از 29،10)

مناسب بودن روش اطمینان حاصل کرد.

41

سینتیک دارویی نمایهیک پذیری انحاللسرعت . بر اساس است یش داده شدهنما 2داروهای تزریقی در شکل سینتیک دارویی نمایه

یکسان دار کردن¬فرمولهای دارویی با در سیستم. است طراحی شدهدر شرایط آزمایشگاهی نانوسوسپانسیون

مشابه وجود دارد سینتیک دارویی نمایه (pH یا حداکثر باال پذیری انحاللسطح در )به عنوان مثال تهیه شده

نانو ذرات(. در مقابل، 11) گیرد مشابه صورت می توزیع بافتی 1پروفن همانند فلوربی در نتیجه .(11،12)

(.15) تحلیل روند کبد و طحال یهابیگانه خوارممکن است برای اولین بار توسط کم محلول، دارشده فرمول

نتایج حاصل د. وش میمنتشر ها از آن به آرامی دارودر داخل سلول، نپس از حل شد دارشده فرمولترکیبات

شیب ،دقیقه از تزریق 10 مدت در دهد نشان می به طور نسبی Cmaxیک با موش صحرایی دراثر 5بررسی از

از آن پس با افتی ،خود رسیده اوج به افزایش در غلظت پالسما در حدود شش ساعت همراه باظاهری منحنی

تر طوالنیعمر در سگ به طرز محسوسی (. نیمهA2شکل ) است طوالنی با بیش از صد ساعت همراه بوده

(. در A2شکل شود ) مشاهده می مدت حذف طوالنی و رشددر متابولیت تاخیر با ردیابی (. B2است )شکل

(. به D2شکل ) دهد نشان میبیشتری را AUC و Cmax ها میکروذرات سوسپانسیون، نانوسوسپانسیونمقایسه با

کاهش با. کرد تعیینرا مهاجرت به خون توان میزان می بیشتر مکان در یک یذرات تزریقدلیل با تجزیه این

بیشتر نانوسوسپانسیونکه چگالی با فرض بر این .یابد می سرعت انحالل افزایش ،افزایش سطحو اندازه ذرات

این ترکیبات (.C2 )شکل است غلظت دارو در خون در مقایسه با پالسما خیلی باالتر بیشترست، از پالسما

د.نها جذب شوبیگانه خوارد توسط نهمچنین می توان البته، متصل شوند های قرمز مکن است به سلولم

1 Flurbiprofen

42

سینتیک دارویی نمایه( مقایسه A. )ها نانوسوسپانسیون درون بدنیدر شرایط ( PK) سینتیک دارویی نمایهشماتیک .2شکل

نانوسوسپانسیون کم محلول PK نمایه( مقایسه Bمتابولیت. )و اصلیبرای دو ترکیب کم محلول دارشده فرمولنانوسوسپانسیون

و نانو ذراتپالسما PK نمایه( مقایسه Dخون. ) وپالسما نانوسوسپانسیون کم محلول PK نمایه( مقایسه Cسگ. ) وموش

میکروذرات تزریقی

ایمنی نانوسوسپانسیون تزریقی است. آوری شده جمع ک پایگاه داده گستردهی صورت تزریق وریدی به سوسپانسیون نانو ذراتمشخصات

. (14)است جدید اغراق آمیز یی مقدار داروبا محلول وریدی سوسپانسیون نانو ذرات سال 50چشم انداز

( انسداد عروق تابعی از اندازه، تعداد و الف) است: از دو دیدگاه مورد توجه قرار گرفته یایمنی ذرات تزریق

.بیگانه خوارم ترکیب ذرات )ب( پاسخ سیست

از اندازه ذرا یتوزیع درون بدنی به عنوان تابع با عدم قابلیت متابولیزهتزریق است. ذرات سرعتوابسته به اندازه ذرات و ها اندام سینتیک داروییتوزیع

. در ریه، شوند می عروق ریوی منجر به مسدودشدن متر در مدت زمان طوالنیمیکرو 1بزرگتر از شوندگی

به های مویرگی ( از طریق دیواره16) مترمیکرو 12اجازه عبور ذرات کمتر از یمکانیسمتحت هاه خواربیگان

41

شوند می ها مویرگ در کاهش انسداد ذراتمنجر به . گردش عروق ریوی کنند ها را فراهم می خارج از ریه

(11.)

میکرومتر وجود دارد. 400تا 20ندازه تواند حاوی ذرات در ا ها می با این حال، شواهد انسداد مویرگی در ریه

تواند در بهبود عملکرد این وسیله میشد. برطرف 1دکرون یمیکرومتر 50تا 50با استفاده از فیلتر این پدیده

(.11) کار آید بهمیکرومتر 50کمتر ازباال و ذرات ییدارو مصرف مقدارنانوسوسپانسیون با ذرات

در مدت چند دقیقه سپس ( 15) در ریه اجام شدهمیکرومتر 1کتر از کوچنامحلول ذرات جداسازی اولیه

یک رفتار عنوان به (. این19،50) گیرند قرار می کبد و طحال بیگانه خوارهای توسط سلولدستخوش تغییر

. در است همیکرومتر معرفی شد 5اندازه کمتر از با ها و مواد خارجی میکروب در برابرها سلول ازطبیعی

. از لحاظ بافت شناسی کمی از است هموش، شواهدی از یک واکنش التهابی پیدا شد از عات متعددیمطال

از ح ایمنی این ذرات . ظاهرا سطاست ظاهر شده مترمیکرو 50و 10با اندازه ذرات ناشی ازقلبی مشکالت

معرفی مترمیکرو 50با اندازه کیلوگرم ه بر ذر 5×104میکرومتر و یا 10تا 5/0اندازه با کیلوگرم ه بر ذر 5×106

است. شده

است. اگر چه 1اپتیسنتایید مورد 2تصویربرداری اکوکاردیوگرافی منظور به آلبومین سوسپانسیون میکروکره

ذرات کوچکتر ناشی حال ، با ایندر بدن بسیار کوتاه است ذراتزمان اقامت به دلیل اختالل فراصوت ناشی از

میانگین طور ذرات بهاندازه قطر شوند. حذف می( MPS) بیگانه خوارط سیستم از فروپاشی ذرات اولیه توس

12تا ها در ابعاد بزرگتر از آنطیف وسیعی و میکرومتر 10 از کمتر ها % از آن91 البته میکرومتر است، 4/5-2

تا 4×105غلظت با کرهمیکرو به صورت توصیه شده مقدار دارو. حداکثر است نیزمشاهده شده میکرومتر

بر 9/9×101یا 1×109ی (. حداکثر تعداد ذرات تزریق51) است لیتر میلی 1/5 ، به اندازهلیتر میلی بر 5×105

.استکیلوگرم

برداری تشخیصی شده، به طور مداوم در تصویر محصول تایید عنوان یک بهآلبومین ذرات عالوه براین،

است. هر شکل گرفته تجمعیو یی در یک فرآیند گرمایشآلبومین انسان برگرفته ازشود. ذرات استفاده می

از ذرات بین %90میکروسکوپ نوری، بیش از با بررسی انجام شده توسط. ه استذر میلیون 5-5حاوی 5ویال

قابل .استمیکرومتر 50تا 20طور متوسط ذرات به ، در حالی که اندازهاست گزارش شدهمیکرومتر 10تا 10

در یک ذرات تعداد ی. محدوده پیشنهادکند تجاوز نمیمیکرومتر 140از ذراتکدام یچهذکر است اندازه

آزمایش با استفاده از(. 52) است 140000 شده حدود توصیهاست البته 100000تا 200000تزریق

1 Dacron 2 Echocardiographic 3 Optison TM 4 Vial

45

میکرومتر 24 ذره در ابعاد بیشتر از 100 با حجم کم،تزریقی وریدی محلول در ،USP<155>میکروسکوپی

، درUSP<155> استاندارده در محدود های دارویی نانوسوسپانسیون . بنابراین، ایمنیاست شاهده شدهم

است. به خود جلب کرده را اطمینان قابل توجهی ی،رسانی ریوی ذرات رادیوگرافی تزریق خون

به .هاست یونسوسپانس نانو دارویی دار کردن¬فرمول بیانگر عدم کارآیی ذرات بزرگ درتجزیه و تحلیل باال

ی مصرفیمقدار داروذرات بر اساس 1جدول میکرومتر است. در 1 از کوچکتر اندازه ذرات مراتب متوسط

.اند بندی شده طبقهسطح 5در یتزریق ذرات سطح نتایج حداکثر .1جدول

نتیجه ذره بر کیلوگرم( مقدار دارو) 1پروتکل (µmاندازه ذره )

PK (51) بررسی 6×109بولوس، 1/1

PK (54) بررسی 6/1×1012بولوس، 11/1-4/0

(19تحمل باال ) 5×106موش، بولوس، 5/0، 5، 10

(55تحمل باال ) 1×1010سگ، بولوس، 5/1

(50تحمل باال ) 5/2×105سگ، بولوس، 1/1

(16تحمل باال ) 9/5×101دقیقه بولوس، 2سگ، 5/1

(51ه )محصول تاییدشد 9/9×101انسان، بولوس، 4/5-0/2

، ارتباطات شخصی(1، بهداشت باکستر2تحمل باال )گاز جروم 4/2×1012موش، بولوس، 5/0

تحمل باال )گاز جروم، بهداشت باکستر، ارتباطات شخصی( 1/1×1012سگ، تزریق 5/0

هابیگانه خوار فاگوسیتیک سیستم پاسخ استیرن اتصال عرضی، متابولیزه شوندهغیر ستیرنا پلی ، ازحیوانیهای شده بر روی مدل انجاماکثر مطالعات در

اثر تر از ذرات بی بسیار سریع دارویی نانو ذرات .شود استفاده می 4التکس های کرهمیکرو و 5بنزن-وینیل دی

افزایش سرعت چرخه در(. 41) شوند هاست متابولیزه میبیگانه خوارای از که دسته 6ها توسط فاگولیزوزم

1کلونی سازانسداد منجر بهتواند ، مییبیگانه خوارفعالیت غیرمنتظره افتد. ی اتفاق میرکمت یهابیگانه خوار

د تمام مواد نتوان ها می (، این سلول41،45) بیگانه خوارها بیش از حد فعالیت در صورت البته(، 42) شود

ایدز به ناشی از فونت هایعمبتال به (. از نظر بالینی، در بیشتر بیماران 44) کنند هضم را پذیر تخریب زیست

1 Protocol 2 Jerome 3 Baxter 4 Styrene divinyl-Benzene 5 Latex 6 Phagolysosomes 7 Reticuloendothelial

44

( هابیگانه خوار گیری شده به و هدف سمیدوکسوروبیسین لیپوزومی )یک عامل ،1یسکاپو اسارکوم همراه

، این امردر نتیجه(. 46)است بودهنتیجه بیکریستین وین و بلومایسین بادر مقایسه با دوکسوروبیسین ترکیبی

.(41) شود میها خواربیگانه افزایش تعداد و فعالیت منجر به

تزریقی دار کردن¬فرمول کاربردهای

موضعیهای کننده حس بی .(45) اند بوده مزمن هایو درد جراحی عمل درکننده موضعی حس به دنبال یک ماده بی شو همکاران بودکر

. است تهمورد بررسی قرار گرف HI-2تتراکئینبا لسیتین پوشش داده شدهنانوسوسپانسیون گیکنند اثر بی حس

و ذرات کوچکتر (1نانومتر )توسط ضد کولتر 400 تا 100اندازه بین با از ذرات %50 ،فراصوت توسط فرآیند

دم موش بهحسی موضعی بیبا خاصیت هموستات ماده از مترمکعب سانتی 1/0. ندا تولید شدهمتر میکرو 4 از

.استفاده شد حیوانات به عنوان شاهداز ، 4و دیستال 5پروکسیمال یدو آزمایش تزریقدر . است تزریق شده

محل تزریق دم به مدت در ،موش به تزریق شده %10تتراکئین لسیتین با لسیتین پوشش داده شده نانوبلور

% در 1 یمحلول تتراکئین تزریقماندگاری (، در حالی که متوسط زمان n=9) ماندگار است ساعت 2/1±5/51

، بنابرایناست دریافت شدهتزریق پاسخ مثبت در محلهر دو گروه از(. n=9)است ساعت 4/5±5/1 دم موش

مدتدر %10تتراکئین محلول تزریق. است شده شناخته آسیب به عصببدون حسی موضعی بیعامل عنوان به

و داروغشا لسیتین بدون توسطکنترل منفی با . است بوده مرگ و میر بدون به دم مبتالیان به قانقاریا، دقیقه 10

موضعیهای های شدید بافت ای از آسیب . هیچ نشانهاست مشاهده نشده کننده حس هیچ اثر بی %،4 6دکستروز

قابل توجهی دراختالف ها،لتجمع نوتروفیلی ناشی از مقایسه التهاباز . است هشدنمشاهده ا سمیت سیستمیو ی

تاثیرگذار بر سطح . همه عوامل است همشاهده نشد %10و 1نانوسوسپانسیون ناشی از محلول یالتهاب بافت

ها ارائه رهایش دارویی پایدار، بدون سمیت از نانوسوسپانسیون (.49) است شده روز کنترل 15 به مدتالتهاب

است. شده

ها آن سمیت عصبی هایی از اعصاب وجود دارد، ها در بخش سازی نانوسوسپانسیون احتمال ذخیره از آنجا که

در معرض عصب سیاتیک موش گرفته شدهقراراثرات نانوسوسپانسیون است. رفتهمورد بررسی قرار گ

. از نظر است تحت کنترل بودهساعت 12 مدت عصب سیاتیک در ، تحت کنترل قرار گرفته شد.صحرایی

1 Kaposi’s sarcoma 2 Tetracaine 3 Coulter 4 Proximally 5 Distally 6 Dextrose

46

وجود نداشت. %4یا دکستروز و %1تتراکئین محلول %،10 تتراکئین نانوسوسپانسیونبین زیادیبالینی تفاوت

.(60)است ها انجام شده های به عمل آمده از عصب، در حالت غیرتزریقی نانوسوسپانسیون م بررسیتما

، در یک مدل تهیه شده باالدر تتراکائین روش مشابه که لسیتین با دار پوشش 1نانوسوسپانسیون دزوسینسمیت

دزوسین ، شاملشده دار فرمولدرد تجاری ضد محلول ای از مقایسهدالگان موش مورد بررسی قرار گرفت.

(. بیست موش در چهار گروه مورد مطالعه قرار 61)انجام داد گلیکول/آب پروپیلن 10/10در مخلوط 4/1%

ساعت با استفاده از معیارهای زیر 12واکنش پوست به مدت شد. تزریق IDمیلی لیتر 4/0به هرکدام گرفتند،

0است که 2تا 0زخم اتاثر تشکیل ،2تا 0زخم ،2تا 0 دل، تعا2تا 0 تغییر رنگ :مورد بررسی قرار گرفت

.شود میمنطقه آسیب محاسبه میزان سمیت در کل در بیشترین حد است. از روی امتیاز 2در کمترین حد و

ی باتزریق دالگانگرم میکرو 240( کمتر از P <01/0) 6±1/0 در دزوسین بلورمیکرو میکروگرم 240شاخص

و 5/1 ±1/0در شاخص %10 لسیتین و دکستروز غشا کننده منفی کنترل های . گروهتاس2/25±5/1شاخص

افزایش باسمیت کمتر، عالوه بر دزوسین بلورمیکرو. اند ی از خود نشان دادهسمیت سلولی پایین 2/0 ± 6/0

± 4/1 ن کهدالگا دقیقه در مقابل 115 ±9/16 به میزان (p<01/0) در مدت زمان فاکتور عدم درد قابل توجهی

باشد سازگار ،بافت ادارو ب کهعدم درد هنگامیشدت و طول مدت فاکتورهای . بنابرایناست دقیقه همراه 55

شود.میطوالنی

داخل وریدی 2هیپرترمی بدخیمو سدیم دنترولن برای درمان هیپرترمی بدخیم 1دارشده با فسفولیپید دنترولنهای پوششنانوسوسپانسیون

مورد ( کند ای است که در برخی از افراد پس از تماس با داروهای بیهوشی بروز می و کشندهوضعیت نادر )

از دار کردن¬فرمول، یک 5موجود، دنتریوم تزریقی مقدار دارو(. شکل 62مطالعه قرار گرفته شده است )

شده است که باید به آرامی تجدید ساخت شود تا یک محلول ءخالد و نجماکردن در اطریق خشک

mg/mL 11/0 لیتر در یک میلی 600تولید کند، بنابراین نیاز به تجویز حجم زیادی در حدودpH 4/9قلیایی

در مورد تنظیم یک مانور اضطراری به ویژه(. مشکالت مربوط به تجویز 61باشد ) و همچنین حاوی مانیتول می

ر آب در یک قالب تجدید ساخت محلول دجراحی، دشوار است. به منظور افزایش بارگیری این داروی کم

کننده با استفاده از مرغ پوشش داده شد که با همگنبا فسفولیپید تخم دنترولن یا سدیم دنترولنشده،

1 Dezocine 2 Malignant Hyperthermia 3 Dantrolene 4 Dantrium® Intravenous

41

، قابلیت تجدید ساخت سریع در یک دقیقه ءخالد و نجمااطریق کردن از خشک با تهیه شد. 1سازمیکروسیال

-سدیم( و نانوسوسپانسیون NS-D) دنترولنر دو نانوسوسپانسیون % برای ه14تا 10به منظور تهیه سوسپانسیون

500تا 400و NS-NaDنانومتری برای 500تا 100( ممکن شده است. اندازه ذرات NS-NaD) دنترولن

گیری شده است.اندازه NS-Dنانومتری برای

محلول فرمولی داروی سینتیکارز هم NS-NaDتفکیک هر دو نانوسوسپانسیون سریع است. مقایسه متداول

-را اندازه ی مصرفیمقدار داروهای پاسخ منحنی ،جلو عضوسنج کشش کند. یک مبدل دارو را فراهم می

ثابت قابل % پاسخ و بزرگی 94و 40الزم برای تولید یمقدار داروکند. این همچنین به عنوان گیری می

دار کردن¬فرمولمشخص شد. اگرچه زنی در مورد خوک معمولی مقادیر مشابههمچنین . مقایسه است

NS-D 40 مقدارED 0/1±2/0در هیپرترمی حساس بدخیم خوکی )حرکت یا کشش کمی باالتر از دنتریوم

mg/kg4/0±1/2 در برابر 4/1±5/0از نظر آماری معادل با ED95دهد، می (mg/kg1/0±6/0 در برابر

شود. نانوسوسپانیون ها به طور ک به ثابت تجویز میمهمتر است زیرا دارو یک خروجی نزدی 94ED .است

کند. میدرمان یا پیشگیری را هیپرترمی بدخیم ، در مدل خوکیموفقیت آمیزی

یفشار خون باالمشاهده شد که منجر به در خوک mg/kg IV 4/2 مقدار NS-NaDبا قطعات کوچک

با تزریق پودر شده ن شبیه به پاسخ دیده. ایشود می( و همچنین افت فشار خون سیستمی PAPشریان ریوی )

افزایش .حذف شد یمیکرومتر 6فیلتر کردن یکاضافهبا افت فشار خون سیستمینشده است. حل دانترولن

تنها حداقل افزایش در NS-Dاز طرف دیگر .نشداما حذف هبه طور قابل توجهی کاهش یافت PAPدر

PAP گمان بر این بود که کند. شود، ایجاد می میکرومتری تزریق می 2 را وقتی در سرعت مشابه با یک فیلتر

میکرومتری 1در توده بزرگتر از قطر NS-NaD% از 19تجمع ذرات پس از تزریق، مسئول این آثار است،

برابر را در پی داشت. 200مشاهده شد که رقیق شدگی

نانو ذراتی اوقات بعد از تزریق سریع تواند بعض شد که تجمع ذرات تزریقی میپیش از این، نشان داده

(sec 4/mL 1 )اما نه آهسته (min/mL 1) شود منجر به جریان پالگ می به طور اساسیمشاهده شود که

2وارد و یالکووسکی وسیله¬به(. توضیح اضافه 64، 65)رخ داده ینشان داد جریان پالگ( که 66داده شد )

. اگر یک تزریق یا آهسته تر یا سریع تر ایجاد شده استجریان سرعت مطابق باتزریق سرعتاست که در آن

تر است تر، ایمنافتد. استراتژی تزریق آهسته ین سرعت انجام شود، اتالف سریعتر ذرات ریز اتفاق میاز ا

PAPبدون تغییر تواند میفیلتر نشده، NS-Dاز mg/kg10 ها، تزریق سریع ذرات بزرگتر از (. در سگ66)

تری نسبت به سگ باشد.دهد که خوک ممکن است مدل حساس جویز شود که نشان میت

1 Microfluidizer 2 Ward and Yalkowski

45

هاقارچ ضد

قارچی حساس به دارو خاصیت بالینی بامطالعات پیشبدون IVبه صورت تواند میشود، دار فرمولبه عنوان یک نانوسوسپانسیون داروی ضد قارچ ایتراکونازول

-β-پروپیلبرابرِ داروی دردسترس از لحاظ تجاریِ هیدروکسی 10نزدیک به 40LD ایجاد مرگ و میر و با

( به موش تزریق شود. این ممکن .L.P)محصوالت دارویی جانسن، 1سیکلودکسترین محلول، اسپورانوکس

دهد، تا را کاهش می Cmaxاتفاق افتاده باشد و بنابراین سمیّت ایجاد شده به وسیله Cmaxاست به دلیل کاهش

دارو طی مدت شود. به دنبال آن جدا می MPSدر ابتدا به وسیله ایتراکونازولالل آهسته ذرات آنجا که انح

مقدار تجویز این مشخصات ایمنی اجازهشود. بودن آزاد میطوالنی تری، هنوز به میزانی کمتر از مقدار سمی

ایمنی در مورد قارچ کننده سیستمهای سرکوب دهد. در مدل می ها سگو ها موشبسیار بیشتری به دارو

شود که در محل عفونت کلیه می سطح داروافزایش بیشتر منجر به یمقدار دارودر موش، 2کاندیدا آلبیکانس

نی صفر با مقدار ودهد. در حقیقت، شمار کل نی در این بافت را کاهش میوتوجهی شمار کلطور قابلبه

اسپورانکس منجر به کاهش در واحدهای تشکیل سیلهو¬بههای باالی نانوسوسپانسیون ایجاد شد. درمان دارو

( مطابق است که مشخص 61یابند. این نتایج با کار آندس ) شود اما آنها به صفر تقلیل نمی نی میودهنده کل

حیاتی دینامیک دارویی/سینتیک داروییپارامتر AUC/MICکرد برای داروهای طبقه آزول ها، نسبت

حداقل غلظت MICای در زیر منحنی پالسمای دارو و ناحیه AUC. در اینجا مرتبط با اثربخشی درمانی است

یمم است. ها مستقل از غلظت ماکسبازدارنده است. اثربخشی آزول

قارچی مقاوم به دارو خاصیتمطالعات پیش بالینی با به یک ها ممکن است منجرنانوسوسپانسیون ی بیشترمقدار دارومصرف که دهد مینشان نینتایج حیوا

های العمل های حساسیت ضدقارچی شود. دستور بازنگری در تصحیح آزمایشگاهی و درون بدنی آزمون

به صورت: حساس در کمتر کاندیداهای مخاطی برای عفونت MICکنونی برای نقاط شکست تفسیری

بیشتر از و مقاوم در g/mLµ 4/0تا 24/0در (S-DD) مقدار دارو، حساس وابسته به ≤g/mLµ 124/0از

g/mLµ 0/1≤ ( به65است .) حساسیت میزان آزمایشاین مفهوم که اگر نتایج حاصل از

mL/µg 124/0≥MIC نشان دهد عفونت قارچی باید از لحاظ بالینی قابل درمان باشد و اگررا

mL/µg 0/1≤MIC و 24/0ود. بین دو مقدار باشد ایتراکونازول از لحاظ بالینی مؤثر نخواهد بg/mLµ 4/0

( درنظر گرفته شود. واضح است اگرچه این S-DD) ی مصرفیمقدار داروممکن است حساس به اندامگان

تواند بسته به شود، می می دار فرمولایتراکونازول یمقدار داروشده درباره ها با فرضیات ایجاد العمل دستور

1 Sporanox® 2 Candida albicans

49

های باالتر از لحاظ بالینی از طریق مقدار داروویز شود. اگر برچسب دارویی تأیید شده امروزی تج

آنچه که قابل مربوط به MICها قابل دستیابی باشد، سپس نقاط شکست تفسیری در مورد نانوسوسپانسیون

ود.ش اصالحباال رو بهممکن است می شود،درمان در نظر گرفته

نسبت به به طور معمولکه قارچی، های گونهی نسبت به که اثر بخش دهد مینتایج اولیه بر روی حیوانات نشان

بنابراین شود. دادههای ایتراکونازول نشانتواند برای نانوسوسپانسیون شده میدر نظر گرفتهمقاوم ایتراکونازول

وسیله¬بهمقاوم به ایتراکونازول کاندیدادر موش با یک گونه 1پردنیزولونیک مدل سازگار با سیستم ایمنی

حیوانات تحت درمان با بیشترمورد بحث قرار گرفت. زنده ماندن ( mL/µg 16=MIC) تورالعمل باالدس

روز مشاهده شد درحالی که همه حیوانات تحت درمان با 10نانوسوسپانسیون در انتهای آزمایش در

(.69اسپورانوکس مرده بودند )

مطالعات بالینیهای بنیادی ل به صورت بالینی در بیماران با پیوند آلرژنیک سلولفارماکوکنتیک نانوسوسپانسیون ایتراکونازو

(. در روزهای پنج و شش 10) روزه مورد مطالعه قرار گرفت 15ساز طی یک دوره درمانی داخل وریدی خون

گرم میلی 200ساعت داده شد که با 12در هر IVگرم از نانوسوسپانسیون به صورت میلی 200قبل از پیوند،

در پنج g/Lµ 400روز بعدی ادامه یافت. حالت پایا ایجاد نشد و میزان درمانگر در 12ساعت برای 25در هر

شده مشخص سینتیک داروییتا از شش مورد برای حداقل نه روز بعد از توقف درمان، حفظ شد. پارامترهای

( و سایر مقاالت 11ی )طور که در مرجع پزشکبا محلول تجاری اسپورانوکس مقایسه شد، همان 2در جدول

فهرست شده است.

بلوری، حجم بیشتری از محلول اسپورانوکس، سوسپانسیون نانو دار کردن¬فرمولشده که در مقایسه مشخص

تر و ناحیه بزرگتری از منحنی عمر طوالنیشوند تا یک نیم کند و آهسته تر پاکسازی می توزیع را اشغال می

MPSبا تجزیه مخزن سینتیک دارویی، ایجاد کند. این رفتار 25AUC ساعت، 25غلظت پالسما برای

ار شود. رهایش بعدی در تحویل بسی سازگار است که منجر به کاهش پاکسازی و افزایش حجم توزیع می

- داده کند، نشان باالتر نمود پیدا می AUCعمر و کاربرد مؤثر دارو وقتی با طوالنی نانوسوسپانسیون با نیم

شود. می

دهد که مقدار داروی تثبیت شده روزانه برای کند و نشان می ایج بالینی، اطالعات حیوانی را اثبات مینت

عمر نانوسوسپانسیون کاهش یابد. حفظ میزان اسپورانوکس ممکن است به یک تناوب مناسب با طول نیم

توانند دهد که بیماران می یمنشان این امکان راو است جالببسیار اتمام درمان روز، 9عوامل درمانی برای

همراه مقدار داروی خود را از نوع داخل وریدی به خوراکی تغییر دهند که برای مثال با ترخیص از بیمارستان 1 Prednisolone

60

تواند در طی فرایند انتقال برای اطمینان از تداوم تحویل است. داشتن یک مخزن داخلی قابل اعتماد از دارو می

ات بالینی آینده برای اثبات این دیدگاه مورد نیاز است.مقدار دارو، مفید باشد. مطالع

ضدسرطان: پاکلیتاکسل مشخصات و تولید

نانوسوسپانسیون تجاری است. دارویی از نوع فرمولشده ، یک تأییدکه برای سوسپانسیون تزریقی 1آبراکسان

شامل یک هسته پاکلیتاکسل است )این دارو( عبوری نشان داده شد، طور که با میکروسکوپ الکترونیهمان

تا 100نانومتر محصور شده است که در محدوده 110یک پوسته آلبومین با یک اندازه کلی وسیله¬بهکه

کلرید پاکلیتاکسل به یک کردن محلول متیلن(. این نانوسوسپانسیون با اضافه11نانومتری عمومیت دارد ) 200

شود. آلبومین به سطح حالل آبی کننده با سرعت کم ساخته میسرم آلبومین انسانی با استفاده از همگن محلول

کننده با فشار باال اندازه ذرات را کاهش کند. استفاده از همگن شود، مهاجرت می امولسیونی که ساخته می

شود، بنابراین ذرات را پایدار میسولفید دهد و موجب پیوند عرضی پوشش آلبومین از طریق پیوندهای دی می

کند. ذرات شامل یک ذرات را ترک می شود و سوسپانسیون آبی نانو کلرید سپس تبخیر میکند. متیلن می

نانومتری از آلبومین با پیوند پاکلیتاکسل پوشیده 24شودکه با یک پوسته ضخیم هسته پاکلیتاکسل آمورف می

. نکته مهم این (15) شود صافاستریل صورت ی کوچک است تا به به اندازه کافشده است. اندازه ذرات

های حساس، نیاز شود که میزبان مشکالتی شامل واکنش می دار فرمول ELاست که آبراکسان بدون کرموفور

شود. به تزریق طی دوره زمانی طوالنی شده، شسته شدن نرم کننده از مجموعه تزریق شده و غیره می

سینتیک داروییکند که در بالینی برای آبراکسان، پارامترهایی را در رابطه با تاکسول تعریف می سینتیک داروییعات مطال

ای تزریق آبراکسان به طور واضح منجر به دقیقه 10تر (. مدت کوتاه14، 15) شده استخالصه 1جدول

Cmax هم ارزی نزدیک نیمشود چهار ساعته می-پالسمایی باالتر از تاکسول تجویزشده با یک تزریق سه .-

1 Abraxane™

های بالینی بین سوسپانسیون ایتراکونازول و اسپورانوکسسینتیک داروییمقایسه .2جدول

اسپورانوکس نانوسوسپانسیون ایتراکونازول

Vss (L) 521±1611 154 ± 196

Cl (L/hr) 5/1 ± 14/1 1/4 ± 9/22

t½ (hr) 224 (12) 10متوسط و پایانی 5/14 ± 5/29 156 ±پایانی

AUC24 (μg hr/L) 10614 ± 41445 5961 ± 10604

61

عمر که پیش از این برای موش دیده نشد، یک سرعت حذف نهایی مشابه دارو از قسمت بافت را بازتاب

نانوسوسپانسیون را به چندین فاکتور احتمالی نسبت دادند. نخست، AUCکاهش 1کند. ابراهیم و همکاران می

های عروقی در مقایسه با تاکسول است. ز بخشتر پاکلیتاکسل نانوسوسپانسیونی در خارج اتقسیم سریع

بندی میزان جزء آزاد پالسمایی پاکلیتاکسل در دسترس برای تقسیم 2های کرموفورمشخص شده که میسل

دهد. چون با کرموفور بنابراین توزیع بافتی را از بخش خونی مرکزی کاهش می .دهد سلولی را کاهش می

سریعتر از جریان خون خارج شود. دلیل دوم شامل آبراکسان ود که نشده، ممکن است انتظار ر دار فرمول

. (16) واسطه آلبومین در ذرات است gp60از طریق جذب گیرنده 1ی سلولی از الیه کلونی سازعبور افزایش ی بین نانوسوسپانسیون پاکلیتاکسل آبراکسان و تاکسولسینتیک دارویمقایسه .3جدول

Cmax مقدار دارودارو/

(ng/mL) AUC(0–∞)

(ng hr/mL) 2/1t

(hr)

Cl

(2m/hr/L)

6100 6521 14 21 (min 31/2m/mg 135) آبراکسان

2110 1942 11 15 (hr 3/2m/mg 135) تاکسول

های بالینی آزمایشبیمار سرطان سینه مورد مطالعه قرار گرفت. تاکسول 560شامل IIIآبراکسان و تاکسول در یک آزمایش فاز

2 با استفاده از پروتکل استانداردی ازm/mg 114 دارو با استروئید و ساعت تزریق تجویز شد، که شامل 1با

2 شود. در مقابل، آبراکسان در موفور میوبه کر مربوط شدید برای مهار حساسیت هیستامینآنتیm/mg 260

تر برای شد. باوجود پروتکل تهاجمیداده G-CSFتر بدون داور یا محافظت ای کوتاهدقیقه 10در یک مدت

های آبراکسان، سمیّت آن بدتر نشد، هیچ واکنش حساسیتی شدیدی وجود ندارد، کاهش غیر عادی سلول

حقیقت مهم ارتباط تاحدودی افزایش داشته است. نوروپاتىشود درحالی که ( کمتر مینوتروپنیسفید خون )

های سلول تعدادبا کاهش µmol/L 1/0پاکلیتاکسل بیش از ()داروی برقرار شده بین میزان غلظت پالسمایی

برابر پاکلیتاکسل (. در این آزمایش، آبراکسان سرعت پاسخ توموری باالتری در11،14،15سفید خونی است )

هفته( 1/16هفته در مقابل 21/9تری نسبت به پیشرفت توموری )%( و یک زمان طوالنی19% در برابر 11)

.(15ایجاد کرد )

-Pپمپ جریان در مهار ELدرباره کروموفور مزایای ادعا شدهبهبود اثر نانوسوسپانسیون ممکن است در مورد

مزایای نسبتشاید (. 19آور باشد )ی تعجبتومور های سلولدر نتیجه افزایش سطح دارو در و گلیکوپروتئین

ده و بنابراین به بافت تومور وارد خون حفظ شمرکزی بخشکروموفور میزان شده مبالغه است، زیرا داده

1 Ibrahim et al. 2 Cremophor Micelles 3 Endothelial Transcytosis

62

الزم نیست استروئیدهای نکردن با کروموفور وجود دارد. دار فرمولفرعی در صورت مزیت(. 50) نشده است

یا اینترفرون برای IL-2احتمال ترکیب شدن پاکلیتاکسل با .به عنوان دارو در نظر گرفته شوند فوق کلیوی

حاوی دار کردن¬فرمول. سلول کلیوی، و غیره وجود دارد سرطان ه،نوعی سرطان پوست گسترش یافتدرمان

1های کشنده ، سلولشدهاستفاده دارو پیش یی که به عنوانتواند استفاده شود زیرا استروئیدها کروموفور نمی

(LAK فعال )(.15دهند ) را کاهش می 2سایتوکاینهای( )پروتئین فعالیت، بنابراین کرده

پوششیتحویل دروندر حالی کردههای موضعی درمانگر را ایجاد ای داروهای نامحلول در آب امکان افزایش غلظتتحویل منطقه

یک تزریق در فضای )بین مهره ای( اپیدورال دهد. در اوایل کار، کاهش مینیز که اثرات جانبی را

-به(. 51، 55ار گرفته شد )کبه درد مزمن سرطان در سگ و انسانتحمل برای برای 1% بوتامبن10سوسپانسیون

ارتقاعنوان تحویل همرفتی مغز به حفرهعنوان روش درمان برای تومورهای مقاوم مغز، روش تزریق مستقیم به

ییمیکروتزریق دادن دارو در سیستم عصبی مرکزی، این شیب است. عالوه بر سادگی قرار شده شناخته یافته،

کند. در نظم، غلبه میبی یتوموری باال و عروق توموردرونا فشار بینابینی در ارتباط ب دارو بر موانع انتشاری

-ویل درون(. مثالی از این کاربرد، تح56شود ) نتیجه دارو با سرعت بیشتری در سراسر حجم هدف توزیع می

موش خانگی است که منجر به افزایش مننژیت نئوپالستیکبه یک مدل 5سولفانپوششی نانوسوسپانسیون بو

هر در بیماران مبتال به مننژیت نئوپالستیک، که سینتیک دارویی(. 59، 51قابل توجهی در بقای جاندار شد )

کمری تعیین )سوراخ کردن( از طریق پونکسیونعروقی و برای تحویل درون 4مخزن اومایا وسیله¬به دارودو

(.40) یر در پیشرفت بیماری گردید. دارو به خوبی تحمل شد و منجر به تأخشد

نتایجنانوسوسپانسیون در پاسخ به تعداد بسیار زیاد موارد دارویی نامحلول در آب آوری¬فنپیشرفت در کاربرد

ها، آن را از لیپوزوم مقدار دارواند. بارگیری باالی ذاتی این های کشف، ظهور کرده است که در برنامه

مجاز در مطالعات سمیّت یدارو کند که مقدار ایز میپلیمری متم نانو ذراتها و دکسترین ها، سیکلو امولسیون

-تزریقی برای زیرکند. کاربردهای شده انسانی را فراهم میبینیمورد نیاز از مدل پیش هایگزینهجانوری در

اپیدورال و تحویل داخل نخاعی در حیوانات )بین مهره ای( جلدی، عضالنی، داخل جلدی، داخل وریدی،

در مقایسه با مدل . در همان زمان، در بسیاری از مواردهمراه است با افزایش اثر که رفتهمورد مطالعه قرار گ

1 Lyse lymphokine 2 Cytokines 3 Butamben 4 Busulfan 5 Ommaya reservoir

61

مضر، تغییر در پرکنندهاین به علت حذف مواد است. شده مشاهدهروش، ایمنیمرسوم داروی محلول،

حداقل را به سیستمیت در نتیجه به سمیّ که افتداتفاق می ایو یا ارائه منطقه سینتیک داروییمشخصات

مختلف در مطالعات بالینی نشان های بیماریاین فواید درمانی و ایمنی برای چند دارو برای موارد رساند. می

تسریع دار کردن¬فرمول نوعرشد این شود میی بالینی موفق، پیش بینی هاداده شده است. بر اساس کاربرد

خواهد شد.

65

مراجع1. Haynes DH. Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-

insoluble drugs. US Patent No. 5,091,188, 1992.

2. Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ. Experimental and computational

approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development

settings. Adv Drug Deliv Rev 1997; 23:3.

3. Weiner M, Bernstein IL. Adverse Reactions to Drug Formulation Agents. New York:

Marcel Dekker, 1989.

4. Gad SC. Vehicles and excipients. In: Gad SC, ed. Drug Safety Evaluation. New York:

Wiley, 2002 (chapter 13.8).

5. Pandolfe WD. Development of the new Gaulin Micro-Gap™ homogenizing valve. J

Dairy Sci 1982; 65:2035.

6. Merisko-Liversidge E, Liversidge GG, Cooper E. Nanosizing: a formulation approach

for poorly-water-soluble compounds. Eur J Pharm Sci 2003; 18:113.

7. Myerson AS, Ginde R. Crystals, crystal growth, and nucleation. In: Myerson AS, ed.

Handbook of Industrial Crystallization. Boston: Butterworth-Heinemann, 1992.

8. Knutson BL, Debenedetti PG, Tom JW. Preparation of microparticulates using

supercritical fluids. In: Cohen S, Bernstein H, eds. Microparticulate Systems for the

Delivery of Proteins and Vaccines. New York: Marcel Dekker, 1996:89–126.

9. Holmberg K, Jonsson B, Kronberg B, Lindman B, eds. Surfactants and Polymers in

Aqueous Solution. 2nd ed. Sussex: Wiley, 2003.

10. Stolnik S, Illum L, Davis SS. Long circulating microparticulate drug carriers. Adv Drug

Del Rev 1995; 16:195.

11. Peters K, Leitzke S, Diederichs JE. Preparation of a clofazimine nanosuspension for

intravenous use and evaluation of its therapeutic efficacy in murine Mycobacterium

avium infection. J Antimicrob Chemother 2000; 45:77.

12. Illig KJ, Wolf GL, Bacon ER, et al. A nonsurfactant wetting agent for the preparation of

very small nanoparticle suspensions of an iodinated contrast agent. Pharm Tech 1999;

92–104.

13. Haynes D. Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations of

containing same. US Patent No. 4,725,442, 1988.

14. Vergote GJ, Vervate C, Van Driessche I, et al. An oral controlled release matrix pellet

formulation containing nanocrystalline ketoprofen. Int J Pharm 2001; 219:81.

15. Solis R, Belaredj S, Rogue V, et al. Encapsulation of nanosuspensions into Depofoam®

particles. Abstract # 5141. In: 28th International Symposium on Controlled Release of

Bioactive Materials, San Diego, CA, June 23–27, 2001.

16. Chattopadhyay P, Gupta RB. Production of antibiotic nanoparticles using supercritical

CO2 as antisolvent with enhanced mass transfer. Ind Eng Chem Res 2001; 40:3530.

17. Pace GW, Vachon MG, Mishra AK, et al. Process to generate submicron particles of

water-insoluble compounds. US Patent No. 6,177,103, 2001.

18. Desai NP, Tao C, Yang A, et al. Protein stabilized pharmacologically active agents,

methods for the preparation thereof and methods for the use thereof. US Patent No.

6,749,868, 2004.

19. Kipp JE, Wong JCT, Doty MJ, Rebbeck CL. Microprecipitation method for preparing

submicron suspensions. US Patent No. 6,607,784 B2, 2003.

20. Kipp JE. Pharmaceutical nanotechnology review: the role of solid nanoparticle

technology in the parenteral delivery of poorly water-soluble drugs. Int J Pharm 2004;

284:109 (chapters 16 and 17).

64

21. Moore WJ. Physical Chemistry. 3rd ed. Englewood Cliffs, NJ: Prentice-Hall, 1962. 22.

Estrin J. Precipitation processes. In: Myerson AS, ed. Handbook of Industrial

Crystallization. Boston: Butterworths/Heinemann, 1993:131–149.

23. Muller RH, Benita S, Bohm B, eds. Emulsions and Nanosuspensions for the Formulation

of Poorly Soluble Drugs. Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, 1997.

24. Yalkowsky SH. Techniques of Solubilization of Drugs. New York: Marcel Dekker,

1981:1–14.

25. Huttenrauch R. Fundamentals of pharmaceutics. Acta Pharm Technol 1988; 34:1.

26. Grant D, York P. Entropy of processing: a new quantity for comparing the solid state

disorder of pharmaceutical materials. Int J Pharm 1986; 30:161.

27. Duddu SP, Grant D. The use of thermal analysis in the assessment of crystal disruption.

Thermochim Acta 1995; 248:131.

28. Griffith AA. Phil Trans Roy Soc London, Ser A 1921; 221:163. 29. Kipp J. Baxter

Healthcare Corp., unpublished data, 2004.

30. Lee RW, Shaw JM, McShane J, Wood RW. Particle size reduction. In: Liu R, ed.

WaterInsoluble Drug Formulation. Denver: Interpharm 2000:455–492.

31. Viernstein H, Stumpf C. Similar central actions of intravenous methohexitone

suspension and solution in the rabbit. J Pharm Pharmacol 1992; 44:66.

32. Clement MA, Pugh W, Parikh I. Tissue distribution and plasma clearance of a novel

microcrystal-encapsulated flurbiprofen formulation. Pharmacologist 1992; 34:204.

33. Pace SN, Pace GW, Parikh I, Mishra AK. Novel injectable formulations of insoluble

drugs. Pharm Tech 1999 March; 116.

34. Moghimi SM, Hunter AC, Murray JC. Long-circulating and target-specific

nanoparticles: theory to practice. Pharmacol Rev 2001; 53:283.

35. Garvan JM, Gunner BW. The harmful effects of particles in intravenous fluids. Med J

Aust 1964; 2:1.

36. Kanke M, Simmons GH, Weiss DI, et al. Clearance of 41Ce labelled microspheres from

blood anddistribution in specific organs following intravenous and intraarterial

administration in beagle dogs. J Pharm Sci 1973; 6:508.

37. Barber TA. Patient issues related to particulate matter. In: Barber TA, ed.

Pharmaceutical Particulate Matter, Analysis and Control. Buffalo Grove, IL: Interpharm

Press, 1993 (chapter XII).

38. Singer JM. J Res Soc 1969; 6:561.

39. Gesler RM, Garvin PJ, Klamer B, et al. The biological effects of polystyrene latex

particles administered intravenously to rats—a collaborative study. Bull Parent Drug

Assoc 1973;27:101.

40. Schroeder HG. Distribution of radiolabeled subvisible microspheres after intravenous

administration to beagle dogs. J Pharm Sci 1978; 67:508.

41. Optison Product Description, Amersham Health.

42. DraxImage MAA Kit for the preparation of Technetium Tc 99m Albumin Aggregated

Injection. Product insert, February 2002.

43. Wilkins DJ, Meyers PA. Br J Exp Pathol 1966; 47:568.

44. Shulman M. Treatment of cancer pain with epidural butyl-amino benzoate suspension.

Reg Anesth 1987; 12:1.

45. Schoenberg MD, Gilman PA, Mumaw VR, Moore RD. The phagocytosis of uniform

polystyrene latex particles (PLP) by the reticuloendothelial system (RES) in the rabbit.

Brit J Exptl Path 1961; 42:486.

46. Hall WA, Rustamzadeh E, Asher AL. Convection-enhanced delivery in clinical trials.

Neurosurg Focus 2003; 14:1.

66

47. Grossman SA, Krabak MJ. Leptomeningeal carcinomatosis. Cancer Treatment Rev

1999; 25:103.

48. Slack JD. Acute hemodynamic effects and blood pool kinetics of polystyrene

microspheres following intravenous administration. J Pharm Sci 1981; 70:660.

49. Archer GE et al. Intrathecal busulfan treatment of human neoplastic meningitis in

athymic nude rats. J Neuro-Oncol 1999; 44:233.

50. Quinn JA, Glantz M, Petros W, et al. Phase I trial of intrathecal Spartaject busulfan for

patients with neoplastic meningitis. Abstract No. 318. In: Eighth ASCO Annual

Meeting, Orlando, FL, May 18–21, 2002.

51. Kreuter J. Nanoparticles. In: Kreuter J, ed. Colloidal Drug Delivery Systems. New York:

Marcel Dekker, 1994 : 219–342, ch. 5.

52. Daemen T, Hofstede G, Ten Kate MT, et al. Liposomal doxorubicin-induced toxicity:

depletion and impairment of phagocytic activity of liver macrophages. Int J Cancer

1995; 61:716.

53. VanEtten EWM. Administration of liposomal agents and blood clearance capacity of the

mononuclear phagocyte system. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:1677.

54. Bakker-Woudenberg IAJM. Administration of liposomal agents and the phagocytic

function of the mononuclear phagocytic system. Int J Pharm 1998; 162:5.

55. Pesko LJ. Physiological consequences of injected particulates. In: Knapp JZ, Barber TA,

Lieberman A, eds. Liquid- and Surface-Borne Particle Measurement Handbook. New

York: Marcel Dekker, 1996.

56. Bogner JR. Liposomal doxorubicin in the treatment of advanced AIDS-related Kaposi

sarcoma. J Acquir Immune Defic Syndr 1994; 7:463.

57. Daemen T, Regts J, Meesters M, et al. Toxicity of doxorubicin entrapped within long-

circulatingliposomes. J Control Release 1997; 44:1.

58. Boedeker BH, Lojeski EW, Kline MD, et al. Ultra-long duration local anesthesia

produced by injection of lecithin-coated tetracaine microcrystals. J Clin Pharmacol 1994;

34:699.

59. Kline MD, Boedeker BH, Mattix ME, et al. Intradermal toxicity of lecithin-coated

microcrystalline tetracaine. Anesthesiology 1992; 77:A800.

60. Boedeker BH, Kline MD, Mattix ME, et al. Peripheral neurotoxicity of lecithin-coated

tetracaine microcrystals. Anesthesiology 1993; 79:A825.

61. DeMeo R, Haynes D, Bikhazi G. Comparing efficacy and intradermal toxicity of

lecithincoated microcrystal dezocine. Anesthesiology 1993; 79:A865.

62. Karan SM, Lojeski EW, Haynes DH, et al. Intravenous lecithin-coated microcrystals of

dantrolene are effective in the treatment of malignant hyperthermia: an investigation in

rats, dogs, and swine. Anesth Analg 1996; 82:796.

63. Lojeski EW, Karan SM, Boedeker BH, et al. Lecithin-coated dantrolene sodium

microcrystals vs.dantrolene sodium: dose–response to muscular twitch in swine.

Anesthesiology 1993; 79:A438.

64. Kreuter J, Tauber U, Illi V. Distribution and elimination of poly(methyl-2-C14-

methacrylate) nanoparticle radioactivity after injection in rats and mice. J Pharm Sci

1979; 68:1443.

65. Borchard G, Kreuter J. The role of serum complement on the organ distribution of

intravenously administered poly(methyl methacrylate) nanoparticles: effects of pre-

coating with plasma and with serum complement. Pharm Res 1996; 13:1055.

66. Ward G, Yalkowsky S. Studies in phlebitis. J Parenter Sci Technol 1993; 47:161. 67.

Andes D. In vivo pharmacodynamics of antifungal drugs in treatment of candidiasis.

Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:1179.

61

68. Rex JH, Pfaller MA, Galgiani JN, et al. Development of interpretive breakpoints for

antifungal susceptibility testing: conceptual framework and analysis of in vitro–in vivo

correlation data for fluconazole, itraconazole, and Candida infections. Clin Infect Dis

1997; 24:235.

69. Rabinow BE, White RD, Glosson J, et al. Enhanced efficacy of NANOEDGE

itraconazole nanosuspension in an immunosuppressed rat model infected with an

itraconazole- resistant C. albicans strain. Abstract #R6184. In: Amer. Assn. of Pharm.

Sci. Ann. Meeting, Salt Lake City, Utah, October 26–30, 2003.

70. Donnelly JP, Mouton JW, Blijlevens NMA, et al. Pharmacokinetics of a 14 day course

of itraconazole nanocrystals given intravenously to allogeneic haematopoietic stem cell

transplant (HCST) recipients. Abstract #A-32. In: 41st Interscience Conference on

Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL, December 16–19, 2001.

71. SPORANOX® (Itraconazole) Injection. Approved labeling. In: PDR 58 ed Physicians’

Desk Reference®. Montvale, NJ: Thomson PDR, 2004:1772.

72. Willems L, van der Geest R, de Beule K. Itraconazole oral solution and intravenous

formulations: a review of pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Pharm

Therap 2001; 26:159.

73. Blum JL, Beveridge R, Robert N, et al. ABI-007 Nanoparticle paclitaxel: demonstration

of anti-tumor activity in taxane-refractory metastatic breast cancer. Abstract 64. Proc

Am Soc Clin Oncol 2003.

74. Ibrahim NK, Desai N, Legha S, et al. Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007, a

cremophor-free, protein-stabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel. Clin Cancer

Res 2002; 8:1038.

75. Taxol® (paclitaxel) Injection. Direction insert. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb

Oncology 2003.

76. Desai N, Trieu V, Yao R, et al. Increased endothelial transcytosis of nanoparticle

albuminbound paclitaxel (ABI-007) by endothelial gp60 receptors: a pathway inhibited

by Taxol. Poster AO 066. In: 27th San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio,

TX, December 2004.

77. Huizing MT, Keung ACF, Rosing H, et al. Pharmacokinetics of paclitaxel and

metabolites in a randomized comparative study in platinum-pretreated ovarian cancer

patients. J Clin Oncol 1993; 11:2127.

78. Lee D. Current trials of a nanoparticle albumin-bound taxane formulation in metastatic

breast cancer. Clin Breast Cancer 2004 Feb; 391.

79. Woodcock DM, Jefferson S, Linsenmeyer ME, et al. Reversal of the multidrug

resistance phenotype with cremophor EL, a common vehicle for water-insoluble

vitamins and drugs. Cancer Res 1990; 50:4199.

80. Sparreboom A, Verweij J, Van der Burg MEL, et al. Disposition of Cremophor EL in

humans limits the potential for modulation of the multidrug resistance phenotype in

vivo. Clin Cancer Res 1998; 4:1937.

81. Shulman M. Effect of epidural and subarachnoid injections of a 10% butamben

suspension. Reg Anesth 1990; 15:142.

69

بااا اسااتفاده ازپلیمرهااای نااانو ذرا تولیااد

طبیعی و مصنوعی

سودهیر اس. چاکراوارتی و دنیس اچ. رابینسون

گروه علوم دارویی، دانشگاه مرکز پزشکی نبراسکا، اوماها، نبراسکا، ایاالت متحده آمریکا

جان دیسین

تحقیق وتوسعه، شرکت پریگو، آلگان، میشیگان، ایاالت متحده آمریکا

مهمقدمناسب شیمیایی و فیزیکی خواص با پلیمرهایی از استفاده با باید فعال بیولوژیکی عوامل آل،ایده حالت در

به ،سیستمی یا موضعی تجویز از بعد و کردهمحافظت فعال ماده از پلیمرها این .شوند محصور نانو ذرات داخل

.شودبینی آزاد میپیش قابل ایشیوه به شده کنترل صورت به دارو سپس و رسندمی به هدف بالقوه طور

با به درمانی اثرات سازیبهینه آن هدف که است استراتژی یک دارورسانی برای پلیمری نانو ذرات از استفاده

نانو ذرات از استفاده به مربوط اصلی عوامل فصل، تأکید بر این هدف .است جانبی عوارض رساندن حداقل

قرار مورد استفاده تصویربرداری و دارورسانی در طبیعی است که یا مصنوعی پلیمری مواد از شدهساخته

شودتوصیه می خوانندگان به رو این از و است فصل این محدوده از فراتر موضوع این جامع بررسی .اندگرفته

(.1-1کنند ) به منابع ذکر شده مراجعه بیشتر اطالعات کسب برای

ذرا ای تهیه نانوشده بر های پلیمری استفادهحاملطبیعی و سنتزی یا (i)، ممکن است به صورت نانو ذراتشده در کنترل دارورسانی، شامل پلیمرهای استفاده

(ii) پذیر و تخریب یی از پلیمرهای زیستها مثالبندی شود. ناپذیر، طبقهتخریب پذیر و زیستتخریب زیست

، کیتوسان، آلژینات و 1شده شامل: سلولز، ژالتین، پولوالنهاستفاد نانو ذراتسازگار که برای تهیه زیست

در بدن، ممکن به ویژهشده با استفاده از پلیمرها، ذرات تهیه ها و عملکرد نانو یژگیواست. 2نشاسته چسب

های یژگیوبینی باشد چون این پلیمرها ممکن است از نظر ترکیب شیمیایی و درنتیجه است کمتر قابل پیش

1 Pullulan 2 Gliadin

3

10

قابلیت ایجاد پاسخ ایمنی مالیمی دارند. بیشترعالوه، پلیمرهای طبیعی ای تغییر کنند. بهگستردهطور، بهفیزیکی

های فیزیکی بسیار یژگیومورد پلیمرهای سنتزی با ترکیب شیمیایی معین، ممکن است منجر به برعکس، در

شود. در نتیجه، پلیمرهای سنتزی یستی ز های تخریبپذیری و سرعتپذیری، نفوذبینی مثل انحاللپیش قابل

آسانی برای کاربردهای خاص مثل کنترل سرعت انحالل، نفوذپذیری، تخریب و خوردگی و همچنین به

استفاده شده نانو ذراتپذیر که برای تهیه تخریبیی از پلیمرهای زیستها مثالشوند. یمگیری طراحی هدف

و 1کاپروالکتون-ε-انیدریدها، پلی، پلی (PLGA) 2گلیکولید(-کو-، پلی)الکتید (PLA) 1الکتیدشامل: پلی

های مهم مواد پلیمری هستند که به یژگیوسازگاری از پذیری و زیستتخریب هستند. زیست 5فسفازنپلی

ناپذیر ممکن است برای دارورسانی کنترلتخریب پلیمری زیست نانو ذراتشوند. یمدرون بدن تزریق یا وارد

-تخریبیی از پلیمرهای سنتزی و زیستها مثالهمچنین در زمینه تصویربرداری تشخیصی استفاده شود. شده و

عنوان به استیرنکه ذرات پلیمتاآکریالت است؛ درحالیمتیلناپذیر که در دارورسانی استفاده شده شامل پلی

شوند. یمعوامل تشخیصی استفاده

ذرا اده شده در تهیه نانوپذیر طبیعی استفتخریب پلیمرهای زیست هاآلژیناتاز زنجیرهای تصادفی از گلورونیک و تشکیل شدهای ساکاریدهای خطی، غیرشاخهها، پلیآلژینات

ها، هتروپلیمرها با یونآن(. در محیط آبی، یون های سدیم حاصل از نمک این 5مانورونیک اسید هستند )

(. به دلیل شرایط 4ی نامحلول در آب تشکیل دهد )ها ژلشود تا یمکاتیون های دو ظرفیتی مثل کلسیم مبادله

(، 1ها ) ینپروتئ(، 1(، پپتیدها )6برای الیگونوکلئوتیدها ) مطلوبیی ها حاملها مطلوب در حین ساخت، آلژینات

ها پاسخ ایمنی شوند، هستند. آلژینات یمی آلی تخریب ها حاللداروهای محلول در آب یا داروهایی که در

شود، در یذاتی آنها مشخص م گرانرویکه توسط ی مولکولی ها وزنکنند و در محدوده وسیعی از ایجاد نمی

-بیرون ریختن یک محلول آلژینات سدیم آبی از یک سوزن مته وسیله¬بهآلژینات نانو ذراتدسترس هستند.

لیزین -L-، کیتوسان یا پلیهای کلسیمی کاتیونی مثل یونها عاملبسیار تنگ به درون یک محلول آبی ای

کند تا یک ساختار جعبه یماین کاتیون ها پیوند عرضی با گلورونیک و مانورونیک اسید برقرار شود. یمتهیه

ی درمانی وقتی که ماتریس ها عاملدهد. در بدن، یممرغی تشکیل دهد که هسته ماتریس ژلی را تشکیل تخم

سدیم موجود در سیال به ویژهظرفیتی های تکهای دوظرفیتی با یونیونپذیر کاتدلیل مبادله برگشت دوباره به

گردند. یک عیب استفاده از آلژینات این است که این مبادله یون یمشوند، آزاد یمفیزیولوژیکی مبادله

1 Polylactide 2 Poly-(Lactide-co-Glycolide) 3 Poly-ε-Caprolactone 4 Polyphosphazene

11

اتنانو ذرحال، مثالی از استفاده این اینپذیر ممکن است منجر به رهایش سریع عامل درمانی شود. بابرگشت

باالتر از حداقل غلظت بازدارنده در کبد، ریه، طحال بعد از باکتری آلژینات برای حفظ سطح داروهای ضد

. یک روش برای (5) است هشد داده ایزونیازید، ریفامپیسین و پیرازینامید نشانتجویز ریوی، در استفاده از

لیزین -L-با یک پلیمر کاتیونی مثل پلی کردن آنهادارکردن مدت رهایش از ذرات آلژینات، پوششطوالنی

های رهایش و یژگیویا کیتوسان است. در این نوع کاربرد، نسبت وزنی آلژینات به پلیمر کاتیونی، برحسب

(.9اندازه ذره، حیاتی است )

کیتوسان دست¬بهتنان است، کردن کیتین که ترکیبی از پوسته سختآسیلهکیتوسان یک پلیمر طبیعی است که با دی

ی ها روشگلوکوزآمین خطی است. -β-D(5، 1از ) تشکیل شدهساکاریدی کاتیونی آید. کیتوسان پلی یم

تواند داروها را یم(. کیتوسان 10است ) شده کیتوسان و کاربردهایش بسیار مرور نانو ذراتمتنوع برای تهیه

دام اندازد سازی یونی بهو کمپلکسهای متعددی شامل پیوند عرضی شیمیایی، پیوند عرضی یونی یسممکانبا

(11.)

ژالتینپایه کاتالیز اسیدی یا بازی کالژن بر آبکافتپذیر است که با تخریب ژالتین یک پروتئین طبیعی و زیست

از گلیسین، بیشترای است که تک و یا چند رشته هایپپتیدپلیآید. ژالتین مخلوط ناهمگنی از یم دست¬به

نانو .است تشکیل شده، در داخل بدنشده تخریبآمینواسیدهای و پرولینهیدروکسی یها ندهماپرولین و باقی

(.12شوند ) یمتهیه 1زداییای حاللژالتین با یک فرایند دو مرحله ذرات

کردن یک پلیمر محلول در آب یا بیشتر، یا یک غیرحالل طور خالصه، این روشِ تجمعی شامل اضافهبه

oشدن حدود ب برای ژالتین به یک محلول ژالتین آبی در باالی دمای ژلیپذیر در آامتزاجC 50 است. ذرات

شده، جدا شده و با پیوندهای شیمیایی عرضی با گلوتارآلدهید به حالت سخت تبدیل مایع ژالتینِ تغلیظ

امولسیون یا روش میکرو o/wتوان با استفاده از یک امولسیون ساده یمشود. همچنین این ذرات را یم

w/o/w .متوترکسات، دوکسوروبیسینپاکلیتاکسل، داروهای ژالتین برای تحویل نانو ذراتتهیه کرد ،

DNA اند. استفاده شده ها ژن، الیگونوکلئوتیدهای دو رشته ای وPEGتوجهی دار کردن ذرات به طور قابل

را 2راندرونی ها سلول وسیله¬هب( و جذب آنها 11برد ) یممدت زمان گردش در جریان خون آنها را باال

ها استفاده لنفوسیت وسیله¬بهبادی برای جذب هدفمند شده با آنتیژالتین اصالح نانو ذراتدهد. یمافزایش

(.15شده است )

1 Desolvation 2 Endocytosis

12

پولوالنساکاریدهای خطی شامل سه ها در پولوالن محلول در آب هستند که پلیمشابه دکستران و سلولز، گلوکان

(. 14های گلوکزی، پلیمرشده است ) یانهپادر α-1 ،6پیوندهای وسیله¬بهکه α-1 ،5با پیوند مولکول گلوکز

وسیله¬بهگریز صورت آبهستند. وقتی به هاآئروباسیدیوم پوپوالنپولوالن یک محصول تخمیری مخمر

گریز تشکیل دهد آبذراتی با یک هسته شود، این پلیمرها خودآرایی کرده تا نانو یمکردن ساخته داراستیل

یک محلول آلی )تراکافت( دیالیز وسیله¬بهپولوالن نانو ذراتکند. یم دارگریز را کپسولکه داروهای آب

، OTآنیونی، آئروسل ماده فعال در سطحشود. در یک روش، محلول میسل معکوس از یمدر برابر آب تهیه

توسط نانو ذرات(. 16شود ) یمولوالن اضافه شود و یک محلول آبی از دارو و پ یمهگزان تهیه -nدر

های دارورسانی در تحویل داروهای با سمیت یستمسشود. این یمپیوندهای عرضی با گلوتارآلدهید تثبیت

شوند. یماستفاده pHهای دارورسانی حساس به یستمسو به عنوان ها ژنسلولی،

نشاسته چسبوان یک جزئی از گلوتن از غذاهای غنی از گلوتن مثل آرد گندم عننشاسته گلیکوپروتئینی است که به چسب

توانند در یمی فعال زیستی با قطبیت متغیر ها مولکولگریز و قطبی هستند. شود. آنها اندکی آب یماستخراج

زدایی که از توانند با روش حالل یمنشاسته چسب نانو ذراتشوند. دارنشاسته کپسول چسب نانو ذرات

نشاسته چسب نانو ذراتطور خالصه، (. به11برد، تهیه شوند ) یمناپذیری این پلیمر در آب بهره انحالل

نانو ذراتکند. یمدرون یک محلول آبی ریخته شود، رسوب نشاسته به هنگامی که محلول اتانولی از چسب

ها با اده شده است. لکتیناستف Eو ویتامین 2توکوفرول-α، 1رتینوئیک اسید-نشاسته برای تحویل ترانسچسب

ی ها عفونتگیری کرده و شوند تا روده بزرگ را هدف یمنشاسته ترکیب چسب نانو ذراتسطح

(.11را درمان کنند ) هلیکوباکترپیلوری

نانو ذرا سنتز پلیمرهای زیست تخریب پذیر برای تهیه گلیکولید-کو-پلی الکتید و پلی الکتید

PLA اسید برای تشکیل گلیکولیکشده با پلیصورت کوپلیمریهایی یا بهتنگریز ممکن است بهآب

های فیزیکوشیمیایی حاصل، استفاده شوند. یژگیوی پلیمری بسیار متغیر و ها نسبتبا PLGAای از محدوده

شوند. یماستفاده نانو ذراتطور گسترده در دارورسانی حاوی به FDAشده توسط این پلیمرهای تأیید

شود، تخریب یمکه در محیط اسیدی کاتالیز ای()توده تصادفی بالک آبکافتبا PLGAو PLA پلیمرهای

1 Trans-Retinoic acid 2 α-Tocopherol

11

و همچنین محدوده کاربرد آنها، PLGAو PLA نانو ذراتشده برای تهیه ی استفادهها روشگردد. یم

(.2گیری به طور کامل مرور شده است )های فیزیکی، سرنوشت بیولوژیکی و قابلیت هدف یژگیو

انیدریدهالیپگریز و یک پیوند انیدریدی حساس از لحاظ پذیری با یک ستون آبتخریبانیدریدها پلیمرهای زیستپلی

آبکافت وسیله¬بهو شدهسنتز 1باز شدن حلقهبا پلیمر شدن وسیله¬بههستند. آنها آب به وسیله آبکافت

ها برای میکروکره دار کردن¬فرمولو نوع پوششانیدریدها به (. کاربرد پلی1شوند ) یمسطح، تخریب

شود. یمرهایش پایدار یک دارو یا پروتئین در مکانِ مشخص، محدود

کاپروالکتونها-ε-پلی مرور شده در قبلکند یمها استفاده کاپروالکتون-ε-ذراتی که از پلی شده برای تهیه نانو ی استفادهها روش

. این باشد یمصفحه نشست پلیمر بین دونی حالل، دیالیز و تهامولسیونی، جایگزی شدن ( و شامل پلیمر15)

شوند. یمآرامی تخریب و به داشتهای پایین بلوری از لحاظ شیمیایی پایدارند، دمای انتقال شیشه پلیمرهای شبه

ارهای انتقالی کاپروالکتونها به عنوان ابزذرات پلی مدت را دارند. نانو بنابراین، آنها پتانسیل دارورسانی طوالنی

اسید و گریسوفولوین استفاده شده است.برای تحویل طیف وسیعی از داروها شامل تاموکسیفن، رتینوئیک

هاسیانوآکریالت-آلکیلپلیشود. عالوه بر یمتبخیر مرسوم تهیه -امولسیون فنوسیله ( بهPACAها )سیانوآکریالت-آلکیلپلی نانو ذرات

توانایی غلبه بر مقاومت چند دارویی در سطوح سلولی و زیرسلولی دارند PACA نانو ذرات، آهسته رهش

ساکاریدها به سطح کردن پلیترکیب وسیله¬به ها سلولبه PACA نانو ذرات(. پتانسیل تحویل هدفمند 19)

(. 20شود ) یمنشان داده

نانو ذرا ناپذیر استفاده شده در تهیه تخریب پلیمرهای زیست

ای در کاربردهای دارویی و طور گسترده( بهPMMAمتاآکریالت )متیل( و پلیPMA) متاآکریالتپلی

-روش نانورسوب وسیله¬بهتواند یم 2اودراجیت PMMA نانو ذرات به ویژهشود. یمپزشکی متنوع استفاده

دن کرکردن محلول هیدروالکلیِ پلیمر به یک حالل آلی است. ترکیب( تهیه شود که شامل اضافه21دهی )

تواند برای یم PMMAدهد. زنجیر جانبی یمرا افزایش DNAبازده انتقال نانو ذراتاسید به آکریلیکپلی

pHحساس به نانو ذراتداشته باشند اصالح گردد و برای تهیه pHاین پلیمرها حساس به حاللیت اینکه

زیستی خوراکی را افزایش دهد. استفاده شود تا دسترسی

1 Ring opening 2 PMMA Eudragit®

15

س به حرار حسا نانو ذرا شود، در حالت متورم وجود دارد. یمکاپروالکتون وقتی در دمای اتاق در آب پراکنده وینیلپلی نانو ذرات

ریزد یمدرون آب بیرون شده، بهاگرچه، آنها طی افزایش دما به باالتر از دمای انتقال فاز حجمی چروک

با اساس نانو ذراتای برای تهیه ستردهطور گ( بهNIPAAMآمید( )ایزوپروپیل آکریل-N)(. پلی22)

oتا 12شود. این پلیمر دمای محلول بحرانی پایین، یمهیدروژل حساس به حرارت استفاده C 15 دارند و ،

شوند تا دارو را آزاد کنند. یمباالی آن کوچک

ذرا چربی جامد نانوتند که در دماهای بدنی و محیط ها جامد هسشده و واکسگلیسریدهای خالصاگرچه پلیمر نیستند، تری

ی متنوعی ها روش وسیله¬بهای استفاده شوند. آنها ممکن است ی نانوذرهها حاملعنوان توانند همچنین به یم

به ویژه(. 1تهیه شوند ) فرا صوتحالل و -ها، تبخیر امولسیونسازی با فشار باال، میکروامولسیونشامل همگن

پراکندگیِ دارو کمی در ماتریس گریزی و ضریبمداومی به دلیل آب دوست که رهایشبا داروهای چربی

چربی با میزان بارگیری باالیی از دارو تهیه شود. نانو ذراتدارند، ممکن است

ذرا های نانو یژگیوتوصیف

های فیزیکی پلیمرها یژگیورا نانو ذراتهیه و عملکرد های تها، روش یژگیوشده، های فیزیکوشیمیایی پلیمرها بحث یژگیو در ادامه،

دهد. یمتحت تأثیر قرار

وزن مولکولیها، حاللیت، در محلول گرانرویای، های فیزیکی مثل دمای انتقال شیشه یژگیووزن مولکولی یک پلیمر،

طور کلی، پلیمرهای با وزن دهند. به یمبلورینگی، سرعت تخریب و استحکام مکانیکی را تحت تأثیر قرار

شوند. بنابراین، یمتخریب به طور سریعو استحکام کششی کمتری دارند و گرانرویتر یک پایینمولکولی

انتخاب یک پلیمر با یک وزن مولکولی مناسب برای کاربردهای طراحی شده مهم است. برای مثال، اگر یک

1خود کاتالیزیه دلیل بالک تخریب شود، پلیمر با وزن مولکولی کم ب آبکافتکاتالیز اسیدی، وسیله¬بهپلیمر

شده باابعاد بزرگتر، تخریب خواهد شد. سنتز پلیمرهای ناکارآمد ممکن است وسیله الیگومرهای تشکیلهب

تر از پلیمرهای یکنواخت با وزن مولکولی مشابه پلیمرهای با انتشار پلیمری باال را تشکیل دهند که سریع

شوند.تخریب می

1 Autocatalysis

14

درجه بلورینگیهای یشآرادلیل درجه بلورینگی تغییر کند. برای مثال، به وسیله¬بهتواند یمیکی پلیمرها های مکان یژگیو

-اینبا شود. یمتر از یک شکل آمورف تخریب متحد زنجیر آن درون ساختار شبکه، یک پلیمر بلوری آهسته

. استمناسب دارورسانیی هاکاربرد برای کمتر، به طور معمولو است خالص شکننده بلوریحال، پلیمر

به . بنابراین، پلیمرهای مورد استفاده در دارو دارنداین، پلیمرهای آمورف استحکام مکانیکی ضعیف بر عالوه

هستند. و آمورف بلوریمخلوطی از اشکال طور معمول

گریزیآبومرها و دهند شامل وزن مولکولی، حاللیت آبی مون یمگریزی پلیمر را تحت تأثیر قرار فاکتورهایی که آب

دهد، افزایش درجه انشعاب یمگریزی را افزایش درجه انشعاب است. اگرچه افزایش وزن مولکولی، آب

کاهش گریز، تهیه شده با استفاده از یک پلیمر آب نانو ذراتشود. بنابراین، یمگریزتر منجر به یک پلیمر آب

ی ها دارو و زمانتر به رهایش آهسته منجربه طور نسبی دهند که یمرا نشان شوندگی مرطوبنفوذ آب و

دوست و یا مواد حال، اختالط یک پلیمر آباین. باشود یمشابه م دوستآبکندتر از اشکال یتخریب پلیمر

به منظور افزایش سرعت تخریب آبی محیطدر یمنافذ، گریزذرات با استفاده از پلیمرهای آب نانو اافزودنی ب

مهم است و نانو ذراتکند. درک روش استفاده شده برای تهیه یمرو ایجاد و خوردگی و همچنین رهایش دا

گیرد. یمگریزی نسبی دارو و پلیمر تحت تأثیر قرار دوستی و آبآب وسیله¬به

نسبت کوپلیمرطور مستقیم تحت تأثیر نوع کوپلیمر و همچنین وزن مولکولی، انتخاب یک پلیمر و روش پلیمریزاسیون به

به طور معمولذرات شده برای تهیه نانو کلی، کوپلیمرهای استفادهطورباشد. به یمگریزی آن ببلورینگی و آ

و داشتهتهیه روش پذیری بیشتری درهستند که انعطاف دوستگریز و آبآب یها بخش هر دوشامل

کند. یمهای رهایش را فراهم بینی مثل ویژگیهای فیزیکی قابل پیش یژگیو

سازگاری ذیری و زیستپتخریب زیستبه محصوالت خنثی تخریب شود که توسط بدن از لحاظ فیزیولوژیکی پذیر باید تخریب یک پلیمر زیست

دهد اسید را تشکیل شوند تا الکتید و گلیکولیک یم آبکافت PLGAشود. برای مثال، پلیمرهای یمحذف

شده تعریف ترکیباتی پذیر به عنوانتخریب یمرهای زیستپلشود. یمکه سپس به اجزاء معمولی بدن تخریب

سوخت و در بدن به طور کامل شوند، در طی فعالیت پایدار هستند و ینمکه منجر به واکنش ایمنی یا عفونت

خاص برای تجویز طورپذیر استفاده شده در دارورسانی، بهتخریب شوند. بیشتر پلیمرهای زیست یم 1ساز

نیازی برای تحویل خوراکی نیست. پیششود که یمتزریقی استفاده 1 Metabolized

16

پذیریانحالل-دهد. به یمذرات را تحت تأثیر قرار بدنی نانو پذیری یک پلیمر، روش تهیه و عملکرد درونانحالل گستره

یا جداسازی o/wامولسیون ساده فنی آلی محلول باشند، یک ها حاللدو در کلی، اگر دارو و پلیمر هرطور

تری ترجیح کار رود. برای داروهای پروتئینی و پپتیدی، محیط آبی معتدلذرات به ای تهیه نانوتواند بر یمفاز

امولسیونی ساده ممکن است استفاده شود. فنشود، انتخاب پلیمر حیاتی است و یک یمداده

پلیمر-های داروکنشبرهمخوبی در که به داشتهو بستگی های فیزیکی و شیمیایی به طبیعت شیمیایی هر دو پلیمر و دارکنشبرهم

گریزی پذیری و آببار، انحالل وسیله¬به بیشترپلیمر -های داروکنشثبت شده است. برهم هاگزارش

ای، درجه بلورینگی و همچنین های پلیمر مثل دمای انتقال شیشه یژگیوشود و ممکن است یممشخص

هایی که بین یک دارو کنشتغییر دهد. برهمادی به مقدار زیمثل مشخصات رهایش را نانو ذراتهای یژگیو

پویشی تفاضلی گرماسنجیو در بعضی موارد با استفاده از شدهتواند شناسایی یمافتد یمو پلیمر اتفاق

(DSC) وزن سنجی گرمایی، آنالیز (TGA)، NMR Cقرمز انتقال حالت جامد، اسپکتروسکوپی زیر 11

و مقایسه پارامترهای انحالل پذیری کلی و جزئی، کمّی شود 1هاگینز کنشی فوریفوریه، پارامترهای برهم

لیزین -lها و کیتوسان و همچنین پلیهمدما برای تعیین تمایل پیوند بین آلژینات گرماسنجی(. برای مثال، 21)

ریس های دارو در ماتپذیری دارو در پلیمر منجر به جدایی میکروفاز(. تفاوت انحالل9استفاده شده است )

کنش الکتروستاتیک بین تواند برهم یم(. تعیین کمّیِ تمایل پیوند با استفاده از کالریمتری همدما 25شود ) یم

پلیمر و داروها را مشخص کند.

پلیمری نانو ذراتتهیه امولسیون، جداسازی فاز و استفاده از -پلیمری شامل تبخیر حالل نانو ذراتروش اصلی استفاده شده در تهیه

میزان زیادی در شوند چون به ینمدر اینجا توصیف ها روشسیال فوق بحرانی است. این آوری¬فن

(.6،5،2،1-11،16،15-24،25،22اند )گزارشات مروری آورده شده

ذرا مؤثر بر عملکرد بیولوژیکی های نانو یژگیو مسیر تجویز

وی تجویز و ری یاخل نخاعی، چشمزیر جلدی، دمسیرهای خوراکی، داخل وریدی، وسیله¬بهذرات نانو

پذیری دارو در سیال بیولوژیکی و ، مهم است که انحاللنانو ذراتشده است. هنگام انتخاب یک مسیر تجویز

ی مسیر تجویز و مکانِ هدف، در نظر گرفته شود. تحویل آناتومیک و فیزیولوژیکهمچنین مشخصات

1 Flory Huggins Interaction Parameters

11

پذیری ضعیف را زیستی داروهای با انحاللترسیطور قابل توجهی دسممکن است به نانو ذراتخوراکی

یابد چونزیستی داروها ممکن است کاهش دسترسیحال، پس از تزریق داخل وریدی، اینباافزایش دهد.

دهی ممکن است با پوشش. این مشکل بلعندبه درون میگریز را آب اصالح نشده نانو ذراتها بیگانه خوار

دهد، ایجاد یبه این ذرات م "حرکت مخفیانه" ویژگیدوست که آب لیکولِگاتیلنبا پلی نانو ذراتسطح

ممکن است به سیستم لنفاوی تخلیه و نانو ذراتریوی، تجویز. مهم است که توجه داشته باشید پس از گردد

دستگاه مورد استفاده بستگی ها، مکان رسوب کردن ذرات به نوع و آئروسل داروهای استنشاقیهمه ندهمان

رهایش داروی ، ممکن استرودنمیای به کار طور گستردهاگرچه به نانو ذراتتحویل نخاعی از رد.دا

شده را طوالنی کند.دار کپسول

اندازه ذره و توزیع اندازه ذرهذرات هستند که با توزیع اندازه گسترده، اندازه ذره و توزیع اندازه ذره فاکتورهای حیاتی در عملکرد نانو

دهند. اندازه ذره و یمزیستی و بازده نشان چشمگیری در بارگیری دارو، رهایش دارو، دسترسی اختالفات

های پراش نور و میکروسکوپ الکترونی عبوری و پویشی تعیین فنتواند با استفاده از یمتوزیع اندازه ذره

با یک نانو ذرات ار کردند¬فرمولشود، نتولید با یک توزیع اندازه کم قطره (. اگر امولسیون 1شود )شکل

شوند، افزایش در یم راندرونی ها سلولدرونی وارد نانو ذراتتوزیع ذره کم، یک چالش خواهد بود. وقتی

به نوع سلول مورد هدف درونیدهد. محتوای یمکاهش به شدتزیستی دارو را اندازه ذره جذب و دسترسی

بستگی دارد.

گلیکولید(.-کو-)الکتید-نی پویشی از نانوذرات پلیتصویر میکروسکوپ الکترو .1 شکل

15

پتانسیل زتادهد. زیرا غشاهای یمها، توزیع آنها در بدن و میزان جذب سلولی را تحت تأثیر قرار بار روی سطح نانوکره

باردار مثبت وجود دارد. بنابراین، سطح نانو ذراتسلولی بار منفی دارند، تمایل الکتروستاتیک زیادی به

ممکن است اصالح شود تا بار مثبت داشته و بازده را افزایش دهند. برای مثال نانو ذراتتیونی یا خنثی در کا

ی ها غلظتتری در خون دارند که ، زمان اقامت طوالنی2با بارمثبت حاوی اتوپوزید 1پالمیتینتری نانو ذرات

ند و توزیع آنها در مغز و استخوان افزایش شو یمکبد پاکسازی وسیله¬بهکنند و کمتر یمخونی باالتری تولید

(.26داشته است )

بارگیری دارو و بازدهی بارگیریکند، بازده یمذرات را بیان شده در وزن نانودار اگرچه بارگیری دارو، درصد وزنی جزء فعال کپسول

نظریجرم واقعی یا صورت تجربی در مقایسه باشده بهبارگیری دارو نسبتی از درصد محتوای دارویی تعیین

دارو و روش استفاده شده -است. بازده بارگیری به ترکیب شدن پلیمر نانو ذراتداروی استفاده شده برای تهیه

کند، درحالی که یم دارگریز را کپسولمقادیر بیشتری از داروهای آب گریز¬آببستگی دارد. پلیمرهای

دار ¬فرمولاندازد. پارامترهای یمتر را به دام دوستدوست مقادیر بیشتری از داروهای آبپلیمرهای آب

کننده، نسبت وزنی پلیمر به دارو و نسبت فاز آلی به آبی، مقدار بارگیری متعددی مثل نوع امولسیون کردن

دهند. یمدارو را تحت تأثیر قرار

نمایش انحالل را در بدن تقریب بزند، اگرچه رهایش دارو نمایشممکن است نانو ذراترهایش درون بدنی داروها از

تر های بیولوژیکی سریع یالسدر فعال در سطح وادمها و یمآنزدلیل حضور در بدن به به طور معمولسرعت

برای به ویژهکند. یمسازی ی نمک درون بدن را شبیهها غلظتو pH ،آزمایشگاهی انحاللاست. یک محیط

ی ها غلظتو pHو شده حفظ وریغوطه، شرایط انحاللی ها آزمونگریز، حیاتی است که طی داروهای آب

پذیری دارویی در محیط محدود باشد، الزم . اگر انحاللشودمقدار واقعی نزدیک نمک سیال بیولوژیکی به

اضافه شوند. اطالعات رهایش باید با استفاده از معادالت انحاللبه محیط فعال در سطح مواداست که

های رهایش، مرتبه رهایش، ثابت سرعت انتشار، مقدار و یسممکانبی شوند تا پارامترهایی مثل شده ارزیاشناخته

ذرات تعیین شوند. مدت رهایش از نانو

1 Tripalmitin 2 Etoposide

19

اصالحات سطحکردن لیگاندهای هدف یا تغییر توزیع زیستی اصالح شود. منظور ترکیب ممکن است به نانو ذراتسطح

گلیکول، هپارین یا دکستران، آنها را از بلعیده اتیلنمثل پلی دوستبآبا پلیمرهای نانو ذراتدهی پوشش

کند، در نتیجه زمان گردش خونی آنها را یممحفاظت 1ی کاپفرها سلولها یا بیگانه خوار وسیله¬بهشدن

ی ذرات همچنین شامل تغییر بار سطح برد. اصالح سطح نانو یمزیستی دارو را باال دهد و دسترسی یمافزایش

بحث شد.در قبل شود که یمنیز

سازگاری زیستها و ها، لنفوسیت، التهاب مالیمی با مونوسیتIدهد. در فاز یمپاسخ بافت به ذرات پلیمری در سه فاز رخ

ی بدنی ها سلولسپس به ، وهابیگانه خوارها به ، مونوسیتIIشود. در فاز یمهای اطراف ذره مشاهده لکوسیت

IIIگیرد. در بعضی موارد، بافت رشته ای ممکن است تشکیل شود. فاز یم ده و ذرات را فرابزرگ متمایز ش

یر تجویز، نوع ذرات بستگی به مس نانو وسیله¬بهشامل تخریب بعدی ذرات است. نوع پاسخ ایمنی ایجاد شده

به طور حداقل پاسخ ایمنی دلیل جریان دینامیکی، شده و انتخاب پلیمر بستگی دارد. بهدار عامل درمانی کپسول

شود. یمبعد از تجویز درون وریدی مشاهده معمول

کشت سلول در محیط آزمایشگاهی

ها سلولذرا به درون درونی کردن نانوقطره رانی،درونشوند شامل، یمجمع ها سلولتوسط نانو ذراتآن وسیله¬بههای متفاوتی که یسممکان

وسیله¬بهو انتقال رانیدرونچه شده هستند. اگری حامل و انتقال تسهیلاه واسطه، نفوذ فاز سیال، 2خواری

ندوآی که متحمل فرار نانو ذراتشده و نفوذ مستقل از انرژی هستند. ، انتقال تسهیلاست ATPحامل وابسته به

به درون شامل گیرنده وسیله¬به(. انتقال 21دهند ) یماند، تجمع ذرات داخل سلولی را افزایش لیزوزومی شده

طور که به نانو ذراتهای مخصوص سطح غشای سلول است و در طراحی یرندهگذرات از طریق نانوراندن

(.2رود )شکل یمکند، به کار یمها را هدف گیری یرندهگخاص این

1 Kupffer Cells 2 Pinocytosis

50

با استفاده از لیگاندها.ها گیری گیرنده خاص در نانوکرهطرح کلی از هدف)قسمت رنگی را در انتهای کتاب ببینید.( .2 شکل

از طریق انتقال به شوند، آنها یمشوند. وقتی ذرات درونی یمدرونی رانی،درون وسیله¬به بیشترذرات نانو

با اندازه ذره افزایش ها سلولنشان داده شده که محتوای دارویی در به تازگی. رسنددرون به عمق بافت می

درونی شدن ذرات، نفوذ داروی آزاد که در بیرون سلول آزاد شده، ممکن بر دهد عالوه یمیابد، که نشان یم

(.25نقش داشته باشد ) ها سلولاست در افزایش محتوای دارویی

ی به سمت خارجها پمپبرابر حفاظت در ها سلولگلیکوپروتئین و پروتئین همراه با مقاومت چند دارویی، در مکان رأس -pی غشایی مثل ها پمپ

طور قابل کند که به یمصورت فعال مواد خارجی شامل داروها را به بیرون از سلول خارج د و بهحضور دارن

ی ها کننده پمپدر مقابل دارو دار کردن ند با کپسولنتوا یمذرات دهد. نانو یمتوجهی جذب دارو را کاهش

.کنندحفاظت م بیرونبه سمت

تحویل هدفمند، شامل جذب غیرخاص به درون نانو ذراته با استفاده از ابزارهای شدهای داروهای تحویل یتمحدودبرخی

ی معمولی و بیمار است. تحویل ها بافتی غیر خاص و ناتوانی در تمایز بین ها مکان، تجمع ذرات در ها سلول

اثرات به شدتدهد درحالی که یمشده در مکان فعالیت را افزایش ذرات محتوای داروی جذب هدفمند نانو

51

نانو های محرکِ فیزیولوژیکی یا خارجی ) یدهپد (i)کند. تحویل هدفمند بر سه پایه است: یمرا کم جانبی

گیری خاص هدف (ii)مغناطیسی(، نانو ذرات، فرا صوتفعال شده با نانو ذراتو دما، pH حساس به ذرات

، فاکتور رشد (B9یا ویتامین اسید فولیک) ترنسفرین، فوالت پروتئین گیرنده ذرات هدف بافت یا سلول ) نانو

( فاکتور TATگیرنده پپتید ) ذرات هدف پذیری )نانودهنده نفوذی افزایشها هدف (iii)( و الیه بیرونی

طور قابل توجهی بازده تواند به یمذرات (. تحویل هدفمند نانو1اینتگرین پروتئین کننده ترانس،رونویسی فعال

بخشد. درمانی و ایمنی داروها را بهبود

1 Integrin

52

مراجع1. Wissing SA, Kayser O, Muller RH. Solid–lipid nanoparticles for parenteral drug

delivery.Adv Drug Deliv Rev 2004; 56:1257–1272.

2. Bala I, Hariharan S, Kumar MN. PLGA nanoparticles in drug delivery: the state of

theart. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 2004; 21:387–422.

3. Kumar N, Langer RS, Domb AJ. Polyanhydrides: an overview. Adv Drug Deliv Rev

2002;54:889–910.

4. Tonnesen HH, Karlsen J. Alginate in drug delivery systems. Drug DevInd Pharm

2002;28:621–630.

5. Rajaonarivony M, Vauthier C, Couarraze G, Puisieux F, Couvreur P. Development of a

new drug carrier made from alginate. J Pharm Sci 1993; 82:912–917.

6. Gonzalez Ferreiro M, Tillman L, Hardee G, Bodmeier R. Characterization of

alginate/poly-l-lysine particles as antisense oligonucleotide carriers. Int J Pharm 2002;

239:47–59.

7. Wee S, Gombotz WR. Protein release from alginate matrices.Adv Drug Deliv Rev

1998;31:267–285.

8. Zahoor A, Sharma S, Khuller GK. Inhalable alginate nanoparticles as antitubercular

drugcarriers against experimental tuberculosis. Int J Antimicrob Agents 2005; 26:298–

303.

9. De S, Robinson D. Polymer relationships during preparation of chitosan-alginate

andpoly-l-lysine-alginate nanospheres. J Control Release 2003; 89:101–112.

10. Agnihotri SA, Mallikarjuna NN, Aminabhavi TM. Recent advances on chitosan-

basedmicro- and nanoparticles in drug delivery. J Control Release 2004; 100:5–28.

11. Prabaharan M, Mano JF. Chitosan-based particles as controlled drug delivery

systems.Drug Deliv 2005; 12:41–57.

12. CoesterCJ, Langer K, van Briesen H, Kreuter J. Gelatin nanoparticles by two step

desolvationa new preparation method, surface modifications and cell uptake. J

Microencapsul 2000;17:187–193.

13. Kaul G, Amiji M. Biodistribution and targeting potential of poly(ethylene glycol)-

modified gelatin nanoparticles in subcutaneous murine tumor model. J Drug Target2004;

12:585–591.

14. Balthasar S, Michaelis K, Dinauer N, von Briesen H, Kreuter J, Langer K. Preparation

andcharacterisation of antibody modified gelatin nanoparticles as drug carrier system

foruptake in lymphocytes. Biomaterials 2005; 26:2723–2732.

15. Wolf BW, Garleb KA, Choe YS, Humphrey PM, Maki KC. Pullulan is a slowly

digestedcarbohydrate in humans. J Nutr 2003; 133:1051–1055.

16. Gupta M, Gupta AK. Hydrogel pullulan nanoparticles encapsulating pBUDLacZ

plasmid as an efficient gene delivery carrier. J Control Release 2004; 99:157–166.

17. Umamaheshwari RB, Jain NK. Receptor mediated targeting of lectin conjugated

gliadinnanoparticles in the treatment of Helicobacter pylori. J Drug Target 2003;

11:415–423;discussion 423 – 414.

18. Sinha VR, Bansal K, Kaushik R, Kumria R, Trehan A. Poly-epsilon-caprolactone

microspheres and nanospheres: an overview. Int J Pharm 2004; 278:1–23.

19. Vauthier C, Dubernet C, Chauvierre C, Brigger I, Couvreur P. Drug delivery to

resistanttumors: the potential of poly(alkyl cyanoacrylate) nanoparticles. J Control

Release 2003;93:151–160.

20. Chauvierre C, Labarre D, Couvreur P, Vauthier C. Novel polysaccharide-

decoratedpoly(isobutyl oyanoacrylate) nanoparticles. Pharm Res 2003; 20:1786–1793.

51

21. Ubrich N, Schmidt C, Bodmeier R, Hoffman M, Maincent P. Oral evaluation in rabbits

ofcyclosporin-loaded Eudragit RS or RL nanoparticles. Int J Pharm 2005; 288:169–175.

22. Vihola H, Laukkanen A, Hirvonen J, Tenhu H. Binding and release of drugs into

andfrom thermosensitivepoly(N-vinyl caprolactam) nanoparticles. Eur J Pharm Sci

2002;16:69–74.

23. Liu J, Xiao Y, Allen C. Polymer–drug compatibility: a guide to the development of

delivery systems for the anticancer agent, ellipticine. J Pharm Sci 2004; 93:132–143.

24. Shen E, Pizsczek R, Dziadul B, Narasimhan B. Microphase separation in

bioerodiblecopolymers for drug delivery. Biomaterials 2001; 22:201–210.

25. Yi YM, Yang TY, Pan WM. Preparation and distribution of 5-fluorouracil (125) I

sodiumalginate-bovine serum albumin nanoparticles.World J Gastroenterol 1999; 5:57–

60.

26. Reddy LH, Sharma RK, Chuttani K, Mishra AK, Murthy RR. Etoposide-

incorporatedtripalmitin nanoparticles with different surface charge: formulation,

characterization,radiolabeling, and biodistribution studies. AAPS J 2004; 6:e23.

27. Panyam J, Zhou WZ, Prabha S, Sahoo SK, Labhasetwar V. Rapid endo-lysosomal

escapeof poly(dl-lactide-co-glycolide) nanoparticles: implications for drug and gene

delivery.FASEB J 2002; 16:1217–1226.

28. De S, Miller DW, Robinson DH. Effect of particle size of nanospheres and

microsphereson the cellular-association and cytotoxicity of paclitaxel in 4T1 cells.

Pharm Res 2005;22:766–775.

54

لیافدارو رسانی برپایه نانوا

متیو دی.برک

، پارک پژوهش تریانگل، کارولینای شمالی، ایاالت متحده آمریکاکلینبخش توسعه دارویی، گالکسواسمیت

دیمیتری لوژانسکی

ایاالت متحده آمریکا شرکت، شرکت دونالدسون، مینیاپولیس، مینیسوتا، آوری¬فنبخش

مقدمه

های اخیر توجه زیادی به آن توسعه یافت، اما تا دهه 1910 فرآیندی است که نخست در اوایل دهه 1برق ریسی

.نانو است آوری فنهای تحقیقاتی روی دلیل تمرکز بیشتر گروهبه احتمال زیاد افزایش توجه به .شدنمی

آسان است، اما فیزیک به طور نسبیمدت زمان زیادی است مطرح شده و اجرای آن نیز برق ریسیاگرچه

معمولی شامل انحالل داروی مورد برق ریسیفرآیند .فقط تا حدودی درک شده است برق ریسیالیاف نانو

شده و یک ولتاژ باال اعمال سپس محلول در یک سرنگ قرار داده .نظر و یک پلیمر در حالل مناسب است

-تیلور را تشکیل می )معروف به( سرنگ کشیده شده، یک مخروط مقدار کمی از محلول پلیمری از .شودمی

نظم شود،که یک مسیر بی یمافزایش اعمال ولتاژ بعدی منجر به شروع یک جریان سریع سیال باردار .دهد

یک جریان سریع پایدار زمانی تشکیل .رسدکند تا به یک هدف پایه می یمخمیدگی را طی ازکشش و

سیال و ماهیت دافع توزیع شود که بار به باالتر از ولتاژ بحرانی افزایش یابد و یک تعادل بین کشش سطحی یم

شود که یمهای مولکولی در محلول پلیمر مانع این یچیدگیپبار در سطح سیال وجود داشته باشد. حضور

و وقتی با نیروهای الکتریکی در یک حرکت شالق مانند شدهافشانی( شکسته جریان سریع به قطرات )الکترو

منجر به به طور معمولشود. این فرایند یمخمشی شناخته ناپایداری شود، به عنوان یمجریانِ سریع ترکیب

ای شود. محصول نهایی پوشش بافته نشده یمطراحی یک رشته بدون انتها با قطری به اندازه نانو تا میکرومتری

میکروسکوپ الکترونی (. 1باشد ) یمرفته، با یک نسبت مساحت سطح به حجم باال های درهمالیاف از نانو

باشد،که در میبرق ریسی یک روش معمول برای ارزیابی نانوالیاف تولید شده از طریق ( SEM) روبشی

.استنشان داده شده 1 شکل

1 Electrospinning

4

56

PVAc( B( سلولزاستات )Aتهیه شده است. ) برق ریسیکه توسط GRASاز انواع نانوالیاف های پلیمر SEMنمونه . 1 شکل

(Cپلی )( اتیلن اکسید وD کولیدون )SR (BASF AG :اختصارها )لودویگشافن، آلمان ،GRASکلی ایمن در نظر گرفتهطور، به-

، میکروسکوپ الکترونی پویشی.SEMوینیل استات؛ ، پلیPVAcشده؛

بار بزرگتر از 1000 یک نسبت بسیار بزرگ مساحت سطح به حجم دارند، که 1های الکتروسپوننانو الیاف

ویژه پزشکی و دارویی بهتوجهی در صنایع زیست، عالقه قابلاین ویژگی فیزیکی .الیاف است یک میکرو

های اخیر در کشف یشرفتپدر صنایع دارویی، .برای دارورسانی مواد دارویی کم محلول ایجاد کرده است

است، بنابراین پذیری بسیار کم شدهدارو منجر به توسعه تعداد قابل توجهی ار ترکیبات با پتانسیل باال با انحالل

پذیری دارو غلبه کند. ی پیشرفته برای تولید محصوالت دارویی مؤثر است که بر مسئله انحاللها روشازمند نی

.کنند یمکردن برای کاهش اندازه ذره ماده دارویی استفاده یی مثل آسیابها روشصنایع دارویی از به تازگی

توانند ینم بیشترو شدهمربوط به پایداری تواند منجر به مشکالت یماما این یک روش با انرژی باال است که

متداول، محدوده کوچکی به 2کردنِ خشکذرات دارویی با اندازه نانو را به خوبی تولید کنند. در آسیاب

کردن مرطوبِ بعدی، مرطوب یا آسیاب 1ایکردن دانهرسد. محصوالت آسیاب یممیکرومتری 100منطقه

رسد. ینمبه زیر محدوده میکرومتری شتربیدهد اما یماندازه ذرات را کاهش

1 Electrospun nanofibers 2 Dry milling 3 Wet bead milling

51

ای با یک ای ذرات دارویی نانو اندازهمرحلهبرای محصوالت دارویی تولید تک برق ریسیمزیت فرآیند

های رهایش دارو را کنترل کند. بنابراین نانو یژگیوتواند یمفرآیند کم انرژی است. انتخاب پلیمر همچنین

های با رهایش پلیمرهای محلول در آب تهیه شوند، نانوالیاف وسیله¬بهوانند ت یمهای با رهایش سریع الیاف

های با رهایش مداوم اسید و نانوالیاف آکریلیکای مثل کوپلیمرهای متاتواند با پلیمرهای روده یمای روده

ای الکتروسپون با ه یافالوینیل استات تهیه شوند. اگرچه قطر توانند با پلیمرهای پلی الکتیک اسید یا پلی یم

شود که دلیلی بر اندازه نانوی آنهاست، مهم است که ذرات دارویی جاسازی شده یمتعیین SEMاستفاده از

ها باشد. یافالدر الیافِ با اندازه نانو، کوچکتر از قطر خود

باشد که کردن آن در انتهای سنتز شیمیایی ماده دارویی ممکن است تعبیه برق ریسیمزیت بعدی در مورد

به طور کند. مرحله آخر در سنتز شیمیایی دارو یمانتقال مواد از توسعه شیمیایی به توسعه دارویی را طراحی

دهی است تا یک پودر دارویی را بسازد. سپس این پودرها به گروه توسعه سازی/رسوبمرحله خالص معمول

کنند و سپس به ذرات ریز تبدیل یمخاصی آسیاب پودر را به اندازه ذره بیشترشود که یمدارویی انتقال داده

نیازمند بیشترآوری پودر و پردازش، شود. این عمل یمشوند/ پردازش مواد به دورن یک قرص انجام یم

ی ایمنی است که اگر مرحله آخر در سنتز شیمیایی به یک مرحله قرار گرفتن دارو و پلیمرِ ارجح در ها کنترل

-تواند به یمتواند حذف گردد. سپس محلول دارو/ پلیمر یمتبدیل شود، ق ریسیبریک محلول مناسب برای

درون یک محصول نهایی الکتروسپون شود، بنابراین یک فرآیند یکپارچه سنتز شیمیایی از طور مستقیم به

یی آوری پودر ماده داروتواند عمل یمکند. این یمطریق ساخت یک محصول دارویی نهاییِ مناسب را ایجاد

دهد. ساخت کاهش فرایند تغییرات در اندازه ذره نهایی ماده دارویی را طی شاید و کردهرا حذف

با رهایش سریع مقدار داروهای پذیری شکلافزایش انحاللشوند، یمصورت خوراکی مصرف که محموله دارویی خود را هنگامی که به ها کپسولی دارویی یا ها قرص

در صنایع دارویی است. ساخت یک محصول که این وظیفه مقدار داروولترین شکل کنند متدا یمسریع آزاد

مناسب داروهای با حاللیت دار کردن¬فرمولشود. یمرا انجام دهد با حاللیت کم داروها به چالش کشیده

های گوارشی و در نتیجه حداقل جذب به یالسکم ممکن است منجر به تفکیک محدود یا آهسته دارو در

های متداولی برای غلبه بر این مشکل فن به تازگیگفته شد، باالطور که در ن گردش خونی شود. هماندرو

های یالسزیستی کم وجو دارد که اندازه ذره ماده دارویی را به منظور افزایش انحالل دارو در دسترسی

تبط است. اثر اندازه ذره بر با سرعت تفکیک آن مربه طور مستقیم دهد. اندازه ذره دارو گوارشی کاهش می

(:2مدل الیه نفوذی برنر و نرنست توصیف شود ) وسیله¬بهتواند از لحاظ ریاضی یمفرآیند انحالل دارو

s g

dQ DS(C C )

dt h

55

Sهای حل کننده سیستم گوارشی، یالسضریب نفوذ دارو در Dزمان، tمقدار داروی حل شده، Qکه در آن

حاللیت اشباع دارو در Csضخامت الیه ثابت حالل در اطراف ذرات دارویی، hارویی، سطح مؤثر ذرات د

غلظت دارو در سیال بالک در سیستم گوارشی است. Cgو hالیه ثابت

مشخص است که مساحت سطح ذرات به طور کامل پذیری دارو در پارگراف قبل، برپایه معادله انحالل

تواند برای افزایش سرعت انحالل دارو استفاده شود. یملیدی است که دارویی یک ویژگی فیزیکوشیمیایی ک

شود، بنابراین کاهش یمبه عنوان نشانه جایگزین برای مساحت سطح استفاده بیشتراندازه ذره مواد دارویی

قبلدر طور که تواند مساحت سطح را افزایش دهد و در نتیجه انحالل دارو را بیشتر کند. همان یماندازه ذره

با در مقابل، شود. یممیکرون محدود 1به حدود بیشتری اخیر، های کاهش اندازه ذره آوری¬فنگفته شد،

مکانیسمی را ارائه برق ریسیشود، بنابراین یمتولید میکرون 1هایی کوچکتر از نانوالیاف ،برق ریسیاولین

-الیاف نانو به طور ترجیحی شود. یمموجود های آوری¬فنکند که منجر به کاهش اندازه ذره به فراتر از یم

توجهی طور قابلهای الکتروسپون یک مخلوط همگنی از پلیمر و دارو هستند، بنابراین اندازه ذره دارو باید به

کردن باقی ماند، الیاف باشد. اگرچه اندازه دقیق ذره دارویی در نانوالیاف، چالشی برای تعیین کمتر از قطر نانو

طور غیر مستقیم گواه بر این باشد که به طور قابل توجهی کاهش اندازه ذره رخ تواند به یمل سرعت انحال

شود که یمبا یک انحالل سریع پلیمیر منجر برق ریسیداده است. کاهش اندازه ذره ماده دارویی از طریق

نشان داده شده است. 2سرعت انحالل دارو بسیار سریع باشد که در شکل

عنوان یک ابزار ارتقادهنده حاللیت، توانایی کنترل مورفولوژی ماده دارویی به الکترواسپینینگمزیت دیگر

-HPMCسوکسینات )استاتسلولزمتیلپروپیلعنوان مثال هیدروکسی(. با انتخاب یک پلیمر، به5، 1است )

AS)1 بسازد. برق ریسیتواند یک ماده دارویی آمورف را از طریق یم، که یک عامل آمورف دارد، فرد

پذیری باالتر و طور کلی انحاللمواد دارویی آمورف در یک حالت انرژی باالتری قرار دارند، بنابراین به

سرعت تفکیک باالتری در مقایسه با مواد بلوری دارد. بنابراین ساخت مواد دارویی آمورف یک فن دیگری

طور کلی از لحاظ فیزیکی پایداری کمتری نسبت هکند. داروهای آمورف ب یمرا برای ارتقای تفکیک ارائه

(. اگرچه مسائل 4به مواد بلوری مربوطه دارند، بنابراین الزم است که ارزیابی پایداری مناسب انجام شود )

تواند استفاده از مواد دارویی را محدود کند، محصوالت خوراکی تجاری شده متعددی مثل یمپایداری

ERایاالت متحده آمریکا(، پلندیل )وایروفارما، 2وانکوسین 5( کِسامتUK)شرکت بین المللی آسترازنکا، 1

1 Hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMC-AS) 2 Vancocin® (Viropharma, USA) 3 Plendil ER® (AstraZeneca Ltd., UK) 4 Cesamet® (Eli Lilly and Co., USA)

59

(Eli Lilly Co., USAو کرتیکان )نوارتیس 1(AG وجود دارد که حاوی مواد دارویی )باسل، سوئیس ،

آمورف هستند.

USP( .B ) 2 یک دستگاه تفکیک اکسید دراتیلن( تفکیک یک مدل از داروی کم محلول از الیاف الکتروسپون پلیA) .2 شکل

تصویر میکروسکوپ الکترونی پویشی از نانوالیاف ها.

، همچنین نشان HPMC-ASساختن مواد دارویی آمورف با وسیله¬بهبر افزایش حاللیت و تفکیک، عالوه

عنوان یک محلول فوق اشباع در سیستمحفظ دارو به وسیله¬بهدهی درون بدنی دارو داده شده که رسوب

منظور ساخت ذرات به HPMC-ASای با مواد دارویی و کردن افشانهدهد. خشک یمگوارشی را کاهش

برق (. 6شود ) یمبالینی انجام ی پیشها مدلآمورف و افزایش ارائه دارو برای غربالگری سریع دارو قبل از

ت، توانایی ساخت تواند در یک روش مشابه استفاده شود و این دو مزیت اضافی دارد: نخس یم ریسی

-ای و دوم فرآیند جمعصورت افشانهشده بهتر از اندازه ذرات معمولی مواد خشکهای با قطر کوچک یافال

شود. یم% +( و بازیابی ساده 99ی باال )ها بازدهدرون سطح پایه که منجر به آوری محصول به

( 1اء تفکیک توسط ورک و همکاران )منظور ساخت مواد آمورف برای ارتقبه برق ریسیمثالی از استفاده

و ایتراکونازول به برق ریسیسلولز به عنوان پلیمر متیلپروپیلانجام شد. در این مورد، محققان از هیدروکسی

، آنها اطالعاتی را ایجاد کردند که از 2گرماسنجی روبشی تفاضلیعنوان داروی مدل استفاده کردند. بر اساس

کند و مطالعات تفکیک به منظور ارزیابی یمل در شکل آمورف است حمایت این نتیجه که ایتراکونازو

برق سرعت رهایش انجام شد. این اطالعات همچنین بر این حقیقت تأکید دارد که با بهینه سازی شرایط

1 Certican® (Novartis AG, Basel, Switzerland) 2 Differential Scanning Calorimetry

90

میکرومتری دست یافت که 5تا 1نانومتری در برابر 400تا 100هایی با قطر یافالتوان به تولید می ریسی

(.1تواند افزایش داشته باشد ) یمعت تفکیک سر

های الکتروسپون با رهایش مداوم یافالمحلول وجود دارد؛ در پذیری داروهایِ کممنظور ارتقاء انحاللبه برق ریسیعالقه زیادی برای استفاده از

برای ن روشای پزشکی تمایل دارندمحصوالت دارویی یا زیست برق ریسیمقاالت در مورد بیشترکه حالی

کار رود. این محدوده بزرگی ی جراحت یا محصوالت دیگر که رهایش مداوم ماده دارویی دارند بهها پوشش

آید. برای دست¬بهانتخاب دقیق پلیمر وسیله¬بهتواند یمکند که یماز مشخصات رهایش دارو را مشخص

پذیر مثل تخریبزیستطبقه در یک اند تو یمرهایش یک ماده دارویی برای چند روز تا چند ماه، یک پلیمر

-اتیلنکاپروالکتون و اتیل-εکاپروالکتون استفاده شود. کوپلیمری از الکتیک اسید یا پلیگلیکولید، پلیپلی

-(. با این5شود ) یمانسانی برای حداقل سه ماه استفاده β-فسفات برای تداوم رهایش فاکتور رشد عصب

زیرا نشان داده شده که سازگاری داروی پلیمری یک نیاز است مورد الگریوجود، انتخاب دقیق پلیمر غرب

(.9نقش حیاتی در توزیع دارو درون الیاف دارد )

های با توانند برای ساخت نانوالیاف یمشوند یمیا متورم دار آبناپذیرند اما انحاللپلیمرهایی که همچنین

قطعه قطعه شده را 1اورتانهای ایتراکونازول پلی یافال (10استفاده شوند. ورک و همکاران ) آهستهرهایش

تواند از طریق استفاده از یمبه منظور ایجاد رهایش مداوم ماده دارویی، الکتروسپون کردند. این نوع رهایش

برای تحویل داروی 2شود یمدر نظر گرفته (GRAS)عنوان پلیمرهای ایمنطور کلی بهپلیمرهایی که به

( حاصل شود. مثالی از رهایش داروی یک ماده دارویی PVAcاستات )وینیلانوالیاف های پلیخوراکی مثل ن

نشان داده شده است. 1در شکل PVAcهای الکتروسپون الیاف محلول در آب از نانو کم

1 Polyurethane Itraconazole 2 Generally Regarded as Safe (GRAS)

91

USP( .B ) 2ک اکسید در یک دستگاه تفکیاتیلن( تفکیک یک مدل از داروی کم محلول از الیاف الکتروسپون پلیA) .3 شکل

تصویر میکروسکوپ الکترونی پویشی از نانوالیاف ها.

های برپایه پلیمر متعددی برای کنترل رهایش دارو مثل طور که با مثال فوق نشان داده شد، روشهمان

کار رود. بهبا روش برق ریسی تواند یمساکارید پذیر یا حتی پلیتخریب ای، پلیمرهای زیستپلیمرهای روده

دهد. اگرچه شواهد مفهوم با نانو یمها را تشکیل الیاف های ذاتی پلیمر، اساس نوع رهایش دارو از نانو ژگییو

برق ریسیشده حاصل شده است، استفاده از فیبرهای الکتروسپون برای ارتقاء تفکیک و رهایش داروی کنترل

شده و دارهای عاملمثل نانوالیاف های بیشتر یشرفتپدر صنایع دارویی هنوز در مراحل اولیه خود است.

(.12، 11افتد ) یماتفاق برق ریسیروش محوری با از طریق همشاید ای ی نانولولهساختارها

تولید در مقیاس بزرگ-های تولیدالیاف هنوز در یک مرحله ابتدایی برای صنایع دارویی است، استفاده تجاری نانو برق ریسیاگرچه

الیافی شرکت اثبات شده است. تولیدات ابزار فیلتر نانو در قبلدر سایر صنایع سیبرق ری وسیله¬بهشده

day/2 به بیشتر از 1دونالدسونm 10000 سال اخیر افزایش داشته است. یک نمونه از تصویر 20طیSEM ،

ده شده نشان دا 5یک الیه بافت نانوالیاف در سطح یک بهم نپیچیده با پیوندتابیده در شکل صافیکاربرد

است.

1 Donaldson Company’s Nanofiber Filter Media

92

( بهم نپیچیده B( کاغذ صافی و )Aیی از ترکیبات نانوالیاف الکتروسپون توسط دونالدسون. نانوالیاف ها در سطح )ها نمونه .4 شکل

با پیوندتابیده.

های الکتروسپون با استفاده از بسیاری از ذرات ساخته شده در صنعت تصفیه، تولید با مقیاس بزرگ نانوالیاف

تواند با یک سرعت سریعی پیشرفت کند که شامل پذیرش و اجرای ابزارهای یمبردهای دارویی برای کار

گیری یکپارچگی کردن خودکار الیاف و آزمونمناسب کنترل کیفیت برای تولید نانوالیاف مثل کالیبره

(.11مکانیکی است )

کردن خودکار الیافکالیبرهگیری و کنترل اندازه الیاف، توزیع اندازه الیاف و مقدار ند اندازهکنترل کامل فرآیند تولید نانوالیاف نیازم

گیری کند طور مستقیم اندازه الیاف و توزیع اندازه الیاف را اندازهالیاف است. بنابراین، نیاز به ابزاری که به

شود. یم وتوسعه روش آنالیز انجام SEMها با استفاده از یک یژگیوگیری معمولی این وجود دارد. نمونه

ها در یک فتومیکروگراف تا یک یافالشامل مقایسه دستی قطر به طور معمولگیری قطرهای نانوالیاف اندازه

تواند دقت را کاهش یمبر است و سازگاری و خستگی متصدی مقیاس مشخص است. این فرآیند بسیار زمان

ی این مسئله است. دهد. خودکار بودن فعالیت اندازه گیری الیاف یک راه حل عادی برا

گیری هستند. انتظار ی مهم برای اندازهپارامترهابرای کاربردهای دارورسانی، قطر الیاف و توزیع قطر الیاف

تواند کنترل شود تا سرعت تفکیک الیاف و کنترل یمرود که قطر الیاف یکی از متغیرهایی است که یم

اف بزرگتر مساحت سطح کمتری دارد و منجر به تأخیر در ، یک الیبه عنوان مثال رهایش دارو را تنظیم کند )

شود(. محاسبه عددی در شرکت دونالدسون برای غلبه بر یمرهایش در مقایسه با یک الیاف کوچکتر

گیری خودکار، افزاری در دسترس از لحاظ تجاری، توسعه یافته است. در فرآیند اندازههای نرم یتمحدود

-ی درجهها اهرمگردد. یمشود و جزئیات نامطلوب حذف یممطلوب برش داده ابتدا در اندازه SEMتصویر

شود. سپس، برنامه تصویر را یمها بر میکرومتر استفاده یکسلپبرای تنظیم تعداد SEMبندی استاندارد تصویر

91

بر اساس کند. نواحی سیاه )غیر الیافی( یمبا استفاده از یک عامل مقیاس خاکستری به سیاه و سفید تبدیل

های حاشیه تعریف یکسلپشوند. با شروع از بزرگترین ناحیه سیاه، یک خط مستقیم براساس یماندازه جدا

شود. کشیدن قطر زمانی که به یمدرجه کشیده 90شود و قطر از یک پیکسل از عرض ناحیه سفید در یم

به طور تقریبیی ها فاصلهی سیاه در ها شکلشود. این فرایند در اطراف یمکند، قطع یمپیکسل سیاه برخورد

(.4شود )شکل یمهر پنج پیکسل و سپس در اطراف هر منطقه سیاه به ترتیب اندازه تکرار

تصویر میکروسکوپ الکترونی پویشی نانوالیاف با نمایش خطوط اندازه گیری قطر الیاف.. 5 شکل

گیری دقیق که (. فرایند اندازه6شود )شکل یمشوند و هیستوگرام ایجاد یمی قطر الیاف ثبت ها طولهمه

ی اندازه الیاف، ها مشخصهشود. یمکشد در اینجا در چند ثانیه کامل یمبرای یک متصدی چند ساعت طول

توزیع اندازه الیاف و مقدار الیاف برای اطمینان از کیفیت محصول حیاتی است. عالوه بر این، یکپارچگی

تواند برای کاربردهای رهایش مداوم دارورسانی مثل پوشش زخم، مهندسی یممکانیکی ساختار نانوالیاف

فشاری در درک عملکرد ترکیب -های کششی یژگیو، مهم باشد. اطالع از 1بافت و پزشکی احیا کننده

با مهم است. دستگاه گوارش حرکت دودیفشرده سازی معده و ی دینامیکی مثل ها تنشنانوالیاف تحت

. پیش دهد ینم یگیری سنتی نتایج مفید، روش اندازهها یهچک الیاف و وزن بسیار کم التوجه به اندازه کو

یکپارچگی مکانیکی نانوالیاف باید مهندسی، اندازه گیری و کنترل شود. شود یبینی م

1 Regenerative Medicine

95

نتایج آنالیز اندازه الیاف به صورت خودکار.)قسمت رنگی را در انتهای کتاب ببینید.( . 6 شکل

رچگی مکانیکیآزمون یکپاDLدستگاه تست خمشی

های شکست نانوالیاف اعمال شده به یسممکانهای فشاری و یژگیومنظور مطالعه به 1

سطح مواد دیگر توسعه یافته است. نخست، یک نمونه در دستگاه محکم شده و در میکروسکوپ نوری قرار

کشد. شرایط کششی، یمص خم کرده و گیرد. سپس موتور، نمونه را در اطراف یک استوانه با قطر مشخ یم

بزرگ استوانه نازک است. به طور نسبیزند زیرا نمونه در مقایسه با شعاع یممیزان کشش صفحه را تقریب

به طور تقریبیدر نتیجه، تفاوت در شرایط کششی بین سطح باالیی و پایینی نمونه حداقل است. یک مساحت

.زاویه تغییر تغییر کند تواند یدر جهت کشش( مشاهده شده است و م میلی متر 5میلی متر ) 5× میلی متر 6

شود. یم ، با استفاده از مقیاس در دستگاه اندازه گیریαشکل،

نشان داده شده است. Bو A1ارائه طرح کلی اصول این دستگاه در شکل

1 The DL Bending Tester

94

ونه بعد از تغییر شکل.( نمB، استوانه. )1، گیره؛ 2، نمونه؛ 1( نمونه قبل از تغییر شکل: A) .7 شکل

نشان داده شده است. 5نمای کلی این دستگاه در شکل

تواند از طریق اندازه زاویه به صورت زیر محاسبه شود: یمکشش

o

p R

L

4360

طول اولیه نمونه است. Loقطر استوانه و Rزاویه اندازه گیری شده، αکشش محاسبه شده، εکه در آن

.1دستگاه تست خمشی دمیتری لوژانسکی .8 شکل

1 Dmitry Luzhansky Bending Tester

96

برای مشاهده این فرستد که یبه یک مانیتور مدینامیکی را شده بر روی میکروسکوپ تصویر دوربین نصب

کشش نسبی اجزای ساختار کامپوزیت شاخص حرکتاولین نشانه از شود. یاستفاده م نمونه در سراسر آزمون

های تخریب در الیه نانوالیاف و تخریب کامل الیه یهزاو ی نسبی وها حرکت. یک متصدی است بحرانی

.دهد یم دست¬بهیکپارچگی مواد را ها برای ترکیب متفاوت، میزان یهزاوکند. مقایسه یمنانوالیاف را ثبت

نتایجکاربردی دارویی و پزشکی برای یها شده دارای کاربرد در طیف وسیعی از برنامهریسیبرق نانوالیاف

و قابلیت تولید در مقیاس بعدیکه نیاز به فرایند پاالیش شده مواد دارویی هستند ری و کنترلفو رهایش

نانو آوری فنیک برق ریسی. دهند یم به محصوالت تجاری افزایش جدیدمفاهیم اینبزرگ برای تبدیل

عنوان را به آوری¬فناین ها شرکتهنگامی که و استفاده از آن است تکامل در حال طور پیوستهاست که به

دارورسانی اجرا کند، رشد خواهد کرد. فنیک

91

مراجع1. McKee MG, Wilkes GL, Colby RH, Long TE. Correlations of solution rheology with

electrospun fiber formation of linear and branched polyesters. Macromolecules 2004;

37:1760.

2. Hoener BA, Benet LZ. Factors influencing drug absorption and drug availability. In:

Banker GS, Rhodes CT, eds. Modern Pharmaceutics. 4th ed. New York: Marcel Dekker,

2002 (chapter 4).

3. Ignatious F, Baldoni JM. Electrospun pharmaceutical compositions.2001; WO 01/54667

A1.

4. Ignatious F, Sun L. Electrospun amorphous pharmaceutical compositions. 20041; WO

2004/014304.

5. Yu L. Amorphous pharmaceutical solids: preparation, characterization and stabilization.

Adv Drug Del Rev 2001; 48:27.

6. Shanker RM. Drug–polymer systems for the supersaturation of GI luminal fluid. In:

Presented at AAPS Annual Meeting, Baltimore, MD, November 7–14, 2004.

7. Verreck G, Chun I, Peeters J, Rosenblatt J, Brewster ME. Preparation and

characterization of nanofibers containing amorphous drug dispersion generated by

electrostatic spinning. Pharm Res 2003; 20:810.

8. Chew SY, Wen J, Yim EKF, Leong KW. Sustained release of proteins from electrospun

biodegradable fibers.Biomacromolecules 2005; 6:2017.

9. Zheng J, Yang L, Liang Q, et al. Influence of the drug compatibility with polymer

solution on the release kinetics of electrospun fiber formulation. J Control Release 2005;

105:43.

10. Verreck G, Chun I, Rosenblatt J, et al. Incorporation of drugs in an amorphous state into

electrospunnanofibers composed of a water-insoluble, nonbiodegradable polymer. J

Control Release 2003; 92:349.

11. Casper CL, Yamaguchi N, Kiick KL, Rabolt JF. Functionalizing electrospun fibers with

biologically relevant macromolecules.Biomacromolecules 2005; 6:1998.

12. Huang Z-M, Zhang Y-Z. Micro-structures and mechanical performance of co-axial

nanofibers with drug and protein cores and polycaprolactone

shells.GaodengXuexiaoHuaxueXuebao 2005; 26:968.

13. Luzhansky D. Quality control in manufacturing of electrospunnanofiber composites. In:

Presented at International Nonwovens Technical Conference, Baltimore, MD, September

15–18, 2003.

99

نگااااارش -نانوبلورهاااااای دارویااااای

جهاااانی بااارای دار کاااردن¬فرماااول

پذیری ضعیفداروهای با انحالل

جان ماشویتزر و راینر اچ. مولر

گیری کیفیت، دانشگاه فریی برلین، برلین، آلمانو اندازه آوری¬فندارویی، بیو آوری¬فندانشکده

مقدمه وزه تحقیق و توسعه دارویی ایجاد شده است. مجهزبسیاری در ح پیشرفتههای آوری¬فنطی دو دهه گذشته،

هایی مثل غربالگری با توان عملیاتی باال، شیمی ترکیبی و طراحی دارو آوری¬فنشدن فرایند کشف دارو با

های دارویی شده که بازده بسیار خوبی دارند. متأسفانه، ینهگزی از ا گستردهبه کمک کامپیوتر منجر به تعداد

دهند. مدتی قبل از اینکه این ترکیبات به یمپذیری آبی ضعیفی نشان های دارویی انحالل ینهگز بسیاری از این

-دار فرمولی فعالیت داروشناسی و برای مطالعات اصولی، ها آزمونعرصه تجارت برسد، نیاز است که برای

های تمیسسهای جدید و دار کردن¬فرمولبندی شوند. چالش بزرگ توسعه دارویی، شامل ساختن

زیستی ضعیف با دسترسی بیشترهای دارویی است که ینهگزپذیری این دارورسانی برای غلبه بر مسائل انحالل

(.2، 1نیز همراه هستند )

( و 1ویتنی-پذیری کم به طورکلی با سرعت تفکیک پایین مرتبط است، قانون نویزسرعت تفکیک )انحالل

زیستی کننده برای دسترسی یدهای تعیینکلپیش خوراکی داروها، برای کاربرد به ویژهی ا رودهنفوذپذیری

ی، یک ا رودههای ترکیبات دارویی نسبت به حاللیت آبی و نفوذپذیری یژگیواست. برای ارزیابی و تعیین

(. این سیستم ترکیبات دارویی را به چهار دسته تقسیم 5، 1دارویی، توسعه یافته است )سیستم طبقه بندی زیست

به این معنی است که دارو IVتعلق دارند. دسته IVیا IIکند. ترکیبات با انحالل پذیری ضعیف به دسته یم

تواند ینمپذیری دهد. افزایش انحالل یمپذیری ضعیف و نفوذپذیری کمی نشان به طور همزمان انحالل

-بود موفق دسترسی زیستیدر هر مورد را حل کند. دارو برای به IVزیستی داروهای دسته مشکالت دسترسی

معنی است که دسترسی این شود که بهتعلق دارد آزمایش می IIانحالل که به دسته فنیک وسیله¬بهشان

1 Noyes–Whitney

5

100

های فن"شود. اصطالح یممحدود ها آنتنها با سرعت انحالل پذیری/تفکیک آبی ضعیف ها آنزیستی

همچنین -آلبه طور ایده–و dc/dtت تفکیک هایی است که سرع آوری¬فندر متن حاضر به معنی "انحالل

دهند. یمرا افزایش csپذیری اشباع انحالل

پذیری ضعیف وجود دارد. اگر مولکول قابل رویکردهای متداول بسیاری برای انحالل داروهای با انحالل

شده، یونیی ها گونهکلی طورهستند، زیرا به ها تالشنخستین pHشدن باشد، تشکیل نمک و تنظیم یونی

-شبه بیشترپذیری آبی باالتری در مقایسه با انواع خنثی دارند. اگر این رویکرد شکست بخورد، انحالل

مقدار داروی ها شکلبرای استفاده تزریقی یا به ویژهشود، یمگلیکول استفاده یی مثل پروپیلنها حالل

(. سایر 4هستند ) ها حالل اه با شبهخوراکی مایع. سمیّت بدنی یا درد در تزریق، مشکالت معمولی همر

شدن افزایشی مرطوب وسیله¬بهکردن داروها برای حل ماده فعال در سطحها شامل مقدار زیادی یستمس

تواند منجر به اثرات جانبی شود. یم فعال در سطح وادمگریز است. با این حال، استفاده گسترده از ترکیب آب

ELیجادشده با کرموفور یک مثال معمول، واکنش شدید ا درواد م(. مثال دیگر از 6است ) 1در تاکسول ®

دوست، سیستم (. در مورد داروهای چربی1است )های مخلوط به عنوان میسل 2، والیومفعال در سطح

های دارورسانی یا یستمسسازی امولسیون ها، خودذوب پایین مثل میکروامولسیونسازی با نقطهامولسیون

ها شامل یستمستواند استفاده شود. مشکالت این یمساز امولسیون میکرو ورسان خودهای دار یستمس

ماده فعال های شیمیایی و غلظت باالی یداریناپاتغییرپذیری از یک سیستم ناپیوسته به سیستم ناپیوسته دیگر،

است. در سطح

های فسفولیپیدی در دوالیه دوست¬آبکردن داروهای ها به منظور ترکیبرویکرد دیگر، استفاده از لیپوزوم

دار ¬فرمولاست که به صورت Bتک یا چندالیه است. یک مثال داروی آمفوتریسین ی کوچکها سهیک

تجاری شده است. 1لیپوزومی با عنوان امبیسوم

-ها است. سیکلودکسترینهای دربردارنده با سیکلودکسترینتشکیل کمپلکسبرای مثال یک رویکرد خاص،

صورت محلول بهتوانند با داروهای کم یمرهای حلقوی از دکستروز یا مشتقات دکستروز هستند که ها الیگوم

پذیری بیشتر در آب ، مشتقات با انحاللبه ویژهکنند. را حل ها آنپذیر و غیرکوواالنسی همراه شوند تا برگشت

-پروپیل( و هیدروکسی .5سسیکلودکسترین )کاپتیزول، شرکت سیدک-β-اترو سمیّت کمتر مثل سولفوبوتیل

β-( سیکلودکسترینHP-β- در )(. 5شوند ) یمدارویی مختلفی استفاده دار کردن¬فرمولسیکلودکسترین

1 Cremophor EL® in Taxol® 2 Valium® MM 3 Ambisome® 4 Captisol™, CyDex, Inc.

101

1سیکلودکسترین( و زلدوکس-HP-β/ایتراکونازول) 2توسط جانسون و جانسون/جانسن 1اسپورانوکس

یی از محصوالت عرضه شده به ها المث( 4سیکلودکسترین؛ کاپتیزول-SBE-β/زیپرازیدون) 5فیزر وسیله¬به

الزم است که مولکول دارو به درون حفره به طور معمولبازار هستند. به منظور ساخت این کمپلکس،

تواند برای تعداد یمسیکلودکسترین گنجانده شود. به همین دلیل، این رویکرد خاص و امیدوارکننده،

میزان باالی مواد پرکننده در محصوالت حاصل آوری¬نفمحدودی از داروها استفاده شود. مشکل دیگر این

است.

کاربرده آمیزی برای تعدادی از داروها بهطور موفقیتهای ذکرشده در قبل به آوری¬فنطور خالصه، به

را آوری¬فنکند. موفقیت یک یمرا ثابت ها آنشده قابلیت پذیرش و کاربرد . محصوالت تجاریاند شده

نسبت داد: توان به دو حوزه یم

و اولین محصول تجاری آوری¬فنزمان بین توسعه

شده در کل )یا به طور دقیق، تعداد محصوالت آغاز شده در سال( تعداد محصوالت عرضه

ضعیف به نظر به طور نسبیخاص دار کردن¬فرمولبر اساس این معیار موفق، عملکرد بسیاری از رویکرهای

سال برای ورود به عرصه تجاری 20حدود -1965سال سط بینگهام در شده توکشفی رسد. لیپوزوم ها یم

-ماندهدر حال انتظار باقی یکم است، به طور واضح به طور نسبیزمان نیاز داشت. تعدادی از محصوالت که

. این هستنددر حال حرکت رو به جلو ی مشتقات جدیدها، مشابه وضعیت سیکلودکستریندر حال حاضر اند.

یخاص کم و بیشها روش . با این حال، آنشود یه طور معمول به عنوان استراتژی اصلی استفاده مآوری بفن

تنها در تطابق با الزامات خاص تعیین شده توان یها را م هستند. آن دارویی خاص گزینه یک کردنبرای حل

ارد.وجود ند جهانی دار کردن¬فرمول؛ هیچ روش استفاده، به کاربردو مسیر داروتوسط

غیر خاص و قابل کاربرد برای هر مولکول دارو )به غیر از چند استثنا( بسیار دار کردن¬فرمولرویکردهای

خاص برای چندین سال بوده است. غیر دار کردن¬فرمولتر هستند. کاهش اندازه ذره یک رویکرد یقدق

به ه است. افزایش مساحت سطح اندازه داروها برای افزایش مساحت سطح آنها به کار برده شد 6میکروکردن

دهد. میکروکردن به معنی تبدیل پودر یمسرعت تفکیک و میزان انتشار )جذب( را افزایش طور متناسبی

انجام جتآسیاب از آسیاب کلوئیدی و یا های میکرومتری است که با استفاده بلوردرشت مواد دارویی به

است که میکرومتر 4تا 2از حدود ایمحدودهدر نی شدهمیکرو های دارویی. قطر میانگین این پودرشود یم

1 Sporanox® 2 Johnson and Johnson/Janssen 3 Zeldox® 4 Pfizer 5 Ziprasidone/SBE-β-cyclodextrine; Captisol®

6 Micronization

102

-به یدار کردن¬فرمول(. با توجه به توزیع اندازه ذرات، چنین 9میکرومتر است ) 20تا 1/0 توزیع اندازه حدود

تواند حاللیت اشباع یک ماده ینمکردن نی د. میکرووتوانند برای تزریق داخل وریدی استفاده ش ینمکلی طور

نی را بهبود بخشد. در مورد ترکیبات دارویی نامحلول یا ترکیبات با حاللیت خیلی کم، تأثیر میکرودارویی

دلیل، مرحله بعدی، پایین بردن بیشتر از یک بعد در همینزیستی به اندازه کافی نیست. به دسترسی ایکردن بر

معنی کاهش اندازه ذره به محدوده نانومتری است. اندازه بود که به

های فنشد، کردن تولید( از طریق رسوب10) 1دارویی توسط لیست و سوکر نانو ذرات، وقتی 1950سال از

های مفید نانوبلورهای یژگیواست. این فصل بررسی کلی بر یافتهمتنوعی برای تولید نانوبلورهای دارو توسعه

ی دالیل اینکه چرا نانوبلورهای کند و برخ یمهای تولید بحث فنین تر مهمدارویی خواهد داشت و درمورد

باشند را نشان کم داشتهپذیریجهانی برای داروهای باانحالل دار کردن¬فرمولتوانند یک رویکرد یمدارویی

دهد. یم

تعاریف نانومتر هستند. یک نانو 1000بلورهای دارویی ذرات دارویی جامد خالصی با قطر متوسط زیر نانو

های پلیمری و یا پایدارکننده فعال در سطح وادمای دارویی، عوامل پایدارکننده مثل بلوره سوسپانسیون از نانو

های غیر آبی یطمحی آبی یا ها محلولتواند آب، یمو یک محیط انتشار مایع تشکیل شده است. محیط انتشار

2نانوبلورهای دارویی"باشند. اصطالح بسته به روش به یک حالت بلوری از ذرات مجزا اشاره دارد، اما "

پلیمری که نانو ذراتآمورف باشند. نانوبلورهای دارویی باید از به طور کامل یا به طور نسبیتوانند یمتولید،

بلورهای دارویی شامل هیچ شده است، متمایز شوند. نانوشامل یک ماتریس پلیمری و یک داروی ترکیب

مواد ماتریسی نیستند.

بلورهای دارویی وهای فیزیکوشیمیایی نان یژگیو-طوربلورهای دارویی است. به های تمایز نانو یژگیوین تر مهمافزایش حاللیت اشباع و تسریع سرعت انحالل

شود که فقط به حالل و دما وابسته است. این یم( به عنوان ثابت ویژه دارویی تعریف csکلی، حاللیت اشباع )

ذره در محدوده میکرومتر معتبر است. کاهش اندازه ذره به تعریف فقط برای ذرات دارویی با حداقل اندازه

تواند حاللیت دارو را افزایش دهد. یممحدوده نانومتر

-بستگی دارد که بر اساس معادله استوالد ها آنحاللیت اشباع ذرات جامد به شعاع ذره و ساختار شبکه

و معادله کلوین به صورت زیر است: 1فرونلیچ

1 List and Sucker 2 Drug nanocrystals 3 Ostwald–Freunlich Equation

101

0

2 2ln

S M

S rRT rRT

(1)

rحاللیت اگر T ،S0حاللیت دارو در دمای Sکه ،M ،وزن مولکولی ترکیبυ ،حجم موالرγ

ترکیب است. چگالی ρکشش سطحی و

تواند نتیجه گرفت که در مورد یک دارو اگر شعاع ذره کاهش یابد، حاللیت یمفروندلیچ -از معادله استوالد

زیر به ویژهمیکرومتر، 2-1مهم نیست اما برای ذرات زیر تر بزرگدهد. این اثر برای ذرات یمن بیشتری نشا

تر است. فاکتور مهم دیگر که بر حاللیت مؤثر است ساختار شبکه بلوری دارو است. نانومتر قابل توجه 200

مورف با مقایسه، یک پلیتر به طورکلی حاللیت است. در یینپاباالتر، چگالی جامد و نقطه ذوب هستند و

(.11دهد ) یمجامد کمتری را تشکیل چگالییک تراکم کمتر یک حجم مولی باالتر و

کار رود. معادله بهنیز تواند برای توصیف ارتباط افزایش حاللیت اشباع با کاهش اندازه ذره یممعادله کلوین

کند. فشار بخار با افزایش یمر فاز گاز توصیف کلوین فشار بخار را به عنوان تابعی از انحنای قطرات مایع د

یابد. یمانحنا )کاهش اندازه ذره( افزایش

یابد یمتواند به ذرات جامد در یک محیط مایع انتقال یابد: فشار انحالل با کاهش اندازه ذره، افزایش یماین

(12.)

( )xs x

dc DAc c

dt h (2)

انحالل اشباع csضخامت الیه نفوذی، hسطح ذره دارویی، Aانتشار، ضریب Dسرعت انحالل، dcx/dtکه

است. xغلظت در مایع اطراف در زمان cxدارو و

( در اینجا 2)معادله 1ویتنی -بلورهای دارویی است. معادله نویز افزایش سرعت انحالل ویژگی مشخصه نانو

طح متناسب است. برای مثال، وقتی از ذره دهد که افزایش در سرعت انحالل با افزایش مساحت س یمنشان

و با 10رویم، مساحت سطح کلی با یک فاکتور یممیکرومتری 4شده میکرومتری به ذره میکرونی 40کروی

یک hشود. کاهش در فاصله نفوذی یمبزرگ 100نانومتری با یک فاکتور 400کاهش به نانوبلورهای

h(، فاصله نفوذی 1)معادله 2کند. براساس معادله پرانتل یمتسریع فاکتور افزایشی است که سرعت انحالل را

یابد. همراه با افزایش حاللیت اشباع ذرات خیلی کوچک، یمبا افزایش انحنای ذرات خیلی کوچک، کاهش

تواند به یمکردن دلیل، نانوهمینیابد. به یمویتنی به طور قابل توجهی افزایش -شیب غلظت در معادله نویز

محلول را افزایش دهد: ی کمداروهاور واضحی سرعت انحالل ط

1 Noyes–Whitney Equation 2 Prandtl Equation

105

1/2

1/3H

Lh k

V

(1)

سرعت نسبی مایع در گردش در برابر یک سطح صاف Vضخامت الیه مرزی هیدرودینامیکی، hHکه در آن

طول سطح در مسیر جریان است. Lیک ثابت، kاست،

پایدارسازی شیمیایی داروهای حساس شیمیایی استفاده شوند. توانند برای یک یمنانوبلورهای دارو

حفاظت کند ها آنشود، از تخریب دار فرمولسوسپانسیون تواند وقتی در یک نانو یمدارویی 1پاکلیتاکسل

مشخص شد. وقتی که دارو به 2(. نتایج مشابهی برای داروی حساس از لحاظ شمیایی امپرازول15، 11)

(. 14شد، پایداری به طور واضحی در مقایسه با محلول آبی افزایش یافت ) دار فرمولیون سوسپانس صورت نانو

شده از و حفاظت دارویی با یک الیه ساخته فعال در سطح وادمتواند با اثر پوششی یمافزایش پایداری

ده شود دهد، توضیح دا یمشده که دسترسی آن برای عوامل مخرب را کاهش ی داروی تخریبها مولکول

(16.)

بلورهای دارویی مزایای بالینی قوی برای نانو

رد برای تحویل خوراکیکاربتواند به یمنانوبلورهای دارو دار کردن¬فرمولترین مسیر برای تجویز است. ین و ارجحتر مهممسیر خوراکی

ا بهبود دهد. در شده رصورت خوراکی تجویززیستی داروهای کم محلول که به توجهی دسترسی قابل طور

برای 1/4±%9/1از 5زیستی برای داروی دانازول ( افزایش دسترسی11) 1، لیورسید و کندی1994سال

سوسپانسیون گزارش کردند. افزایش سرعت انحالل و برای نانو 1/52 ±% 1/10سوسپانسیون معمولی به

ز مهم برای جذب دارو است. هرجا که نیاحاللیت اشباع منجر به انحالل سریع و کامل دارو شد که یک پیش

برای مثال در مورد بلورهای دارویی نانو دار کردن¬فرمولمحلول مورد نظر است، ظهور سریع داروی کم

دار فرمولسوسپانسیون تواند مفید باشد. مسکن ناپروکسن، که به صورت نانو یم دهنده دردداروهای تسکین

را در مقایسه با AUCسه برابر به طور تقریبیزمان طور هم دهد اما به یمرا نشان tmaxشده کاهش

(.15دهد ) یم( افزایش 4سوسپانسیون معمولی )ناپروسین

، 19دهد ) یمی کمتری نیز نشان ا معدهسوسپانسیون ناپروکسن، تحریک تر فعالیت، نانو یعسربر ظهور عالوه

بلورهای دارو در مقایسه با اثرات غذایی، نانو وسیله¬به(. اگر پنجره جذب، جذب دارو را محدود کند یا 20

1 Paclitaxel 2 Omeprazole 3 Liversidge and Cundy 4 Danazol 5 Naprosyn®

104

زیستی کاهش نسبت تسریع تغذیه و بهبود دسترسی 1و همکاران ووهای معمولی مزایایی دارند. سوسپانسیون

های شکاری است، در سگ 1مندکه اجزاء فعال اِ (MK-0569) بلوری صورت نانوبه 2تهوع اپرپیتنت برای ضد

گزارش کردند.

تواند به طور مثبت یمو افزایش زمان اقامت است که ها آنبلورهای دارویی چسبندگی ه دیگر نانومزیت عمد

تواند با استفاده از پلیمرهای چسبنده مخاطی در یمزیستی را تحت تأثیر قرار دهد. چسبندگی مخاطی دسترسی

توانند از تخریب یمشده کاربرده(. به عالوه پلیمرهای چسبنده مخاطی به21، 22محیط انتشار، افزایش یابد )

تواند همچنین برای بهبود هدفگیری دارو به کار رود، که برای یمدارو جلوگیری کنند. کاهش اندازه ذره

( گزارش شده است.25( یا جذب داروی لنفاوی )21ی دچار التهاب )ها بافت

تجویز تزریقی نانوبلورهای دارویی-( ترکیبات ًنامحلول، با استفاده از شبهIVتجویز داخل وریدی ) به ویژه محلول،کاربرد تزریقی داروهای کم

ی تزریقی باال یا اثرات جانبی ها حجمبا بیشترها یا سیکلودکسترین هاها، لیپوزومماده فعال در سطح، ها حالل

فیت های کاربردی تزریقی دیگر ظر یستمسهای بدون حامل نسبت به سوسپانسیون سمی همراه است. نانو

واضحی در طورتواند به یمها، حجم کاربرد سوسپانسیون بارگیری بسیار باالتری دارند. با استفاده از نانو

بلورهای دارویی در کردن موانع تنظیمی بیشتر نیاز است که نانو(. برای تمام14کاهش یابد ) ها محلولمقایسه با

اتوکالو کردن وسیله¬بهتوانند یمها سوسپانسیون نانو، به طور متناوبشده تولید شود. یک فرایند ضدعفونی

(، ضدعفونی شوند. وقتی یک دارو به عنوان نانو26استریل )( یا با تابش گاما و همچنین صافی24)

غلظت پالسما برای یک محلول خواهد بود. نموداربلورها شبیه شود، انحالل سریع نانو یمسوسپانسیون تجویز

ی پلیمری برای تزریق ها کننده و پایدار مطلوب فعال در سطح وادمتواند با یمی دارویی هاسوسپانسیون نانو

IV و یا محتوای ها حالل محلول نیاز به استفاده از شبه ی داروهای کمها محلولشوند. در مقابل، دار فرمول

ه اثرات جانبی نامطلوبی تواند منجر ب یمدر تاکسول( که ELباالیی دارد )مثل کرموفور ماده فعال در سطح

دهد که مورد دوم به طور یمسوسپانسیون پاکلیتاکسل نشان (. مقایسه سمیّت تاکسول با یک نانو6شود )

منجر به یک به طور تقریبی شوند، که یمسوسپانسیون خیلی بهتر تحمل مشخصی سمیّت کمتری دارد. نانو

تحمل برای داروی ضدقارچ مقدار داروفزایش (. اثر مشابه ا21شود ) یمدو برابر شده 40LD مقدار

محصوالت دارویی جانسن وسیله¬به 4است. ایتراکونازول با عنوان اسپورانوکسشدهمشخص 5ایتراکونازول

1 Wu et al. 2 Aprepitant 3 Emend® 4 Itraconazole 5 Sporanox IV

106

L.P.سیکلودکسترین -β-پروپیلهیدروکسی-2بردارنده ایتراکونازول و شده که یک کمپلکس درتجاری 1

(HP-β-CDاست. محصول ) تجویز ها موشهایی در رگ نزدیک به دم ورت گویچهصکه بههنگامی

نشان mg/kg 50 کمتر از 40LD و مقدار mg/kg 10توجهی در باالتر از یک سمیّت حاد قابل شوند، یم

بدون مرگ حیوان mg/kg120 تواند باالتر از یم% ایتراکونازول 1سوسپانسیون دهد. در مقابل، یک نانو یم

موجب آن دهد که به یمش سمیّت حاد، نانوسوسپانسیون یک اثر طوالنی نشان تجویز شود. عالوه بر کاه

(. 11تر شود ) طوالنیسه برابر در مقایسه با تجویز روزانه اسپورانوکس، به طور تقریبیتواند یمفاصله تجویز

مشابه در لیپوزومی، که هر دو به طور دار کردن¬فرمولبا یک 2سوسپانسیون کلوفازایمین مقایسه یک نانو

بیگانه ی مایکوباکتریوم اویوم ایجاد شده به طور مصنوعی مؤثر بودند؛ هدفگیری سیستم ها عفونتدرمان

عالوه، یک هدفگیری (. به25لیپوزومی قابل مقایسه است ) دار کردن¬فرمول، ریه، کبد، طحال در مورد خوار

1روتئینی تفاضلیجذب پ"اصالح سطح با استفاده از مفهوم وسیله¬بهتواند یمخاص حاصل شود. اصالح "

Eمنجر به یک جذب ترجیحی اپولیپوپروتئین 505تویین ماده فعال در سطحبلورهای دارویی با سطح نانو

بلورهای سازد. نانو یمبلورهای دارویی به مغز را ممکن شود. این جذب پروتئینی تحویل هدفمند نانو یم

اصالح شده است یک تأثیر بسیار خوب در 50تویین سطح غیر یونی ماده فعال در که با 4دارویی آتوواکون

(.29درمان توکسوپالسموسیس نشان داده است )

بلورهای دارویی برای دارورسانی ریوی نانوها بسیار مهم است. یماریبتحویل داروهای نامحلول در آب به سیستم تنفسی برای درمان موضعی و بدنی

برای پروپیونات( دییا بکلومتازون 6مهم مثل بادسونید استروئید فوق کلیویرای مثال، )ببسیاری از داروهای مهم

دهند. در گذشته بسیاری از این یمهای غیر آبی نشان یطمحتحویل ریوی انحالل ضعیفی هم در آب و هم

تفاده از اس 1951در سال 1شدند، اما مطابق با پروتکل مونترئال یمها تجویز داروها به صورت آئروسل

ی پودری ها کنندههایی مثل استنشاق یگزینجا( باید اجتناب شود. بنابراین، CFCها )کلروفلوئوروکربن

ها با یستمس( گسترش یافتند. این MDI) CFCبدون 5نمعیّ مقدار دارویافشانه های تنفسی با خشک یا ابزار

شد. اندازه متوسط ذرات در محدوده پر می جت تهیه شده بود،شده که با آسیابنی ی داروهایی میکروپودرها

شود که یممیکرومتر( منجر به یک رسوب قابل توجه در حلق درمورد ذرات بزرگتر 24-1میکرومتری کمتر )

1 Janssen Pharmaceutica Products, L.P. 2 Clofazimine 3 Differential Protein Adsorption. 4 Tween 80 5 Atovaquone 6 Budesonide 7 Montreal Protocol 8 Metered Dose inhalers

101

( دارو GIاین، رسوب خوراکی دارو منجر به جذب گوارشی )بر شود. عالوه می 1برفک منجر به افزایش

آمیزی برای غلبه طور موفقیتتوانند به یمها (. نانوسوسپانسیون10ه است )شود که با اثرات جانبی بدنی همرا یم

که با قابل کنترلی ها اندازه، قطرات آئروسلی با ایی افشانههاسوسپانسیون کار رود. نانوبر این مشکالت به

، ایافشانههای پانسیونسوس کند. با استفاده از نانو یمشده، ایجاد بلورهای دارویی بارگیری مقدار زیادی از نانو

(. اندازه ذرات نانو10یابد ) یمهای مرسوم افزایش MDIطور مشخص در مقایسه با اجزاء قابل تنفس بهتعداد

(. بنابراین، 12، 11شود ) یم، منجر به بارگیری بیشتر دارو در قطرات آئروسل تر کوچکبلورهای دارویی

بلورهای دارویی چسبندگی این، نانوبر(. عالوه11یابد ) یمهش طور واضحی کامورد نیاز به ایافشانهزمان

شود. یمتر در سطح مخاطی ریه یطوالندهد که منجر به زمان اقامت یممخاطی را افزایش

سایر مسیرهای تجویزیعالقه موردهای پوستی بیشتر، نانو سوسپانسیونمرسوم شکست بخورد، دار کردن¬فرمولاگر رویکردهای

شود. یمو پوست دارویی فرمولبلورهای دارویی منجر به افزایش شیب غلظتی بین استفاده از نانو هستند.

را از طریق پوست داروجذب شود که یم "فوق اشباع" دار کردن¬فرمولافزایش حاللیت اشباع منجر به

بلور کننده برای نانونوان تثبیتبا استفاده از پلیمرهای با بار مثبت به ع تواند یبیشتر مدهد. این اثر یم افزایش

بار منفیالیه شاخی با به ی مواد دارویی بلورها بار مخالف منجر به افزایش میل نانو .بدافزایش یادارویی

.ها منتشر نشده( )داده شود یم

های یستمسبلورهای دارویی نیز از بسیار مورد عالقه است. توسعه چنین ، شامل نانونانو ذراتتحویل چشمی

ی که با یک بارگیری باالی دارو شکل ا قطره یمقدار دارو وسیله¬بهتحویل کلوئیدی برای استفاده چشمی

تواند با یمذرات کوچک که شود. چسبندگی نانو یمگرفته و فعالیت دارویی پایدار و مداوم دارد، انجام

کدریشود. یمپایدارتر یقدار داروم افزایش استفاده از پلیمرهای چسبنده مخاطی بیشتر افزایش یابد منجر به

(.14، 15تواند با استفاده از ذرات دارویی زیرمیکرون کاهش یابد ) یمدید

های کاهش اندازه ذره فن

کردن فرایندهای وسایل آسیاب وسیله¬بهذرا تولید نانوآسیاب اول قرن بیستم، کردن برای تولید ذرات بسیار ریز، متداول است. از نیمه استفاده از ابزارهای آسیاب

و لیورسید ،1991(. در سال 16ذرات بسیار ریز شناخته شده بودند) سوسپانسیونی های یستمبرای تولید س یتوپ

د. به منظور تولید ناقتباس کرد شدهسطح اصالح دارویی با نانو ذرات( از این روش برای تولید 11همکاران )

به طور ، یک محفظه آسیاب با ابزار آسیاب، محیط انتشار )2بلور نانو آوریتوسط فن بلوری نانو انتشارهای

1 Candidiasis

2 Nano Crystals®

105

که فشردگی همهبنیروهای برشی و نیروهای شود. اندازه ذرات دارو با می کننده و دارو پرآب(، تثبیت معمول

در تر بزرگی آسیابی ها توپی آسیابی کوچک یا ها دانه .یابد یکاهش م ،شدهتولیدابزارآسیاب توسط یک

کردن در ماشین آسیاب، تعداد نقاط تماسی به طور شود. با کاهش اندازه ابزار آسیاب یمزار آسیاب استفاده اب

شود )به عنوان مثال، منجر به ذرات یمکردن و انتشار یابد، که منجر به بهبود فعالیت آسیاب یمنمایی افزایش

اکسید(، دی شده بر زیرکونیومیا ایتریم تثبیت ی تماسی از سرامیک )سریمها توپیا ها دانهشود(. یمکوچکتر

تشکیل شده است. ها مهرهیافته با با اتصاالت عرضی باال و پوشش استیرنزنگ، شیشه یا رزین پلی ضد فوالد

کردن است. بوکمن و همکاران ای خوردگی مواد آسیاب در طی فرایند آسیاب دانهآوری آسیاب مشکل فن

ای را وقتی از شیشه به عنوان مواد آسیاب استفاده شود، گزارش کردند. به یشهش ذرات ( تشکیل میکرو15)

-ی آسیاب با رزین پلیها مهرهخوردگی ابزار آسیاب، وسیله¬بههای ایجاد شده یناخالصمنظور کاهش مقدار

(. مشکل همیشگی، چسبندگی محصول به مساحت19شود ) یمبا اتصاالت عرضی باال پوشش داده استیرن

با آسیاب یها است. مساحت سطح داخلی از سطح محفظه و از تمام دانه آسیاببزرگ سطح داخلی سیستم

محصول رفتنمحصول باعث از دست چسبندگی گردش، این در های یستماست. حتی در سشدههم ساخته

، یجاد کند قیمتانبسیار گر مشکلی در مورد داروهای تواند یم دارونامطلوب رفتن دستالبته این از .شود یم

در فرایند قرار دارد.( NCESشیمیایی جدید ) موادویژه هنگامی که مقادیر بسیار کمی از به

کند یمحرکت طور کامل در یک حرکت پیچیده یا ظرف بهکلی، دو اصل آسیاب کردن وجود دارد: طوربه

.کند یمحرکت زن همدستگاه یک با ابزار آسیابو یا شودمواد آسیاب میمنجر به حرکت که در نتیجه

مخزنتر برای تولید در یک بزرگ % از حجم محفظه آسیاب با مواد آسیاب پر شود )مقادیر16فرض کنید که

بر اساس چگالی شود که یملیتر ماده آسیاب 140لیتری، 1000(. در یک آسیاب دشوار است 1ناپیوسته

ی ها دستگاهدلیل، همینتن مواد آسیابی است. به 5/2مربوط به ( kg/L69/1 ) اکسید یمزیرکون یها ظاهری دانه

مقطع عرضی یک 1شود. شکل یمساخته تر بزرگبرای تولید در مقادیر بیشترای، زن مهرههمآسیاب به

دهد. سوسپانسیون به صورت عمودی از طریق آسیاب مهره یمی به صورت افقی را نشان ا مهرهزن آسیاب هم

شود. یمیک شکاف جداکننده دینامیکی از ابزار آسیاب جدا وسیله¬بهمورد، محصول ایندر شود. یمپمپ

کردن را طوالنی زمان مورد نیاز، آسیاب 2گردشجداکننده استفاده شده است. در مدل در مخزناین مورد، در

کردن زمان آسیاب یابد. یمفشردگی نیروهای برشی کاهش کند، زیرا زمان اقامت ذرات دارویی تحت بهم یم

مثل سختی دارو، محتوای ماده فعال در سطح، دما، گرانروی محیط انتشار، انرژی ویژه به فاکتورهای زیادی

دقیقه تا چند روز گزارش شده است 10ی آسیاب کردن از ها دورهبستگی دارد. ورودی و اندازه ابزار آسیاب

1 Batch 2 Recirculation

109

بر عالوه( تا مقیاس تولید بزرگ در دسترس است. 51)(. تجهیزات آسیاب امروزه از مقیاس آزمایشگاهی 15)

بلوری است. پیش شرط الزم برای تولید تجاری داروهای نانویک عوامل دیگر، این

، پوشش 1، خروجی محصول 2، ورودی محصول 1ی با شکاف جداکننده دینامیکی )روش پیوسته(: ا مهرهزن آسیاب هم. 1شکل

.50، شکاف جداکننده دینامیکی منبع: مرجع 6های ساینده یرهدا، قسمت گرداننده ماشین با 4 ی آسیابها دانه، 5سرد کننده

فعالیت 1بلور به عنوان اولین محصول حاوی سیرولیموس نانو 2توسط وایت 1راپامونمیالدی، 2000سال در

% در مقایسه با 21ی را زیست هستند و دسترسی تر مناسبشده راپامون داری پوششها قرصخود را آغاز کرد.

است. محلول دار کردن¬فرمول(. این مثالی برای مقایسه دو استراتژی 52دهد ) یممحلول راپامون افزایش

حاصل عملکرد مناسب ها قرصدهد در حالی که یمرا نشان فعال در سطح وادمو حالل خوراکی اصول شبه

است. بلور نانو آوری¬فنومین محصول ترکیب کردن د 5دهند. ایمند یمکاهش اندازه ذرات را نشان فناز

ی بلور های ریز نانو توسط مرک ایمند به بازار ارائه شد که کپسولی حاوی گلوله 2001این محصول در سال

(. سومین محصول 51ی، هایپرولوز و سدیم دودسیل سولفات است )بلور اَپرپیتنت ، ساکارز، سلولز میکرو

،تجاری شد، 6توسط ابت. مگاک. ای اس 2005ی که در سال بلور یبرات نانواست، یک قرص فنوف 4تیرکور

که به سوءهاضمهاشتهایی و همراه با بی HIVاستات برای درمان یک سوسپانسیون خوراکی حاوی مگسترول

آغاز شد. 2004در اواسط سال به تازگیعنوان چهارمین محصول

1 Rapamune® 2 Wyeth 3 Sirolimus NanoCrystals® 4 Emend® 5 TriCor 6 Abott. Megaace ES

110

دوام است. عملکرد آن کاهش اندازه ذره با آوری¬فنکردن با ابزار مرطوب یک طور خالصه، آسیاببه

تواند از یمکردن نیز های نانو آوری¬فنبه اثبات رسیده است. اما سایر FDAتوسط چهار محصول تأیید شده

طور کلی مفید باشد. توجه به اصول کاهش ذره به با بلور نانو آوری¬فنموفقیت

دهیی رسوبها روششناخته شده، درحقیقت یک روش ”,via humida paratum“یک، که به عنوان دهی کالسفرایند رسوب

بلوری به کار برده شده است این ایده اولیه برای تولید ذرات دارویی نانو به تازگیدارویی خیلی قدیمی است.

آوری¬فنبه عنوان فن(. این 10توسعه یافت ) سوکرو لیسترسوب دهی توسط فن(. اولین کاربرد 55)

پذیری ضعیف تعلق دارد. داروهای با انحالل (2)در حال حاضر نوارتیس 1سندزبه IPو یدروزول شناخته شده ه

شود که قابل امتزاج با آب باشد. ریختن چنین محلولی به یک غیرحالل مثل آب یمدر یک محیط آلی حل

ی فرآیند تشکیل ذره است، حفظ سادگشود. این به یمبلورهای دارویی انحالل یافته دهی نانومنجر به رسوب

رشد "به نام ایتوسط پدیده نرانده شدو ذرات ریز تمایل به رشداندازه ذره نانوبلوری دشوار است.

1لدااستوخشک ( 54سوکر ) .شوند یتر حل م که در آن ذرات کوچک به نفع ذرات بزرگی فرایند دارند. "

ندازه ذرات را پیشنهاد کرد.فوری به منظور حفظ ا ءخالد و نجمااطریق از کردن

-تواند کنترل شود. بسته به روش اعمال یمآید که یم دست¬بهدهی حالت بلوری ذرات توسط فرآیند رسوب

(. بتاکاروتن در یک حالل آلی قابل امتزاج با 56توانند تولید شوند ) یمذرات دارویی آمورف نیز شده، نانو

این محلول با یک محلول آبی کلوئید محافظ )ژالتین( مخلوط شود. یمآب، همراه با روغن قابل هضم حل

شود. بعد از مرحله سرد کردن آهسته و یمآمورف بتاکاروتن نانو ذراتدهی شود که منجر به رسوب یم

توسط آوتر و 5نانومورف آوری¬فنآید. این دست¬بهای، محصول آمورف پایدار خشک کردن افشانه

استفاده شد. 4ت سولیکساختراع و توسط شرک شهمکاران

ی رشد پلیمری است که ها بازدارندهشده، استفاده از دادهرویکرد دیگر برای حفظ اندازه نانوبلورهای رسوب

سوسپانسیون سپس تواند، رشد ذرات را کاهش دهد. یمفاز آبی گرانروی. افزایش اندمحلولدر فاز آبی بیشتر

باال یپودر خشکی با بارگیری دارویبه طور نسبی گیرد تا یم ای قرارشدن افشانهخشک فرایند حاصل تحت

20در عرض ٪91تا 5ای در سرعت انحالل )از افزایش فوق العاده، فن(. با استفاده از این 51کند ) ایجاد

بلورهای دارویی (.اگرچه امکان تهیه نانو55نشان داده شد ) ECU-01 محلولبرای یک داروی کمدقیقه(

1 Sandoz 2 Novartis 3 Ostwald ripening 4 NanoMorph® 5 Soliqs

111

ی بسیاری نشان داده شده، هیچ محصول دارویی تجاری با استفاده از این ها گروهدهی توسط سوبر وسیله¬به

در به بازار عرضه نشده است. برای استفاده از روش ذکر شده در قبل، نیاز است که دارو حداقل آوری¬فن

پذیر با آب حل شود.یک حالل امتزاج

-های آبی و غیر آبی کم یطمحزمان در اری به طور همنیست. داروهای بسی NCEsموردی برای بیشتراین

دسترس باشد، دشوار است که این حالل را به طور کامل خارج محلول هستند. حتی اگر یک حالل مناسب در

عالوه، تواند فاکتور خطر قوی برای تغییر مواد دارویی و اثرات جانبی سمی باشند. به یممانده حالل کرد. باقی

تبلور رات دارویی آمورف، حفظ شکل آمورف در تمام عمر مفید یک محصول حیاتی است. ذ درمورد نانو

به دلیلزیستی خوراکی را معیوب کند و این اثر در محصوالت خوراکی ممکن است دسترسی مجدد

کمتر حیاتی است. داند، یمکه دامنه تغییرات بیشتری را مجاز کمتر الزامات قانونی محدودیت

کننده با فشار باالهمگن وسیله¬بهه شده ذرا تهی نانومحلول است. با در نظر سازی با فشار باال یک رویکرد جهانی دیگر برای کاهش اندازه ذره ترکیبات کمهمگن

شود. یآوری تقسیم مسه فن بهآن سازی، کننده و شرایط همگنگرفتن تجهیزات همگن

(IDD-PTM آوری¬فنجریان سازی ) میکرو آوری¬فن سازها )میکروجریان کننده مثل میکروتوانند با یک فرآیند برش باال با استفاده از جریان جت همگن یمات ذر

1100 باالیدو جریان سیال تحت فشار ی ا جبهه برخورد( تولید شوند. 1سازهاجریان ساز، شرکت میکروجریان

. برای حفظ اندازه ذرات،شود یم 2شنکاویتی بار منجر به برخورد ذرات، نیروهای برشی و همچنین نیروهای

نیاز است. عیب عمده این فرآیند زمان ها کنندهو تثبیت مواد فعال در سطحسازی با فسفولیپیدها یا سایر پایدار

اندازه ذرات به اندازه کافیبرابر زمان باید صرف شود تا 100تا 40تولید مورد نیاز است. در بیشتر موارد،

آوری¬فن( این اصول را برای RTP قبلی (. شرکت اسکای فارمای کانادا )شرکت40، 59) کاهش یابد

IDD-PTM (.41محلول را تولید کند )برده تا ذرات زیرمیکرونی از داروهای کمکاربه

(1دیسوکابس آوری¬فنشکاف در آب )-کننده پیستون همگنشکاف تولید شود. -کننده پیستونده از همگنسازی فشار باال با استفا تواند با همگن یمبلورهای دارو نانو

وجود دارد. 5دیسوکابس و نانوپیور آوری¬فنکننده و محیط انتشار، تفاوتی بین بسته به دمای همگن

( و سپس توسط اسکای 42گسترش یافت ) 1995در سال شدیسوکابس توسط مولر و همکاران آوری¬فن

ها در آب در دمای اتاق است. نام تجاری سوسپانسیون نانوخریداری شد. این روش شامل تولید PLCفارما

1 Microfluidizer®, Microfluidics, Inc. 2 Cavitation forces 3 Dissocubes 4 Nanopure®

112

بود داده بلورهای دارویی حاصل را نشان دیسوکابس پیش از این، بهبود رفتار انحاللی و شکل مکعبی نانو

سوسپانسیون ماکروسپس شود. پراکنده می ماده فعال در سطح حاوی (. پودر دارویی در یک محلول آبی41)

گیرد که فشارهای باالتر یمکننده کوچک تحت فشار قرار ستون از طریق یک شکاف همگنپی حاصل با یک

کند. یمبار را اعمال 5000از

میکرومتر است 20تا 4کننده در محدوده کننده، شکاف همگنسوسپانسیون و فشار همگن گرانرویبه بسته

قانون برنولی، سرعت بخار باالی شکاف است. براساس-کننده پیستونمقطع عرضی همگن 2(. شکل 45)

یک کاهش فشار استاتیکی وسیله¬بهشود که یمحاصل از سوسپانسیون، منجر به افزایش در فشار دینامیکی

افتد. یمی گاز اتفاق ها حبابو تشکیل کردهشود. آب شروع به جوشیدن یمزیر فشار بخار فاز آبی جبران

ایجاد متالشی شده که منجر به ی کند، فور یمکننده را ترک ی گازی وقتی مایع شکاف همگنها حباباین

و نیروهای کردهشود. قدرت زیاد این امواج شوکی، جریان را متالطم یمامواج شوکی به وسیله کاویتیشن

(.44شکند ) یمبرشی ذرات دارو را

کننده بسیار ریز به منظور شکاف همگنسوسپانسیون از طریق یک شکاف. یک ماکرو -کننده پیستونمقطع عرضی همگن .2شکل

شود. یمبلورهای دارویی تحت فشار قرار داده تولید نانو

111

(. در آغاز، ذرات در 1دهد )شکل یمکننده را نشان نمایش دقیق، اصول مکانیسم کاهشی در شکاف همگن

به طور تقریبیشود و یم کم ها نقصسازی، تعداد شوند، با ادامه یافتن فرآیند همگن یمی بلور شکسته ها نقص

تحت تأثیر سختی دارو، ظرافت مواد بیشتری مورد نیاز ها چرخهماند. تعداد یمبلورهای کوچک کامل باقی

کننده برای چرخه همگن 20تا 10نهایی است. به طور کلی، یمقدار داروشروع کننده و الزامات مسیر تهیه یا

(.45-46حدوده نانو کافی است )یابی به یک توزیع اندازه همگن در مدست

داروهای حساس به آب ممکن است رخ آبکافتاستفاده از آب به عنوان محیط انتشار با معایبی همراه است.

کند. در مورد داروهای حساس به آب یا یمکردن ایجاد در طی خشکمشکالتی را نیز و همچنین داده

کردن خشک های گرانی مثل فننیازمند به طور نسبی آب داروهایی که نقطه ذوب پایینی دارند، خروج کامل

سوسپانسیون حاصل به اگر نانو به ویژهدیسوکابس آوری¬فندلیل، همیناست. به ءخالد و نجمااطریق از

کردن استفاده شود، مناسب است.طور مستقیم بدون اصالحاتی مثل مرحله خشک

شدن ، ناحیه متالشی1کننده در مقطع عرضی(: ) نمایش دقیق شکاف همگنسازی با فشار باال اصول کاهشی طی همگن .3شکل

.50، جریان متالطم. منبع: مرجع 5، نیروهای برشی؛ 1، ناحیه جوشش و برخورد بلور؛ 2)کاویتیشن(؛

1نانوپیور آوری¬فنهای یطمحدر تواند یمطورمشابه ( کشف کردند که کاهش اندازه مؤثر به49مولر و همکاران ) 1999در سال

شده، توسط نانوپیور شناخته آوری¬فناختصاصی که به عنوان فنآید. دست¬بهیافته آبی یا غیرآبی کاهش

یافته و شخصی شده است. با استفاده از محیط انتشار با یک فشار بخار پایین و توسعه 2/برلینGmbHفارماسول

-کننده بهجه سانتیگراد(، کاویتیشن در شکاف همگنسازی در دماهای پایین )مثل صفر درانجام فرآیند همگن

1 Nanopure® 2 PharmaSol GmbH/Berlin

115

توان نشان داد که حتی در غیاب کاویتیشن، کاهش اندازه یمطور واضحی کم شده یا وجود نخواهد داشت.

سازی به شود. جریان متالطم کاویتیشن و نیروهای برشی در طی فرآیند همگن یمذره به اندازه کافی حاصل

سازی با فشار باال در بلورهای دارویی قوی هستند. همگن ذرات دارو و تولید نانواندازه کافی برای شکستن

نهایی یمقدار داروسوسپانسیون باید به یک شکل اگر نانو به ویژهیافته آبی یا غیرآبی، های کاهش یطمح

از برای مراحل کاهش محتوای آبی در محیط انتشار، انرژی مورد نی وسیله¬بهمرسوم تبدیل شود، مفید هستند.

بندی سوسپانسیون بر محیط یا از طریق الیه سیال کردن بسترای، خشککردن افشانهکردن، مثل خشکخشک

ی انجام شود که برای داروهای تر معتدلتواند در شرایط یمرسد. فرآیندهای تبخیر یمقندی، به حداقل

oسوسپانسیون ها در حساس به دما مفید است. تولید نانوC 0 تواند از تخریب داروهای یمتر یینپایا حتی

سازی در فشار باال به طور کامل در محیط غیر آبی انجام شود، (. اگر همگن14حساس به دما جلوگیری کند )

هایی که سوسپانسیون شدن تحت فرایند قرار گیرند. نانو آبکافتتوانند بدون یمحتی داروهای حساس به آب

طور مستقیم به درون توانند به یم اند شدهذوب شده داغ، تولید PEG( یا PEGمایع )گلیکول اتیلندر پلی

دار ¬فرمولبه الزامات . بسته(60) پر شوند( HPMCسلولز )متیلپروپیلهیدروکسیی ها ژالتین یا کپسول

داخل برای سوسپانسیون های )هم فشار( تواند از بدون آب تا ایزوتونیک یمنهایی، محتوای آبی کردن

وریدی متغیر باشد.

-همگن وسیله¬بهبلورهای دارویی شده )دیسوکابس یا نانوپیور( تولید نانوکار گرفتهنظر از روش بهصرف

سازی یک فرایند با هزینه پایین است که خطوط کننده با فشار باال یک فرآیند تولیدی مساعد است. همگن

ده برای تولید محصوالت دارویی، مانند امولسیون برای تغذیه حاضر در حال استفا حالدرشده محصولی تأیید

تواند به راحتی از مقیاس آزمایشگاهی به مقیاس تولیدی بزرگ انتقال یابد. یماین فرایند (.12) هستند تزریقی

تر بزرگ، شرکت اوستین، کانادا( تا B3-)اوستین امولسیفلکس mL 4/0تواند از یمکننده با فشار باال همگن

(.61، 26، دانمارک( انجام شود )APV 1، هموژنایزر 115)رانی L/hr 2000از اندازه عملیات

فقطسخت، سازی فشار باال حتی در شرایط همگن کنندهتوسط همگنها سوسپانسیون هنگام تولید نانو

% 10االی های با غلظت دارویی بسوسپانسون (.62مشاهده شد ) ppm 1کمتر ازبحرانی محصول آلودگی غیر

(.61کننده با فشار باال تحت فرآیند قرار گیرد )تواند به راحتی توسط همگن یمو بیشتر

1 Rannie 118, APV homogenisers

114

های ترکیبی آوری¬فن

1جنانواِ آوری¬فن

وسیله¬بهدهی با یک مرحله بازپخت بعدی رسوب میکرو فنبه ترکیبی از 2باکسترج متعلق به فرآیند نانواِ

اضافه وسیله¬به(. یک سوسپانسیون خوب 65رژی حرارتی باال، متکی است )اعمال نیروی برشی قوی و یا ان

آبی، تشکیل ماده فعال در سطحکردن یک محلول آلی از داروی نامحلول به یک ضدحالل برای مثال محلول

دهی، ذرات دارویی به صورت آمورف کوچک یا بلوری در محدوده نانومتری به شرایط رسوب شود. بسته یم

شوند. در نتیجه، ورودی با انرژی باال در یمسوزنی شکننده در محدوده میکرومتری تشکیل های شبهیا بلور

توانند یمشده داشته باشد. ذرات دارویی آمورفی کوچک یا بلوری تواند دو اثر بر ذرات تشکیل یمادامه

توان نشان داد که تمایل یمتوسط یک مرحله بازپخت بدون تغییر در قطر متوسط، اندازه خود را حفظ کنند.

سوزنی بلند و دهی کاهش یابد. درمورد بلورهای شبهتواند با ورود انرژی، بعد از مرحله رسوب یمرشد بلور

کننده با فشار باال کاهش ورود انرژی زیاد با استفاده از همگن وسیله¬به ها آنشکننده که حاصل شده، اندازه

آید. دست¬بهتواند یمنانومتر 2000تا 500، اندازه ذرات در محدوده (65اختراع )یابد. بر اساس ثبت یم

شده باید با دقت از نانوسوسپانسیون نهایی بدون تغییر اندازه ذره نانوبلورهای دارویی خارج حالل آلی استفاده

الل آلی که افزایش حاللیت دارو ارتقا یابد. محتوای ح وسیله¬بهتواند یمصورت، رشد بلور شود. درغیر این

حالل عمل کند که منجر به افزایش تمایل رشد استوالد شود. تواند به عنوان یک شبه یمشده در فاز آبی حل

اگر نانوسوسپانسیون محصول به ویژهی حاللی قوی ایجاد شود ها ماندهتواند با باقی یمهمچنین، اثرات سمی

ی غیرآبی محلولند و سمیّت ها حاللرای داروهایی که در ب به ویژه نانواِجاین دالیل، فرایند نهایی باشد. به

پیرولیدینون مناسب است.-2-متیل-Nکمی دارند مثل

XP 3نانوپیور آوری¬فن

ها در بسیاری شده، تولید نانوسوسپانسیون های کاهش اندازه ذره استفاده فننظرگرفتن با درطور معمول به

به طور نسبی کننده با فشار باال( و ی با ابزار با سرعت باال، همگنها یابآسموارد با یک ورودی انرژی باال )

100-10شده )اندازه نی یک دوره طوالنی بین سنتز دارو و محصول نهایی، همراه است. مواد دارویی میکرو

(. بنابراین، دارو44،14سازی با فشار باال پیشنهاد شده است )کردن و فرآیند همگنمیکرومتری( برای آسیاب

ساییدگی از ابزار وسیله¬بههای ایجاد شده یناخالصشدن تحت آسیاب جتی قرار گیرد. باید قبل از نانو بیشتر

توانند موجب اثرات جانبی شوند یمدهی، نامطلوب هستند. آنها مانده حاللی از فرآیند رسوبآسیاب یا باقی

توجهی طور قابلاقل اندازه ذره قابل حصول، بههای مزمن تجویز شود. حد یماریباگر دارو برای درمان به ویژه

1 Nanoedge® Technology 2 Baxter 3 Nanopure® XP

116

-طوالنی وسیله¬بهشود. در مورد داروهای خیلی سخت، افزایش ورود انرژی ) یمسختی دارو تعیین وسیله¬به

-نخواهد شد. به تر کوچککننده( منجر به اندازه ذرات ی همگنها چرخهکردن یا تعداد کردن زمان آسیاب

نانومتر است؛ فقط تحت شرایط خاص 200بلورها حدود قابل حصول نانو ین اندازهتر کوچکطور کلی،

نهایت سریع و نانومتر انحالل بی 100زیر به ویژهبلورها نانومتری تولید شود. اگرچه نانو 100تواند حدود یم

جذابیتاز (. بنابراین، چنین ذراتی 11دهند ) یمپذیری اشباع نشان زمان افزایش زیادی در انحاللطور همبه

تجاری باالیی برخوردارند.

های دارویی توسعه داد سوسپانسیون ( یک روش ترکیبی جدید برای تولید نانو64) 1، ماشویتزر2004در سال

GmbHکه امروزه توسط شرکت فارماسول ( 52H)شکل فرایند: XPنانوپیور آوری¬فناست. شدهشخصی 2

وسیله¬بهسازد. اصالح مواد اولیه یموری و خیلی سخت را قادر نانوپیور به مواد بل آوری¬فنتوسعه عملکرد

کننده را ی همگنها چرخهتوجهی تعداد طور قابله تواند ب یمسازی بعدی فرآیند تبخیر قبل از انجام همگن

شود، یمفرآیند تبخیر خارج وسیله¬بهکننده طور کامل قبل از همگن (. چون حالل به66کاهش دهد )

این، بر ها به دلیل سمیّت، استفاده شود. عالوه یتمحدودتواند برای فرآیند اصالح بدون یمتنوعی ی مها حالل

میزان 5تواند برای افزایش عیوب بلوری طی خشک کردن، به محلول دارو اضافه شود. شکل یم ها پرکننده

سازد. کاربرد یمک شفاف کننده با فشار باالی کالسیاثربخشی روش ترکیبی جدید را در مقایسه با همگن

سازی ی همگنها چرخهزمان تعداد کاهش هم وسیله¬بهمنجر به کاهش واضح اندازه ذره H 52 آوری¬فن

دهد. یمکننده را کاهش های تولید و پیشرفت تجهیزات همگن ینههز در آخرشود. این امر یممورد نیاز

1 Möschwitzer 2 PharmaSol GmbH.

111

کننده متداول در آب )سمت راست(، انجام شده در ( با همگن)سمت چپ 52Hکننده جدید همگن آوری¬فنمقایسه .4شکل

210کند )حجم وزن شده، کالتر یم، نتایج قطرهای پراش سنجی لیزری را ارائه ها چرخهشکاف، تأثیر تعداد -کننده پیستونهمگن

Ls 50، بکمن کالتر، آلمان(. منبع: مرجع.

96H دیگری است که متعلق به شرکت نانوپیور آوری¬فنXP توسط 2004در سال آوری¬فناست. این

سازی با فشار باالست. با شده بر پایه همگن( توسعه یافت که یک فرآیند اصالح61) 1ماشویتزر و لمک

تواند با همگن یمنانومتری 100بلورهای زیر شده که نانو داده فاش نشده، نشان آوری¬فناستفاده از این

.کننده با فشار باال تولید شوند

96H شده با استفاده سوسپانسیون دیگر تولید با یک نانو مقایسه شفاف در سوسپانسیون نیمه منجر به یک نانو

چپ دهد. سوسپانسیون سمت یمها را نشان سوسپانسیون هر دو نانو 4شود. شکل یمدیسوکابس آوری¬فناز

96H آوری¬فن وسیله¬بهراست سپانسیون سمتکننده با فشار باال در آب تهیه شده و سوبا استفاده از همگن

دار کردن¬فرمول، اند شدهها به طور مشابهی ترکیب دار کردن¬فرمولتولید شده است. اگر چه هر دو

1 Möschwitzer and Lemke

115

فاف است. آنالیز اندازه ذرات همچنین شیافته، نیمتوجه کاهشطور قابلراست به دلیل اندازه ذرات بهسمت

نانومتر بودند 100از تر کوچک% ذرات 99 به طور تقریبیکند. یمراهم را ف 96Hشواهدی از عملکرد روش

کولتر، اطالعات منتشرنشده آلمانی -، بکمنLS 210حجمی، ، توزیع اندازه99D( %LD) سنجی لیزری)پراش

وسیله¬بهتواند یم(. اندازه ذرات بسیارکوچک و یک محدوده باریک ازتوزیع اندازه 50با مجوز مرجع

آید. دست¬به 96H آوری¬فن

کننده با فشار باال، همگن وسیله¬بهدو ترکیب نانوسوسپانسیون مشابه، تولید شده )قسمت رنگی را در انتهای کتاب ببینید.( 5شکل

پرتو. 96H آوری¬فننانومتری( حاصل از 100شفاف )اندازه ذرات زیر روش متداول )سمت چپ( در مقایسه با سوسپانسیون نیم

.50شود. منبع: مرجع یمهای کوچک بازتاب بلور نانو وسیله¬به لیزر قرمز

بلورهای دارویی ی تولید نانوها روشسایر بلورها ی اصلی استفاده شده برای تولید نانوها روشدهی کننده با فشار باال و رسوبکردن، همگنآسیاب

بلورهای دارویی به طور د نانوتولی وسیله¬بهمحلول زیستی داروهای کمهستند. اهمیت بهبود دسترسی

های جدید، منجر به رویکردهای بسیار دیگری آوری¬فنی بسیار برای ها پژوهشقبول است. ی قابلا گسترده

های آوری¬فنبا 1ی نانوداروئی، مثل داو کمیکالها شرکتبلورهای دارویی شده است. حتی برای تولید نانو

دهی ( و رسوب65درون مایع )ای بهمحلول شده است. انجماد افشانهافزایش حاللیت، وارد بازار داروهای کم

های جدید هستند. آوری¬فنیی از ها مثال( 69ی آبی )ها محلولدرون تبخیری به

1 Dow Chemical

119

بلورهای دارویی نهایی برای نانو دار کردن¬فرمولصحیح مقدار داروبه شکل بلورهای دارویی ، نیاز است که نانوها آندادن مزایای درون بدنی به منظور نشان

بر منظور غلبههای خوراکی بهطور مستقیم به عنوان سوسپانسیونتوانند به یمها سوسپانسیون تبدیل شود. نانو

بیمارانِ کودک یا پیر استفاده شود. یک مثال مگاس است )بریستون مایرز وسیله¬به ها قرصمشکالت بلعیدن

اشتهایی همراه با بی HIVاستات است که برای درمان ز مگسترول( که یک سوسپانسیون خوراکی ا1اسکویب

پذیری دارو و سرعت تواند انحالل یمها سوسپانسیون کاربردن این نانوشود. به یماستفاده هاضمه سوءو

کار برده شوند. نانودلیل پوشش طعم بهتوانند به یمها عالوه سوسپانسیونانحالل را افزایش دهد، به

مستقیم برای تجویز تزریقی دارو نیز استفاده شوند. اگرچه نانوطورتوانند همچنین به یمها یونسوسپانس

دهند یک یمبرای محصوالت داخل وریدی نشان رشد استوالدها پایداری طوالنی کافی بدون سوسپانسیون

ز نابلورهای به منظور جلوگیری از تجمع یا تشکیل کیک ا ءخالد و نجمااطریق از کردن خشک مرحله

اضافه کردن وسیله¬بهشدن آسانی قبل از استفادهتواند به یمشده شود. محصول لیوفیلیزه یمدارویی، پیشنهاد

(.10،21شود ) شده ساخته های دوباره یطمح، محلول گلوکز آبی یا سایر فشارهمآب

متداول را ترجیح دار دارومقی ها شکلتردید، هم بیماران و هم متخصصانِ تجاری تجویز خوراکی بی

-بلورهای دارویی باید به آمیز به بازار دارویی، در بیشتر موارد نانومنظور ورود موفقیتدهند. بنابراین به یم

جامد، باید یمقدار داروشوند. شکل کامل دار فرمول ها کپسولصورت محصوالت مرسوم مثل قرص و

که به باید نانوبلورهای دارویی را هنگامی مقدار داروفظ کند. بلورهای دارویی را ح عملکرد درون بدنی نانو

نیافته مناسب آزاد کند. درغیر این های تجمعرسند، به صورت سوسپانسیون یم GIقسمت مورد نظر بخش

(.11تواند رهایش دارو را معیوب کند ) یمانباشتگی یا تجمع صورت، خود

برای تولید قرص بعدی یک رویکرد بسیار ساده است. 2گرانولی سیال ها به عنوانسوسپانسیون استفاده از نانو

شوند. یممتراکم ها قرصدر نهایت به ها دانهشوند و یمترکیب ها پرکنندهو سایر ها پوششسوسپانسیون با نانو

ی از در حداکثر محتوای دارویی قابل دستیابی محدود شده است. حداکثر محتوای داروی مقدار دارواین شکل

است شده شده نهایی پیشنهاد % یا کمتر به منظور اطمینان از تجزیه کامل به سوسپانسیون پراکنده40حدود

( یا به عنوان 6ی )شکل ا شبکههای توانند همچنین برای تولید گویچه یمها سوسپانسیون (. نانو12)

توانند با یم ها هستهند. بعد از تهیه گویچه، سیال استفاده شو شده در یک فرایند بستربندیهای الیه یپراکندگ

(.11-14دهی شوند )نهایی پوشش داروی فرمولچندین پلیمر به منظور اصالح پروفایل رهایش

1 Bristol Meyers Squibb 2 Granulation fluid

120

(، )سمت راست( بزرگنمایی x60هسته ماتریس شامل نانوبلورهای دارو: )سمت چپ( نگاه کلی )بزرگنمایی SEMتصویر .6شکل

.بلورهای دارویی با محیط پوششی ترکیب شده است دهد که نانو یم( نشان x1000دقیق )

شده در محیط بلورهای تولید ی بسیار هوشمندی است. نانودار کردن¬فرمولنانوپیور رویکرد آوری¬فن

تواند به طور مستقیم به درون ژالتین یا کپسول یم( 1)مثل، میگلیول ها روغنمایع یا PEGغیرآبی مثل

HPMC .بلورهای دارو در تولید نانو پر شودPEGمقدار شده یک استراتژی جدید برای تولید های ذوب

شده در ذوب PEGسازی با فشار باال در بلورهای دارویی است. بعد از انجام همگن نهایی حاوی نانو یدارو

oحدود C 60 ی مجزایی ها حالتبلورهای دارویی را در تواند جامد شود. ماتریس نهایی، نانو یم، مخلوط

(.16پر شود ) ها کپسولدرون طور مستقیم بهشده یا بهتواند به حالت قرص متراکم یمکند که یمتثبیت

ای، برای تبدیل نانو ینههزها یک رویکرد مؤثر دیگر از لحاظ سوسپانسیون ای نانوکردن افشانهخشک

همگن وسیله¬بهبه طور مستقیم توانند یمباشد. نانوبلورهای دارویی یمها به محصوالت خشک سوسپانسیون

وینیل پلی[انحالل در آب، برای مثال، پلیمرهای های ماتریسی قابل یطمحی آبی ها محلولکننده با فشار باال در

ی قند )مانیتول، ها الکلزنجیر بلند، قندها )ساکاروز، الکتوز( یا PEGالکل یا وینیلپیرولیدون، پلی

ای صورت افشانهتواند تحت شرایط مناسب به یم. سپس، نانوسوسپانسیون حاصل، تولید شود ]سوربیتول(

تواند یمشده که رفته در ماتریس محلول در آب تشکیلشود. پودر خشک، از نانوبلورهای دارویی فرو خشک

(.11ی ژالتینی سخت برای تجویز خوراکی پر شود )ها کپسولدر

1 Miglyol

121

1فن آوری فشرده سازی مستقیم"به عنوان ایافشانه شدناصل خشکاز استفاده با جذاب دیگر رویکرد یک"

ی میکروشده یا پلیمر هایماتریس ، مانند پودر دهنده(. الکتوز و دیگر مواد تشکیل15شرح داده شده است)

شوند. سوسپانسیون حاصل، به درون یک ترکیب یمهای از قبل تهیه شده، مخلوط لیپیدها با نانوسوسپانسیون

توان یرا م شدن سیال قابلِ آزادِ پودرِ سپسشود. یمای تبدیل شدن افشانهدارو به صورت خشک-سماتری

کرد. در روش دیگر، طوالنی مدت قرص استفاده رهایش سریع و یا کردنحل ،سازی مستقیمبرای فشرده

ی ژالتینی پرشود.ها کپسولتواند به درون یمپودر

نتایجشده است. طور واضح توسط صنایع داروسازی شناختهه عنوان یک مشکل عمده بهپذیری آبی ضعیف بانحالل

جهانی برای افزایش عملکرد داروییِ این دار کردن¬فرمولاستفاده از نانوبلورهای دارویی یک رویکرد

کاهش تواند به محدوده نانومتری یماندازه هر دارویی به طور تقریبیباشد. یمداروها در هر مسیری از تجویز

تعداد آخرین شانس نجات برای های داروییبلور نانوآنها، دارویی فرمولپذیری زیاد تطبیق با توجه بهیابد.

بلورهای ناپذیر در مطالعات بالینی به صورت نانوهای دارویی انحالل ینهگزبسیاری از .کمی از داروها نیستند

ورد(.م 10)در حال حاضر حدود اند شده دار فرمولدارویی

- سوسپانسیون در از نانوچندین تن دسترس است. امکانات تولیدی برای تولید ی نانوکردن متنوعی درها روش

، نانومتر 100کمتر از های دارویی با اندازهبلور تولید نانو ی برایبهبود عملکرد کاهش به تازگیدسترس است.

اولین رویکرد موفق بوده است. ل حاضر در حاهمچنین در مورد داروهای خیلی سخت مورد توجه است.

نهایی با میزان بارگیری دارویی باالتر، قابلیت مقدار داروهای جدید، درگیر در توسعه تولید آوری¬فن

پراکندگی دوباره در مکان فعالشان و بهبود هدفگیری دارویی هستند.

1 Direct compress technology

122

راجعم1. Merisko-Liversidge E. Nanocrystals: resolving pharmaceutical formulation issues

associated with poorly water-soluble compounds in particles. Orlando: Marcel Dekker,

2002.

2. Lipinski C. Poor aqueous solubility—an industry wide problem in drug delivery.

AmPharm Rev 2002; 5:82–85.

3. FDA. Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-

releasesolid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system. FDA,

2000.

4. Kanfer I. Report on the international workshop on the biopharmaceutics classification

system (BCS): scientific and regulatory aspects in practice. J Pharm Pharm Sci 2002;

5(1):1–4.

5. Gupta PK, Patel JP, Hahn KR. Evaluation of pain and irritation following local

administration of parenteral formulations using the rat paw lick model. J Pharm Sci

Technol 1994; 48(3):159–166.

6. Singla AK, Garg A, Aggarwal D. Paclitaxel and its formulations. Int J Pharm 2002;

235(1–2):179–192.

7. Mattila MA, Suistomaa M. Intravenous premedication with diazepam: a comparison

between two vehicles. Anaesthesia 1984; 39(9):879–882.

8. Uekama K. Design and evaluation of cyclodextrin-based drug formulation. Chem Pharm

Bull (Tokyo) 2004; 52(8):900–915.

9. Müller RH, Peters K, Becker R, Kruss B. Nanosuspensions: a novel formulation for the

i.v. administration of poorly soluble drugs. First World Meeting APGI/APV, Budapest,

1995.

10. List M, Sucker H. Hydrosols of pharmacologically active agents and their

pharmaceutical compositions comprising them. US 5,389,382, 1991.

11. Kipp JE. The role of solid nanoparticle technology in the parenteral delivery of poorly

water-soluble drugs. Int J Pharm 2004; 284(1–2):109–122.

12. Müller RH, Böhm BHL. Nanosuspensions. In: Müller RH, Benita S, Böhm B, eds.

Emulsions and Nanosuspensions for the Formulation of Poorly Soluble Drugs. Stuttgart:

Medpharm, 1998:149–174.

13. Troester F. Cremophor-free aqueous paclitaxel nanosuspension—production and

chemical stability. Controlled Release Society 31st annual meeting, Honolulu, HI, 2004.

14. Liversidge E, Wei L. Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate

formulations. US 2001;952032 20010914. CAN 138:243327, US 2003054042 A1, 2003.

15. Möschwitzer J, Achleitner G, Pomper H, Muller RH. Development of an intravenously

injectable chemically stable aqueous omeprazole formulation using nanosuspension

technology. Eur J Pharm Biopharm 2004; 58(3):615–619.

16. Müller RH, Keck CM. Challenges and solutions for the delivery of biotech drugs—a

review of drug nanocrystal technology and lipid nanoparticles. J Biotechnol 2004;

113(1–3):151–170.

17. Liversidge GG, Cundy KC. Particle size reduction for improvement of oral

bioavailability of hydrophobic drugs. I Absolute oral bioavailability of nanocrystalline

danazol in beagle dogs. Int J Pharm 1995; 125:91–97.

18. Merisko-Liversidge E, Liversidge GG, Cooper ER. Nanosizing: a formulation approach

for poorly water-soluble compounds. Eur J Pharm Sci 2003; 18(2):113–120.

19. Liversidge GG, Conzentino, Phil. Drug particle size reduction for decreasing gastric

irritancy and enhancing absorption of naproxen in rats. Int J Pharm 1995; 125:309–313.

121

20. Eickhoff WM, Engers DA, Mueller KR. Nanoparticulate NSAID compositions,

Application. US 95-385614, 5518738, 1996.

21. Jacobs C, Kayser O, Müller RH. Production and characterisation of mucoadhesive

nanosuspensions for the formulation of bupravaquone. Int J Pharm 2001; 214(1–2):3–7.

22. Müller RH, Jacobs C. Buparvaquone mucoadhesive nanosuspension: preparation,

optimisation and long-term stability. Int J Pharm 2002; 237(1–2):151–161.

23. Lamprecht A, Ubrich N, Yamamoto H, et al. Biodegradable nanoparticles for targeted

drug delivery in treatment of inflammatory bowel disease. J Pharmacol Exp Ther 2001;

299(2):775–781.

24. Hussain N, Jaitley V, Florence AT. Recent advances in the understanding of uptake of

microparticulates across the gastrointestinal lymphatics. Adv Drug Deliv Rev 2001;

50(1–2):107–142.

25. Na GC, Stevens Jr J, Yuan BO, Rajagopalan N. Physical stability of ethyl diatrizoate

nanocrystalline suspension in steam sterilization. Pharm Res 1999; 16(4):569–574.

26. Müller RH, Jacobs C, Kayser O. Nanosuspensions for the formulation of poorly soluble

drugs. In: Nielloud F, Marti-Mestres G, eds. Pharmaceutical Emulsions and Suspensions.

New York: Marcel Dekker, 2000:383–407.

27. Böhm B. Production and characterisation of nanosuspensions as novel delivery system

for drugs with low bioavailability. In: Pharmaceutical Technology. Berlin: Free

University of Berlin, 1999.

28. Peters K et al. Preparation of a clofazimine nanosuspension for intravenous use and

evaluation of its therapeutic efficacy in murine Mycobacterium avium infection. J

Antimicrob Chemother 2000; 45(1):77–83.

29. Scholer N et al. Atovaquone nanosuspensions show excellent therapeutic effect in a new

murine model of reactivated toxoplasmosis. Antimicrob Agents Chemother 2001;

45(6):1771–1779.

30. Ostrander KD, Bosch HW, Bondanza DM. An in vitro assessment of a NanoCrystal

beclomethasone dipropionate colloidal dispersion via ultrasonic nebulization. Eur J

Pharm Biopharm 1999; 48(3): 207–215.

31. Jacobs C, Müller RH. Production and characterization of a budesonide nanosuspension

for pulmonary administration. Pharm Res 2002; 19(2):189–194.

32. Wiedmann TS, DeCastro L, Wood RW. Nebulization of NanoCrystals: production of a

respirable solid-in-liquid-in-air colloidal dispersion. Pharm Res 1997; 14(1):112–116.

33. Kraft WK et al. The pharmacokinetics of nebulized nanocrystal budesonide suspension

in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2004; 44(1):67–72.

34. Mainardes RM et al. Colloidal carriers for ophthalmic drug delivery. Curr Drug Targets

2005; 6(3):363–371.

35. Keipert S. Ophtalmika: etablierte Arzneiformen und neue Konzepte. In: Müller RH,

Hildebrand GE, eds. Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen. Stuttgart:

Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 1998:77–98.

36. Pahl MH. Zerkleinerungstechnik. Praxiswissen Verfahrenstechnik. Köln: TÜV

Rheinland GmbH, 1991.

37. Liversidge GG, Cundy KC, Bishop JF, Czekai DA. Surface Modified Drug

Nanoparticles. USA, 1992.

38. Buchmann S, Fischli W, Thiel FP, Alex R. Aqueous microsuspension, an alternative

intravenous formulation for animal studies. In: 42nd annual congress of the International

Association for Pharmaceutical Technology (APV), Mainz, 1996.

39. Bruno JAD, Brian D. Gustow Evan, Illig, Kathleen J, Rajagopalan, Nats, Sarpotdar.

Method of grinding pharmaceutical substances. US 5,518,187, 1992.

125

40. Möschwitzer J. Pharmaceutical Technology. Ph.D. Thesis. Berlin, Free University of

Berlin. In preparation.

41. Cunningham JL, Elaine, Cooper, Eugene R, Liversidge, Gary G. Milling microgram

quantities of nanoparticulate candidate compounds. US 20040173696, 2004.

42. Wyeth Research Drug Information, Rapamune (Sirolumus) Oral Solutions and Tablets.

Company Communications, 2004.

43. Merck, Drug Information Emend. 2004.

44. Violanto MR. Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic

compounds. US 4,826,689, 1989.

45. Sucker H. Hydrosole, eine Alternative für die parenterale Anwendung von schwer

wasserlöslichen Wirkstoffen. In: Müller RH, Hildebrand GE, eds. Pharmazeutische

Technologie: Moderne Arzneiformen. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft

mbH, 1998:383–391.

46. Auweter H, Bohn H. Luddecke E. Stable, aqueous dispersions and stable, water-

dispersible dry powders of xanthophylls, their production and their use, Application. WO

2000- EP3467, 2000066665, 2000.

47. Mueller BW, Rasenack, Norbert. Method for the production and the use of

microparticles and nano-particles by constructive micronisation. WO 002003080034A3,

2003.

48. Rasenack N, Hartenhauer H, Müller BW. Microcrystals for dissolution rate enhancement

of poorly water-soluble drugs. Int J Pharm 2003; 254(2):137–145.

49. Parikh IS, Ulagaraj. Composition and method of preparing microparticles of water-

insoluble substances. 93969997, 1997.

50. Dearn AR. Atovaquone pharmaceutical compositions. US, 974248, 6,018,080, 2000.

51. Haynes DH. Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-

insoluble drugs. US 5,091,187, 1992.

52. Müller RHB, Robert, Kruss, Bernd, Peters, Katrin. Pharmazeutische Nanosuspensionen

zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und

Lösungsgeschwindigkeit.

53. Müller RHJCK O. DissoCubes—a novel formulation for poorly soluble and poorly

bioavailable drugs, In: Roberts MJRJHMS, ed. Modified-Release Drug Delivery

Technology. New York: Marcel Dekker, 2003:135–149.

54. Müller RH, Möschwitzer J, Bushrab FN. Manufacturing of nanoparticles by milling and

homo genisation techniques. In: Kompella G, ed. Nanoparticle Technology for Drug

Delivery. New York: Marcel Dekker. Submitted.

55. Müller RH, Jacobs C, Kayser O. Nanosuspensions as particulate drug formulations in

therapy: rationale for development and what we can expect for the future. Adv Drug

Deliv Rev 2001; 47(1):3–19.

56. Grau MJ, Kayser O, Müller RH. Nanosuspensions of poorly soluble drugs—

reproducibility of small scale production. Int J Pharm 2000; 196(2):155–159.

57. Müller RH, Peters K. Nanosuspensions for the formulation of poorly soluble drugs. I.

Preparation by a size-reduction technique. Int J Pharm 1998; 160(2):229–237.

58. Müller RH, Böhm BHL, Grau MJ. Nanosuspensions—a formulation approach for poorly

soluble and poorly bioavailable drugs. In: Wise DL, ed. Handbook of Pharmaceutical

Controlled Release. New York: Marcel Dekker, 2000:345–357.

59. Müller RH, Krause K, Mader K. Method for controlled production of ultrafine

microparticles and nanoparticles, Application. WO 2000-EP6535, 2001003670, 2001.

60. Bushrab FN, Müller RH. Drug nanocrystals: Amphotericin B-containing capsules for

oral delivery. Philadelphia: AAPS, 2004.

124

61. Liedtke S et al. Influence of high pressure homogenisation equipment on

nanodispersions characteristics. Int J Pharm 2000; 196(2):183–185.

62. Krause KP et al. Heavy metal contamination of nanosuspensions produced by high-

pressure homogenisation. Int J Pharm 2000; 196(2):169–172.

63. Krause KP, Müller RH. Production and characterisation of highly concentrated

nanosuspensions by high pressure homogenisation. Int J Pharm 2001; 214(1–2):21–24.

64. Kipp JEW, Joseph Chung Tak, Doty, Mark J, Rebbeck, Christine L. Microprecipitation

method for preparing submicron suspensions. US 6,869,617, 2001.

65. Möschwitzer. Method for the production of ultra-fine submicron suspensions. DE 10

2005 011 786.4, 2005.

66. Müller RH, Möschwitzer J. Oral drug nanocrystal fomulations based on non-aqueous/

water-reduced homogenization technology. In: Annual meeting of the Controlled

Release Society, Miami, 2005.

67. Möschwitzer JP, Lemke A. Method for the gentle production of ultrafine particle

suspensions, Germany. DE 10 2005 017 777.8, 2005.

68. Hu J, Johnston KP, Williams RO III. Spray freezing into liquid (SFL) particle

engineering technology to enhance dissolution of poorly water soluble drugs: organic

solvent versus organic/aqueous co-solvent systems. Eur J Pharm Sci 2003; 20(3):295–

303.

69. Chen X et al. Preparation of cyclosporine as nanoparticles by evaporative precipitation

into aqueous solution. Int J Pharm 2002; 242(1–2):3–14.

70. Grau M. Investigation of dissolution velocity, saturation solubility and stability of

ultrafine drug suspensions. Dissertation. Pharmazeutische Technologie. Berlin: Free

University of Berlin, 2000.

71. Stewart PJ, Zhao FY. Understanding agglomeration of indomethacin during the

dissolution of micronised indomethacin mixtures through dissolution and de-

agglomeration modeling approaches. Eur J Pharm Biopharm 2005; 59(2):315–323.

72. Kirkof N. Creation and characterization of Nanoparticles. In: 32nd annual meeting and

exposition of the Controlled Release Society, Miami, 2005.

73. Möschwitzer J, Müller RH. From the drug nanocrystal to the final mucoadhesive oral

dosage form, 2004.

74. Möschwitzer J, Müller RH. Spray coated pellets as carrier system for mucoadhesive drug

nanocrystals. Eur J Pharm Biopharm. Submitted.

75. Möschwitzer J, Müller RH. Controlled drug delivery system for oral application of drug

nanocrystals. In: 2004 AAPS annual meeting and exposition, Baltimore, MD, 2004.

76. Bushrab NF, Müller RH. Nanocrystals of poorly soluble drugs for oral administration.

NewDrugs 2003; 5:20–22.

77. Bushrab FN, Müller RH. Drug nanocrystals for oral delivery—compounds by spray

drying. Philadelphia: AAPS, 2004.

78. Müller RH. Preparation of a matrix material—excipient compound containing a drug.

WO 1997-EP6893, WO 9825590, 1998.

121

ای باار ذره هااای دارورسااانی نااانو یسااتمس

پایه لیپید

و زایوبین ژائو ووجون

، اوهایو، ایاالت متحده آمریکاکلمبوسبخش فارماسیوتیکس، دانشکده داروسازی، دانشگاه اوهایو،

روبر جی. لی

برای کنترل مالی نانومهندسی ابزارهای NSF ، مرکز مهندسی علوم نانومقیاسNCIبخش فارماسیوتیکس، دانشکده داروسازی، مرکز جامع سرطان

، اوهایو، ایاالت متحده آمریکاکلمبوسدانشگاه اوهایو، زیست داروی پلیمری،

مقدمه و دهند می )لیپوزوم( الیه دو ییغشا ریز کیسهبه صورت خود به خودی تشکیل دار شدنآبفسفولیپیدها، طی

ذرات لیپید جامد فعالیت ها یا نانو یوننانو امولس میکرو یا کیلتش در ماده فعال در سطح ممکن است به عنوان یا

هستند. لیپیدی نانو ذرات و هالیپوزوم دهنده اصلیمواد تشکیلگلیسریدها و کلسترول کنند. فسفولیپیدها، تری

سازگارزیست بسیارشود که یهستند و در نتیجه تصور م بیولوژیکی هایلیپوپروتئین و غشاء اجزای طبیعی آنها

شدن )برای دار تواند در این ساختارها با کپسول یمگیرنده سلول داروها و لیگاندهای هدف (.1)باشند

دوست(، ترکیب شدن با لنگر های چربی(، پایدارسازی فاز لیپید )برای مولکولدوست¬آبی ها مولکول

های کتروستاتیک )برای مولکولمشتقات لیپیدی( یا کمپلکس شدن ال پیش ماده داروییلیپیدی )به عنوان یک

بستگی دارد. ها آنهای فیزیکوشیمیایی خاص اسیدها( ترکیب شود که به ویژگیآنیونی مثل نوکلوئیکپلی

نانومتر برای کاربردهای بدنی بسیار مناسب هستند. در این فصل، 100از تر کوچکذرات ها و نانولیپوزوم

ای در زمینه دارورسانی مورد بحث قرار گرفته است.های نانوذرههای متنوع این سیستمجنبه

هالیپوزوم

( و 1مرالیتیالافتاده هستند. بر اساس تعداد الیه ) دامهای فسفولیپیدی با یک حجم آبی بهها دو الیهلیپوزوم

های تک الیه بزرگ )قطرقطر(، ویزیکول>نانومتر MLVs ،200های چندالیه )ها به ویزیکولقطر، لیپوزوم

شوند. بر اساس بار یمبندی نانومتر( طبقه 100>های تک الیه کوچک )قطرنانومتر( و ویزیکول 100-500

ها شوند. به عالوه، لیپوزوم یمبندی های کاتیونی، خنثی و آنیونی طبقهسطح )پتانسیل زتا(، آنها به لیپوزوم

1 Lamellarity

6

125

دی مثل زمان طوالنی گردش خون های منحصر به فر یژگیوتوانند به صورت هدفمند مهندسی شود تا یم

و کاهش حساسیت محیطی و حساسیت دمایی را داشته باشد. pHبدنی، اختصاصی بودن برای سلول هدف،

آید. یم دست¬بهها ها با انتخاب ترکیب لیپید مناسب و اصالح سطح برای لیپوزوم ینا

هاهای لیپوزوم یژگیوی تهیه و تشخیص ها روشبرای اصالح بیشترگردند. مراحل اضافی، یم، تشکیل دار شدنآببه خودی زمان ها به طور خودلیپوزوم

ها ایجاد شده بر پایه ی متعددی که برای تهیه لیپوزومها روشها الزم است. لیپوزوم بندیالیهتوزیع اندازه و

کردن دارو است. دارمقیاس تهیه و سایر مالحضات مثل بازده کپسول

است، سپس هیدراسیون چربی و ازی لیپوزوم حل مواد چربی در یک حالل مناسبساولین قدم در آماده

ها ابتدا در کلروفرم/متانول حل شده و به صورت یک فیلم یچربشود. برای مثال، یمکاهش اندازه ذره انجام

دارآبشود و سپس در یک بافر آبی، باالتر از دمای انتقال فاز، یمنازک در یک تبخیرکننده چرخان خشک

چندالیه های کوچککیسه بندیالیهشود. می MLVs(. این فرایند منجر به تشکیل ناهمگن 2شود ) یم

پذیر با آب ی امتزاجها حاللها در ی انجماد و گرم شدن کاهش یابد. اگر فسفولیپیدها چرخهتواند با تکرار یم

تواند به یمی با اندازه ذره کوچک نسبی هایک بافر آبی رقیق شود، لیپوزوم در مثل اتانول حل شود و سریع

طور مستقیم تولید شود. سپس با خروج حالل از لیپوزوم، تهیه و مراحل اصالح اندازه ذرات بعدی ادامه

(.1یابد ) یم

همگن و 2بیرون اندازی، 1قرار دادن فرا صوتتواند سپس با چندین روش شامل تحت امواج یماندازه ذره

است که فرا صوتنوعی استفاده از یک پروب تولیدکننده امواج فرا صوتواج ، کاهش یابد. امسازی

صافی با استفاده از یک بیرون اندازی(. 5یی کاهش دهد )ها حبابتواند اندازه ذرات لیپوزومی را با تشکیل یم

-غشاء پلی انجام شده که حاوی یک 5یله شرکت نورترن لیپیدبه وس 1بندهای لیپکسبا یک فشار باال مثل قالب

کربنات از طریق (. غشاهای پلی4های دوالیه است )دار در دمای باالتر از دمای انتقال فاز لیپوزوم کربنات شیار

را با پشتیبانی مناسب تحمل کند. psi 1000تواند فشار یمشود که یمی با قطرهای دقیق تهیه ا استوانهمنافذ

ی ا دامنهتوزیع اندازه ذرات کم به طور معمولشوند که یمل کربنات تشکیها از طریق غشاهای پلیلیپوزوم

سطح مساحت باصافی با استفاده از بیرون اندازیروش ها در مقیاس بزرگ با استفاده از دارند. تولید لیپوزوم

پذیری برای کاهش اندازه ذره لیپوزوم، ی دارای پتانسیل مقیاسها روشیکی دیگر از پذیر است. باال امکان

(. این روش 2شود ) یمانجام psi 4000در فشارهای باالی به طور معمولمگن کننده با فشار باال است که ه

1 Sonication 2 Extrusion 3 Lipex™ 4 Northern Lipids, Inc.

129

در مقیاس بزرگ استفاده شود. در مقیاس آزمایشگاهی، نانو ذراتها یا تواند برای تولید مداوم لیپوزوم یم

ند که در آن لیپیدها ابتدا در یک حالل قابل ها سنتز شو یندهشو)ترکافت( یله دیالیز به وستوانند یمها لیپوزوم

، روش تبخیر به طور متناوب(. 6شود ) یمگلوکوزید حل شود و سپس در برابر یک بافر دیالیز دیالیز مثل اکتیل

به فاز معکوس ممکن است برای تبدیل یک امولسیون روغن در آب در یک حالل آلی فرار استفاده شود که

یابد. این روش برای به حداکثر رساندن بازده به دام اندازی یموج حالل ادامه یله وارونگی فاز طی خروس

(.1ی محلول در آب طراحی شده است )ها عامل

های دارو بستگی دارد. داروهای چربی دوست یژگیوها به ی مناسب برای بارگیری دارو در لیپوزومها روش

توانند به صورت یمدوست ی آبداروهاها حل شوند. زمان با لیپیدتوانند طی تهیه لیپوزوم به طور هم یم

یله روش به وستوانند یمها به دام افتند. در روشی دیگر، داروها غیرفعال طی تشکیل لیپوزوم، درون لیپوزوم

تواند یمشده درونی هدایت pHشوند. برای مثال، یک شیب ، ترکیب pHبارگیری کنترل خودکار با شیب

-یله به دام اندازی سولفاتبه وسسدیم سیترات( یا =5pHکم )مثل، pHازی با یک بافر با به وسیله به دام اند

یابد. یمشود، استقرار یمدرون لیپوزومی pHآلومینیومی به دنبال تبادل بافر خارجی که منجر به کاهش

یک به کمّی این ، منجر به بارگیری نزد2و وینکریستین 1افزودن یک داروی بازی ضعیف، مثل دوکسوروبیسین

1یون مخالفشدن با ها و کمپلکسی دارو در لیپوزومها مولکولدار شدن درون لیپوزومی دارو به دلیل پروتون

یله به وستواند یمها ، بارگیری به درون لیپوزومDNAها مثل یتالکترول(. برای پلی9، 5شود ) یمبه دام افتاده،

(. 11،10یدهای کاتیونی به درون ساختار لیپوزوم حاصل شود )کمپلکس شدن الکتروستاتیک با ترکیب لیپ

های معمولی های کاتیونی ممکن است شبیه ساختار لیپوزومدرمورد لیپوزوم DNAهای ساختار کمپلکس

نباشد و به شدت به ساختار سرگروه لیپیدی، نسبت بار کاتیون به آنیون و سینتیک تشکیل کمپلکس، بستگی

(.12دارد )

توانند بر پایه یمها ی متعددی خالص شوند. در مقیاس آزمایشگاهی، لیپوزومها روشتوانند با یمها لیپوزوم

(. در 1سازی شود )یا دیالیز خالص5سانتریفیوژ با سرعت باال، کروماتوگرافی اندازه طردی وسیله¬بهاندازه

ها (. لیپوزوم11سازی شود )خالص4سییله دیافیلتراسیون جریان ممابه وستوانند یمها مقیاس بزرگ، لیپوزوم

ساکارید مثل ساکاروز، الکتوز یا یک دی به طور معمولتوانند در حضور یک محافظ در برابر سرما، یم

1 Doxorubicin 2 Vincristine 3 Counterion 4 Size Exclusion Chromatography 5 Tangential Flow Diafiltration

110

و افزایش اندازه ذره های کوچککیسهتواند مانع امتزاج یمکه ءخالد و نجمااطریق از شده خشک ترهالوز

(.15ها رخ دهد )دوباره لیپوزومدار شدن آبممکن است طی شود، اگرچه نشت قابل توجه محتوای آبی

تواند یمتواند با چندین روش تأییدشده، توصیف شود. ابتدا، توزیع اندازه ذره یملیپوزومی دار کردن¬فرمول

وسیله¬بهآمیزی منفی و یا میکروسکوپ الکترونی در سرما یا رنگ لهوسی¬بهبا پراش نور دینامیکی

گیری پتانسیل تواند با اندازه یمها گیری شود. ویژگی الکتریکی سطح لیپوزومروی اتمی اندازهمیکروسکوپ نی

یزهای مفید شامل پایداری کلوئید و سرعت رهایش دارو در محل ذخیره و در پالسما آنالزتا تعیین شود. سایر

وسیله¬بهی کشت داده شده، ها سلولدار در های نشانیله دیالیز، سینتیک جذب و درونی کردن لیپوزومبه وس

تواند یمهای خالی انجام شود. سمیّت حامل دارویی و لیپوزوم 1میکروسکوپ فلوئورسانس و سیتومتری جریان

های پاکسازی پالسما، توزیع زیستی بافت، سمیّت و در کشت بافت مورد مطالعه قرار گیرد. بنابراین، سینتیک

ی حیوانی مناسب تعیین شود.ها مدلتواند در یمهای حامل دارو بازده درمانی لیپوزوم

ی داروییها حاملها به عنوان لیپوزومسازگاری و به دلیل زیست، در طول چند دهه گذشتهدارورسانی، ها به عنوان یک سیستم استفاده از لیپوزوم

-بیوتیکآنتی درمانی وشیمیی مانند داروها شده به صورت سیستمی،تجویز داروهایپذیری در حمل تطبیق

ی درمانی به درون لیپوزوم ها عاملانواع .کم دامنه، محبوبیت بیشتری پیدا کرده استدرمانی یها با پنجره های

( 14دوکسوروبیسین لیپوزومی ). چندین مورد به استفاده بالینی رسیده است که شامل اند شدهها ترکیب

(™Doxil( دانوروبیسین ،)16( )™Daunoxomeآمفوتریس ،) ینB (11( )™Amphotec ،

™Ambisome و ،™Abelcet ،) سیتارابین(15( )™Depocyteو ،) ورتپورفین (19( )™Visudyne)

و 5، توپوتسان1اسیدرتینوئیک، ترانس2کریستیناز جمله وین بسیاریلیپوزومی دار کردن¬فرمول. هستند

هستند. رآزمایی بالینیدر کا های کاتیونیی انتقال ژن درمانی بر پایه لیپوزومها حامل

، الیگونو درمانی، عوامل جذب نوترونشیمیعوامل لیپوزومی دار کردن¬از جمله فرمولبسیاری دیگر

(. 20هستند )بالینی پیش در ارزیابی ها واکسنها و بیوتیک، آنتیها کنندهپالسمید، فتوسنتز DNAکلئوتیدها،

کاتیونی به طور معمول به عنوان معرف یها، لیپوزومعالوه بر استفاده بالقوه در انتقال ژن سیستمی

شود. یمو الیگونوکلئوتیدها در آزمایشگاه استفاده پالسمید DNAانتقال

را ها تا حد زیادی زمان گردش خون سیستمی آن تحویل لیپوزومی داروهای ضد سرطان که نشان داده شده

ترجیحی متمرکزکردن و دهد یمکاهش پالسما در آزاد یبا کاهش غلظت دارو را ت، سمیّدهد یمافزایش

1 Flow Cytometry 2 Vincristine 3 Ttrans Retinoic Acid 4 Topotecan

111

لنفاوی یا افزایش اثر یها و کاهش کانال کلونی سازنفوذپذیری دارو در تومورهای جامد را بر اساس افزایش

به دام افتادن لیپوزومی دوکسوروبیسین تا رای مثال، (. ب21-21) کند یمتسهیل (EPRنفوذپذیری و احتباس )

دار ¬فرمولدر پاکسازی داروها. دهد یآن را کاهش م سمیت قلبی محدودکننده یمقدار داروحد زیادی

، اند در درجه اول در کبد و طحال واقع شده که (RES) سیستم بیگانه خوار یها لیپوزومی توسط سلول کردن

یع با اسیدها را از متابولیسم سریی مثل نوکلوئیکداروهاتواند یمشود. به دام اندازی لیپوزومی یمانجام

ی برای ا واسطهرسد که یم(. به عالوه، تحویل لیپوزومی داروها به نظر 25های پالسما، محافظت کند ) یمآنز

ها باشد. لیپوزوم تومور یها ( در سلولPgp) P پروتئین گلیکو گذشتن از مقاومت چند دارویی مربوط به

(24) شمثال، وانگ و همکاران رایکند. ب یم ارائهدارویی برای تحویل ترکیبات پایگاهییک همچنین

سمیت سلولی در و هکپسوله کرد هازمان به درون لیپوزومرا هم (Pgp)مهارکننده 1دوکسوروبیسین و وراپامیل

خطوط در یی رامقاومت به چند دارو نتایج تأثیر معکوس .دادند مورد مطالعه قرار را شرایط آزمایشگاهی

.داده استین نشان مقاوم در برابر دوکسوروبیس یسلول

هابرای لیپوزوم دار کردن¬های فرمول یاستراتژ

اجزاء لیپوزومی برای افزایش پایداری در شرایط بدنییابد، یمهای لیپیدی در حالت ژلی در مقایسه با حالت سیال کاهش چون نفوذپذیری دارویی روی دوالیه

ها کولینولیپیدهای با انتقال فاز باال مثل فسفاتیدیلتواند با انتخاب فسف یمپایداری به دام اندازی لیپوزومی

(PCs با )استرویل های آسیل چرب بلند و اشباع مثل دی یرهزنجPC هیدروژن زدایی شدهو سویای PC که

مول درصد کلسترول 40تا 10کردن شود. اضافه بیشینهماند، یمدر دمای فیزیولوژیکی در حالت ژلی باقی

بهبود بیشتری ایجاد کند. PCی ها مولکولهای لیپیدی با پرکردن شکاف بین ری دوالیهتواند در پایدا یم

را RESو پاکسازی دادههای پالسما را کاهش ینپروتئتواند اتصال یمالیه محکم دو-داشتن یکهمچنین

دهد. ها کاهش در مورد لیپوزوم

شده فضاییهای تثبیتلیپوزومشود. یمها انجام الیه های پالسما روی سطح دو ینپروتئجذب سطحی سیلهو¬بهها لیپوزوم RESپاکسازی

)وزن PEG -مثل مونومتوکسی( PEGگلیکول )اتیلنپلی لیپید مزدوج شده با از درصد مول 10تا 1اختالط

نشان داده شده که به میزان (DSPE-2000mPEG) آمیناتانولدی استرویل فسفاتیدیل-(2000مولکولی

، 21دهد ) یمها را با فراهم کردن ممانعت فضایی در سطح دوالیه، توسعه ان گردش خون لیپوزومزیادی زم

های دهند که در مورد لیپوزوم یمعمر گردش خون باالتر از دو روز نشان دار شده نیمPEGهای (. لیپوزوم22

1 Verapamil

112

PEGهای نشده چندین ساعت است. طوالنی شدن مدت اقامت متوسط لیپوزوم دارPEGر به دلیل پاکسازی دا

ایجاد شده با EPR(. به عالوه، این می توانداثر 26است ) RESی ها اندامیله به وسهای کندتر این لیپوزوم

دهد. یمتومورهای موضعی و بازده درمانگرهای ضد توموری را افزایش

pHلیپوزوم های حساس به ن به هدف سلولی مطلوب است، رهایش موثر ها قبل از رسیداگرچه پایداری باالی لیپوزومبه طور عمومی

های حساس به محیط داروی لیپوزومی در بافت و یا سلول هدف برای فعالیت درمانی آن اساسی است. لیپوزوم

تا در رسیدن به رسیدههای تومور جامد یا درون سلول محیط اند تا به مزایای متنوعی در میکروطراحی شده

اسیدی مالیم در pHطراحی شدند تا در pHهای حساس به د. لیپوزومهدفشان، متحمل ناپایداری شون

آمین اتانولفسفاتیدیلاولئیلها به طور معمول از دی تومورهای جامد و در قسمت اندوزومی ناپایدار شوند. آن

(DOPE ساخته )که یک هندسه مخروطی شکل دارد که از انتقال از دوالیه به فاز اند شدهHII مولکول و

کند که ساختار دوالیه را یمحمایت 1همیسوکسیناتاسید یا کلستریلاسید ضعیف مثل اولئیک وگانه دوستد

های حساس به (. نشان داده شده که لیپوزوم21-29کند ) یماسیدی مالیم تثبیت pHخنثی اما نه در pHدر

pH بسیار ،ها در سلول شده درونی یهااز لیپوزوم ییناپذیر غشانفوذدر تسهیل رهایش اندوزومی داروهای

همچنین در تشکیل 2اولینالکل و دیکننده دوالیه مثل اولئیلسایر لیپیدهای غیر حمایت بیشتر موثر است.

تبدیل صورتبندی است که pH(. روش دیگر الیگوپپتید حساس به 11،10مؤثرند ) pHهای حساس به لیپوزوم

(، پپتیدهای GALAآالنین )-لوسین-آالنین-مثل گلوتامیک اسیدشود یمهلیکس را متحمل -αاز مارپیچ به

تواند یماسید پیوند شده به یک لیپید که آکریلیک-اتیل-2-پلی pHهمجوشی آنفوالنزا و پلیمر حساس به

(.12-15همچنین تخریب درون سلولی غشای اندوزومی را منجر شود )

4اندوزومولیتیک و3های فیوزوژنیکلیپوزومدار ها یا کپسولها درون لیپوزوم یروسوی ها پوششهای ینپروتئیله بازسازی به وستواند یمها زوماین لیپو

، محیط pH(. عالوه بر 14، ساخته شود ) pHها با درجات متنوع وابستگی یباکتر 4هایکردن همولیزین

سولفیدی یا نده دیده تواند برای فعال کردن گسستگی پیوند یمآنزیمی و کاهنده، در قسمت اندوزومی

(. برای 11،16حساس آنزیمی استفاده شود که ممکن است درون یک لیپید پایدارکننده دوالیه ترکیب شود )

1 Cholesteryl hemisuccinate 2 Diolein 3 Fusogenic 4 Endosomolytic 5 Hemolysins

111

2به طور هم زمان با لیستریولیسین I، یک سم گیاهی نوع 1مثال، ژلونینO (LLO)های حساس به ،در لیپوزوم

pH شود، یم دارکپسولLLO زای درون سلولی ه است که فرار عامل بیماریپروتئین تشکیل دهنده حفر

(. چنین استراتژی منجر به بهبود 15سازد ) یمممکن مایع درون سلولیرا از اندوزوم به 1های لیستریامنوسیتوژن

موش بیش از 16B تومور پوستیی ها سلولشده در برابر خطوط دارچشمگیر سمیت سلولی ژلونین کپسول

شود. در مطالعه دیگری، یم LLOبدون pHشده در لیپوزوم های حساس به دارژلونین یا ژلونین کپسول

pHزمان پپتید فیوزوژنیک وابسته به کردن هم دار( نشان دادند که کپسول14) شو همکاران 5ماستروباتیستا

(1-diINF ) و زنجیرA ( سم دیفتریDTAدر ایمونولیپوزوم )های حساس بهpH بازده تحویل سیتوزولی

DTA دهد. یمرا ارتقا

های حساس به حرار لیپوزومبا اتخاذ یک ترکیب دوالیه با 4گرما درمانیتواند همچنین به وسیله یمرهایش موضعی داروهای لیپوزومی

یا مزدوج شدن با یک 6کولینفسفاتیدیلپالمیتویلدرجه سانتیگراد مثل دی 11دمای انتقال فاز کمی باالتر از

-درجه 50های حساس به دما که انتقال فازی باالی (. لیپوزوم50، 19ارت کنترل شود )پلیمر حساس به حر

ایزوپروپیل آکریل آمید و -Nتوانند با ترکیب کردن کوپلیمرهای مزدوج شده یمدهند یمسانتیگراد نشان

N-( 51آکریلویل پیرولیدین ساخته شوند .)لیپوزومی حساس به حرارت که دار کردن¬فرمول

ThermoDoxاندازد ) یموبیسین را به دام دوکسورTM )های بالینی قرار گرفته است. یابیارزمورد به تازگی

های کاتیونیلیپوزومپالسمید تشکیل دهند که انتقال ژن را تسهیل DNAهای الکتروستاتیک با توانند کمپلکس یمها این لیپوزوم

یی که یک سرگروه تک ظرفیتی دارند مثل ها آنز جمله ای از لیپیدهای کاتیونی ا گسترده(. تنوع 52کند ) یم

تری متیل -N,N,N-])دی اولئیلوکسی(پروپیل-N-]2 ،1متیل آمونیوم پروپان، تری-1-دی اولئیل-2، 1

یی که سرگروه چند ها آنکلسترول و -]دی متیل آمینواتیل(کربامویل-'N',N)-β-]N-1آمونیوم کلرید و

پروپان -1-دی متیل-N,N-]کربوکسامیدو(اتیل-)اسپرمینN-]2-لوکسیدی اولئی-1، 2ظرفیتی دارند مثل

ها استفاده به عنوان لیپیدکمکی در این لیپوزوم بیشتر DOPE. اند شدهساخته آمینیوم تری فلوئورواستات

های کاتیونی با لیپیدهای کاتیونی چندظرفیتی (. لیپوزوم51فیوزوژنیک آنها را افزایش دهد )خاصیت شود تا یم

دهد در حالی که نشان داده شده موارد با یمپالسمید را تشکیل DNAراتی با ساختار متراکم شده با ذ

1 Gelonin 2 Listeriolysin O 3 Listeria monocytogens 4 Mastrobattista et al. 5 Hyperthermia 6 Dipalmitoyl phosphatidylcholine

115

های دهد. اگرچه لیپوزوم یمای را تشکیل یافتهلیپیدهای کاتیونی تک ظرفیتی ساختارهای اسپاگتی مانند توسعه

ها معرفاز به طور معمولحاضر دهند، در حال یمکاتیونی فعالیت انتقال ژن مؤثری در کشت بافت نشان

به طور ی انتخابی، ها بافتشود، تنها انتقال سطح پایین در یمبرای انتقال در شرایط آزمایشگاهی استفاده

(. 54، 55آید ) دست¬بهی موش ها مدلدر DNAهای لیپوزوم/تواند طی استفاده کمپلکس یمریه، معمول

های خونی در ریه باشد که اندام یرگموهای کاتیونی در کساین ممکن است به خاطر به دام اندازی کمپل

عالوه بر .شود یمهای لیپوزومی به صورت داخل وریدی، مواجه استفاده از کمپلکس وسیله¬بهعبوری اولیه

DNA های کاتیونی در تحویل ضد تشخیصی الیگودئوکسیپالسمید، لیپوزوم( ریبونوکلئوتیدهاODNs و )

siRNA دی -2، 1های با یک لیپید کاتیونی بازی ضعیف مثل شود. لیپوزوم یماستفاده ها سلولبه درون

اسیدی که pHرا در ODNsپالسمید یا DNAتوانند به طور مؤثری یمپروپان آمونیوممتیلتری-1-اولئیل

که 5/1ر براب pHخنثی در بیشترلیپیدها تا حد زیادی کاتیونی هستند، ترکیب کند و به یک پتانسیل زتای

ها زمان گردش خون باالتری نسبت به (. این لیپوزوم56، بازگردند)اند شدهلیپیدها بیشتر پروتون زدایی

دارند و ممکن است ،کنند یمشده کاتیونی را حمل های کاتیونی که به طور دائمی لیپیدهای باردارلیپوزوم

DNAهای لیپوزوم کاتیونی با کمپلکس همچنینبه تومورهای جامد مفید باشند. DNAبرای تحویل بدنی

درمانی نقش توانند سیستم ایمنی ذاتی را فعال کنند و ممکن است در ایمنی یم siRNAیا ODNsپالسمید،

-کننده عوامل شیمیهای حملاسید، لیپوزوم(. نشان داده شده که عالوه بر تحویل نوکلئیک51داشته باشد )

حاکی از نقش احتمالی این دهند که اندوتلیوم تومور را هدف قرار حیبه طور ترجیدرمانی پاکلیتاکسل،

های ( نشان دادند که لیپوزوم55سودی و همکاران )-اشمیت است. ها در دارورسانی تومور هدفلیپوزوم

دهد و در جلوگیری از رشد یمتومور نشان غشای پوششیپذیری باالیی برای کاتیونی پاکلیتاکسل، گزینش

یار مؤثرند.تومور بس

گیرنده های هدفلیپوزومگیری کنند. گیرنده، به سمت جمعیت سلولی خاصی هدف توانند با اتصال بخشی از یک هدف یمها لیپوزوم

، 1بادی، ترانسفرینبادی لیپیدی محکم یا قسمتی از آنتیتواند شامل یک آنتی یمگیرنده لیگاندهای هدف

2HER-بادی )مثل ضدلیپوزوم ها با اتصال لیپوزوم به یک آنتی مونویا کربوهیدرات باشد. ای فولیک اسید

بادی مثل (( یا بخشی از آنتی41) 19CD-( و آنتی42) 20CD-(، آنتی41،40ترانسفرین) (، گیرنده آنتی59)

Fab (45 و )scFv (44 سنتز ) .2 شودHER کیناز، محصولگیرنده تیروزین (2erbB-c )2HER پروتو-

کند. یمایفا ها سرطاننشان داده شده نقش مهمی در توسعه و پیشرفت سرطان سینه و سایر انکوژن است و

1 Transferrin

114

داربا دوکسوروبیسین کپسول 2HER-های ضد( گزارش کردند که ایمونولیپوزوم41، 46همکاران ) پارک و

وگرافت در شده، بازده درمانی به طور چشمگیری افزایش یافته را در چهار سرطان سینه مختلف با مدل زن

های دهند. برای لیپوزوم یمبادی آزاد نشان گیرنده، داروی آزاد یا آنتی های غیر هدفمقایسه با لیپوزوم

گیرنده و لنگر بین لیگاند هدف PEGشده، مفید است که یک پیوند دهنده طویل برپایه دارPEGهدفگیرنده

تشکیل لیپوزوم با دیالیز شوینده یا بعد از تواند در طی یمگیرنده لیپیدی ترکیب شود. اتصال عامل هدف

های مشتق یبادهای آنتیدهنده یا بعد از الحاق لیگاندها از میسلتشکیل لیپوزوم با اتصال لیپیدهای واکنش

رسد در توسعه بالینی در آینده، بسیار نویدبخش باشد. یم(. روش آخر به نظر 49،45شده از لیپید انجام شود )

در بیشتر( 61-61( و فولیک اسید )60،41گیرنده مثل ترانسفرین ) ها، سایر عوامل هدف یبادعالوه بر آنتی

های فوالت یرندهگی توموری که بیان بیش از حد ترانسفرین یا ها سلولگیرنده به سمت های هدفلیپوزوم

ی هدف جذب ها سلولیله به وسهای هدفمند به طورخاص . لیپوزوماند شدهدارند ارزیابی )فولیک اسید(

شوند و نشان داده شده که در دارورسانی و به منظور گذر از مقاومت چند دارویی در خطوط سلولی بسیار یم

های به میزان زیادی از موارد لیپوزوم بیشترهای هدفمند (. تعیین موقعیت تومورها در لیپوزوم65مؤثر هستند )

وابسته، کنترل EPRیله نفوذپذیری عروق و اثر به وسها زومکند زیرا توزیع زیستی لیپو ینمغیر هدفمند تجاوز

به نتوانند به درون تومور جامد که شان اندازهها به دلیل مین، نگرانی در مورد اینکه لیپوزوبراشود. عالوه یم

ثل های هدفمند می باالیی دارند نفوذ کنند، وجود دارد. با این حال، لیپوزوما شبکهفشار درون طور معمول

گیرنده فوالت، نشان داده شده که بازده ضدتوموری را های هدفو لیپوزوم 2HER-های ضدایمونولیپوزوم

که سلولهای سرطان خون(. 61، 41دهند ) یمگیرنده بهبود ی موش بیشتر از لیپوزوم های غیرهدفها مدلدر

یله به وسهای هدفمند هستند که ی بسیار مناسبی برای لیپوزومها هدفدسترسی بیشتری در گردش خون دارد

در سرطان MAbی اخیر پیشنهاد شده است. مزایای استفاده از ایمونولیپوزوم برای درمان هدفمند ها گزارش

های حاوی عوامل سمیّت سلولی بسیار بارگیری شده، دسترسی ( لیپوزومiخون به این صورت است: )

درمانی که در حال حاضر اثر بخشی بالینی ردن عوامل شیمی( به کار بiiی بدخیم دارند )ها سلولنامحدودی به

براساس یک مکانیسم کشنده مختلف داشته MAbبا درمانگر شدیدی افزایی تواند اثر هم یمنشان دادند،

-βFRهای با هدفِ گیرنده فوالت در رابطه با تنظیم نبودن بیان ( اثر درمانی لیپوزوم64باشد. پن و همکاران )

اسید، مطالعه کردند. فعالیت ضدرتینوئیکلوسمی حاد با استفاده از ترانس 1زنوگرافت آسیتیک در یک مدل

گیرنده گیرنده فوالت به صورت درون بدنی در مدل لوسمی توموری دوکسوروبیسین لیپوزومی هدف

های (. نتایج نشان داد که لیپوزوم66موش همچنین توسط پن و لی گزارش شده است ) JF-1210L آسیتیک

1 Ascetic xenograft

116

ی لوسمی را در شرایط درون بدنی ها سلولتوانند به طور مؤثری گیرنده مثبت یمگیرنده گیرنده فوالت هدف

هدف قرار دهند.

ذرا لیپیدی نانو ها آن. اند شدهمقیاسی هستند که از لیپیدهایی با یک هسته لیپیدی تشکیل لیپیدی ذرات کروی نانو نانو ذرات

تواند در ماتریس نانوذره یمچربی دوست مناسب هستند. مولکول مورد نظر برای تحویل عوامل درمانی

قابل توجهی در سیستم تحویل کنترل شده داروها اثر ها آنشود. دار فرموللیپیدی از طریق تجزیه فاز لیپیدی،

-تری مثال به عنوان یله ترکیب کردن یک فاز روغنی )به وستوانند یمذرات لیپیدی دارند. نانو ها واکسنو

تواند برای ترکیب کردن داروهای یمفایرها سنتز شوند. هسته روغنی اولئین( با فسفولیپیدهایی مانند امولسی

ترکیب شده با لیپید، ماده داروییپیش( و 69(، هماتوپورفیرین )65،61حالل در چربی مثل پاکلیتاکسل )

ها مثل همگن کننده با فشار باال ساخته شوند. این لیپوزوم ی مشابه باها روشتوانند با یم(. آنها 10استفاده شود )

و شدهبه درون تومورها متمرکز EPRشوند، توسط اثر یمپاکسازی RESتوسط ها مانند لیپوزومذرات

دار داشته باشند.PEGترکیب شدن با لیپید های وسیله¬بهتوانند مدت گردش خون بیشتری یم

نتایجهای یشرفتپی دارویی مستعد با پتانسیل باال برای کاربردهای بالینی هستند. ها حامل برپایه لیپید نانو ذرات

های هدفمند، شده و لیپوزوم دارPEGهای ، لیپوزوم1ی بارگیری از راه دورها روشمثل معرفی آوری¬فن

تی، تحویل و توزیع زیس سینتیک دارویی. عالوه بر تنظیم کردن سمیّت، اند کردهمزایای مضاعفی را فراهم

ها ابزارهای لیپوزومی به عنوان یک مکانیسم غلبه بر مقاومت چنددارویی امید بخش هستند. به عالوه، لیپوزوم

و داروهای که انحالل پذیری آبی کمی siRNAانتقال تحویلی نویدبخشی برای عوامل درمانی جدید مثل

بخش هستند که هنوز باید به طور کامل در د نویدهای هدفمنبرای توسعه آینده لیپوزوم به ویژهدارند، هستند.

نقش در حال شایدذرات برپایه لیپید های معین اخیر به نانو یشگرامطالعات بالینی مورد ارزیابی قرار گیرند.

.داشته باشدگسترشی در دارورسانی در تنظیمات بالینی

1 Remote Loading

111

مراجع1. Allen TM. Liposomal drug formulations: rationale for development and what we can

expect for the future. Drugs 1998; 56:747.

2. Chaterjee S, Banerjee DK. Preparation, isolation, and characterization of liposomes

containing natural and synthetic lipids. In: Basu SC, Basu M, eds. Liposome Methods

and Protocols. Totowa: Humana Press, 2002 (chapter 1).

3. Martin FJ. Pharmaceutical manufacturing of liposomes. In: Tyle P, ed. Specialized Drug

Delivery System Manufacturing and Production Technology. New York: Marcel

Dekker, 1990 (chapter 6).

4. Huang H. Studies on phosphatidylcholine vesicles: formulation and physical

characteristics. Biochemistry 1969; 8:344.

5. Hope MJ, Bally MB, Webb G, Cullis PR. Production of large unilamellar vesicles by a

rapid extrusion procedure characterization of size distribution, trapped volume, and

ability to maintain a membrane potential.BiochimBiophysActa 1985; 55:812.

6. Hauser H, Grains N. Spontaneous vesiculation of phospholipids: a simple and quick

method of forming unilamellar vesicles. ProcNatlAcadSci USA 1982; 79:1683.

7. Szoka F, Papahadjopoulos D. Procedure for preparation of liposomes with large internal

aqueous space and high capture by reverse-phase evaporation. ProcNatlAcadSci USA

1978; 75:4194.

8. Bolotin EM, Cohen R, Bar LK, et al. Ammonium sulfate gradients for efficient and

stable remote loading of amphipathic weak bases into liposomes and ligandoliposomes. J

Liposome Res 1994; 4:455.

9. Boman NL, Masin D, Mayer LD, Cullis PR, Bally MB. Liposomal vincristine which

exhibits increased drug retention and increased circulation longevity cures mice bearing

P388 tumors. Cancer Res 1994; 54:2830.

10. Gao X, Huang L. Cationic liposome-mediated gene transfer. Gene Ther 1995; 2:710.

11. Meyer O, Kirpotin D, Hong K, Sternberg B, Park JW, Woodle MC. Cationic liposomes

coated with polyethylene glycol as carrier for oligonucleotides. J BiolChem 1998;

273:15621.

12. Wrobell I, Collins D. Fusion of cationic liposomes with mammalian cells occurs after

endocytosis. BiochimBiophysActa 1995; 1235:296.

13. Martin FJ, Morano JK. US Patent 4,752,425, 1988.

14. Thomas DM, Nancy B. Lyophilization of liposomes. In: Andrew SJ, ed. Liposomes

Rational Design. New York: Marcel Dekker, 1999:261.

15. Tardi PG, Boman NL, Cullis PR. Liposomal doxorubicin. J Drug Target 1996; 4:129.

16. Bellott R, Auvrignon A, Leblanc T, et al. Pharmacokinetics of liposomal daunorubicin

(DaunoXome) during a phase I to II study in children with relapsed acute lymphoblastic

leukaemia. Cancer ChemotherPharmacol 2001; 47:15.

17. Gregoriadis G, Florence AT. Liposomes in drug delivery: clinical, diagnostic and

ophthalmic potential. Drugs 1993; 45:15.

18. Hamada A, Kawaguchi T, Nakano M. Clinical pharmacokinetics of cytarabine

formulations. ClinPharmacokinet 2002; 41:705.

19. Konan YN, Gurny R, Allemann E. State of art in the delivery of photosensitizers for

photodynamic therapy. J PhotochemPhotobiol B 2002; 66:89.

20. Florence AT. Liposomes as pharmaceuticals. In: Andrew SJ, ed. Liposomes Rational

Design: Introduction. New York: Marcel Dekker, 1999.

21. Gabizon A, Papahadjopoulos D. Liposome formulations with prolonged circulation time

in blood and enhanced uptake by tumors. ProcNatlAcadSci USA 1988; 85:6949.

115

22. Klibanov AL, Maruyama K, Torchilin VP, Huang L. Amphipathic polyethyleneglycols

effectively prolong the circulation time of liposomes. FEBS Lett 1990; 268:235.

23. Uster PS, Allen TM, Daniel BE, Mendez CJ, Newman MS, Zhu GZ. Insertion of

poly(ethylene glycol) derivatized phospholipids into pre-formed liposomes results in

prolonged in vivo circulation time. FEBS Lett 1996; 386:243.

24. Lee RJ, Wang S, Turk MJ, Low PS. The effects of pH and intraliposomal buffer strength

on the rate of liposome content release and intracellular drug delivery. Biosci Rep 1998;

18:69.

25. Wang J, Goh B, Lu WL, et al. In vitro cytotoxicity of stealth liposomes co-encapsulating

doxorubicin and verapamil on doxorubicin-resistant tumor cells.Biol Pharm Bull 2005;

28:822.

26. Bradley AJ, Devine DV, Ansell SM, Janzen J, Brooks DE. Inhibition of liposome-

induced complement activation by incorporated poly(ethylene glycol)-lipids. Arch

BiochemBiophys 1998; 357:185.

27. Simões S, Slepushkin V, Duzgunes N, Pedroso de Lima MC. On the mechanisms of

internalization and intracellular delivery mediated by pH-sensitive liposomes.

BiochimBiophysActa 2001; 1515:23.

28. Slepushkin VA, Simoes S, Dazin P, et al. Sterically stabilized pH-sensitive liposomes:

intracellular delivery of aqueous contents and prolonged circulation in vivo. J BiolChem

1997; 272:2382.

29. Düzgünes N, Straubinger RM, Baldwin PA, Friend DS, Papahadjopoulos D.

Protoninduced fusion of oleic acid-phosphatidylethanolamine liposomes. Biochemistry

1985; 24:3091.

30. Guo W, Gosselin MA, Lee RJ. Characterization of a novel diolein-based LPDII vector

for gene delivery. J Control Release 2002; 83:121.

31. Sudimack JJ, Guo W, Tjarks W, Lee RJ. A novel pH-sensitive liposome formulation

containing oleyl alcohol.BiochimBiophysActa 2002; 1546:31.

32. Chung JC, Gross DJ, Thomas JL, Tirrell DA, Opsahl-Ong LR.pH-sensitive, cation-

selective channels formed by a simple synthetic polyelectrolyte in artificial bilayer

membranes. Macromolecules 1996; 29:4636.

33. Chen T, Choi LS, Einstein S, Klippenstein MA, Scherrer P, Cullis PR. Proton-induced

permeability and fusion of large unilamellar vesicles by covalently conjugated poly(2-

ethylacrylic acid). J Liposome Res 1999; 9:387.

34. Li WJ, Nicol F, Szoka FC Jr. GALA: a designed synthetic pH-responsive amphipathic

peptide with applications in drug and gene delivery. Adv Drug Deliv Rev 2004; 56:967.

35. Mastrobattista E, Koning GA, van Bloois L, Filipe AS, Jiskoot W, Storm G. Functional

characterization of an endosome-disruptive peptide and its application in cytosolic

delivery of immunoliposome-entrapped proteins. J BiolChem 2002; 277:27135.

36. Simoes S, Slepushkin V, Gaspar R, de Lima MC, Duzgunes N. Gene delivery by

negative charged ternary complexes of DNA, cationic liposomes, and transferrin or

fusigenic peptides. Gene Ther 1998; 5:955.

37. Aronsohn AI, Hughes JA. Nuclear localization signal peptides enhance

cationicliposomemediated gene therapy. J Drug Target 1998; 5:163.

38. Provoda CJ, Stier EM, Lee KD. Tumor cell killing enabled by listeriolysinO-

liposomemediated delivery of the protein toxin gelonin. J BiolChem 2003; 278:35102.

39. Needham D, Dewhirst MW. The development and testing of a new temperature-sensitive

drug delivery system for the treatment of solid tumors. Adv Drug Deliv Rev 2001;

53:285.

119

40. Kong G, Dewhirst MW. Review hyperthermia and liposomes. Int J Hyperther 1999;

15:345.

41. Kono K, Nakai R, Morimoto K, Takagishi T. Thermosensitive polymer-modified

liposomes that release contents around physiological temperature. BiochimBiophysActa

1999; 1416:239.

42. Brigham KL, Meyrick B, Christman B, Magnuson M, King G, Berry LC Jr. In vivo

transfection of murine lungs with a functioning prokaryotic gene using a liposome

vehicle. Am J Med Sci 1989; 298:278.

43. Sandrine AL, de Leij LF, Hoekstra D, Molema G. In vivo characteristics of cationic

liposomes as delivery vectors for gene therapy. Pharm Res 2002; 19:1559.

44. Zhu N, Liggitt D, Liu Y, Debs R. Systemic gene expression after intravenous DNA

delivery into adult mice. Science 1993; 298:278.

45. McLean JW, Fox EA, Baluk P, et al. Organ-specific endothelial cell uptake of cationic

liposome–DNA complexes in mice. Am J Physiol 1997; 273:H387–H440.

46. Reddy JA, Dean D, Kennedy MD, Low PS. Optimization of folate-conjugated liposomal

vectors for folate-receptor-mediated gene therapy. J Pharm Sci 1999; 88:1112.

47. Sioud M, Sorensen DR. Cationic liposome-mediated delivery of siRNAs in adult mice.

BiochemBiophys Res Commun 2003; 312:1220.

48. Schmitt-Sody M, Strieth S, Krasnici S, Sauer B. Neovascular targeting therapy:

paclitaxel encapsulated in cationic liposomes improves antitumoral efficacy. Clin Cancer

Res 2003; 9:2335.

49. Baselga J, Norton L, Albanell J, Kim YM, Mendelsohn J. Recombinant humanized anti-

HER2 antibody (Herceptin) enhances the antitumor activity of paclitaxel and

doxorubicin against HER2/neu overexpressing human breast cancer xenografts. J Cancer

Res 1998; 58:2825.

50. Li H, Qian Z. Transferrin/transferrin receptor-mediated drug delivery. Med Res Rev

2002; 22:225.

51. Ishida O, Maruyama K, Tanahashi H, Iwatsuru M. Liposomes bearing

polyethyleneglycol-coupled transferrin with intracellular targeting property to the solid

tumors in vivo. Pharm Res 2001; 18:1042.

52. Sapra P, Allen TM. Internalizing antibodies are necessary for improved therapeutic

efficacy of antibody-targeted liposomal drugs. Cancer Res 2002; 62:7190.

53. Ishida T, Kirchmeier MJ, Moase EH, Zalipsky S, Allen TM. Targeted delivery and

triggered release of liposomal doxorubicin enhances cytotoxicity against human B

lymphoma cells. BiochimBiophysActa 2001; 1515:144.

54. Pastorino F, Brignole C, Marimpietri D, et al. Doxorubicin- nts of

anti-disialogangliosideimmunoliposomes selectively inhibit the growth and

dissemination of human neuroblastoma in nude mice. Cancer Res 2003; 63:86.

55. Marty C, Odermatt B, Schott H, et al. Cytotoxic targeting of F9 teratocarcinomatumours

with anti-ED-B fibronectinscFv antibody modified liposomes. Br JCancer 2002; 87:106.

56. Park JW, Hong K, Kirpotin DB, Colbern G. Anti-HER2 immunoliposomes:

enhancedefficacy attributable to targeted delivery. Clin Cancer Res 2002; 8:1172.

57. Park JW, Kirpotin DB, Hong K, et al. Tumor targeting using anti-her2

immunoliposomes. J Control Release 2001; 74:95.

58. Schiffelers RM, Koning GA, ten Hagen TL, et al. Anti-tumor efficacy of tumor

vasculature- targeted liposomal doxorubicin. J Control Release 2003; 91:115.

59. Hood JD, Bednarski, MF, Ricardo G, et al. Tumor regression by targeted gene delivery

to the neovasculature. Science 2002; 296:2404.

150

60. Iinuma H, Maruyama K, Okinaga K, et al. Intracellular targeting therapy of

cisplatinencapsulated transferrin-polyethylene glycol liposome on peritoneal

dissemination of gastric cancer. Int J Cancer 2002; 99:130.

61. Sudimack J, Lee RJ. Drug targeting via the folate receptor.Adv Drug Deliv Rev 2000;

41:147.

62. Zhao X, Lee RJ. Tumor-selective targeted delivery of genes and antisense

oligodeoxyribonucleotides via the folate receptor. Adv Drug Deliv Rev 2004; 56:1193.

63. Pan XQ, Wang H, Lee RJ. Antitumor activity of folate receptor-targeted liposomal

doxorubicin in a KB oral carcinoma murine xenograft model. Pharm Res 2003; 20:417.

64. Goren D, Horowitz AT, Tzemach D, Tarshish M, Zalipsky S, Gabizon A. Nuclear

delivery of doxorubicin via folate-targeted liposomes with bypass of multidrugresistance

efflux pump. Clin Cancer Res 2000; 6:1949.

65. Pan XQ, Zheng X, Shi G, Wang H, Ratnam M, Lee RJ. A strategy for the treatment of

acute myelogenous leukemia based on folate receptor type-

doxorubicin combined with receptor induction using all-trans-retinoic acid. Blood 2002;

100:594.

66. Pan XQ, Lee RJ. In vivo antitumor activity of folate receptor-targeted liposomal

daunorubicin in a murine leukemia model. Anticancer Res 2005; 25:343.

67. Mo Y, Lim L. Nanoparticles of poly(lactide)/vitamin E TPGS copolymer for cancer

chemotherapy: synthesis, formulation, characterization and in vitro drug release. J

Control Release 2005; 107:30.

68. Yeh TK, Lu Z, Wientjes MG, Au JL-S. Formulating paclitaxel in nanoparticles alters its

disposition. Pharm Res 2005; 22:867.

69. Stevens PJ, Sekido M, Lee RJ. Synthesis and evaluation of a hematoporphyrin derivative

in a folate receptor-targeted solid–lipid nanoparticle formulation. Anticancer Res 2004;

24:161.

70. Stevens PJ, Sekido M, Lee RJ. A folate receptor-targeted lipid nanoparticle formulation

for a lipophilic paclitaxel prodrug. Pharm Res 2004; 21:2153.

151

های دارورسانی یستمسنانومهندسی

آشوا جایاگوپال و وی. پراساد شاستری

دارو، دانشگاه وندربیلت، ناشویل، تنس، ایاالت آزمایشگاه مواد زیستی، دارورسانی و مهندسی بافت، دانشکده مهندسی زیست

متحده آمریکا

مقدمه رهایش قابل تنظیم، انحالل پذیری دارو و پایداری های یلپروفادر زمینه دارورسانی شامل دستیابی به ها چالش

ی بیمارشده است. توجه رو به ها مکانساختار، زیست تخریب پذیری و محدودیت فعالیت دارویی برای

( برای ایجاد خواص DDSs) 1های دارورسانی یستمسمهندسی افزایشی به سمت دستکاری مقیاس نانو یا نانو

شکل آزاد( یا با به عنوان مثال با هر حامل دارویی مرسوم ) بیشتردارویی منحصر به فرد روی دارو یا حامل

یک دار کردن¬فرمولمهندسی ممکن است در سطوح متنوعی در طی مقیاس میکرو قابل دستیابی نیست. نانو

ی ها مشخصهشامل تعدیل محیط دارویی در سطح مولکولی، تغییر ها مثالدارو در یک حامل حاصل شود.

و شیمی بالکشیمیایی دارو )مثل حاللیت و تمامیت ساختار(، کنترل تحرک انتشار دارویی و اصالح فیزیکو

حامل دارویی است. این رویکردها در دستیابی به نقاط مطلوب درمانی مثل افزایش اثر دارویی برای سطح نانو

آن قوی هستند و بیماران مصرفی و هزینه مقدار داروفواصل طوالنی مدت، حداقل مسمومیت دارویی، کاهش

که در آن نانو DDSsهای مهم اخیر در یشرفتپدهند. در این فصل، ما در مورد یمرا تا حد مطلوبی بهبود

کنیم. با تأکید بر کاربرد اصول نانومهندسی یمسازد بحث یمرا برای چنین اهدافی توانا آوری¬فنمهندسی،

-یت و پایداری دارو و درمان هوشمند بافت هدف طراحی می، افزایش فعالDDSsتا یک رهایش کنترل شده

شود. توجه خاص به اثرات منحصر به فرد اصالحات در مقیاس نانو روی پارامترهای دارورسانی بحرانی انجام

کنیم و مالحظات آینده یمدارورسانی را ارزیابی آوری¬فنانداز چنین پیشرفتی در شده است. ما چشم

دهیم. یمرا مورد بحث قرار ها آنینی مربوط به اجرای بال

2کننده رهایششده و فعالهای کنترل سیستمها، گروهی از موادزیستی طبیعی و یا سنتزی بر یماریبی مناسب برای طیف وسیعی از ها درمانبه منظور توسعه

کننده و فعال مدتهای دارورسانی طوالنی یستمسی فیزیکوشیمیایی انتخاب شدند که قادرند ها مشخصهاساس

1 Drug-Delivery Systems 2 Controlled- and Triggered-Release systems

7

152

ی درمانی ها پنجرههای رهایش طوالنی مدت برای نگهداری غلظت دارو در یستمسرهایش را توسعه دهند.

شود. در موارد دیگر، برای نمونه جایی که یمماه استفاده تا چندیافته از چند ساعت بهینه طی مدت توسعه

یها محرکهایش ضربانی در پاسخ به تغییر تواند برای ر یم DDSsی نیاز است، ا لحظهفعالیت دارویی

های یلتعدشوند. صوتی مختلف تنظیم یها اسیدی و پالس pHفیزیولوژیکی یا عوامل محرک خارجی مانند

دار ¬فرمولتواند با یمی انتقال دارویی با یا بدون گرفتار شدن درون یک نانوحامل، ها مشخصهمقیاسی نانو

شده، شده و کنترلی جدید برای افزایش هر دو کاربردهای رهایش فعالی کمپلکس دارویها عاملبا کردن

حاصل شود.

شدههای دارورسانی پلیمری برای رهایش پایدار و فعال سیستمی پلیمری که هر تکه دارای یک نقش خاص ها عامل از ی دارویی برای داشتن یک یا بیشترها حاملمهندسی

های دارورسانی نانومقیاس یستمس یجه شده دارد، منجر به طراحیی نتها حاملدر حاللیت و کاهش حساسیت

ی ها گروهپذیر با ویژگی تخریب های دارورسانی بر پایه پلیمرهای زیست یستمسشود. یمشده با رهایش کنترل

توان تنظیم کرد تا مقدار تخریب و در نتیجه رهایش دارو طی زمان را کنترل یمحساس، که حضور آن را

گلیکولید( -کو-الکتید–D ،Lپذیر پلی )تخریب ی دارویی به خوبی شناخته شده و زیستها لحامکند.

(PLGA مثالی از یک سیستم تحت فرسایش )هستند که قادرند در کاربردهای رهایش آبکافتبا بالک

شکیل از پلی)الکتیک اسید( و پلی)گلیکولیک اسید( ت PLGAی کوپلیمر ها بلوکشده استفاده شوند. کنترل

شود، کندتر یمشده است که اولی به خاطر افزایش بلورینگی و بازماندگی فضایی که با آب دچار بریدگی

در سطح ها بلوکروند. تغییر ترکیب نسبی دو یمشود. هر دو به طور بی خطر توسط بدن از بین یمتخریب

دوست چربی-دوست¬آبل یک نانوذره، ابزاری برای سرعت رهایش مناسب دارو از طریق نوسان تعاد

سلولی پایدار، تواند همچنین در سیستم دارورسانی نانوذره برای دارورسانی درون یم PLGAکند. یمفراهم

نانو ذراتهای غیر اختصاصی کردن اندوسیتترکیب شود.این نتیجه سودمند دو رویداد است: نخست، درونی

PLGA راتنانو ذی زیرسلولی و دوم فرار ها بخشبه درون PLGA به درون سیتوپالسم که با کاتیونی

نانو ذراتها تطبیق پذیری یژگیو(. این 1شود ) یمی درون لیزوزومی اسیدی ممکن ها بخشکردن سطح در

PLGA ی ها چالشدهد که از یمرا به عنوان مخازن رهایش پایدار درون سلولی برای ژن یا دارورسانی نشان

تواند مانعی برای نفوذ یمی انتشار به خارج که ها پمپدر سیتوپالسم یا اسیدقبلی مثل تخریب نوکلوئیک

استر که پایه پلی بر تخریب در برابر آبهای دارورسانی اخیر از سیستم یستمسگذرد. یمغیرفعال دارو باشد،

یل تشک دوگانه دوستدر این کاربرد، یک پلیمر (.2کند ) یمگزارش شده، استفاده 1توسط احمد و دیچر

1 Ahmed and Discher

151

حساس یا تماس با آباسید از لحاظ الکتیک( محلول در آب و پلیPEGگلیکول )اتیلناز یک پلی شده

یا گریز¬آبکردن درمانگرهای دارتواند برای کپسول یمآرایی سنتز شده و بلوک پلی)کاپروالکتون( با خود

با تنظیم تعادل ها فتههتا ها ساعتبرداری به کار رود. رهایش از ی تصویرها عاملیا دوست¬آب

کند. اگرچه یمرا کنترل در محیط آبی دار شدن غشا چربی دوست قابل تنظیم است که منفذ-دوست¬آب

هاییها است که پلیمرزومی دارورسانی شناخته شده مثل لیپوزومها حاملکردن شبیهدار ی کپسولها بازده

عمر گردش و نیم به دلیل افزایش ضخامت غشاءافته یفزایشامقاومت مکانیکی با های کوچک پلیمری()کیسه

استفاده از این حامل برای کاربردهایی که نیاز به گردش خون طوالنی مدت در خون طوالنی هستند، که

در یک رویکرد به طور اساسی کند. یمثباتی دارند را پیشنهاد های بی یسمداخل بدن با مقاومت به مکان

در ستون پلیمر ترکیب شوند )نام تجاری داروی پلیمری، به طور مستقیم ند توان یممتفاوت، درمانگرها

سینتیک داروییهای فیزیکی پلیمر حاصل، یک مکانیسم تنظیم یژگیو(. تنظیم 1( )1پلیمریکس کراپ

کردن را برای ترکیب آوری¬فنپذیر خنثی هستند. این تخریب دهد و محصوالت زیست یمپیشنهاد

های یستمستواند در یمکند که یمفراهم خطر کم شده جایگاهی با های ایمنی شناخته یلاپروفدرمانگرها با

دارورسانی قابل کشت یا تجزیه، اجرا شود.

شود. یک یمکاره به کار برده های رهایش پایدار تک یستمسهای دارورسانی پلیمری همچنین به عنوان یستمس

های زنجیره پلیمری است که بیشتر یبترکپلیمرها برای ساختن مسیر برای رسیدن به این هدف مخلوط کردن

نیاز برای رهایش در صورتتوانند یمبا این رویکرد، پلیمرهای با رهایش پایدار یع اند.سرمستعد تخریب

- های رهایش پایدار زیست یستمسبرای PLGAسریع محتواهای کپسول اصالح شود. برای مثال، اگرچه

لیمر شناخته شده است، پروفایل رهایش درون سلولی آن ممکن است در برخی پذیر، یک پتخریب

یله مخلوط به وسرسانی سریع یا به اندازه کافی مؤثر نباشد. لیتل و همکاران این چالش را کاربردهای ژن

فیزیولوژیکی pHکند که در یم ایجاد pHآمینواستر( حساس به -βبا یک پلی) PLGA زمانکردن هم

(. با استفاده از 5افتد ) یمها اتفاق اسیدی لیزوزوم pHپذیر در محدوده است، که با یک گذار انحالل نامحلول

ی ژنتیک مخلوط ها واکسنشامل PLGAآمینو استر( با -β، پلی)4/6زیر pHقابلیت انحالل سریع پلیمر در

ی ها بازده هچنین مشاهده شد( و هم4) کردهسان آزاد ی درختها سلولدر با سرعت را شود که محتوایش یم

( PEOشده ) ذرات مهندسی (. پلیمر مشابه همچنین درون نانو6پالسمید باالتری دارد ) DNAبارگیری

شود یمداروی تاکسول به درون تومورها ترکیب pHاکسید( برای ارتقای دارورسانی حساس به پلی)اتیلن

-دوست و یک پلیآب PEOهای شامل یک که میسل(. در استراتژی رهایش پایدار دیگری، مشاهده شده 1)

(PEO–PPO–PEO)ی ا قطعهکوپلیمر سه دار کردن¬فرمول( در یک PPOگریز )اکسید آبپروپیلن 1 Polymerix Corp

155

فرا یله حفره سازی به وسذره ایجاد شده از طریق آشفتگی نانو به سرعت و روبوکسیل را دوکسوروبیسین

، مشاهده شده که داروی آزاد شده فرا صوتی ها پالسوج (. به عالوه از طریق خر5کند ) یمآزاد صوت

های پالورونیک، بسته شدن % میسل10شود و حضور درون سلولی یموارد دارها کپسولدوباره درون میسل

کند که جریان داروی حداقلی را یمرا تسریع فرا صوتیله به وسغشای سلولی 1منافذ تشکیل شده در سطح

به طور محکم های پالورونیک می توانددهد که میسل یمنشان ها دادهبه عالوه، این (.10، 9شود ) یممنجر

رهایش های مکانیسمبا با دارو( PPOدوست ی آبها کنشی خود را )در این مورد، به خاطر برهمها محموله

ی ها پالس کردن طی خروج دارموقتی، تحمل کند. با استفاده از مزیت دوباره کپسولفضایی و شدهکنترل

و با توجه به غشاء و فرآیندهای غشایی، محدود شوند 2تواند در محدوده سونوفورز یمصوتی، اقدامات درمانی

مقدار ممکن است یک شود، یم ، که باعث افزایش احتباس دارو داخل سلولی"آب بندی"میسل ناشی از اثر

کند که نماینده مقیاس نانوی بلوک یمتقویت ها، مفهومی را این یافته مورد استفاده قرار گیرد. ی کمدارو

ی بیرونی ها محرکها با محیط اطراف و کنشها و برهمپلیمری است که در رهایش دارو و حاللیت نانوحامل

یکردهای دارورسانی قوی و گوناگون تحت کنترل در آورده شود.روتواند برای یمنقش دارد که

شده و پایدار رهایش فعال های دارورسانی برپایه چربی برای سیستمهای منحصر به فرد ایجاد شده با مواد یژگیوتواند با استفاده از یمشده های دارورسانی با رهایش کنترل یستمس

شود. سیالیّت محدوده چربی در مقیاس نانو، پارامتری است که وقتی تنظیم شود، باعث دار فرمولبرپایه چربی

پذیر تخریب شود. روغن پالم، یک روغن سبزیجات زیست یم نفوذی آب کنترل جریان مکانیسمیک ایجاد

کولین برای به دام اندازی فسفاتیدیلپالمیتویلدیهمراه با فسفولیپید گریز¬آباست که به عنوان یک پرکننده

. (11شود ) یمبرای کاربرد ریوی استفاده 1تربوتابین سولفات دوست¬آبشده داروی بسیار و رهایش کنترل

به هم، به طور محکم برای گریز¬آبی ها حوزهکردن بندیدارکردن پرکننده روغن پالم برای بستههیدروژن

ای خشک شده به صورت افشانه گریز¬آبرود. تخریب پوشش یمای محکم به کار یک مانع میکروکره

شود. این یمدارویی آزاد راتنانو ذدارو بدون اثرات پیوسته مشاهده شده با نانو ذراتمنجر به رهایش پایدار

رویکرد ممکن است به عنوان یک روش تحویل بسیار مطلوب قوی برای داروهای با انحالل پذیری متغیر از

خشک شده به صورت هایمیکروکرهتهاجمی به عنوان یله گردش خون غیربه وسطریق مسیر ریوی باشدکه

برای( 12) شکه توسط ادواردز و همکاران نشان داده شود آیرودینامیکی نزدیک به بهینهای با قطرهای افشانه

شد. پیشنهاددار های حفرهبیگانه خوارکاهش پاک سازی به وسیله با ایرسوب عمیق ریه بهبود

1 Poration 2 Sonophoretic 3 Terbutaline Sulfate

154

های دارورسانی یستمسهای فیزیکوشیمیایی در مورد یژگیواستفاده از انتخاب معقول ترکیباتی با همچنین

شود. با تغییر انتقال فاز زنجیرهای دار فرمولی ا لحظهشده ی کاربردهای رهایش فعالتواند برا یمبرپایه چربی

تواند به یمنظم، نفوذ دارو ی( به حالت سست، زنجیرهای سیال بیبلورچربی از آرایش سخت محکم شده )

، قابل ی درونی نانوحامل چربی در یک دمای قابل وصول و مناسب از لحاظ بالینیها بخشاز مطلوبصورت

چند درجه به طور تقریبیبینی تواند در محدوده دمایی کم و قابل پیش یمحصول باشد. چنین انتقاالت فازی

و وجود بار، شدگی در درجه اول تابعی از طول هیدروکربن، میزان اشباعسلسیوس به صورت تند رخ دهد و

ترول یا پیوندهای دوگانه باشد. در دمای گذارد مثل کلس یمتأثیر بندی چربیبستهروی ساختارهای دیگر که

مایع بلوردرجه سانتیگراد به سرعت به فاز 52(، برای مثال فاز ژل در LTSTsهای حساس به دما )کم لیزوزوم

یابد که در آن دما انتشار یممخلوط یک ترکیب فسفولیپید مرسوم با لیزولیستین انتقال دار کردن¬فرمولطی

(. رهایش سریع مقادیر 11شود ) یمثانیه مشاهده 20ا رهایش کامل دوکسوروبیسین در بیش از حد بخار دارو ب

اوج غلظت دوکسوروبیسین شده دارد. درمانی فعالنتایج مهمی در کاربردهای شیمی LTSLsزیاد دارو از

برابر 2برابر بیشتر از داروی آزاد و LTSLs 10 در مورد گرما درمانیطی افزایش دمای بدن در توموری

با کمک منگنز LTSLsگیری شده است. بارگیری بیشتر از طراحی لیپوزومی حساس به حرارت قبلی اندازه

های غیرحساس به دما انجام شده شده مشابه با لیپوزومی بارگیریها غلظتبرای دستیابی به دوکسوروبیسینبا

کن است یک گزینه بالینی قابل دوام برای مم گرما درمانیدرمانی بر پایه دهد شیمی یم( که نشان 15است )

دار ¬فرمولبا توجه به استفاده بالینی از تر به فضای تومور باشد. یسمهای مرسوم برای تحویل محموله لیپوزوم

ممکن ،گرما درمانیتوسط شده فعال لیپوزومی مشابه دار کردن¬فرمول، 1مثل دوکسیل های لیپوزومیکردن

حرارتی بتواند استاندارد شود، به آسانی پذیرفته شود. مقدار داروگیری ی اندازهها پروتکلکه در صورتی است

کاهنده و همچنین شماهای بارگیری داروی -دما-یکردهای نانومهندسی جدید شامل ترکیب اجزاء انتقالرو

فزایش عاملیت فعال ها با الیپوزوم عملکردکردن باال در تسهیل داری کپسولها بازدهفلزی به منظور دستیابی به

به صورت بالینی مفید است.

-های فیزیکوشیمیایی برای رهایش پایدار و فعال محیط دارو و ویژگیتلفیق

شدهساختار داروی واقعی نیازمند ارتقای انحالل پذیری یا در غیر این صورت افزایش تلفیقدر بسیاری موارد،

توجه زیادی را تلفیقدرمال، این نوع ن، مثل مسیر ترانسبازده انتقال آن است. در مسیرهای کاربردی جایگزی

که متابولیسم عبور اول کبدی ( از iچندین برابر است: ) عبور پوستیبه خود جلب کرده است. مزایای کاربرد

1 Doxil

156

وجود به طور کلی افزایش سازگاری بیمار( iiشود، ) یاجتناب م ،با درمان خوراکی و سیستمی همراه است

با کهجانبی ی ها واکنش( iiiی( و )تکرارهای ان مثال، با پوشیدن یک پچ در مقابل تزریقبه عنودارد )

پذیری حال، پوست نفوذاینبا اجتناب شود. شکلممکن است در این شود، یمایجاد متعارف دارو مصارف

تیب به خودی خود یک تراینو به دارد وزن مولکولی باالبا ، به ویژه ترکیبات گرهابرای بسیاری از درمان یکم

متعددی برای رسیدگی به این چالش یها روشنیست. درمانی یها کارآمد برای اکثر روش مکان کاربردی

فراصوتبا استفاده از دارومانع فیزیکی پوست و یا ارتقاء نفوذ آشفتگیگزارش شده است و شامل

است شیمیاییمواد به کمک انتقال یس(، و )یونوفورز دارو ، الکتروفورز مولکول1انتقال غشایی(، سونوفورز)

کننده با القای گذرای نفوذپذیری پوست و یا بهبود مقیاس داروی پخش نانو تلفیقآخرین مورد شامل (.14)

چرب، اتانول و دیگر نفوذ شناخته شده شامل اسیدهایی ها . افزایش دهندهاست بندی دارو در پوستبخش

-و اسیدپیرولیدین متیل -Nافزایی اثر هم( 11، 16) 2. لی و همکارا(14) هستند پوست ینفوذپذیر یها حالل

(.1)شکل اند کردهرا گزارش دوست¬آب و گریز¬آببه صورت شار دارو ارتقایاولئیک در

N- در آب انحالل پذیر است و تصور به طور کامل عبور پوستی دار کردن¬فرمولپیرولیدین برای متیل

کند و همچنین به عنوان آشفتگی یما ارتقای پیوند هیدروژنی با درمانگرها اعمال شود که اثرش را ب یم

با (.16،11)کند تقسیم بندیبرای افزایش شار الیه شاخی پوستدر گذرای دو الیه چربی، قادر است دارورا

ترکیب ،مشاهده شده با استفاده از روش اختالل فیزیکی کهتوجه به پیشرفت در حمل و نقل مواد مخدر

ثیر أبه احتمال زیاد ت، در دسترس به طور گسترده آوری¬فن، یک فراصوتشیمیایی افزایش دهنده نفوذ با

پایدار دارد. شایبرای ره داروهااز یا قابل توجهی در حمل و نقل طیف گسترده

در نتیجه پویایی . یک فن تلفیق حاللیت دارو و آن بسیار مهم است یدرمانتأثیر درتغییر حاللیت دارو بیشتر

کردن درشت مولکولی است. در این رویکرد، درمانگرها با یک عامل پایدار کننده تقسیم بندی، کمپلکس

های یژگیوشوند تا یک کمپلکس دربردارنده با ساختار کلی را تشکیل دهند سپس یمترکیب

ی، ا حلقه(، پلیمر قندهای CDs) 1برد. سیکلودکسترین ها یمکننده را به ارث فیزیکوشیمیایی عامل کمپلکس

دار کردن های مقدار داروی خوراکی انجام ¬که این وظیفه را به طور بسیار مؤثری در فرمول اند شدهشناخته

شود که با داروی آزاد به تنهایی قابل دستیابی نیست. یمدهند که موجب کاربردهای رهایش مداوم قوی یم

دوستی با چرب β-CDsبا انحالل پذیری ضعیف در آب با برای مثال، عامل ضدمیکروبی کلروهگزیدین

PLGAهای دارورسانی قابل کاشت یستمسدر CD-(. کمپلکس دارو15شود ) یممتفاوت کمپلکس

1 Electroporation 2 Lee et al. 3 Cyclodextrins

151

سازد. افزایش حاللیت که با کمپلکس ایجاد شده، موجب بهبود یمشود که یک شیب غلظتی را یمبارگیری

تواند با نوسان سینتیک یم CD-دوستی کمپلکس دربردارنده داروبیشود درحالی که چر یمنفوذپذیری دارو

، CDیله کمپلکس شدن با به وسرهایش پایدار تغییر کند. به عالوه، فعالیت ضدمیکروبی کلروهگزیدین

)پوشش پلی 1کنش دارو با گلیکوکالیکسازطریق یک مکانیسم قابل قبول که شامل افزایش برهم

های یژگیو. بنابراین تغییر مستقیم (US Patent 6، 699، 404) یابد یم، افزایش در باکتری است

های یستمسیله به وستواند یمفیزیکوشیمیایی دارو یک رویکرد قوی در توسعه حیطه عمل داروهایی است که

دارورسانی با بازده باال به کار برده شود.

%(w/v2نوع دارو ) O2Hسرعت جریان)شار( از

(SD±h/2cm/µg)

NMP/O2Hسرعت جریان از

(SD±h/2cm/µg) میزان ارتقا

HCl 22/0±00/1 55/1±14/5 1/2±1/5لیدوکاین

6/2±0/1 11/6±15/0 55/2±95/0 پریلوکاین

N= 3

NMP% سرعت جریان لیدوکاین

(SD±h/2cm/µg)

NMPسرعت جریان

(SD±h/2cm/µg)

41 61/0±24/2 051/0±045/0

51 20/0±69/1 051/0±094/0

61 25/4±41/5 21/0±51/0

81 1/9±1/14 9/1±6/1

91 9/1±6/11 9/1±6/11

111 101±290 5/0±0/15

3N=

متیل پروپیلیدون از طریق پوست جسد انسان -n/کوحالل O2H 1:1از دوست¬آب HClباال: افزایش شار داروهای نمک .1 شکل

-NMP ،N% اولئیک اسید. اختصارها: 1متیل پروپیلیدون -O2H/nهای یستمسدون از متیل پروپیلی-n: انتقال لیوکاین و پایینبرهنه.

.11مرجع منبع: متیل پیرولیدین.

افزایش پایداری ساختار دارو و مد فعالیتچندین رویکرد متنوع برای محافظت از تمامیت ساختار دارو و افزایش فعالیت درمانی گزارش شده است.

ها و پپتیدها به طور خاص مستعد تخریب و پاکسازی در محیط بدنی هستند که ینپروتئدرمانگرهایی مثل

و مدت فعالیتشان است. سایر درمانگرها ممکن است انحالل پذیری ضعیفی ها آنموانعی برای دسترسی زیستی 1 Glycocalyx

155

های نانوحامل خشن در مدت گردش خون یا قبل از بکار بردن، تخریب شوند. یطمحداشته باشند یا درون

شده درون های دارویی کنترلرویکردهای مربوط به این چالش در مورد مقیاس نانو شامل حفظ میکرومحیط

های فنهای دارو با محیط اطراف و کنشبرهم تلفیقابزارهای انتقال است، مهندسی سطح پلیمر به منظور

کند، پایداری داروهای یمستفاده سازی مناسبی ای کمپلکسها عاملو یا ها حاللتوسعه فرآیندی که از دماها،

دهد. یمرا افزایش ها آنکند و در نتیجه بازده و کاربردهای یمحساس را ایجاد

برای افزایش پایداری و فعالیت دارو دار کردن¬فرمولهای فرآیند استراتژی. چنین داروهایی پذیری ضعیف هستندبخش محدود به کاربردهای بالینی با انحاللبسیاری از درمانگرهای نوید

شود. زیستی حتی در مورد جذب دارویی سریع می ی تفکیک پایینی نیز دارند که مانع دسترسیها سرعت

یله افزایش مساحت سطح پودر دارویی با استفاده از به وسی تفکیک ها سرعتیکردهای قبلی روی افزایش رو

. به هر حال برای داروهای با انحالل پذیری اند شدهذارت، متمرکز آسیاب کردن دارو به منظور ساختن میکرو

دار ¬فرمولدهد. نانو مهندسی یمیک افزایش مساحت سطح کافی، تفکیک را به میزان کافی ارتقا بیشترکم،

شود. برای مثال، یک فرآیند کاهش یمذره دارو به منظور بهبود انحالل پذیری و تفکیک دارو انجام کردن

کند توسط کک و مولر توسعه یافته است یمفشار باال استفاده همگن سازیهای نفکه از 1شدن اندازه نانو

( جلوگیری 2ای )نام تجاری: دیسوکابسکن دانه( که از اثرات نامطلوب همراه با رسوب حاللی و آسیاب19)

نحالل کند. کاهش اندازه ذره و فاصله نفوذ که به وسیله دیسوکابس ایجاد شده برای افزایش تفکیک و ا یم

)که باالتر دارد میکرومتر قطر 1نتیجه این واقعیت است که دارو کمتر از پذیری دارو انجام شده است. دومی

اندازه، درجه حرارت و حالل عوامل اصلی حاللیت ذرات هستند( و افزایش انحنای ذرات های یژگیاز آن و

بودن با توجه به همگندهد. یافزایش م را که در نتیجه حاللیت دهد یمرا افزایش آن تفکیکدارو فشار

های فضایی باشند، سوسپانسیون که ممکن است شامل عوامل الکتروستاتیک یا پایدارکننده نانو ذرات در

شود که موجب پایداری مواد دارویی ینممشاهده 1لدارسیدن استورشد و مانند یندهای بسیار تفکیکی مثل فرآ

شود. یمدر ذخیره سازی

، PLGA نانو ذراتهای دارورسانی مثل یستمسهای درون حاملی برای پایداری دارو در یطمحدن به برای رسی

برای خنثی کردن محیط زیست داخلی اسیدی، کاهش تجمع و کردن داراسید در طی کپسولی آنتیها نمک

ابر سرما در (. ساکاریدها مانند ترهالوز به عنوان یک محافظ در بر20شود ) یممعرفی تخریب پروتئین

ندبحث شد در قبل که هاییCD(. 21مایع استفاده شده است ) -جامد نانو ذراتدر دار شده داروهای کپسول

1 Nanonization 2 DissoCubes 3 Ostwald Ripening

159

استفاده از (.22) اندتخریب نوری شناخته شدهو ایش، اکسآبکافتحساس در برابر یبرای محافظت از داروها

و 1، توسط سینیسترا( سیتراتIIودیوم )، رداروهای حساس به حرارت برای حمایت از CDسازی کمپلکس

برای تثبیت داروها از تراکم دما باال و CDسازی ( که پتانسیل کمپلکس21گزارش شده است ) شهمکاران

شود، مورد تأکید یمهای دارورسانی پلیمری استفاده یستمسسازی تزریق را که برای ساختن فرایندهای مدل

(.2دهد )شکل یمقرار

سیترات ).ـ .ـ( و کمپلکس Rh (II( )ـــــ(، )HPβCDسیکلودکسترین )-β-هیدروکسی پروپیل گرما وزنیهای یمنحن( A) .2 شکل

(II)ـــــ(، ) HPβCDبرای (DTG)های ترموگراویمتری تفاضلی یمنحنHPβCD (- - - ( .)B )سیترات و Rh (IIتجمعی بین )

Rh( و کمپلکس تجمعی بین )ـ .ـ.( سیتراتII) Rhترات و سیHPβCD (- - - .)های ترموگراویکتری و یمنحنDTG برای

% 50درجه سانتی گراد، که با 110دهد، حدود یمتنها یک گذار حرارتی در دمای باالتر نشان HPβCD -سیتراتRh (IIکمپلکس )

به افزایش پایداری حرارتی سیترات منجر Rh (IIبا ) HPβCDدهد که کمپلکس شدن یمنشان ها دادهکاهش وزن همراه است. این

.21شود. منبع: مرجع یم

1 Sinisterra

140

ی ها پوششتواند به عنوان یم HPβCDمثل گریز¬آببا حفرات دوست¬آبهای سیکلودکسترین

1تغییر شکل پروتئین و انبوهشکاهش ها برای ینپروتئبر گریز¬آبی ها رسوبنانومقیاس استفاده شود که از

از ییها نمونه ها یناکند. یممحافظت در حاملدارو -ت ناخواسته پلیمرکاهش تعامالاز و کنند یم استفاده

به منظور افزایش حاللیت و ترکیب ساختاری تواند یمقیاس نانو است که مهای پایدارسازی دارو در یاستراتژ

نقل خود مقیاس نانو و یا به سادگی برای بهبود پارامترهای حمل وهای دارورسانی یستمبرای الحاق به سدارو

قرار گیرند. مورد استفادهدارو

های پلیمری برای طوالنی کردن فعالیت دارو استراتژیکنش سیستم برای اصالح برهم به طور معمولهای دارورسانی امروزه یستمسدار کردن سطح پلیمری عامل

مر در بدن و کاهش عشود تا فعالیت دارو را طی افزایش زمان نیم یمدارورسانی با محیط اطراف استفاده

سیستم بیگانه سیستم یله حامل به وس پاکسازیبرای کاهش PEG توانایی، افزایش دهند. تجزیه بیولوژیکی

شده توسط اعمالی حجم ممانعتاین نتیجه است. شناخته شده ، به خوبیو مهار جذب سطح پروتئین 2 خوار

حاللیت در آب را در مورد سازگار،زیست PEG آزاد سطح حامل است.متحرک زنجیره پلیمری

برای حفاظت از به تازگیشود. این استراتژی یمدار شده( موجب PEGشده )درمانگرهای مزدوج

1، مانند پگاسیسدار شدهPEGکه توسط تعداد بیشتری از داروهای های درمانی به کار برده شده، ینپروتئ

به صورت بالینی تقویت شده است. قی، فایزر()انسولین استنشا 4و اکسوبرا (5، روشه2b-)اینترفرون آلفا

دار شدن بستگی PEGی برپایه پروتئین به توسعه شیمی ها درماندار کردن برای PEGهای کاربرد یاستراتژ

های یبادآنتی کند. این هدف با یمرا بدون کاهش قابل توجه عاملیت پروتئین ایجاد PEGدارد که مزایای

PEGبا استفاده از ی آمین پروتئین ها گروهکردن تصادفی دارPEGآید. یم دست¬بهمونوکلونال درمانی

در چندین مورد همراه مونوکلونال های یبادپیوندآنتیتمایل از دست دادن باNHS استرهای شده باترکیب

)به عنوان متقابل سیستئین در منطقه لوال با استفاده از پیوند 6به اجزاء فاب PEGبوده است. با این حال، اتصال

و یا حذف دادهکاهش را ها مالیمید( بسیاری از مشکالت نیروى جاذبه بین مولکول-مثال، از طریق شیمی تیول

اتیلناتصال پلی، نظر(. برای گسترش این 25دهد ) یم افزایشرا عمر گردش خوندر حالی که نیمکند یم

شده و سیستئین مهندسیبا (scFvs)ای یرهزنجتک های یبادو خطی به آنتی داردوعاملی شاخه های یکولگل

چه این مشکل برای اگر (.24،26با موفقیت انجام شد) ظرفیتی نیز چندهای نشده برای ایجاد ترکیبجفت

1 Denaturation and aggregation 2 Reticuloendothelial

3 PEGASYS 4 Interferon alfa-2b, Roche 5 Exubera 6 Fab′ fragments

141

های جفت نشده را دارند و به فعالیت ها که منافع منحصر به فرد سیستئین یبادهایی عالوه بر آنتی ینپروتئ

دار کردن مکان خاص همچنین با استفاده از آنزیم یا PEGاست، تر سختد، بیولوژیکی نیاز ندارن

PEGهای درمانی ینپروتئبرای آوری¬فن(. 25،21مستقیم گزارش شده است ) 1ضد سرطانیرویکردهای

درمانی مبتنی بر پروتئین در یها احتمال دارد کتابخانهدار مکان خاص، یک حوزه پژوهشی فعال است که

.دهدگسترش را دسترس

های هدفمند درمانمقدار ی، به منظور به حداکثر رساندن یها مکانی متعددی برای هدفگیری خاص درمانگرها به سمت ها روش

و دهد یم کاهشرا مورد نیاز یمقدار داروکل در حالی که مکان مورد نظربه داده شده موثر تحویل یدارو

کند، یمدارو حفظ از اثرات نامطلوب بیماری لول درمانیفعالیت سمحدود کردن بافت سالم را از طریق

نانوحامل به منظور بهینه سازی جذب به طور کلی، این استراتژی شامل بهینه سازی هندسه .توسعه یافته است

های دارورسانی است، یک مسیر غیرفعال کلی و مزدوج شدگی زیستی لیگاندهایی مثل پپتید ها یستمسبافتی

گیری فعال است. دهد که یک مکانیسم هدف یمشده را ارتقا ها با بافت بیمارکنشمل، برهمبه سطح نانوحا

گیری غیرفعال بافتهای هدف استراتژیهای یستمتوانایی س دارد چون درمانی آن بازدهثیر عمیقی در أت، هندسه و خواص مکانیکی یک حامل

ی کروی و ها حاملد. برای مثال، نشان داده شده که وابسته باش ها آنتواند به یمبافت هدف به دارورسانی

، انتقال انعطاف پذیر و توسعه یافتهی بینابینی تومور در مقایسه با ساختارهای ها مدلغیرقابل انعطاف، در

در بافت سرطانی هاهنشت نانوکر اندازه منافذ عروق تومور، های یتو با توجه به محدودکاهش یافته دارد

وابسته به اندازه ، پدیده جذب(. مخاط دستگاه گوارش29) باشد بسیار وابسته به اندازه یدممکن است رویدا

درنتیجه (.10،11)تأثیرگذار است پذیر تخریب زیست نانو ذراتخوراکی از یمقدار دارو دارد که بر

عروق ود. های ذاتی مکان هدف خاص بهینه ش یژگیوهای دارورسانی باید برای یستمسهای فیزیکی یژگیو

برند که به موجب بهره می ماندگاریشده و اثر خوبی شناختهنفوذپذیری که به افزایشها از کننده تومورنشت

PEG وسیله¬بهعلت عدم پاکسازی سریع که بهدار PEG "مخفی"های آن گردش خون طوالنی لیپوزوم

به منظور جذب لیپوزومی غیر افذ تومور دسترسی به منبوده، که با در فضای تومور تجمعقادر به ایجاد شده،

شود. یمفعال همراه

1 Mutagenetic

142

های هدفمند به صور فعال هایی برای درمان استراتژیها یا پپتیدها به سطح نانوحامل بر روی ینپروتئهای مونوکلونال، یبادشدگی زیستی لیگاندها مثل آنتیمزدوج

ی خاص ها مکانمتمرکز کردن فعالیت درمانگرها به ای به منظورهای دارورسانی نانوذره یستمسبسیاری از

که بر ییها پپتید، مانند آنپایه غیر اختصاصی درونی بر های یستمسکه نشان داده شده استانجام شده است.

و ممکن است در یک اند بودهدر مطالعات اولیه درون بدنی کارآمد اند، سلولهای نفوذکننده به پپتید پایه

برای ها آناما استفاده از .(11، 12از انرژی درونی شود که به محموله درگیر بستگی دارد )مکانیسم مستقل

هدف درون بدنی از لحاظ بالینی به دلیل توانایی این پپتیدها به سمت هدف غیراختصاصی، ممکن است

ی ها سلول. قرار دهد و مناسب نیست هدف ،شناسیبدون در نظر گرفتن آسیببسیاری از انواع سلول ها را

)به عنوان به سمت نوع توموری ها ژندربرابر سطح منحصر به فرد ذاتی آنتی نانو ذرات وسیله¬بهسرطانی

های یستم(. دیگر اهداف س14)هدف گیری شده است ( و یا منطقه تابش15در سرطان پستان( ) 2HER مثال،

(19-11) یسلول ه( و مولکول چسبند16الت )فو های یرندهای با نتایج امیدوارکننده درمانی شامل گنانوذره

تعدادی مطالعات در ،که از نظر بالینی است لیگاند واسطه-هر دو نمونه برجسته از فرآیندهای درونی است که

بوده است. مناسب های یماریاز ب

محکم کلونی سازها برای انتقال سیستم دارورسانی از بین اتصاال استراتژی برایقابل توجهی را یها شبکیه، چالش( و سد خونیBBBمغزی )، مانند سد خونیزکلونی ساموانع محکم

شناسی آسیبتنها تحت شرایط شدید یموانعاز چنین ها که اکثر آنکند یمگرها مطرح حمل و نقل درمان

رمانی د یها به استفاده بالینی روشباید قادر ها به پیمودن این اتصاالت محکم مواد و روش .کند یعبور م

از بین نانو ذراتمقایسه کردن باشد. دارورسانی تصویر برداری با استفاده از عوامل یها و روش چندگانه

BBB ذرات آمده است. انتقال نانو دست¬بهی متعددی ها روشبرای انتقال، باPLGA- پلی الکتیدPEG دار

گزارش شده برای به تازگیید که (. یک استراتژی جد50نشان داده شده است ) BBBشده از بین دارپوشش

(. 51با مهندسی سطح پپتیدها مشابه با مواد مخدر سنتزی است ) BBBاز بین PLGAذرات انتقال نانو

پردازد تا عوامل مخالفت یم چربی جامد نانو ذراتکردن دار به بررسی پتانسیل عامل به تازگیآزمایشگاه ما

توان یمانتقال دهد. بنابراین، BBBرا از بین فلوئورسانسی ها و حسگرها ینپروتئرزونانس مغناطیسی،

برای تحویل عوامل درمانی و یا تشخیصی BBBدر قابلیت نفوذها را با اضافه کردن حامل خواص مطلوب نانو

ندارد، حفظ BBBاز نرمال عبور برایندارد و یا اینکه معیارهای فیزیکی حاللیت که به اندازه کافی در چربی

کرد.

141

های آیندهدستور العملشده، حفظ های دارورسانی کنترل شده یا فعال یستمسهای نانومهندسی در توسعه رهایش یاستراتژپتانسیل

گیری بیماری خاص ارائه شد. بسیاری از این مطالعات به صورت ابتدایی در طبیعت و فعالیت دارو و هدف

های بالینی تسهیل یشآزمارا به ها آنبیشتری دارد تا انتقال ی سمیت و تأثیرها دادههای متنوع نیازمند یستمس

و PLGAگرها، مانند درمان ها یپایه مصنوعی و طبیعی که اساس این استراتژ هایحال، واحدبا اینکند.

های نانودارورسانی یستمسدهد، در این فاز وارد شده است. موفقیت این یمهای جامد را تشکیل یچرب

"هوشمند"های تحویل یستمسهای یکپارچه که شامل یاستراتژربردهای بالینی ترکیبی است، رهنمودی در کا

-ی آنتیها عاملبرپایه فسفولیپید که هر دو نوع نانو ذراتو PLGA ،PEGنوعی، سلول چند مثل نانو

یگر، از مالحظات د(. 52دهد ) یمشده موقتی تحویل درمانی را با سینتیک های کنترلآنژیوژنیک و شیمی

به روزرسانی، های دارورسانی و توانایی یستمسهای آزمایشگاهی برای تولید فنمقیاس افزایش جمله توانایی

کند. نانومهندسی یمرا تسریع ها آنی عوامل همچنین استفاده بالینی ا مرحلهتأیید شده با افزایش های یستمس

که کند یمها ارائه یاسمق ترین یدر اساس هاکنشهمبر ینتر برای دستکاری کوچک یفرد به توانایی منحصر

کند. یمرسانی فراهم آوری داروعمده در فن های یشرفتپی از ا مجموعهیک به طور قطعی

سپاسگذاریتحقیقات و آموزش اتحادیه مالی سخاوتمندانه از موسسه دانشگاه وندربیلت برای های کمکبا این فصل

ممکن (1114EYO12NEIT) وندربیلت بینایی مرکز تحقیقات یموزشگرانت آو (VIIBRE)بیوسیستم

شده است.

145

مراجع1. Panyam J, Labhasetwar V. Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to

cells and tissue. Adv Drug Deliv Rev 2003; 55(3):329–347.

2. Ahmed F, Discher DE. Self-poratingpolymersomes of PEG–PLA and PEG–PCL:

hydrolysis-triggered controlled release vesicles. J Control Release 2004; 96(1):37–53.

3. Schmeltzer RC, Schmalenberg KE, Uhrich E. Synthesis and cytotoxicity of

salicylatebasedpoly(anhydride esters). Biomacromolecules 2005; 6(1):359–367.

4. Lynn DM, Amiji MM, Langer R. pH-responsive polymer microspheres: rapid release of

encapsulated material within the range of intracellular pH.AngewChemInt Ed Engl

2001; 40(9):1707–1710.

5. Little SR, Lynn DM, Ge Q, et al. Poly-beta amino ester-containing microparticles

enhance the activity of nonviral genetic vaccines. ProcNatlAcadSci USA 2004;

101(26):9534–9539.

6. Little SR, Lynn DM, Puram SV, Langer R. Formulation and characterization of

poly(beta amino ester) microparticles for genetic vaccine delivery. J Control Release

2005; 107(3):449–462.

7. Potineni A, Lynn DM, Langer R, Amiji M. Poly(ethylene oxide)-modified poly(beta-

amino ester) nanoparticles as a pH-sensitive biodegradable system for paclitaxel

delivery. J Control Release 2003; 86(2–3):223–234.

8. Husseini GA, Myrup GD, Pitt WG, Christensen DA, Rapoport NY. Factors affecting

acoustically triggered release of drugs from polymeric micelles. J Control Release 2000;

69(1):43–52.

9. Marin A, Muniruzzaman M, Rapoport N. Mechanism of the ultrasonic activation of

micellar drug delivery. J Control Release 2001; 75(1–2):69–81.

10. Rapoport N, Marin A, Luo Y, Prestwich GD, Muniruzzaman MD. Intracellular uptake

and trafficking of Pluronic micelles in drug-sensitive and MDR cells: effect on the

intracellular drug localization. J Pharm Sci 2002; 91(1):157–170.

11. Cook RO, Pannu RK, Kellaway IW. Novel sustained release microspheres for

pulmonary drug delivery. J Control Release 2005; 104(1):79–90.

12. Edwards DA, Ben-Jebria A, Langer R. Recent advances in pulmonary drug delivery

using large, porous inhaled particles. J ApplPhysiol 1998; 85(2):379–385.

13. Chen Q, Tong S, Dewhirst MW, Yuan F. Targeting tumor microvessels using

doxorubicin encapsulated in a novel thermosensitive liposome. Mol Cancer Ther 2004;

3(10):1311–1317.

14. Chiu GN, Abraham SA, Ickenstein LM, et al. Encapsulation of doxorubicin into

thermosensitive liposomes via complexation with the transition metal manganese. J

Control Release 2005; 104(2): 271–288.

15. Mitragotri S, Langer R, Kost J. Enhancement of transdermal transport using ultrasound

in combination with other enhancers. Handbook of Pharmaceutical Controlled-Release

Technology. New York: Marcel Dekker, 2000.

16. Lee PJ, Langer R, Shastri VP.Novel microemulsion enhancer formulation for

simultaneous transdermal delivery of hydrophilic and hydrophobic drugs. Pharm Res

2003; 20(2):264–269.

17. Lee PJ, Langer R, Shastri VP.Role of n-methyl pyrrolidone in the enhancement of

aqueous phase transdermal transport. J Pharm Sci 2005; 94(4):912–917.

18. Yue IC, Poff J, Cortes ME, et al. A novel polymeric chlorhexidine delivery device for

the treatment of periodontal disease. Biomaterials 2004; 25(17):3743–3750.

144

19. Keck CM, Muller RH. Drug nanocrystals of poorly soluble drugs produced by high

pressure homogenisation.Eur J Pharm Biopharm 2006; 62:3–16.

20. Zhu G, Mallery SR, Schwendeman SP. Stabilization of proteins encapsulated in

injectable poly(lactide-co-glycolide). Nat Biotechnol 2000; 18(1):52–57.

21. Heiati H, Tawashi R, Phillips NC. Drug retention and stability of solid lipid

nanoparticles containing azidothymidinepalmitate after autoclaving, storage and

lyophilization. J Microencapsul 1998; 15(2):173–184.

22. Loftsson T, Brewster ME. Pharmaceutical applications of cyclodextrins 1: drug

solubilization and stabilization. J Pharm Sci 1996; 85(10):1017–1025.

23. Sinisterra RD, Shastri VP, Najjar R, Langer R. Encapsulation and release of rhodium(II)

citrate and its association complex with hydroxypropyl-beta-cyclodextrin from

biodegradable polymer microspheres. J Pharm Sci 1999; 88(5):574–576.

24. Chapman AP, Antoniw P, Spitali M, West S, Stephens S, King DJ. Therapeutic antibody

fragments with prolonged in vivo half-lives. Nat Biotechnol 1999; 17(8):780–783.

25. Albrecht H, Burke PA, Natarajan A, et al. Production of soluble ScFvs with C-

terminalfreethiol for site-specific conjugation or stable dimericScFvs on demand.

BioconjugChem 2004; 15(1):16–26.

26. Natarajan A, Xiong CY, Albrecht H, DeNardo GL, DeNardo SJ. Characterization of

sitespecificScFvPEGylation for tumor-targeting pharmaceuticals.BioconjugChem 2005;

16(1):113–121.

27. Cazalis CS, Haller CA, Sease-Cargo L, Chaikof EL. C-terminal site-specific PEGylation

of a truncated thrombomodulin mutant with retention of full bioactivity. BioconjugChem

2004; 15(5):1005–1009.

28. Sato H. Enzymatic procedure for site-specific pegylation of proteins. Adv Drug Deliv

Rev 2002; 54(4):487–504.

29. Stroh M, Zimmer JP, Duda DG, et al. Quantum dots spectrally distinguish multiple

species within the tumor milieu in vivo. Nat Med 2005; 11(6):678–682.

30. Desai MP, Labhasetwar V, Amidon GL, Levy RJ. Gastrointestinal uptake of

biodegradable micro particles: effect of particle size. Pharm Res 1996; 13(12):1838–

1845.

31. Desai MP, Labhasetwar V, Walter E, Levy RJ, Amidon GL. The mechanism of uptake

of biodegradable microparticles in Caco-2 cells is size dependent. Pharm Res 1997;

14(11):1568–1573.

32. Hallbrink M, Floren A, lmquist A, Pooga M, Bartfai T, Langel U. Cargo delivery

kinetics of cell-penetrating peptides. BiochimBiophysActa 2005; 15(2):101–109.

33. Padari K, Saalik P, Hansen M, et al. Cell transduction pathways of transportans.

BioconjugChem 2005; 16(6):1399–1410.

34. Kirpotin D, Park JW, Hong K, et al. Sterically stabilized anti-HER2 immunoliposomes:

design and targeting to human breast cancer cells in vitro. Biochemistry 1997; 36(1):66–

75.

35. Hallahan D, Geng L, Qu S, et al. Integrin-mediated targeting of drug delivery to

irradiated tumor blood vessels. Cancer Cell 2003; 3(1):63–74.

36. Hilgenbrink AR, Low PS. Folate receptor-mediated drug targeting: from therapeutics to

diagnostics. J Pharm Sci 2005; 94(10):2135–2146.

37. Kelly KA, Allport JR, Tsourkas A, Shinde-Patil VR, Josephson L, Weissleder R.

Detection of vascular adhesion molecule-1 expression using a novel multimodal

nanoparticle. Circ Res 2005; 96(3):327–336.

146

38. Muro S, Gajewski C, Koval M, Muzykantov VR. ICAM-1 recycling in endothelial cells:

a novel pathway for sustained intracellular delivery and prolonged effects of drugs.

Blood 2005; 105(2):650–658.

39. Muro S, Koval M, Muzykantov V. Endothelial endocytic pathways: gates for vascular

drug delivery. CurrVascPharmacol 2004; 2(3):281–299.

40. Olivier JC. Drug transport to brain with targeted nanoparticles.NeuroRx 2005; 2(1):108–

119.

41. Costantino L, Gandolfi F, Tosi G, Rivasi F, Vandelli MA, Forni F. Peptide-derivatized

biodegradable nanoparticles able to cross the blood–brain barrier. J Control Release

2005; 108(1):84–96.

42. Sengupta S, Eavarone D, Capila I, et al. Temporal targeting of tumour cells and

neovasculature with a nanoscale delivery system. Nature 2005; 436(7050):568–572.

141

روش راکتااور بااا جریااان آئروساال باارای

ذرا دارویاای چنااد میکاارو ساانتز نااانو و

جزئی

جین رائوال

گروه نانومواد، آزمایشگاه فیزیک و مرکز مواد نو، دانشگاه صنعتی هلسینکی، هلسینکی فنالند

هِنل ایرایکاینل

توسعه محصوالت دارویی، شرکت اوریان، اوریان فارما، ایسپو، فنالند

آنا الد

گروه نانومواد، آزمایشگاه فیزیک و مرکز مواد نو، دانشگاه صنعتی هلسینکی، هلسینکی، فنالند

اسکو آی. کوپاینن

، هلسینکی، فنالندآوری¬فنبیو VTTگروه نانومواد، آزمایشگاه فیزیک و مرکز مواد نو، دانشگاه صنعتی هلسینکی و

مقدمهی معالج ها مولکولی در زمینه مدیریت دارورسانی ا بالقوهی ای کاربردهای دارویی نانو و میکروذرهها حامل

تواند با ذرات کوچک به دلیل تمایل به تجمع در ناحیه مورد نظر در بدن، یم( دارورسانی هدفمند 2و1دارند. )

حاصل شود. به عالوه انحالل پذیری مواد با مقیاس نانو به دلیل افزایش نسبت سطح به حجم ذرات کوچک

تواند با کاهش یمیابد. همچنین، اثرات جانبی داروی مورد نظر برای مثال در تومورهای سرطانی یمافزایش

ی ها مولکول(. ذرات دارویی حالت جامد نیمه میکرون که برای بسیاری از 1اندازه ذره به حداقل برسد )

زیتی، پلیمر ممکن است توانند با پلیمرهای خاصی پایدار شوند. در این ذرات کامپو یمدارویی ناپایدارند

، pHعالوه بر پایدارکننده به عنوان ماده اساسی که رهاسازی و نفوذ یک دارو را بسته به شرایط محیطی مانند

(.4و5کند، عمل کند ) یمدما، قدرت یونی، رطوبت و غیره کنترل

گرفته است. یک روش چندین روش برای آماده سازی ذرات دارویی در ابعاد میکرو و نانو مورد مطالعه قرار

، بیشترین رودل میمایع متداول برای تهیه ذرات دارویی میکرو و نانو، استفاده از یک امولسیون است. احتما

روش مورد استفاده یک امولسیون روغن در آب است که شامل دو حالل امتزاج ناپذیر مثل کلروفرم و آب

را برای فعال در سطح وادمدهند، باید یمگی و رشد نشان (. وقتی ذرات دارویی تمایل باالیی به انباشت6است )

(، نانو رسوب سازی 1ی مربوطه، شامل متبلور شدن )ها روشپایدارکردن ذرات و قطرات اضافه کرد. سایر

8

145

(. در کل، تولید ذرات شامل دو یا 10( و رسوب سازی تبخیری به محلول آبی هستند )9(، جداسازی فاز )5)

دارویی دشوار است. مولکولاز بیشتر

های کاهش اندازه مثل آسیاب کردن مرطوب، یکنواخت سازی با فشار باال برای تهیه ذرات میکرو و نانو فن

شوند که یمهای قوی در فرآیندهای آسیاب کردن استفاده یانرژ(. نیروهای برشی و 11استفاده شده است )

در تولید های سطح و تخریب ساختار بلوری یانرژدر مثل تخریب شیمیایی، تغییرتغییرات غیر قابل کنترلی

فعال در سطح وادمبرد. یمی طوالنی فرآیند، خطر آلودگی میکروبی را باال ها زمانکنند. به عالوه، یمایجاد

برای کاهش انباشتگی ذرات و رسوب و سخت شدن در طی آسیاب مرطوب، مورد نیاز هستند. ذرات

توانند تولید شوند. ذرات ینمهای سطح کنترل شده )ترکیب و مورفولوژی( یژگیوچندجزئی با مورفولوژی و

های فوق بحرانی به عنوان حالل یا ضدحالل برای دارو و پلیمر، تهیه یانجرکوچک همچنین با استفاده از

به جزئی یکنواخت که شامل یک دارو و یک پلیمر است، (. نشان داده شده که تهیه ذرات چند12اند )شده

ی دارو و پلیمر و به خاطر جدا شدن دارو در ها مولکول متفاوتی رسوب کردن ها سرعتخاطر متبلور شدن و

به طور وسیعی برای تولید ذرات در اندازه 1ایحالل فوق بحرانی دشوار است. خشک کردن افشانه

ک به یک ذره ای شامل تبدیل یک قطره کوچ(. خشک کردن افشانه11میکرومتری استفاده شده است )

توانند یمغیرمحلول در آب، ی است. ترکیبات محلول وا مرحلهخشک با تبخیر حالل در یک فرآیند تک

کمّی است. همچنین ترکیبات ناپایدار دمایی مثل به طور تقریبیذرات ازتهیه شوند. بنابراین، بازیابی دارو

های حالل و متغیرهای یژگیواند. خشک شدهها به طور موفقیت آمیزی از این طریق یمآنزها و ینپروتئ

مورفولوژی را کنترل کنند. ذرات چندجزئی با به ویژههای ذرات، یژگیوتواند یمای، خشک کردن افشانه

ساختار سطحی و ، بلوری هستند توانند تولید شوند. اگرچه ذرات به طور معمول غیر یممورفولوژی کروی

نیست.ترکیب، به طور جزئی قابل کنترل

گرد و گاز در هوا( را به صورتاین فصل روش جدیدی از راکتور با جریان آئروسل )تعلیق مایع یا جسم

-21کند ) یماندازه میکرو ارائه درجزئی و همچنین نانوساختارها و ذرات ذرات یک و چند برای سنتز نانو

ی ها مولکولتلف را نشان دادیم. عالوه بر پرکننده مخ (. ما تولید پودرهای ساخته شده از داروها و یا مواد15

دارویی علم شود که از لحاظ یممتاآکریلیک ی از جملهپلیمری شامل پلیمرهای-دارویی نانو ذراتدارویی،

(. مشاهده شده که انحالل پذیری یک دارو در ماتریس پلیمری فقط به مقدار دارو 22و 21قابل قبول هستند )

های بین دارو و کنش، برهمنانو ذراتلیمر هم بستگی دارد. شکل تفکیک دارو از بستگی ندارد بلکه به خود پ

پلیمری از نانو ذراتپلیمر، تبلور دارو در ذرات پلیمری بحث خواهد شد. این فصل همچنین در مورد تشکیل

و اثر چند حالل را مورد بحث قرار داده است. موضوعات مورد بررسی انحالل پذیری پلیمر در محیط حالل 1 Spray-Drying

149

فشاربخار حالل است. پایداری فیزیکی و شیمیایی پودرهای خشک در ذخیره سازی مهم هستند. مواد

که کنند یمیی را بین ذرات منفرد ایجاد ها پلغیربلوری تمایل دارند که با گذشت زمان متبلور شوند، بنابراین

یی را برای ها تالشقسمت از این کار، گذارد. یک یمبر قابلیت جاری شدن و حمل پودر اثر آنهاهر کدام از

کند. در این فصل در مورد شرایط راکتور یممتبلور کردن دارو در راکتور آئروسل در شرایط مختلف ارائه

شود.گذارد بحث می یمکه بر متبلور شدن دارو اثر

، 24دهد ) یم نشان داده شده که اضافه کردن مشتقات لوسین به ذرات دارو چسبندگی بین ذرات را کاهش

ی آبی است. همچنین ها محلولدر در سطحلوسین یک ترکیب فعال -L آمینواسید -(. همچنین یک آلفا25

شود. این فصل یمبه عنوان یک ماده بی خطر برای بدن درنظر گرفته به طور معموللوسین -Lمهم است که

گیرد بحث درها مورد استفاده قرار میلوسین برای افزایش پایداری پو-Lدر مورد تهیه پودرهای مخلوط که

شود و الکتوز که یمبه آسانی متبلور و بودهنماینده ماده معدنی کهمواد اصلی سدیم کلرید است از کند. یم

دهند، برای یملوسین ساختار سطح ذره را اصالح کرده و تغییر -Lدهد. تلفیق یمبلوریی را تشکیل ذرات غیر

-Lلوسین بستگی دارد. همچنین نشان داده شده که -Lچین خورده به مقدار نمونه نسبت ذرات کروی به

کند که مواد در یک حالت الستیک مانند هستند. یملوسین ساختار ذرات را تقویت

روش راکتور با جریان آئروسلا تا قطراتی که ب اند شدهیی است که اتمی ها شوندهدر روش راکتور با جریان آئروسل، محلول شامل حل

(. 1در شکل Iشوند را تولید کنند )قسمت یمکمک یک گاز حامل به یک راکتور با جریان گرم شده حمل

تواند خشک یا با یک حالل اشباع شده باشد. در آخر، ذرات در راکتور تا زمانی که یمگاز حامل خنثی

(. 1در شکل IIمانند )قسمت یمآئروسل گرم شود، مرطوب باقی

دهد. زمان دادن برای خشک شدن قطره همچنین یمبلوری را ارتقا تشکیل ذرات غیرخشک کردن سریع

کند. تغییر سرعت جریان و زمان اقامت، سرعت یمفرصتی را برای نظم یافتن مولکولی، مثل رشد بلور فراهم

تواند در این فرآیند دستکاری شود. یمخشک کردن ذرات و بنابراین مورفولوژی ذره

شود تا از تراکم حالل یمدستی از بخش گرم شده، آئروسل خشک با گاز خنثی و خشک رقیق جریان پایین

پلیمری از چندین نوع، ماتریس و الیه مرکزی در شکل -دارویی نانو ذراتدر ذرات خشک جلوگیری شود.

بدون نیاز بهبه طور مستقیم تولید شده است. همچنین این روش آئروسل، ذرات خشک را IIIقسمت 1

کند و هیچ افزودنی نیاز نیست. در ادامه ما تولید ذرات خشک با انداره نانو و یمخالص سازی بیشتر تولید

کنیم. یممیکرو شامل داروها، پلیمرها و برخی مواد دیگر را توصیف

160

نمایش تصویری روش راکتور با جریان آئروسل برای تولید پودرهای دارویی میکرو و نانو .1 شکل

161

ربیبخش تج مواد

بنزویل -1)-2، ایتالیا(، کتوپروفن)1، سیکور اس. پی.آBDPمواد دارویی بکلومتازون دیپروپیونات )

-2-متوکسی-2-(6-(S، ناپروکسن )(، ایاالت متحده آمریکا2فنیل(پروپیونیک اسید( )سیگما

(آلدریچ، آلمانسیگما )، استیل سالیسیلیک اسید (سیگما، ایاالت متحده آمریکا)نفتیل(پروپیونیک اسید

یله اوریان فارما، به وستهیه شده )مونوهیدرات همانطور که دریافت گردیدند استفاده شدند. مواد مرجع الکتوز

همانگونه که (فلوکا، سوئیس)لوسین -L)جی. تی. بکر، هلند( و مواد پر کننده NaCl، سدیم کلرید، (فنالند

، L1001 ®اودراجیت اندقبولک که از نظر دارویی مورد دریافت شد استفاده گردید. پلیمرهای متاآکریلی

®، )روهم فارما، آلمان( اودراجیتE1005 ®)روهم فارما، آلمان( اودراجیت4RS )روهم فارما، آلمان( ،

THF)، فنالند(، تتراهیدروفوران %،الکواویج6/99ی اتانول )ها حاللهمانگونه که دریافت شد استفاده گردید،

همانگونه که دریافت شد استفاده گردید. آب با .(، جی. تی. بکر، آمریکا)و تولوئن (، جی. تی. بکر، آمریکا

اندازه گیری شد. 6برابر pHخالص سازی و تا (Millipore)دستگاه تبادل یون

های پیش ماده محلولشود. در مورد یک مخلوط حالل، در حالی یمیا اتانول حل THFر ی پلیمری خالص، پلیمر دها محلولبرای

ی حجمی ها نسبتشوند. یمبه محلول پلیمر اضافه THFکه مخلوط در حال به هم خوردن است، آب و

ی تعادلی برای ها غلظتمتغیر است. g/L 4/1و 2/0بودند. غلظت کلی پلیمر بین 0/9و 0/1، 1/0 ها حالل

( بعد از تصفیه و تبخیر حالل تعیین g/L 029/0( و در آب )g/L 045/0در تولوئن ) E100 ®اودراجیت

گردید.

زن مغناطیسی تهیه پلیمر به صورت جداگانه با انحالل دارو و پلیمر در اتانول با استفاده از هم -محلول دارو

ظت کلی یک دارو و یک ماده پرکننده بین شوند. غل یمدر مقادیر مربوطه مخلوط ها محلولشده و سپس

متغیر است. g/L 0/2و 24/0

شود. یک محلول یمبا انحالل دارو در اتانول در دمای اتاق تهیه g/L 24 و 4در غلظت BDPی ها محلول

BDP ساعت، تا زمانی که انحالل بیشتر 1زدن محلول برای اشباع شده با همBDP مشاهده نشود، تهیه

شود. یم

1 SicorS.p.A. 2 Sigma 3 Eudragit®L100 4 Eudragit®E100 5 Eudragit®RS

162

زده شد و به صورت جداگانه در آب حل کرده و همNaCl لوسین، الکتوز و -Lی پیش ماده ها محلول

لوسین -Lدر اتانول حل شده و محلول با محلول آبی ASAدر مقادیر مربوطه ترکیب شدند. ها محلولسپس

متغیر است. g/L 0/10 تا 24/0ترکیب گردید. غلظت کلی محلول بین

وش راکتور با جریان آئروسلتولید ذره با ر نشان داده شده است. همه شرایط تجربی برای تهیه ذرات میکرو 2ساختار راکتور با جریان آئروسل در شکل

داده شده است. 1و نانو در جدول

شوند. یماتمی 1برای تولید نانو ذرات با استفاده از یک دستگاه اتمی کننده جت هوا از نوع کلیسون ها محلول

گاه اتمی کننده لگاریتم توزیع عادی از اندازه قطرات با یک میانگین عدد هندسی اندازه قطره در حدود دست

ای با یک مهپاش کند. قطرات میکروذره یمتولید 0/2و 6/1نانومتر و یک انحراف استاندارد هندسی بین 100

گرم شده که جریان آئروسل شوند. قطرات در گاز نیتروژن خشک به سمت یک راکتور یمتولید 2فراصوت

گردند. بسته به سرعت جریان، زمان اقامت برای ذرات/قطرات در یمدر آن خطی و آرام است، هدایت

شود. جریان پایین یمراکتور قابل تغییر است. دمای راکتور فوالد ضد زنگ با چهار دستگاه گرم کننده کنترل

شود تا از یمن خشک در یک رقیق کننده متخلخل رقیق دستی از بخش گرم شده راکتور، آئروسل با نیتروژ

های راکتور از طریق ترموفورز جلوگیری یوارهدتراکم حالل در سطح ذرات و همچنین ته نشینی ذارت در

کند.

نشین کننده الکترو بعد از اختالط کامل راکتور و جریان گاز رقیق شده، یک نمونه از ذرات با یک ته

میکروسکوپ الکترونی عبوری مسی پوشش داده شده با 5روی یک سطح یا شبکه 1هاستاتیک نقطه به صفح

های بزرگ با یک جمع کننده فشار پایین از نوع برنر شود. جمع آوری یم( جمع آوری TEMکربن )

(BLPI) (26 در مقیاس کوچک انجام )(. اندازه ذرات و توزیع ذرات 21شود ) یم( یا یک چرخانه )سیکلون

گیری قیم از جریان فاز گازی پایین دستی از رقیق سازی و فرآیندهای مخلوط کردن، اندازهبه طور مست

L/minی جریان مختلف ها سرعتشود. محاسبات کامپیوتری دینامیک سیاالت برای لوله راکتور در یم

4/1 محاسبات شود. یمدهد، انجام یمبا دماهایی که محدوده دمایی استفاده شده در آزمایشات را پوشش

دهد که در منطقه گرم شده جریان آرام به طور کامل گسترش یافته، حاصل شده و دمای محدود یمنشان

(.25برای همه ذرات ایجاد شده است )

1 Collison-type air jet atomizer (TSI 3076, TSI, Inc., Particle Instruments, St. Paul, U.S.A) 2 Ultrasonic nebulizer (RBI Pyrosol 7901, Meylan, France) 3 (InTox Products, Albuquerque, U.S.A) 4 (Agar Scientific Ltd., Essex, U.K)

161

، خأل؛ Vac: ها مخفف= نیتروژن خشک و تمیز تحت فشار، 2Nطرح تجربی استفاده شده در تهیه ذرات میکرو و نانو. .2 شکل

L/min 54بر دقیقه؛ ، لیتر-Krخنثی کننده آئروسل با استفاده از منبع ،- βKr، CPC، جمع کننده فشار پایین از نوع برنر؛ BLPI؛ 54

، میکروسکوپ SEM، جمع کننده فشار پایین الکتریکی؛ ELPIگر تفاضلی متحرک؛ ، تجزیهDMAشمارنده ذرات تراکمی؛

، میکروسکوپ الکترونی عبوری.TEMالکترونی پویشی؛

165

ای از شرایط تولید پودرهای خشک با اندازه نانو و میکرون. خالصه .1جدول

لوسین-Lذرات ترکیب میکرو BDPذرات میکرو ذرات دارویی پلیمری نانو نوع پودر

bپیروسول bپیروسول aکلیسون تولید قطره

موادBDP ،کتوپروفن، ناپروکسن ،

100RSو 100L ،100Eاودراجیت BDP

NaClز، استیل سالسیلیک اسید، ، الکتو

L-لوسین

آب اتانول ، تولوئنTHFآب، اتانول، ها حالل

غلظت محلول پیش مادهg/L 2/0-4/1 4-40 0/1-4/21

L/min 4/1-4/1 4/1-0/2 5/1سرعت جریان گاز حامل

مصرف محلول پیش ماده mL/min 2/0-5/0 09/0-6/1 25/0-54/0

50-200 40-140 20-100 (oCدمای دیواره راکتور )

6-21 16-21 19-25 (sزمان اقامت در راکتور )

سرعت جریان در محلول آبکی

(L/min) 24 10-14 16

20 40-100 20 (oCدمای گاز رقیق شده )a .اتمی کننده جت هوا از نوع کلیسون b .مهپاش فراصوت

، تتراهیدروفوران.THF، بکلومتازون دی پروپیونات؛ BDPها: مخفف

ها دستگاهوری و توصیف ویژگی ( نانوGSD)انحراف استاندارد هندسی، 1( و بس پاشیدگیGNMDاندازه ذرات )قطر میانگین عدد هندسی،

که مجهز به یک TSIذرات در فاز گازی در خروجی راکتور با یک دستگاه اسکن اندازه ذرات متحرک

5(1021، مدل CPCشمارنده ذرات تراکمی )و یک 2(1051، مدل DMAآنالیزکننده تفاضلی متحرک )

بیشینه شوند. یمگیری تعیین از سه تا شش اندازه GSDو GNMDشود. مقادیر متوسط یماست، تعیین

بود.% 4/0و GSD 4و GNMDخطاهای استاندارد به ترتیب برای

GNMD وGSD تعیین 1پایینذرات تولید شده با یک دستگاه فشرده ساز الکتریکی فشار برای میکرو

(. دستگاه جمع آوری کننده متخلخل روغنی برای جلوگیری از بیرون پریدن ذرات از 10و 29گردد ) یم

برای ذرات به ترتیب با استفاده از معادالت GSDو GNMD رود. یمی باالیی به پایینی به کار ها صفحه

i iGNMD exp( (n ln D ) / N) و

i iGSD exp(( n (ln D ln GNMD) ) / (N ))

12 ه محاسب 21

1 Polydispersity 2 (TSI, Inc., Particle Instruments, St. Paul, U.S.A) 3 (ELPI; Dekati Ltd., Tampere, Finland)

164

شود. دراینجا یمi

n عدد ذرات درi ،امین گروهi

D گروه 1ایرودینامیکىقطرi وN تعداد کل ذرات است

است. Σniکه

و استفاده BLPIبا به ترتیب درمورد ذرات پراکنده شده GSD ( و MMADقطر ایرودینامیکی جرم متوسط )

ت از معادالi iMMAD exp( (m lnD ) / M و

i i i i iGSD exp(( (m D (ln D lnMMAD) ) / ( (m D ) ))

13 2 3 21

جمع کسرهای جرمی است Mکسرجرمی ذرات در سطح جمع آوری کننده و miگردد. در اینجا یمتعیین

1 که واحد است. در همه آزمایشات چگالی ذراتcm/g 1 شود. یمفرض

شود. ساختار درونی یمتجزیه و تحلیل 2پویشی ای میکروسکوپ الکترونی ینهزممورفولوژی ذرات با یک نشر

گیرد. بعضی از ذرات به منظور پایدارسازی ذرات مورد بررسی قرارمی TEMذرات با استفاده از یک دستگاه

اند.تحت پرتو الکترون و افزایش درجه خاکستری تصویر به روش بیرون اندازی پالتین پوشش دار شده

ه از دستگاه پراش پرتوبا استفاد نانو ذراتبلورینگی 1X با تابشCu Kα مورد مطالعه قرار گرفته است. زاویه

درجه است. بلورینگی 50تا XRD 1( استفاده شده در الگوی ثبت PW 1520( )زاویه سنج θ2پراش )

با استفاده از نانو ذراتهای گرمایی یژگیونیز مورد بررسی قرار گرفته است. TEMمیکروذرات منفرد با

درجه 100تا 24از دمای ها نمونهمورد مطالعه قرار گرفته که 5دستگاه کالریمتر پویشی تفاضلی یک

شوند. یک خروج یمگرم min/C° 10 درجه سانتیگراد با یک سرعت گرمایش 200تا -40سانتیگراد یا

شود. یمدر کوره استفاده min/ml 40 نیتروژن با سرعت

بحث ونتیجه گیری لیمریپ نانو ذرات

ی ها حالل( که توسط L100®Eudragit ) L100 ®این بخش در مورد مورفولوژی پلیمر اودراجیت

به سرعت خشک کردن قطرات و انحالل نانو ذرات(. مورفولوژی 21کند) یمشود، بحث یممختلف تولید

است، زیرا به طور عمده تعیین کننده پذیری پلیمر در واسطه حاللی بستگی دارد. فشار بخار حالل ضروری

، 51/1، 6/21به ترتیب، C° 24 آب در ، اتانول، تولوئن وTHFسرعت تبخیر شدن حالل است. فشار بخار

(. انحالل 11پاسکال است. همچنین مفهوم کیفیت حالل برای یک پلیمر مورد توجه است ) کیلو 11/1و 19/1

به صورت تجربی مشاهده شد و مشخص شد که به این ترتیب ها حاللدر L100 ®پذیری پلیمر اودراجیت

ی خوبی برای این پلیمر هستند. انداره ها حاللاتانول. دو حالل اول >THF>تولوئن>یابد: آب یمکاهش

1 Aerodynamic diameter 2 (SEM; Leo DSM982 Gemini, LEO Electron Microscopy, Inc, Oberkochen, Germany) 3 (XRD; Philips PW 1710, Eindhoven and Almelo, The Netherlands) 4 (DSC; Mettler Toledo DSC 822e, Mettler Toledo AG, Greifensee, Switzerland)

166

94تا 64و 110تا 14به ترتیب از THFی اتانول و ها محلولخشک در L100 ®ذرات پلیمر اودراجیت

که پراکندگی نانو ذرات GSDین اساس، براافزایش داشته است. L/g 4/1 تا 2/0نانومتر در محدوده غلظتی

ماند. با یمثابت باقی -9/1 افزایش داشته اما در اتانول در 2/2تا 9/1از THFتوزیع اندازه ذرات است در

شود، به عبارت دیگر حلقه پلیمر در محلول قبل از اتمی شدن یمافزایش آب، کیفیت حالل برای پلیمر بدتر

به دو سوم به طور تقریبی 1:1ذرات خشک تهیه شده از محلول آب/اتانول شود. در نتیجه اندازه نانو یمجمع

و 2/0در THF 1:1ین اندازه ذرات در محلول آب/برایابد. عالوه یمذرات در اتانول خالص کاهش

L/g 0/1 به ترتیب به چهارپنجم و دوسوم اندازه ذرات درTHF خالص کاهش داشته است. ذرات پلیمر

1است. شکل 9/1کمتر از GSDنانومتر کوچک است و 14حاصل از تولوئن و آب با اندازه ذرات حدود

کتورهای شکل، فااین دهد. یمی حاللی متفاوت را نشان ها واسطهاز ذرات تهیه شده از SEMتصاویر نمونه

( ذرات جامد بدون Aکند. سه روش اصلی مورد بحث قرار گرفته شده: یممؤثر بر تشکیل ذره را خالصه

( Bکروی هستند. بیشتر تولید شده آیند. ذرات دست¬بهشود یمتوانند وقتی حالل به کندی تبخیر یمحفره

ت ایجادمی کند. اگر پوسته نسبت به اگر تبخیر حالل سریع باشد، حل شونده یک پوسته یا فیلم در سطح قطرا

دهد یمناپذیر باشد، ذره به دلیل فشار ایجاد شده با تبخیر بیشتر حالل، یک حفره داخلی تشکیل حالل نفوذ

توانند به ذرات ذره بینی )عدسی یم(. ذرات کروی توخالی همچنین 12-16کند ) یمکه ذرات را درشت

قبل از اتمی ( C(. 11،15-19) (1در شکل dو SEM ،cتصاویر مانند( یا کشمشی مانند فروپاشی کنند )

کند. به منظور یمپلیمر نزدیک به حد حاللیتش در حالل، در مراحل بسیار اولیه از تبخیر حالل رسوب شدن،

یابد. در امتداد فلش خط یمشفاف سازی، سرعت تبخیر حالل و غلظت پلیمر در امتداد فلش توپر افزایش

شود. در برخی موارد با خشک شدن قطره، پلیمر به حد حاللیت خود یمل برای پلیمر بدتر چین کیفیت حال

(Cpشکل بسیار نامنظمی دارند. در بین بیشتر(. این ذرات 1در شکل gکند )تصویر یمرسد و رسوب یم( *

fتصلب )تصویر ساختار م به عنوان مثال این دو حد افراطی، ذرات ممکن است مورفولوژی بسیار غیرمعمولی

(.21( داشته باشند )1در شکل e( و چین خورده )تصویر 1در شکل

161

کند. یک قطره شامل دارو و یا پلیمر یماین طرح اثر پرامترهای تجربی بر تشکیل ذره و موفولوژی ذره حاصل را توصیف .3 شکل

، رسوب کردن در ابتدا. همراه فلش توپر، فشار C، تشکیل الیه نازک و B، جامد شدن، Aشود: یمدر راکتور به سه طریق خشک

100L) یابد. در طول فلش خط چین کیفیت حالل برای پلیمر یمبخار، سرعت تبخیر حالل و غلظت پلیمر افزایش ®

Eudragit)

یابد. یمکاهش

دارویی پلیمری نانو ذرا دهد، یملول جامد را تشکیل دارویی پلیمری که دارو و پلیمر یک مح نانو ذراتاین بخش در مورد تولید

، این که آیا حالت ماده دارویی در نانو ذراتپایداری مورفولوژی به عبارت دیگر (. 19،15کند ) یمبحث

هنگام ذخیره سازی تغییر خواهد کرد، به پلیمر استفاده شده بستگی دارد و در مورد آن بحث خواهد شد.

دهد. یمدارویی پلیمری را نشان نانو ذراتی از شرایط تجربی و همچنین خواص فیزیکی برخ 2جدول

ی مختلف کتوپروفن و پلیمر ها نسبتذرات با اتانول بوده است. نانواستفاده شده در هر محلول، حالل

درجه سانتیگراد یک کاهش در اندازه ذرات به صورت تابعی 50در دمای دیواره راکتور L100 ®اودراجیت

، اندازه متفاوت% )وزنی/ وزنی( از کتوپروفن و یک پلیمر 11دهند. با مقدار ثابت، یمدار کتوپروفن نشان از مق

165

RS ذرات به ترتیب®

Eudragit<100E®

Eudragit<100L®

Eudragit یابد. اثر غلظت یمکاهش

نشان داده شده است. 2حالل بر اندازه ذره نیز در جدول دارویی تولید شده. نانو ذراتوصیات فیزیکی برخی ای از شرایط و خص خالصه .2جدول

غلظت دارو پلیمر اودراجیت مواد دارویی

(L/g)

Treactor (°C)

GNMD (nm)

GSD

L100 100% 2 50 120 5/1 %1کتوپروفن

100L 90% 2 50 120 5/1 %11کتوپروفن

100L 14% 2 50 116 5/1 %25کتوپروفن

100L 61% 2 50 112 9/1 %33کتوپروفن

100L 40% 2 50 105 9/1 %51کتوپروفن

100L 11% 2 50 101 9/1 %67کتوپروفن

100E 61% 2 50 106 1/1 %33کتوپروفن

RS61% 2 50 96 1/1 %33کتوپروفن

100L 40% 1 50 95 5/1 %51ناپروکسن

100L 40% 4/2 50 125 5/1 %51ناپروکسن

100L 40% 4 50 116 5/1 %51ناپروکسن

100L 40% 10 50 160 1/1 %51ناپروکسن

100L 40% 24 50 201 6/1 %51ناپروکسن

پلیمر تولید شده -ترکیب دارو نانو ذرات( وقتی Treactor( و دمای دیواره راکتور )CDRUGغلظت دارو در محلول پیش ماده )

هندسی توزیع اندازه ذرات وقتی با روش نشان داده شده است. همچنین قطر متوسط عدد هندسی و انحراف استاندارد

شود نشان داده شده است. تحرک الکتریکی تعیین می

، انحراف استاندارد هندسی.GSD، قطر متوسط عدد هندسی؛ GNMDها: مخفف

ثبات با این وجود، یک (. 51،50نوع غیر بلورین دارو تمایل دارد که به یک شکل بلوری تبدیل شود )

BDPدارویی پلیمری از مواد دارویی نانو ذراتشود. یمدارو با ماتریس پلیمری حاصل ترکیب از ساختاری

( تهیه شده است. برای ناپروکسن و کتوپروفن مشاهده شده که یک سقفی برای مقدار 19( و ناپروکسن )15)

دارو در نانو گنجانید، وجود دارد. وقتی مقدار نانو ذراتبی نظم در به صورتتوان در یمکه مصرفی داروی

خواهد ها غیربلوری ، نانوکرهباشد% 10% و درمورد ناپروکسن کمتر از 11ذرات درمورد کتوپروفن کمتر از

دیده نشده، در عوض نانو ایبین دانه. هیچ بلورینگی یا مرز شودمیاثبات TEMو XRD ،DSCکه با بود

پلیمری غیربلوری -یک ساختار داروییتشکیل در قبل یکنواخت دارند. حالتیصاف و یک سطحی ذرات

، 52ای، شامل پلیمرهای متاآکریلیک و داروی کتوپروفن مشاهده شده است )برای ذرات خشک شده افشانه

169

% ناپروکسن افزایش داشته باشد، یک انتقال 24% کتوپروفن و 40ذرات به (. وقتی مقدار دارو در نانو51

،XRDین در آنالیز براعالوه (.5مشخص است )شکل DSC گرماگیر مربوط به ذوب شدن بلور دارو در

پوشانی های مربوط به پراش از شبکه بلوری دارو هم یکپالگوی پراش زمینه پهن با برای ساختار غیر بلورین،

مجاور نانو ذراتی بلوری بزرگی بین ها پلی دارویی در سطح ذره متبلور شدند، بنابراین ها مولکولدارد.

نانو ذراتد، به عبارت دیگر، تبدیل فاز القا شده درحین گرم کردن تا زیر نقطه ذوب، برای ده یمتشکیل

افتد. یماتفاق

BDPفرض شده که اندازه مولکولی بر متبلور شدن دارو در طی تشکیل ذره، تأثیر دارد.

(g/mol 421Mw= یک مولکول )تر بزرگ ( از کتوپروفنg/mol 245یا ) ( ناپروکسنg/mol 210 .است )

( کند ~C 66Tg°ای) یشهشبه خاطر اندازه بزرگ و دمای تبدیل BDPشود که تحرک مولکولی یمپیش بینی

(.55، 54باشد )

(، کتوپروفن و BDPبا داروهای بکلومتازون دی پرپیونات ) 100L ®اودراجیت نانو ذراتبرای DSCهای دمانگاره .4 کلش

%. 0( g% و )BDP (a )100( %w/w( ،)b )50( ،%c )60( ،%d )40( ،%e )50( ،%f )20(. مقدار اند شدهکل مشخص ناپروکسن )در ش

100( ،%b )40( ،%c )11( ،%d )( a%. مقدار ناپروکسن )100( ،%b )40( ،%c )11( ،%d )24( ،%e )10( ،%f )0( aمقدار کتوپروفن )

24( ،%e )10( ،%f )0 .%ها مخفف :crتبلور؛ ، m ذوب کردن؛ ،gt ای. یشهش، تبدیل

شود که در آن دماها بر حسب کلوین یممحاسبه Tm1/0-Tg ، با استفاده از رابطهTgای، یشهشدمای تبدیل

نانو (. بنابراین حالت غیربلورین درمورد 15شود ) یماندازه گیری DSC، با Tm(، دمای ذوب، 56، 51هستند )

شود درحالی که از یمدون اضافه کردن پلیمر، از لحاظ سینتیکی حفظ خالص، به عبارت دیگر ب BDP ذرات

ذرات منفرد جدا را ، با پلیمر یا بدون پلیمر، نانوBDPشامل نانو ذراتلحاظ ترمودینامیکی ناپایدار است.

110

زه در اندا گرمادهتواند با گرم کردن انجام شود که در یک قسمت یم نانو ذراتدر BDPدهد. تبلور یمنشان

(.5شود )شکل یمدیده DSCهای یریگ

شود و دو جزء، یک محلول جامد غیربلوری را تشکیل یمدر ساختار غیربلوری، دارو به وسیله پلیمر حل

کند یمی دارو و پلیمر، انحالل پذیری این مواد در یکدیگر را تعیین ها مولکولکنش بین (. برهم55دهند ) یم

پلیمر باشد، دارو به -دارو و پلیمر-کنش داروپلیمر قابل مقایسه با برهم-داروکنش مولکولی (. وقتی برهم59)

توان با ماتریس پلیمری یمخوبی قابل انحالل در پلیمر است و مقادیر باالیی از دارو را بدون اینکه متبلور شود

دارو یا -ای داروهکنشتر از برهم یفضعپلیمر -های داروکنش(. بااین حال وقتی که برهم40ترکیب کرد )

کنش داشته باشند که منجر ی خودشان برهمها مولکولدهند که با یمپلیمر باشد، دارو و پلیمر ترجیح -پلیمر

تواند با یمگردد. مقدار دارو زیر حد انحالل دارو در پلیمر، یمبه ایجاد پتانسیلی برای متبلور شدن دارو

با افزودن مقدار دارو به باالی این حد، دارو بیشتر در پلیمر (. 41، 42ماتریس پلیمر قابل انحالل باشد )

پذیری دارو (. یک مقایسه انحالل41ی را ایجاد کند )ا جداگانهتواند بلورهای یمشود اما ینمغیربلوری حل

Tgشوند تا یمپذیر با پلیمر مخلوط ی کوچک انعطافها مولکولسازی یافت، که توان در نرم یمدر پلیمر را

سازی، ضروری است که مواد نرم کننده یک مخلوط یکنواخت را (. همچنین در نرم41-44را کاهش دهند )

با پلیمر ایجاد کنند و با پلیمر حل شوند. درنتیجه، از این نقطه نظر، کتوپروفن نسبت به ناپروکسن یک عامل

(. بنابراین انتخاب پلیمر برای کنترل تغییر حالت 41ست )ا L100 ®نرم کننده مؤثرتر برای پلیمر اودراجیت

در سه شرایط مختلف، برای مطالعه اثر دما و رطوبت نسبی بر نانو ذراتغیربلوری مهم است. -بلوری

برای سه L100 ®% پلیمر اودراجیت61( و w/w% )11شامل نانو ذراتمورفولوژی ذرات ذخیره شده است.

ذخیره (sat. NaCl)% 14 و رطوبت نسبی C̊ 24% و در 0و رطوبت نسبی C̊ 24 اه در یک یخچال در دمایم

سازی، هیچ تغییری در مورفولوژی ذرات مشاهده نشده است، به عبارت دیگر، اند. بعد از سه ماه ذخیرهشده

نانو ذراتافتد. درنتیجه، این ینم ذره اتفاق شوند. همچنین هیچ تبلور دارویی در نانو یمی دیده ا کرههمچنان

از لحاظ فیزیکی در همه شرایط پایدار هستند، اما پایداری شیمیایی در طی این مدت مورد مطالعه قرار نگرفته

است.

میکرو ذرا دارویی نانو ساختاری تبلور دارو در راکتور

به ایجاد مشکالت بی ثباتی و همچنین مواد غیربلوری تمایل دارند در زمان ذخیره سازی متبلورشوند که منجر

شرایط در این فصل شود. یمداده حشود. بنابراین، شکل متبلور دارو ترجی یممشکالت در جابه جایی پودر

(. 46کنیم، بحث شده است ) یمرا تهیه ها آنوقتی ،تجربی برای متبلورکردن ذرات بیکلومتازون دی پرپیونات

های فیزیکی ذرات یژگیو 1اند. جدول گرم، در دماهای مختلف اتمی شده در راکتور g/L 24و 4دو محلول،

111

ی بلوری هستند که انتظار ها دانهی پیش ماده اشباع شده قبل از اتمی شدن شامل ها محلولکند. یمرا خالصه

ر( میکرومت 1-4رود متبلور شدن ذرات را تحریک کند. اندازه پودرها در یک محدوده اندازه قابل تنفس ) یم

(.>GSD 1/2کم دامنه است )یعنی به طور نسبی ها اندازهو توزیع

ای از شرایط تولید و خصوصیات فیزیکی پودرهای بکلومتازون دی پروپیونات تهیه شده از خالصه. 3جدول

های اتانولی محلول

c (L/g)CBDP (C°)Treactor (µm)MMAD GSDحالت مواد 4a 140 5/1 5/1 غیربلوری

24a 40 4/2 0/2 غیربلوری

24b 100 1/1 0/2 برخی بلوری

24a 140 2/2 0/2 بلوری

b 100 1/2 1/2اشباع شده هسته بلوری

( وقتی میکروذرات دارویی تولید Treactor( ودمای دیواره راکتور )BDPCدر محلول پیش ماده ) BDPغلظت

داده شده است. همچنین قطر آئروسل متوسط جرمی و انحراف استاندارد هندسی توزیع اندازه کند، نشان می

ذره که با جمع کننده فشار پایین نوع برنر تعین شده، نشان داده شده است.a شدت جریانmin/L 4/1 .از میان پیروسل b شدت جریان min/L 10 رکداملوله تقسیم شده که ه 4از میان پیروسل سپس به min/L 2. c از محصوالت. به طور مستقیم

، قطر آئرودینامیکی MMAD، انحراف استاندارد هندسی؛ GSD، بکلومتازون دی پرپیونات؛ BDPها: مخفف

متوسط جرمی.

112

همچنین 1نکته اصلی این است که توسعه شرایط راکتور بر تبلور ذره حین تولیدآنها، تأثیر گذار است. جدول

دهد. غلظت کم محلول و همچنین دمای پایین یمبلوری( در پودرهای نهایی را نشان متبلور یا غیرحالت مواد )

شود. اگرچه افزایش دمای راکتور، به نظر یم اندبلوری یی با سطح صاف که غیرها کرهراکتور منجر به

دهنده بلورهاست )شکل دهد. پیدایش زبری در سطح ذره نشان یمرسد فرآیند تبلور در راکتور را ارتقا یم

A4 و این در واقع با آنالیز )XRD ثابت شده است. برای مقایسه، پودرBDP به طور کامل باسطح صاف و

تر از منظم شدن یعسرنشان داده شده است. تبخیر اتانول از قطرات، از لحاظ سینتیکی B4بلوری در شکل غیر

متبلور هستند. با این وجود، انتشار غیر بیشتر BDPای هاست. بنابراین، پودره ی دارو در بلورها مولکول

بیشینهوسرعت کلی متبلور شدن دارد. دومی در Tgدر حالت جامد غیربلوری بستگی به BDPی ها مولکول

(.51است ) Tmو Tgای بین یانهمخود در دمای

( نرم و غیر بلوری.B( زبر و بلوری )Aده: )ی مختلف ماها حالتپودرهای بکلومتازون دی پرپیونات در SEMتصاویر .5 شکل

سرعت تبلور انتظار بیشینهباشد، ~C° 212 )رابطه باال را مشاهده کنید( و ~C° 66 به ترتیب Tmو Tgوقتی

دهد. آماده سازی یمباشد. این، اهمیت دمای راکتور برای تبلور ذره را توضیح C° 119 رود که حدود یم

ی بلورکه ها هستهی با رود محلول آب یمکند. انتظار یمی هسته زای بلور، تسریع ها کانمدمایی رشد بلور را در

کروی با C° 100(. ذرات تهیه شده در 41دهد، منجر به رشد بلور شود ) یمهسته زایی ناهمگن را افزایش

دهد که یمنشان XRDسطح ذره صاف هستند که نشان دهنده حالت غیربلورین هستند. بااین حال، آنالیز

ی بلور اولیه هستند. بلورها با مواد دارویی غیر بلورین ها دانهپودرها بلوری هستند. ذرات شامل هسته بلوری از

ذرات غیر بلورین جمع آوری شده در دماهای ،1گرم کردن سریع و سرد کردنبا فرایند . اند شدهپوشیده

ی بلوری را ها پلتبلور بین ذرات مجاور ادامه دارد که متأسفانه مختلف، آغازگر و یا تسریع کننده تبلور است.

( را تشکیل دهند، ها خوشه) کالسترهاکند. چون پودرها تمایل دارند که تجمع یافته و یمایجاد ها آنبین

1 Postannealing

111

تواند به راحتی با آسیاب کردن یمی بلوری اجتناب ناپذیر است. با این وجود، مواد تجمع یافته ها پلتشکیل

ذرات جدا از هم تبدیل شود. مالیم، به

پوشش دهی ذرا با یک پپتید(. این 45لوسین اصالح شود )-Lتواند با یک پپتید فعال سطحی مثل یممورفولوژی و همچنین پایداری ذرات

-Lبحث شد. مواد انتخاب شده برای تهیه پودرهای در قبلدارو با پلیمر است که نانو ذراتهمانند تثبیت

شود در حالی که یمبه راحتی متبلور NaClهای فیزیکی و شیمیایی متفاوتی دارد. یژگیولوسین مرکب،

ی بزرگ الکتوز قادر نیستند در طی خشک شدن قطره، سازماندهی یابند و پودرها در مجموع غیر ها مولکول

به شود که یمتخمین زده ASAدر مورد Tm1/0- Tg ،gT ین، با استفاده از رابطهبرابلورین هستند. عالوه

شوند، یمآوری خالص وقتی جمع ASAین اساس، میکروذرات براباشد. C° 11پایین در حدود طور نسبی

ی آبی هستند. به ها محلولدر در سطحباید پایداری فیزیکی ضعیفی داشته باشند. مشتقات لوسین مواد فعال

تواند با پارامترهای تجمع سطح که درجه یمیک ترکیب عالوه، مقادیر کشش سطحی، فعالیت سطحی

)کند، تعیین شود. این با معادله یمی ترکیب را منعکس گریز¬آب / c) که یک تغییر در کشش

(. در یک سطح مسطح، مقادیر 49شود ) یماندازه گیری cبه عنوان تابعی از غلظت محلول سطحی

( / c) ،برای گالیسینS ،Lمقادیر -9/0لوسین به ترتیب، -، دی وتری(σ 49از مرجع ،)مقادیر 50(

σ مقادیر 20(، 49از مرجع(σ 60از مرجع ،)مقادیر 510(σ و 25از مرجع )مقادیر 1515(σ 25از مرجع )

هستند.

آبی. طرح موجود در سمت راست خود تجمعی L/g 14 لوسین خالص تهیه شده از محلول-L)چپ( ذرات SEMصویر ت .6 شکل

لوسین بر سطح قطره در سطح مشترک آب و هوا -Lی ها مولکول

ی فعال سطحی روی سطح ذره به احتمال زیاد، به خاطر نسبت سطح به حجم زیاد قطره، ها مولکولتجمع

در SEMچین خورده هستند )تصویر به شدتلوسین خالص ساختار کروی اما -Lرات یابد. ذ یمافزایش

115

آب روی قطره جمع شده بنابراین یک الیه نازک -لوسین در سطح هوا -Lی ها مولکولرا ببینید(. 6شکل

دهد. این الیه نازک وقتی ضخیم شود، به صورت افزایشی از خروج آب به صورت تبخیری یمتشکیل

لوسین به داخل آن -Lی آب از طریق الیه نازک ها مولکولکند. یک ذره خشک وقتی که یمجلوگیری

شود و بعد از خروج کامل آب، این فیلم نازک متالشی شده و ساختار چین خورده یمکند، منبسط یمنفوذ

حدی لوسین تا -Lی ها مولکولرا ببینید(. طی سازمان یافتن سطح، 6شود )طرح موجود در شکل یمحاصل

5را ببینید( . جدول 6شوند )الگوهای پراش در تصویر الحاق شده به شکل متبلور می ینبلور-به ساختار پلی

های نمکی به آرامی یبترککند. اندازه ذرات یمی فیزیکی پودرهای مرکب تولید شده را خالصه ها مشخصه

کند. با افزایش ینمتغییر 4/2حدود GSDیابد و پراکندگی توزیع اندازه با یملوسین افزایش -Lبا افزایش

L- تا 0لوسین از L/g 4/1 میکرومتر کاهش 4/0به زیر 9/0ی از ا مالحظهاندازه ذرات الکتوز به طور قابل

یابد. یمافزایش 5/1به 9/1از GSDیابد، درحالی که توزیع اندازه وسیع شده و یم

لوسین، سطح ذرات الکتوز -Lشود. با افزایش مقدار یملوسین کنترل -Lمورفولوژی ذرات ترکیب، با مقدار

کند، در حالی که ذرات نمکی بلوری مکعبی از کروی به برگدار تبدیل یماز صاف به چین خورده تغییر

دهد که پودرهای تولید شده غیر بلورین هستند به جز ذرات یمنشان XRD(. مطالعات A-D 1ود)شکل ش یم

لوسین-Lکی پودرهای ترکیب ای از شرایط تولید و مشخصات فیزی خالصه. 4جدول

)CL-leucine GNMD (L/g) مواد حالت مواد m) GSD چند به طور نسبی

بلوری

L-1/2 61/0 14 لوسین

L/g 20 NaCl 0 45/0 1/2 بلوری

L/g 20 NaCl 4/2 65/0 6/2 بلوری

L/g 20 NaCl 4/1 66/0 4/2 بلوری

L/g 20 0 91/0 9/1 الکتوز بلوری غیر

L/g 20 4/2 42/0 4/1الکتوز بلوری غیر

L/g 20 4/1 41/0 5/1الکتوز بلوری غیر

L/g 14 ASA 4/1 51/0 9/1 بلوری غیر

ذرات دارویی تولید شده در دمای دیواره راکتور وقتی میکرو (CL-leucine) پیش ماده لوسین در محلول-Lهای غلظت

C° 100 نشان داده شده است. همچنین قطر متوسط عدد هندسی و انحراف استاندارد هندسی توزیع اندازه ذره که با جمع

کننده فشار پایین الکتریکی تعین شده ، نشان داده شده است.a TEM b XRD

، انحراف استاندارد هندسی.GSD، قطر متوسط عدد هندسی؛ GNMDمخفف ها:

114

قرار o4/54و o1/11برابر θ2در مقادیر NaClهای پراش قوی دارند و در مورد یکپترکیبات نمکی که

دقیقه 10ه مدت ب C° 200لوسین در کوره با دمای -Lبا خروج تبخیری NaClدارد. ساختار ذرات ترکیب

(. بعد از آماده سازی دمایی، 61است( ) ~C° 155-154 لوسین-Lبرای Tsubمورد مطالعه قرار گرفت )

لوسین -Lی ها مولکولدهد که یمذرات باقی مانده یک مکعب نمکی با حفراتی بر سطح بودند. این نشان

دهد. ساختار پودر ترکیب یمتشکیل مختلط با هسته نمکی به طور نسبیای را حول هسته نمکی و یهالیک

لوسین خروجی -L( کمتر از دمای ~C° 101الکتوزمونوهیدرات ) Tgتواند بررسی شود چون ینمالکتوز

است.

لوسین. در محلول پیش ماده -L ( الکتوز/D( الکتوز و )Cلوسین، )-NaCl (B )NaCl/L( Aذرات ) SEMتصاویر .7 شکل

بود. L/g 4/1لوسین -Lبرای و L/g 20 و الکتوز NaClغلظت

را ها آنتوان به عنوان ذرات جدا ینمتر از دمای مجموعه دارند، در راکتور متبلور شده و یینپا Tgموادی که

خالص ASAمواد در حالت الستیک مانند و نرم و حتی سیال هستند. ذرات Tgجمع آوری کرد. باالتر از

( به صورت بلوری و مسطح، یک سطح ذره زبر نشان دهنده L/g 14تولید شده از یک محلول اتانولی )

آوری با تشکیل الیه نازک طی جمع ها آنبلورینگی هست، روی سطح جمع آوری کننده یافت شده است.

لوسین برای تثبیت ساختار ذرات -Lشوند. بنابراین یمشود، مسطح یمالستیکی که بعد از جمع آوری متبلور

ASA محلول آبی شود. یماستفادهL- لوسین با محلول اتانولیASA مخلوط شده سپس قطرات تولید

116

( اما در A 5شود )شکل یم(، برخی ذرات مسطح همچنان دیده L/g 4/2لوسین )-Lشوند. در غلظت پایین یم

(. B5)شکل اند شدههمه ذرات کروی بوده و با ساختار متخلخل بهم فشرده L/g 4/1 غلظت

و ASA L/g 14ذرات ترکیب استیل سالیسیلیک اسید که از محلول اتانول آبی تهیه شده است. غلظت SEMتصاویر .8 شکل

لوسین کم -Lدر محلول اتانول/آب بود. ذرات مسطح و بلوری جایی که محتوای L/g 4/1 (Bو ) L/g 4/2( Aلوسین )-Lبرای

.اند شدههایی مشخص یرهدا( در تصویر با L/g 4/2است )

و رطوبت C° 24ری فیزیکی، به عبارت دیگر تغییرات مورفولوژی پودرها، در دو محیط بررسی شد: در پایدا

K% )نمک 55و رطوبت نسبی C° 24 % و در0نسبی CO2 لوسین -L( برای سه ماه. بعد از سه ماه ذرات 3

دند. اگرچه پودر الکتوز خالص تشکیل هیچ تغییری در مورفولوژی نشان ندا ها نمکخالص و همچنین همه

لوسین شامل ذرات الکتوز رخ نداد. -L% نشان دادند، اما این با 0باریکه ایی بین ذرات، حتی در رطوبت نسبی

ی بین ذرات مجاور مشاهده نشد.ها پللوسین سخت شده و -Lسطح ذرات الکتوز با یک الیه

نتیجه گیریجدید برای تهیه ذرات دارو از محلول اتمی شده است. راکتور روش راکتور با جریان آئروسل یک روش

ی متفاوت، به عبارت دیگر ذرات میکرو یا نانو، اصالح شود. این روش ها اندازهتواند برای تولید ذرات با یم

پلیمر با نوع ماتریس بی نظم یا کروی و همچنین پودرهای خشک با اندازه -دارو نانو ذراتبرای تهیه

روی تشکیل ذرات و مورفولوژی به شدت برای استنشاق پودر، استفاده شده است. شرایط تجربی میکرومتری

نانو ذراتمورفولوژی بیشترمؤثر است. فشاربخار حالل و همچنین تشکیل پوسته سخت روی سطح ذره

شکل ذره ین، انحالل پذیری ماده حل شده در محلول اولیه روی براکند. عالوه یمپلیمری حاصل را تعیین

پلیمر به خود مولکول دارو، به اندازه و ساختار شیمیایی بستگی دارد. نانو ذراتگذارد. حالت دارو در یمتأثیر

یابد. همانطور که نشان داده شد، مولکول یمبا افزایش اندازه مولکول، انتشار درون ماتریس پلیمری کاهش

کتوپروفن و تر کوچکی ها مولکولالی که در همه ذرات غیر بلوری بوده در ح BDPدارویی بزرگ

متبلور ها آنیابد، یمی شبکه افزایش ها مولکولناپروکسن در برخی موارد غیربلوری بودند. وقتی تعداد این

ای ذرات یشهشکنش بین دارو و پلیمر با تغییر در دمای تبدیل شوند. تفاوت در برهم یمیکی نانو ذراتشده و

111

دارو به تاریخچه دمایی تجربه شده در راکتور بستگی دارد. تحرک مولکولی با افزایش شود. تبلور یممشاهده

بلوری را به طور نسبییا به طور کامل یابد که این در برخی موارد ذرات دارویی یمدمای راکتور افزایش

کند. یمتولید

به دلیل فعالیت سطح پپتید در لوسین، -Lتواند با پپتید یمهای سطح میکروذرات یژگیومورفولوژی ذره و

محلول آبی اصالح شود. همچنین پایدارسازی ساختار ذرات دارو که از لحاظ ساختاری غیر پایدارند، ممکن

است.

115

مراجع1. Edelstein AS, Cammarata RC. Nanomaterials: Synthesis, Properties and Applications.

Bristol: JW Arrowsmith Ltd., 1996:1.

2. Ravi Kumar MNV. Nano and microparticles as controlled drug delivery devices. J

Pharm Pharmaceut Sci 2000; 3:234, and references therein.

3. Brigger I, Dubernet C, Couvreur P. Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis. Adv

Drug Deliv Rev 2002; 54:631.

4. Galaev IYu, Mattiasson B. Thermoreactive water-soluble polymers, nonionic

surfactants, and hydrogels as reagents in biotechnology. Enzyme Microb Technol 1993;

15:354.

5. Yuk SH, Bae YH. Phase-transition polymers for drug delivery. Crit Rev Ther Drug

Carrier Syst 1999;16:385.

6. Allémann E, Curny R, Doelker E. Drug-loaded nanoparticles—preparation methods and

drug targeting issues. Eur J Pharm Biopharm 1993; 39:173.

7. Allémann E, Doelker E, Curny R. Drug loaded poly(lactic acid) nanoparticles produced

by a reversible salting-out process: purification of an injectable dosage form. Eur J

Pharm Biopharm 1993; 39:13.

8. Fessi H, Puisieux F, Devissaguet JP, Ammoury N, Benita S. Nanocapsule formation by

interfacial polymer deposition following solvent displacement. Int J Pharm 1989; 55:R1.

9. Niwa T, Takeuchi H, Hino T, Nohara M, Kawashima Y. Biodegradable submicron

carriers for peptide drugs: preparation of d,l-lactide/glycolide copolymer (PLGA)

nanospheres with nafarelin acetate by a novel emulsion-phase separation method in an

oil system. Int J Pharm 1995; 121:45.

10. Chen X, Young TJ, Sarkari M, Williams RO, Johnston KP. Preparation of cyclosporine

A nanoparticles by evaporative precipitation into aqueous solution. Int J Pharm 2002;

242:3.

11. Liversidge GG, Cundy KC. Particle size reduction for improvement of oral

bioavailability of hydrophobic drugs. I. Absolute oral bioavailability of nanocrystalline

danazol in beagle dogs. Int J Pharm1995; 125:91.

12. Bodmeier R. Polymeric microspheres prepared by spraying into compressed carbon

dioxide. Pharm Res 1995; 12:1211.

13. Broadhead J, Pouan SKE, Rhodes CT. The spray drying of pharmaceuticals. Drug Dev

Ind Pharm 1992; 18:1169.

14. Watanabe W, Kauppinen EI, Ahonen P, Brown DP, Muttonen E. Combination drugs for

the treatment of asthma. Patent Application FI 20002216, 2000.

15. Watanabe W, Kauppinen EI, Ahonen P, Brown DP, Muttonen E. Combination particles.

Patent Application FI 20002215, 2000.

16. Watanabe W, Ahonen P, Kauppinen EI, et al. Inhalation particles. Patent Application

WO World IPO 0149263, 2001.

17. Eerikäinen H, Watanabe W, Kauppinen EI, Ahonen PP. Aerosol flow reactor method for

synthesis of drug nanoparticles. Eur J Pharm Biopharm 2003; 55:357.

18. Eerikäinen H, Kauppinen EI. Preparation of polymeric nanoparticles containing

corticosteroids by a novel aerosol flow reactor method. Int J Pharm 2003; 263:69.

19. Eerikäinen H, Kauppinen EI, Kansikas J. Polymeric drug nanoparticles prepared by an

aerosol flow reactor method. Pharm Res 2004; 21:136.

20. Kauppinen EI, Eerikäinen H, Brown DP, Raula J, Hua J. Nanoparticles and a method for

the preparation of nanoparticles. Patent FI20031183, 2003.

119

21. Raula J, Eerikäinen H, Kauppinen EI. Influence of the solvent composition on the

morphology of polymer drug composite nanoparticles. Int J Pharm 2003; 284:13.

22. Shukla AJ. Polymethacrylates. In: Wade A, Weller PJ, eds. Handbook of Pharmaceutical

Excipients. Washington, DC: Pharmaceutical Press, 1994:362–366.

23. Dittgen M, Durrani M, Lehmann K. Acrylic polymers: a review of pharmaceutical

applications. STP Pharma Sci 1997; 7:403.

24. Lechuga-Ballesteros D, Kuo M-C. Dry powder compositions having improved

dispersivity. WO World IPO 01/32144, 2001.

25. Chew NYK, Chan H-K. Effect of humidity on the dispersion of dry powders. In: Dalby

RN, Byron PR, Farr SJ, Peart J, eds. Respiratory Drug Delivery VII. Raleigh: Serentec

Press, 2000:615.

26. Hillamo R, Kauppinen EI. On the performance of the Berner low pressure impactor.

Aerosol Sci Technol 1991; 14:33.

27. Zhu Y, Lee KW. Experimental study on small cyclones operating at high flow rates. J

Aerosol Sci 1999; 30:1303.

28. Brown DP. Development of a three-dimensional coupled flow, species and aerosol

model: applications to particle deposition in gas turbines and aerosol formation and

growth in jet engine exhausts. Ph.D. Thesis. University of Cincinnati, Cincinnati, USA,

1996.

29. Keskinen J, Pietarinen K, Lehtimäki M. Electrical low pressure impactor. J Aerosol Sci

1992; 23:353. 30. Moisio M. Real time size distribution measurement of combustion aerosols. Ph.D.

Thesis. Tampere University of Technology, Tampere, Finland, 1999.

31. Grosberg AYu, Khokhlov AR. Giant Molecules, Here, There, and Everywhere. USA:

Academic Press, 1997; 117:109–125.

32. Che S, Sakurai O, Shinozaki K, Mizutani N. Particle structure control through

intraparticle reactions by spray pyrolysis. J Aerosol Sci 1998; 29:271.

33. Zhou XD, Zhang SC, Huebner W, Ownby PD, Hongchen Gu. Effect of the solvent on

the particle morphology of spray dried PMMA. J Mater Sci 2001; 36:3759.

34. Esposito E, Roncarati R, Cortesi R, Cervellati F, Nastruzzi C. Production of Eudragit

microparticles by spray-drying technique: influence of experimental parameters on

morphological and dimensional characteristics. Pharm Dev Technol 2000; 5:267.

35. Wang F-J, Wang C-H. Sustained release of etanidazole from spray dried microspheres

prepared by non-halogenated solvents. J Control Release 2002; 81:263.

36. Gurav A, Kodas T, Pluym T, Xiong Y. Aerosol processing of materials. Aerosol Sci

Technol 1993; 19:411. 37. Maa Y-F, Nguyen P-AT, Hsu SW. Spray-drying of air–liquid interface sensitive

recombinant human growth hormone. J Pharm Sci 1998; 87:152.

38. Leong KH. Morphological control of particles generated from the evaporation of

solution droplets: experiment. J Aerosol Sci 1987; 18:525.

39. Giunchedi P, Torre ML, Maggi L, Conti B, Conte U. Cellulose acetate trimetillate

ethylcellulose blends for non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) microspheres. J

Microencapsul 1996; 13:89.

40. Yu L. Amorphous pharmaceutical solids: preparation, characterization and stabilization.

Adv Drug Deliv Rev 2001; 48:27.

41. Hancock BC, Zografi G. Characteristics and significance of the amorphous state in

pharmaceutical systems. J Pharm Sci 1997; 86:1.

42. Palmieri GF, Bonacucina G, Di Martino P, Martelli S. Gastro-resistant microspheres

containing ketoprofen. J Microencapsul 2002; 19:111.

150

43. Palmieri GF, Elisei I, Di Martino P, Martelli S. Formulation of microparticulate systems

for modified release containing ketoprofen.In: 19th Pharmaceutical Technology

Conference, Italy, 2000.

44. Morimoto Y, Kokubo T, Sugibayashi K. Diffusion of drugs in acrylic-type pressure-

sensitive adhesive matrix. II. Influence of interaction. J Control Release 1992; 18:113.

45. Saleem M, Asfour A-FA, De Kee D. Diffusion of organic penetrants through low density

polyethylene (LDPE) films: effect of size and shape of the penetrant molecules. J Appl

Polym Sci 1989; 37:617.

46. Byrn S, Pfeiffer RR, Ganey M, Hoiberg C, Poochikian G. Pharmaceutical solids: a

strategic approach to regulatory considerations. Pharm Res 1995; 12:945.

47. Hancock BC, Zografi G. The relationship between the glass transition temperature and

the water content of amorphous pharmaceutical solids. Pharm Res 1994; 11:471.

48. Leuner C, Dressman J. Improving drug solubility for oral delivery using solid

dispersions. Eur J Pharm Biopharm 2000; 50:47.

49. Dubernet C. Thermoanalysis of microspheres. Thermochim Acta 1995; 248:259.

50. Ford JL. The use of thermal analysis in the study of solid dispersions. Drug Dev Ind

Pharm 1987; 13:1741.

51. Jenquin MR, McGinity JW. Characterization of acrylic resin matrix films and

mechanisms of drug–polymer interactions. Int J Pharm 1987; 101:23.

52. Dubernet C, Rouland JC, Benoit JP. Ibuprofen-loaded ethylcellulose microspheres:

analysis of the matrix structure by thermal analysis. J Pharm Sci 1991; 80:1029.

53. Wu C, McGinity JW. Non-traditional plasticization of polymeric films. Int J Pharm

1999; 177:15. 54. Jenquin MR, Liebowitz SM, Sarabia RE, McGinity JW. Physical and chemical factors

influencing the release of drugs from acrylic resin films. J Pharm Sci 1990; 79:811.

55. Lin S-Y, Chen K-S, Run-Chu L. Organic esters of plasticizers affecting the water

absorption, adhesive property, glass transition temperature and plasticizer permanence of

Eudragit acrylic films. J Control Release 2000; 68:343.

56. Lähde A, Raula J, Kauppinen EI, Watanabe W, Ahonen PP, Brown DP. Aerosol

synthesis of inhalation particles via a droplet-to-particle method. Part Sci Technol 2005;

24:71.

57. Rodríguez-Hornedo N, Murphy D. Significance of controlling crystallization

mechanisms and kinetics in pharmaceutical systems. J Pharm Sci 1999; 88:651.

58. Raula J, Kurkela JA, Brown DP, Kauppinen EI. Study of the dispersion behavior of L-

leucine containing microparticles synthesized with an aerosol flow reactor method.

Powder Technol 2006.

59. Weissbuch I, Frolow F, Addadi L, Lahav M, Leiserowitz L. Oriented crystallization as a

tool for detecting ordered aggregates of water-soluble hydrophobic α-amino acids at the

air–solution interface. J Am Chem Soc 1990; 112:7718.

60. Matubayasi N, Miyamoto H, Namihira J, Yano K, Tanaka T. Thermodynamic quantities

of surface formation of aqueous electrolyte solutions.V. Aqueous solutions of aliphatic

amino acids. J Colloid Interface Sci 2002; 250:431.

61. Svec HJ, Clyde DD. Vapour pressures of some amino acids. J Chem Eng Data 1965;

10:151.

151

فوق سرد شده 1سِمتیک نانو ذرا

هیک بانجس و جودیث کانتسکی

شگاه فردریچ شیلر جنا، جنا، آلمانداروسازی، گروه داروسازی، دان آوری فندانشکده

مقدمهبا درنظرگرفتن سازگاری به ویژهلیپیدی نانو ذراتای، ی حامل دارویی نانوذرهها ستمیسدربین انواع مختلف

بر پایه ترکیبات توانندبیشتر و به صورت انحصاری می ها آنبخش هستند، چون فیزیولوژیکی امید

نانو ذراتی کالسیک ها نمونهلیپیدی جامد، نانو ذراتون کلوئیدی لیپیدی و فیزیولوژیکی تهیه شوند. امولسی

پذیری ضعیف در آب و داروهای یی برای داروهای با انحاللها حامللیپیدی نوع ماتریسی هستند که به عنوان

ی دارویی ها حاملتحت بررسی هستند. این دو نوع از نانو انتشار، هرکدام وقتی به عنوان بیشترچربی دوست،

ی طبیعی و نیمه ها روغندرنظرگرفته شوند، مزایا و معایبی دارند. برای مثال، امولسیون لیپید کلوئیدیِ

مصنوعی، یک پایه قوی از دانش تخصصی و یک سابقه ثبت شده از سازگاری فیزیولوژیکی دارند که از

با داروها مشخص ها آنکنش برهم(. همچنین 1آمده است ) دست¬به ها دههاستفاده تجربی درتغذیه در طی

(. ظرفیت ترکیب 1-1بارگذاری دارو از لحاظ تجاری قابل دسترس هستند )های لفرموشده است و برخی

با تغییر تواند یمزیاد است و به طور نسبیلیپید جامد نانو ذراتکردن دارویی قطرات لیپید در مقایسه با

یعت مایع قطرات امولسیون ممکن است منجر به معایبی شود. در ترکیب روغن اصالح شود. از طرف دیگر، طب

ی دارویی ترکیب شده ها مولکولسازی ناکافی، قطرات ممکن است با بهم پیوستگی رشدکنند، مورد پایدار

مهاجرت کرده یا به درون فاز آبی نفوذ ماده فعال در سطحبه راحتی به الیه توانند یمتحرک زیادی دارند و

(. طبیعت 4، 5) اند افتهتوسعه ی ها تیمحدودلیپید جامد با هسته سختشان برای غلبه بر این و ذراتنانکنند.

، چون ظرفیت حمل کند یمی جامد از ترکیب شدن مقادیر زیاد دارو جلوگیری ا ذرهبلوری معمولی هسته

به طور کامل بیشتر ها ستمیسین عالوه، رفتار فیزیکی ا(. به6پایین است ) به طور نسبی بیشتردارو در این ذرات،

ی( و ا ذرهی درون ها کنشی چند ریختی و برهم ها لیتبدبا درنظرگرفتن تبلور، به عنوان مثال پیچیده است )

لیپید جامد، مثل توانایی فراهم کردن کنترل بهتر رهاسازی دارو، هنوز نانو ذراتمزایای پیشنهاد شده معینی از

ده است. برای اثبات شدن، باقی مان

1Smectic

9

155

لیپید نانو ذراتی لیپید و ها ونیامولسدر جستجو برای یک سیستم حامل لیپید جایگزین، که بتواند مزایای

لیپید جامد که کمتر منظم است، نانو ذراتجامد را ترکیب کند، ما به تهیه ذرات حامل با یک حالتی نسبت به

م. ذرات باید تحرک داروهای ترکیب ایهارجی، رسیدبه منظور دستیابی به ظرفیت ترکیبی باالتر برای مواد خ

مایع متمرکز 1شده و عوامل فعال سطحی را تا جای ممکن کاهش دهند. ما عالقه خود را روی فازهای بلوری

گرانروی( که یک تحرک معینی در سطح مولکولی را با یک شود یمکردیم )همچنین مزوفاز نیز نامیده

ها حاللبا افزودن تواند یم. تشکیل فازهای بلوری مایع کند یمترکیب باال به طور نسبیمیکروسکوپی

که مزومورفیسم ( ایجاد شوند. در حالی1( یا با دما )مزوفازهای گرمادوست2)مزوفازهای الیوتروپیک

(. مزوفازهای گرمادوست 5، 1) شود یمبا ناحیه دارویی مواجه شده و همچنین به کار برده بیشترالیوتروپیک

وز توجه زیادی را در این زمینه به خود جلب نکرده، درحالی که مزومورفیسم گرما دوست برای برخی مواد هن

را شبیه فاز ها آن(. ویژگی بدون حاللی مزوفازهای گرما دوست چربی دوست 9) اند شدهدارویی توصیف

راین برای توسعه به عنوان مواد و بناب کند یمها ی لیپید کلوئیدی و سوسپانسیونها ونیامولسپراکنده شده در

ی دارورسانی کلوئیدی امید بخش هستند. ها ستمیسماتریسی بالقوه در

مزوفازهای گرمادوستی محلول و هم نامحلول در ها گروه)هم دارای دوگانه دوستی ها مولکولوقتی مزوفازهای الیوتروپیک با

مادوست یک ویژگی خاص مواد معین با ، مزومورفیسم گردنشو یمآب( در حضور حالل مناسب تشکیل

(. 10) شود یمشکل مولکولی غیرمتقارن است که به هیچ افزودنی نیاز ندارد و به صورت وابسته به دما یافت

ی ها مولکول)توسط 5: مزوفازهای کاالمتیکدنشو یممزوفازهای گرمادوست در دو گروه اصلی دسته بندی

ی صفحه مانند(. دو نوع عمده ها مولکول) 4مزوفازهای دیسکوتیک( و 1، شکل شوند یممیله مانند تشکیل

ای یک فاز سمتیک و همچنین . وقتی مادهزاندیتمامزوفازهای کاالمتیک، فازهای سمتیک و نماتیک، قابل

به ها مولکولوجود دارد. در فاز سمتیک، تر نییپادر دماهای بیشتر، فاز سمتیک دهد یمنماتیک تشکیل

ی مختلف فاز سمتیک توصیف ها اصالح. دهند یمی تشکیل ا هیالپهلو نظم یافته و یک ساختار صورت پهلو به

ی سمتیک، به صورت عمودی ) سمتیک فاز ها هیالنسبت به توانند یم ها مولکول به عنوان مثال شده است،

A ( و شیب دار )سمتیک نوعC مرتب شوند. فازهای سمتیک نوع )A های کلسترول برای استر به طور معمول

( یک فاز سمتیک CO( است و برای کلستریل اولئات )CP( و پالمیتات )CMاشباع مثل کلستریل میریستات )

1 Liquid crystalline phases 2Lyotropicmesophases 3Thermotropicmesophases 4Calamitic 5Discotic

154

C ( در فاز نماتیک، 12فرض شده است .)ی به ها هیالبه صورت موازی اما نه در به طور تقریبی ها مولکول

به عنوان یک تواند یمی کلسترول است، ی از استرهاا مشخصه. فاز کلستریک که اند افتهخصوصی، آرایش ی

ی مولکولی نماتیک منفرد، در مقابل یکدیگر در زاویه ها هیالفاز نماتیک پیچ خورده درنظر گرفته شود.

ی مولکولی با جهت گیری یکسان، بستگی به ها هیال. فاصله بین دنده یمخاصی تشکیل یک ساختار مارپیچی

.شود یمی ا ژهیوج نور مرئی است که منجر به اثرات رنگی در محدوده طول مو بیشتردما دارد و

برای نمایش به عنوان مثال ی تخصصی کاربرد دارد، ها نهیزمی در ا گستردهمزوفازهای گرمادوست به طور

های گرمادوست شناخته شده برای کاربردهای تخصصی گسترش یافته مزوژن به دنبال آنی مایع و بلورها

ی از مواد فیزیولوژیکی هستند که هچنین ظرفیت تشکیل ا دستهسید چرب کلسترول (. استرهای ا11است )

ی ها یژگیوکه رسد یمباالیی دارد، به نظر گرانرویفاز سمتیک (. چون12مزوفازهای گرمادوست را دارند )

.کند یملیپید فراهم نانو ذراتمطلوبی را برای توسعه نوع جدیدی از

ی کلی و رفتار فازها یژگیو : کلستریل میریستا نانو ذرا به عنوان ماتریس لیپید نمونه، به دلیل CMسمتیک، استر فیزیولوژیک نانو ذراتبرای تحقیق اولیه روی تهیه

(. 15،11برگشت پذیر و مشخص شده آن استفاده شده است ) به طور کامل رفتار فاز

.11ع ساختار مزوفازهای کاالمتیک گرمادوست. منبع: مرج .1 شکل

CM بلوری حدود C° 12 در حدودشود یمبه فاز یک سمتیک ذوب ، C° 19 به فاز کلستریک تبدیل شده و

(.2)شکل شود یمبه یک مایع ایزوتروپیک ذوب C° 55 در نهایت در حدود

156

و در انتشار بالکدر CMبرای (min/C° 4) پویشی تفاضلی گرماسنجیی گرم کردن و سرد کردن ها یمنحن)باال( .2 شکل

نشان بالک)منحنی برای مواد شوند یمتا نقطه ذوب ایزوتروپیک گرم ها نمونه%(. CM 4 ،%S100 2/1 ،%SGC 5/0کلوئیدی )

: انتقال ch-iکلستریک، -: سمتیک sm-ch) شوند یمو دوباره گرم شوند یمداده نشده (، به زیر دمای متبلور شدن سرد

و انتشار کلوئیدی بالکدر CMیین( الگوی پراش پرتوایکس بازاویه کوچک و گسترده برای ایزوتروپیک(. )پا -فازکلستریک

(CM 4 ،%100S 2/1 ،%SGC 5/0 .)%بالک( پودربلوری :Aدر ) C° 20 ( و مزوفاز سمتیکB در )C° 60 تشکیل شده طی(

اندازه گیری شد. نمودار مواد C° 20( در D) C° 21( و در Cذخیره شده ) C° 5 سردکردن مذاب ایزوتروپیک(. مواد منتشره: در

sو مواد منتشره در شدت مقیاس خطی یکسان نیستند ) بالک / d sin / 1 طول موج λویه پراش و از 2که در آن 2

: لیپوئید لیستین سویای خالص.100S: سدیم گلیکوالت؛ SGC: کلستریل میرستات؛ CM: ها مخففاست(. nm 14/0 است که برابر

151

به محض سرد کردن ماده مذاب، انتقال فاز بلوری مایع در حدود دماهای مشابه، بر اثر حرارت دیده شده

در شرایط CM بالک. بنابراین، فاز سمتیک در دهد یمرخ C° 50 و 10است. بلوری شدن در دماهای بین

انتقال فاز به طور مشخص ، CMرد. برای ذرات کلوئیدی مناسب دارویی مثل دمای محیط و بدن وجود ندا

به جز برای فوق سرد شدن باالتر فاز سمتیک در طی سرد کردن، مشاهده شده مواد بالک، مشابهی همانند

، مبنایی شود یمدر حالت کلوئیدی شروع C° 20 فقط در زیر CM(. این حقیقت که تبلور 2است )شکل

شوند و در این شرایط داغ، فقط در دمای محیط سرد می انتشارات ست. وقتیسمتیک ا نانو ذراتبرای تهیه

(. به محض گرم 15،11برای چندین ماه باقی بماند ) تواند یم، فاز سمتیک آن شود یمذخیره سازی انجام

. این انتقاالت بسیار کوچک هستند شود یمسمتیک، فقط انتقال فاز بلور مایع مشاهده CMکردن یک انتشار

. به عنوان کند یمپذیرکردن آن را مشکل کمیت برای انتشار کلوئیدی گسترده و به خوبی جداسازی نشده، و

، انعکاس پرتو ایکس با زاویه کوچک و بسیار تیز که نانو ذراتیک ویژگی اضافی برای تعیین حالت سمتیک

(. این انعکاس سمتیک برای 2 استفاده شود )شکل تواند یم، دیآ یم دست¬بهی فاز سمتیک ا هیالاز ساختار

و کم شدت تر است، اما موقعیت آن با مواد بالک وقتی که در شرایط قابل مقایسه اندازه تر پهن ،نانو ذرات

ابدی یمشونده )فاصله( فاز سمتیک با کاهش دما، افزایش گیری شود، قابل قیاس است. وقتی واحد تکرار

اندازه گیری شده C° 20 فوق سرد شده، در به شدتسمتیک نانو ذراتبرای تر بزرگ(، یک فاصله 14)

ی، به دلیل فقدان نظم مولکولی، فقط پراکندگی پرتو ایکس منتشر شده ا هیزاو(. در محدوده گسترده 11است )

بلوری شوند(، C° 5 با ذخیره سازی به عنوان مثال توانند یم نانو ذرات. برای مواد بلوری )شود یممشاهده

ی اولیه و باالتر، قابل رؤیت ها مرتبهکوچک از -ی زاویهها انعکاسگسترده درکنار -ی زاویهها کاسانعویژگی

قابل مقایسه است. بالکتیز است، اما موقعیتشان با لیپید کمتر ها انعکاسبلوری، نانو ذراتاست. برای

ذرا سمتیک روش تهیه نانوامولسیون داغ -سازی فشار باالی یک پیش با یکنواخت اندتو یمذرات استر کلسترول سمتیک، انتشار آبی نانو

( در دماهای باالتر از نقطه ذوب ماتریس لیپید دیآ یم دست¬به 1تراکس-)که به عنوان مثال با ورتکس اولترا

مذاب فشار باال -تهیه شود. فرآیند به عنوان یکنواخت سازی تواند یممربوطه در حضور ماده امولسیون کننده،

( و در اصل شبیه 4، 5) شود یملیپید جامد استفاده نانو ذراتبرای تهیه به طور معمولشده و همچنین شناخته

جریان ساز (. بعد از یکنواخت سازی )با استفاده از یک میکرو16، 1ی لیپید کلوئیدی است )ها ونیامولستهیه

(. µm 4یا 2/0) شود یمصاف ولبه طور معمداغ نانو ذراتی انتشارهاشکاف( -یا یکنواخت کننده پیستون

1Ultra-Turrax Vortexing

155

200تا 100سمتیک با اندازه ذرات متوسط بین نانو ذراتی انتشارها مذاب فشار باال،-یکنواخت سازی

(.15،11) شود یمی آلی ها حاللکه مانع استفاده از کند یمنانومتری را ایجاد

ب جزئی داروها وترکیبات مذاب ممکن است منجر به تخری-دمای باال در طی فرآیند یکنواخت سازی

، یک تر کوچکحساس به دما شود. برای جلوگیری از چنین مشکلی و برای تهیه مواد انتشاریافته با ذرات

ی ها کنندهاستفاده شود. لیپید و تثبیت تواند یم( 11اصالح تحت نام روش امولسیون سازی تبخیر حالل )

. یک پیش شود یمنیست مثل سیکلوهگزان حل دوست در یک حالل آلی که با آب امتزاج پذیر چربی

تراکس تهیه شده و مواد -آب دوست( با ورتکس اولترا ماده فعال در سطحامولسیون خام با فاز آبی )شامل

. کل فرآیند در دمای اتاق یا اندکی است یکنواخت شدهبا استفاده از یک میکروجریان ساز منتشره با فشار باال

. مواد انتشار یافته صاف شود یمل آلی با کاهش فشار و اندکی افزایش دما خارج کمتر انجام شده است. حال

تا از حالت دنشو یمدقیقه حرارت داده 10شده و در دمای باالتر از نقطه ذوب ماتریس لیپید برای حدود

ور مجزا به ط دنتوان یماطمینان حاصل شود. با این روش، مواد منتشره با قطرهای متوسط نانو ذراتسمتیک

(. حالل آلی باقی مانده در مواد منتشره ممکن است یک عیب این روش 11نانومتر تهیه شوند ) 100کمتر از

(.19،15باشد )

با در نظر که که طی ذخیره سازی پایدارند باشد یماندازه ذرات یک نکته حیاتی در توسعه مواد منتشره

ی از ا هیپاکه بر CMهمانطور که برای مواد منتشره پایدار در مواد ماتریس،گرفتن حالت سمتیک نیم

در برابر تبلور، طی تر کوچکفسفولیپید تثبیت شده است، نشان داده شده است. مواد منتشره با اندازه ذرات

، دمای ذخیره سازی باید برای نیبرا(. عالوه 15) ، پایدارترندتر بزرگذخیره سازی نسبت به اندازه ذرات

ذخیره شود، نانو ذراتنظیم گردد: اگر مواد منتشره در دمایی بسیار نزدیک به دمای تبلور ذرات منتشره ت

ماتریس لیپید طی ذخیره سازی متبلور خواهد شد.

از مسیر تزریقی یا چشمی، استریل بودن مواد منتشره یک مسئله مهم است. نانو ذراتبرای به کاربردن

سمتیک فوق سرد شده با اتوکالو کردن در نانو ذراتشره حاصل از که مواد منت دهد یممطالعات اولیه نشان

استریل گردند ) پایدارسازی با مخلوط فسفولیپید/نمک تواند یمبدون افزایش در اندازه ذره C° 121 دمای

، 905یا پلوکسامین )تترونیک 1551صفرا( یا فقط با افزایش کوچکی در اندازه ذره )پایدارسازی با پلوکسامر

BASF ،D-با یک صافی توانند یم((. مواد منتشره کوچک همچنین 2لودویگشافن µm- 2/0 طور که همان

در باال گفته شد، صاف شوند.

1 Poloxamer 188 2 Tetronic 908, BASF, D-Ludwigshafen

159

کننده اثر سیستم پایداری ناپایداری هستند. ها ستمیس، از لحاظ ترمودینامیکی ها آنانتشارهای کلوئیدی به دلیل انرژی سطحی باالی

و انرژی ابندی یمزی ذرات لیپید کلوئیدی، عوامل فعال سطحی که در سطح تجمع برای تهیه و پایدارسا

ی عامل فعال سطحی، پایدارسازی با تثبیت ها یژگیونیاز است. بسته به ، مورددهند یمسطحی را کاهش

( یا یکدوگانه دوستپلیمرهای به عنوان مثال باردارشده( یا فضایی ) فعال در سطح وادمالکتروستاتیک )

ی انتشاریافته، مثل ها همچنین ممکن است بر رفتار فاز لیپید ها کننده. تثبیت شود یمترکیبی از آن دو، انجام

ی سطح که بر ها یژگیوعالوه، سیستم تثبیت کننده ه (. ب20-22، اثر گذارند )ها آنمورفیسم تبلور و رفتار پلی

سمتیک، CM نانو ذرات(. برای تثبیت 25، 21)کند یمدر داخل بدن مؤثر هستند را تعیین نانو ذراتسرنوشت

فسفولیپیدهای خالص شده ) فسفولیپیدهای سویا و زرده تخم مرغ( به تنهایی یا همراه با نمک صفرا سدیم

گلیکوکوالت، سدیم گلیکوکوالت تنها، سدیم اولئات، پلیمرهای مختلف }پُلوکسامر، پلوکسامین، پلی وینیل

شامل مونولورات ساکاروز، بیشتر، یک استر ساکروز 501({، تویین PVAدار شده )استیل به طور نسبیالکل

منجر ها کنندهاند. به استثناء استر قند، همه تثبیت سدیم کازئینات و ژالتین پلی سوکسینات تاکنون آزموده شده

و اندازه ذره مذاب نسبت به پیدایش ماکروسکوپیک-به موادمنتشره کلوئیدی پایدار بعد از یکنواخت سازی

به طور واضح با انعکاس پرتو تواند یم نانو ذرات. حالت سمتیک این دنشو یمطی ذخیره سازی بلند مدت،

ایکس زاویه کوچک، بدون اثر سیستم تثبیت کننده بر موقعیت انعکاس، مشخص گردد.

فرآیند تبلور را تحت تأثیر ، به ویژهCM نانو ذراترفتار فاز به شدت، با این حال، کند یماین سیستم تثبیت

ها کنندهطی ذخیره سازی، دو گروه از تثبیت تبلور مجدد(. بر اساس الگوی تبلور و تمایل به 24) دهد یمقرار

متمایز شوند: دنتوان یم

باال طی تبلور مجددمایل تیی که شامل یک تبلور چندگانه هستند بر تاریخچه دمایی نمونه و ها کنندهتثبیت

)فسفولیپیدها، سدیم اولئات، ساکاروز مونولورات(. دنگذار یمازی تأثیر ذخیره س

مستقل از تاریخچه دمایی نمونه هستند و تمایل کمی بیشتریی که شامل یک تبلور تک مدل که ها کنندهتثبیت

م ی سنتزی، ژالتین پلی سوکسینات، سدیمرهایپلطی ذخیره سازی دارند )سدیم گلیکوکوالت، تبلور مجدد به

کازئینات(.

ذرات سمتیک با یک الگوی تبلور چندگانه و یک تمایل زیاد به که نتیجه نانو ها کنندهویژگی متداول تثبیت

طی ذخیره سازی است، حضور یک زنجیر آسیل در مولکول است. همه مواد منتشره مربوطه یک تبلور مجدد

ی متفاوت ذرات )کروی و ها شکلتوسط دارد احتمال(، که 1)شکل دهند یمرفتار تبلور خیلی پیچیده نشان

1Tween 80

190

، همانطور که در میکروسکوپ الکترونی مشاهده شود یمای شکل( موجود در مواد منتشره ایجاد ¬استوانه

سمتیک پایدارشده با پلیمرها و سدیم گلیکوکوالت نانو ذرات(. برعکس، 15زیر را ببینید( )شکل شده است )

یک تمایل تبلور کمتری طی ذخیره به طور نسبی باالیی دارند، به طور مشخص باوجود اینکه دمای تبلور تنها،

ی تر کنواختی میکروسکوپ الکترونی این مواد منتشره، یک ساختار ذره یها یبررس(. 1)شکل سازی دارند

ک پایدار )یک تثبیت کننده که شامل ی 50زیر را ببینید(. مواد منتشره که با تویین شکل ) دنده یمرا نشان

ی ذکر شده در دسته بندی فوق باشند. اگرچه نانوها گروهدر یکی از توانند ینمزنجیر آسیل است( شدند،

پویشی تفاضلی نشان گرماسنجیفقط یک مدل تبلور طی سرد شدن در 50ذرات سمتیک پایدارشده با تویین

تازه ذوب شده یک الگوی نانو ذراتسمتیک کم است، نانو ذرات( و تمایل به تبلور این DSC) دهند یم

.دهند یممدلی، طی سرد شدن نشان تبلور دو

( )باال( و min/C° 4 گرمایی بدون عملیات، یها نمونهکردن پویشی تفاضلی، سرد گرماسنجیدماهای شروع تبلور ) .3شکل

ماه( وابسته به سیستم تثبیت 5ی ستاره دار ها نمونهماه ) برای 9شده بعد از ذخیره سازی )پایین( برای تبلور مجددمقدار ماتریس لیپید

، لیپوئید E80 : کلستریل میرستات؛CM: ها مخفف% تثبیت کننده. SGC (2 ،)%5به استثناء CM% 4کننده. همه مواد منتشره شامل

، ML؛ منبع : سدیم گلیکوالتSGC: لیپوئید لیستین سویای خالص؛ 100S ، پلی وینیل الکل؛PVAلیستین خالص زرده تخم مرغ؛

منبع مونولورات.

191

اثر ترکیب ماتریسی مدلی بی نظیری برای مطالعه اثر پارامترهایی مثل اندازه ذره و سیستم تثبیت کننده ها ستمیس CMنانو ذرات

ی بهینه ها ستمیس، که حتی در ها آنبر پایداری ذخیره سازی و رفتار فاز است. دمای تبلور به طور نسبی باالی

در یک سیستم دارورسانی قوی برای استفاده عملی ها آن، با این وجود از توسعه شود یم شده هم دیده

.کند یمجلوگیری

در به طور ترجیحی طی ذخیره سازی نشان دهد، تبلور مجددچنین سیستمی باید پایداری باالیی در برابر

ی ذخیره سازی برای و ممکن است ط شود یمکه در طی حمل و نقل ایجاد C° 0 دماهای پایین حدود

محافظت از داروها و مواد پرکننده حساس مثل، فسفولیپیدها از تخریب، نیاز باشد. بنابراین، کلستریل نونانوئات

(CN یک استر با )اتم کربن در زنجیر آسیل و 9CO 15شامل یک زنجیرC غیر اشباع، به عنوان جایگزین

(. هر دو استر در حالت 26سمتیک افزایش یابد ) و ذراتنانمواد ماتریس آزموده شده تا پایداری تبلور

و نه در طی ذخیره سازی )حتی در دماهای یخچالی(. -C° 10 ، نه در سرد کردن تاشوند ینمکلوئیدی متبلور

CO مایع به ایزوتروپیک آن خالص، با این وجود به عنوان ماتریس لیپیدی نامناسب است، زیرا انتقال فاز بلور

حالت سمتیک خود را طی استفاده، از دست CO نانو ذراتکه ک به دمای بدن است، به طوریبسیار نزدی

از نقطه نظر فیزیکوشیمیایی بسیار محتمل باشد، اما طبیعت غیر CN، استفاده از رسد یم. به نظر دهند یم

ل دارو، رفع شود. فیزیولوژیک آن نیازمند این است که برخی مباحث ایمنی آن قبل از استفاده به عنوان حام

که حتی تمایل به CPیا CMبه عنوان افزودنی به استرهای کلسترول زنجیر بلند مثل توانند یمهر دو استر

پایدارتر است، استفاده تبلور مجددسمتیک که در برابر نانو ذراتدارد، برای تهیه CMتبلور بیشتری نسبت به

مربوط به کل CM (10 ،%20 ،%50 %CN ،20 %COبه استرها کم این به طور نسبیشوند. مخلوطی از مقادیر

ذرات نانو تولید مربوط به کل ماتریس لیپید( منجر به 50 ،%40 %CN 40 %CO) CPماتریس لیپید( یا

به ویژهپایدارند، اگرچه دمای تبلور C° 21 ماه در 15در بیشتر از تبلور مجددبرابر که در شود یمسمتیکی

(.5فقط کمی کاهش داشته است )شکل CMشره بر پایه منت برای مواد

192

گرماسنجیی تازه ذوب شده )ها نمونه(( و دماهای شروع تبلور PCSاندازه ذره )اسپکتروسکوپی همبستگی فوتون ) .4شکل

با یک ماتریس در ارتباط با ترکیب ماتریس )چپ( و سیستم تثبیت کننده )راست(. برای مواد منتشره ( min/C° 4 پویشی تفاضلی،

CM/CN تثبیت شده با پلی وینیل الکل، فقط در آغاز تبلور ثبت شده است برای اینکه دمای شروع (C° 0>) به طور توان ینمرا

، کلستریل پالمیتات؛ CP، کلستریل اولئات؛ CO، کلستریل نونانوئات؛ CN، کلستریل میرستات؛ CM: ها مخففتعیین کرد. دقیق

PVA؛ ، پلی وینیل الکلSGC100 : سدیم گلیکوالت؛S.لیپوئید لیستین سویای خالص :

% 95و 5به ترتیب، CPو CMبرعکس، مقدار ماتریس لیپید نوبلورشده برای مواد منتشره با یک ماتریس

ی ا منتشرهمنجر به مواد CMسمتیک نانو ذرات% از ماتریس( با 60) CNباشد. مخلوط کردن مقادیر بیشتر می

، CN، ذخیره شود. اثر توقف دمای تبلور مخلوط نانو ذرات تبلور مجددبدون C° 5 در تواند یمکه شود یم

و پلوکسامر در مواد منتشره با یک مخلوط ماتریس PVA ی پلیمری مثل ها کنندهبا استفاده تثبیت تواند یم

(.5استر کلسترول، افزایش یابد )شکل

تلفیق داروهای نمونهل، اتومیدات و پروژسترون، به عنوان داروهای نمونه با انحالل پذیری ضعیف در آب، ایبوپروفن، میکونازو

% 4(. مواد منتشره شامل 11اند )سمتیک که دارو روی آن بارگذاری شده، استفاده شده نانو ذراتبرای تهیه

CM ( به عنوان تثبی% 2/1/ 5/0به عنوان ماتریس لیپید و یک ماتریس فسفولیپید/نمک صفرا ) ت کننده، با

. داروهای با نقط ذوب کمتر مثل ایبوبروفن، میکونازول و شود یممذاب فشار باال، تهیه -یکنواخت سازی

% نسبت به ماتریس لیپید، با حل کردن دارو در مذاب استر کلسترول، 10با یک مقدار دنتوان یماتومیدات

191

آمده دست¬به% قبلی بیشتر از مقدار 10گذاری ترکیب شوند. بارگذاری بیشتر دارو هنوز بررسی نشده اما بار

ذوب C° 100 (. پروژسترون که در باالتر21لیپید جامد با میکونازول و ایبوبروفن است ) نانو ذراتبرای

( حل شود.<دقیقه 10در یک زمان مناسب ) CM% در مذاب 1فقط در یک غلظت تواند یم، شود یم

کوچک در مورد -پیدایش و مکان انعکاس پرتو ایکسِ زاویه ترکیب دارو در مواد منتشره، روی ویژگی

این وجود جابه جایی به دماهای کمتر ی فاز بلور مایع باها انتقال به ویژهذرات سمتیک، اثری ندارد. حالت نانو

.دهد یمی دارویی با فاز سمتیک را نشان ها مولکولکنش از ، یک برهمDSCدر

ی تازه ذوب شده، پدیده تبلور عمده( برای مواد ها نمونه، min/C° 4پویشی تفاضلی، رماسنجیگدماهای شروع تبلور ) .5شکل

بارگذاری شده در مقایسه با مواد منتشره بدون دارو با اندازه ذره قابل مقایسه بسته به زمان ذخیره سازی.-منتشره دارو

% پروژسترون دارد. به 1را در مواد منتشره با اهمیت نیتر کممایع متفاوت بوده و بلورکاهش دماهای انتقال فاز

استثناء مواد منتشره بارگذاری شده با پروژسترون، دمای تبلور همچنین در حضور دارو کاهش داشته است

داشته باشد. به تبلور مجددترکیب دارو ممکن است یک تأثیر سودمندی بر تمایل دهد یم( که نشان 4)شکل

ماه، در رابطه با اندازه ذره، 12، درطی ذخیره سازی برای حداقل در دارو هشد بار گذاریمواد منتشره

اند. فقط در مواد منتشره پروژسترون دار یک مواد ماتریس، پایدار بوده تبلور مجددظاهرشدن ماکروسکوپی و

. ماه ذخیره سازی، تشخیص داده شده است 12%( بعد از 5در ماتریس لیپید )تبلور مجدد مقدار کوچکی

نانو ذراتی از ایبوبروفن و اتومیدات از ا عمدهمطالعات مقدماتی اولیه، بر آزاد سازی سریع حداقل بخش

سمتیک به فاز آبی، تأکید دارند. این رفتار منجر به توزیع داروی مستقل از حامل، بعد از کاربرد تزریقی

ی داروییِ ها مشابه(. استفاده از 1ده است )ی لیپید نیز مشاهده شها ونیامولسبرای بیشترهمانطور که شود یم

195

زمان اقامت دارو را بعد از کاربرد افزایش داده رود یمها، انتظار بیشتر چربی دوست )مثل استرها( یا جفت یون

(.25-11دوست را نیز دهد )آب به طور نسبیو همچنین ممکن است اجازه بارگذاری با ترکیبات

ل میریستا فراساختاریِ نانو ذرا کلستروبرای بررسی فراساختاری ذرات لیپید کلوئیدی استفاده دنتوان یمی میکروسکوپ الکترونی مختلف، ها روش

شوند.

انجماد یافته به طور مستقیم به سرعت، یک فیلم نازک از مواد منتشره که 1در میکروسکوپ الکترون برودتی

. برعکس، شکستن یخ زدگی، که در دیآ یم دست¬بهو اثر خوبی از شکل ذراتِ طراحی شده، شودمیدیده

، منجر به شود یمو طرح شکست با یک الیه نازکی از فلز سنگین سایه دار شود یمآن نمونه یخ زده شکسته

.کند یمکه همچنین اطالعاتی را در مورد ساختار درونی ذرات فراهم گردد یمتصاویری

CM نانو ذراتای را برای ¬کروی و نزدیک به استوانهیک شکل غیر بیشترتصاویر میکروسکوپ الکترونی

ی از ذرات استوانه ای ا محدودهتحت تأثیر سیستم تثبیت کننده است که به شدت. شکل ذرات دهد یمنشان

2فرش مانندسنگ"تا دقیق شکلی از فسفولیپیدها و با سدیم ا هیپا(. در مواد منتشره که بر 6دارد )شکل "

مشاهده شده که در برابر پرتو الکترون 1است، یک جزء ذره اضافی در روش تهیه انجمادیاولئات تثبیت شده

شکسته شده، در مورد -بسیار ناپایدار است. یک ساختار درونی پیاز مانند برای برخی ذرات در نمونه منجمد

این مواد رسد ر میبه نظ، سپسی این ذرات اشاره دارد. ا کرهمواد منتشره تثبیت شده با فسفولیپید، به شکل

ذرات سمتیک استوانه ای و کروی باشند. منتشره، که شامل دو نوع مختلف از نانو

1 Cryoelectron microscopy 2 Paving stone-like 3 Cryo-preparations

194

( مواد منتشره با سیستم فسفولیپید/ Bو A. ) CM% 4مواد منتشره انتخاب شده شامل Cryoelectronمیکرونمودارهای .6شکل

% 5( مواد منتشره تثبیت شده با Cقابل رؤیت است. ) به طور کامل "حبابی"( جزء ناپایدار، ذرات B%( . )1.2/0.5نمک صفرا )

( مواد منتشره F. )155% پلوکسامر 5( مواد منتشره تثبیت شده با E% پلی وینیل الکل. )5( مواد منتشره تثبیت شده با Dسدیم اولئات. )

. میکروگراف شکست انجمادی دهد یمننده را نشان . بزرگنمایی ها وابستگی شکل ذره به سیستم تثبیت ک50% توئین 5تثبیت شده با

یک نمایش طرح %(.nm 150=bar ،100S 2/1) دهد یمبا یک ساختار درونی پیاز مانند را نشان CMیک تصویری از یک ذره

نیل ، پلی ویPVA، کلستریل میرستات؛ CM: ها مخففای و کروی نیز داده شده است. استوانه CM نانو ذراتمدل برای ساختار

: سدیم گلیکوالت.SGC: لیپوئید لیستین سویای خالص؛ 100Sالکل؛

196

.باشد تر مطلوبکروی حالت ای شکل باید نسبت بهی فاز سمتیک، یک ذره استوانها هیالبه علت ساختار

برابر پرتو الکترون ممکن است با یک سطح انرژی باالتری بنابراین، حساسیت افزایش یافته با ذرات کروی در

ی میکروسکوپ الکترون برودتی در مورد ها یبررسای همچنین در این ذرات ایجاد شده باشد. شکل استوانه از

( که شامل یک مرکز کلسترول استر 12، 11بومی، مشاهده شده ) (LDL)های کم چگالی ذرات لیپوپروتئین

(.15،14سمتیک باشد )است که باید تحت شرایط استفاده شده برای تهیه نمونه در دمای اتاق، در فاز

1ی کوچکها سهیکهای مخلوط و ها، میسلسمتیک، سایر ساختارهای کلوئیدی مثل میسل نانو ذراتعالوه بر

به در مواد منتشره وجود داشته باشند. توانند یمکننده مورد استفاده، ی خودتجمعیِ تثبیتها یژگیوبسته به

ی ها دادهیت شده، یک تنوع در ساختارهای مختلف در توافق با در مواد منتشره که با سدیم اولئات تثب ویژه

وجود ساختارهای درکل (. 6( )شکل 16ی کلسترول بدون استر، مشاهده شده است )ها نمونهمقاله در مورد

ی چربی دوست را نیز حل کنند و منجر به داروها ها آنکلوئیدی دیگر مطلوب نیست، چون ممکن است

، ممکن است منجر به نیبراوهای ترکیب شده در طی ذخیره سازی شوند. عالوه فرآیند توزیع مجدد دار

اثرات فیزیولوژیک اضافی گردند. برای مثال، با یک مقدار اضافی فسفولیپید استفاده شده برای پایدار سازی

یپید تأثیر ( که بر متابولیسم ل11) شود یمامولسیونِ لیپید کلوئیدی، برای تغذیه تزریقی، لیپوزوم ها تشکیل

(.15) شود و ممکن است منجر به یک کاهش تجزیه ذرات امولسیونِ لیپید گذارد یم

گیریخالصه و نتیجهبخش برای دارورسانی نانوذارت سمتیک کلسترول استر فوق سرد شده، یک سیستم حامل جدید و امید

ال با روش اثبات شده یکنواخت ی مختلفی، برای مثها روشبا توانند یمداروهای چربی دوست هستند. آنها

به ترکیب ماتریس، سیستم امولسیون ها آنمذاب فشار باال، تهیه شوند. پایداری در برابر تبلور مجدد -سازی

کننده و اندازه ذرات بستگی دارد. اگر در رابطه با ترکیب، پارامترهای مقدماتی و ذخیره سازی به طور مناسبی

زی در مواد منتشره مایع با در نظر گرفتن اندازه ذره و حالت بلوری مایع مواد در ذخیره سا ها آنطراحی شوند،

باالی ماتریس بلور مایع، انتظار گرانرویی زمانی مربوطه، از نظر دارویی پایدار هستند. ها دورهماتریسی برای

ای ایبوبروفن، دوست همانطور که در باال بری انعقاد را خنثی کنند. داروهای چربیندهایفرآرود که می

ی ها غلظتدر توانند یمبارگذاری شوند که نانو ذراتروی تواند یماتومیدات و میکونازول نشان داده شد،

-جمعدر قبل ی این نوع جدید ذرات، ها یژگیوقابل توجهی ترکیب شوند. اگرچه اطالعات پایه در مورد

ی ها تیفعالی دارورسان هستند. ها ستمیس هنوز در مراحل ابتدایی توسعه به عنوان ها آنآوری شده است

1 Vesicles

191

، تلفیق دارو و تبلور مجددبرابر در مورد پایداری در به ویژه، ها آنبیشتری روی بهینه سازی بیشتر ترکیب

ی سطحی متمرکز شده است.ها یژگیوزمان اقامت و همچنین

عالقه با همه مال موردسمتیک فوق سرد شده، چندین احت نانو ذراتطبیعت لیپید و اندازه ذره کوچک

-. در آینده، برهمدهد یمی کاربرد به صورت واقعی )مثل، تزریقی، چشمی، پوستی، دهانی( را ترجیح ها راه

اولیه مسمومیت قبلی ی بیولوژیکی باید به صورت جزئی مطالعه شوند. مطالعاتها ستمیسکنش های مربوط با

کاربرد داخل وریدی، تأثیر ساختار به ویژهورد تزریق، نتایج امیدبخشی را نشان داده است. درم ها سلول

نیازمند تحقیق و بررسی است. به شدتو توزیع پذیری زیستی، سینتیک داروییماتریس نوع جدید روی

ها LDLذرات سمتیک فوق سرد شده تشابهاتی را در ترکیب و ساختار با هسته بدون پروتئین همانطور که نانو

ی مشابه، ها یژگیودسترس با ممکن است، به دلیل ساختارهای مصنوعی در ها آن(، 11، 12) دهند یمنشان

-51، پتانسیل باالیی داشته باشند )LDL یها رندهیگگیری دارویی تومورهای معین یا مغز با برای مثال، هدف

19.)

195

مراجع1. Lyons RT, Carter EG. Lipid emulsions for intravenous nutrition and drug delivery.

In: Gunstone FD, Padley FB, eds. Lipid Technologies and Applications. New York:

Marcel Dekker, 1997:535–556.

2. Washington C. Stability of lipid emulsions for drug delivery. Adv Drug Deliv Rev

1996; 20:131.

3. Klang S, Benita S. Design and evaluation of submicron emulsions as colloidal drug

carriers for intravenous administration. In: Benita S, ed. Submicron Emulsions in

Drug Targeting and Delivery. Amsterdam: Harwood Academic Publishers,

1998:119–152.

4. Mehnert W, Mäder K. Solid lipid nanoparticles: production, characterization and

applications. Adv Drug Deliv Rev 2001; 47:165.

5. Bunjes H, Siekmann B. Manufacture, characterization and applications of solid lipid

nanoparticles as drug delivery systems. In: Benita S, ed. Microencapsulation. 2nd ed.

New York: Marcel Dekker, 2006:213–268.

6. Westesen K, Bunjes H, Koch MHJ. Physicochemical characterization of lipid

nanoparticles and evaluation of their drug loading capacity and sustained release

potential. J Control Release 1997; 48:223.

7. Malmsten M. Liquid crystalline phases. In: Malmsten M, ed. Surfactants and

Polymers in Drug Delivery. New York: Marcel Dekker, 2002:51–86.

8. Müller-Goymann CC. Liquid crystals in drug delivery. In: Swarbrick J, Boylan JC,

eds. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. New York: Marcel Dekker,

2002:834–853.

9. Bunjes H, Rades T. Thermotropic liquid crystalline drugs. J Pharm Pharmacol 2005;

57:807. 10. Kelker H, Hatz R. Handbook of Liquid Crystals. Weinheim: VerlagChemie, 1980.

11. Kuntsche J, Westesen K, Drechsler M, Koch MHJ, Bunjes H. Supercooledsmectic

nanoparticles: a potential novel carrier system for poorly water soluble drugs. Pharm

Res 2004; 21:1834. 12. Ginsburg GS, Atkinson D, Small DM. Physical properties of cholesteryl esters. Prog

Lipid Res 1984; 23:135.

13. Madhusudana NV. Recent advances in thermotropic liquid crystals. CurrSci 2001;

80:1018. 14. Kuntsche J, Koch MHJ, Drechsler M, Bunjes H. Crystallization behavior of

supercooledsmecticcholesterylmyristate nanoparticles containing phospholipids as

stabilizers. Colloid Surf B 2005; 44:25.

15. Wendorff JH, Price FP. The structure of mesophases of

cholesterylesters.MolCrystLiqCryst 1973; 24:129.

16. Bock T, Kleinebudde P, Müller BW. Manufacture of emulsions by means of high-

pressure homo genization: influence of homogenization parameters, oils and

surfactants. In: Müller RH, Benita S, Böhm B, eds. Emulsions and Nanosuspensions

for the Formulation of Poorly Soluble Drugs. Stuttgart: Medpharm Scientific Publ.,

1998:201–236.

17. Sjöström B, Kronberg B, Carlfors J. A method for the preparation of submicron

particles of sparingly water soluble drugs by precipitation in o/w-emulsions. I.

Influence of emulsification and surfactant concentration. J Pharm Sci 1993; 82:579.

199

18. Sjöström B, Westesen K, Bergenståhl B. Preparation of submicron drug particles in

lecithin-stabilized o/w emulsions. II. Characterization of cholesteryl acetate particles.

Int J Pharm 1993; 94:89.

19. Sjöström B, Kaplun A, Talmon Y, Cabane B. Structures of nanoparticles prepared

from oil-in-water emulsions. Pharm Res 1995; 12:39.

20. Garti N, Yano J. The roles of emulsifiers in fat crystallization. In: Garti N, Sato K,

eds. Crystallization Processes in Fats and Lipid Systems. New York: Marcel Dekker,

2001:211–250. 21. Ueno S, Hamada Y, Sato K. Controlling polymorphic crystallization of n-alkane

crystals in emulsion droplets through interfacial heterogeneous nucleation. Cryst

Growth Des 2003; 3:935. 22. Bunjes H, Koch MHJ. Saturated phospholipids promote crystallization but slow

down polymorphic transitions in triglyceride nanoparticles. J Control Release 2005;

107:229.

23. Illum L, West P, Washington C, Davis SS. The effect of stabilizing agents on the

organ distribution of lipid emulsions. Int J Pharm 1989; 54:41.

24. Liu F, Liu D. Long-circulating emulsions (oil-in-water) as carriers for lipophilic

drugs. Pharm Res 1995; 12:1060.

25. Kuntsche J, Westesen K, Bunjes H. Supercooledsmectic nanoparticles—influence of

the stabilizer system on physicochemical properties. ProcIntSymp Control Release

Bioact Mater 2003; 30:199.

26. Kuntsche J, Westesen K, Bunjes H. Supercooledsmectic nanoparticles—influence of

the matrix composition on the phase behavior. ProcIntSymp Control Release Bioact

Mater 2003; 30:182. 27. Bunjes H. Influence of different factors on the structure and properties of

nanoparticles from solid triglycerides. Ph.D. Thesis. University of Jena, 1998.

28. Cavalli R, Caputo O, Gasco MR. Solid lipospheres of doxorubicin and idarubicin. Int

J Pharm 1993; 89:R9.

29. Murtha JL, Ando HY. Synthesis of the cholesteryl ester prodrugscholesteryl

ibuprofen and cholesterylflufenamate and their formulation into phospholipid

microemulsions. J Pharm Sci 1994; 83:1222.

30. Meyer JD, Manning MC. Hydrophobic ion pairing: altering the solubility properties

of biomolecules. Pharm Res 1998; 15:188.

31. Versluis AJ, Rump ET, Rensen PCN, van Berkel TJC, Bijsterbosch MK. Synthesis

of a lipophilic daunorubicin derivate and its incorporation into lipidic carriers

developed for LDL receptor-mediated tumor therapy. Pharm Res 1998; 15:531.

32. van Antwerpen R, Gilkey JC. Cryo-electron microscopy reveals human low density

lipoprotein substructure. J Lipid Res 1994; 35:2223.

33. van Antwerpen R, Chen GC, Pullinger CR, et al. Cryo-electron microscopy of low

density lipoprotein and reconstituted discoidal high density lipoprotein: imaging of

the apolipoprotein moiety. J Lipid Res 1997; 38:659.

34. Deckelbaum RJ, Shipley GG, Small DM. Structure and interactions of lipids in

human plasma low density lipoproteins. J BiolChem 1977; 252:744.

35. Kroon PA. The order–disorder transition of the core cholesteryl esters of human

plasma low density lipoprotein: a proton nuclear magnetic resonance study. J

BiolChem 1981; 256:5332. 36. Edwards K, Silvander M, Karlsson G. Aggregate structure in dilute aqueous

dispersions of oleic acid/sodium oleate and oleic acid/sodium oleate/egg

phosphatidylcholine. Langmuir 1995; 11:2429.

200

37. Rotenberg M, Rubin M, Bor A, Meyuhas D, Talmon Y, Lichtenberg D. Physico-

chemical characterization of intralipid emulsions. BiochimBiophysActa 1991;

1086:265.

38. Bach AC, Férézou J, Frey A. Phospholipid-rich particles in commercial parenteral fat

emulsions: an overview. Prog Lipid Res 1996; 35:133.

39. Firestone RA. Low-density lipoprotein as a vehicle for targeting antitumor

compounds to cancer cells.BioconjugateChem 1994; 5:105.

40. Dehouck B, Fenart L, Dehouck MP, Pierce A, Torpier G, Cecchelli R. A new

function for the LDL receptor: transcytosis of LDL across the blood–brain barrier. J

Cell Biol 1997; 138:877. 41. Kreuter J. Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs. Adv Drug Deliv Rev

2001; 47:65.

201

مالحظااا بیولااوژیکی و مهندساای باارای

ذرا دارورساانی ناانو هاای سیساتم توسعه

فلزی جهت هدف گیری تومور

جولیو اف. پشیوتی و لورنس تامارکین ویل، مریلند، ایاالت متحده آمریکاشرکت علوم سیت ایمون راک

مقدمه

شامل جراحی به همراه یک رژیم شیمی به طور عمومی ، اولین درمان تومورهای جامد قابل جدا کردن،به تازگی

به دلیل برگشت پذیری و جابه جا شدن بیماری، بیشتردرمانی و یا پرتودرمانی است. متأسفانه، این روش

ی سرطانی جدید، باید داروهای چندعاملی که ها درماندادن این الگو، در خورد. برای تغییر یمشکست

ی تومور موجود در تومورهای جامد را دارند به آنجا رسانده شوند.ها سلولقابلیت تخریب جمعیت ناجور

های تحویل ذره که قادرند از یستمسهدف گیری کردن داروهای سرطان به سمت تومورهای جامد با

(. تحت 1-1شود ) یمبگریزند تسهیل ( RES) 1سیستم بیگانه خواری سفید با ها گلبولتوسط پاکسازی شدن

محیط تومور به مجرای تومور نشت کرده و درون میکرو ابتداهای تحویل دارو، یستمس، این مطلوبشرایط

ارای لیگاندهای ی طراحی شوند که دا گونهداروها ممکن است به (. به عالوه، این نانو4، 5یابد ) یمتجمع

ذرات را به درون ی خاصی درون تومورهای جامد متصل شده تا نانوها سلولتومور باشند و به -هدف گیرنده

به طور انحصاریهای تحویل ذره که قادر است داروهای سرطان را یستمستومور جامد پیوند دهند. با طراحی

، این به دنبال آنی سالم نیز کاهش یابد. اه بافتدر یک تومور جدا کند، ممکن است تجمع داروها در

ی سرطان را افزایش دهد و بنابراین برای ها درمانهای دارورسانی ممکن است تأثیر نسبی و ایمنی یستمس

شوند. یمی درمانی استفاده ها شاخصافزایش

ی گرفته ا تازهروح ، نانو آوری¬فنذرات، با همگرایی داروسازی و پایه نانو ی اخیر، دارورسانی برها سالدر

(. در اصل، اختالط این دو زمینه منجر به تولید مسیرهای سنتزی جدید با پتانسیل دستیابی به 9-6است )

به آوردن عامل فعال، دست¬بهگیری شده است: جستجوی طوالنی بعد از هدف دارورسانی به تومور هدف

1 Reticuloendothelial System (RES)

11

202

ذرات ممکن است ، قابلیت تغییر این سیستم نانوجایی که در تومور جامد نیاز است. بنابراین طور انحصاری در

ی تومور ها سلول( که جمعیت ناجور 1عاملی شود )شکل درمانگرهای چند برای اولین بار منجر به توسعه نانو

نشان داده شده، 1دهد. همانطور که در شکل یمموجود در یک تومور جامد را شناسایی و مورد حمله قرار

گیری تومور، نیمه گریز )نیمه مخفی(، واحد تکراری هدف-ن است یک ایمنیاین مسیرهای مفروض ممک

از تر بزرگذره که ها روی یک نانو ینادرمانگرهای چندگانه و یک بخش سنجش و تشخیص باشد که همه

گیرند. یمنانومتر نیست، قرار 40

ت کلوئیدی که از نظر شیمیایی ذرات روی دو نوع از ذرا پایه نانو سال گذشته، زمینه دارورسانی بر 20طی

ها یستمس(. هر دو این 15-10پذیر زیستی )متمایزند، متمرکز شده است: لیپوزوم ها و پلیمرهای تخریب

کرده/ به دام انداخته و عامل فعال را به عنوان ذره حل شده، در دارداروهای فعال را درون ساختارشان کپسول

پذیر آزاد تخریببرای پلیمرهای زیستنطور که توصیف شد، هما ،ها، یا ذرات کوچکمورد لیپوزوم

فلزی هستند. همانند همتاهای آلی خود، ذرات فلزی یک نانو ذراتنمایند. یک پدیده جدید در این زمینه یم

گیری تومور برای مسیرهای هدف به تازگیقدمت طوالنی استفاده در زیست شناسی دارند؛ اگرچه فقط

.اند شده دار فرمول

روی موانع بیولوژیکی که نانوذره فلزی "مالحضات بیولوژیکی"شود. بخش یماین فصل به سه بخش تقسیم

ی کوچک درمانگر ها مولکولگیری تومور و رساندن پروتئین و شود، دارو رسانی با هدف یمبا آن روبرو

متمرکز خواهد شد.

عاملی ای چندذره نانو نمایش طرح کلی یک درمانگر .1شکل

201

ی سالم بدن وجود دارند، درحالی که بقیه طی رشد و پیشرفت ها بخشبرخی از این موانع به صورت طبیعی در

سه مثال از نانوذره فلزی، دارورسانی با "ذره فلزی های دارورسانی نانو یستمس"یابند. بخش یمتومور تحقق

های یستمسی از ا خالصه، به ویژهکند. یمن موانع را توصیف ی خاص برای غلبه بر ایها روشهدف تومور و

آهن مغناطیسی و طالی کلوئیدی مورد بحث قرار خواهد گرفت. بخش آخر نانو ذراتدارورسانی بر پایه

منظوره متمرکز شده که رساندن درمانگرهای چندگانه سرطان با فلزی چند نانو ذراتروی طراحی و ساخت

ا هدف قرار داده است.یک نانو ذره فلزی ر

مالحظا بیولوژیکی (RES)سیستم بیگانه خوار پاکسازی با

نانو کردن دار فرمولپایه لیپوزوم و پلیمر باید در های دارورسانی بر یستمسدروس آموخته شده دقیق در مورد

از قرار گرفتن در دهد بالفاصله بعد یمفلزی در نظر گرفته شوند. پیشینه طوالنی وجود دارد که نشان ذرات

( 1فلزی محافظت نشده به احتمال زیاد تحت فرآیند اتصال پادتن )اُپسیناسیون نانو ذراتمعرض گردش خون،

های خون که ینپروتئقرار خواهند گرفت. فرآیند اُپسیناسیون فرآیندی است که RESدر خون و پاکسازی با

های اُپسینی شامل ینپروتئشوند. یملزی متصل ف نانو ذراتبه سطح اند شدهبه عنوان اُپسین شناخته

، 5، ترومبواسپوندین1، فاکتور ویلبرند اصلی2، آپولیپوپروتئین1Cو 1Cهای مکمل ینپروتئها، ایمونوگلوبین

(. 19-14های پیوندی مانوز هستند ) ینپروتئو 4فیبرونکتین

ها معروف به بیگانه خواری از ا دستهبا ها به عنوان لیگاندهایی که به محض پیوند با سطح ذرات، اُپسین

های بیگانه خواری کاپفر، ها سلولکنند. یمعمل از طریق تشکیل پیوند و کشیدن به درون 6ی کاپفرها سلول

کنند و به عنوان یمتخصصی هستند که در کبد مستقر هستند و جزء سلولی اولیه سیستم مهارکننده بدن را ارائه

RES شرایط فیزیولوژیکی، شوند. در یمشناختهRES دار شده مثل به سرعت و به طور مؤثر ذرات اُپسین

نانو ذراتکند. برای مثال، در موش با تزریق داخل وریدی یمباکتری و ذرات کلوئیدی را از بدن پاک

طالی کلوئیدی که فقط شامل داروی پیوند شده به سطحشان نانو ذراتمحافظت نشده طالی کلوئیدی )مثل

دقیقه بعد از تزریق، از جریان خون 10تا 4طال در نانو ذرات% این 94تا 90کنیم که یمد( مشاهده هستن

های محافظت نشده سازگاری ی توزیع زیستی قدیمی از لیپوزومها دادهشوند. این مشاهدات با یمپاکسازی

دارند.

1 Opsinization 2 Apolipoproteins 3 Von Willebrand Factor 4 Thrombospondin 5 Fibronectin 6 Kupffer

205

اشباع شدنی است، چون RESف دهند که حذ یمپایه ذره نشان کارهای اولیه در زمینه دارورسانی بر

ذره ای تسکینی )مثل مسیرهای فاقد ترکیب حیوانات پیش تیمار شده با مقدار زیاد دارو یا مسیرهای نانو

به دام نیفتاده در کبد نانو ذرات(. در نتیجه، 20-25کنند ) یمتجاوز RESمحصول فعال( از ظرفیت فاگوسیت

تر برای جذب و حذف یعملدر دسترس هستند. یک روش امدتومورهای جو طحال برای رساندن دارو به

RESی آب دوست مثل پلی اتیلن گلیکول ها مسدود کنندهذره است به صورتی که ، اصالح سطح نانو

(PEG و همچنین کوپلیمرهای ) تترونیک و پلورونیک را فعال در سطح موادی ها خانوادهاز مسدود کننده

"نامرئی" RESرا برای ها آنکلوئیدی نانو ذراتمواد آب دوست به سطح داشته باشد. پیوند/اتصال این

دهند یمعمر گردش خون طوالنی نشان تثبیت شده از نظر فضایی، نیم نانو ذرات، چنین به طور معمولکند. یم

ذرات ممکن است به صورت غیر فعال، با نانو دار کردن¬فرمولو همانطور که در زیر بحث شده است، این

(.24-25ی خونی فراوان تغذیه کننده، در تومور جامد تجمع یابند )ها رگشت کردن از ن

گریزی، توانایی سیستم ایمنی برای تشخیص و پاکسازی ی دارای پتانسیل رادارها مولکولماهیت و ساختار

یب یک پلیمر، ( نشان داده که غلظت و ترک29دهد. به عنوان مثال، مقیمی ) یمرا تحت تأثیر قرار نانو ذرات

را بعد از تزریق زیرپوستی تغییر استیرنذرات پلی ، به طور قابل توجهی توزیع زیستی نانو501پلوکسامر

کم پیوند زده شود، به طور نسبیی ها غلظت( پلیمر پلوکسامر، در ETOXی اتیلن اکسید )ها دمدهد. وقتی یم

ی باالتر ها غلظتشوند، در حالی که در یممولکول یک شکل قارچ مانند یا مسطح روی سطح ذرات فرض

شوند. ذرات یمبه دقت پیوند شده، به شکل یک قلم مو مانند روی سطح ذرات فرض ETOX یها دمپلیمر ،

شوند، انداخته می ی لنفاوی اولیه یا ثانویه گیرها گرهها در بیگانه خواربا شکل قارچ مانند به راحتی توسط

گریزند، و از طریق سیستم لنفاوی ی لنفاوی میها گرهقلم مو مانند را دارند از یی که شکلها آندرحالی که

شوند. در کار آزمایشگاهی، ما همچنین مشاهده کردیم، روشی که حمل شده و دوباره به جریان خون وارد می

اند روی دهدار شده با دارو، پیوند داده شطالی کلوئیدی پوشش نانو ذراتی مخفی به سطح ها مولکولبا آن

های دار کردن¬فرمول% 94(. همانطور که در باال توصیف شد، در 10گذارد ) یمتأثیر ها آنتوزیع زیستی

پیوند داده شده با یک نانو ذرات) 1توزیع یکنواختطالی کلوئیدی نانو ذراتمتنوع تثبیت شده با دارو،

دقیقه پس از تزریق 10تا 4( 2( الفاTNF)های معالج، فاکتورهای مردگی تومور ینپروتئمقدار اشباع از

پراکنده منفرد طی مرگ حیوانات وقتی که نانو ذراتشوند. کشندگی این یمپاکسازی RESوریدی توسط

مسدودی کلوئیدی طال سیاه شده بود، مشخص شد. چندین پلیمر ها رسوبدر اثر تجمع ها آنکبد و طحال

1 Monodispersed 2 Tumor Necrosis Factor (TNF)

204

( برای PEG-THIOL) PEGو شکل مونوتیول دار شده 1واکس، کارب2، تترونیک1کننده شامل پلورونیک

و پاکسازی، مورد آزمون قرار گرفتند. اگرچه هر چهار دسته از پلیمرها با RESکردن جذب مسدودتوانایی

، وقتی PEG-THIOLشوند، فقط یمذرات طالی کلوئیدی، در یک لوله آزمایش پیوند داده و تثبیت نانو

گردد. یمو پاکسازی RESشود مانع جذب یمق که به صورت وریدی تزری

ذرات تثبیت شده با پلوکسامر، ما معتقدیم که پلیمرهای بر پایه پلورونیک، تترونیک و برخالف نانو

5یدریلسولفذره طالی کلوئیدی را ندارند. با این وجود، حضور گروه کربواکس، توانایی پیوند با سطح نانو

دهد که به طور مستقیم با سطح ذره پیوند داشته باشد، یمبه آن اجازه PEG (PEG-THIOL)روی مولکول

به شکل PEG-THIOLیها مولکولو بین درمانگرهای پروتئینی پراکنده شود. در این مورد، ما معتقدیم که

شود و پاسخ بیولوژیکی )مثل جلوگیری کردن از شناسایی سیستم یمفرض نانو ذراتقلم مو مانند در سطح

ی( آن شبیه مثال دیده شده در فوق است.ایمن

یوندهای اپسین و پی سطح و بار است و ممکن است تنظیم کردن ها وجههای سطح شامل اندازه، شکل/ یژگیو

تواند روی پاکسازی ذره، با یمشوند، را نیز شامل شود. اندازه ذره یممقداری که آنها به سطح ذرات متصل

(.11-15دو مکانیسم تأثیر گذارد )

کنند. دوم، در یمرا به طور مؤثرتری فعال RESمسیر مکمل برای پاکسازی توسط تر بزرگنخست، ذرات

های سیاهرگی وجود دارد، ممکن ینوسس کلونی سازی ها سلولدرونی که در ییها مکانخمیر قرمز طحال،

رسد که برای یمثر دومی به نظر نانومتر(. ا 200از تر بزرگبر اساس اندازه، ذرات را تصفیه کنند ) تنهااست

50تا 4بر پایه فلزی در اندازه نانو ذراتفلزی، مثل نانو ذراتها نسبت به اولیه لیپوزوم دار کردن¬فرمول

نانومتری، مسئله سازتر باشد. همچنین همانطور که در زیر توضیح داده شده، اندازه ذره ممکن است بر توانایی

مؤثر به بافت تومور، تأثیر گذارد.برای دارورسانی نانو ذرات

ذرات فلزی در نظر گرفته شود زیرا بار کلی سطح ممکن نانو دار کردن¬فرمولبار سطحی همچنین باید در

کنش با برای برهم ها آنپاکسازی شوند و همچنین توانایی RESاست میزان اینکه کدام ذرات توسط

)یا RESدهند، تعیین کند. برای مثال، یمور را تشکیل ی خونی جدید تومها رگکه کلونی سازی ها سلول

حالی که ذرات چربی خنثی به آسانی کند در یمبه آسانی ذرات چربی آنیونی را پاک سیستم بیگانه خوار(

به بیشتر( که PEGدارند )مثل RESهای کاتیونی یک سیستم گریز از (. لیپوزوم11،15-14شوند ) ینمپاک

(.16، 11شوند ) یمور متصل توم کلونی سازسطح

1 Pluronic 2 Tetronic 3 Carbowax 4 Sulfhydryl

206

های پیوندی به ذره، با یک فرآیند فعال است که با آن اپسین RESدار شدن ذره و پاکسازی فرایند اپسین

شود. غلبه بر این یم آنها وارد درونبه دهد و یمهای موجود در کبد و طحال شناخته شده، پیوند بیگانه خوار

RESگیرنده تومور است. بنابراین، حتی وقتی پاکسازی هدف رسانی باموانع بیولوژیکی اولین مرحله در دارو

به طور کافی انجام شود، موانع فیزیکی ایجاد شده در طی تشکیل و پیشرفت تومور جامد، باید برای توسعه

یک مسیر دارورسانی فلزی با هدف تومور، در نظر گرفته شود.

تومور 2زاییو رگ 1تشکیل رگ( فرضیه خود را در مورد توصیف مدل رگ زایی، رشد و پخش شدن تومور، 15لکمن )، فو1911در سال

منتشر کرد. یک جزء اصلی این فرضیه این است که تومورهای جامد، در پاسخ به فشارهای فیزیولوژیکی مثل

ی ها رگی خونی جدید از ها رگشود یمکنند که منجر یمکمبود اکسیژن در بافت، عواملی را ترشح

ی خونی تازه ساخته شده به طور اجتناب ها رگ سرانجامد جوانه زده و به سمت تومور رشد کند. موجو

پیچد. چنین رگ زایی برای اطمینان از ادامه روند رشد و پیشرفت یمناپذیری در توده تومور جامد به هم

ند متمرکز شده است.بسیاری از درمانگرهای سرطانی جدید روی این فرای به تازگیتومور مورد نیاز است و

زند، در یمی خونی طبیعی موجود جوانه ها رگی خونی جدید از ها رگزایی، فرآیندی است که با آن رگ

ها از جمله سرطان و التهاب و همچنین در رویدادهای فیزیولوژیکی طبیعی مانند ضخیم شدن یماریبانواع

زایی و طول بهبودی زخم، به عنوان مثال، رگ در دهد. یمدیواره رحم، توسعه فولیکول، و بهبود زخم رخ

های انحالل پذیر در خون ینپروتئو ها پالکتبه هم پیوسته است که توسط به شدتتشکیل لخته فرآیندهای

(.19شود ) یمتنظیم

ی کوچکی از فاکتورهای انعقادی، تشکیل لخته آبشارهاپس از جراحت، فاکتورهای بافت آزاد شده از طریق

شود. ، ازطریق تبدیل ترومبین فیبرینوژن به فیبرین منجر میها لختهگیری به شکل در آخرکند که یمرا القا

زایی متنوع شامل انواع متنوع رگ -را برای آزادسازی فاکتورهای حامی ها پالکتترومبین همچنین

د فیبروبالست و رش 2 (، فاکتورVEGF A,B, C) به ترتیب Cو A ،B 1عروقی کلونی سازفاکتورهای رشد

های متنوع یمآنزکند تا یمرا تحریک کلونی سازی ها سلولکند. سرانجام، ترومبین، یمفعال 2-آنژیوپوتین

(.50، 19شود ) یم ها قسمتاز این VEGFمربوطه را برای تخریب غشای پایه آزاد کند که باعث انتشار

کنش با کالژن زایی از طریق برهمرگ -حامی یها عاملهمچنین ممکن است برای آزادسازی این ها پالکت

-ی حامیها عاملکنش با فاکتور ویلبرند، به کار برده و فعال شوند. این یا به طور غیرمستقیم از طریق بر هم

1 Vascularization 2 Angiogenesis 3 Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF)

201

ی فیبرین ها لختهدهد که رشد کرده و از طریق یمرگ پیرامون پیغام کلونی سازهای زایی به سلولرگ

زایی مثل فاکتورهای ضد رگ ها پالکتزایی مورد بررسی، دامه فرآیند رگ(. در ا51مهاجرت کنند )

زایی شده و موجب تحریک کنند که مانع رگ یمرا آزاد TGFβ-1، پالسمینوژن و 1-ترومبواسپوندین

زایی این های حامی و ضد رگ یامپکنند. کنترل محکم یمشود که به توقف لخته شدن کمک یمهایی یمآنز

یابد. یمزایی پایان شود، رگ یمتعمیر بافت کامل دهد که وقتی فرآیند ترمیم و یم اطمینان را

بیشتری خونی جدید غیرعادی است، ها رگ، مکانیسم تعادل و ثبات برای کنترل تشکیل تومورهای جامددر

ی بافت ها ملعازایی انجام شده و رشد و پیشرفت تومور ادامه دارد. برای مثال، بیان ساختاری حمایت از رگ

ی بنیادی حمایت کننده ممکن است مکانیسم لخته شدن را با گردش عوامل انعقاد خون ها سلولبا تومور و

(. در واقع 51،52شود ) VEGF و انتشار ها پالکتموجب انعقاد سرانجامتحریک کند تا VIIaمثل فاکتور

ن حالت انعقادی و پیشرفت تومور نشان ی معقولی در مقاالت وجود دارد که یک ارتباط قوی بیها نمونه

ها که عملکرد یباد( این ارتباط قوی را با نشان دادن اینکه آنتی 56و همکارانش ) 1(. گاسیک54،55دهد ) یم

، کرامر و همکارانش به تازگیشوند، آشکار کردند. یمکنند، مانع تغییر شکل ریوی یم مسدودرا ها پالکت

ی توموری درحال گردش در خون، از فاکتور بافت آزاد شده ها سلوله در آن ( بر مدلی تأکید کردند ک51)

ی معمولی ها رگاز ها آنکنند تا از مهاجرت یمبه عنوان وسیله تحریک مکانیسم لخته شدن استفاده

ی ثانویه شوند.ها شکلموجب تغییر در آخرعبور کنند و کلونی سازی ها سلولجلوگیری شود، تا از مانع

مشخص شده، مشکل این است که نوعی سلول ممکن است تومورهای جامد را نه فقط با حمایت زگیبه تا

شود، یمزایی، بلکه با توانایی حمایت قوی در برابر سیستم ایمنی که موجب یک پاسخ ضدتوموری رگ

ستند که از ها ههای مشتق از مونوسیتبیگانه خوار، (TAMs) 2های همدست با توموربیگانه خوارایجاد کند.

ها بیگانه خواری از ا گستردهکنند. برخالف انواع یمیک رگ به منطقه کم اکسیژن در بافت تومور مهاجرت

)رخ نمود( تغییر فنوتیپ TAMsی معمولی و مناطق دارای اکسیژن تومورها حضور دارند، ها بافتکه در

و IL-10 ،TGFβتم ایمنی مثل های سرکوب کننده سیس، سیتوکینTAMsدهد. برای مثال، رانشان می

در مراکز کم اکسیژن تومورها که در ارائه TAMs(. سرانجام، 55-40) کند یمپروستاگالندین ها را ترشح

ممکن است به طور غیر مستقیم با کم کردن TAMs(. بنابراین، 41شوند ) یم ژن مؤثر نیستند، مستقرآنتی

توموری مؤثر، به رشد تومور کمک کند.توانایی سیستم ایمنی برای ایجاد یک پاسخ ضد

به محض به دام افتادن در منطقه کم اکسیژن تومورها، ممکن است شروع به حمایت از رشد TAMsدر واقع،

بیان فاکتورهای TAMsتومور کند. در پاسخ به فشار کمبود اکسیژن در مناطق کم اکسیژن تومرهای سخت،

1 Gasic 2 Tumor-Associated Macrophages (TAMs)

205

ی تومور این ها سلول(. 42-45کنند ) یم( را تنظیم HIF-2و HIF -1القای کمبود اکسیژن )به ترتیب 2و 1

ها، فاکتورهای ینپروتئاز HIF(. خانواده 44کنند ) یمفاکتورها را در پاسخ به کمبود اکسیژن نیز بیان

که به عنوان عناصر پاسخ دهنده DNAجابه جا شده، به مناطق مخصوصی در ها هستهرونویسی هستند که به

منجر به رهایش در آخرشوند تا بیان ژن را تحریک کنند و یمشود، متصل یماکسیژن شناخته به کمبود

VEGF (.44،42، 46شوند ) یمها وسلول های توموری بیگانه خواربه وسیله

عروقی کلونی سازفاکتور رشد ریک به خاطر توانایی آن در تح 1910در اواخر سال (VEGFعروقی ) کلونی سازفاکتورهای رشد

ی مویرگی شناخته شدند. نفوذپذیری ایجاد شده با ها شبکهی کوچک موجود در ها رگنفوذپذیری عروق و

VEGF1ای حفره مانند یسهکهای از تشکیل اندامک (VVOs ناشی ، )(. 41-49شود ) یمVVOs ی ا مجموعه

)در از لومینال تا آبنومینال کلونی سازی ها سلولی به هم پیوسته است که تمام فاصله ها حفرهها و یسهکاز

با حضور یک پوشش VVOsها به مولکول ، دسترسی ماکروVEGFدهد. در غیاب یمرا پوشش کلیه(

شود. در پاسخ به تحریک یمدر ارتباط است، محدود کلونی سازدار که با غشای پالسمای سلول غشایی حفره

VEGF ،های پالسما از مکان لومینال ینپروتئب، پالسما و شوند تا اجازه عبور عناصر ردیا یمباز ها حفره

ها را دهند.به فضای خارج رگی بافت VVOs، از طریق کلونی سازی ها سلول

ی خونی ها رگی درون سلولی نیز نفوذپذیری ها حفرهی داخل سلولی و ها روزنهی اضافی مثل ساختارها

ی ها سلولی بیضی و کروی بین ها روزنه( 60نش )و همکارا 2دهند. برای مثال، هاشیزوم یمتومور را افزایش

ها روزنهکند. این یمکنند، توصیف یمرا پشتیبانی MCa-IVکه رشد تومورهای کلونی سازی خونی ها رگ

ی خونی تومور ها رگهای کلونی ساز( برای 60نانومتری( گزارش شده ) 40-50ی )ها سوراخاز تر بزرگ

گیرد. به عالوه، محدوده یممیکرومتر قرار 1/1رومتری با مقدار میانگین میک 1/5تا 1/0است و در محدوده

میکرومتر گزارش شده است. اگرچه مطالعه اضافی نیاز است، حضور 9/0تا 2/0ی خارج سلولی از ها حفره

کندکه با آن نانو ذرات سیستمی پیشنهاد میا بالقوهدار، یک مکانیسم ی فوق العاده دریچهها روزنهچنین

یلترکننده مثل کبد، یک اندامی فهای دارورسانی به صورت غیرفعال در تومورهای جامد نسبت به سایر اندام

یابند. یمنانومتری توصیف شده است، تجمع 100تا 40داری در محدوده ی دریچهها سوراخکه در آن

نسبت داده VEGFایی باز، افزایش نفوذپذیری رگ و ته نشست یک لخته فیبرینی، به رگها پاسخدر بین

شود، یک رگ با پوشش یم، با تولید یک رگ مادر شروع VEGFزایی باشود. در لخته فیبرینی رگ یم

1 Vesicular vacuolar organelles 2 Hashizume

209

ی خونی جدید با یکی از سه مکانیسمها رگ، تشکیل سپسشود. یممشخص 1ضعیف غشای پایه و پریسیت

و تکثیر کلونی سازی ها سلولجرت ی مادر ممکن است متحمل جوانه زدن، مهاها رگدهد. اول، یمرخ زیر

ی ها سلولشوند، که بین 2لومینالعبوری ی ها پلی مادر ممکن است متحمل پل زدن در ها رگشوند. دوم،

شود. یم، استفاده تر کوچکی ها کانالشود و برای تقسیم کردن حفره سلول مادر به یمتشکیل کلونی ساز

کند. سرانجام، در طی یمی کوچک جدید را ایجاد ها رگنه، ی چندگاها کانالی با ها رگ، این سرانجام

خورد تا دو رگ را تشکیل دهد. یمتشکیل پوشش رگ، رگ مادر پیچ

ی خونی تومور ها رگسازی توصیف رگی نوزاد تحت کنترل شدید دو فرایند هستند: تشکیل رگ ها رگدر شرایط فیزیولوژیک معمولی،

ی خونی جدید است که از یک سلول اصلی ها رگ(. تشکیل رگ، تولید نزیوژژآنزایی )( و رگواسکولوژنز)

زایی این عروق تازه تشکیل شده با شود، در حالی که در طول رگ یمپیش ماده یا آنژیوبالست آغاز

ی خونی تازه تشکیل شده و ها رگدهند. این یمزدن جوانه، دستور به انجام شاخه و VEGFهایی شامل یغامپ

ی ها سلولها، ی دیواره( و عناصر ساختاری شامل پریسیتها سلولی پشتیبان ) ها سلولک سری حساس، با ی

های خارج سلولی شامل یامپشوند، فرآیندی که با یمهای خارج سلولی تقویت ای نرم و ماتریس یچهماه

PDGF ،1 EDG 1وP1S یر (. سرانجام، طی رشد جنینی، تشکیل رگ تغی61شود ) یممنظم و هماهنگ

ها و مثل افرین ها دافعی شیمیایی و ها جاذبدهد تا برای نیازهای اندام تهیه کننده، با بیان متمرکز یموضعیت

تشکیل (. به طور کلی، این فرایند به تشکیل بسترهای عروقی بسیار منظم، 62-65ها، متناسب شوند )نوروپیلین

شود. یموچک منتج یدهای کورها و یرگموها، یانشری خونی، ها رگاز شده

ی ها سلولی خونی جوانه زده، ها رگی خونی،آرایش اتفاقی ها رگزایی در تومورها، سازماندهی رگ

فاقد ماتریس خارج سلولی بیشتردهد که درمجموع یک رگ که یمی پریسیت مانند را نشان ها سلولتومور و

با واسطه به طور نسبی، فرآیندی است که اه رگدهد. نفوذپذیری باالی این یمسازمان یافته است را تشکیل

VEGF یی ها مولکولشود و به ذرات کلوئیدی مثل کربن کلوئیدی و طالی کلوئیدی همچنین یمانجام

ی ها نمونهدهد. در یمدار شده و آلبومین اجازه بیرون ریزی های فلوئورسانشامل رادیوایزوتوپ ها، دکستران

ی خونی ها سلولشوند تا دریاچه عروقی از یمقی عبور کرده و آمیخته ها از بستر عرومشخص، اریتروسیت

(.60تشکیل دهند )

1 Pericytes 2 Translumenal

210

و 1دهند. چانگ یمرا تشکیل "ی خونی تومورها رگ"ی تومور خودشان ها سلولگزارش شده، به تازگی

را در یک مدل تومور روده بزرگ موش توصیف "موزائیکی"ی خونی ها رگ( حضور 65همکارانش )

و تومور هستند که با فلوئورسانس کلونی سازی ها سلولی خونی موزائیکی شامل هر دو ها رگد. این انکرده

را کشت کرده LS174Tی تومور سرطانی روده بزرگ موش ها سلولقابل تمایزند. در این مطالعه، چانگ

ه است. با تشکیل منتقل کرد SCID، به موش(GFP)که به صورت پایدار برای بیان پروتئین فلوئورسانس سبز

4Cyهای یستمسی تومور استفاده شده، در حالی که ها سلولبرای شناسایی GFPتومور، بیان درون سلولی

گزارش ها آناند. استفاده شده کلونی سازی ها سلولمزدوج با رودامین، برای شناسایی 104/11CD-وآنتی

اند، نشان نداده کلونی سازی مربوط به سلول ا لکهی آزمایش شده، هیچ ها رگ% از 14کردند که نزدیک به

را "رگ خونی تومور"دهد که تابشی از یماما فلوئورسانس سبز خط سلولی تومور کشت شده را نشان

ی ها رگ( که گزارش کردند نفوذپذیری 69و همکارانش ) 2سازد. برعکس نتایج گزارش شده با مونسکی یم

ومور است، محل کاشت سلول تومور در مطالعات انجام شده زا تحت تأثیر محل کاشت سلول تخونی رگ

ی خونی ها رگی موزائیکی تأثیری نداشت. این ها سلولتوسط چانگ وهمکارانش روی حضور و درصد

ی تومور پراکنده برای انتقال بیماری، ها سلولکنند که با آن یمشود مکانیسمی را ارائه یمموزائیکی، تصور

ی موزائیکی مشابه آنچه در فوق توضیح داده شد، همچنین ها سلولد. بنابراین، این شون یموارد جریان خون

گیری ی سرطان با هدفها درمان( که دلیل مهمی برای 65شود )در بیماران با سرطان روده بزرگ مشخص می

ت ی خونی تازه تشکیل شده، ممکن اسها رگگرها، یعنی زایی است، زیرا هدف اصلی برای این درمانرگ

در همه موارد وجود نداشته باشد.

یا شبکهزایی تومور و فشار سیال درون رگگیرنده های دارورسانی هدفبعضی اوقات نامتراکمی ذاتی سیستم عروقی تومور، هدفی برای توسعه حامل

صورت ای ممکن است به ی نانوذرهدرمانگرها، این ها آن، شده است. به دلیل اندازه نانو ذراتتومور برپایه

ی ها کنشغیرفعال از عروق سوراخ دار تومور به درون بافت بریزند تا در تومور جامد تجمع یابند. برهم

. مونسکی و اند شدهنشان داده کلونی سازی ها سلولمیزبان همچنین برای کنترل میزان نامتراکمی -تومور

ط به نوع تومور بلکه به موقعیت آن ی خونی تومور نه فقها رگ( نشان دادند که میزان تخلخل 69همکارانش )

نیز بستگی دارد. برای مثال، نفوذپذیری ذاتی عروق در تومورهای سرطان پستان انسان به مکان کاشته شدن آن

مقایسه با تومورهای مشابه در بافت چربی ی قرار گرفته در دیواره جمجمه درتومورهابستگی دارد. اگرچه

دار فلورسان، نفوذپذیری کمتری دارند.نسبت به شناساگرهای نشان اه آنزا هستند، پستان، بسیار رگ

1 Chang 2 Monsky

211

زایی پیوسته و یک سیستم لنفاوی دیر تشکیل با این وجود، تشکیل یک لخته درون توموری، در حضور رگ

( در تومور جامد را افزایش دهد. این حالت فشار IFP) 1یا شبکهشود تا فشار سیال درون یمیافته، ترکیب

است. برای تومورهای جامدای در مانع اصلی برای نفوذ درمانگرها برپایه ماکرومولکول یا نانوذره خون، یک

غلبه مؤثر بر این مانع، سیستم دارورسانی نانوذره ای باید شامل عناصری باشد که این شیب فشار درونی را

یف شده است.توص IFPبشکند. در زیر دو دسته از ترکیبات درمانگر برای ازبین بردن شیب

زاییدرمانگرهای ضد رگاست. اصول و VEGFکردن پیام دهی مسدود، تومورهای جامددر IFPیک انتخاب شفاف برای کاهش

هایش یرندهگبا VEGFکنش کردن برهم مسدودکه برای 2های مونوکلونال یبادمطالعات بالینی با آنتی

ی خونی جدید بلکه موجب پسرفت ها رگنع تشکیل دهد که آنتی بادی نه تنها ما یمطراحی شده، نشان

ی ها رگبه عنوان فاکتور بقا برای VEGFی که با نقشی که ا مشاهدهشود، یم قبلی ی استقرار یافتهها رگ

(.11،10خونی تازه تشکیل شده، سازگاری دارد )

سازماندهی مجدد و های مونوکلونال، موجب ظهور یک یبادسازی با چنین آنتیبه طور قابل توجه، آماده

شود یمنامیده 1نرمال کردن به اصطالحشود. این فرآیند، که یمی خونی درون تومورها ها رگبازسازی

-ی خونی نرمال شده با پریسیتها رگدهی ی خونی موجود، بهبود پوششها رگ(، شامل قطع کردن 12،10)

جب بهبود جریان خون در تومورهای جامد، ها و استقرار مجدد غشای پایه است. به طور کلی، نرمال کردن مو

ی که در بیماران سرطان روده بزرگ نیز نشان داده شده است( و استقرار ا مشاهدهدر تومورها ) IFPکاهش

شود. ترکیب این رویدادها تجمع و تأثیر درمانگرهای یمیک شیب فشار ایستا در طرف دیگر دیوار عروق

بخشد. یمثانویه مثل شیمی درمانی را بهبود

در عروق تومور و همکاری پیشنهاد شده آن با شیمی VEGFضد نرمال کردنبا این وجود یک اخطار با

( وجود دارد که در آن 11) "شدن پنجره نرمال"، یک دوره زمانی به نام در ظاهردرمانی وجود دارد.

به طور د. این دوره زمانی شو یمهای شیمیایی بهینه درمانبا پرتو تابشی یا VEGFهمکاری درمانگر ضد

)مثل، قبل و بالفاصله است به وسیله دو دوره زمانی که در آن ترکیب شدن کمتر مؤثر است احاطه شده موقت

، وقتی که تومورهای جامد با عروق گردش کردن (. تعجب آور نیست که، قبل از نرمالشدن در ادامه نرمال

و شیمی درمانی بی نتیجه است. VEGFاری درمان ضد شوند، همک یمدار/طاقت فرسا حمایت خون سوراخ

با استقرار مجدد یک شیب فشار رگ، تأثیر دمانگرهای ثانویه را بهبود IFP، افت کردن در طی نرمال

1 Interstitial Fluid Pressure 2 Monoclonal 3 Normalization

212

شود، تأثیر یمموجب مرگ عروق جدید تومور VEGFبخشد. سرانجام، هنگامی که یک درمانگر ضد یم

کند یمیابد. این اطالعات، با این وجود، پیشنهاد یمدوباره کاهش و پرتوئی، VEGFهای ضد یدرمانشیمی

در بیماران سرطانی باید به و شیمی درمانی، پنجره نرمال شدن VEGFکردن همکاری بین ضد بیشینهکه برای

طور واضح شناخته شود تا حداکثر همکاری بین این دو درمانگرها را تضمین کند.

یا شبکهخون درون کاهش واسطه سیتوکین در فشارTNF در ابتدا به عنوان یک عامل سرم جدا شده از خون موش تیمارشده با اندوتوکسین توصیف شد که

به عنوان TNFامید به استفاده از 1950شود. با این وجود در سال یمتومورهای جامد 1باعث خون مردگی

از بین رفت، سرنوشتی که به طور تقریبی( 12کند ) یمدرمانگر سرطان با سمیت تهدیدکننده زندگی که ایجاد

ی تومور پیش بالینی است. سمیت اصلی ها مدلیم اند، نشان دادن امیدی در سهها در آن بیشتر سیتوکین

پایین است. به شدتفشار خون TNFمشاهده شده طی استفاده سیستماتیک از

را با محدود کردن TNFوسیع شاخص درمانی ( بهبود 15، 11تا آن زمان که کارهای اولیه لینارد و لیجون )

نشان داد که ترکیب ILP 2شده ، فرآیند اندام جداTNFدارورسانی آن به تومور جامد نشان داند. برای

درمانی موضعی، موجب پاسخ دارورسانی متمرکزشده از طریق جراحی سیتوکین با به کار بردن شیمی

-15شود ) یمخورند، یمی مرسوم مراقبت شکست ستانداردهااضدتوموری قابل تحمل در بیمارانی که در

را تحت کنترل درآوردند TNFبه تومورهای جامد، لینارد و لیجون TNF(. با موضعی کردن دارورسانی 12

شود، را تحریک یمهای ممکن که با آن سیتوکین باعث یک پاسخ ضد توموری یسممکانتا حداقل یکی از

ی توموری ها سلولباعث مرگ برنامه ریزی شده انواع به طور مستقیمن است ممک TNFکنند. برای مثال

( و ایجاد نشت عروقی در 11پایه سیستم ایمنی ) ی ضدتوموری برها پاسخسازی و رسیدن به (، فعال16،14)

(.51،50شود ) یمدر تومورهای جامد IFP(، که منجر به تخریب شیب 19، 15ی خونی تومور شود )ها رگ

سازگار IFPو شیمی درمانی، با یک کاهش در TNFت بالینی انجام شده روی تنظیم زمان/ترتیب مشاهدا

زمان با شیمی درمانی انجام شده قبل یا هم TNFاست. به منظور دستیابی به حداکثر پاسخ ضد توموری، درمان

تایج بهینه کمتری را ، نTNFدرمانی و ادامه دادن با درمان است. ترتیب برعکس یعنی، نخست انجام شیمی

درمانی حساس کنند و در شوند تا تومورها را نسبت به شیمی یماستفاده TNFبا ILPکند. در واقع، یمایجاد

درمانی در تومورهای جامد در ارتباط است بالینی، این مشاهده با مصرف بهینه عوامل شیمیی پیشها مدل

کلوئیدی نانو ذراتبا استفاده از ILPبرای شبیه سازی به تازگییی که ها تالش(. در بخش بعدی، ما 52)

1 Hemorrhagic necrosis 2 Isolated limb protocol (ILP)

211

، بلکه شیمی درمانی )مثل داروی شیمی درمانی TNFکنیم، که نه تنها برپایه طال انجام گرفته را توصیف می

کند. یمی موش متوقف ها سرطان( را در 1پاکلیتاکسال

موانع درون حفره تومور: موانع درون توموری

ای باید ذره های دارورسانی نانو یستمسه رساندن مؤثر عوامل ضد تومور به تومورهای جامد، به منظور دستیابی ب

دار را پیداکرده و فرار کنند، عروق تومور سوراخ RESبه طور مؤثری از تشخیص سیستم ایمنی به وسیله

مانی که این پیش داشته باشد. با این حال، حتی ز IFPزمان روشی برای کاهش بیرون بریزند، و به طور هم

کنند که ممکن است یمهای درون توموری، یک مانع اضافی را ارائه یطمحنیازها برآورده شود، ریز

باید بر موانع فضایی استقرار یافته به وسیله نانو ذراتدارورسانی مؤثر را به حفره تومور بی نتیجه گذارد. این

از یک شبکه فیبری از تشکیل شدهماتریس چسبناک ماتریس خارج سلولی تومورهای جامد غلبه کنند. این

ی بافت بنیادی وتومور به حالت تعلیق در ها سلولپروتئوگالیکان است که در آن -الیاف کالژن با آرایش

.اند آمده

های بزرگ موجود در ماتریس خارج سلولی، عبور و نفوذ ماکرومولکول Iجهت گیری فیبرهای کالژن نوع

ای از طریق حفره تومور های دارورسانی نانوذره یستمسهای با وزن مولکولی باال و ترانو دکس IgG ،IgMمثل

گیری فضایی فیبرهای کالژن منفرد و الیاف کالژن اندازد. مانع اصلی استفاده از کالژن، جهت یمرا به تأخیر

تر بزرگت ذرات بسته به نوع تومور، فضای کوچک بین فیبرهای کالژن منفرد ممکن است مانع حرک .است

نانومتر را به تأخیر 110تا 14که الیاف کالژن ممکن است عبور ذرات با قطر بین نانومتر گردد، درحالی 50از

-رسد که توسط برهم یمبیندازد. جالب توجه است، در مدل تومور موش، سهم نسبی شبکه کالژن به نظر

و پیچیدگی شبکه به موقعیت کاشت تومور بستگی شود، زیرا چگالی کالژن میزبان کنترل -ی تومورها کنش

(.51دارد )

گیری تومور غیرفعال در برابر فعال هدفدار تومور یک مکانیسم ابتدایی است که با آن نانوذره برای دستیابی به نشت غیرفعال از طریق عروق سوراخ

نسبت انتشار به عنوان مکانیسم اولیه درمانگرها به برند. در طی نشت، نانو یمی ریز تومور از آن بهره ها سوراخ

درمانگرها کنند. در حقیقت، تجمع غیرفعال نانو یمی سرطانی تکیه ها سلولبرای دارورسانی به جایی به جابه

برای محدودکردن توزیع زیستی درمانگرها طراحی شده است.

گیرنده تومور را داشته هدف ممکن است مهندسی شوند تا لیگاند های نانو ذراتبرای بهبود افزایش درمان،

ی بالقوه بنیادی هدایت کند. این ها سلولو کلونی سازی ها سلولرا به تومور، ها حاملباشند که رساندن این

1 Paclitaxel

215

های واسطه یسممکانی تومور با ها سلولدرمانگرها به وسیله گیرنده همچنین به جذب نانوهای هدفلیگاند

گیرنده تومور کند. مثالی از لیگاندهای هدف یم،کمک 1و فوتولیز نرادرونهای یرندهگشدن گیرنده شامل

-59بادی است )های سطح سلول آنتی یرندهگو همچنین EGF ،TNFشامل، الیگوساکاریدها، فولیک اسید،

55.)

ی تومورها مدلی ها مدلدر تربیشبالینی است که های پیش یابی یافتهی نانوذره ای در برونها درمانچالش نهایی در توسعه

-، بعد از امید بخش بودن این مطالعات پیشبه طور معمولشود. یمتومور موش برای تنظیمات بالینی انجام

شوند و در یمآزمایش FDAهدایت شده با GLPبالینی، داروهای معالج داوطلب در مطالعات سم شناسیِ

ااین حال، آزمایش چنین درمانگرهایی در بیماران با واقع این مطالعات برای اطمینان از ایمنی بیمار نیاز است. ب

های کلینیکی، درمان حیوانات اهلی یی که به طور طبیعی رخ داده بسیار حیاتی است. پیش ازآزمایشها سرطان

)به عنوان مثال، حیوانات خانگی( مبتال به تومور غیر قابل جراحی/بی توجه بر مبنای استفاده خوب ممکن است

ی به دست آمده ازمدل تومور حیوانی فراهم کند. تخمین زده شده که تنها در ها دادهی را با یک درک بیشتر

% از آن تومورهای جامد متنوع که به 24تا 10میلیون گربه و سگ وجود دارند که 110ایاالت متحده آمریکا

ری ممکن است به عنوان چنین حیوانات بیما در آخر(. ما اعتقاد داریم که 90طور طبیعی ایجاد شده دارند )

ای برای شرایط انسانی استفاده شوند و ممکن است اطالعات باارزشی راجع به کارآیی دارو در بیماران وسیله

سرطان انسانی فراهم کند.

ذره فلزی های دارورسانی نانو یستمسر دارورسانی با هدف د ها آنشناسی دارند، کاربرد ذرات فلزی تاریخچه طوالنی در استفاده زیست اگرچه نانو

تشخیصی و یها عنوان شاخصذرات طالی کلوئیدی به تومور به تازگی شرح داده شده است. برای مثال، نانو

ها را به مشابه، اگرچه خواص مغناطیسی نانو ذرات آهن آن طور. بهانداستفاده شده 1940سال درمانی از اوایل

ها در ، استفاده از آناست( ساخته MRIس مغناطیسی )یک ابزار ارزشمند برای تصویربرداری رزونان

های یژگیودر بخش بعدی، ما شرح داده شده است. به تازگی ،مغناطیسی هدفمند به تومور جامد دارورسانی

ی دارورسانی هدفمند به تومور را ها حاملکردن آنها به دار فرمول، مالحظات سم شناسی و نانو ذراتاین

توصیف کردیم.

1 Potolysis

214

آوری¬فنطال و آهن کلوئیدی در بیو نانو ذرا ی بر استفاده از ا مهمقد طال نانو ذرات

ی چند رنگی را با واکنش دادن کلرید طال با سدیم ها محلول( هنگامی که 91، مایکل فارادی )1541در سال

و قدردانی از ا نانو آوری¬فندانست که به خاطر تأسیس مبنای ینمکرد، این حقیقت را یمسیترات، تولید

ی ا محدودهطالی کلوئیدی بود که در نانو ذراتکرد سنتز یمدانست، آنچه درواقع توصیف ینمشود. او یم

طال برای نیازهای مختلفی در علو م داروسازی نانو ذراتنانومتر قرار داشت. از آن زمان 100تا 12از قطر

دهند، های زیستی بدون تغییر فعالیت پیوند مین، این کشف که ذرات با پروتئی1940استفاده شدند. در سال

(. اهمیت ویژه مبحث 92در ایمنی شناسی و آسیب شناسی بافتی، هموار ساخت ) ها آنراه را برای استفاده از

نانو ذراتکنونی استفاده طوالنی مدت طالی کلوئیدی در درمان آرتریت روماتیسمی و همچنین استفاده از

طال به صورت داربستی برای استفاده در نانو ذرات، به تازگیدرمان سرطان کبد است. طالی رادیواکتیو برای

(.91اند ) و حسگرهای زیستی آرایش یافته DNAتشخیص

ذرا آهن نانو و MRIذرات آهن هم در زمینه تشخیصی و هم درمانی با کاربرد ویژه به عنوان عوامل متضاد برای از نانو

اکسید آهن به عنوان عوامل نانو ذراتصورت مغناطیسی استفاده شده است. دو نوع از دارورسانی هدفمند به

( و اکسید آهن فوق SPIO) 1پارامغناطیس اکسید آهن سوپر نانو ذراتتصویربرداری استفاده شده است:

ه با عوامل تثبیت کنند نانو ذراتاین به طور معمول(. 95) (USPIO) 2پارامغناطیس العاده کوچک سوپر

و SIPOsشوند. تفاوت اصلی بین یمها پوشش داده یلیکونسمتنوعی شامل دکستران، آلبومین، نشاسته و

USPIOs شود. هر دو ذرات ممکن است به عنوان عوامل یممربوط ها آنعمر گردش خون به اندازه و نیم

ر گیرند، ، اگرچه ی لنفاوی مورد استفاده قراها گرهمخالف در تصویر دستگاه گوارش، کبد، طحال،

USPIOs مغز و عضله 1هایی مانند کم خونی موضعی یماریبممکن است برای نشان دادن تجمع خون در

قلب مورد استفاده قرار گیرند.

ذرا فلزی در انسان ایمنی استفاده از نانوبه طور این زمینه فلزی در نانو ذراتذرات لیپوزوم و پلیمری، پذیر زیستی مانند نانوبر خالف ذرات تخریب

ای محدود است. از ذره های نانو یستمسی سم شناسی در دسترس برای چنین ها دادهتازه هستند و بنابراین نسبی

1 Superparamagnetic iron oxide 2 Ultra-small superparamagnetic iron oxide 3 Ischemia

216

طالی کلوئیدی نانو ذراتدیدگاه تاریخی، بحث در مورد سمیت طالی کلوئیدی ممکن است از استفاده

جمع آوری شده باشد. 1940رادیواکتیو به عنوان یک درمان سرطان در اواخر سال

Au طالی کلوئیدی از نانو ذراتبه طور خاص، ساخته شده و برای درمان سرطان کبد و تومور بدخیم 195

رادیواکتیو که به نانو ذرات(. اطالعات ایمنی نشان داد که سمیت مشاهده شده از این 96،94اند )استفاده شده

ن در معرض تشعشع است. هیچ سمیت قابل اثباتی از خود صورت داخل وریدی تجویز شده به دلیل قرار گرفت

ی دیگر، طال همچنین خنثی و از لحاظ بیولوژکی سازگار گزارش ها گزارشاین ذرات ذکر نشده است. در

طالی کلوئیدی نانو ذراتما روی ایمنی GLP(. اطالعات حاصل از مطالعات سم شناسی 91شده است )

گذشته )پاشیوتی و همکارانش، مشاهدات منتشر نشده( توافق دارد. مانند طال، تثبیت شده با دارو، با اطالعات

( نشان دادند که 99( و لوبی )95اثری هستند، آلکسیو )آهن نیز از نظر بیولوژیکی، حامل دارویی بی نانو ذرات

مثل و موش صحرایی هیچ سمیت قابل تشخیصی ) ها موشذرات مغناطیسی پوشش داده شده با دکستران، در

40LDهای آهن یالسنشان داد که 1(. بنابراین، مطالعات بالینی استفاده از اپی روبیسین99،95اند )( نشان نداده

شوند یمآهن، قابل تحمل نانو ذراتشود، به خوبی نسبت به خود یمبا سمیتی که به عامل فعال محدود

(100،99.)

ذره فلزی شیمی پیوند نانوها و سایر ینپروتئهای پیوند، شامل جذب سطحی یسممکانفلزی درک نانو ذراتویی ی دارها حاملدر توسعه

با یکی از سه مکانیسم داروهاها و سایر ینپروتئفلزی است. برای طالی کلوئیدی، نانو ذراتداروها به سطح

-، برهمدوست¬آبها، پیوند یونی و یسممکانشوند. دو تا از این یمبه سطح ذره طالی کلوئیدی متصل

دهند. روش سوم شامل یمی با کیفیت پایینی را نتیجه ها حامل بیشترضعیفی هستند که به طور نسبیی ها کنش

ی طالی ها اتممولکول و بین سولفیدریل/تیول آزاد بیو کوئوردینانسیتشکیل یک پیوند کواالنسی داتیو/

ند، انرژی معادل یک پیوند کواالنسی دارند یوندهای داتیو بسیار پایدار هستپذرات است. موجود در سطح نانو

به (. به عالوه، ما 101،10شوند ) یمتیوتریتول یا مرکاپتواتانول شکسته و فقط با عوامل کاهنده قوی مثل دی

ی سطحی متنوعی است ها گروهایم که شامل ای تولید کردهشده دارنانوذارت طالی کلوئیدی عامل تازگی

OHو 2NH ،COOH ،SHی عاملی شامل ها گروهرت کواالنسی مفید است. این که برای تثبیت دارو به صو

یوندهای شیمی متقاطع که به خوبی توصیف شده استفاده شوند پممکن است برای پیوند دادن داروها از طریق

)سیلین و همکارانش، مشاهدات منتشر نشده(. EDCوجفت شدگی برپایه NHSمثل تشکیل استر برپایه

1 Epirubicin

211

برپایه آهن، پیوند دارو نخست از طریق اتصال غیر مستقیم دارو به پلیمر پوشش دهنده اطراف ذره برای ذرات

آهن پوشش نانو ذراترا به سطح HIV( پپتید گیراندازی 102شود. برای مثال، آلپورت و ویسلدر ) یمانجام

شش دوتایی اولئیک ( یک پو101داده شده با دکستران متصل کردند. در روش دیگر، جین و همکارانش )

اجازه 1اطراف نانوذره آهن مرکزی استفاده کردند که به دوکسوروبیسینF 121پلیمر پلورنیک اسید و

تفکیک شود در حالی که بر پوشش دیواره برای افزایش ماهیت دوست¬آبدهد در این الیه یم

مغناطیسی این است که ذرات ی ذره تکیه دارد )قبلی را ببینید(. یک جنبه منحصر به فرد ذرات دوست¬آب

کنند. برای مثال، از طریق تحریک مغناطیسی، ذرات گرم شده و نشان یمخودشان یک درمان جدید ارائه

ی سرطانی مفید است )بعدی را ببینید(.ها سلولداده شده که در فرسایش حرارتی

طال و آهن نانو ذرا مطالعا پیش بالینی و بالینی روی دارورسانی طال را نانو ذ

6091-CYT نانومتری از طالی کلوئیدی قرار گرفته و به 26یک داروی چندظرفیتی است که روی ذرات

(. این دارو با پیوند 10کند ) یمآلفای انسانی نوترکیب درون تومورهای جامد را جدا TNFصورت فعال،

طالی نانو ذراتسطح ( برPEG-THIOLگلیکول )اتیلنو مشتق تیولی پلی TNFیها مولکولکواالنسی

تومور MC-15به سرعت در CYT-6091(. پس ازتزریق داخل وریدی، 10کلوئیدی ساخته شده است )

ی سالم حیوانات ها اندام( و سایر RESکمی تا هیچ در کبد، طحال )مثل از یابد و یمسرطان روده تجمع

ر وقتی که رنگ دهد. تجمع توموری توسط یک تغییر مشخص در رنگ تومو یمتجمع نشان

شود و با فعالیت وتجزیه تومور خاص با یمکند، مشهود یمطالی کلوئیدی ایجاد نانو ذراتقرمزروشن/بنفش

TNF 6091، سرتنجامزمان است. هم-CYT کمتر سمی است و در کاهش بار تومور مؤثرتر ازTNF بود

ی ها سوراخدهد که یمی تجربی ما نشان اه دادهپاسخ ضدتوموری با مقدار کمتر دارو حاصل شد. بیشینهزیرا

را TNFبه داخل تومور را تسهیل کرده، توزیع زیستی CYT-6091ذاتی عروق جدید تومور، نشت غیرفعال

پیوند شده به سطح TNFشود. داخل تومور، هر مولکول یمواندام های سالم ها بافتمحدود و مانع آسیب

ممکن است یکی از دو عملکرد را انجام دهد. اول، همانگونه که دار شده، PEGطالی کلوئیدی نانو ذرات

به عنوان درمانگر ضدسرطان استفاده CYT-6091مورد انتظار است، TNFاز فعالیت بیولوژیکی شناخته شده

شود. مطالعات فوق در مدل یمگیرنده تومور استفاده به عنوان یک لیگاند هدف TNF، تر مهمشود، دوم و یم

انجام شد و بنابرین اثر ضد توموری مشاهده شده ممکن است به TNF ،15-MCوده حساس به سرطان ر

ی این تومور باشد. با این حال، در تومورهای مالنومای ها سلولبه TNFخاطر یک فعالیت مستقیم/پیوند

1 Doxorubicin

215

10F/16B حساس بهTNF ،6091در انسان-CYT 6091دهد. اگرچه یمدیفرانسیلی نشان سینتیک دارویی-

CYT موجب تجمع مشابهی ازTNF 10در تومورهایF/16B شود، تنها مهار زودگذری از رشد تومور یم

مشاهده شده است. این اطالعات با غیر یکنواختی سلولی شناخته شده از تومورهای جامد، ترکیب شده و از

کند. یک یمنند، حمایت ک یمنانودرمانگرهای فلزی چندعاملی که به تومورهای جامد در چندین سطح حمله

مثالی از چنین حاملی در زیر ارائه شده است.

ذرا آهن نانو

به یک ورید که طرف نانو ذراتتحویل اپیروبیسین جفت شده باذرات آهن، توسط تزریق داخل وریدی

4/0-5/0مقابل به تومور واقع شده، انجام گرفته است. در همان زمان، یک میدان مغناطیسی، در محدوده

دقیقه در اطراف محل تومور ایجاد شده است. اطالعات پیش بالینی در جوندگان نشان داده 54تسال، به مدت

کند بلکه به طور قابل توجهی یمذره را درون تومور جامد متمرکز ی دارویی نانوها حاملکه نه تنها این شیوه،

های مشابهی را ات بالینی، این مطالعات یافتهبخشد. در مطالع یماثر ضدتوموری درمان اپیروبیسین را بهبود

% از بیماران تحت درمان، در ارتباط با مناطق تومور، 40دهند: ذرات مغناطیسی تشخیص داده شده در یمنشان

این اطالعات با آزمایش بافت شناسی بافت تومور تأیید شده سپس دهد. یمذرات آهن را نشان رنگ نانو

دهد که ذرات بعد از حذف میدان مغناطیسی توسط یمالعات پیش بالینی نشان است. اطالعات حاصل از مط

RES ذرات را نشان ی تصفیه کننده سالم مثل ریه و کلیه، حضور نانوها اندامشوند. دیگر یمپاکسازی

(.95-101دهند ) ینم

ذرا فلزی برای فرسایش حرارتی تومورها نانو

( استفاده از درمان حرارتی را برای معالجه تومورهای جامد 105گیلکریست و همکارانش ) 1941در سال

( و نیلسن و 104پیشنهاد کردند. اطالعات پشتیبان مثل دستاوردی که توسط جوردان و همکارانش )

شوند. یمحساس C° 51 ی تومور در دماهای باالتر ازها سلولدهد که یم( فراهم شد، نشان 106همکارانش )

نانو ذراتبا حرارت، استفاده از تابش فراصوت و امواج ماکروویو به استفاده از درمان تومورهای جامد

شود. درجه حرارت یمهای مغناطیسی ایجاد یدانممغناطیسی پیشرفت کرده است که حرارت در پاسخ به تغییر

شود، یمایجاد و به نوبه خود قدرت درمان، با شدت میدان مغناطیسی و اندازه شیئی که به آن میدان مغناطیسی

ی سرطانی ها سلول( نشان دادند با استفاده از این دستاورد، نابودی 101گردد. بابینکووا و همکارانش ) یمتعیین

ی سالم است. در دو روش سعی شده تأثیر درمان تخریب حرارتی بهبود یابد. اولین تغییر شامل ها سلولبیش از

باالتریندرمانی یا شیمی درمانی است. روش دوم م مثل پرتوی مرسوها درمانهمراه کردن درمان حرارتی با

ی ها سلولدهد. با این وجود در این دماهای باال، یمدرجه سانتیگراد افزایش 44به 51تا 54دمای درمان را از

219

گیرند که یک اثر جانبی است و با تزریق مستقیم ذرات داخل تومور ممکن است بر یمطبیعی تحت تأثیر قرار

را ببینید(. 91غلبه کرد )برای بررسی مرجع آن

ای برای درمان حرارتی تومورهای جامد توصیف ذره یک روش دوم نانو به تازگی( 105هرش و همکارانش )

دار شده، توصیف که آمین سیلیس/طال شامل یک ذره یا هسته سیلیسسنتز یک نانوپوشش ها آن .اندهکرد

کوچک طال از طریق نانو ذراتنانومتر( طال مجهز شده است. این 1-1کردند که با ذرات فوق کوچک )

به عنوان در آخرمتصل شدند. این ذرات بسیارکوچک طال سیلیسکنش با گروه آمین، به سطح هسته برهم

پوشش طالی متراکم را طالی اضافی کاهش یافته تا نانو ها آنشوند که بر یمی استفاده ا هستهی ها مکان

پالسمون قابل تنظیم در ناحیه نواراین فرایند برای سنتز ذرات طالی پوشش داده شده با یک تشکیل دهند.

نزدیک مجاز است. قرار دادن این ذرات در معرض یک منبع نور )مثل لیزر دیودی( با طول موج زیر قرمز

د، که منجر به گرم ی موجود در سطح طال )مثل پالسمون( برانگیخته شونها الکترونشود یمنانومتر باعث 520

شود موجب یمبرانگیخته لیزر دنبال شود. تزریق بینابینی این ذرات در نزدیک تومورکه با نور یمشدن ذره

شود. یمSCID ( و رشد تومورها در موش TVT) 1کاهش قابل توجهی در تومورهای مقاربتی قابل سرایت

درمانگرهای چند عاملی نانو

ی منفرد شیمیایی، بیولوژیکی یا ها درمانفلزی برای تحویل هدفمند نانو ذراتبحث قبلی ما روی استفاده از

ای یندهفزای اخیر، به طور ها سالفیزیکی )مثل حرارت( به تومورهای جامد متمرکز شده بود. با این وجود، در

ر مداوم، ی منحصر به فرد دیده شوند که به طوها اندامممکن است به عنوان تومورهای جامدروشن است که

بحث شد، در قبلدهند. همانطور که یمخود را با محیط در حال تغییرشان، با تغییر دادن فنوتیپ تطبیق

هماهنگ شده ادامه رشد تومور و به طورکند که یمرا ارائه ها سلولای از تومورهای جامد یک مجموعه

که هر عامل منفرد معین، بدون در نظر گرفتن باشدرسد بعید یمتضمین شود. به نظر ها بافتانتقال آن به سایر

توانایی خود برای انجام در مدل تجربی تومور، نتایج دقیقی را در بیماران سرطانی فراهم کند.

های دارورسانی نانوذره فلزی با آن مواجه است، حمله به جمعیت یستمسی نهایی که ها چالشبنابراین، یکی از

در تومور جامد است که با رساندن درمانگرهای چندعاملی روی یک ی تومور موجود ها سلولناهمگن

های بالینی اخیر برای درمان سرطان بوده یاستراتژ مشخصهی ترکیبی سرطان، ها درمانشود. یمنانوذره،حاصل

و شیمی TNF، اثرات چشمگیری از ترکیب فرایند جدا شدن عضوشد، بحث در قبلاست. یک مثال، که

ترکیب شدن مشابه، به تازگی، (. 12-15کند ) یماده، که بیماران سرطانی مقاوم را درمان درمانی نشان د

(. آزمایشات ما 11،10، منفعت قابل توجهی در بیماران سرطان روده بزرگ نشان داده است )FU-4آواستین و

یم که اگرچه کند. ما مشاهده کرد یمذرات فلزی چند عاملی را حمایت همچنین توسعه نانو CYT-6091با

1 Transmissible venerea tumors

220

6091-CYT ،TNF 10را در تومورهایF/16B ای در این یهحاشکند، اما تنها اثرات ضد توموری یمآزاد

مدل تولید شده است.

ی ترکیبی را به طور خاص روی ذره ثابت یا به صورت موقت در ها درمانفلزی ممکن است این نانو ذرات

ی ها حاملیه ما برای توسعه چنین درمانگرهایی روی گسترش ی اولها تالشطول دوره این بیماری آزاد کنند.

کند. به یاد یمذره منفرد شبیه سازی را روی یک نانو ILPای طالی کلوئیدی متمرکز شده که ذره نانو

شامل جداسازی جراحی خون عرضه به یک تومور جامد است تا اجازه رسیدن موضعی ILPبیاورید که

TNF را دهد. ناب از سمیت برای کل بدن،و شیمی درمانی، با اجت

گیرنده تومور، یک عامل شیمی درمانی و یک مولکول برای رسیدن به این هدف، اتصال یک لیگاند هدف

به که نانو ذراتنانومتری از طالی کلوئیدی نیاز است. به طور خاص، این 24روی یک ذره RESمانع برای

- گیرنده تومور، مشابه داروی شیمی به عنوان لیگاند هدف TNFشوند، از یمنامیده CYT-21001 اصطالح

استفاده RESبه عنوان مولکول مانع PEG-THIOLتیول دار شده به عنوان درمانگر و 1درمانی پاکلیتاکسل

را CYT-21001و TNFی بیشتر ا مالحظهطور قابل به CYT-21001کرده است. تا االن، مشاهده کردیم که

شود. بنابراین، ما یمطبیعی مقایسه /TNFرساند وقتی با پاکلیتاکسل یم ها موشرشد در به تومور در حال

پاسخ CYT-21001شود، یمکه فقط به صورت کوتاه مانع تومور CYT-6091مشاهده کردیم که برخالف

کند )پشیوتی و همکارانش، مشاهدات یمایجاد TNFضدتوموری قابل توجهی در مدل تومور حساس به

شر نشده(.منت

خالصهکند. پایه آگاهی اخیر یمی برای توسعه نانودرمانگرهای فلزی چندعاملی ارائه ا شدهطرح ساده 1تصویر شکل

در مورد بیولوژی تشکیل رگ جدید در تومور به طور مختصر در فوق خالصه شده است، یک روش منطقی

به شدتدن شناخته شده درمانگرهای سرطانی گیری تومور و رسانبرای استفاده از ذرات فلزی برای هر هدف

سمی به یک طیف وسیعی از تومورهای جامد وجود دارد. به عالوه، به عنوان یک درمان جدید کشف شده،

یمات تنظی جدید در ها حاملفلزی ممکن است اجازه توسعه و سنجش سریع نانو ذراتقابلیت تغییر سطح

برای به طور تقریبیفلزی، درمانگرهای سرطان نانو ذراتتولید اولیه پیش بالینی و بالینی را دهد. با توسعه

و نه ها سالهای بالینی آماده هستند، امید بخشی قوی این درمانگرهای سرطانی جدید ممکن است در یشآزما

ی بعد تحقق یابد.ها هده

1 Paclitaxel

221

مراجع1. Papisov MI. Theoretical considerations of RES-avoiding liposomes: molecular

mechanisms and chemistry of liposome interactions. Adv Drug Deliv Rev 1998; 32:119–

138.

2. Moghimi SM, Patel HM. Serum-mediated recognition of liposomes by phagocytic cells

of the reticuloendothelial system—the concept of tissue specificity. Adv Drug Deliv Rev

1998; 32:45–60. 3. Woodle MC. Controlling liposome blood clearance by surface grafted polymers. Adv

Drug Deliv Rev 1998; 32:139–152.

4. Nafayasu A, Uchiyama K, Kiwada H. The size of liposomes: a factor, which affects their

targeting efficiency to tumors and therapeutic activity of liposomal antitumor drugs. Adv

Drug Deliv Rev 1999; 40:75–87.

5. Maruyama K, Ishida O, Takizawa T, Moribe K. Possibility of active targeting to tumor

tissues with liposomes. Adv Drug Deliv Rev 1999; 40:89–102.

6. Salata OV. Applications of nanoparticles in biology and medicine. J. Nanotechnol 2004;

2:3–8. 7. Moghimi SM, Hunter AC, Murray JC. Nanomedicine: current status and future

prospects. FASEB J 2005; 19:311–330.

8. Moghimi SM, Hunter AC, Murray JC. Long-circulating and target-specific

nanoparticles: theory to practice. Pharmacol Rev 2001; 53:283–318.

9. Ferrari M. Cancer nanotechnology: opportunities and challenges. Nat Rev Cancer 2005;

5:161–171. 10. Müller RH, Mäder K, Gohla S. Solid–lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug

delivery—a review of the state of the art. Eur J Pharm Biopharm 2000; 50:161–177.

11. Jain R, Shah NH, Malick AW, Rhodes CT. Controlled drug delivery by biodegradable

poly(ester) devices: different preparative approaches. Drug Dev Indust Pharm 1998;

24:703–727. 12. Rafferty DE, Elfaki MG, Montgomery PC. Preparation and characterization of a

biodegradable microparticle antigen/cytokine delivery system.Vaccine 1996; 14:532–

538.

13. Ogawa Y. Injectable microcapsules prepared with biodegradable poly(a-hydroxy) acids

for prolonged release of drugs. J Biomater Sci Polym Ed 1997; 8:391–409.

14. Maruyama K, Takizawa T, Takahashi N, et al. Targeting efficiency of PEG-

immunoliposome- conjugated antibodies at PEG terminals. Adv Drug Deliv Rev 1998;

24:235–242.

15. Absolom D. Opsonins and dysopsonins: an overview. Methods Enzymol 1986; 132:281–

318. 16. Patel HM. Serum opsins and liposomes: their interaction and opsonophagocytosis. Crit

Rev Ther Drug Carrier Syst 1992; 9:39–90.

17. Serra MV, Mannu F, Mater A, Turrini F, Arese P. Enhanced IgG and complement-

independent phagocytosis of sulfatide-enriched human erythrocytes by human

monocytes. FEBS Lett 1992; 311:67–70.

18. Chonn A, Cullis PR, Devine DV. The role of surface charge in the activation of the

classic and alternative pathways of complement activation by liposomes.J Immunol

1991; 146:4234–4241. 19. Moghimi SM, Patel HM. Altered tissue specific opsonic activities and

opsonophagocytosis of liposomes in tumor bearing rats. Biochem Biophys Acta 1996;

1179:157–165.

222

20. Abra RM, Bosworth ME, Hunt CA. Liposome disposition in vivo: effect of pre-dosing

with liposomes. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1980; 29:349–360.

21. Souhami RL, Patel HM, Ryman BE. The effect of reticuloendothelial blockade on the

blood clearance and tissue distribution of liposomes.Biochem Biophys Acta 1981;

674:354–371. 22. Moghimi SM, Davis SS. Innovations in avoiding particle clearance from the blood by

Kupffer cells: cause for reflection. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 1994; 11:31–59.

23. Bergqvist L, Sundberg R, Ryden S, Strand SE. The “critical colloid dose” in studies of

reticuloendothelial function. J Nucl Med 1987; 28:1424–1429.

24. Bradfield JW. A new look at reticuloendothelial blockade. Br J Exp Pathol 1980; 61:617–

623. 25. Baban DF, Seymour LW. Control of tumour vascular permeability.Adv Drug Deliv Rev

1998; 34:109–119. 26. Cleland JL. Protein delivery from biodegradable microspheres. In: Sanders, Hendren,

eds. Protein Delivery: Physical Systems. New York: Plenum Press, 1997:1–43.

27. Illum L, Davis SS, Muller RH, Mak E, West P. The organ distribution and circulation

time of intravenously injected colloidal carriers sterically stabilized with a block

copolymer poloxamine 908. Life Sci 1987; 40:367–374.

28. Redhead HM, Davis SS, Illum L. Drug delivery in poly(lactide-co-glycolide)

nanoparticles surface modified with poloxamer 407 and poloxamine 908: in vitro

characterisation and in vivo evaluation. J Control Release 2001; 70:353–363.

29. Moghimi SM. Modulation of lymphatic distribution of subcutaneously injected

poloxamer 407-coated nanospheres: the effect of ethylene oxide chain configuration.

FEBS Lett 2003; 241–244. 30. Paciotti GF, Myer L, Weinreich D, et al. Colloidal gold: a novel nanoparticle vector for

tumor directed drug delivery. Drug Deliv 2004; 11:169–183.

31. Chen LT, Weiss L. The role of the sinus wall in the passage of erythrocytes through the

spleen.Blood 1973; 41:529–573.

32. Moghimi SM, Porter CJH, Muir IS, Illum L, Davis SS. Non-phagocytic uptake of

intravenously injected microspheres in the rat spleen: influence of particle size and

hydrophilic coating. Biochem Biophys Res Commun 1991; 177:861–866.

33. Senior J, Gregoriadis G. Is half-life of circulating small unilamellar liposomes

determined by changes in their permeability.FEBS Lett 1982; 145:109–114.

34. Volakanis JE, Wirtz K. Interaction of C-reactive protein with artificial

phosphatidylcholine bilayer. Nature (Lond) 1979; 281:115–157.

35. Devine DV, Bradley AJ. The complement system in liposome clearance: can

complement deposition be inhibited? Adv Drug Deliv Rev 1998; 32:19–39.

36. Thurston G, McLean JW, Rizen M, et al. Cationic liposomes target angiogenic

endothelial cells in tumors and chronic inflammation in mice. J Clin Invest 1998;

101:1401–1413.

37. Campbell RB, Fukuruma D, Brown EB, Mazzola LM, Izumi Y, Jain RK. Cationic

charge determines the distribution of liposomes between the vascular and extravascular

compartment. Can Res 2002; 61:6831–6836.

38. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;

285:1182–1186. 39. Daly ME, Markis A, Reed M, Lewis CE. Homeostatic regulators of tumor angiogenesis:

a source of antiangiogenic agents for cancer treatment? J Natl Cancer Inst 2003;

95:1660–1673.

221

40. Heemskerk JW, Bevers EM, Lindhout T. Platelet activation and blood coagulation.

Thromb Haemost 2002; 88:186–193.

41. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Natl Med 2000; 6:389–395.

42. Pinedo HM, Verheul HM, D’Amato RJ, Folkman J. Involvement of platelets in

tumor angiogenesis? Lancet 1998; 352:1775–1777.

43. Chen J, Bierhaus A, Schiekofer S, et al. Tissue factor—a receptor involved in the control

of cellular properties, including angiogenesis. Thromb Haemost 2001; 86:334–345.

44. Kakkar AK, Lemoine NR, Scully MF, Tebbutt S, Williamson RC. Tissue factor

expression correlates with histological grade in human pancreatic cancer. Br J Surg

1995; 82:1101–1104. 45. Hamada K, Kuratsu J, Saitah Y, Takeshima H, Nishi T, Ushio Y. Expression of tissue

factor correlates with grade of malignancy in human glioma. Cancer 1996; 77:1877–

1883.

46. Gasic GJ, Gasic TB, Stewart CC. Anti-metastatic effects associated with platelet

reduction. PNAS (USA) 1968; 61:46–52.

47. Cramerer E, Qazi AA, Duong D, Cornelissen I, Advincula R, Coughlin SR. Platelets,

protease-activated receptors, and fibrinogen in hematogenous metastasis. Blood 2004;

104:397–401. 48. Mantovani A, Sozzani S, Locati M, Allavena P, Sica. Macrophage polarization:

tumorassociated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononulcear phagocytes.

Trends Immunol 2002; 23:549–555.

49. Elgert KD, Alleva DG, Mullins DW. Tumor induced immune dysfunction: the

macrophage connection. J Leukoc Biol 1998; 64:2765–290.

50. Watson GA, Fu YX, Lopez DM. Splenic macrophages from tumor-bearing mice

coexpressing MAC-1 and MAC-2 antigens exert immunoregulatory functions via two

distinct pathways. J Leukoc Biol 1991; 49:126–138.

51. Watson GA, Lopez DM. Aberrant antigen presentation by macrophages from

tumorbearing mice is involved in the downregulation of their T-cell responses. J

Immunol 1995; 155:124–134. 52. Burke B, Tang N, Corke KP, et al. Expression of HIF-1a by human macrophages:

implications for the use of hypoxia-regulated cancer therapy. J Pathol 2002; 196:204–

212.

53. Murdoch C, Giannoudis A, Lewis CE. Mechanism of regulating the recruitment of

macrophages into hypoxic areas of tumors and other ischemic tissues. Blood 2004;

104:2224–2234. 54. Burke B, Giannoudis A, Corke KP, et al. Hypoxia-induced gene expression in human

macrophages: implications for ischemic tissues and hypoxia regulated gene therapy. Am

J Pathol 2003; 163:1233–1243.

55. Koshikawa N, Iyozumi A, Gassmann M, Takenaga K. Constitutive upregulation of

hypoxia-inducible factor-1 alpha mRNA occurring in highly metastatic carcinoma cells

leads to vascular endothelial growth factor overexpression under hypoxic exposure.

Oncogene 2003; 22:6717–6724.

56. Kuwai T, Tanaka KY, Tanaka S, et al. Expression of hypoxia-inducible factor-1 alpha is

associated with tumor vascularization in human colorectal carcinoma. Int J Cancer 2003;

105:176–181. 57. Kohn S, Nagy JA, Dvorak HF, et al. Pathways of macromolecular tracer transport across

venules and small veins: structural basis for the hyperpermeability of tumor blood

vessels. Lab Invest 1992; 67:596–607.

225

58. Dvorak AM, Kohn S, Morgan ES, et al. The vesiculo-vacuolar organelle (VVO): a

distinct endothelial cell structure that provides a transcellular pathway for

macromolecular extravasation. J Leukoc Biol 1996; 59:100–115.

59. Feng D, Nagy J, Hipp J, et al. Vesiculo-vacuolar organelles and the regulation of venule

permeability to macromolecules by vascular permeability factor, histamine, and

serotonin. J Exp Med 1996; 183:1981–1986.

60. Hashizume H, Baluk P, Morikawa S, et al. Openings between defective endothelial cells

explain tumor vessel leakiness. Am J Pathol 2000; 156:1363–1380.

61. Jain RK. Molecular regulation of vessel maturation. Nat Med 2003; 9:685–693.

62. Mukouyama YS, Shin D, Britsch S, Tabiguchi M, Anderson DJ. Sensory nerves

determine the pattern of arterial differentiation and blood vessel branching in the skin.

Cell 2002; 109:693–705.

63. Neufeld G, Cohen T, Shraga N, Lange T, Kessler O, Herzog Y. The neuropilins:

multifunctional semaphorin and VEGF receptors that modulate axon guidance and

angiogenesis. Trends Cardiovasc Med 2002; 12:13–19.

64. Eichmann A, Le Noble F, Autiero M, Carmeliet P. Guidance of vascular and neural

network formation. Curr Opin Neurobiol 2005; 15:108–115.

65. Nagy JA, Masse EM, Herzberg KT, et al. Pathogenesis of ascites tumor growth: vascular

permeability factor, vascular hyperpermeability, and ascites fluid accumulation. Cancer

Res 1995; 55:360–368.

66. Lichtenbeld HC, Yuan F, Michel CC, Jain RK. Perfusion of single tumor microvessels:

application to vascular permeability measurement. Microcirculation 1996; 3:349–357.

67. Dvorak HF, Nagy JA, Feng D, Brown LF, Dvorak AM. Vascular permeability factor

vascular endothelial growth factor and the significance of microvascular

hyperpermeability in angiogenesis.Curr Top Microbiol Immunol 1999; 237:97–132.

68. Chang YS, diTomaso E, McDonald DM, Jones R, Jain RK. Mosaic blood vessels in

tumors: frequency of cancer cells in contact with flowing blood. PNAS 2000; 97:14608–

14613. 69. Monsky WL, Carreira CM, Tsuzuki Y, Gohongi T, Fukumara Y, Jain RK. Role of host

microenvironment in angiogenesis and microvascular functions in human breast cancer

xenografts: mammary fat pad versus cranial tumors. Clin Cancer Res 2002; 8:1008–

1013. 70. Tong RT, Yves Boucher Y, Sergey V, et al. Vascular normalization by vascular

endothelial growth factor receptor 2 blockade induces a pressure gradient across the

vasculature and improves drug penetration in tumors. Cancer Res 2004; 64:3731–3736.

71. Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic

therapy. Science 2005; 307:58–62.

72. Alexander HR, Bartlett DL, Libutti SK, Fraker DL, Moser T, Rosenberg SA. Isolated

hepatic perfusion with tumor necrosis factor and melphalan for unresectable cancers

confined to the liver. J Clin Oncol 1998; 16:1479–1489.

73. Lejeune FJ. High dose recombinant tumour necrosis factor (rTNFa) administered by

isolation perfusion for advanced tumors of the limbs: a model for biochemotherapy of

cancer. Eur J Cancer 1995; 31:1009.

74. Lienard D, Lejeune F, Ewalenko I. In transit metastases of malignant melanoma treated

by high dose rTNF alpha in combination with interferon-gamma and melphalan in

isolation perfusion. World J Surg 1992; 16:234.

75. Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, Green S, Fiore N, Williamson B. An endotoxin

induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc Natl Acad Sci USA 1975;

72:3666.

224

76. Helson L, Green S, Carswell EA, Old LJ. Effect of tumor necrosis factor on cultured

human melanoma cells. Nature 1975; 258:731.

77. Asami T, Iami M, Tanaka Y. In vivo anti-tumor mechanism of natural human tumor

necrosis factor involving a T-cell mediated immunologic route. Jpn J Cancer Res 1989;

80:1161.

78. Nawroth PP, Stern DM. Modulation of endothelial cell homeostatic properties by tumor

necrosis factor. J Exp Med 1986; 163:740.

79. Brett J, Gerlach H, Nawroth P, Steinberg S, Godman G, Stern D. Tumor necrosis

factor/cachectin increases permeability of endothelial cell monolayers by a mechanism

involving regulatory G proteins. J Exp Med 1989; 168:637.

80. Kristensen CA, Nozue M, Boucher Y, Jain RK. Reduction of interstitial fluid pressure

after TNF-alpha treatment of three human melanoma xenografts. Br J Cancer 1996;

74:533.

81. Nedrebo T, Berg A, Reed RK. Effect of tumor necrosis factor-α, IL-1β, and IL-6 on

interstitial fluid pressure in rat skin. Heart Circ Physiol 1999; 46:H1857.

82. van der Veen AH, deWilt JHW, Eggermont AMM, van Tiel ST, Seynhaeve ALB, ten

Hagen TLM. TNF-αaugments intratumoral concentrations of doxorubicin in TNF-

αbased isolated limb perfusion in rat sarcoma models, and enhances anti-tumor effects.

Br J Cancer 2000; 82:973–980. 83. Pluen A, Boucher Y, Ramanujan S, et al. Role of tumor–host interactions in interstitial

diffusion of macromolecules: cranial vs. subcutaneous tumors. PNAS 2001; 98:4628–

4633.

84. Cristiano RJ, Roth JA. Epidermal growth-factor mediated DNA delivery into lung-

cancer cells via the epidermal growth factor receptor. Cancer Gene Ther 1996; 3:4–10.

85. Gottschalk S, Cristiano RJ, Smith LC, Woo SLC. Folate-mediated receptor mediated

DNA delivery into tumor cells—postsomal disruption results in enhanced gene-

expression. Gene Ther 1994; 1:185–191.

86. Singh M. Transferrin as a targeting ligand for liposomes and anticancer drugs. Curr

Pharm Des 1999; 5:443–451.

87. Curnis F, Sacchi A, Corti A. Improving chemotherapeutic drug penetration in tumors by

vascular targeting and barrier alteration. J Clin Invest 2002; 110:475–482.

88. Tuffin G, Waelti E, Huwyler J, Hammer C, Marti HP. Immunoliposomes targeting

mesangial cells: a promising strategy for specific drug delivery to the kidney. J Am Soc

Nephrol 2005; 16:3395–3305.

89. Sachdeva MS. Drug targeting systems for cancer chemotherapy. Expert Opin Invest

Drug 1998; 7:1849–1864.

90. Marketing survey. Robert H. Smith School of Business, University of Maryland College

Park, April 2004.

91. Faraday M. Experimental relations of gold (and other metals) to light. Philos Trans R

Soc London 1857; 14:145.

92. Chandler J, Robinson N, Whiting K. Handling false signals in gold-based tests. IVD

Technol 2001; 7:34.

93. Mirkin CA, Letsinger RL, Mucic RC, Storhoff JJ. A DNA based method for rationally

assembling nanoparticles into macroscopic materials. Nature 1996; 382:607.

94. Berry CC, Curtis ASG. Functionalisation of magnetic nanoparticles for applications in

biomedicine. J Phys Appl Phys 2003; 36:R198–R206.

95. Rubin P, Levitt SH. The response of disseminated reticulum cell sarcoma to the

intravenous injection of colloidal radioactive gold. J Nucl Med 1964; 5:581.

226

96. Root SW, Andrews GA, Knieseley RM, Tyor MP. The distribution and radiation effects

of intravenously administered colloidal Au 198 in man. Cancer 1954; 7:856.

97. Tang L, Liu L, Elwing HB. Complement activation and inflammation triggered by

model biomaterial surfaces. J Biomed Mater Res 1998; 41:333–340.

98. Alexiou C, Arnold W, Klein RJ, et al. Locoregional cancer treatment with magnetic

targeting. Can Res 2001; 60:6641–6648.

99. Lubbe AS, Alexiou C, Bergemann C. Clinical applications of magnetic drug targeting. J

Surg Res 2001; 95:200–206.

100. Lubbe AS, Alexiou C, Reiss H, et al. Clinical experiences with magnetic drug targeting:

a phase I study with 4′-epidoxorubidin in 14 patients with advanced solid tumors. Cancer

Res 1996; 56:4686–4693.

101. Hermanson GT. Bioconjugate Techniques. Academic Press, 1996:594–597.

102. Allport JR, Weissleder. In vivo imaging of gene and cell therapies. Exp Hematol 2001;

29:1237–1246. 103. Jain TK, Morales MA, Sahoo SK, Leslie-Pelecky DL, Labhasetwar. Iron oxide

nanoparticles for sustained delivery of anticancer agents. Mol Pharm 2005; 2:194–205.

104. Gilchrist RK, Medal R, Shorey WD, Hanselman RC, Parrot JC, Taylor CB. Selective

inductive heating of lymph nodes.Ann Surg 1957; 146:596–606.

105. Jordan A, Wust P, Scholz R, et al. Cellular uptake of magnetic fluids particles and their

effects on human adenocarcinoma cells exposed to AC magnetic fields in vitro. Int J

Hyperthermia 1996; 12:705–722.

106. Neilsen OS, Horsman M, Overgaard J. A future for hyperthermia in cancer treatment?

Eur J Cancer 2001; 37:1587–1589.

107. Babincova M, Sourivong P, Leszczynska D, Babinec P. Blood-specific whole-body

electromagnetic hyperthermia. Med Hypotheses 2000; 55:459–460.

108. Hirsch LR, Stafford RJ, Bankson JA, et al. Nanoshell-mediated near infra-red thermal

therapy of tumors under magnetic resonance guide. PNAS 2003; 100:13549–13554.

221

شااارایط بیولاااوژیکی ضاااروری بااارای

کاربردهای نانودرمانی

جوزف اف. چیانگ گروه شیمی دانشگاه چینهوا، پکن، چیننیویورک، ایاالت متحده آمریکا و دانشکده شیمی و بیوشیمی، دانشگاه ایالتی نیویورک در اونینتا، اونینتا،

مقدمهنودرمانی، بحث مختصری از ساختار سلولی و بافت نیاز به منظور بحث در مورد نیازهای زیستی برای کاربرد نا

یش ها کنشی زنده و برهمها سلولای برای خواننده فراهم کند. درک ساختار و عملکرد ینهزماست تا پیش

های زنده، یستمسدرمانی با کنش ابزارهای نانوو برهم "های بیولوژیکی یازمندین"با محیط اطراف برای درک

دهند. یمهای یک زندگی را نشان یژگیوین واحدهایی هستند که تر کوچکی زنده ها لسلواساسی است.

ها سلولتوانند به خودی خود بمیرند. ساختار یمتوان در محیط آزمایشگاهی کشت داد و آنها یمرا ها آن

در محیط بسیاری از عملکردهای خود را ها سلولبسیار پیچیده و یک سیستم به خوبی سازماندهی شده است.

به صورت زیر است: ها سلولدهند. عملکرد یمزنده انجام

به خودی تکثیر و تنظیم خود -1

هادریافت انرژی از متابولیت -2

جایی انجام کارهای فیزیکی و جابه -1

ها های شیمیایی با استفاده از آنزیم های سوخت و ساز و واکنش تولید عامل -5

و ساختارهای درونی متفاوتی ها اندازه ها آنیوت. روت و یوکاوجود دارند: پروکاری ها سلولدو دسته از

تری دارد. محتوای یچیدهپاست و دومی مثل قارچ، گیاهان و حیوانات ساختار تر سادهدارند. اولی مثل باکتری،

تواند به سیتوپالسم )همه پروتوپالسم به جز محتوای هسته( و یمشود. که یمنامیده "پروتوپالسم"یک سلول

و غیره درون هسته( تقسیم شود. DNAنوکلئوپالسم )همه مواد، پالسما،

ها ساختار سلول (.1هر سلول سه ترکیب اصلی دارد: غشای پالسما )سلولی(، سیتوپالسم و هسته )شکل

غشای )سلول( پالسما

پیدها( است. . یک زنجیره دوالیه از مولکول )فسفولیهاست سلولغشای پالسما یک مرز بیرونی نیمه تراوای

است که در تماس با محیط اطراف دوست¬آب یک سر به سمت داخل، و گریز¬آبغشا دارای یک دم

11

225

غشا است. غشای پالسما انتقال مواد غذایی، آب و گریز¬آبباشد. کلسترول نیز جزئی از غشا در قسمت یم

+ ها مثلیونNa ،+

K ،+2Ca ،+2

Mg کند. یمو غیره را کنترل

سیتوپالسم

ها، نوکلئوتیدها، یتامینوها، یچرب، قندها، ها نمکها شامل یالسدرون غشای سلول هستند. ها قسمت همه

دهد. یمها است. متابولیسم، تکثیر و رشد سلولی درون سیتوپالسم رخ ینپروتئو RNAآمینواسیدها،

ساختار یک سلول معمولی )قسمت رنگی را در انتهای کتاب ببینید.( .1 شکل

شود. اسکلت سلولی، الیاف یموزول قسمتی از سیتوپالسم است که به یک محیط غنی از پروتئین مربوط سیت

ها هستند و ینپروتئیی برای سنتز ها مکانها کند. ریبوزوم یمهاست که شکل سلول را حفظ ی ازپروتئینا شبکه

و ها زوم، پروکسیهاهای ساختاری هستند. میتوکندری، لیزوزوم ینپروتئ( و rRNA) RNAشامل

های پیوند شده با غشا یسهک ها زومکلروپالست )فقط در گیاهان( نیز در سیتوپالسم قرار گرفته است. پروکسی

. شبکه آندوپالسمی عملکرد غشاء هاست سلولهایی برای تنظیم پروکسید هیدروژن در یمآنزهستند که شامل

زبر( با ERئین و انتقاالت است. شبکه آندوپالسمی زبر )و فرآیندهای غشایی به هم پیوسته برای سنتز پروت

نرم در انتقاالت و سایر عملکردهای سلولی نقش دارد. اندام گلژی به ERی در ارتباط است. ا هستهپوشش

نرم ساخته شده، عمل REهای جدید که توسط ینپروتئسازی عنوان یک ابزار داخل سلولی برای مرتب

که در آن مواد خارجی برای تجزیه کردن مواد به داخل سلول آورده بیگانه خوارها در کند. لیزوزوم یم

های در شکل کروی( دارای دو غشا هستند. آنها به عنوان شوند. میتوکندری )اندامک یمشود، استفاده یم

229

اطق شوند. موجودات زنده درمن یم( استفاده ATPفسفات )تریی آزادسازی انرژی و تشکیل آدنوزینها مکان

.کنند، که اندامک های تک غشایی هستند یمذخیره سازی از واکوئل ها استفاده

ها هسته

های هسته هستند. هسته مکانی مناسب برای ینپروتئ، هستک و DNAی ها کروموزومشامل کروماتین، ها هسته

rRNA شود. این یمهسته استفاده رونوشت ژن مولکول است. پوشش هسته برای جدا کردن سیتوپالسم و

کند و از عبور آزاد یمی به عنوان یک مانع عمل ا هستهیک چارچوب ساختاری برای هسته است. غشای

بین هسته و سیتوپالسم ها مولکولکند. منافذ هسته نظم مبادله یمبین هسته و سیتوپالسم جلوگیری ها مولکول

شوند. یمزبر پیوند REها به زومزبر همراه هستند. ریبو REکنند. غشاهای هسته با یمرا پیچیده

ها ترکیبا شیمیایی سلولاند. آب نقش مهمی را در سلول ایفا ی معدنی ساخته شدهها مولکولهای آلی و معدنی و از آب، یون ها سلول

است و توانایی تشکیل پیوند هیدروژنی را به Da 95/1کند. آب یک مولکول قطبی با گشتاور دو قطبی یم

ی آلی غیرقطبی ها مولکولدهد. بسیاری از یمها واکنش ها وآنیونی قطبی بودن دارد و با کاتیونخاطر ویژگ

شود. یمنامیده "گریز¬آب"و دومی "آب دوست" به اصطالحدر محیط آبی، نامحلول در آب هستند. قبلی

+شامل یون سدیم ) ها سلولهای معدنی درون یونNa( یون پتاسیم ،)+

K( یون کلسیم ،)+2Ca یون منیزیم ،)

(+2Mgیون مونوهیدروفسفات ،) (HPO2

4یون کلرید ،) (-

Cl) ی حیاتی را در سلول ها نقشو یون بیکربنات

ها دسته ی آلی کوچک و ماکرومولکولها مولکولتوانند به یمی آلی درون سلول ها مولکولکنند. یمایفا

ها و ینپروتئها(، ها )پلی ساکارید یدراتکربوهی کوچک آلی و ها لکولموها به دسته بندی شوند. لیپید

نوکلوئیک اسیدها به دسته ماکرومولکول ها تعلق دارند.

های کوچک آلی مولکول لیپیدها

ی آسیل گلیسرول، فسفوگلیسرید، گلیکولیپید، استروئید، واکس، ترپن و پروستاگالندین تر شامللیپیدها

ین لیپیدها اسیدهای چرب تر سادهی آلی محلول هستند. ها حاللاند که در یقطبغیر ییها مولکولهستند و

ها آن( هستند. سایر COO-) کربن و یک گروه کربوکسیلیک 15ا ت 16های هیدروکربنی با یرهزنجشامل

دهند. دو نوع اسید چرب وجود دارد: ینمغیرقطبی است که با آب واکنش C-Hیوندهای انتهایی پدارای

دارند. فسفولیپیدها از اجزای C=Cاشباع و غیر اشباع. اسیدهای چرب غیر اشباع یک یا بیشتر پیوند دوگانه

شوند تا فسفولیپید را یمچرب و یک فسفات با گلیسرول ترکیب باشند. دو اسید یماصلی غشای سلولی

ک مولکول گلیسرول متصل ها سه پیوند اسیدچرب دارند که به ی یچربها یا تشکیل دهند. تری گلیسرول

210

ها آنهستند، یک سر 1لیپید قطبیی ها مولکولشود. فسفولیپیدها یمها ذخیره یچربهستند. منابع انرژی در

است که تنها 2محلول در آب و سر دیگر نامحلول در آب است. نوع دیگری از فسفولیپیدها اسفینگوملین

فسفولیپید بدون گلیسرول در غشای سلولی است.

هارومولکولماک ها کربوهیدرا

دهند. قندهای ساده، مثل گلوکز به عنوان تغذیه یمها را تشکیل یدراتکربوهقندهای ساده و پلی ساکاریدها،

ها، انرژی و نیز منبعی برای سایر محصوالت یدراتکربوهی شیمیایی ها واکنششود. یماستفاده ها سلولاصلی

ی سیستم سلولی در ها قسمتها با سایر ینپروتئهمچنین برای انتقال کند. پلی ساکاریدها یمسلولی فراهم

دارد. گلوکز، یکی از قندهای O)n 2 (CHتجربی به صورت یفرمول ،ارتباط هستند. قند ساده یا مونوساکارید

CH)ین قند است، تر ساده، n= 6ساده با O)2 Cیا 6 H O6 12 کاریدها با تراکم چندین قند ساده . الیگوسا6

شوند. گلیکوژن یک یمکه پلی ساکاریدها با تعداد زیادی از قندهای ساده تشکیل شود در حالی یمتشکیل

ها سلولکنش بین پلی ساگارید در حیوانات است. الیگوساکاریدها و پلی ساکاریدها همچنین برای برهم

شوند. یماستفاده

نوکلوئیک اسیدها

ریبونوکلوئیک اسید( ماده )دئوکسی DNAهستند. ها سلولئیک اسیدها مواد اطالعات ژنتیکی در نوکلو

RNAهای درون سلول است. چندین نوع یتفعال)ریبونوکلوئیک اسید( مسئول RNAژنتیکی در هسته است.

شود. این یمها استفاده ینپروتئ( به عنوان یک الگو برای سنتز mRNAپیام رسان ) RNAوجود دارد.

کند. یمها حمل به ریبوزوم DNAمولکول اطالعات ژنتیکی را از

RNA ( ناقلtRNA و )RNA شوند. پلیمر شدن یمریبوزومی همچنین برای سنتز پروتئین استفاده

را RNAو DNAنوکلئوتیدها شامل یک پایه نوکلوئیک اسید که به یک قند و فسفات متصل است تا

است. یک توصیف جزئی ها سلولاز نوکلئوتید است که یک منبع انرژی در ، نوعیATPتشکیل دهند.

DNA ،RNA شناسی مولکولی یافت شود. نوکلئیک ون زیستمتتواند در سلول و یمو موضوعات مربوط

را ها ینپروتئهایی از خود تولید کنند، سنتز یکپتوانند یماسیدها در بیشتر فرایندهای سلولی فعالیت دارند. آنها

و انتقال اطالعات را انجام دهند.به طور مستقیم انجام داده

1 Amphipathic 2 Sphingomelin

211

ها پروتئین

اسیدها یک فرمول های بسیار متفاوتی هستند. آمینواسید ها بیوپلیمرهایی هستند که شامل آمینو ینپروتئ

اسید بین گروه کربوکسیل یکی دارند. تراکم دو آمینو C-R(2NH()H)+(COO) ساختاری کلی به صورت

دهد. زنجیر جانبی، زنجیرهای کربنی مستقیم و یا یمو گروه آمینو دیگری یک پیوند پپتیدی را تشکیل

های آمینو یژگیوها بر پایه ینپروتئهای یژگیوآمینواسید وجود دارد. 20 ی کربنی هستند. حدودها حلقه

سین، آالنین، والین، لوسین، اسیدها زنجیر جانبی غیرقطبی دارند، مثل گالی اسیدها است. برخی از آمینو

اسیدهایی با ایزولوسین، پرولین، سیستئین، متیونین، فنیل آالنین و تریپتوفان. بنابراین، زنجیر جانبی چنین آمینو

اسیدهای سرین، تریونین، تیروزین، آسپارژین و گلوتامین دهد. آمینو ینمی قطبی واکنش ها مولکولآب و

آب دوست بوده و با آب پیوند ها آندارند. (2NH-C=Oوه آمیدی )گریا OHزنجیر جانبی قطبی گروه

دوست بوده و با مولکول ی باردار در زنجیر جانبی آبها گروهکنند. لیزین و آرژنین، با یمهیدروژنی برقرار

یی کند که توانا یمبه عنوان باردار مثبت یا خنثی عمل pHدهد. هیستیدین، بر اساس مقدار یمکنش آب برهم

Hتولید برای کاتالیز آنزیمی را دارد. آسپارتیک اسید و گلوتامیک اسید یک گروه کربوکسیل در انتهای +

ها در سطح پروتئین قرار یانهپاها، این ینپروتئدوست هستند. در تشکیل بسیار آب ها آنزنجیر جانبی دارند.

های یژگیوشوند. یم، پروتئین نامیده اندمتصلیوندهای پپتیدی به هم پاسیدهایی که با گیرند. آمینو یم

ها نیز ینپروتئاسیدها همچنین به صورتبندی های آمینو یژگیواسیدها است. پایه توالی آمینو ها بر ینپروتئ

کاتالیزگردهند. یمرا انجام ها سلولآنزیمی درون کاتالیزیی ها واکنشها ینپروتئبستگی دارد. بیشتر

به طور ها یمآنزی کاهش دهد. چنین فعالیت کاتالیز را بدون مصرف شدن، افزایش یاتواند سرعت واکنش یم

های شیمیایی برای درک فرایند دهد. دانش پایه در مورد سینتیک یمسرعت واکنش را افزایش معمول

آنزیمی اساسی است.

نانو آوری¬فنتوسعه برای نوآرایی نانو آوری¬فنه است. یک مرحله سریعی از توسعه را در دهه گذشته داشت آوری¬فننانو

شود. اصطالح دیگری که یمی که هر اتم بتواند در مؤثرترین مسیر قرار گیرد، استفاده ا گونهبه ها مولکول

تواند یم، یا ساخت مولکولی است. بنابراین، این "مولکولینانو آوری¬فن"برای چنین آرایشی وجود دارد

تواند یمهمچنین نانو آوری¬فنمحصوالت در سطح اتمی، استفاده شود. و ها دستگاه، ها شکلبرای ساخت

نانومتر است نیز تعریف شود، اما این یک کوچک 100به عنوان کاربردی از علم که در آن مواد در اندازه

هستیم. ها آندهند که ما به دنبال یمهای جدیدی نشان یژگیوسازی نیست. در این محدوده، مواد تولید شده،

های فیزیکی و شیمیایی جدیدی را نشان یژگیویابند که یمدر این محدوده، مناطق سطحی به شدت افزایش

و الکترونیک همچنین کاربردهایی در ذخیره انرژی، کشاورزی، آلودگی هوا، نانونانو آوری¬فندهند. یم

212

به عنوان ابزاری برای نانو آوری¬فنکند. در زمینه بهداشت و درمان، استفاده از یمبهداشت و درمان فراهم

شود تا زندگی، مرگ، بیماری و سالمتی را هدف اصلی برای دستیابی یماستفاده ها مولکولدستکاری کردن

ی مؤثرتر برای هر ها درمانست، که قادر به انتخاب استفاده از تشخیص مولکولی ها مثالقرار دهند. یکی از

ذرات پتانسیل یک کاوشگر درون رگی جدید برای اهداف تشخیصی وشود که نان یمباشد. تصور مورد می

)مثل تصویربرداری( و درمانی )مثل دارورسانی( را داشته باشد. ملزومات حیاتی، توانایی هدف قرار دادن

نامیده "سیستم بیگانه خوار"ی بیولوژیکی که ا ذره هایصافی خاص و انواع سلولی خاص و فرار از ها بافت

درمانگرها جذب درون سلولی های میکرو این است که نانو یستمسبر نانو آوری¬فناست. مزیت شود، یم

دهد. یمرا ها هستهی سلولی مختلف مثل پالسما و ها قسمتباالتری دارند که اجازه آزاد شدن دارو در

نند. درواقع، توانند با یک لیگاند مزدوج شوند تا از یک دستاورد درمانی هدفمند، حمایت ک یمهمچنین

ذرات به عنوان استفاده از نانو ها مثالبارگذاری دارو علمی است که بر پایه اندازه و ساختار ابزار است.

ها، مثل میکرو/نانوکرهذرات دارورسانی کنترل شده برای درمان سرطان است. ترکیبی از میکرو و نانو

هایی در یبترکای دارورسانی استفاده شوند. چنین ه یستمستوانند در یم هاها و لیپوزوممیکرو/نانوکپسول

ها توسط هستند. لیپوزوممتفاوت ، مختلفی درمانی ها استفادههای ساختاری و زیست دارویی برای یژگیو

توانند از یمهای مصنوعی در شکل کروی هستند که یسهکین تر کوچک( کشف شدند و 1بگمن )

ی دارویی ها حاملتوانند به عنوان یمها سمی تهیه شوند. لیپوزوم با ماهیت غیر ها کلسترولفسفولیپیدها و

های دارویی کوچک، یمولکولتوانند بارگذاری کنند مثل یمی متنوعی را ها مولکولاستفاده شوند و

-β-1-اکتادسیل-Nیی برای داروهای ضدسرطان لیپوفیلی ها حاملها، نوکلئوتیدها، پالسمیدها و ینپروتئ

های دارورسانی دیگری که (، آزیدوتیمیدین و دیدئوکسی سیتیدین باشند. سیستم2زیل سیستین )آرابینوفورانو

نانو ذراتی پلیمری و ها مزدوجها، های پلیمری، میکروکرهها وجود دارد شامل میکروکپسولعالوه بر لیپوزوم

، رساندن هر دارو در زمان دقیق ی نانودرمانیابزارهاترین ملزومات برای یاساساند. ذکر شده در قبلهستند که

های دارورسانی یستمسو در مکان مورد هدفی که به آن نیاز است و مقدار مورد لزوم آن است. توسعه

های موجود، مورد هدف است. غشاهای نانو یدرمان شناسی شیمیهای درمانی و سم یژگیوهمچنین در

ی دارو را ها مولکولکنند و انتشار یمایه اندازه ارائه خروجی بر پمسیر نانومتری، 9تا 1متخلخل با حفرات

معمول برای استفاده از دارو و ابزارها شامل: زیرپوستی، کاشت، عمل جراحی، آوری¬فنکنند. یمکنترل

نشان 1های مسیرهای معمول کاربرد دارو در جدول یژگیوخوراکی، داخل وریدی و استنشاق ریوی هستند.

داده شده است.

در مقیاس نانو یک درک مبنایی از مواد در مقیاس نانو به منظور ساختن ابزارها و آوری¬فنق و توسعه تحقی

دانشگاه نانوداروی "، یک سازمان تخصصی به تازگیکند. یمنانودارو فراهم -ها در داروسازی یستمس

211

به مطالعه نانو AANMتأسیس شده است. 2004آگوست 14 در بالتیمور، مریلند، در "(AANM) 1آمریکا

درمانی اختصاص دارد. دارو و ابزارهای نانو

ابزارها ساخت نانوذرات بپردازیم. اولین ابزارها و دیگر نانو الزم است دراین جا به بررسی و معرفی دو رویکرد در ساخت نانو

تودهکاهش مواد، ازاندازه شود. رویکرد باال به پایین شامل یمرویکرد باال به پایین و دومی پایین به باال نامیده

( به مقیاس میکرو و نانو است. در یک مورد سه بعدی، اگر دو بعد در مقیاس ماکرو نگه داشته شوند، بالک)

شود. اگر یک بعد در یمسومی به مقیاس نانو کاهش داده شود، این ساختار به عنوان دیوار کوانتومی شناخته

شود. و اگر هر سه بعد یمبه مقیاس نانو کاهش یابند، نانوسیم نامیده مقیاس ماکرو نگه داشته شود دوتای دیگر

شود. رویکرد باال به پایین با کاهش مواد با یمبه مقیاس نانو کاهش یابند، به عنوان نقطه کوانتومی نامیده

ه تراشه مورد استفاد شود. روش لیتوگرافی که در ساخت ریز یممقیاس ماکرو به محصول نانومقیاس آغاز

تواند برای یم nذکر شده است. یک قرص سیلیکونی نوع است یک مثال است. فرایند استاندارد در زیر

ساخت تخلیه و منبع در یک ترانزیستور استفاده شود. تصویر مرحله به مرحله در ادامه نشان داده شده است

(.2)شکل های مسیرهای معمول استفاده دارو ویژگی .1جدول

ها و اقادامات احتیاتی محدودیت منفعت خاص الگوی جذب مسیر استفاده

جذب دور داخل وریدی

اثرات شدیداً فوری

برای استفاده اورژانسی ارزشمند است.

داروی مقدار تیتر کردناجازه

برای )اگر رقیق شود( مناسب

های بزرگ و مواد تحریک حجم

دهد کننده را می

افزایش خطر ابتال به عوارض جانبی

ها به آرامی تزریق شوند، به محلولباید

عنوان یک قاعده

های روغنی یا مواد غیر قابل برای محلول

انحالل مناسب نیست

های غیر برای برخی سوسپانسیون عکس العمل سریع از محلول آبی زیر پوستی

های جامد محلول و کاشت قرص

های بزرگ مناسب نیست برای حجم

های مخزن از فرآورده ار،آهسته و پاید ای درون ماهیچه

عکس العمل سریع از محلول آبی

های متوسط مناسب برای حجم

های روغنی و برخی ازمواد ناقل

تحریک کننده

منع استفاده همراه با داروهای ضد انعقادی

های مخزن آهسته و پایدار،از فرآورده بلعیدن خوراکی

متغیر.: وابسته به عوامل بسیاری است

های تشخیصی ممکن است با تفسیر آزمون ترین راه قتصادیراحت، امن و ا

خاصی )به عنوان مثال، میزان کراتینین(

تداخل داشته باشد.

نیاز به همکاری بیمار است. جذب بالقوه

نامنظم و ناقص برای داروهایی که انحالل

شوند به آرامی جذب می ضعیف دارند و

1 American Academy of Nanomedicine (AANM)

215

( قطع شد.1 1 1ن )سیلیکو تک بلورن از مسیر یک قرص سیلیکو-1

سیلیکون قرارداده شد.-nروی اکسید ای از سیلیکون یک الیه-2

گرفت. ناحیه حک شده توسط فرآیندهای شیمیایی حذف 2SiOیک امولسیون حساس به نور روی -1

شده است.

دن برای پوشان pبا فرایند اکسایشی در باالی سیلیکون تشکیل شد. یک ناخالصی نوع 2SiOای از الیه-5

ناحیه استفاده شد تا بتواند فلزی شود.

دوباره انجام شد. کسایشا-4

خارج کردن اکسید دوم انجام شد.-6

مجدد روی مناطق تازه رشد کرده. ایشاکس-1

خروج دوباره سومین الیه.-5

کند. فلزی کردن نهایی که ترانزیستور نهایی را تولید می-9

مواد وجود دارند. در ادامه تنها تعداد کمی ورت عملی برای ساختن نانویندهای پایین به باال به صفرابسیاری از

(، تجزیه در اثر حرارت لیزر، تراکم مولکولی، فرآیند CVDژل، رسوب شیمیایی بخار )-شامل فرایند سل

های جدید در حال توسعه، آورده شده است. یک روش خاص که توسط فنهیدروترمال، و بسیاری دیگر از

CdS بلور امولسیون هیدروترمال برای تهیه نانو امولسیون آب در روغن و میکرو سعه یافته از میکرو( تو1ژئو )

( پراکنده منفرد را از 2ZrO-m) تک شیبو زیرکونیا NiOکند. این گروه همچنین نانوحلقه یماستفاده

-نانولیتوگرافی قلم "(. یک وسیله جدید: 5کند ) یمآب فراهم -طریق روش هیدروترمال در سیستم اتانول

1غوطه ور(. این روش جدید برای لیتوگرافی برپایه 4است که توسط مرکین و همکارانش توسعه یافته است ) "

( برای AFMشود که از نوک یک میکروسکوپ نیروی اتمی )حسگر پویشی نوشتن مستقیم استفاده می

.شود یمها به ماده هدف استفاده رساندن معرف

1 Dip-pen nanolithography

214

P-اکسید فلزی کانال یرساناستاندارد برای ساخت ترانزیستور اثر میدان نیمروش ا .2 شکل

AFM پویشی برای تولید تصویر سه بعدی با وضوح باال از سطح نمونه کمتر از فنیکnN 1 است. این

و یا عایق(. رساناو سطح نمونه استفاده شود ) AFMگیری نیروی بین یک نوک تواند برای اندازه یمروش

216

گیری گیری حرکت پرتوهای پایه بسیار انعطاف پذیر، با جرم بسیار کوچک اندازه روهای کوچک با اندازهنی

شوند. یم

زنی جریان، قابل شناسایی هستند. این یک وسیله خوب ، نیروهای بین نوک و نمونه به جای تونلAFMدر

( و 16،14( و بیولوژیکی )12-15لی )(، پلیمرهای آ6-11ی آلی )ها مولکولبرای تعیین الگوی بسیاری از

( است.20-22( تا یون های فلزی )19-11ذرات کلوئیدی )

شود یمذرات اکسیدی استفاده برای نانو به ویژهذرات کلوئیدی از فاز مایع، ژل برای تهیه نانو-روش سل

ردن از محلول، ، رسوب کآبکافتو تراکم الکوکسیدهای فلزی است. در آبکافت(. این یک فرایند 24-21)

دهد. هیدروکسیدها سپس با از دست دادن آب به اکسیدها تبدیل یمهیدروکسیدهای غیرمحلول را تشکیل

حرارتی(، یا با CVDهای کربنی تک دیواره حتی در دمای باال )لوله برای تولید نانو CVDشوند. روش یم

(. تراکم اتمی یا مولکولی برای تولید PECVDشود ) یمافزایش یافته، استفاده -رسوب بخار شیمیایی پالسما

دهی شوند تا مواد تبخیر شوند. پوشش یمشود. مواد خام در یک خأل حرارت داده یمذرات فلزی استفاده نانو

ذرات اکسیدی با اصالح این شود. نانو یمذرات فلزی سریع فلز فاز گازی در گاز نجیب منجر به تشکیل نانو

ی ها مولکولذرات بسیاری از مواد، مثل شود. نانو یمژن به جای گاز نجیب، تشکیل روش و استفاده از اکسی

تواند یم فنگردند. این های خود آرایی تولید فنتوانند با یمآلی و بیولوژیکی، فلزات و اکسیدهای معدنی،

قاتی از خودآرایی ی تحقیها گروهبه سطح خاصی از یک ماده استفاده شود. بسیاری از ها مولکولبرای اتصال

دی سیلیکون ها روی برای قرار دادن آلکیل سیلوکسان ها آنکنند. یکی از یمبه عنوان یک روش استفاده

(.21(. مثال دیگر آلکانتیوالت ها روی طال است )26شود ) یماکسید استفاده

مقیاس، استفاده شود. برای انوها و ذرات ن ینپروتئبه خاطر اندازه سازگار درمانتواند برای یم نانو آوری¬فن

2 ی به ابعادا اندازهمثال، هموگلوبین nm 1×4/52 ، لیپوپروتئین

nm 20 ،در شکل کروی𝛼-گلوبولین 2

nm 26×1/5 2 و فیبرینوژنnm 16×5 .ها در محدوده نانومتر هستند. ینادارند

درمانی ابزارهای نانو دارورسانی میکرو و نانو درمانی آمده است:های ابزارهای در ادامه مواردی از سیستم

دارورسانی خوراکی -1

پایه تزریقی دارورسانی بر -2

1 عبور پوستیدارورسانی -1

تزریق مغز استخوانی -5

1 Transdermal

211

دارورسانی عضو خاص -4

a- دارورسانی ریوی

b- دارورسانی به سیستم عصبی مرکزی از طریق بینی

c- (سیستم قلبی و عروقیCV)

d- دستگاه تناسلی ادراری

e- شدستگاه گوار

f- دارورسانی چشمی

سیستم رهایش کنترل شده -6

جدید دار کردن¬فرمولبسته بندی و -1

a- سیستم انحالل سریع

b- های جویدنی قرص

c- افزایش حاللیت

دارورسانی هدفمند -5

a- سیستم پلیمری و کالژن

b- سیستم برپایه ذره

i) های مونوکلونال درمانی آنتی بادی

ii) هالیپوزوم

iii) ذرات میکرو

c- های خونی اصالح شده سلول

d- ذرات نانو

e- ژن رسانی درون سلولی به کمک ویروس و

f- ژن رسانی درون سلولی غیر ویروسی

های دارو رسانی کاشتنی سیستم -9

ی ها مثالنیاز به توضیحات و ها آنهای دارورسانی فوق از عناوین مشهود هستند. بعضی از یستمسبرخی از

( یکی از 25، 29) 1آمین دندریمرها خاصی دارند. دارورسانی هدفمند یکی از این موارد است. پلی)آمینو(

ی ها مولکولکردن تعداد زیادی از دارکننده برای کپسول مسدودهای پلیمری است. کوپلیمرهای یستمس

یوندهای خاص پشده با ذرات مهندسی مهمان درون حفره، برای کاربردهای درمانی، قوی هستند. نانو 1 Poly(amino) amine dendrimers

215

توانند به یمذرات د یا حتی به گردش خون تزریق شوند. نانوتوانند در سیاالت بدن به حالت تعلیق درآین یم

ی توموری استفاده شوند. در حال حاضر، بیشتر ها سلولصورت کمی و یا کیفی برای تشخیص درون بدنی

ی ها سلولهای دارورسانی روی سرطان شناسی، برای تشخیص و درمان یستمسدرمانی و ابزارهای نانو

از تر آسانی توموری، ها سلولتوانند به یمدرمانی های نانو یستمسبه طور خاص، اند.کرده توموری، تمرکز

اثر "ی معمولی تفاوت دارند. این پدیده اصطالحاً ها بافتبا به طور معمولبرسند. بافت توموری ها سلولسایر

EPRدتوموری با ی ضها عامل(. رساندن 10) کند یمرا فراهم "( افزایش یافتهEPRنفوذپذیری و بازداری )

گزارشی به تازگیدو هدف دارد: تشخیص و دارورسانی هدفمند. CVذرات برای مؤثرتر است. کاربرد نانو

نامیده "متابولیسم"یک ابزار تشخیصی که آوری¬فن، بخش مروری 2004کوری لوک در ماه می، سال

توان بیماری یمولیه استفاده شود و تواند برای تشخیص بیماری در مراحل ا یمکند که یمشود را توصیف یم

ی کوچک، مثل قند و ها مولکولها، آنالیز تعداد زیادی از یسممتابولرا به خوبی درمان کرد. قوانین درگیر در

شود که یمها است تا رفتارهای غیر طبیعی را بروز دهند. این منجر به اثر انگشت سوخت و ساز بدن یچرب

های محکم متصل یهآرادهد. ابزارهای قابل کاشت شامل یمای بیماری ارائه یک تشخیص زودتر ودقیق تر بر

تواند برای آنالیز دارو وتحویل آن، به صورت آزمایشگاهی و درون بدنی یماست که 1سازیشده برای ذخیره

توان تأثیر یم شوند و یمتوانند در جای مورد نیاز آزاد شود پر یماستفاده شود. این ابزارها با مواد شیمیایی که

داروی آزاد شده را بعد از یک دوره زمانی طوالنی بررسی کرد. حسگرهای مغزی قابل کاشت برای

های مغزی متنوع و سایر یماریبتواند در درمان یمهای عصبی مورد مطالعه قرار گرفته شده است. نتایج یتفعال

ی تزریق شده به بدن انسان است که در جریان خون هاروبات ی دیگر نانوها مثالی مغز استفاده شود. ها اختالل

توانند به صورت عادی کاشته شده یا حتی به جریان یمابزارهای پزشکی کند. در آینده، نانو یمبیماران کار

خون تزریق گردند تا به خوبی برسالمتی نظارت داشته و درتعمیرسیستمی که ازحالت طبیعی منحرف شده،

توانند برای تشخیص گلوکز در دیابت استفاده شوند. تنظیم سوخت و یمشته شده شرکت کنند. حسگرهای کا

( حاصل شود. این 11تواند با طراحی توصیف شده توسط گوچ ) یمتوسط انسولین انسان بدنساز گلوکز در

ند خون( ریزی شود تا هیپوگلیسرمیا )کم بودن کلوگز خون( یا هایپرگلیسرمیا )زیادی قتواند برنامه یمدستگاه

تواند با یک یمتواند بیماران دیابتی را برای تنظیم تزریق هدایت کند و یا حتی یمرا هشدار دهد. این نشانه

اکسیداز است که با واکنش پمپ همراه شود تا انسولین را به درستی تحویل دهد. اصول کار بر مبنای گلوکز

شود: یمزیر کاتالیز

2O2H گلوکونیک اسید+ O2H +2O گلوکز +

1 Reservoirs

219

شود. یمشود. اکسیژن واکنش نداده در شکل جریان الکتریکی شناسایی یماکسیژن برای واکنش استفاده

تواند در ارتباط با جریان یک سیستم بدون حضور آنزیم اکسیداز، کالیبره شود. حسگر یمبنابراین، مقدار

(. 12با استفاده از الکترود پالتین است ) 2O2H نتوسعه یافته، برای اندازه گیری میزا به تازگیزیستی دیگر که

یله الکتروشیمی مستقیم به وسگیری غلظت گلوکز خون برای دیابت یک روش ذکر شده در اینجا اندازه

و 1(. کاستیلو11اکسیداز که بر روی الکترود خمیر کربن اصالح شده با طالی کلوئیدی است ) گلوکز

اند.پایه آنزیم اندازه گیری کرده زیستی جریان سنج بر ایه حسگر( غلظت گلوکز را بر پ15همکارانش )

شیمی درمانی و به ویژه ی کنونی، ها درمانهای یتمحدودبه دلیل بیشترجستجو برای کاربردهای نانودرمانی

همچنین اثرات جانبی بسیار تهاجمی ها آندرجه باالیی از سمیت را دارند. ها درماندرمانی است. این پرتو

کند بلکه همچنین خساراتی را طی کاربرد این داروها و یا یمرا در درمان نامطلوب ها آندارند که نه تنها

درمانی نسبت به استفاده از داروهای های نانو یستمسشوند. منافع بسیاری در یمی پرتوئی موجب ها درمان

پذیری غشای سلول بستگی دارد. نفوذ فوذمرسوم وجود دارد. برای هر دارورسانی، نفوذ اسید/بازهای قوی به ن

بین pHکند. همچنین مقدار یمابزارها به درون میتوکندری اصول مشابه با غشای سلولی را دنبال دارو با نانو

(. شیب عبور دارو از غشای پالسما کم است. در pH= 1-5/1) و خارج سلولی کم است سیال درون سلولی

شوند در حالی که اسیدهای ضعیف کمتر درون سلول یمن سلول جمع کل، بازهای ضعیف به آرامی درو

Hیا افزایش غلظت یون pHشوند. کاهش مقدار یمجمع های خارج سلولی، موجب افزایش غلظت یالس +

شود. یمدرون سلولی

درمانی ملزوما کاربردهای نانو

نانومتر 20دازه کمتر از با ان نانو ذراتهای حمل و نقل و نفوذ ذرات در مقیاس نانو: ویژگی -1

توانند از سدخونی مغزی و دیواره ها همچنین می های خونی انتقال یابند. آن توانند از دیواره رگ می

معده نفوذ کنند.

کنش های سطح سلول برهممولکول توانند با بیو ذرات می کنش: اندازه مقیاس نانو در نانوبرهم -2

ها همچنین قاردند با ها را تغییر دهند. آن ژیکی مولکولهای بیولو توانند ویژگی کنند، اما نمی

کنش کنند.ها در مقیاس مولکولی برهم ها، نوکلوئیک اسیدها و پروتئین گیرنده

برداری توانند برای عکس ها، می نقاط کوانتومی، مثل نانو ذراتبرداری درون سلولی: عکس -1

های عامل تصویربرداری زیادی اتم یا مولکولتوانند تعداد درون سلولی استفاده شوند چون آنها می

مثل گادولینیوم را جا دهند تا حساسیت را برای تشخیص باال ببرند.

1. Castillo

250

های برای تشکیل پیوند کوواالنسی با گونه نانو ذراتشیمی سطح: اصالح یا تغییر سطح -5

شود. برای پذیری و سازگاری با محیط زیست میبیولوژیکی و شیمیایی منجر به افزایش انحالل

دهد. همانطور که پوشی را افزایش میبذرات، آ دوست به سطح نانومثال، اتصال پلیمرهای آب

کردن دارها همچنین برای کپسول دهد. آن جذب بسته به حاللیت، در نهایت جذب را افزایش می

شود. ترکیبات انحالل ناپذیر استفاده می

عمر اده شده با پلیمرهای آب دوست نیمذرات پوشش د زدایی: نانودهی و پوششپوشش -4

توانند از شوند می بدون پوشش که در تزریق داخل وریدی استفاده می نانو ذراتتری دارند، طوالنی

پاکسازی شوند. سیستم بیگانه خوارجریان خون توسط

تواند روی زیست های کاتیون یا آنیون می اتصاالت یونی: اتصال به سطح با یون گونه -6

-درختذرات و توانایی عبور از موانع زیستی تأثیر گذارد. یک مثال دندریمرهای ) ری نانوسازگا

-درخت( با آمین است، یک گروه کاتیونی روی سطح، سمیت بیشتری برای سلول نسبت به هاسان

با انتهای کربوکسیلیک دارد. هاسان

توسعه یافتند. 1960ها در اوایل شوند. آن لیپوزوم ها به عنوان ابزارهای دارورسانی استفاده می -1

احاطه شده توسط دو الیه لیپیدی است که با فرآیند خودآرایی های کوچککیسهها لیپوزوم

شدند همچنین به ها برای مطالعه غشاها استفاده می احاطه شده است.آن دوگانه دوستهای مولکول

ویروسی و ابزارهای رسانی غیر، ژنگرشده، کاتالیز عنوان ابزارهایی برای دارورسانی کنترل

ها عمر ها به خاطر ناپایداری زیستی است، بنابراین آنتشخیص هستند. معایب کاربرد لیپوزوم

مخازن پلیمری بهبود یافته است. کوتاهی دارند. این امر با تحقیق روی سنتز نانو

های به سطح سلول ها بادیتواند با پیوند مونوکلونال آنتی ذرات می دارورسانی هدفمند نانو -5

هدف حاصل شود.

. اند شدههای حیوانی و انسانی مطالعه یشآزمای توموری در ها سلولنانو ذرات متنوع در تصویربرداری

اند. مطالعات اثرات بیولوژیکی ابزارهای شیمیایی و ( نشان داده شده14نیل )از مک 2در جدول ها مثال

کنش نانو مواد وقتی در ابزارهای واثرات تکثیر نانو مواد و برهمدارویی روی ایمنی شناسی، ایجاد التهاب

(.1های مختلف انجام شده است )جدول یشگاهآزماشناسی در روند و خطرات سم یمپزشکی به کار

251

ها در درمان نانو ذراتکاربردهای .2جدول

مراجع توصیفات نانوذره

(11، 16) شوند میداروها به صورت یکنواخت پراکنده هاهنانوکر

(15) شوند احاطه میهای کوچک کیسهداروها با غشای پلیمری در هانانوکپسول

(50، 19) تواند در محلول آبی به هم بپیوندند که می دوگانه دوستکوپلیمر خون هامیسل

ذرات سرامیک نانورومتر میک 20-10با قطر 2SiO65-1O2Al19-1O2Y11( mol)% هایی از ترکیبنانوکره

برای پرتودرمانی هدفمند سرطان کبد(51)

(51) کروی مصنوعی از فسفولیپیدهای طبیعی و کلسترول های کوچککیسه هالیپوزوم

(55) ها در اطراف هسته هایی شامل یک تعدادی از شاخهمیکرومولکول ها درختچه

TNTسیستم

االت متحده آمریکا، حمله به توسعه یافته توسط تریتون بیوسیستم با آزمایشگاه ارتش ای

( بیمار یک تزریق تنها شامل تریلیون بیوکره iشود: ) سرطان در سه مرحله انجام می

های ( بیوکره جستجو کرده و به سلولiiکند، )مغناطیسی پیوند شده به پادتن دریافت می

( قراردادن یک میدان مغناطیسی در منطقهiiiشود ) سرطانی در جریان خون متصل می

های سرطانی را در چند دقیقه بکشد شود تا سلول سرطان منجر به گرم شدن بیوکره ها می

(54)

، نانودرمانگرهای هدف دار شدهTNTمخفف:

استفاده شده در تحقیقات بیولوژیکی نانو ذراتبرخی .3جدول

مرجع کاربرد نانوذره

ها( دندریمرها )درختچهسانی، تصویربرداری، درمان به دام اندازی های سرطانی، دارور گیری سلولهدف

نوترون بور(55 ،56)

(51) های سرطانی گیری غیرفعال سلولهدف سرامیکی نانو ذرات

نانوامولسیون های پرفلوئوروکربن کپسوله

شده در لیپید (55) های سرطانی گیری غیرفعال سلولهدف

(40، 59) ، تصویربرداری بافتیهای سرطانی گیری مخصوص سلولهدف مغناطیسی نانو ذرات

پوشش دار شده سیلیسمیسل های لیپیدی

LH-RH هدف گیرنده (59) های سرطانی گیری مخصوص سلولهدف

Caco (41) -2 های انتقال مستقیم از مقطع سلول هدف گیرنده تیامین نانو ذرات

(45-42) های سرطانی، ژن درمانی، دارورسانی گیری مخصوص سلولهدف لیپوزوم ها

(44) های سرطان پروستات گیری سلولهدف آپتامر-مزدوج شدگی نانوذره

پوشش دار شده با آنتی بادی Y90 نانو ذرات

Flkضد (46) زاییدرمان ضد رگ

(49-41) تصویربرداری بافتی، سرطان درمانی فرسایشی با حرارت نانوپوشش های طال

طال/سیلیکون هدفگیرنده آنتی نانو ذرات

2HER دی ضدبا (49) درمان سرطان سینه

(60) های مهاجر تصویربرداری سلول CLIOپارامغناطیس نانو ذرات

(61-61) تصویربرداری بافتی نقاط کوانتومی

نانوسیم های برپایه سیلیکونها در زمان واقعی، تشخیص ویروس، حسگرهای شناسایی و تیتراسیون آنتی بادی

زیستی برپایه تراشه(65-66)

(61) حسگرهای زیستی الکترونیکی نانولوله های کربنی

(69-65) واکسن رسانی غیر تهاجمی، دارورسانی ترنسفروزوم

252

مراجع1. Banghman AD. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen

phospholipids. J Mol Biol 1965; 13:238.

2. Sibylle K, Koller-Lucae M, Schott H, Schwendener RA. Interactions with human blood

in vitro and pharmacokinetic properties in mice of liposomal N4-octadecyl-1-β-D-

arabinofuranosylcytosine, a new anticancer drug. J. Pharm Exp Ther1997; 282(3):1572.

3. Xu S. Liquid-Phase Synthesis and Modification of Colloidal Particles, M. S. Thesis.

Tsinghua University, 2005.

4. Sun Xiao-ming. Solution-Based Synthesis, Characterization and Property Investigation

of Low-Dimensional Functional Nanomaterials, Ph.D. Thesis. Tsinghua University,

2005. 5. Piner RD, Zhu J, Xu F, Hong SH, Mirkin CA. Dip-pen nanolithography. Science 1999;

283:661. 6. Hong SH, Zhu J, Mirkin CA. Multiple ink nanolithography toward a multiple pen nano-

plotter, 7. A nano-plotter with both parallel and serial writing capabilities. Science 1999;

286:523. 7. Hong SH, Mirkin CA. A nano–plotter with both parallel and serial writing capabilities.

Science 2000; 288:1808.

8. Weinberger DA, Hong, SH, Mirkin CA, Wessels BW, Higgins TB. Combinatorial

generation and analysis of nanometer-and micrometer-scale silicon features via dip-pen

nanolithography and wet chemical etching. Adv Mater 2000; 12:1600.

9. Zhang H, Li Z, Mirkin CA. Dip-pen nanolithography-based methodology for preparing

arrays of nanostructures functionalized with oligonucleotides. Adv Mater 2002; 14:1472. 10. Zhang H, Chung SW, Mirkin CA. Fabrication of sub-50-nm solid state nanostructures,

based on dip-pen nanolithography. Nano Lett 2003; 3:43.

11. Ivanisevic A, McCumber KV, Mirkin CA. Site-directed exchange studies with

combinatorial libraries of nanostructures. J Am Chem Soc 2002; 124:11997.

12. Maynor BW, Filocamo SF, Grinstaff MW, Liu J. Nano-direct writing of polymer

nanostructures: poly(thiophene)nanowires on semiconducting and insulating surfaces. J

Am Chem Soc 2002; 124:522.

13. Lim JH, Mirkin CA. Electrostatically driven dip-pen nanolithography of conducting

polymers. Adv Mater 2002; 14:1474.

14. Noy A, Miller AE, Klare JE, Weeks BL, Woods BW, DeYoreo JJ. Fabrication of

luminescent nanostructures and polymer nanowires using dip-pen nanolithography.

Nano Lett 2002; 2:109. 15. Wilson DL, Martin R, Hong S, Cronin-Golomb M, Mirkin CA, Kaplan DL.

Nanopatterning collagen by dip-pen nanolithography. Proc Natl Acad Sci USA 2001;

98:13660.

16. Demers LM, Ginger DS, Park SJ, Li Z, Chung SW, Mirkin CA. Direct patterning of

modified oligonucleotide on metals and insulators by dip-pens. Science 2002; 296:1836.

17. Ben Ali B, Ondarcuhu T, Brust M, Joachim C. AFM tip nanoprinting of gold

nanoclusters. Langmuir 2002; 18:872.

18. Liao JH, Huang L, Gu N. Fabrication of nanoparticle pattern through atomic force

tipinduced deposition on modified siliconsurfaces. Chin Phys Lett 2002; 19:134

19. Garno JC, Yang YY, Amro NA, Cruchon-Dupeyrat S, Chen S, Liu GY. Precise

positioning of nanoparticles on surfaces using scanning probe lithography. Nano Lett

2003; 3:389.

251

20. Li Y, Maynor BW, Liu J. Electrochemical AFM “dip-pen” nanolithography. J Am Chem

Soc 2001; 123:2105.

21. Maynor BW, Li Y, Liu J. “Ink” for AFM “dip pen” nanolithography. Langmuir

2001;17:2575.

22. Porter LA Jr, Choi HC, Schmeltzer JM, Ribbe AE, Elliott LCC, Buriak JM. Electroless

nanoparticle film deposition compatible with photolithography, microcontact printing,

and dip-pen nanolitho graphy patterning technologies. Nano Lett 2002; 2:1368.

23. Itoh H, Utampanya S, Stark JV, Klabunde KJ, Schlup JR. Nanoscale metal oxide

particles as chemical reagent. intrinsic effects of particle size on hydroxyl content and on

reactivity and acid/base properties of ultrafine magnesium oxide. Chem Mater 1993;

5:71.

24. Palkar VR. Sol–gel derived nanostructure γ-alumina porous spheres as an adsorbent in

liquid chromatography. Nanostruct Mater 1999; 11(3):369.

25. Interrante LV, Hampden-Smith MJ, eds. Chemistry of Advanced Materials: An

Overview. New York: Wiley-VCH, 1998.

26. Wasserman SR, Tao YT, Whiteheades GM. Structure and reactivity of alkylsiloxane

monolayers formed by reaction of alkyltrichlorosilanes on silicon substrates. Langmuir

1989; 5:1074. 27. Bain CD, Evall J, Whitesides GM. Formation of monolayers by the coadsorption of

thiols on gold: variation in the head group, tail group, and solvent. J Am Chem Soc

1989; 111:7155.

28. Hawker CJ, Frechet JMJ. Preparation of polymers with controlled molecular

architecture, a new convergent approach to dendrite macromolecules. J Am Chem Soc

1990; 112:7638. 29. Tomalia DA. Dendrimer molecules. Sci Am 1995; May:62. 30. Duncan R. Drug

targeting: where are we now and where are we going? J Drug Targeting 1997; 5(1):1. 31. Gouch D. In: Fung YC, ed. Introduction to Bioengineering. Singapore: World Scientific,

2001. 32. Kim L, Parris NA, Potts RO, Tierney MJ. Biosensor, iontophoretic sampling system, and

methods of use thereof. United States Patent 6,736,777, 2004.

33. Liu B, Ju J. Reagentless glucose biosensor based on direct electron transfer of glucose

oxidase immobilized on colloidal gold modified carbon paste electrode. Biosens

Bioelectron 2003; 19(3):1773.

34. Castillo J, Gaspar S, Soukharev V, Domeanu A, Ryabov A, Csregi E. Biosensors for life

quality design development and applications. Sens Actuators B 2004; 102:179.

35. McNeil SE. Nanotechnology for the biologist. J Leukoc Biol 2005; 78.

36. Santhi K, Dhanaraj SA, Joseph V, Ponnusankar S, Suresh B. A study on the preparation

and anti-tumor efficacy of bovine serum albumin nanospheres containing 5-fluorouracil.

Drug Dev Ind Pharm 2002; 28:1171.

37. Walsh S, Rubenstein R, Zeitlin P, Leong KW. Therapeutic nanospheres. US Patent No.

6,207,195, 1998. 38. Velinova MJ, Staffhorst RWHM, Mulder WJM, et al. Preparation and stability of

lipidcoated nanocapsules of cisplatin: anionic phospholipid specificity. Biochim Biophys

Acta 2004; 1663:135. 39. Kwon GS. Polymeric micelles for delivery of poorly water-soluble compounds. Crit Rev

Therap Drug Carrier 2003: 20(5).

40. Ehrhardt GJ, Day DE. Therapeutic use of 90 Y microspheres. Int J Rad Appl Instrum B

1987; 14(3):233.

255

41. Kokubo T. In: Ben-Nissan B, Sher D, Walsh W, eds. Bioceramics. Vol. 15. Uetikon-

Zurich: Trans Tech Publications, 2003:523.

42. Ikenaga M, Ohura K, Yamamura T, Koyoura Y, Oka M, Kobuko T. Localized

hyperthermic treatment of experimental bone tumors with ferromagnetic ceramics. J

Orthop Res 1993; 11:849. 43. Geng L, Osusky K, Konjeti S, Hallahan FA. Radiation-guided drug delivery to tumor

blood vessels results in improved tumor growth delay. J Control Release 2004; 99:369.

44. Quintana A, Raczka E, Piehler, et al. Design and function of dendrimer-based herapeutic

nanodevice targeted to tumor cells through the folate receptor. Pharm Res 2002;

19:1310.

45. Triton BioSystem. www.siliconiron.com/magazine/cover_story/index.shtme.

46. Baker JR, Jr. The synthesis and testing of anti-cancer therapeutic devices. Biomed

Microdev 2001; 3:61.

47. Roy I, Ohulchanskyy TY, Pudavar HE, et al. Ceramic-based Nanoparticles entrapping

water soluble photosensitizing anti-cancer drugs. J Am Chem Soc 2003; 125:7860.

48. Lanza GM, Winter P, Caruthers S, et al. Novel paramagnetic contrast agents for

molecular imaging and targeted drug delivery. Pharm Biotechnol 2004; 5:495.

49. Bergey EJ, Wang XP, Krebs LJ et al. DC magnetic field induced magnetocytolysis of

cancer cells targeted by L11-R11 magnetic nanoparticless in vitro. Biomed Microdev

2002; 4:293. 50. Jirak D, Kriz J, Herynek V, et al. MRI of transplanted pancreatic islets. Magn Reson

Med 2004; 52:1228. 51. Russwll-Jones GJ, Arthur L, Walker H. Vitamin B12-medicated transport of

nanoparticless across Caco-2 cells. Int Pharm 1999; 179:247.

52. Dubey PK, Mishra V, Jain S, Mahor S, Vyas SP. Liposomes modified with cyclic RGD

peptide for tumor targeting. J Drug Target 2004; 12:257.

53. Reszka RC, Jacobs A, Voges J. Liposomes mediated suicide gene therapy in humans.

Methods Enzymol 2005; 391:200.

54. Ten Hagen TL. Liposomal cytokines in the treatment of infectious disease and cancer.

Methods Enzymol 2005; 391:125.

55. Farokhzad OG, Jon S, Khademhosseini A, Tran TN, Lavan DA, Langer R.

Nanoparticleaptamer bioconjugates: a new approach for targeting prostate cancer Cells.

Cancer Res 2004; 64:7668. 56. Li L, Warchow CA, Danthi SN, et al. A novel antiangiogenesis therapy using an integrin

antagonist or anti-flk antibody-coated 90Y-labeled nanoparticle. Int J Radiat Oncol Biol

Phys 2004; 58:1215.

57. Sokolov A, Aaron J, Hsu B, et al. Optical system for in vivo molecular imaging of

Cancer. Technol Cancer Res Treat 2003; 2:491.

58. Wang G, Huang T, Murray RW, Menard L, Nuzzo RG. Near-IR luminescence of

monolayer-protected metal clusters. J Am Chem Soc 2005; 127:812.

59. Hirsch LR, Stafford RJ, Bankkson JA, et al. Nanoshel-mediated near-infrared thermal

therapy of tumors under magnetic resonance guidance. Proc Natl Acad Sci USA 2003;

100:13549. 60. Kirscher MF, Allport JR, Graves EE, et al. In vivo high resolution three-dimensional

imaging of antigen specific cytotoxic T-lymphocyte trafficking to tumor. Cancer Res

2003; 63:6838. 61. Voura EB, Jaiswal JK, Mattoussi H, Simon SM. Tracking metastatic tumor cell

extravasation with quantum nanocrystals and fluorescence emission-scanning

microscopy Nat Med 2004; 10:993.

254

62. Wu X, Bruchez MP. Labeling cellular targets with semiconductor quantum dot

conjugates. Methods Cell Biol 2004; 75:171.

63. Hirsch LR, Jacobson JB, Lee A, Halas NJ, West JL. A whole blood immunoassay using

gold nanoshells. Anal Chem 2003; 75:2377.

64. Cui Y, Wei Q, Park H, Lieber CM. Nanowire nanosensors for highly sensitive and

selective detection of biological and chemical species. Science 2001; 293:1289.

65. Bunimovich YL, Ge G, Beverly KC , Ries RS, Hood L, Heath JR. Electrochemically

programmed spatially selective biofunctionzlization of silicon wires. Langmuir 2004;

20:10630. 66. Patolsky F, Zheng G, Hayden O, Lakadamyali M, Zhuang X, Lieber CM. Electrical

detection of single viruses. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101:14017.

67. Chen RJ , Bangsaruntip S, Drouvalakis KA, et al. Non-covalent functionalization of

carbon nanotubes for highly specific electronic biosensors. Proc Natl Acad Sci USA

2003; 100:4984. 68. Gupta PN, Mishra V, Rawat A, et al. Non-invasive vaccine delivery in transfersomes

noisome, and liposomes: a comparative study. Int J Pharm 2005; 293:73.

69. Simoes SL, Degado TL, Lopes RM, et al. Developments in the rat adjuvanr arthritis

model and its use in therapeutic evaluation of novel non-invasive treatment by SOD in

transfersomes. J Control Release 2005; 103:419.

251

نااانو درتوسااعهنااانو آوریفاان بیااو نقااش

پزشکی

ک. ک. جین

سوئیس بازل، ،آوری¬فنجین فارمابیو

مقدمه بیو درنانو آوری فن ظهور نانو وجود دارد، زنده در مقیاس هایسلول در اجزایی که به طور ذاتی به توجه با

بیو به نقش فصل این در که شودنامیده می "نانو آوری¬فن بیو" اصطالح ست و بها غیر قابل امتناع آوری¬فن

به طور شده، استفاده با تشخیص و تکرار کمتر شرایط .شودپرداخته می اصلی بخش عنوان به آوری¬فن

اصلی رشته عنوان به زندگی علوم در نانو آوری فن کاربرد معنی به که "نانو آوریفن بیو" مترادف با، تقریبی

در این فصل ویژه گزارشی درمان در و بهداشت در آن کاربردهای وآوری نانو بیو فن دیجد توصیف .است

کلی مروری فصل این در .است ذرات نانو دارورسانی توسط هایسیستم کتاب، این عنوان (.1)است شده بیان

با نانوپزشکی دارورسانی در توسعه دارورسانی، مولکولی، تشخیص بر مبتنیآوری نانو بیو فن کاربرد از

.خواهیم داشت است، شده داده نشان 1 شکل در که روابطی

مولکولی تشخیص درآوری نانو بیو فن نقشنامید "نانو تشخیص "توان می و است مولکولی تشخیص درآوری نانو بیو فن استفاده مولکولی نانو تشخیص

آوری فن ذره و در نانو تشخیص هم از ذرات استفاده شده، نانو عمده از دارورسانی که به طور مقابل (. در2)

از برخی(. 1)است شده داده شرح کتاب در این فصل از این مفصل طور به که ذره استفاده شده است،نانو

آنها شده داده شرح اینجا در و اندشده آورده اینجا در مولکولی تشخیص برای ذرات نانو از استفاده هاینمونه

.کرد همراه درمان و دارورسانی با توانمی را

12

255

پزشکی نانو توسعه جهتآوری نانو بیو فن ادغام .1 کلش

مولکولی تشخیص جهت ذرا نانو

از عبارتند شوندمی استفاده تشخیص برای به طور معمول که ذراتی نانو

طال ذرات ■

و سوپرا مغناطیس مغناطیسی ذرات نانو ■

( QD) نقاط کوانتومی آوریفن ■

نانو ذرات هایکاوشگر ■

نانو ذرات و DNA -ترکیب پروتئین ■

طال نانو ذرات

نانو. شوند متصل نانومتر 11 از کوچکتر قطر طال با ذرات به توانندمی فعال رامان هایرنگ و DNA هایتکه

حسگر اگر در سطح. توانند سوار شوندمی حسگر وی سطحر بر مکمل هدف یک حضور در تنها طال ذرات

طور را به DNA مختلف توالی هامیلیون تواندمی فن این شود، استفاده DNA رشته چندین بعنوان الگو از

بار 100000 و ترحساس بار 10 ذرات نانو بر مبتنی DNA تشخیص های سیستم. دهد تشخیص زمانهم

-می نانو ذرات آوریفنیک شرکت نانوکره(،) 1کلررید .ژنومی رایج هستند تشخیص هایسیستم از ترخاص

که انسان ژنوم DNAاز ( SNP) نوکلئوتیدی تک پروتئین ژنوتیپ از تشکیل شدهآرای میکرو مبنای بر باشد،

1 ClearRead

259

کیمت و آنزیم با عدم نیاز به مستقیم، SNP ژنوتیپ روش این(. 5) ساخته شده است هدف تقویت به نیاز بدون

برای "خواندن و نقطه" سنجیرنگ تشخیص روش. است طال ذرات نانو کاوشگرهای باالی حساسیت بر

به نیاز بدون طال ذرات نانو فاصله به نوری وابسته خواص با استفاده از اسید نوکلئیک هایتوالی شناسایی

.(4)است هدف یا و معمولی عالمت تقویت

نقاط کوانتومی

قابل مزایای دارای آنها که واقعیت این به توجه با معدنی، روفورفلو به عنوان هاQD از فادهاست در زیادی عالقه

به طور تحریک طیف هاQD مثال، برای. دارند، وجود دارد مرسوم انسفلورس نشانگرهای از بیش توجهی

.تنظیم شود آنها ترکیب و اندازه به بسته تواندمی است، که قرمز بنفش تا فرا پرتو از ای،گسترده نسبی

عبارتنداز مولکولی تشخیص در هاQD بالقوه کاربردهای

سرطان ■

ژنوتیپ ■

کامل خون سنجش ■

تشخیص چندتایی ■

DNA برداری نقشه ■

بادی آنتی عالمت و شناختیایمنی ■

زابیماری هایمیکروارگانیسم تشخیص ■

مغناطیسی ذرات نانو

امکان این. است پزشکی و شناسی زیست در پرکاربرد و درتمندق تشخیصی ابزار یک مغناطیسی ذرات نانو

بدن داخل در آن تشخیص و دارد، سلول وجود به داخل اکسیدآهن ذرات نانو کافی مقادیر گنجاندن برای

به متصل مغناطیسی نانو ذرات. (6سازد )ممکن می ((MRI مغناطیسی رزونانس تصویربرداری از استفاده با

-می قرار استفاده مورد هاارگانیسم میکرو یا و ساختارها، خاص، مولکولهای برای اتصال به ب،مناس بادیآنتی

گیرند.

در کشف دارو نانو آوریفن بیو نقش

درمانی، اهداف شناسایی در جدید هایچالش. دارو است کشف فرآیند در ظهور انقالبی عصر ژنومیک

یا پروتئین برای بدون نشاندار تشخیص هایسیستم. استصرفه به مقرون و کارآمد ابزارهای نیازمند

خاص قابل انفعاالت و از فعل تغییرات پس شود کهاستفاده می مواد فیزیکی خواص با شده جفت لیگاندهای

فلزی، برای ذرات نانو از استفاده دسترس، در رایج بدون نشاندار هایسیستم میان در. هستند گیریاندازه

240

معقول هایهزینه در مولکولی بیو تشخیص واقعی زمان کنترل جهت پذیری انعطاف یاتی وعمل توان افزایش

باعث انواع دیگر که حالی در دهند،را شتاب می شناسایی هدف نانو هایآوریفن از برخی. شودپیشنهاد می

آوریفن بیو داروسازی از مهم های جنبه از دیگر یکی دارورسانی، به همین دلیل. شوندمی تکامل درمان

.استنانو

دارورسانی برای ذرا نانو

نانو بارکدها، نانو مغناطیسی، نانو ذرات طال، کلوئیدهای) دیگر نانو ذرات و( هاQD) نانوبلورها تازگی به

دارو کشف در بالقوه استفاده برای فردشانبا خواص منحصربه( قشرها نانو و هافولرن ،1هاساندرخت ها،بادی

.اندخود را به خود جلب کرده ادی بهزی توجه

دارو کشف برای طال نانو ذرات از استفاده

نسبت لیزر هایشدت تریندرپایین مشاهده نانوذره تک که شدت منتشرکنند به نور را توانندمی طال نانو ذرات

. (1) شودان پذیر میآسانی امک به 1فوتون جذب مولتی از ناشی 2لومینسانس برای استفاده شده انواع معمولی به

-مشاهده نمی سوختگی، یا و زدن چشمک هاساعت از پس حتی )ی رنگی(طال ذرات در نانو این، بر عالوه

ذرات نانو یا فلوروفورها برای مناسب جایگزین یک فلزی ذرات نانو که دهدمی نشان مشاهدات این. شود

:عبارتند از روش این از استفاده مزایای دیگر. ندبرداری هست تصویر و زیستی ن نشاندار کرد برای رسانانیم

نور این، بر عالوه. نظر مورد بیولوژیکی مولکول به آسان اتصال و کم، بسیار سمیت طال، ذرات آسان نانو تهیه

هایبافت به بسیاری آسیب کمترین باعث که است موج آن طول ذرات، تجسم برای استفاده مورد لیزر

های نمونه سایر یا و سلول یک در دارو از مولکول یک تواند ردیابیمی آوریفن نای. شودمی بیولوژیکی

.پذیر کندامکان را بیولوژیکی

دارو کشف برای نقاط کوانتومی از استفاده

موردآن معایب و مزایا. است مورد مطالعه قرار گرفته گسترده طور به دارو کشف برای هاQD از استفاده

: هستند زیر شرح به دارو کشف برای هاQD از استفاده مزایای(. 5)است گرفته قرار بررسی

با تواننمی که مهم تصویربرداری برای نتایج هاQD. آلی رنگهای با مقایسه در نوری خواصافزایش ■

شود.پیشنهاد می آورد دست به آلی هایرنگ

1 Dendrimers 2 Luminescence 3 Multiphoton

241

چندین جذب مشابه، طور به. زمایش کردزمان آهم طور به سلولی کشت در توانمی را گوناگون موارد ■

. داد قرار مطالعه مورد طوالنی دوره یک برای زمانهم طور به توان می را مولکول دارو

افزایش تواندنیز می دادن قرار هدف هایتوانایی ها،QD سطح دارکردنعامل هایویژیگی از استفاده با ■

. یابد

با حداقل تواندمی بدن داخل در اطرافش محیط بر هامتقابل آناثر ها،QD معدنی ماهیت به توجه با ■

. شود مقایسه خودش آلی همتایان

: هستند زیر شرح به دارو کشف برای هاQD معایب

یا موئین الکتروفورز مانند کاربردهایی برای و است% 5 تا 2 رنگ تک هایQD سنتز طول در اندازه تغییر ■

کیفیت کنترل باید دارای QD سنتز هایروش بنابراین،. کنید ایجاد کاذب ایجنت تواندمی الکتروفورز ژل،

استفاده دارو کشف تحقیقات در جدی طور به توانستندمی در گذشته و باشند اندازه توزیع به توجه با بهتر

. شوند

که (نانومتر 1/1 قطر) آبی رنگ هایQD (،ADMEدفع ) و متابولیسم توزیع، جذب، اهداف برای ■

از. شودآلی هستند پیشنهاد می رنگهای از بزرگتر توجهی قابل بطور اند اماQD خانواده از نوع کوچکترین

. نیست مطلوب خاص موارد در منظور این برای هاQD از استفاده رو، این

به را آن توانمی یا است، 1 به طور معمول آلی رنگ یک به متصل عاملی هایگروه تعداد به طور مشابه، ■

. کنترل کرد دقت

نسبت به از طریق غشا( QDیک به دارو هایمولکول چندتایی هایاتصال علت به) بزرگ حجم انتقال ■

. بود خواهد ترمولکول سخت تک یک

عامل تواندمی تحریک شوند باال شدت نور با آنها که زمانی هاQD "زدن چشمک" ویژگی ■

.باشد فلوسیتومتری مانند سریع اسکن هایسیستم برای محدودکننده

کشف دارو برای دیگرنانو های آوریفن

بر است ممکن انتخاب. نیستند مطلوب دسترس در ذرات نانو از هیچکدام دارو کشف نیازهای تمام برای

دهاستفا دارو بهبود کشف و توسعه براینانو تراشه و بیو بیو حسگر نانومانند ابزارها نانو. باشد نیازها اساس

آزمایش کمک هایدر هزینه جویی صرفه به توانندمی توجهی قابل طور به نانو مقیاس ها درسنجش. شوندمی

از عبارتند موارد این. آینده باشند ای دربالقوه داروهای است ممکن نانومواد از برخی این، بر عالوه. کنند

(.9) هاینانوبادی و هافولرن ها،ساندرخت

دقیقا توانندمی که هسته هستند-پوسته ساختارهای نانو، مقیاس در بعدی سه جدید طبقه کی هاساندرخت

-می همچنین و هستند مفید دارورسانی بسیار در این ترکیبات. شوند سنتز کاربردها از ایگسترده طیف برای

242

واالن اثر پلی ایهساندرخت. شوند استفاده های جدیدفعالیت با های جدیدداروسازی توسعه برای توانند

سرطان درمان برای به عنوان یک هدف جدید توانندمی آنها. دارو دارند چندگانه اهداف زمان بامتقابل هم

.یابند توسعه

شیمیایی هایگروه دقیق پیوند باعث های متعدد اتصال است وفولرن، ویژگی هایکلیدی مولکول ویژگی

در موضعی اجازه کنترل دارو، که منطقی طراحی گی، مشخصهویژ این. شودرا می بعدی سه جهت در فعال

هایمولکول اندازه یعنی دیگر، هایویژگی با رابطه در. دهدرا می بیولوژیکی اهداف با فولرن ترکیبات تطبیق

هایاست ویژگی ممکن بیولوژیکی، هایسیستم در نسبت بی اثر بودنش و و کاهش ایشاکس پتانسیل فولرن،

(.11)آنها مناسب باشد درمانی اثر سازی بهینه و فولرن بر مبتنی ترکیبات برای الزم وییسینتیک دار

-متصل-ژن که از ظرفیت آنتی دسترس هستند سالم در شدهمتصل-ژن قطعات آنتی کوچکترین هانانوبادی

هانانوبادی. اندرا به وجود می آورند، تشکیل شده سنگین زنجیره هایبادیآنتی طبیعی طور که به شده کامل

سرطان مانند هاییبیماری تشخیص برای همچنین و بادیآنتی بر مبتنی هایدرمان برای جدیدی نسل پتانسیل

(.12) هستند

پزشکی نانو توسعه درنانو آوریفن مبتنی بر بیو نقش دارورسانی

شده داده شرح کتاب ینا های مختلففصل در دارورسانی برای نانو ذرات بر مبتنی متعددی هایآوریفن

.دهیمرا توضیح می انسان عملی درمان ها درآوریفن این ارتباط خالصه طور به بخش این در. است

درمان در ذرات نانو که هنگامی. است هدفمند دارورسانی ذرات، نانو بر مبتنی درمان بالینی مهم یکی جنبه

طرز به آنها سم سلولی ظرفیت حمل پتانسیل باالی و قوی دادن قرار هدف توانایی شوند،می استفاده سرطان

رادیو درمانی، ژن قبیل از درمانی جدید، هایروش همچنین و متعارف هایداروسازی تاثیر چشمگیری

.یابدمی فتودینامیک را افزایش درمان و ایمونوتراپی

شرایط . وجود دارد نانو مقیاس با هاییدستگاه توسط مختلف هایبیماری درمان برای دارورسانی ویژه مزایای

هاسلول وارد و کرده ترک را موثر عروق شکلی به کوچک تا کافی اندازه به دستگاه یک توسعه الزم برای

منافذ اندزه قطر. اندازه است مستلزم اصلی نیاز اگرچه،. شود وجود دارد چندگانه، هوشمند وظایف انجام برای

بسیار مواد ها بهسلول و است، نانومتر 40 از کمتر به طور تقریبی مواد های بادرمان برای عروق خروجی

باشد که می دسترس حاضر در حال آوریاین تنها فن نتیجه، در. دهنداجازه وزود نمی نانومتر 100 از بزرگتر

100 از کمتر ساختارهای با مصنوعی مواد. کندرا تکمیل می مصنوعی نانوابزارهای از تشکیل شده معیارها

به " 1شرونکن " هایدستگاه اساس بر مکانیکی ساختگی، هاینانوماشین خالف بر. اندشده نانومتر طراحی

Shrunken 1

241

ژن انتقال دارورسانی، و برای اندشده سنتز حاضر حال در درست نانومولکول ساختار چند نانومتر هستند، ابعاد

.شوندایمنی بکار برده می تشخیص سیستم و میکروبی، ضد درمان ،

خونی هایرگ کوچکترین از راحتی به توانندمی آنها که طوری وریدی، به دارورسانی داخل برای نانو ذرات

دارورسانی برای و شوند،می حل سرعت به که طوری به مساحت سطح دارو افزایش برای کند، عبور بدن نیز

رهش سرعت کنترل برای ذرات، نانو در گازها انداختن به دام برای تخلخل. هستند مهم استنشاق طریق از

لیپیدی هایکپسول نانو کوچک اندازه به توجه با. است مهم خاص، مناطق به داروهای هدفمند برای و دارو،

خوراکی نتایج امیدبخشی از خود نشان دارورسانی سیستم یک برای همچنین و است به صورت تزریقی ممکن

از پس خون در کردن )رگ بندی( آمبولی از لوگیریج برای کافی دارو حاللیت مشروط بر اینکه دهد،

داخل دارورسانی سیستم. مشاهده شود خوراکی تجویز از پس دارو جذب مثبت اثر نیز وریدی و داخل تزریق

استفاده وریدی داخل یا خوراکی مسیر با ویژگی رهش پایدار در دو که شده داده توسعه ایبوپروفن وریدی

.مفید باشد عمل جراحی از پس درد رماند برای است و ممکن شودمی

پزشکی نانو

تحقیقات در بررسی تحت حاضر حال در که دیگر مواد نانو و مختلفنانو هایآوریفن ،نانو ذرات بر عالوه

و ایجاد براینانو آوریفن بیو. خواهند کرد پیدا طب در عملی کاربرد زودی به تشخیص هستند و پزشکی

درنانو آوریبیو فن ابداع. شوندمی ایمنی استفاده اختالالت خصوص به انسانی، ریبیما هایمدل مطالعه

را درمان همچنین و تشخیص پیشرفت سادگی به اما کندنمی ایجاد از پزشکی را ایجداگانه شاخه پزشکی

مختلف هایهزمین در گسترده، اصطالح این. پزشکی به آن اشاره کرد نانو عنوان به توانمی و دهدمی نشان

بیو کاربردهای. دهدمی جراحی داشته باشد، را پوشش مداخله نیاز به است ممکن که معالجه جمله از درمانی

.است شده داده نشان 1 جدول در پزشکی درنانو آوریفن

(1یکم ) و بیست قرن در نانو .1 جدول

نانوتشخیص

تشخیص مولکولی

آندوسکوپی نانو

ونان برداری تصویر

245

نانو آوری فن بر مبتنی داروهای

رسانایی دارو بهبود یافته هایروش دارو با

ترمیمی پزشکی

آوری فن نانو با بافت مهندسی

پزشکی پیوند

بدون استفاده از دارو اندام پیوندهای برای دندریتیک دهنده هایسلول یهازوماکسو

رباتیک نانو هایدرمان

عروقی سیستم در داخل ها روبا توسط نانو عروق جراحی

سرطان نابودی و تشخیص برای هاروبا نانو

هاکاشت

عصبی است و الکترونیکی مدارا بین شکاف پل که کاشت قابل زیستی هایحسگر

رد شدن برابر در مقاوم و باال عمر طول با مصنوعی هایها و بافتاندام

انسداد از جلوگیری و برای اروهابا حذف د کرونر عروق در پوشش نانو هایاستنت کاشت

دارورسانی برای هاپمپ کاشتن نانو

سوند ادراری از استفاده با تهاجم حداقل با جراحی

جراحان برای واقعی زمان در با داشتن اطالعا سوند ادراری در شده کاشته های کوچکحسگر نانو

خارجی انرژی و ذرا نانو ادغام با جراحی نانو

لینینانوتشخیص با

حسگر بیو هایسیستم. است داشته طب در ایالعاده فوق تاثیر مولکولی تشخیص در نانو آوری فن کاربرد

درمان باشد قابل است ممکن که ایمرحله در بدن در ظهور حال در بیماری توانندمی نانو آوری فن بر مبتنی

به بدن و پاسخ عملکردهای برخی. است مهم بسیار سرطان و هاعفونت مدیریت روش در این. دهند تشخیص

اندازه به 1 فرستنده رادیوییهای نمونه برخی. شودممکن می طاقت فرسا آزمایشگاهی تجهیزات بدون درمان

ضربان قلب ثبت و گیری اندازه برایصوت شناسی هایدستگاه و در سلول دادن قرار برای کوچک کافی

.شد یکپارچه خواهد درمانی نانو با همچنین تشخیص نانو. روندبکار می

نانوآندوسکوپی سیستم یک. در محل مورد نظر قرار گیرند دقیقا و بلعیده شوند توانندمی که آندوسکوپی هایمیکروکپسول

مستقر شده میکروکپسول. دهندفعال کرده و داخل بدن حرکت می را گوارش دستگاه به متصل کپسول کنترل

مشاهده را گوارش دستگاه داخل پوشش از بخش هر دقیق جزئیات دهدیم اجازه پزشکان در داخل بدن به

1 Radiotransmitter

244

-ها میکپسول این این، بر عالوه. است تهاجمی کمتر و ،تردقیق کارآمدتر، این تشخیص نتیجه در و کنند،

.شوند اصالح بیماری منطقه نزدیکی در شیمیایی مواد یا شدن دارو آزاد مانند درمان، هایمکانیسم برای توانند

روده اختالالت تجسم جهت ، برای آندوسکوپی(یوکنما ،.Ltd تصویربرداری برای) PillCam™ کپسول

منظور این برای بلع را کپسول حاضر حال در دیگر هایشرکت. رسید تصویب به 2001 سال در کوچک،

هشت ودحد برای کپسول کوچک بوده و دوربین یک شامل که کپسول، بلعیدن بیمار با. کنندتولید می

تصاویر و دوربین عکس فوری گرفته زمان، این طول در. شودداده می سوق روده حلقوی در با حرکتساعت

تشخیص را دوباره برای این تصاویر توانندمی پزشکان. شوندفرستاده می حاصل از بیمار هایداده برای ضبط

هابیماری تشخیص در % 40 تنها روش این چون نادرست باشند است ممکن اختالالت از برخی اما ببینند،

. بخشدمی بهبود روش را این دقت زیادی حد تا نانو مقیاس در حرکت و موقعیت کنترل. موفقیت آمیز است

.هستند توسعه حال در بدن نقاط سایر برای مشابه هایروبات نانو

بنیادی هایبر سلول مبتنی هایدرمان توسعه براینانو آوریفن بیو بیو. هستند انسان درمان توسعه جهت هاروش ترینامیدوارکننده از یکی بنیادی هایسلول بر مبتنی هایدرمان

و شده اصالح بنیادی هایسلول ژنتیکی اعمال از استفاده با درمانی ژن تحویل برای توانمی رانانو آوریفن

.دبکار بر انسان بدن در شده معرفی بنیادی هایسلول ردیابی در بیشتر

معمول طور به نانومتر مقیاس در فیبرها شبیه سازی بنیادی جهت هایسلول توسعه برای فیبرها نانو چهارچوب

-می استفاده چربی بافت شده از مشتق بنیادی هایسلول رشد برای آنها(. 11) ماتریس هستند این در یافت شده

.شود رپذیامکان تواندمی بافت ترمیم برای شوند. استفاده از آنها

درمانی مختلف هایزمینه درنانو آوریبیو فن کاربرد

از کاربردهای هایینمونه .است شده استفاده درمان و بهداشت بخش از هر در به طور تقریبینانو آوریبیو فن

عروقی قلبی هایبیماری عصبی، اختالالت است که عبارتنداز: سرطان، شده داده درمانی مهم هایزمینه در آن

ها.عفونت و

)آنکولوژی( شناسی سرطان

از پس و کردهمنتقل سرطانی هایسلول به مستقیم طور به درمانی را شیمی داروهای توانندمی ذرات نانو

استاندارد هایدرمان از ترقوی برابر چند این روش دارورسانی. کنندایجاد می عالمتیک هاتخریب سلول

طور تومور به یا و دهد،می کاهش را تومور اندازه X پرتو درمان آن دنبال به طال و ذرات نانو ترکیب. است

246

و را جذب کرده، X پرتو شدت به طال، کارآمد است زیرا روش این(. 15) رود بین می از موش در کامل

النرم بافت با مقایسه در تومور در انرژی مقدار افزایش این. یابدمی تجمع تومورها در پذیربصورت گزینش

.است بررسی تحت بالینی هایآزمایش در بیماران برای طال نانو ذرات درمانی پرتو. شودداده می مجاور

استفاده مورد هدف هایسلول خارج کردن برای و شده ترکیب هدف هایپروتئین با است ممکن هاقشر نانو

صورت این غیر در باشد سرطان سرایت یا جامد تومورهای نابودی ناشی از تواندمی روش این. قرار گیرند

موجود زاییرگ کاهش برای توانمی را هاقشر نانو این، بر عالوه. نیستند مشاهده قابل سرطان شناسان توسط

که دهدمی نشان بافت در و آزمایشگاهی حیوانات، در شرایط آزمایشات. استفاده قرار داد مورد سرطان در

قرمز مادون نور توسط میزان و داد قرار هدف توانمی را( سرطانی هایسلول مثال، عنوان به) خاص هایسلول

یک از استفاده با است ممکن روش این .نیست مضر آن اطراف بافت برای صورت این در نابود ساخت که

سطوح ارسال توانایی است داده نشان قبلی تحقیقات. شود انجام( بدن از خارج) خارجی قرمز مادون لیزر

در تومور گرمایی فوتو ریشه کنی. است بافت به بسته متر، سانتی 14 تا باال عمق در قرمز مادون نور مناسب

و توانایی تشخیص هاقشر نانو(. 14)آید می به دست ذرات نانو قرمز توسط زیر جذب از استفاده با موش

.را دارند سرطان درمان

جهت توانند درمی که کوچک دستگاه یک یطراح برای مولکولی ابزارهای از استفاده امکان صورت در

برای حسگر تواند یک بیواین دستگاه می. آنها مطرح شود نابودی نهایت در و سرطانی، هایسلول شناسایی

آزاد سرطانی هایسلول با مواجهه در تواندمی که باشد سرطان ضد ماده رساندن و سرطانی هایسلول شناسایی

و درمان و تشخیص جهت این ترکیب سازی یکپارچه و هابرنامه به واندتمی کوچک کامپیوتر یک. شود

عامل هیچ چون. شود گنجانیده خارجی توسط یک دستگاه بدن داخل فعالیتهای بر نظارت برای امکان استفاده

مطابقت تریاختصاصی عامل با سرطان نوع تواندمی کامپیوتری برنامه این ندارد، وجود جهانی سرطان ضد

از هیچگونه نشان مشهود که افرادی در پیشگیرانه اقدام یک عنوان به توانمی را این دستگاه. باشد هداشت

را تشخیص رفتار سرطان اولیه مرحله در تواندمی کرده و گردش آزادانه این دستگاه. کاشت ندارند سرطان

سرطان از دیگری غیر با ضایعه اگر و شود ریزی برنامه دور راه از کنترل طریق از تواندمی این دستگاه. دهد

.استراتژی است تغییر به شود قادر مواجه

مرکزی عصبی سیستم اختالالت

قابل طور به( CNS) مرکزی عصبی سیستم از عصبی محافظت و بازسازی هدف با کاربردینانو آوریفن بیو

فیزیولوژی سلولی، بیولوژی در تپیشرف موازات در شده انجام نانو آوری فن بر اساس تحقیقاتی که در توجهی

مورد در اطالعات آوری جمع جهت QD آوری فن(. 16) شده است استفاده عصبی شناسی آسیب و اعصاب

241

فرایند مطالعه توسط تخریب کننده رویدادهای یا و آسیب از عصبی بعد بازسازی برای CNS محیط چگونگی

های سلول ،(های پشتیبان دستگاه عصبی )سلول الگلی هایسلول گیرد.قرار می استفاده مورد 1گلیوسیس

. شوند آسیب پذیر شدن پس ازتوانند باعث واکنشمی ارتباطی هستند که هایمکانیسم ها،نورون برای پشتیبان

QD،این که کند ها را فراهمو تقویت نوریت رشد است ممکن فعال، زیستی هایشدن به مولکول اضافه با ها

.استروش مستقیم یک رشد

آهن اکسید نانو ذرات. شوند استفاده اعصاب و مغز جراحی جهت عنوان یک کمک به توانندمی نانو ذرات

گیرند قرار توجه مغزی مورد ضایعات برای دیگر ، بلکهMRI تحت مغزی تومورهای تنها در نه توانندمی

.و ممکن است در غیر اینصورت مورد توجه قرار نگیرند (11)

عروقی و یقلب بیماریهای

داشته فوری تاثیر یک تواندمی آن در نانو آوری فن ناپایدار یک ناحیه است که پالک درمان و تشخیص

. دهند قرار هدف را خطر معرض در بیماران تهاجمی غیر تشخیص براییی اجزا توانندمی هابپرو نانو. است

برای توانندمی نانو آوری فن بر مبتنی یهادستگاه یا منظوره، چند هایمولکول هدفمند، ماکرو ذرات نانو

فعال طور به یا و( نزدیکی فقط توسط)به صورت غیرفعال موضعی یا داروهای رهش خاص، مکان درمان یک

و هدفمند نانو ذرات. بکار روند( مغناطیسی یا و قرمز، نزدیک مادون برای سونوگرافی، انرژی تامین طریق از)

پایین چگالی با لیپوپروتئین اکسید مثال، عنوان به پذیر، آسیب هایپالک تثبیت مواد توانندمی نیز هادستگاه یا

خدمات است و بیماران به دادن هشدار و ناپایدار هایپالک به اتصال شدن به قادر دستگاه. ببرند بین از را

.شوندموقع پزشکی می به مداخله تسهیل پالک باعث جدا شدن اضطراری پزشکی

و قلبی هایبیماری در جدی مشکل یک صورت به همچنان پوست راه از کرونری درمان از بعد دمجد تنگی

تکثیر، ضد ، یک داروی911NKذرات قادر است نانو آوری فن در اخیر های پیشرفت. است عروقی بالینی

ذره نانویک 911NK(. 15)پذیر تحویل دهد طوالنی به صورت گزینش مدت به آسیب بالون عروق برای

نانو این . است شده با دوکسوروبیسین دارکپسول کوپلیمر مبتنی بر بلوک گلیکول اتیلن از پلی پوسته-هسته

موش کاروتید شریان بالون آسیب مدل در. یابدمی تجمع نفوذپذیری افزایش با عروقی ضایعات در ذره

911NK اثر. شودنئوانتیما می تشکیل مهار توجهی باعث قابل طور به 911NK وریدی داخل تزریق صحرایی،

-نمی افزایش التهابی هایسلول مهار یا آپوپتوز() مرگ سلولی اما عروق است صاف عضله تکثیر مهار ناشی از

آوریفن که دهدمی نشان نتایج این. شوداستفاده می سیستمی جانبی عوارض گونه هیچ بدون 911NK. یابد

برای نفوذپذیری افزایش با عروقی ضایعات دادن قرار هدف برای ایمن و امیدبخش روش یک ذرات نانو

اتصال شامل مجدد تنگی از پیشگیری برای جدیدی روش. است بالون آسیب از پس مجدد تنگی از پیشگیری 1 Gliosis

245

با فعالیت گشاد NO. استضد لخته خونی فعالیت برای استنت داخل نانوفیبرها و تعبیه( NO) نیتریک اکسید

.باشد مفیدکاهش خون رسانی قلبی هایبیماری در است ممکن عروق، کنندگی

عفونت

ضد عوامل عمل بهبود که برای است دارویی فرمول از استفاده هاعفونت مدیریت در نانو آوری فن مهم نقش

. شوندمی آشکار ذره نانو شکل در تنها ضد باکتری عوامل از برخی خواص. است شده شناخته باکتری

،هافرمول این. هستند میکروبی ضد خواص دارای نانو ابعاد دارای پودرهای از خاصی یهادار کردنفرمول

بلور، نانو شکل به( آهک ،CaO) اکسیدکلسیم و( MgO) اکسیدمنیزیم مانند سمی غیر فلزی اکسیدهای

ینا که هنگامی. اندشده سادگی ساختههب 2Br.MgOو 2Cl.MgO مثال، بعنوان ها،هالوژن فعال اشکال

گلوبیگی استفاده شوند، باسیلوس یا سرئوس، باسیلوس اشریشیا کلی، رویشی هایسلول با ریز بسیار پودرهای

ساعت چند عرض در باسیلوس، گونه هاگ اشکال همچنین،. شوندمی کشته دقیقه چند عرض در %90 از بیش

ویروس آنترو جانشینی) 2MS باکتری خوار با تماس آفالتوکسین و با خشک تماس. شوندمی ضدعفونی

سیاه هایهاگ به آلوده هایاتاق MgO نانوپودر. شودمی عفونی ضد دقیقه چند عرض در نیز آب در( انسان

باعث خراب و خورنده، کثیف، که هافوم و باکتری ضد گازهای خالف بر(. 19)کند را ضدعفونی می زخم

شیمیایی ذرات. عفونی کرد کرده و ضد اسپری اتاق داخل توان می را پودر الکتریکی هستند، تجهیزات شدن

سخت پوسته شیمیایی شکست باز کردن و با ذرات این. شوندهای با بار مخالف جذب میبا حمله هاگ

.برندها آنها را از بین میهاگ خارجی

ضد خواص و دموا در ذرات نانو همگن دارای توزیع نانومتر 100 تا 40 محدوده در ذرات اندازه با نقره پودر

-شده گنجانده عفونت از جلوگیری جهت زخم مراقبت برای تجاری تولید در نقره ذرات نانو .عفونت است

.اند

توانایی با فرد به منحصر لوله نانو ساختار یک تولید برای آمونیوم ترکیب یک و هیدروکربن ساده مولکول

و سلولی غشاء گسیختن اش درتوانایی برای ظرفیتیچهار آمونیوم ترکیبات(. 20)اندشده استفاده میکروبی ضد

به که هنگامی ها رارنگ تواندمی استیلنهیدروکربن دی که حالی در است، شده سلولی شناخته علل مرگ

.دارد سمیتو حسگری بیو خواص حاصل مولکول دهد، تغییر بندی بندی شده فرمول درستی

500 تا 200 محدوده در یکنواخت قطرات اندازه با سویا روغن و آب حاوی میکروبی، های ضدامولسیون نانو

نانو (. 21) ببرند بین از مانده باقی مضر اثرات یا و سمیت بدون و موثر طور را به هامیکروب توانندمی نانومتر،

انواع. کشندمی میکروب را غشا، ماده فعال در سطحبا گسیخته شدن و ترکیب شده میکروب غشای با ذرات

کلی، اشریشیا مثال، عنوان به) هاباکتری ،(هرپس ،HIV مثال، عنوان به) هاویروس کشنده هاییکروبم

249

آلبیکنس، بیسوکالمیس کاندیدا مثال، عنوان به) هاقارچ و ،(زخم سیاه مثال، عنوان به) هاهاگ ،(سالمونال

.هستند( فولوا

شخصی پزشکی توسعه در آوری¬فننانوبیو نقش

به طور آن. است فرد یک برای ویژه هایجهت درمان مناسب تجویز عنای ساده، بهترینم به شخصی طب

منحصر تغییرات دیگر اما است، فارماکوپروتئومیک و ،پاسخ دارویی، ژنتیک داروییمبنی بر اطالعات معمول

و است شده هشناخت رسمیت و به آغاز شخصی طب(. 21،22)است شده گرفته نظر در به نیز بیماران در فرد به

طب از مهمی جزء مولکولی تشخیص. تبدیل شود آینده دهه در پزشکی حرفه از بخشی به رودمی انتظار

دارای نانو آوری فن. دارد شخصی طب در مثبتی تأثیر نانو آوری فنتوسط پیشرفت تشخیص. است شخصی

-خود درمانگاه، یا بیمار بالین رد مثال، بعنوان ،نقطه وقوع درمان تشخیص کاربردهای در بالقوه هایمزیت

شخصی داروهای پیشرفت اینها تمام. هست درمان با تشخیص ادغام و خانه، در استفاده برای دهنده تشخیص

سرطان، موارد در. است شخصی مدیریت از استفاده مزایای از خوب مثال یک سرطان. داد خواهند تسهیل را

هایدرمان. است گرفته قرار توجه مورد نیز دیگری با بیمار یک از بافت نوع همان از سرطان رفتار در تنوع

این در مهمی نقش نانو آوریفن و است، مولکولی سطح در بیماری این بهتر درک مبتنی بر سرطان شخصی

(.25)کندمی بازی زمینه

آینده اندازهایچشم و گیرینتیجه

ابزار اما مولکولی هستند، و سلولی سطح در آسیب زا ناشی زیادی حد تا عملکرد اختالالت سایر و هابیماری

زخم جهت مناسب سالح یک خوب، جراحی کوچک چاقوی یک حتی. رایج هستند خام و بزرگ جراحی

سطح عمل جراحی سلولی، سطح در بیشترین روش برای اصالح اختالل. است درمان و بهبود برای و آسیب

.است بزرگ ضایعات بریدن جای به بیماری، علت اصالح برای سلول

سلول از کوچکتر بسیار که باشدبا کامپیوتر می قابل کنترل مولکولی ابزارهای ساخت بهقادر نانو آوری فن

اصالح اختالالت برای ابزارهایی چنین. است شده ساخته دارو هایمولکول صحت و دقت برای و انسان است

سیستم انسدادهای توانند حذفمی آنها. شوندمی استفاده مولکولی و سلولی سطح در کنترل شده با روش

در جراح یک. ریزسلولی را دربر بگیرند هایاندامک عمل یا و سرطانی، هایسلول کشتن خون، گردش

.مصنوعی انجام دهد میتوکندری پیوند مصنوعی، قلب پیوند جای تواند بهآینده می

هاحسگر بیو. کندمی فراهم را بافت ین جزئیات درکوچکتر بررسی برای هاییدستگاه همچنین نانو آوری فن

در توانندمی هابافت. باشند سلولی عملکرد در توانند یک عضو داخلیسلول هستند می یک از کوچکتر که

260

مورد تجزیه مولکولی را هایفعالیت ریزسلول و سلول، "فوری عکس"جزئیات کامل ارائه مولکولی، با سطح

.کند بسیار کمک مناسب تواند به درمانمی دقیق تشخیص نچنی. تحلیل قرار دهند و

در نانو آوری فن. است شده بینی پیش آوریفن بیو و دارویی صنایع توسطنانو آوریفن بیو از استفاده افزایش

هایآزمایش در تشخیصی کاربردهای در مطلوب تحویل برای دار کردنفرمولتا -توسعه دارو مراحل تمامی

.شودمی استفاده بالینی

برای ذرات نانو شیمیایی یا اصالح پوشش چگونگی بهتری از درک آینده، سال چند در که رودمی انتظار

و بیماری تشخیص برای آنها از استفاده گسترش اجازه که به ما بدن بوجود آید، در آنها سمیت کاهش

هایآزمایش اولین. هستند اولین ز آنها برایا برخی زیاد احتمال به پزشکی بیو کاربردهای. بدهد دارورسانی

.است شده بینی پیش سرطان درمان برای بالینی

261

مراجع

1. Jain KK. Nanobiotechnology: applications, markets, and companies. Basel: Jain Pharma

Biotech Publications, 2007.

2. Jain KK. Nanodiagnostics: application of nanotechnology in molecular diagnostics.

Expert Rev Mol Diagn 2003; 4:153–161.

3. Jain KK. Nanobiotechnology in Molecular Diagnostics. Norwich, UK, Norwich:

Horizon Scientific Press, 2006.

4. Bao YP, Huber M, Wei TF, et al. SNP identification in unamplified human genomic

DNA with gold nanoparticle probes. Nucleic Acids Res 2005; 33:e15.

5. Storhoff JJ, Lucas AD, Garimella V, Bao YP, Müller UR. Homogeneous detection of

unam-plified genomic DNA sequences based on colorimetric scatter of gold nanoparticle

probes. Nat Biotechnol 2004; 22: 883–887.

6. Bulte JW, Arbab AS, Douglas T, et al. Preparation of magnetically labeled cells for cell

tracking by magnetic resonance imaging. Methods Enzymol 2004; 386:275–299.

7. Farrer RA, Butterfield FL, Chen VW, Fourkas JT. Highly efficient multiphoton-

absorption-induced luminescence from gold nanoparticles. Nano Lett 2005; 5:1139–

1142.

8. Ozkan M. Quantum dots and other nanoparticles: what can they offer to drug discovery?

Drug Discov Today 2004; 9:1065–1071.

9. Jain KK. The role of nanobiotechnology in drug discovery. Drug Discov Today 2005;

10:1435–1442.

10. Kukowska-Latallo JF, Candido KA, Cao Z, et al. Nanoparticle targeting of anticancer drug

improves therapeutic response in animal model of human epithelial cancer. Cancer Res

2005; 65:5317–5324.

11. Wilson SR. Nanomedicine: fullerene and carbon nanotube biology. In: Osawa E, ed.

Perspectives in Fullerene Nanotechnology. Kluwer Academic Publishers, 2002.

12. Revets H, De Baetselier P, Muyldermans S. Nanobodies as novel agents for cancer ther-

apy. Expert Opin Biol Ther 2005; 5:111–124.

13. Kang X, Xie Y, Kniss DA. Adipose tissue model using three-dimensional cultivation of

preadipocytes seeded onto fibrous polymer scaffolds. Tissue Eng 2005; 11:458–468.

14. Hainfeld J, Slatkin DN, Smilowitz HM. The use of gold nanoparticles to enhance radio-

therapy in mice. Phys Med Biol 2004; 49:N309–N315.

15. O’Neal DP, Hirsch LR, Halas NJ, et al. Photo-thermal tumor ablation in mice using near

infrared-absorbing nanoparticles. Cancer Lett 2004; 209:171–176.

16. Silva GA, Czeisler C, Niece KL, et al. Selective differentiation of neural progenitor cells

by high-epitope density nanofibers. Science 2004; 303:1352–1355.

17. Neuwelt EA, Varallyay P, Bago AG, et al. Imaging of iron oxide nanoparticles by MR

and light microscopy in patients with malignant brain tumours. Neuropathology and

Applied Neurobiology 2004; 30:456–471.

18. Uwatoku T, Shimokawa H, Abe K, et al. Application of nanoparticle technology for the

prevention of restenosis after balloon injury in rats. Circ Res 2003; 92:e62–e69.

19. Stoimenov PK et al. Metal oxide nanoparticles as bactericidal agents. Langmuir 2002;

18:6679–6696.

20. Lee SB, Koepsel R, Stolz DB, et al. Self-assembly of biocidal nanotubes from a single-

chain diacetylene amine salt. J Am Chem Soc 2004; 126:13400–13405.

262

21. Hamouda T, Myc A, Donovan B, et al. A novel surfactant nanoemulsion with a unique

non-irritant topical antimicrobial activity against bacteria, enveloped viruses and fungi.

Microbiological Research 2001; 156: 1–7.

22. Jain KK. Personalised medicine. Curr Opinion Mol Ther 2002; 4:548–558.

23. Jain KK. Personalized Medicine: Scientific and & Commercial Aspects. Basel: Jain

Pharma Biotech Publications, 2007.

24. Jain KK. Role of nanobiotechnology in developing personalized medicine for cancer.

TCRT 2005; 4:645–650.

261

هاااای سیساااتم داروساااازی کاربردهاااای

ایذره نانو دارورسانی

یاشانت پاتاک

آمریکا متحده ایاالت نیویورک، روچستر، شرکت، ،UCBکارخانه

دیپاک تاژو

آمریکا متحده ایاالت نیویورک، روچستر، شرکت، ،UCB داروسازی

میشل دالرز

بلژیک ال. آلد برین، ،UCB ،(GPTAD) تحلیلی توسعه و فارماکوتیکال جهانی آوری فن

مقدمه ویژه به ها،سیستم این کاربرد و در تحقیق باعث عالقه زیادی( DDS)دارورسانی سیستم آمیز موفقیت ابداع

درمانی رسیدن به مقدار برای DDS هر هدف. شده است بدن خون در سیستمی گردش به داروها ورود برای

گردش در نظر مورد داروی غلظت حفظ و سرعت به یابیباعث دست است که بدن در مناسب محل به دارو

وجود باور این شوند،رسانده می بیماران سیستمی به روش یک از استفاده با داروها اکثر. شودمی بدن خون

. آیدمی بوجود بدن در نظر مورد درمانی اثر فعال باشد، کافی اندازه به ترکیبات با خون شما اگر دارد که

DDSهدف. هستند درمان مشخص دوره یک از بیش بدن نیازهای میزان با توجه به دارو اندنرس برای ها

به مربوط مکان فضایی. دارد دارو اشاره رساندن آنی و مکان فضایی عمده، جنبه دو به DDS برای مطلوب

هب تحویل سرعت کنترل به اشاره رساندن آنی. است خاص بافت یا عضو یک به دارو دادن یک قرار هدف

حال در آنها از بسیاری اند وشده معرفی بازار در دارورسانی محصوالت صدها(. 1) هدف دارد هایبافت

.هستند توسعه مختلف مراحل در حاضر

تا اند،شده ارپدید دارورسانی هایشرکت ها وگروه از ایمجموعه داروسازی، تحقیقات زمینه در تازگی، به

-می دارورسانی آوریفن. اندشده آوریفن پیشرفت ادامه و داروی کلی در توسعه زیادی عالقه باعث حدی

توسعه و هدف، و مسیر، حامل،با بررسی .ببرد باال را درمانی محصوالت تجاری ارزش همچنین و درمان تواند

کاهش موارد از بسیاری در و دارو درمانی اثر افزایش توان بهها میدستگاه طراحی یا فرآیندها استراتژی

.رسید جانبی دارو عوارض

تبدیل فواید و نوآوری برای حمل نیروی داروسازی با فرایند تولید از به بخشی سادگی به دارورسانی بخش

بیماران در این مزایای. ادامه دارد پیوسته طور به ساخت برای دارورسانی تجاری و صنعتی منافع. است شده

13

265

اختراع از حفاظت گسترش به داروسازی قادر صنعت. شوند دیده کیپزش نتایج قابل قبول و بهبود در توانندمی

DDSمتحده برای تقاضای ایاالت. است در بازار جدید هایدرمان و جدید های DDSدرصد 9 به نزدیک ها

هایگروه تمام در رشد هایفرصت. داشته است رشد 2001 سال در دالر میلیارد 52 از بیش با یک سال در

مهم کاربرد سه عروقی قلبی و ،(CNS) مرکزی عصبی سیستم تنفسی، عوامل: ادامه دارند داروسازی درمانی

. هستند باال خون فشار و مفاصل، ورم آسم، مانند هاییبیماری برای داروها خاص موارد نیازهای اساس بر

.همچنین در حال بررسی هستند هاواکسن و هاهورمون سرطان، ضد داروهای مانند دیگر موارد

ذره نانو های دارورسانیسیستم

بسیاری در. اندشده کشف دارورسانی هایچالش حل منظور به( هاNPDDS) نانوذره های دارورسانیسیستم

-ها روشNPDDS. دارند قطر نانومتر 100 از کمتر هاحامل از بسیاری هستند، مختلف هایاندازه و اشکال از

هاناقل این. کندمی فراهم را دقیق بسیار مناطق در درمانی باتترکی آزادسازی و دادن قرار هدف برای هایی

چون. باشندمی توزیع دارو با مرتبط مشکالت از بسیاری بهبود حداقل یا و بردن بین از برای پتانسیلی دارای

موارد و ند،هست باال غلظت در ته نشینی مشکالت دارای بیشتر آنها دارند، گریز¬آب جزء داروها از بسیاری

با مقابله برای. دارند وجود دارو تجمع از جلوگیری برای شده طراحی جانبی عوارض با سمیت انواع از بسیاری

حاللیت باعث تسهیل که دوست دارند،هم آب و گریز¬آب قسمت هم ها،NPDDS از بسیاری مسائل، این

سازی که کپسول .دارند بدن داخل در سریع حذف یا/و تفکیک داروها از بسیاری همچنین،. شوددارو می

-می اجازه پزشکان این به و شود،ها میNPDDS زیستی فراهمی افزایش محافظ، باعث محیط یک در دارو

.تجویز کنند کمتریمقدار تا دارو را با دهد

بیشترین شاید ،ساخت میکروهای روش همچنین و سطحی ترکیب هایفن و پلیمر در اخیر هایپیشرفت با

-سرامیک هسته ساده ساختار از اعم. ها باشدNPDDS کاربردهای و طراحی دارورسانی، وریآفن در تمرکز

متعددی هایراه در (2) کوچکتر از میکرون دار کردنفرمول این لیپید،-کمپلکس پلیمر هایماتریس به فلز،

(.1 شکل)شوند دار میعامل گوناگون شرایط در درمانی هایناقل عنوان به برای فعالیت

NPDDSتوانمی ها را DDS استفاده نانو مقیاس در دارو رساندن برای نانو آوری فندر آن از نیز نامیدکه

با. دهندنشان می بهتری، بیولوژیکی و شیمیایی فیزیکی، مختلف خواص مواد نانومتر، 100 زیر. است شده

به تواند منجرمی که ،CNS تالالتاخ از قبیل درمانی موارد نیازهای برآورده نشده به بزرگی و وسعت توجه

(.2) نجات مرگ ناگهانی شوند باعث افزایش طول عمر و توانندمی که شود داروهایی

264

.نانوذره ساختارهای مختلف انواع)قسمت رنگی را در انتهای کتاب ببینید.( .1 شکل

ذرا نانو دارورسانی هایسیستم مزایای

با داروهای هدفمند تخریب، برابر در داروها از حفاظت مانند زایاییم دارای است ممکن( هاNP) نانو ذرات

و پپتیدها، ها،پروتئین مانند بیولوژیکی هایمولکول رساندن و ها،بافت یا ارگان خاص، هایفعالیت در مکان

جهنتی در و ها،NP فیزیکوشیمیایی اصالح خواص منظور به مختلف استراتژی چند. باشند الیگونوکلئوتیدهای

ماهیت تغییر برای است ممکن مثال، برای. است شده پیشنهاد بیولوژیکی های سیستم داخل در آنها متقابل اثر

توزیع زیستی، تشخیص مانند بیولوژیکی هایپدیده از برخی تغییر نتیجه در ها وNP پلیمری سماتری شیمیایی

مورد پلیمری مواد از برخی. ستفاده شوندا بیولوژیکی تجزیه یا/ و سازگاری زیستی، آمیزش زیستی، زیستی،

اسید) پلی ها،)آلکیل( سینوآکریالت پلی ، آلژیناتسدیم ،(CS) چیتوزان ژالتین، منظور، این برای استفاده

-کو-گلیکول اتیلن) پلی ،(PLGA( )اسید گلیکولیک -کو- الکتیک) پلی ،(PLA( )الکتیک

برای دیگر روش (.1-4پلی متیل متاکریالت هستند ) و( کاپروالکتون) پلی ،(اسید الکتیک-گلیکولیک)

آلبومین، نظیر هاییپروتئین مانند ها،NPبا مناسب مبتنی بر ترکیب داروهای بیولوژیکی پاسخ اصالح

نیز تولید مختلف هایروش. (6است ) هاو پلوکساآمین قبیل پلوکسامرها از پلیمرهایی و ها،لکتین اینواسینس و

266

مورفولوژی، ساختار، شکل، اندازه، قبیل ها ازNP فیزیکوشیمیایی هایویژگی ر به تغییراتی درقاد توانندمی

(.1)باشند ترکیب آنها و بافت

ذره دارورسانی نانو هایسیستم برای تولید هایفن

شدن پلیمر شامل اول گروه. است شده ها گزارشNP تولید برای تولید هایفن از گروه دو کلی، طور به

امولسیون انتشار ،(1) نمک کردن. است کننده ایفا پلیمرهای مبتنی بر انتشار دوم که گروه حالی در ومرها،مون

اصطالح یک NP. کرد ذکر دوم روش برای هاییمثال نمونه عنوان به توان می را (9رسوب ) نانو و ،(5)

در اشکال این بین تفاوت. است( هاNC) هانانوکپسول و هانانوکره توصیف برای استفاده مورد مشترک

توسط شده احاطه( چربی به طور معمول) مایع هسته یک از هاNC. است ها نهفتهآن ساختار و مورفولوژی

اند شده تشکیل متراکم پلیمری ماتریکس یک توسط هانانوکره که حالی در اند،شده تشکیل پلیمری غشا

(10) .NCکپسول اجازه که هستند، از لحاظ داروییجاذب چربی رب مرکزی مبتنی هایحفره به توجه با ها ها-

باعث این. است دارورسانی بهبود به و قادر دهد،دوست را می چربی مواد برای سطح کردن باالی دار

-می ذرات نانو سطح روی بر دارو حضور از ناشی ثبات مشکالت و عمل طول در دارو رسوب از جلوگیری

.گیرندمی قرار استفاده مورد پذیرتخریب زیستی NCسازی آماده ایبر گسترده طور به روش دو .شود

مونومرهای آلکیل سیانوآکریالت سطحی شدن پلیمر

این. شوندمی حل اتانول و چربی از مخلوطی در دوست چربی داروی سیانوآکریالت و مونومر فرایند، این در

پلوکسامرها مانند ماده فعال در سطح حاوی( 1pH-9) بافر محلول یک یا آب به آرامی به سپس آلی محلول

پس روغنی فاز سیانوآکریالت در آنیونی شدن پلیمر توسط خود به خود هاNC. شودمی اضافه فسفولیپیدها یا

.شوندمی تشکیل کنند،می عمل آغازگر عنوان به که هیدروکسیل هاییون با تماس از

ی تشکیل شدهپلیمرها سطحیبین رسوب به)پذیر حل-آبی حالل یک در فسفولیپیدهای انتخابی و روغنی پلیمر دوست، چربی داروی د،فراین این در

حاوی که آبی محلول به شودداده می تکان که حالی در سپس محلول این. شوندمی حل( استون مثال، عنوان

توسط الفاصلهب هاNCشود. اضافه می (155مثال، پلوکسامر عنوان به) یونی است غیر ماده فعال در سطح

تشکیل ها استنانوقطره شکل به محلول روغنی خودی به خود امولسیون باعث که آب، در حالل سریع انتشار

.(11)دهد تشکیل می دارو حاوی قطرات اطراف در فیلم یک پلیمر محلول آن در که شوندمی

و سمی مونومرهای( ii) ب،رسو احتمالی حضور( i: )آل نیست ایده دلیل سه به سطحی شدن پلیمر این روش

دست به پلیمر مولکولی وزن بینی پیش در دشواری( iii) و دارو، با متقابل واکنش احتمال و یا الیگومرها،

کم به طور نسبی یا و پلیمر باالی غلظت در بیشتر که است پلیمر تجمع روش این اصلی اشکال(. 12) آمده

-انتشاریک روش اساس بر جدید فرایند یک( 11) رانشهمکا و گوئررو. شودمی مشاهده آب/آلی حالل

261

امولسیون یک-انتشار روش که داده نشان مطالعه این. انداشکاالت بیان کرده این بر برای غلبه امولسیون،

آن. است تشکیل شده پلیمرهای از شروع با پذیر تخریب زیستی هایNC سازی آماده برای مناسب جایگزین

(.11) آیدمی دست¬به چربی داروهای بدام افتادن از باال بازده و است، روان و یک ساده

نیز ذرات نانو تشکیل در مورد بحث فیزیکوشیمیایی هایپدیده ترعمیق درک باشید داشته توجه که است مهم

-می NP خصوصیات در آن کمی اثرات و فیزیکوشیمیایی پارامترهای بین رابطه کلی، طور به. است ضروری

ها باNP دهدمی اجازه بنیادی روابط این از آگاهی. باشد ذرات کنترل مهندسی در ارزشمند بزارا یک تواند

هایروش به نیاز بدون هااندام یا و خاص هایسلول به رساندن برای شده تعریف سطح خصوصیات و اندازه

آلی و آبی فاز اییفیزیکوشیمی خواص از برخی تاثیر( 1) همکارانش و رودریگز. شوند طراحی جامع تجربی

نمک هایروش شده توسط، تولید نانو ذرات هایویژگی بر آن اثرات و NP سازی آماده در استفاده مورد

ها NP متوسط اندازه که رسیدند نتیجه این به مطالعه قرار دادند و را مورد نانورسوب، و امولسیون-، انتشارشدن

در NP دارای اندازه متوسط نمک شدن مثال، عنوان به. ردکم ک مختلف هایروش از استفاده با توان،می را

حالی در نانومتر است، 114 تا 110 متوسط دارای اندازه امولسیون روش. است نانومتر 110 و 121 بین محدوده

(.1)باشد می نانومتر 254 تا 151 محدوده توزیع در محدود بسیار اندازه رسوب دارای نانو که

آماده طول در NP اندازه تغییرات توضیح را در مهمی نقش حالل انتشار حرکت و حالل-اثر متقابل آب

( هاSLN) جامد-لیپید ذرات نانو عمومی معایب. کنندمی نانورسوب بازی روش از استفاده با NP سازی

اهش ک و ،چند ریخت انتقاالت از منتظره غیر پویایی انعقاد، بینی پیش قابل غیر رفتار ذره، رشد: از عبارتند

(.15) جامد لیپیدهای بلورین ساختار از ناشی سرعت اختالط ذاتی

ذره سیستم دارورسانی نانو کاربردهای

NPDDSاقدامات از برخی تا سرطان درمان از درمانی، کاربردهای برای ایگسترده طیف در ها (OTC )

زمانی و مکانی خاص بردهایکار برای مدل داروهای عنوان به داروها از بسیاری. شوندمی متقابل استفاده

-فرمولدر . اندداده شده شوندمی استفاده هاNPDDS در که مختلف داروهای 1 در جدول. شوندمی استفاده

کاربردهای 2 در جدول. کرد زیاد استفاده مزایای با هاNPDDSتوان از می داروسازی، دار کردن

NPDDSداده شده است نشان مختلف دار کردنفرمول به مربوط بررسی نتایج برای ها.

265

ذره نانو دارورسانی هایسیستم برای استفاده مورد داروهای .1 جدول

مراجع حامل نام دارو

PBCA (14)ذرات نانو آکالسینومایسین

PBCA (16)ذرات نانو آدریامایسین

(11) امولوسیون میکروسکوپی قارچ داروهای ضد

SLN (15) آتواکیون

CaCo3 (19)ذرات نانو بتامتازون

B (20)ذرات سیکلودکسترین نانو بیفونازول

(21) ذرات پلی آکریلیک نانو بریمونیدین

(22) پلی الکتیک اسید نانو ذرات Nanosuspension بیودیسونید

SLN (21) کامپتوتیسین

(25) ترکیب نانو سفالوسپورین

(24) های پلی مریکمایسل پالتینسیس

B (20)سیکلودکسترین نانو ذرات زولکلوتریما

SLN (26) کلوبتازول

SLN (21) کلوزاپین

SLN (25) مشتق کوردالن: داروهای ضدصرطان

B-(29) کره نانو سیکلودکسترین

SLN (10) سیکلوسپورین

(11) ذرات استاریک اسید نانو سیکلوسپورین

HPMCP (12) سیکلوسپورین

PBCA (11)ای هکپسول نانو سیکلوفسفامید

(15) ذرات معدنی میکرو دیکلوفناک

(14) پلی الکتید

(16) پلی الکتید

(11) کاپروالکتون

(15و 14) نی بر لیپیدتامولوسیون مب دانازول

(19و 16) کره نانو دارودیپین

PBCA (11)ذرات نانو دالرگین

(15) فوق بحرانی PLGA-اکسیدکربن دی دگزامتازون

(19) لیپید بر پایه مینازیندی

(50) دارو لیپید ترکیب آستیورا دیمینازیندی

(51) ذرات مبتنی بر لیپید نانو گادولینیوم

(52) کلوئیدیذرات نانو فلواورسیل-5

(51) نانوسوسپانسیون فلوربیپروفین

(55) نی بر لیپیدتامولوسیون مب هالوفانترین

269

(54) تپلیمرهای متاآکریال هپارین

SLN (56) هیدروکورتیزون

SLN (51) آیداروبیسین

SLN (55) ایندومتاسین

PL (59)پلیمر گلیکولید ایزونیازید

Eudragit S 100 (40)پلی کاپروالکتون و کتوپروفن

PBCA (41)ذرات تنانو کیوتورفین

(42) پلی سوربات PBCA coated-50ذرات تنانو لوپرامید

(52) کلوئیدیهای حامل متوترکسا

(41) ذرات مغناطیسی نانو میتوکسانترون

SLN (46-45)های بلور نانو نیفدیپین

(41) نی بر لیپیدترساندن مب اونتازولوست

SLN (45) پاکلیتاکسل

(49) ذرات پلی سوربات/ستیل الکل نانو

(60) های ژالتینکپسول نانو

PLGA (61)

SLN (45) فنوتیازین

PLGA (62) وکارپینپیل

PLGA (61)کپسول نانو پرازیکوانتل

SLN (65) پریدنیزولون

(64) آزاد-کپسول لیپید نانو پورپافول

SLN (54) پروژسترون

(66) های نانوذرهکمپلکس پروتامین فسفوروتیوآ

PL (55)گلیکولید پیرازینامید

SLN (61) ریتینال

SLN (15) ریفابوتین

PL (55)گلیکولید ینریفامایس

(65) ذرات پلی کاپروالکتون نانو فن تاموکسی

(69) سیکلودکسترین تارازیپید

(10) لیپید تیامین

SLN (11) توبرامایسین

SLN (12) ترتینوئین

(11) هاکپسول میکرون و نانو امولوسیون زیر تری کلوسان

(15) پلی سوربات PBCA coated-50ذرات نانو توبوکیورارین

SLN (14) یوبیدیکارون

UCB-35441-3 (16) هابلور نانو

(52) کلوئیدیهای حامل وین کریستین

210

A SLN (11)ویتامین

PLGA (15) زانتون

سیانو بوتیلپلی ،PBCA ذرات؛ نانو ،NP کپسول؛ نانو ،NC فتاالت؛ سلولز متیل پروپیل، هیدروکسیHPMCP: اختصارات

.جامد لیپیدی ذرات نانو ،SLN گلیکولیک اسید؛-کو-الکتیک پلی ،PLGAآکریالت؛

دار کردن¬فرمول کاربردهای: نانوذره دارورسانی هایسیستم .2 جدول

دارورسانی مشکال بررسی

حاللیت به مربوط مسائل حل

داروها ضعیف زیستی یفراهم بر غلبه

ناشتا تغییرا حالت/تغذیه به مربوط مسائل

روییسینتیک دا تغییرا

ذره نانو داروهای هایی باراحل کردن پیدا

آوریفن هایپیشرفت

آب در کمتر محلول داروهای ذره اندازه کاهش

عامل فعال سطح مساحت افزایش

ترسریع انحالل فواید

باال زیستی فراهمی

دارو کمتر هایمقدار دارو

کاهش سمیت

مقدار دارو تغییرا کاهش

داروها سایر و پپتیدها برای اجرا قابل: دارویی دینامیک عوامل

شود دار فرمول خاص یگیرنده عنوان به تواندمی

نامشخص داشته باشد تخریب در برابر بیشتری مقاومت تواندمی

و طوالنی، دهی عالمت برای انبار شکل تنظیم تخریب، جهت تاخیر رساندن دارو برای کردن دارتوان از کپسولمی

پپتید انجام داد طبیعی شکل جایگزینی با مقایسه در نیدرما اثرا افزایش

پپتیدها و هاپروتئین ذره برای های دارورسانی نانوسیستم

دارورسانی هایآوریفن نتیجه در هستند، کشف حال در جدید درمانی پپتیدهای و هاپروتئین زیادی از تعداد

زیر ها به صورتپروتئین از طریق تزریق محلول سنتی، طور به. هستند افزونی برخوردار روز اهمیت از پروتئین

باالیی زیستی فراهمی دارای هاتزریق چه اگر. شودمی داده تحویل وریدی داخل و عضالنی داخل جلدی،

فرکانس به توجه با بیمار ضعیف از انطباق نیستند و پایدار یپالسما هایغلظت داشتن به قادر اما آنها هستند،

نتیجه و در طوالنی مدت دارو، آوردن رهش دست¬به برای هاNPDDS. برخوردار هستند ریقتز نیاز مورد

و خوراکی، یا سیستمی تحویل برای تواندمی این. اندشده طراحی مکرر تزریق نیاز رساندن حداقل برای به

.شود استفاده جراحی به نیاز برای کاهش نانوذره مواد زیستی پذیر تخریب ماهیت

211

این در. باشد فنی مورد قبول الزامات چندین باید دارای پروتئین برای زیستی پذیر تخریب و ذراتنان تحویل

یدارو مصرف دوره برای و تولید فرآیند طول در و ثابت ماندن باال، فعالیت حمل باید برای پروتئین: میان

طوری به آزاد جریان پودری کلش به و میکرومتر 124 از کمتر قطر باید ذرات نانو. شود دارکپسول مورد نظر

باید دارو آزادسازی مشخصات. انتقال داد، باشند سوزن یک طریق از تزریقی وسیله یک آن را با بتوان

.باشد در طی آزادسازی سریع و مکرر دارو شناسیو شناسی سم خطر بدون موثر و درمان و تکرارپذیر

به هامولکول این تحویل. کنندمی ایفا در درمان یمهم نقش DNA و هاپروتئین مانند هاییماکرومولکول

مثال، برای محفظه، موانع از طریق هاچون انتقال آن است چالش یک نظر مورد سرعت با شانعمل محل

چنین برای. شوندمی متابولیزه آسانی به آنها یا/و است ناکارآمد بدن، در پوششی بافت و غشای پوششی

باید که است نیاز مورد تحویل هایسیستم به مکان ویژه، تحویل یا شده ترلکن هایی، آزاد سازیمولکول

هایویژگی و مولکولی اندازه گرفتن نظر در باید با هاسیستم این. باشد حاضر حال هایاستراتژی از ترپیچیده

با یلتحو مختلف هایاستراتژی از چارچوب ساختن یک ابتدا. شوند ساخته سفارشی هامولکول این خاص

.است هاچالش این با مقابله برای پزشکی بیو داروسازی، و فنی، نیروی از استفاده

برای مهمی چالش ،آوریفن بیو صنعت آمدن بوجود با جدید مولکولهای برای مناسب هایDDS توسعه

هستند اپایدارین بسیار ترکیبات هاژن و ،الیگونوکلئوتیدهای پپتیدها، ها،پروتئین. داروسازی است دانشمندان

از عبور برای آنها ناتوانی توسط شدت به آنها اثر. شوند محافظت بیولوژیکی محیط در تخریب از باید که

دستگاه سخت شرایط معرض در آنها. است شده محدود های درمانیمکان به رسیدن و بیولوژیکی موانع

-حامل و تحویل هایسیستم فقط به هالمولکو این شوند. آیندهمی شیمیایی و آنزیمی تخریب دچار گوارش

.دارد بستگی مناسب های

از نخست :دارد وجود (GIگوارش ) دستگاه طریق از پپتیدی و پروتئینی جذب داروی برای ممکن مسیر سه

شامل سلولی عبورمسیر یک طریق از دوم های لنفاوی متراکم(،)یا گره 1های پایرتکه از M-هایسلول طریق

(. 19،6) محکم اتصاالت وسیله¬به بین سلولی هایراه طریق از سوم و های جذب روده()سلول هاانتروسیت

هاNPDDS و پلیمری، هایمایسل ها،لیپوزوم قبیل داروها از این برای مناسب جایگزین یک هانانوسیستم

داروهااثر درمانی و سمیت بین تعادل به رسیدن انسان، درمان در فراگیر و مهم بسیار مشکالت از یکی. هستند

بخشی اثر نانو را کاهش و های هدفمکان در جانبی عوارض تواندمی در مکان خاص تحویل بنابراین،. است

. اندگزارش کرده لکتین مزدوج کردن نانوحامل با جالبی کار (50)همکارانش و رودریگز. آن را افزایش داد

ها لکتین مختلف، پروتئین سه با اند وکرده استفاده استر پلی( کاپروالکتون-e)پلی/ دکستران از پلیمرهای آنها

1 Payer’s patches

212

با اندازه نانو ذراتاند. کرده ترکیب( BSA) گاوی سرم آلبومین و عدس، و های بایوهینیا موناندرابرگ از

(.50)شوند استفاده هاپروتئین تحویل برای توانندمی نانومتر 200 حدود

ایفا حیاتی نقش کلسیم تثبیت و استخوان بازسازی در آمینه اسید 12 از هتشکیل شد پپتیدی پلی هورمون یک

با زیستی پذیرتخریب PLGA ذرات نانو در (sCT) آال قزل ماهی تونین کلسی( 51) پارک و یو. کندمی

با یون شدن جفت توسط sCT های اولئاتکمپلکس. ساختند sCT های اولئاتکمپلکس از استفاده

سراسر در sCT و شدند گرفته Caco-2 هایسلول توسط راحتی به SCT ذرات نانو. ندشد تهیه گریز¬آب

2-Caco داد نشان هاآزمایشگاهی آزمایش شرایط در. شد منتقل آزمایشگاهی، شرایط تک الیه در sCT به

که ای گزارش کردندمشابه همچنین نتایج( 52) همکارانش و ورانکس. است شده جذب خوراکی صورت

استفاده هاموش در آال قزل ماهی تونین کلسی تحویل برای دوستآب هسته با NC کردن دار فرمولاز آنها

.کردند

دهدنشان می خون را محفظه به روده بافت پوششی سد از انسولین عبور (51همکارانش ) و ی آلفندریمطالعه

پلی زیستی پذیر تخریب هایولکپس با نانو انسولین. شده است جذب M-بدون سلول بافت پوششی توسط که

.شودمی ترکیب سیانوآکریالت(آلکیل)

و CpG نوکلئوتیدهای الیگو ایمنی تحریک سیستم افزایش اثرات استراتژهای درباره بسیار خوبی بررسی

با بررسی الیگونوکلئوتیدها تحویل برای هاNPDDS و هالیپوزوم برای کاربرد پیشرفت آخرین تشریح

پروتئین ذرات نانو دادند نشان( 54) همکارانش و لیچ .(55)مورد بحث قرار گرفته است نشریات گسترده

در میکروذرات توانندمی( 56)آیند می دست¬به مایع آوریفن با انجماد اسپری که توسط بدون پر کننده

PLA و PLGA پایدار هاینپروتئی یکنواخت سازی کپسول با .کنند جلوگیری شیوع شوند و از اثر پراکنده

توسعه هامولکول تحویل برای ها،هیدروژل مبتنی بر ذرات نانو. رسدمی به حداقل شیوع اثر حمل، هنگام در

.اندیافته

گندم توسط شده با آگلوتینین جوانه ترکیبذرات نانو با جذب لیم و مو توسط خوبی مکانیسمی مطالعه

-مرحله دو روش از طریق PLGA ذرات نانو آنها طالعه،م این در(. 51)است شده گزارش A549 هایسلول

آگلوتینین جوانه با شده سطحی اصالح آن از بعد و( 55) حالل انتشار روش از استفاده ایمید باکاربودی ای

هایسلول آزمایشگاهی مدل یک عنوان به 459Aهای سلول از استفاده با سلولی جذب. اندکرده آماده گندم

ترکیب PLGA ذرات نانو-WGA جذب. گرفته است قرار بررسی مورد دوم نوع والرآلوئ بافت پوششی

سطحی WGA ویژگی دادن نشان برای( BSA) گاوی سرم آلبومین با شده مشابه اصالح نانو ذرات با شده

تحت جذب هایآزمایش انجام با جذب، مکانیسم. مقایسه شده است نانو ذرات سلولی جذب افزایش برای

نانو ذرات در WGA که پیوند گرفتند نتیجه آنها. گرفته است قرار مطالعه مورد دارنده مختلفباز شرایط

211

PLGA داخل تحویل برای توان می روش این رو از این از است، داده افزایش برابر هشت تا پنج جذب آن را

(.51)داد قرار استفاده مورد تشخیصی و درمانی در عوامل سلولی

این. نیاز دارد نانو یا کوچکتر از میکرون اندازه در حامل سیستم یک به DNA و هائینپروت هدفمند تحویل

تحویل و است، سلول داخل واقعی هدف مکان ،بیشتر. دارد نیاز خاص( بافت یا سلول) هدف سایت به حامل

DNA مثال، برای. است درمان موفقیت برای الزم شرط یک سلولی، داخل هدف سایت این در مواد حامل

را نظر مورد درمانی پروتئین تواندمی سلول از قبل هدف سلول هسته داخل در پالسمید نیازمند به تحویل دادن

با دارو ها،لیپوزوم حامل آن در که ایمنی است، سیستم هایلیپوزوم سیستم این از خوبی بسیار مثال. انجام دهد

قرار هدف برای الیه با پیوند کوواالن دارای دو لونالمونوک بادی آنتی قطعات یا مونوکلونال هایبادیآنتی

به منجر تواندمی موجود، سلولی درون جذب با مونوکلونال، هایبادی آنتی انتخاب. هستند هاهدف دادن

(. 59،55) شوند تومور هایسلول به( 2 شکل)ایمنی سیستم هایلیپوزوم ورود

این معناست به لیپوزوم وابسته .استA (DTA )دیفتری سم یرهزنجی لیپوزوم، دارو وابسته به دیگر کاربرد

از غشای تواندنمی دارو یعنی برسد، سلول داخل در عمل هدفش برای محلبه تواندنمی حامل بدون که دارو

فارماکولوژی نامطلوب گرفتن اثرات نظر بدون در دارو این .کند عبور( یک حامل) کمک بدون سیتوپالسمی

B زنجیره جفت شده با یک A زنجیره از یک تشکیل شده پروتئین یک دیفتری، سم .شده استداده نشان

زنجیره سلول، به ورود از پس .ها شودوارد سلول دهندهانتقال B زنجیره طریق از آسانی به تواندکه می است،

A بنابراین .شودیم سلول کشته شدن باعث ریبوزومی، هایفعالیت کردن مسدود با استثنایی فعالیت با DTA

به نظر، مورد هدف هایسلول به سیستم یک دارد، خاص ناقل سلول سیستم به نیاز تنهایی به( B زنجیره فاقد)

(.90)شود انتقال داده می تومور هایسلول مثال، عنوان

موثرانتقال با پالسمید DNA برای هدفمند تحویل سیستم یک نانومتر، سطح در سفارشی حامل یک طراحی

، (متاکریالت آمینو(اتیلمتیل)دی-(2)-پلی) pDMAEMA پلیمر کاتیونی .است هدف هایسلول به تنها

آزمایشگاهی در شرایط .شودها( متراکم میپلکسنانومتر )پلی 100 نانو ذرات در پالسمید DNAعامل موثر

-می داده لیپیدها پوشش با ها سپسپلکسپلی .است اثر بی بدن داخل در اما است کارآمد بسیار 1انتقال )ژن(

و سختی با هاسلول تراآلودگی به قادر و هدف خاص به سلول اتصال ویژگی که ها،پلکسشوند و لیپوپلی

(.91) کننددهند را تولید میرا از خود نشان می سلولی سمیت بدون

1 Transfection

215

پروتئین در مکان ویژه. تحویل برای حامل سیستم یک تساخ برای نانو آوری فن از استفاده: ایمنی سیستم هایلیپوزوم .2 شکل

سلول اتصال به از پس هدف هایسلول ایمنی به سیستم هایدهد لیپوزوماجازه می راندرون سلولهای به EGFR-ضد بادی آنتی

: مخفف .شودیمنی میا سیستم هایاز لیپوزوم A زنجیره دیفتری محبوس سم لیپوزوم آزاد شدن باعث INF-1دی پپتید. وارد شوند

EGFR، 59 مرجعمنبع: . الیه بیرونی رشد فاکتور گیرنده.

هذر دارورسانی نانو سیستم چشمی کاربردهای سریع گردش ای مانندقرنیه غیر عوامل و داروها به قرنیه کم پذیری نفوذ علت به موضعی، چشمی داروهای

در عمده مشکالت از یکی. دارند چشم رد کمی جذب کلی طور به سیستمی جذب و اشکی، تخلیه اشک،

از موضعی قطره تجویز. منطقه پیش قرینه است در درمانی عامل مناسب حفظ غلظت و ارائه چشمی، تحویل

شود می پلک حرکات و اشک دلیل مایع به دارو کاهش گسترده آبی منجر به هایدر محلول چشم داروهای

ها،پیش دارو از استفاده شامل چشمی داروی جذب افزایش برای غیرتهاجمی هایروش اکثر(. 91،92،21)

نانو(. 94،95) کلوئیدی است هایسیستم و دارو، اقامت زمان کردن ترطوالنی برای گرانروی عوامل طراحی

مایع در عمر حذفبودن نیم طوالنی و ثبات زیرا افزایش هستند، بهتری کلوئیدی هایسیستم پلیمری ذرات

سه تا یک فقط عمرنیم دارای که چشم، برای موضعی متعارف داروهای به نسبت ،(دقیقه 20 حدود تا) اشک

.دهند می هستند، را نشان دقیقه

NPDDSکاهش زیستی، فراهمی بهبود درمانی، داروهای جذب افزایش منظور به چشمی کاربردهای برای ها

-تاثیر بالقوه هاNPDDS(. 96) اندشده ارزیابی چشم، داخل در دارو غلظت حفظ و سیستمی، جانبی عوارض

214

شده گرفته و اثبات قرار مطالعه مورد PLGA(. 91) دهندمی نشان چشم، خارجی هایبیماری درمان در ای

در پزشکی، آن استفاده به توجه با NPDDS دار کردنفرمولبرای مفید بسیار زیستی پذیر تخریب پلیمر یک

PLGA از جذب مکانیسم و خصوصیات( 94) همکارانش ی وکادوم .(95)است خطربی و سازگار زیست

مبتنی PLGAکه اندپیشنهاد کرده آنها. اندداده قرار بررسی مورد چشمی ها برای کاربردNPDDSمبتنی بر

داروها و هاپروتئین یشده کنترل آزادسازی و چشم در دارو جذب افزایش برای توانمی ها راNPDDSبر

اطراف مسیرهای شامل جدیدی بسیار هایروش چشمی، کاربردهای برای گزارشات زا برخی. استفاده کرد

(. سالژیرو 99-101های ردوکتوز آلدوز به شبکیه هستند )سلکوکسیب و مهارکننده داروی تحویل برای چشم

به( PBCA) سیانوآکریالتبوتیلی پلیچشمی سیکلوفسفامید سوار بر نانوکره کاربرد( 11)همکارانش و

اندازه قبیل از ریخت شناسی خصوصیات. اندداده را نشان ایمنی سیستم کننده سرکوب عامل یک نوانع

کافی ملتحمه یا قرنیه تحریک بدون چشمی کاربرد برای هاDDS این ناهمگونپلی شاخص و ذره متوسط

(.11) هستند

ریوی درمان برای ذره نانو های دارورسانیسیستم

است تحویل مسیرهای سایر به نسبت بسیاری مزایای دارای موضعی و سیستمی ماندر برای ریوی دارورسانی

2)بزرگ سطحی منطقه دارای هاریه زیراm 102-51)، پایینی هستند آنزیمی فعالیت و باریک، جذبی سد .

و هوایی دارند، مجاری کندتری نسبت بهخود تمیز شوندگی مخاط ریه های کوچککیسه این، بر عالوه

و پپتیدها برای سیستمی جذب امکان پتانسیل .هستند پذیرتر نفوذ و ترنازک ریه بافت پوششی هایسلول

وزن با داروهایی جذب متعددی مطالعات. دارد وجود ریه های کوچککیسه منطقه طریق ها ازپروتئین

از( انسانی کیبنوتر گرانولوسیت کلونی محرک فاکتور) GCSF و هپارین، انسولین، مانند باال مولکولی

توسعه کوتاهی دارند، زندگی پپتیدها این چون. شده است انجام( a105-105،120) ریوی هایDDS طریق

.بود خواهد مفید بسیار فارماکولوژیک پایدار فعالیت با تحویل هایسیستم

DDS،وازواکتیو ایروده پپتید با ریوی بیماری درمان جهت پپتیدها با قابل استنشاق تهاجمی، غیر های جدید

(VIP )التهابی ضد خواص به توجه با. اندشده کشف شود،می استفاده ریه شدید هایبیماری درمان در که

-ریه می هایبیماری سایر برای باالیی درمانی پتانسیل دارای است که آن شده داده نشان ،وازودیالتیو داروی

مختلف گیرنده دو حداقل توسط واسطه دو نوع ،VIP متأسفانه. هستند معمول صنعتی کشورهای در که باشد،

تشخیص ،خاص گیرنده سیستم توسعه منظور به وضعیت این با مقابله هایراه. دهدمی نشان سلول سطح در

طبیعی را VIP به نسبت برتر درمان اجازه و شود، محافظت صدور مجوز توسط باید این. آنهاست عملکرد

دست به بود، خواهد مفید بسیار که آنالوگ، پپتیدهای تولید و مهندسی احی،توسط طر را آن توانمی. دهدمی

نامشخص تخریب برابر در تریمقاوم و ترگزینشی گیرنده به آمینه اسید توالی در VIP پپتید، اصالح با. آورد

216

و ب،تخری انداختن تاخیر به برای (NPDDS)شکل نانوکپسول در جدید پپتیدهای توانمی. شودمی تبدیل

طبیعی شکل جایگزینی با مقایسه در درمانی اثر افزایش طوالنی، با دهیعالمت جهت انبار شکل در تنظیم

.تحویل داد پپتید

تعداد و شود،می آئروسل تهیه استنشاقی طریق به برای بیماران حاضر حال در درمانی زیاد عوامل تنوع

کاربردهای و تحقیقات عمده هایروش. یابدزایش میروزانه اف ریوی کاربرد برای بالقوه دارو داوطلبان

ریوی خون پرفشاری ،(105-109) سل ،(101) ریه سرطان ،(106) فیبروز کیستیک ،(104) آسم برای درمانی

بر غلبه برای ابزارهایی هدفمند هایسیستم و ساختار نانو دارورسانی. هستند( 111) دیابت و ،(110)

استنشاق طریق از ریه درمان و برونش در آزادسازی با حفاظت و تثبیت طریه توس تحویل هایمحدودیت

توسط توانمی را لیپید ذرات مبتنی بر و پروتامین، تیومر، ،PLGA مانند پلیمرها از برخی. هستند موثر و ممکن

VIP شرایط در دارند، آزمایش به نیاز که پارامترهایی،. کرد بارگذاری جدید آنالوگ طراحی یا

فراهمی و های تاخیریویژگی و آزمایشگاهی، در شرایط دارو مدت بلند شایره پایدار آنزیمی، ایشگاهیآزم

.اندیافته بهبود حامل، زیستی

گرفته است؛ قرار بررسی مورد( 112)همکارانش و ژانگ توسط PBCA نانو ذراتبر قرار گرفته انسولین

-کاهنده اثر در طوالنی مدت توجهی قابل طور به تواندمی تنانو ذرا این ثابت کردند که استفاده ریوی آنها

محلول که زمانی انسولین، نانو ذرات زیستی فراهمی است شده گزارش. انسولین را نشان دهد خون قند گی

جلدی زیر ذرات نانو که زمانی اما باالست، به طور نسبیشده، تجویز سالم موشهای در ریوی مسیر توسط

مطالعه(. 112) تر استپایین به طور نسبیشیوه، به همان تجویز محلول با مقایسه در زیستی فراهمی شود تجویز

سودمندی که است، 1رنبوالیزدستگاه توسط انسولین تحویل برای PLGA نانو ذرات از استفاده دیگری

NPDDSترکیب( 114،115) همکارانش و لیو توسط خوبی مطالعه(. 111) دهدمی را نشان انسولین برای ها

برای مدل یک عنوان که به شده است گزارش PLGA نانو ذرات در کلوئیدی و استرادیول طال نانو ذرات

DDSتوانندمی بزرگ متخلخل نانو ذرات که اندکرده پیشنهاد آنها. است گرفته قرار استفاده مورد ریوی های

.شوند استفاده ریوی دستگاه برای رسانایی هایسیستم عنوان به

استنشاق، هنگام در ترکیب کاهش: از آئروسل عبارتند دار کردنفرمول جهت توسعه پیچیده مسائل متعدد

کنترل شده رهاسازی. تولید هستند باالی هایهزینه و ها،ریه درون در آنزیمی تخریب ،مقدار دارو مشکالت

به است ممکن یدار کردنولفرم چنین. است مشکالت این از بسیاری بر غلبه روشی برای DDS نانو ذرات

پایدار فرایند تبدیل به آئروسلدر طی تخریبی نیروهای برابر در مانده باقی شود، آئروسل گنجانیده صورت

تهاجمی دارویی عناصر دهد، قرار را هدف ریه در سلولی جمعیت یا خاص محل یک تواندمی این. شودمی 1 Nebulization

211

. شودحفاظت می زمانهم صورت به شده تعیین پیش از شرو در ترکیب این آزاد سازی و ریوی، دستگاه در

در در صورت استفاده هاتخریب و سمی افزودنی مواد یا تحریک فاقد و اطراف بافتهای به اثر بی تواندمی آن

پلیمری ایذره نانو هایسیستم(. 116)باشد سمی جانبی محصوالت تولید بدون یک دوره زمانی قابل قبول،

.دهد می را نشان ریوی، هایDDS دقیق لزاماتا انجام نوید

یک روی بر پیوند شده PLGA کوتاه یزنجیره از استفاده( 116)همکارانش و خوبی توسط دایلی مطالعه

پلی)وینیل الکل( -((%5آمین )پروپیل-1-آمینو اتیل دی 1)استحکام یافته با ( الکل وینیل)پلی استخالف آمین

این است. شده (، گزارشDEAPA–PVAL-g-PLGAگلیکولید( پلیمر)-وک-پیوند شده با پلی)الکتید

کردن اضافه همچنین. است مناسب بسیار ریوی تحویل سیستم برای دارد و 1دوگانه دوستخواص پلیمر

در پلیمر حلقه به DNA حتی یا و دکستران، سولفات متیل، کربوکسی سلولز مانند آنیوناز پلی مختلفی مقادیر

توانمی. کرد تولید متغیر فیزیکوشیمیایی با خواص ذرات نانو توانو می شده، ذرات گزارش وساخت نان طول

ساعت 25 از پلیمری مشتقات این اگرچه،. بیشتر انجام داد ثبات با همراه مختلف داروهای از باالیی بارگذاری

(. 111،115) بع وجود دارداین منا در موضوع این به مربوط مطالعات از برخی. شوندتجزیه می هفته یک تا

توسط ایمطالعه. باشند درمانی ریوی مختلف هایطرح برای موثر بسیار هایDDS است ممکن نانو ذرات

آئروسل تولید در خصوص NP هایویژگی و ر شدننبوالیز آوریفن اثر بررسی (115) همکارانش دایلی و

آئروسل قطرات اندازه به سوسپانسیون در موجود یزیست پذیر تخریب ذرات نانو که گرفتند نتیجه آنها. است

تجمع اثر تبدیل به آئروسلروش و NP ویژگی دو هر حال، این با گذارند،نمی تاثیر مرتبط بالینی روش در

NP گلیکول اتیلن پلی که اندداده نشان( 119) همکارانش و ویال. (115افتد )می اتفاق طول آروسولیزشن در

(PEG ) ذرات نانو باپوشش یافته PLA، همکارانش و پاندی. است داده افزایش بینی را مخاط در دارو جذب

عنوان به گلیکولید(-کو-الکتید-D، L)پلی از استفاده با سل آزمایشی درمان برای هاNPDDS کاربرد( 59)

یفامپیسین،ر سل ضد داروی سه و ذرات شامل نانو استنشاق سیستم از یک آنها. اندداده را نشان پلیمر یک

.اندکرده استفاده( 59) و پیرازینامید ایزونیازید

مرکزی عصبی سیستم برای نانوذره های دارورسانیسیستم

شده محدود 2(BBB) مغزی خونی موانع، سد برانگیزترین چالش از یکی توسط مغز به دارو ورود مولکول

محکم )زونیوال اتصاالت توسط زکلونی سا هایسلول از پیوسته الیه یک از تشکیل شده BBB. است

. اندمتصل شده یکدیگر هست، به محدود مغزی سد سراسر در بین سلولیبه انتقال شدت به که اوکلیودنس(،

BBB آب موادهای که حالی در دهد،را می چربی اجازه نفوذ انفعالی در محلول کوچک هایبه مولکول-

1 Amphiphilic 2 Blood–Brain Barrier (BBB)

215

اتصاالت شامل نفوذپذیری تنظیم مکانیسم. را دارند نفوذ قلحدا باال مولکولی وزن با هایمولکول یا و دوست

بر عالوه BBB سراسر انتقال در. است مغزی فعال جریان و آنزیمی، تنظیم ،عروق بزرگ کلونی سازمحکم

یا چنددارویی مقاوم-مشترک پروتئین نظیر موثر بسیار جریان هایناقل جمله از هاناقل از تعدادی توسط این

p-از عبور برای متعددی هایاستراتژی. شودمی تنظیم تئینگلیکوپرو BBB استراتژی یک است؛ شده اتخاذ

مطالعات(. 120)است ذرات نانو و ها،بادی آنتی ها،لیپوزوم مانند دارو حامل هایسیستم از استفاده جایگزین

هگزا (.122،121،42،41) داده شده است نشان مغز دادن قرار هدف برای نانو ذرات کاربردهای زیادی، از

جذب شده است، PBCAذرات نانو سطح به BBB نفوذپذیری به بدون انکفالین لئوآنالوگ پپتید داالرگین،

(،12دیگر توبوکورارین ) داروهای. (121شود )از تجویز تزریق وریدی می پس مرکزی حسی بی باعث

اهداف این برای مدل داروهای عنوان ین بههمچن( 42) لوپرامید ( و41، کیتورفین )(125) دوکسوروبیسین

جذب داروهای که واقعیت این اساس بر مطالعات این در نانو ذرات مغزی جذب. اندگرفته قرار استفاده مورد

شوند، نشان داده شده است سیستم عصبی مرکزی می در داروشناسی باعث اثر PBCA ذرات نانو به شده

تایید نیز مغز بافت در دارو از توسط مقداری ذرات نانو سطح روی بر یدارورسان مغزی توزیع (.41،12،121)

آزمایشات داخل در مغز هایسلول در ذرات نانو نخورده دست حضورهمچنین مطالعات(. 125) شده است

و محل در مغز در ذرات نانو حضور کمیت تعیین( 120) همکارانش و کوزیرا(. 124) اندداده نشان بدن را

ها اثربخشیهمان آزمایشگاه از دیگری مطالعه(. 126) اندرا مورد مطالعه قرار داده BBB رامترهایپا تاثیر

استفاده مزایای. داده است را نشان ذرات نانو برای طراحی هاییمادهپیش عنوان به امولسیون میکرو از استفاده

داروهای اختالط امکان نانومتر، 100 حدود در با قطری ذرات نانو یساده تولید وامولسیون، میکر از

سینتیکی جذب طراحی همچنین آنها. است خاص سایت لیگاندهای ورود و روغن، قطرات در گریز¬آب

(.10) اندرا پیشنهاد داده مغز به ورود برای احتمالی مکانیسم آن را برای هایداده و اند،کرده مغزی را گزارش

هایمبرای آنز ذره نانو های دارورسانیسیستم

(. 125،121) درمانی هستند هایآنزیم تحویل برای هاحامل جهت کاربرد نانو تالش دانشمندان در از بسیاری

آنزیم تحویل کلیدی هایجنبه ارزیابی برای آزمایشی مطلوب مدل یک کاتاالز تحویل سیستم رسدمی نظر به

-پلی یک به فعال کاتاالز آنزیم از فاظتح و بارگذاری توصیف در جالبی مطالعه. باشد هاتوسط نانوحامل

هانانوحامل این(. 121)صورت گرفته است PEG-PLGA کوپلیمرهای بلوکدی از تشکیل شده حامل نانو

. اندداده شده نشان ،قرار گرفته شده پروتئازهای %24 حداقل با محفاظت شده نانومتر، 400 تا 200 محدوده در

فاصله به نانوکپسوله (.121)دهد می نشان را هاآنزیم حامل PLGA-PLA ذرات نانو تولید روش 1 شکل

کردن داروکپسول کند،می پذیر زیستی کمک تخریب پلیمری هایحاملذنانو طراحی توسط درمانی پنجره

شده فرض. یابدمطلوب افزایش می اثرات مدت طول نتیجه در کند،می لیزوزوم محافظت پروتئولیز از کاتاالز

219

تولید برای ترکلی چارچوب یک با ایبالقوه مبنای باید بارگذاری و اندازه، ها،نانوحامل پلی تشکیل که است

NPDDS،طریق از کوچک هایالیه انتشار از استفاده با هاآنزیم از بسیاری. ها باشدآنزیم برای ویژه به ها

پلی از حفاظت به بارگذاری تابع است ممکن گلوتاتیون و آمینه، اسیدهای قندها، مثل پلیمر هایپوسته

یک عنوان به حیوانی، مطالعات و سلولی کشت در تحویل وسایل آزمایش مطالعه این. ها باشندنانوحامل

(. 121) دهدعروق را نشان می ایشاکسی فشار برابر در مدت طوالنی حفاظت برای جدید استراتژی

/ DCM مخلوط در فراصوت روش (B) و مضاعف امولسیون نتزروش س طرح PLGA-PEG :(A) ذرات نانو تولید 3 شکل

به قرص مثال، عنوان به) ذرات میکرو یا داخل در موجود رادیونشاندار کاتاالز مقدار ترسیم توسط بارگذاری بازده (C) .استون

به سانتریفیوژ آمده با دست به nd2قرص ) ذرات نانو کسر یا( گرم X 1000 در دقیقه 14 مدت به سانتریفیوژ از پس آمده دست

شود راندمان گنجانده اولیه امولسیون مرحله در( خاکستری نوار) یخ ذوب چرخه که زمانی .گرم( x 22000 در دقیقه 10 مدت

منبع: . شده است بیان M ± SEM( n=1عنوان ) به شکل این در هاداده (.برابر هشت) یافته است افزایش زیادی حد تا بارگذاری

.121 مرجع

250

را PLGA نانو ذرات جذب افزایش منظور گندم آگلوتینین به سبوس کاربرد( 129) همکارانش ویزنبوک و

طراحی فرایند این. تهاجمی دارد-cyto و چسبندگی-cyto گندم آگلوتینین خواص جوانه. اندداده نشان

افزایش یافتن در کاربرد باال جهت پذیری آگلوتینین با تطبیق گندم توسط سبوس PLGA نانو ذرات سطح

پس کلوئیدی هایحامل از انتقال سلولی احتماال و تهاجمی،-cyto چسبندگی،-cyto بیوتشخیص لیگاندهای

طراحی( 111) همکارانش و الکنر و( 110) همکارانش گرف و (.129) دهدتجویز خوراکی وعده می از

.اندگزارش کرده NPDDS جدید برای سطح

دارورسانی سیستم عنوان به پروتامین ذرا نانو: هاپروتیکل

با داروسازی تولیدات از بسیاری که در پپتید یک پروتامین هستند، از تشکیل شده جدید نانو ذراتها پروتیکل

DNA، و جانگهانز .گیردقرار می مورد استفاده فعال درمانی مواد سایر و آلبومین نظیر هاییپروتئین

. اندگزارش کرده الیگونوکلئوتیدها برای تحویل هایسیستم عنوان ها بهروتیکلپ از استفاده( 112) همکارانش

مورد سلولی کشت محیط و گوساله جنین سرم ها درپروتیکل با پیوند الیگونوکلئوتیدها و ذرات پایداری

فادهاست با سلولی تکثیر یک ها درپروتیکل سلولی رشد کاهش توجهی قابل طور به. است گرفته قرار بررسی

-می ها همچنینپروتیکل. سنجیده شده است c-myc proto-oncogene الیگونوکلئوتیدهای در مقابل از

توسط جذب خود سطح در را مواد از زیادی مقدار توانندمی ذرات نانو. شوند استفاده تشخیص برای توانند

تحت خاص لیگاند ها باروتیکلپ. کرد استفاده جاذب یک عنوان به آنها توانمی که طوری به و کنند، متصل

این محافظتی عصبی اثرات. شوند متصل نوروتوکسیک آمیلوئید بتا پروتئین توانند بهمی آمیلوئید بتا عنوان

پپتید انبار سیستم به متصل آمیلوئید. باشد آلزایمر بیماری برای جدیدی درمان است ممکن تحویل سیستم

به توانندمی هستند که موادی به آمیلوئید متصل پپتیدهای. است آلزایمر بیماری برای درمان توسعه هدف

آزادسازی کنترل برای و BBB از عبور ها برایپروتیکل داخل در اینها. شوند تجزیه آمیلوئیدی هایپالک

این. اندپنهان شده برای مدت طوالنی مغز در متصل به آمیلوئید باالی پپتیدهای غلظت به رسیدن برای آهسته

ها که درVIP. داد قرار مطالعه مورد حاجب ماده یک عنوان به گادولینیوم با MRIاز استفاده با توانمی را

ایجاد انبارهای برای و شده بندی ها بستهپروتیکل در توانندمی شوند،می استفاده ریه شدید هایبیماری درمان

ها برایپروتیکل سطح به هاپادتن. دقرار گیرن استفاده مورد ساعت 25 تا 12 مدت به درمان جهت ریوی

گزارشات اخیر از برخی. است شده ایمنی پاسخ افزایش باعث که اندها پیوند یافتهپروتیکل از کارآمد ترکیبی

.دهدمی ها را نشانDDS عنوان ها بهپروتیکل کاربرد

251

چسب مخاط نانوذره های دارورسانیسیستم

ماکرومولکولی داروهای چه، اگر. است بدن به دارو انتقال برای راه ترینراحت و ترینشایع مخاطی سطوح

. شوندمی تخریب خون جریان رسیدن به از قبل و نیستند مخاطی سد از عبور به قادر پروتئین و پپتیدها مانند

NPDDS،ساکارید پلی. دهندمی را نشان مخاط طریق از دارورسانی برای ایکننده امیدوار استراتژی ها

و ،(هاکپسول نانو) های روغنیقطره نانو با پوشش -CS، CS نانو ذرات و است چسب مخاط( CS) وسانکیت

CS- هایسیستم(. 116)اندداده نشان منظور این برای ایجالب توجه احتماالت لیپیدی نانو ذرات با پوشش

CS- بدن در آال قزل ماهی تونین کلسی پپتید ایروده جذب افزایش منظور به خوبی شده توانایی داده پوشش

(.111) شده است مشاهده هاموش در میزان کلسیم مدت طوالنی کاهش اند،داده نشان

-پپتیدی را مورد برررسی قرار داده داروهای برای چسب مخاط هایNPDDS (115) همکارانش تاکیوچی و

خواص. اندبحث کرده چسب مخاط ذرات نانو هایسیستم ارزیابی هایروش و سازیآماده مورد در آنها. اند

شده بررسی و کارباپول، CS مانند چسب مخاط پلیمرهای با پوشش توسط هاسیستم روی بر چسب مخاط

-سیستم این که اندکرده پیشنهاد آنها. شده است تایید زتا پتانسیل گیری اندازه با سطح چسبندگی امکان. است

با رسوب نانو فن. شوند استفاده ریوی و خوراکی تجویز وسطت پپتیدها تحویل برای توانندمی تحویل های

تولید در و اندشناخته شده مفید هابرای پروتئین ذرات نانو تحویل جهت PLGA و PLA پلیمرهای از استفاده

ی درباره( 150)همکارانش تاکیوچی و(. 119) باشندمی پروتئین تحویل برای پذیرترانعطاف و پذیرترتطبیق

شرح خوراکی پپتید تحویل برای CS با سطح اصالح توسط شده آماده چسب مخاط PLGAهای هنانوکر

-رفته کار به نبوالیزر )دستگاه( توسط پپتیدها ریوی تحویل بهبود برای اصالح یافته -CSهای نانوکره. اندداده

در ذرات کردن محصور ایبر مهم عامل ها، یکنانوکره آبی انتشار برای نانومتر 640 ذرات متوسط قطر. اند

طور به هاریه از اصالح یافته -CSهای نانوکره حذف سرعت. است نبوالیزر با شده تولید اسپری آبی قطرات

نشده کاهش های اصالحنانوکره با مقایسه در ریوی تجویز از پس آنها چسب مخاط ویژگی با توجهی قابل

جذب که شده است تایید همچنین. یابدافزایش می توجهی ابلق طور به فعالیت فارماکولوژی در نتیجه و یافته،

CS (.105) یابدمی افزایش ریه بافت پوششی در سلولی بین محکم اتصاالت توسط منفذ ها،نانوکره سطح در

سرطان درمان در ذره نانو دارورسانی

-پاکلیتاکسلذرات نانو الانتق اند، عبارتندازشده گزارش سرطان درمان در استفاده که برای NPDDS چندین

تومور درمان برایبارگیری شده -آدریامایسین ذرات نانو ،(152)ها واکسن نانو ،(151) بارگیری شده ترکیبی

جذببا های نانوکره ،(14) معده درسرطان مغناطیسی با آکالسینومایسین PBCAهای نانوکره ،(151) کبدی

نانو ذرات ،(154) الیگونوکلئوتیدها برای ایمینپروپیلنسان پلیدرخت ذرات نانو ،(155) نزدیک قرمز مادون

252

داروهای انداختن تله سرامیک بر مبتنی ذرات نانو ،(156) پستان سرطان درمان برای پپتید-مغناطیسی الیتیک

برای تحویل( کاپروالکتون-اپسیلون)پلی نانو ذرات و( 151) آب در نامحلول نور حساس به سرطان ضد

(.159،155) پستان سرطان درمان برای نتاموکسیف

از استفاده با سرطان است ضد درمان که هدف )فولیک اسید( فوالت هایگیرنده مطالعه (140) پارک و یو

فوالت، به ترتیب و دوکسوروبیسین. اندکرده گزارش PEG -دوکسوروبیسین فوالت ترکیبهایی از نانو

هاینانودانه با ساختار هااین ترکیب. هستند PEG ییرهاز زنج امگا و آلفا انتهای با ترکیب شده

متوسط قطر شوند با ترکیب آبی فاز در دوکسوروبیسین دپروناتد اضافی مقدار با وقتی که دوکسوروبیسین

در انسان زنوگرافت تومور در تومور حجم در توجهی قابل کاهش مطالعات درون تنی. هستند نانومتر 200

اندازه با طریق امولوسیون کوچکتر از میکرو از پاکلیتاکسل کنترل شده انتشار. اندداده نشان موش سالم مدل

و کانگ توسط توموری ضد فعالیت برای بدن داخل در و آزمایشگاهی شرایط در نانومتر 210 تا 54 ذرات

استفاده سیونیامول خود هایDDS تولید برای PLGA پلیمر آنها. اندداده قرار بررسی مورد (141) همکارانش

.اندداده را نشان سیستم اثربخشی و اندکرده

عروقی لخته درمان در نانو ذرا

قلبی، حمله جمله از پزشکی، وخیم شرایط در وسیعی طیف با خون گردش سیستم در خون هایلخته تشکیل

. است نامحلول ینپروتئ فیبرین لخته، اصلی جزء. است همراه عمقی ورید لخته و مغزی، سکته ریوی، آمبولی

پراکنده باعث فیبرین شده، باعث شکستن که حل کننده لخته داروهای از استفاده شامل عروقی لخته درمان

که اند،استفاده قرار گرفته تحویل مورد هایسیستم توسعه برای سازگار زیست نانو ذرات. شودلخته می شدن

حل کننده داروهای که داده است توضیح (142نی )کلی .را حمل کنند حل کننده لخته داروهای توانندمی

سیستماتی داده طور به که صورتی در خونریزی ایجاد مانند جدی جانبی عوارض با قدرتمند، عوامل لخته

آنها گنجانید، نانو ذرات در را آنها بتوان اگر. دارند اثر کمتری خوراکی صورت به آنها اگرچه،. شوند، هستند

با صرفه به مقرون درمان و دارویی، مقدار کم مواد از استفاده با خاص، سایت به مستقیم طور به توانمی را

. خواهد شد آزاد فرسایش یا تخریب، نفوذ، توسط نانو ذرات دارو از این. داد تحویل کمتر جانبی عوارض

(.142) باشد مفید است ممکن ش تدریجیایبا ره نانوذره تولید

درمانی ژن برای رهذ نانو دارورسانی هایسیستم

. است بیماری یا اختالل درمان یا و بهبودی، گیری،پیش منظور به ژن بیان تغییر شامل سلولی داخل ژن تحویل

اختالل یا بیماری علت به است ممکن معیوب ژن تصحیح و دهدمی تغییر را ژن بیان درمان روش این بنابراین،

هایناقل از بیش پذیریانعطاف و ایمنی ذاتی مزایای دارای ،درمانی ژن برای ویروسی غیر هایناقل. باشد

251

ساختار با تغییر دائمی میزبان ژنوم با ادغام جدی مسائل. دارند اثر کمتری آنها چه اگر ویروسی هستند،

بدون انتقال( زاییایمنی) مکمل شدن فعال امکان و پتانسیل نوترکیبی، همانندسازی، توانایی اش،ژنتیکی

تمرکز گذشته، دهه در. ژن محدود کرده است تحویل در آنها یبرای استفاده را ویروسی هایناقل کارآمد،

هایناقل در باید که خاص هایویژگی. بوده است غیرویروسی، یرسانژن هایسیستم یبر روی توسعه

مایع و سرم، ون،خ در تجمع برابر در پایداری و کوچک اندازه: از وجود داشته باشد، عبارتند غیرویروسی

-داخل هسته رهاسازی مفید و کردن پیاده توانایی و هدف هایسلول توانایی ورود کارآمد به سلولی، خارج

. ورود بار با یک سلول های

ناقل چندین. است کرده جلب خود به زندگی، کننده تهدید هایبیماری درمان برای زیادی توجه درمانی ژن

دو هر معمول معایب از یکی(. 145،141) باشندمی بررسی تحت( ی انتقالهاروش) ویروسی و غیرویروسی

معمول استراتژی. است هاریه و کبد مانند هاییاندام اول از عبور در خون گردش از سریع پاک سازی نوع،

پلیمرهای بدون بار ها توسطکمپلکس با بیرونی پوشش سطح سریع، حذف این زدن دور برای شده اعمال

مانند پلیمر چند(. 144-141) باشداند، میشده محافظت هاپلکسسلیپو/پلی مثبت بار توسط که تدوسآب

5)(، پلی160) (PEI)ایمین اتیلنپلی (،149آمیدوآمین )های پلی(، درختسان145) CS لیزین،-L-پلی

پلی ،(161( )ترهاآمینو اس-β)پلی ،( 162) اسید گلوتامیک-L-پلی ،(161( )اسید گلیکولیک-L-آمینوبوتیل

شوند می استفاده PEG پوشش هدف برای شده لیپیدپالسمید ذرات ،(متاکریالت اتیل(متیل آمینودی)-2)

جهت PEG-محافظت الیه برای دو هایمایسل از استفاده( 164) همکارانش و فانهوف. (165،162،161)

تایی سه DNA/ فسفورآمیدات ذرات پلی نانو( 166) همکارانش و ژانگ. اندداده گزارش ژن تحویل

( 161-110) همکارانش و ژائو اند.کرده گزارش کبدی با هدف ژن هایحامل عنوان به گاالکتوسیالت

در یک گزارش کاربرد .اندبیان کرده دارو انتقال ژن و در فسفواسترهای پلیدرباره خوبی هایبررسی

PLGAو : پلوکسامرPLGA :ژن تحویل برای جدید هایحامل عنوان بهپلوکسامین ترکیب نانو ذرات :

DNA ی نانوتولید همه که اندشده متوجه تولید توسعه یافته، از چندین آنها. بیان شده است( 111) پالسمید

مدت و سرعت این، بر عالوه. پاشیدگی است اثر حداقل با پالسمید یشده کنترل و پیوسته شایدارای ره ذره

خود تجمعی الیه به الیه گام به گام( 12) همکارانش و زهر. است وابسته ذره سماتری به ترکیب در شایره

قشر نانو ایجاد برای( سولفوناتاستیرن)پلی. اندکرده ایجاد را (آمین هیدروکلرایدآلیل)پلی هایالکترولیتپلی

. گرفته است رقرا استفاده مورد( نانومتر 140 با قطر حدود) دارو ذرات نانو اطراف در ماکرومولکولی

یک دارو نانو ذرات سطح در پلیمری نانوپوسته. شده است انتخاب دارویی مدل یک عنوان به دگزامتازون

(.112)کنند هدفمند یا پنهان ایجاد DDSSتوانند می سطح تغییرات اساس بر که کنندقالب ایجاد می

255

هایسیستم در طوالنی گردش با دهاصالح ش-PEG ژالتین ذرات نانو از استفاده( 111) همکارانش و کال

کپسوله در توانندمی آنها. اندمورد مطالعه قرار داده نانومتر 100 متوسط ذرات اندازه با سلولی داخل تحویل

وارد تومور هایسلول به ذرات این. پالسمید موثر باشند DNA جمله از هیدروفیل ماکرومولکولهای کردن

بیان در PEGylated ژالتین ذرات همچنین نانو. گیرندمی قرار ساعت 12 از بعد هسته نزدیکی در و شده

GEP برای مهمی پارامترهای ذرات، برای نانو ش داروایسرعت ره و دارو بارگذاری. هستند کارآمد بسیار

و پانیام(. 115-115) شده هستند دارداروی کپسول درمانی اثر سازی بهینه جهت هاNPDDS تولید

باشد مهم عوامل تعیین کننده از تواندمی پلیمر در دارو جامد حالت حاللیت که دادند نشان (115) همکارانش

تاثیر تحت را شده داررهش داروی کپسول هایویژگی همچنین و ذرات نانو در دارو بارگیری تواندمی که

قطر با PEGylated ژالتین و ژالتین با پالسمید DNA همکارانش، و کال توسط اخیر مطالعه. قرار دهد

نشان هابررسی. شده است دار فرمول و تنظیم جامد تومور به هدفمند سیستمی تحویل برای نانومتر 200 متوسط

نسبت زیستی، پذیر تخریب طوالنی مدت گردش حامل سیستم سازگاری، به زیست ،انتقال کارایی %61 داد

(. 119)دارد

در متمایز ویژگی دو دلیل به ژن تحویل برای های غیر ویروسیناقل از جدیدی نسل عنوان به هاساندرخت

جمله از مختلف نیازهای برای توانمی را آنها شیمی کرد و کنترل توانمی را آنها هستند: ساختار ظهور حال

های غیر ویروسی ناقل آمینپلی گروه به وابسته همچنین آنها(. 151،150)درست کرد تحویل ژن یا دارو

اتصال برای هاناقل این پذیریتطبیق. هستند آمیدوآمینو پلی ایمین،اتیلن پلی لیزین،-L-پلی شامل هک هستند،

ها ساندرخت یگیرنده دادن قرار هدف برای هابادی آنتی و قندها، ترانسفرین، مانند مختلف لیگاندهای

و توسط بایل آمینه لیپیدی اسیدهای با کامپوزیت هایساندرخت جدیدی از خانواده. است شده استخراج

مورد استفاده قرار گرفته RNAهمچنین و ایرشته دو و تک DNA انتقال برای و شده است سنتز همکارانش

پلیمری برای ژن هایحامل کارآمدترین دهنده نشان ،(PAMAM) آمیدوآمین پلی سان(. درخت152است )

. اندداده نشان ژن تحویل برای کاربرد آن را( 151) همکارانش و ژانگ. هستند

هایشبکه از تشکیل شده مونوپراکنده نانو ذرات تهیه توسط جدیدی DDS تازگی به( 111) همکارانش و شیا

و خوراک توسط روش آمیدآکریلو ایزوپروپیل( PAAc) اسید آکریلیک از پلی( IPNs) نفوذپذیر پلیمری

تنظیم دمای به توجه با فرد به منحصر NPDDS در IPN ذرات نانو آبی انتشار. اندگزارش کرده کاشت

مانند به طور کامل داروها و IPN آید.می دست¬به گراد سانتی درجه 11 حدود در ژالتین ناگهانی معکوس

مدل این .دهندمی تشکیل بدن دمای در دارورسانی ژل شوند ومخلوط می اتاق دمای در آبی محلول یک

-می را مایع این و شوندمی مخلوط شیمیایی واکنش بدون دارو انتشار و چنین یراز است مفید بسیار دارورسانی

(. 111) دارو تزریق کرد یش آهستهایبا ره ژل در دارو انبار یک شکل به بدن محل مورد نظر در در توان

254

. اندشرح داده ریوی اپیتلیوم به ژن تحویل برای PLGA-PEI ذرات نانو کاربرد( 155) همکارانش و بنیتا

با القاء تواندمی زیستی پذیر تخریب ذرات نانو در ژنآنتی تحویل که اندداده نشان( 154) همکارانش و دیوان

. تسهیل یابد CPG الیگونوکلئوتیدهای پایین بسیار مقدار دارو در ،1THنوع ویژه به ،T-سلول قوی پاسخ

جدید ارویاین د یبالقوه جانبی عوارض رساندن حداقل به برای تواندمی مقدار دارو در کاهشی چنین

(. 154) سودمند باشد

حامل یک عنوان به ایمیناتیلن پلی و انسانی سرم آلبومین ،DNA شامل ینانو ذرات ،(156) همکارانش و رایز

کشت در که زمانی مطلوب انتقال به کارایی توانندمی آنها. اندگزارش کرده ژن غیر ویروسی تحویل برای

DNA انتقال برایرا هاحامل این آنها. ددهننشان را پایینی سمیت و یابند، دستاند شده آزمایش سلولی

. کنندمی توصیه IV تجویز بصورت

پلی)متیلیدن مالونات نانو ذراتاز استفاده با عروقی مختلف هایبیماری درمان برای توجه جالب استراتژی

باشد آدنوویرال اطراف بافت همبند پوششی می ژن یش تحویلافزا با سازگار زیست پلیمر یک ( که2.1.2

(151.)

دسترس در حاضر حال نامطلوب درمانی اختالالت از متنوعی و گسترده طیف برای درمانی ژن هایاستراتژی

موفق مطرح درمانی ژن به دستیابی در اصلی مانع یک هاسلول درون به هاژن موثر تحویل. است شده پیشنهاد

طراحی( 159،190)غیرویروسی یا( 155) ویروسی هایاساس ناقل بر تحویل هایسیستم از تعدادی. ستا شده

نه ها،ژن توانندمی تنها ویروسی هایناقل. اندبخش نبوده رضایت کامل طور به آنها از یک هیچ و اندشده

هایواکنش این، بر عالوه .سنس شناسایی کنندآنتی نوکلئوتید یا siRNA مانند دیگر هایماکرومولکول

سلولهای ژن هایتوالی یا سرطان، ایجاد مرگ، به منجر زایی الحاقی جهش و میزبان ایمنی پاسخ مانند جانبی

-195) ژن شده است انتقال هایناقل عنوان به هاویروس از استفاده مورد در جدی هاینگرانی به منجر جنسی

-پلی هایسان به درخت عمل نسبت/ساختار ایجاد و وصیاتخص جهت مفید بودن تحلیلی فن چند(. 191

( 194) همکارانش و براون. اندگزارش شده ذرات رسانی نانوژن/دارو هایسیستم عنوان به DNA آمیدوآمین/

برای نور پراکندگی ذره فاز و اندازه تحلیل و تجزیه برای الکتروفور و دینامیک نور پراکندگی روش از

،DNA و ساندرخت بین متقابل اثر تعیین برای برومیداتیدیوم جاییجابه سنجش. انداده کردهزتا استف پتانسیل

مارپیچ ساختار توصیف برایدورنگنمایی دورانی سنجی طیف. گیرندمی قرار استفاده مورد ژن جذب میزان و

DNA های کمپلکس درون درDNA قرمز ادونم سنجی طیف. گرفته است قرار استفاده مورد ساندرخت

مورد DNA های جزءکمپلکس دوم ساختار بیشتر بررسی برای مکمل روش یک عنوان به فوریه تبدیل

هایکمپلکس پیوند ترمودینامیک بررسی برای همدما تیتراسیون گرماسنجی از. گرفته است قرار استفاده

DNA حرارتی پایداری بررسی منظور به تفاضلی یپویش گرماسنجیاز . شودمی استفاده هاسانو درخت

256

مبتنی استراتژی یک از( 96) همکارانش و زایتسو (.194) شودمی استفاده ساندرخت/ DNA هایکمپلکس

DNA هسته روی بر منفی، بار هایالکترولیت پلی جانبی هایرسوب و الکترولیت پلی ذرات نانو تشکیل بر

مدل در باال انتقال کارایی و کلوئیدی پایداری منفی، داربار ذرات این که دادند نشان آنها. انداستفاده کرده

(. 196) دهنداز خود نشان می درون تنی

به ورود درون تنی، است: پایداری شده محدود اصلی سد پنج حداقل توسط ژن بیان برای مکانیکی هایمسیر

محدود پالسمید را DNA حمل ایهسته غشای. ایهسته ورود و سیتوزولی، حمل اندوزوم، گریز سلول،

دست به منظور به است. شده زده تخمین 10-5حدود هسته به سیتوپالسم از DNA انتقال کارائی کرده است و

منافذ طریق از بتواند که یابد کاهش کافی اندازه به باید هاها به سلولمعمول ژن ورود باالی ژن، بیان آوردن

( DNAتراکم یعنی)افزایش مثبت با بارهای بار منفی کاهش یابا نانو ذرات به DNA تمایل. عبور کند هسته

ویروس بوجود آورده است برتری در DNA تراکم در آن بیولوژیکی اهمیت به توجه با توجهی قابل عالقه

(191).

غشای از بخشی مداوم طور به هاسلول. بردمی بهره یسلول به درون راندن مسیر از به طور معمول رسانی ژن

را حل شونده و حالل توانندمی هاسلول. کنندوارد میها ریز کیسه به رانیدرون طریق از را خود ماییپالس

-اندوزوم به دار DNA در ذرات موجود راندرون هایریز کیسه. جذب کنندجانبی رانیدرون توسط فعالیت

غشای اگرچه،. گیردمی رتصو DNA آزادی نحوی به آن در که شوند،منتقل می هازومبه لیزو سپس ها و

اما نیازمند ستغشاء در چارچوب یاخته یکپارچه، اندوسیتوز وابسته به عملکرد و مستقیم پیوندی پالسمایی

.است توبولین و اکتین بازآرایی

باالی نظیر ظرفیت شده، اصالح ویروس به نسبت متعددی مزایای رسانی دارایژن برای غیرویروسی هایناقل

شرایط کیفیت هستند که در کنترل و بزرگ، مقیاس در تولید سهولت پذیری، تطبیق فزایشا ،DNA حمل

ویروسی هایسیستم کارایی آنها در حال، این با. اندرفته کار بینی به پیش قابل و یافته ودبهب ایمنی مشخصات

کارآمد هستند تجزیه قابل غیر خاصیت دلیل به سم انتقال در بیشتر ویروسی غیر هایناقل. انده استمعقب

رضایت بیشتر پذیر زیستی، تخریب کاتیونی پلیمرهای مثال، برای غیرسمی، هایژن ناقل انتقال کارایی(. 159)

-L-هیدروکسی-5-کو-الکتید-D، L)پلی پلیمر شناسایی سنتز و همکارانش و لی(. 195) نیستند بخش

شایره نتیکیس همچنین و سلولی، سمیت ریب،تخ آنها و اند،کرده گزارش رسانی ژن هدف برای( پورلین

pDNA با پلیمرها را این فواید آنها. قرار دادند مطالعه پلیمر را مورد بر مبتنی سیستم این پایدار ژن بیان و

(.190)اند داده نشان متعددی مزایای

251

. اندداده نشان سانیرژن برای خنثی خطی ساکارید پلی قابل حل،-آب ،1پلوالن کاربرد( 191) گوپتا و گوپتا

در و داشته باشند، DNA شایفعالیت ره تواندمی باال، بالقوه با انتقال ذرات نانو این که اندبیان کرده آنها

متصل شوند، ذره نانو سطح به توانندمی خاص لیگاندهای در نتیجه. باشند پایدار DNAse توسط تخریب برابر

.داشته باشند را اضافی دادن قرار هدف هایاستراتژی امکان ذرات این

.اندداده پیشنهاد خود اخیر های نشریه در پلیمر ژنتیک از استفاده با جالب روشی( 199) همکارانش کابانو و

های انتخابژن بیان توانندمی ،(اکسید اتیلن)از پلی A-B-A دوگانه دوستبلوک کوپلیمرهای ،2پلورونیک

آنها. کندتغییر می سرطان نئوپالستیک در آنتی عوامل به ژنتیکی سخپا و را تنظیم کنند هاسلول در شده

های ژن بیان تواندمی اتیلن پلی با ترکیب در همچنین و تنهایی به بلوک کوپلیمرهای این که دادند گزارش

انتقال یانب افزایش شده برای انتخاب زیسنت پلیمرهای توانایی این به. کنند را تنظیم پایدار هایسلول در برپیام

. شود، تاکید داردمی سلول درون به DNA تحویل بهبود افزایش موجب که مکانیسم یک طریق ژن از

. است خطربی شود، ترکیب نئوپالستیک آنتی عامل بادوکسوروبیسین که ژنتیکی هنگامی نظر پلورونیک از

در دارویی چند مقاومت وسعهت از و دهدمی را تغییر عامل این به های فارماکوژنومیکپاسخ به شدت آن

پلیمر هایدرمان فارماکوژنومیک اثرات کامل ارزیابی به نیاز آنها. کندجلوگیری می پستان سرطان هایسلول

و پلیمر بر مبتنی داروهای شناسی سم و داروشناسی اثرات درک و بالینی نتایج رساندن حداکثر برای به

(.199) اندداده انتقال را پیشنهاد هایسیستم

. اندکرده حامل مقایسه یک عنوان به ژن انتقال را برای هالیپوزوم و کاتیونی SLN( 200) همکارانش و تابت

که رسیدند نتیجه این به آنها. است متفاوت سیستم دو این در اندکی تنها DNA اتصال که دریافتند آنها

ساختار نوع نسبت به آزمایشگاهی ایطشر در انتقال عملکرد در رسدمی نظر به کاتیونی لیپیدی ترکیب

بسیار غیر ویروسی انتقال عوامل از وسیعی طیف کاتیونی در SLN رو، این از. است ترغالب منظم کلوئیدی

ای را همکارانش مقاله و ویزینگ(. 200) گسترش یافته است متمایز و مطلوب آوریفن هایویژگی با قوی

. اندرا شرح داده داروها کاربرد تزریقی برای جامد لیپید در نانو ذرات از که استفاده( 201) اندچاپ رسانده

نانو و ساختار های لیپیدی باحامل ها،SLN مانند جامد لیپیدهای اساس بر نانو ذرات از مختلفی انواع

هایروش. است شده اشاره آنها ساختاری هایتفاوت به و داروی لیپیدی نشان داده شده هاینانوکانژوگیت

پایداری مطرح شده به مربوط مسائل با همراه بزرگ مقیاس در تولید برای مناسب بودن جمله از تولید مختلف

ها با SLN بیولوژیکی فعالیت. است بحث قرار گرفته مورد جزئیات در ذرات به اتصال دارو هایمکانیسم و

1 Pullulan 2 Pluronic

255

بررسی جوانب سمیت همچنین و یسینتیک داروی هایپروفایل مانند جوانب بیوداروسازی و کاربرد تزریقی

(.201) شده است

ناشناخته شده و شناخته خطرا : ذره نانو هایسیستم

شده است منتشر ایگسترده نشریات بررسی با( 202) همکارانش و هوت توسط تازگی به عالی بررسی یک

گوارش، دستگاه ریه، طریق از انسان بدن به قطعا توانندمی نانو محدوده در ذرات که شده پیشنهاد آن در که

ممکن تدریج به داشته باشند و 1به درمیس عمیق نفوذ ذرات از برخی ممکن است. شوند وارد پوست و مخاط

بستگی تماس نقطه همچنین و ذرات سطحی خواص و اندازه به نفوذ شانس. جذب شود بدن توسط است

اندازه است ممکن. ذرات است نانو سطحی یهاویژگی از تابعی نیز بدن هایسیستم در ذرات توزیع. دارد

انواع از سینتیک دارویی رفتارهای. کند محدود است را ممکن ذرات حرکت باشد که بجث از فراتر بحرانی

نانو با در رابطه سالمت اطالعاتی برای خطرات بانک و مفصل دارد تحقیقات به نیاز هاسیستم نانو مختلف

برای خاص هایریوی سنجش قلبی بیماری افزایش با توجه به خطر. شود ایجاد نیاز است که مختلف ذرات

موارد همه تناسب با جهانی NP هیچ. شود نیاز است که انجام یافته، توسعه تازگی که به ذره نانو محصول هر

انتظار است، درمان مورد سالمت خطر که زمانی فرد، به منحصر صورت به باید NP سیستم هر ندارد، وجود

اجرا قابل باید مواد ایمنی بررسی منظور به گیرندمی قرار استفاده مورد حاضر حال در هایی کهآزمون د.شو

را ذرات نانو سیستم کارآمدتری، و تردقیق آزمایش هایبا روش و باشند، خطرناک ذرات نانو شناسایی برای

شود می ها استفادهDDSعنوان به یا و غذا جزء یک عنوان به که هنگامی ویژه به کرد، باید ارزیابی

فرایند و تولید مسائل و (201) است شده گزارش همکارانش و بیالتی توسط مطالعه یک. (206-201،119)

امولسیون دو روش از استفاده با که اندرا مطرح کرده PLGA شده بر پروتئین بارگیری نانو ذرات به مربوط

کارایی و متوسط اندازه در فرایند شرایط و معمولی دار کردنفرمول عوامل از برخی اثر آنها. است شده تهیه

کلی طور به که پارامترهایی دریافتند آنها. اندداده قرار بررسی را مورد PLGA نانو ذراتداروی افتادن دام به

های انتهاییگروه ضورح( ii) پلیمر، باالی مولکولی وزن( i)دهند عبارتنداز می را افزایش افتادن دام کارایی به

اتیل جای به کلرید متیلن از استفاده (iii) شوداستفاده می PLGAهنگامی که از بدون پوششکربوکسیلیک

حمل و گوارش دستگاه جذب رابطه با در جالبی یمطالعه. جزئی دارو بارگذاری افزایش( iv) و استات،

SLN ذرات اندازه دادند نشان آنها(. 205) شده است شگزار و همکارانش بارگونی توسط لنفاوی سیستم به

است ممکن بزرگتر ذرات شوند، است،می تجویز خوراکی صورت به ی کهنانو ذرات مهمی، برای کننده تعیین

مجرای به کوچکتر ذرات که حالی در های لنفاوی متراکم( بمانند،های پایر )یا گرهتکه در تریطوالنی مدت

1 Dermis

259

نانورفتار که است شده گزارش( 209) همکارانش و پاسیرانی توسط دیگری مطالعه. شوندمی منتقل صدری

مورد طوالنی مدت برای خون گردش در متاکریالتمتیلبا پلی با پیوند کوواالن دکستران یا با هپارین ذرات

پلی با تیحفاظ اثر توسط متاکریالتمتیلپلی هسته بیگانه خواری قوی هایظرفیت. اندمطالعه قرار داده

برابر در آن، مهار کننده عوامل توسط شاید مخفی اثر هپارین، ذرات نانو مورد در. شده است پنهان ساکارید

-ذرات را گزارش کرده نانو از جدیدی نوع( 210) همکارانش و سیلوریا. است یافته افزایش مکمل شدن فعال

. اندکرده استفاده پلیمری حامل عنوان را به سترینو سیکلودک سیانوآکریالتایزوبوتیلترکیب پلی آنها که اند

به محکم و پایدار بصورتی که سیکلودکسترین به متعلق دوست چربی هایمحل از بسیاری حضور به توجه با

دوست چربی داروهای بارگذاری افزایش و ارتقاء منظور به هاحامل نوع این اند،متصل شده ذرات نانو ساختار

هایروش توسط و شوند بررسی باید خطرات مورد بحث اما،. مفیدند بسیار کمتر جانبی احتمال عوارض با

باید مورد قرار گیرند. NPDDS ایمنی از جهت اطمینان مناسب حساس

290

مراجع

1. Gennaro AR, ed. Remington’s: The science and practice of pharmacy. 20th ed. USA:

Lippincott Williams and Wilkins, 2000:903.

2. Willis RC. Good things in small packages. Modern Drug Discov 2004; 7:1.

3. Rodriguez SG, Allemann E, Fessi H, Doelker E. Physicochemical parameters associated

with nanoparticles formation in the salting out, emulsification–diffusion and nanopre-

cipitation methods. Pharm Res 2004; 21:1428.

4. Couvreur P, Barratt G, Fattal E, Legrand P, Vauthier C. nanocapsule technology: a

review. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 2002; 19:99.

5. Hans ML, Lowman AM. Biodegradable nanoparticles for drug delivery and targeting.

Curr Opin Solid State Mater Sci 2002; 6:319.

6. Florence AT. The oral absorption of micro and nano particulates: neither exceptional nor

unusual. Pharm Res 1997; 14:259.

7. Bindschaedler C, Gurny R, Doelker E. Process for preparing a powder of water insoluble

polymer which can be redispersed in a liquid phase, the resulting powder and utilization

thereof. Patent WO 88/08011, 1988.

8. Leroux JC, Allemann E, Doelker E, Gurny R. New approach for the preparation of

nanopar-ticles by an emulsification–diffusion method. Eur J Pharm Biopharm 1995;

41:14.

9. Fessi H, Puisieux F, Devissaguet JP, Ammoury N, Benita S. Nanocapsule formation by

interfacial polymer deposition following solvent displacement. Int J Pharm 1989; 55:R1.

10. Puglisi G, Fresta M, Giammona G, Ventura CA. Influence of the preparation conditions

on polyethyl cyanoacrylate nanocapsule formation. Int J Pharm 1995; 125:283.

11. Kreuter J. Nanoparticles. In: Kreuter J, ed. Colloidal Drug Delivery Systems. New York:

Marcel Dekker, 1994:219.

12. Guterres SS, Fessi H, Barratt G, Devissaguet JP, Puisieux F. Poly(d,l-lactide) nanocap-

sules containing diclofenac. I. Formulation and stability studies. Int J Pharm 1995;

113:57.

13. Guerrero DQ, Allmann E, Doelker E, Fessi H. Preparation and characterization of nano-

capsules from performed polymers by a new process based on emulsification-diffusion

technique. Pharm Res 1998; 15:1056.

14. Mehnert W, Mader K. Solid–lipid nanoparticles: production, characterization and appli-

cations. Adv Drug Deliv Rev 2001; 40:165.

15. Gao H, Wang JY, Shen XZ, Deng YH, Zhang W. Preparation of magnetic

polybutylcyano-acrylate nanospheres encapsulated with aclacinomycin A and its effect

on gastric tumor. World J Gastroenterol 2004; 10:2010.

16. Chen JH, Ling R, Yao Q, et al. Enhanced antitumor efficacy on hepatoma bearing rats

with adriamycin loaded nanoparticles administered into hepatic artery. World J

Gastroenterol 2004; 10:1989.

17. Piemi MPY, Korner D, Benita S, Marty JP. Positively and negatively charged submicron

emulsions for enhanced topical delivery of antifungal drugs. J Control Release 1999;

58:177.

18. Dalencon F, Amjaud Y, Lafforgue C, Derouin F, Fessi H. Atovaquone and Rifabutine

loaded nanocapsules: formulation studies. Int J Pharm 1998; 153:127.

19. Ueno Y, Futagawa H, Takagi Y, Ueno A, Mizushima Y. Drug incorporating calcium

car-bonate nanoparticles for a new delivery system. J Control Release 2005; 103:93.

291

20. Memisoglu E, Bochot A, Ozalp M, Sen M, Duchene D, Hincal AA. Direct formation of

nanospheres from amphiphilic beta cyclodextrin inclusion complexes. Pharm Res 2003;

20:117.

21. De TK, Rodman DJ, Holm BA, Prasad PN, Bergey EJ. Brimonidine formulation in poly-

acrylic acid nanoparticles for ophthalmic delivery. J Microencapsul 2003; 20:361.

22. Jacobs C, Muller RH. Production and characterization of a Budesonide nanosuspension

for pulmonary administration. Pharm Res 2002; 19:189.

23. Yang S, Zhu J, Lu Y, Liang B, Yang C. Body distribution of camptothecin solid–lipid

nanoparticles after oral administration. Pharm Res 1999; 16:751.

24. Cortez RV, Backmann N, Senter PD, et al. Efficient cancer therapy with a nanobody

based conjugate. Cancer Res 2004; 15:2853.

25. Cabral H, Nishiyama N, Okazaki S, Koyama H, Kataoka K. Preparation and biological

properties of dichloro(1,2-diaminocyclohexane) platinum (II) (DACHPt) loaded poly-

meric micelles. J Control Release 2005; 101:223.

26. Hu FQ, Yuan H, Zhang HH, fang M. Preparation of solid–lipid nanoparticles with

Clobetasol propionate by a novel solvent diffusion method in aqueous system and phys-

icochemical characterization. Int J Pharm 2002; 239:121.

27. Venkateswarlu V, Manjunath K. Preparation, characterization and in vitro release kinet-

ics of Clozapine solid–lipid nanoparticles. J Control Release 2004; 95:627.28. Kun N,

Keun-Hong P, Sung WK, You HB. Self assembled hydrogel nanoparticles from curdlan

derivatives: characterization, anticancer drug release and interaction with a hepatoma

cell line (Hep G2). J Control Release 2000; 69:225.

29. Geze A, Putaux JL, Choisnard L, Jehan P, Wouessidjewe D. Long term shelf stability of

amphiphilic B-cyclodextrin nanospheres suspensions monitored by dynamic light scat-

tering and cryo-transmission electron microscopy. J Microencapsul 2004; 21:607.

30. Olbrich C, Kayser O, Muller RH. Lipase degradation of Dynasan 114 and 116 solid–

lipid nano particles—effect of surfactants, storage time and crystallinity. Int J Pharm

2002; 237:119.

31. Zhang Q, Yie G, Li Y, Yang Q, Nagai T. Studies on the cyclosporine A-loaded stearic

acid nanoparticles. Int J Pharm 2000; 200:153.

32. Wang X, Dai J, Chen Z, et al. Bioavailability and pharmacokinetics of cyclosporine A-

loaded pH sensitive nanoparticles for oral administration. J Control Release 2004;

97:421.

33. Salgueiro A, Egea MA, Espina M, Valls O, Garcia ML. Stability and ocular tolerance of

cyclophosphamide loaded nanospheres. J Microencapsul 2004; 21:213.

34. Beck RCR, Pohlman AR, Guterres SS. Nanoparticles-coated microparticles: preparation

and characterization. J Microencapsul 2004; 21:499.

35. Porter CJH, Kaukonen AM, Boyd BJ, Edwards GA, Charman WN. Susceptibility to

lipase mediated digestion reduces the oral bioavailability of Danazol after administration

as a medium chain lipid based microemulsion formulation. Pharm Res 2004; 21:1405.

36. Hubert B, Atkinson J, Guerret M, Hoffman M, Devissaguet JP, Maincent P. The prepa-

ration and acute antihypertensive effects of a nanoparticle form of Darodipine, a

dihydropyridine calcium entry blocker. Pharm Res 1991; 8:734.

37. Schroeder U, Sommerfield P, Sabel BA. Efficacy of oral Delargin loaded nanoparticles

delivery across blood–brain barrier. Peptides 1998; 19:777.

38. Thote AJ, Gupta RB. Formation of nanoparticles of a hydrophilic drug using super-

critical carbon dioxide and microencapsulation for sustained release, nanomedicine:

nanotechnology. Biol Med 2005; 1:85.

292

39. Olbrich C, Gessner A, Schroder W, Kayser O, Muller RH. Lipid–drug conjugate

nanoparticles of the hydrophilic drug diminazene-cytotoxicity testing and mouse serum

absorption. J Control Release 2004; 96:425.

40. Olbrich C, Gessner A, Kayser O, Muller RH. Lipid drug conjugate nanoparticles as

novel carrier system for the hydrophilic antitrypanosomal drug diminazenediaceturate. J

Drug Targeting 2002; 10:387.

41. Oyewumi MO, Yokel RA, Jay M, Coakley T, Mumper RJ. Comparison of cell uptake,

bio-distribution and tumor retention of folate coated and PEG coated Gadolinium

nanoparticles in tumor bearing mice. J Control Release 2004; 95:613.

42. Moutardier V, Tosini F, Vlieghe P, Cara L, Delpero JR, Clerc T. Colloidal anticancer

drugs bioavailability in oral administration. Int J Pharm 2003; 260:23.

43. Castelli F, Messina C, Sarpietro MG, Pignatello R, Puglisi G. Flurbiprofen release from

Eudragit RS and RL aqueous nanosuspensions: a kinetic study by DSC and dialysis

experiments. AAPS Pharm Sci Tech 2002; 3:9.

44. Khoo SM, Humberstone AJ, Porter CJH, Edwards GA, Chapman WN. Formulation

design and bioavailability assessment of lipidic self emulsifying formulations of

Halofantrine. Int J Pharm 1998; 87:164.

45. Dufresne MH, Leroux JC. Study of the micellization behavior of different order amino

block copolymers with heparin. Pharm Res 2004; 21:160.

46. Cavalli R, Peira E, Caputo O, Gasco MR. Solid–lipid nanoparticles as carriers of

hydrocortisone and progesterone complexes with beta cyclodextrins. Int J Pharm 1999;

182:59.

47. Zara GP, Bargoni A, Cavelli R, Fundaro A, Vighetto D, Gasco MR. Pharmacokinetics

and tissue distribution of Idarubicin loaded solid–lipid nanoparticles after duodenal

admin-istration to rats. J Pharm Sci 2002; 91:1324.

48. Calvo P, Alonso MJ, VilaJato JL, Robinson JR. Improved ocular bioavailability of

Indomethacin by novel ocular drug carriers. J Pharm Pharmacol 1996; 48:1147.

49. Pandey R, Sharma A, Zahoor A, Sharma S, Khuller GK, Prasad B. Poly(d,l-lactide-co-

glycolide) nanoparticles based inhalable sustained drug delivery system for experimental

tuberculosis. J Antimicrob Chemother 2003; 10:1093.

50. Palmiri GF, Bonacucina G, Martino DP, Martelli S. Gastroresistant microspheres

contain-ing Ketoprofen. J Microencapsul 2002; 19:111.

51. Schroder U, Sommerfield P, Urlich S, Sable B. Nanoparticle technology for delivery of

drugs across the blood–brain barrier. J Pharm Sci 1998; 78:1305.

52. Alyautidin RN, Petrov VE, Langer K, Berthold A, Kharkievich DA, Kreuter J. Delivery

of Loperamide across the blood–brain barrier with polysorbate 80 coated nanoparticles.

Pharm Res 1997; 14:325.

53. Alexiou C, Jurgons R, Schmid RJ, et al. Magnetic drug targeting biodistribution of the

magnetic carrier and the chemotherapeutic agent Mitoxantrone after loco-regional cancer

treatment. J Drug Target 2003; 11:139.

54. Cavalli R, Caputo O, Carlotti ME, Trotta M, Scarnecchia C, Gasco MR. Study by X ray

diffraction and differential scanning calorimetry of two model drugs, Phenothiazine and

Nifedipine, incorporated into lipid nanoparticles. Eur J Pharm Biopharm 1995; 41:329.

55. Hecq J, Deleers M, Fanara D, Vranckx H, Amighi K. Preparation and characterization of

nanocrystals for solubility and dissolution rate enhancement of nifedipine. Int J Pharm

2005; 299:167.

56. Hecq J, Nollevaux G, Deleers M, et al. In vitro transport studies of nifedipine nanoparti-

cles across caco-2 HT 29-5M21 culture and cocultures. Eur J Pharm Biopharm. In press.

291

57. Hauss DJ, Fogal SE, Ficorilli JV, et al. Lipid based delivery systems for improving the

bioavailability and lymphatic transport of a poorly water soluble LTB4 inhibitor. J

Pharm Sci 1998; 87:164.

58. Chen DB, Yang TZ, Lu WL, Zhang Q. In vitro and in vivo study of two types of long

cir-culating solid–lipid nanoparticles containing Paclitaxel. Chem Pharm Bull 2001;

49:1444.

59. Koziara JM, Lockman PR, Allen DD, Mumper RJ. Paclitaxel nanoparticles for the

poten-tial treatment of brain tumors. J Control release 2004; 99:259.

60. Yeh TK, Lu Z, Woentjes MG, Au JLS. Formulating Paclitaxel in nanoparticles alters its

disposition. Pharm Res 2005; 22:867.

61. De S, Miller DW, Robinson DH. Effect of particle size of nanospheres and

microspheres on the cellular association and cytotoxicity of Paclitaxel in 4T1 cells.

Pharm Res 2005; 22:766.

62. Yoncheva K, Vandervoort J, Ludwig A. Influence of process parameters of high

pressure emulsification method on the properties of Pilocarpine loaded nanoparticles. J

Microencapsul 2003; 20:449.

63. Mainerdes RM, Evangelista RC. Praziquantel loaded PLGA nanoparticles: preparation

and characterization. J Microencapsul 2005; 22:13.

64. Muhlen AZ, Mehenert W. Drug release and release mechanisms of prednisolone loaded

solid–lipid nanoparticles. Pharmazie 1998; 53:552.

65. Chen H, Zhang Z, Almarsson O, Marier JF, Berkovitz D, Gardner CR. A novel lipid free

nanodispersion formulation of Propofol and its characterization. Pharm Res 2005;

22:356.

66. Lochmann D, Vogel V, Weyermann J, et al. Physicochemical characterization of prot-

amine-phosphorothioate nanoparticles. J Microencapsul 2004; 21:625.

67. Muller RH, Dobrucki R, Radomska A. Solid–lipid nanoparticles as a new formulation

for Retinal. Acta Pol Pharm Drug Res 1999; 56:117.

68. Shenoy DB, Amiji MM. Poly(ethylene oxide)-modified poly(varepsilon-caprolactone)

nanoparticles for targeted delivery of Tamoxifen in breast cancer. Int J Pharm 2005;

293:261.

69. Jacobs C, Kayser O, Muller RH. Nanosuspensions as a new approach for the formulation

for the poorly soluble drug Tarazepide. Int J Pharm 2000; 196:161.

70. Lockman PR, Oyewumi MO, Kozira JM, Roder KE, Mumper RJ, Allen DD. Brain

uptake of thiamine coated nanoparticles. J Control Release 2003; 93:271.

71. Bargoni A, Cavalli R, Zara GP, Fundaro A, Caputo O, Gasco MR. Transmucosal

transport of Tobramycin incorporated in solid–lipid nanoparticles after duodenal

administration to rats. Part II. Tissue distribution. Pharmacol Res 2001; 43:497.

72. Maria M, Chiara S, Donatella V, Giuseppe L, Anna MF. Niosomes as carriers for

Trentinoin: preparation and properties. Int J Pharm 2002; 234:237.

73. Maestrell F, Mura P, Alonso MJ. Formulation and characterization of Triclosan sub-

micron emulsions and nanocapsules. J Microencapsul 2004; 21:857.

74. Alyautidin RN, Tezikov EB, Ramage P, Kharkevich DA, Begly DJ, Kreuter J.

Significant entry of Tubocurarine into the brain of rats by adsorption to polysorbate 80

coated poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles: an in situ brain perfusion studies. J

Microencapsul 1998; 15:67.

75. Bunjes H, Drechsler M, Koch MHJ, Westesen K. Incorporation of the model drug

Ubidecarone in to solid–lipid particles. Pharm Res 2001; 18:287.

295

76. Hecq J, Deleers M, Fanara D, et al. Preparation and in vitro/in vivo evaluation of nano-

sized crystals for dissolution rate enhancement of UCB-35440-3, a highly dosed poorly

water soluble weak base. Eur J Pharm Biopharm. 2006; 64:360.

77. Jennings V, Korting MS, Gohla S. Vitamin A loaded solid–lipid nanoparticles carrier

system for topical use: drug release properties. J Control Release 2000; 66:115.

78. Teixeira M, Alonso MJ, Pinto MM, Barbosa CM. Development and characterization of

PLGA nanospheres and nanocapsules containing Xanthone and 3-methoxy xanthone.

Eur J Pharm Biopharm 2005; 59:491.

79. Delie F. Evaluation of nano and micro particles uptake by the gastrointestinal tract. Adv

Drug Deliv Rev 1998; 34:221.

80. Rodrigues JS, Magalhaes NSS, Coelho LCBB, Couvreur P, Ponchel G, Gref R. Novel

core (polyester)-shell (polysaccharide) nanoparticles: protein loading and surface

modifica-tion with lectins. J Control Release 2003; 92:103.

81. Yoo HS, Park TG. Biodegradable nanoparticles containing protein–fatty acid complexes

for oral delivery of salmon calcitonin. J Pharm Sci 2004; 93:488.

82. Vranckx H, Demoustier M, Deleers, M. New nanocapsule formulation with hydrophilic

core: Application to the oral administration of salmon calcitonin in rats. Eur J Pharm

Biopharm 1996; 42:346.

83. Alphandary HP, Aboubaker M, Jaillard D, Couvreur P, Vauthier C. Visualization of

insulin loaded nanocapsules: in vitro and in vivo studies after oral administration to rats.

Pharm Res 2003; 20:1071.

84. Mutwiri GK, Nichani AK, Babiuk S, Babiuk LA. Strategies for enhancing the immunos-

timulatory effects of CpG oligodeoxynucleotides. J Control Release 2004; 97:1.

85. Leach WT, Simpson DT, Val TN, et al. Uniform encapsulation of stable protein nano-

particles produced by spray freezing for the reduction of burst release. J Pharm Sci 2005;

94:56.

86. Yu Z, Rogers TL, Hu J, Johston KP, Williams RO. Preparation and characterization of

microparticles containing peptide produced by a novel process: spray freezing into

liquid. Eur J Pharm Biopharm 2002; 54:221.

87. Mo Y, Lim LY. Mechanistic study of the uptake of wheat germ agglutinin-conjugated

PLGA nano particles by A549 cells. J Pharm Sci 2004; 93:20.

88. Murakami H, Kobayashi M, Takeuchi H, Kawashima Y. Preparation of poly(d,l-lactide-

co-glycolide) nanoparticles by modified spontaneous emulsification solvent diffusion

method. Int J Pharm 1999; 187:143.

89. Crommelin DJA, Storm G, Jiskoot W, Stenekes R, Mastrobattista E, Hennink WE.

Nanotechnological approaches for the delivery of macromolecules. J Control Release

2003; 87:81.

90. Nassander UK, Steerenberg PA, Poppe H, et al. In vivo targeting of OV-TL3 immunoli-

posomes to ovarian carcinoma ascetic cells (OVCAR-3) in anthymic nude mice. Cancer

Res 1992; 52:646.

91. Mastrobattista E, Kapel RHG, Eggenhuizen MH, et al. Lipid coated polyplexes for

targeted gene delivery to ovarian carcinoma cells. Cancer Gene Ther 2001; 8:405.

92. De TK, Hoffman AS. A reverse microemulsion polymerization method for preparation

of bioadhesive polyacrylic acid nanoparticles for mucosal drug delivery: loading and

release of timolol maleate. Artif Cells Blood Subst Immobil Biotech 2001; 29:31.

93. De TK, Hoffman AS. An ophthalmic formulation of beta adrenoreceptor antagonist, lev-

obetaxolol, using polyacrylic acid nanoparticles as carriers, loading and release studies. J

Bioactive Compatible Polym 2001; 16:20.

294

94. Bourlais CL, Acar L, Zia H, Sado PA, Needham T, Leverge R. Ophthalmic drug

delivery systems: recent advances. Prog Retin Eye Res 1998; 17:33.

95. Qaddoumi MG, Ueda H, Yang J, Davda J, Labhasetwar V, Lee VHL. The characteristics

and mechanisms of uptake of PLGA nanoparticles in rabbit conjunctival epithelial cell

layers. Pharm Res 2004; 21:641.

96. Zimmer A, Chetoni P, Saettone M, Zerbe H, Kreuter J. Evaluation of pilocarpine loaded

albumin nanoparticles as controlled drug delivery systems for the eye. II.

Coadministration with bioadhesive and viscous polymers. J Control Release 1995;

33:31.

97. Diepold R, Kreuter J, et al. Comparison of different models for the testing of pilocarpine

eye drops using conventional eye drops and a novel depot nanoparticles formulation.

Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1989; 227:188.

98. Gilding DK, Reed AM. Biodegradable polymers for use in surgery: polyglycolic/poly

lactic acid homo and copolymers. Polymers 1979; 20:1459.

99. Raghava S, Hammond M, Kompella UB. Periocular routes for retinal drug delivery.

Exp Opin Drug Deliv 2004; 1:99.

100. Ayalasomayajula SP, Kompella UB. Retinal delivery of celecoxib is several-fold higher

following subconjunctival administration compared to systemic administration. Pharm

Res 2004; 21:1797.

101. Sunkara G, Ayalasomayajula SP, Cheruku RS, Vennerstrom JL, De Ruiter J, Kompella

UB. Systemic and ocular pharmacokinetics of N-4-benzoylaminophenylsulfonylgly-cine

(BAPSG), a novel aldose reductase inhibitor. J Pharm Pharmacol 2004; 56:351.

102. Contreras LG, Morcol T, Bell SJ, Hickey AJ. Evaluation of novel particles as pulmonary

delivery systems for insulin in rats. AAPS Pharm Sci 2003; 5:E9.

103. Yamamoto A. Improvement of transmucosal absorption of biologically active peptide

drugs. Yakugaku Zasshi 2001; 121:929.

104. Yamamoto H, Kuno Y, Sugimoto S, Takeuchi H, Kawashima Y. Surface modified

PLGA nanospheres with chitosan improved pulmonary delivery of calcitonin by

mucoadhesion and opening of the intercellular tight junctions. J Control Release 2005;

102:373.

104a. Courrier HM, Butz N, Vandamme TF. Pulmonary drug delivery systems: recent

developments and prospects. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 2002; 19:425.

105. Pahl A, Szelenyi I. Asthma therapy in the new millennium. Inflamm Res 2002; 51:273.

106. Contreras LG, Hickey AJ. Pharmaceutical and biotechnological aerosols for cystic

fibrosis in therapy. Adv Drug Deliv Rev 2002; 54:1491.

107. Sharma S, White D, Imondi AR, Placke ME, Vail DM, Kris MG. Development of inha-

lational agents for oncological use. J Clin Oncol 2001; 19:1839.

108. Suarez S, O’Hara P, Kazantseva M, et al. Airways delivery of rifampicin microparticles

for the treatment of tuberculosis. J Antimicrob Chemother 2001; 48:431.

109. Sharma R, Saxena D, Dwivedi AK, Misra A. Inhalable microparticles containing drug

combinations to target alveolar macrophages for treatment of pulmonary tuberculosis.

Pharm Res 2001; 18:1405.

110. Zwissler B. Inhaled vasodilators. Anaesthesist 2002; 51:603.

111. Owens DR. New horizons-alternative routes for insulin therapy. Nat Rev Drug Discov

2002; 1:529.

112. Zhang Q, Shen Z, Nagai T. Prolonged hypoglycemic effect of insulin loaded polybu-

tylcyanoacrylate nanoparticles after pulmonary administration to normal rats. Int J

Pharm 2001; 218:75.

296

113. Kawashima Y, Yamamoto H, Takeguchi H, Fujioka S, Hino T. Pulmonary delivery of

insulin with nebulized d,l-lactide/glycolide copolymer, nanospheres to prolong

hypoglycemic effect. J Control Release 1999; 62:279.

114. Tsapis N, Bennett D, Jackson B, Weitz DA, Edwards DA. Trojan particles: large porous

carriers of nanoparticles for drug delivery. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:12001.

115. Liu Y, Tsapis N, Edwards DA. Investigating sustained-release nanoparticles for

pulmonary drug delivery. Cambridge, MA: Harvard University Press, 2003.

116. Dailey LA, Kleemann E, Wittmar M, et al. Surfactant free biodegradable nanoparticles

for aerosol therapy based on the branched polyesters, DEAPA-PVAL-g-PLGA. Pharm

Res 2003; 20:2011.

117. Jung T, Kamm W, Breitenbach A, Klebe G, Kissel T. Loading of tetanus toxoid to bio-

degradable nanoparticles from branched poly (sulfobutyl-polyvinyl alcohol)-g-(lac-tide-

c0-glycolide) nanoparticles by protein adsorption: a mechanistic study. Pharm Res 2002;

19:1105.

118. Dailey LA, Schmehl T, Gessler T, et al. Nebulization of biodegradable nanoparticles:

impact of nebulizer technology and nanoparticles characteristics on aerosol features. J

Control Release 2003; 86:131.

119. Vila A, Gill H, McCallion O, Alonso MJ. Transport of PLA–PEG particles across the

nasal mucosa: effect of particle size and PEG coating density. J Control Release 2004;

98:231.

120. Koziara JM, Lockman PR, Alen DD, Mumper RJ. In situ blood–brain barrier transport

of nanoparticles. Pharm Res 2003; 20:1772.

121. Lockman PR, Mumper RJ, Khan MA, Allen DD. Nanoparticle technology for drug

delivery across the blood–brain barrier. Drug Dev Ind Pharm 2002; 28:1.

122. Kreuter J. Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs. Adv Drug Deliv Rev

2001; 47:65.

123. Schroder U, Sable BA. Nanoparticles: a drug carrier system to pass the blood–brain

barrier, permit central analgesic effects of i.v. dalargin injections. Brain Res 1996;

710:121.

124. Gulyaev A, Gelperina SE, Skidan IN, Antorpove AS, Kivman GY, Kreuter J. Significant

transport of Doxorubicin into the brain with polysorbate 80 coated nanoparticles. Pharm

Res 1999; 16:1564.

125. Kreuter J, Alyautdin RN, Kharkevich DA, Ivanov AA. Passage of peptides through the

blood–brain barrier with colloidal polymer particles (nanoparticles). Brain Res 1995;

674:171.

126. Lockman PR, Koziara J, Roder KE, Allen DD. In vivo and in vitro assessment of

baseline blood–brain barrier parameters in the presence of novel nanoparticles. Pharm

Res 2003; 20:705.

127. Dziubla TD, Karim A, Muzykantov VR. Polymer nanocarriers protecting active enzyme

cargo against proteolysis. J Control release 2005; 102:427.

128. Allen TM, Cullis PR. Drug delivery systems: entering the mainstream. Science 2004;

303:1818.

129. Weissenbock A, Wirth M, Gabor F. WGA grafted PLGA nanospheres preparation and

association with Caco-2 single cells. J Control Release 2004; 99:383.

130. Gref R, Couvreur P, Barratt G, Mysiakine E. Surface engineered nanoparticles for

multiple ligand binding. Biomaterials 2003; 24:4529.

131. Lochner N, Pittner F, Wirth M, Gabor F. Wheat germ agglutinin binds to the epidermal

growth factor of artificial Caco-2 membranes as detected by silver nanoparticles

enhanced fluorescence. Pharm Res 2003; 20:833.

291

132. Junghans M, Kreuter J, Zimmer A. Antisense delivery using protamine–oligonucleotide

particles. Nucleic Acid Res 2000; 28:e45.

133. Vogel V, Lochmann D, Weyermann J, et al. Oilgonucleotide-protamine albumin

nanoparticles, preparation, physical properties and its distribution. J Control Release

2004; 103:99.

134. Mayer G, Vogel V, Weyermann J, et al. Oligonucleotide–protamine–albumin nanoparti-

cles: protamine sulfate causes drastic size reduction. J Control Release 2005; 106:181.

135. Weyermann J, Lochmann D, Zimmer A. Comparison of antisense oligonucleotides drug

delivery systems. J Control Release 2004; 100:411.

136. Vila A, Sanchez A, Tobio M, Calvo P, Alonso MJ. Design of biodegradable particles for

protein delivery. J Control Release 2002; 78:15.

137. Prego C, Garcia M, Torres D, Alonso MJ. Transmucosal macromolecular drug delivery. J

Control Release 2005; 101:151.

138. Takeuchi H, Yamamoto H, Kawashima Y. Mucoadhesive nanoparticulate systems for

peptide drug delivery. J Control Release 2004; 98:1.

139. Bilati U, Allemann E, Doelker E. Development of a nanoprecipitation method intended

for the entrapment of hydrophilic drugs into nanoparticles. Eur J Pharm 2005; 24:67.

140. Takeuchi H, Yamamoto H, Kawashima Y. Mucoadhesive nanoparticulate systems for

peptide drug delivery. Adv Drug Deliv Rev 2001; 47:39.

141. Sahoo SK, Ma W, Labhasetwar V. Efficacy of transferring conjugated paclitaxel loaded

nanoparticles in a murine model of prostate cancer. Int J Cancer 2004; 112:335.

142. Fifis T, Gamvrellis A, Crimeen-irwin B, et al. Size dependent immunogenicity:

therapeu-tic and protective properties of nano vaccines against tumors. J Immunol 2004;

173:3148.

143. Chen JH, Wang L, Ling R, et al. Body distribution of nanoparticles containing adriamy-

cin injected into the hepatic artery of hepatoma bearing mice. Dig Dis Sci 2004;

49:1170.

144. O’Neal DP, Hirsch LR, Halas NJ, Payne JD, West JL. Photo thermal tumor ablation in

mice using near infra red absorbing nanoparticles. Cancer Lett 2004; 23:2406.

145. Santhakumaran LM, Thomas T, Thomas TJ. Enhanced cellular uptake of a triplex-

forming oligonucleotides by nanoparticles formation in the presence of

polypropylenimine dendrimers. Nucleic Acid Res 2004; 15:2102.

146. Kumar CS, Leuschner C, Doomes EE, Henry L, Juban M, Hormes J. Efficacy of lytic

peptide bound magnetite nanoparticles in destroying breast cancer cells. J Nanosci

Nanotechnol 2004; 4:245.

147. Roy I, Ohulchanskyy TY, Pudavar HE, et al. Ceramic based nanoparticles entrapping

water soluble photosensitizing anticancer drugs a novel drug carrier system for

photodynamic therapy. J Am Chem Soc 2003; 125:7860.

148. Chawla JS, Amiji MM. Cellular uptake and concentrations of tamoxifen upon adminis-

tration in poly(epsilon-caprolactone) nanoparticles. AAPS Pharm Sci 2003; 5:E3.

149. Chawla JS, Amiji MM. Biodegradable poly(epsilon-caprolactone) nanoparticles for

tumor targeted delivery of Tamoxifen. Int J Pharm 2005; 249:127.

150. Yoo HS, Park TG. Folate receptor targeted delivery of Doxorubicin nano aggregates

stabilized by Doxorubicin PEG-folate conjugate. J Control Release 2004; 100:247.

151. Kang BK, Chon SK, Kim SH, et al. Controlled release of paclitaxel from microemulsion

containing PLGA and evaluation of anti tumor activity in vitro and in vivo. Int J Pharm

2004; 286:147.

295

152. Chellini E. Nanotechnologies and nanosciences, knowledge-based multifunctional

materials and new production processes and devices, TATLYS project. Italy: University

of Pisa, 2003.

153. Wagner E. Strategies to improve DNA polyplexes for in vivo gene transfer: will artificial

viruses be the answer? Pharm Res 2004; 21:8.

154. Pichon C, Gonsalves C, Midoux P. Histidine rich peptides and polymers for nucleic

acids delivery. Adv Drug Deliv Rev 2001; 53:75.

155. Verbaan FJ, Ousorren C, Snel CJ, et al. Steric stabilization of poly(2(dimethyl amino)

ethyl methacrylate) based polyplexes mediates prolonged circulation and tumor targeting

in mice. J Gen Med 2004; 6:64.

156. Ogris M, Walker G, Blessing T, Kirchesis R, Wolschek M, Wagner E. Tumor targeted

gene therapy: Strategies for the preparation of ligand polyethylene glycol-polyethylen-

imine/DNA complexes. J Control Release 2003; 91:173.

157. Oupicky D, Ogris M, Howard PR, Dash K, Ulbrich K, Seymore LW. Importance of

lateral and steric stabilization of polyelectrolyte gene delivery vectors for extended

systemic circulation. Mol Ther 2002; 5:463.

158. Borchard G. Chitosan for gene delivery. Adv Drug Deliv Rev 2001; 52:145.

159. Ohsaki M, Okuda T, Wada A. In vitro gene transfection using dendritic poly(l-lysine).

Bio Conjug Chem 2002; 13:510.

160. Forrest ML, Koerber JT, Pack DW. A degradable polyethylenimine derivative with low

toxicity for highly efficient gene delivery. Bioconjug Chem 2003; 14:934.

161. Lim YB, Han SO, Kong HU. Biodegradable polyester, poly(alpha-(4-aminobutyl)-l-

glycolic-acid) as a nontoxic gene carrier. Pharm Res 2000; 17:811.

162. Dekie L, Toncheva V, Dubruel P. Poly-l-glutamic acid derivatives as vectors for gene

therapy. J Control release 2000; 65:187.

163. Akinc A, Anderson DG, Lynn DM. Synthesis of poly-(beta-amino esters) optimized for

highly effective gene delivery. J Am Chem Soc 2000; 122:10761.

164. Bettinger T, Remy JS, Erbacher P. Size reduction of galactosylated PEI/DNA complexes

improves lectin mediated gene transfer into hepatocytes. Bioconjug Chem 1999; 10:558.

165. Funhoff AM, Monge S, Teeuwen R, Koning GA, Nieuwenbrock NMES, Crommelin

DJA, Haddleton DM, Hennik WE, van Nostrum CF. PEG shielded polymeric double

layered micelles for gene delivery. J Control Release 2005; 102:711.

166. Zhang XQ, Wang XL, Zhang PC, et al. Galactosylated ternary DNA/polyphosphorami-

date nano particles mediate high gene transfection efficiency in hepatocytes. J Controlled

Release 2005; 102:749.

167. Zhao Z, Wang J, Mao HQ. Polyphosphoesters in drug and gene delivery. Adv Drug

Deliv Rev 2003; 55:483.

168. Li Y, Wang J, Li CG. CNS gene transfer mediated by a novel controlled release system

based on DNA complexes of degradable polycation PPE-EA: a comparison with

polyethylenimine/DNA complexes. Gene Ther 2004; 11:109.

169. Wang J, Gao SJ, Zhang PC. Polyphosphoramidate gene carriers: Effect of charge group

on gene transfer efficiency. Gene Ther 2004; 11:1001.

170. Wang J, Zghang PC, Lu HF. New polyphosphoramidate with a spermidine side chain as

a gene carrier. J Control Release 2002; 83:157.

171. Csaba N, Caamano P, Sanchez A, Dominguez F, Alonso MJ. PLGA: Poloxamer and

PLGA; poloxamine blend nanoparticles, new carriers for gene delivery. Biomacro Mol

2005; 10:271.

172. Zahr AS, deVillers M, Pishko MV. Encapsulation of drug nanoparticles in self

assembled macromolecular nano-shells. Langmuir 2005; 21:403.

299

173. Kaul G, Parsons CL, Amiji M. Poly(ethylene glycol) modified gelatin nanoparticles for

intracellular delivery. Pharm Eng 2003; 23:1.

174. Panyam J, Labhasetwar V. Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to

cells and tissues. Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:329.

175. Panyam J, Labhasetwar V. Sustained cytoplasmic delivery of drugs with intracellular

receptors using biodegradable nanoparticles. Mol Pharm 2004; 1:77.

176. Moghimi SM, Hunter AC, Murray JC. Long circulating and target specific nanoparti-

cles, theory and practice. Pharmacol Rev 2001; 53:283.

177. Xia X, Hu Z, Marquez M. Physically bonded nanoparticles networks: a novel drug

delivery system. J Control Release 2005; 103:21.

178. Panyam J, Williams D, Dash A, Pelecky DL, Labhasetwar V. Solid state solubility influ-

ences encapsulation and release of hydrophobic drugs from PLGA/PLA nanoparticles. J

Pharm Sci 2004; 93:1804.

179. Kaul G, Amiji M. Tumor targeted gene delivery using poly (ethylene glycol) modified

gelatin nano particles: in vitro and in vivo studies. Pharm Res 2005; 22:951.

180. Esfand R, Tomalia DA. Poly(amidoamine) PAMAM dendrimers: from biomimetic to

drug delivery and biomedical applications. Drug Discov Today 2001; 6:427.

181. Toth I, Salthivel T, Wilderspin AF, et al. Novel cationic lipidic peptide dendrimer

vectors: in vitro gene delivery. STP Pharm Sci 1999; 9:93.

182. Bayele HK, Salthivel T, O’Donnell M, et al. Versatile peptide dendrimers for nucleic

acid delivery. J Pharm Sci 2005; 94:446.

183. Zhang XQ, Wang XL, Huang SW, et al. In vitro gene delivery using polyamidoamine

dendrimers with a trimesyl core. Biomacromolecules 2005; 6:341.

184. Benita BM, Romejin S, Jungingger HE, Borchard G. PLGA–PEI nanoparticles for gene

delivery to pulmonary epithelium. Eur J Pharm Biopharm 2004; 85:1.

185. Diwan M, Elamanchilli P, Cao M, Samuel J. Dose sparing of CpG oligodeoxynucleotide

vaccine adjuvants by nanoparticles delivery. Curr Drug Deliv 2004; 1:405.

186. Rhaese S, Briesen HV, Waigmann HR, Kreuter J, Langer K. Human serum albumin-pol-

yethylenimine nanoparticles for gene delivery. J Control Release 2003; 92:199.

187. Quiang B, Segev A, Beliard I, Nili N, Strauss BH, Sefton MV. Poly(methylidene

malonate 2.1.2) nanoparticles: a biocompatible polymer that enhances peri adventitial

adenoviral gene delivery. J Control Release 2004; 98:447.

188. Lee HC, Kim S, Kim K, Shin H, Yoon J. Remission in models of type 1 diabetes by

gene therapy using a single chain insulin analogue. Nature 2000; 408:483.

189. Godbey WT, Wu KK, Mikos AG. Tracking the intracellular path of

poly(ethylenimine)/DNA complexes for gene delivery. Proc Natl Acad Sci USA 1999;

96:5177.

190. Li Z, Huang L. Sustained delivery and expression of plasmid DNA based on biodegrad-

able polyester, poly(d,l-lactide-co-4-hydroxy-l-proline). J Control Release 2004; 98:437.

191. Gupta M, Gupta AK. Hydrogel pullulan nanoparticles encapsulating pBUDLacZ plas-

mid as an efficient gene delivery carrier. J Control Release 2004; 99:157.

192. Marshall E. Gene therapy death prompts review of adenovirus vector. Science 2000;

286:2244.

193. Boyce N. Trial halted after gene shows up in semen. Nature 2001; 414:677.

194. Check E. Gene therapy, a tragic setback. Nature 2002; 420:116.

195. Braun CS, Vetro JA, Tomalia DA, Koe GS, Middauggh CR. Structure/function relation-

ships of polyamidoamine/DNA dendrimers as gene delivery vehicles. J Pharm Sci 2005;

94:423.

100

196. Zaitsev S, Cartier R, Vyborov O, et al. Polyelectrolyte nanoparticles mediate vascular

gene delivery. Pharm Res 2004; 21:1656.

197. Montigny WJ, Houchens CR, Illenye S, et al. Condensation by DNA looping facilities

transfer of large DNA molecules into mammalian cells. Nucleic Acid Res 2001;

29:1982.

198. Lim Y, Kim C, Kim K, Park J. Development of a safe gene delivery system using biode-

gradable polymer, poly(4-aminobutyl)-l-glycolic acid). J Am Chem Soc 2000; 122:6524.

199. Kabanov AV, Batrakova EV, Sriadibhatla S, Yang Z, Kelly DL, Alakov VY. Polymer

genomics: Shifting the gene and drug delivery paradigms. J Control Release 2005;

101:259.

200. Tabatt K, Kneuer C, Sameti M, et al. Transfection with different colloidal systems:

comparison of solid–lipid nanoparticles and liposomes. J Control release 2004; 97:321.

201. Wissing SA, Kayser O, Muller RH. Solid–lipid nanoparticles for parenteral drug

delivery. Drug Deliv Rev 2004; 56:1257.

202. Hoet P, Hohlfeld IB, Salata OV. Nanoparticles-known and unknown health risks. J

Nanobiotechnol 2004; 2:12.

203. Service RF. Nanomaterials show signs of toxicity. Science 2003; 300:243.

204. Brown JS, Zeman KL, Bennett WD. Ultrafine particle deposition and clearance in the

healthy and obstructed lung. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:1240.

205. Kreilgaard M. Influence of microemulsions on cutaneous drug delivery. Adv Drug Deliv

Rev 2002; 54:S77.

206. Davda J, Labhasetwar V. Characterization of nanoparticles uptake by the endothelial

cells. Int J Pharm 2002; 233:51.

207. Bilati U, Allemann E, Doelker E. Polu(d-l lactide-co-glycolide) protein loaded

nanoparticles prepared by the double emulsion method-processing and formulation

issues for enhanced entrapment efficiency. J Microencapsul 2005; 22:205.

208. Bargoni A, Cavalli R, Caputo O, Fundaro A, Gasco MR, Zara GP. Solid–lipid nanoparti-

cles in lymph and plasma after duodenal administration to rats. Pharm Res 1998; 15:745.

209. Passirani C, Barratt G, Devissaguet JP, Labarre D. Long circulating nanoparticles bearing

heparin or dextran covalently bound to poly (methyl methacrylate). Pharm Res 1998;

15:1046.

210. Silveira AM, Ponchel G, Puisieux F, Duchene D. Combined poly (isobutylcyanoacr-

ylate) and cyclodextrins nanoparticles for enhancing the encapsulation of lipophilic

drugs. Pharm Res 1998; 15:1051.

101

لیپیاادی ذرا نااانو) لیپیاادی ذرا نااانو

( سااختار ناانو هاای لیپیادی حامال و جامد

و آرایشااای لاااوازم کاربردهاااای بااارای

عبور پوستی و پوستی، بهداشتی، مولر. اچ راینر و سوتو ب. الیانا

آلمان برلین، برلین، دانشگاه فریه کیفیت، مدیریت و ،آوریفن بیو فارماکوتیکال، آوری فن گروه

مقدمهو دهند،می تشکیل را بدن مرز ادراری دستگاه و تنفسی، گوارش، دستگاه مخاطی هایبافت با همراه پوست،

تشکیل را "یجهان" بین فرد و سد بیرونی پوستالیه . کنندمی جدا را بدن داخلی هایاندام از خارجی محیط

بدن مایعات و زنده بافتحاوی پایدار داخلی محیط مقابل در ،شرطوبت و دما متغیر شرایط در که است داده

کنترل و احساس، بدن، از فیزیکی وظایفی مانند محافظت محافظ، با اندام عنوان به پوست بنابراین،. قرار دارد

اندامگان از خارج و داخل به شیمیایی مواد تبادل برابر در فیزیکی سد عنوان به نینهمچ و حرارت، درجه

.کندمی رفتار انسان

متفاوت فیزیکوشیمیایی مقدار دارو اشکال از بسیاری برای مصرف کننده داروسازی منابع صنعت امروزه،

با. است گرفته نظر در جامد را نیمه ندار کردفرمول همچنین و مایعات، تا پودرها از اعم پوستی، کاربرد برای

سازگاری، پایداری، جمله از ها،نگرانی از بسیاری باید آوری داروسازیفن کارشناسان ،یفرمول چنین توسعه

و پوستی درمان موارد در زیستی فراهمی همچنین و فعال توسط مصرف کننده، اجزای و ناقل قابلیت پذیرش و

(.1)باشند داشته ذهن در را عبور پوستی

فردی به منحصر ویژگی ،عبور پوستی و پوستی، موضعی، استفاده برای سازی آماده که است واقعیت یک این

ترکیب. باشند دارارا آنهاباید که است مهم داروشناسیدر فعال ماده عنوانبه آنها فیزیکی خواص و است

با همواره پوست با نزدیک تماس دلیل به خصوص به ای است،ویژه اهمیت سزاوار فعال اجزای و ناقل

طور به کارانه، محافظه صورت به بیشتر پوستی ضایعات درمان. است همراه جانبی عوارض احتمالی خطرات

دار فرمول اصول. شده است گرفته نظر در طبیعی بافت ترمیم پیشرفت طول در پوست استعمال برای عمده

14

102

از اطمینان برای احتیاط کمی مورد دو هر در و هداشتی داردب و آرایشی محصوالت به شباهت نزدیکی کردن

.است الزم درمان موفقیت

پاسخ یک به رسیدن برای الزم، فعال دهنده تشکیل مواد دقیق ، مقدارعبور پوستی و پوست درمان مورد در

توسط یوستپ نفوذ تنوع علت به زیادی حد تا دقت عدم این. کرد بینی پیش اطمینان با تواننمی را معین

مکانیکی حذف برای و به همان اندازه ،بوده آن کراتین الیه و پوست ضخامت به وابسته که است اجزای فعال

.پانسمان پوشانده نشده باشد توسط دیده آسیب منطقه به شرطی که است بکار برده شده دار کردنفرمول

آرایشی لوازم زمینه در لیپیدی ذرات نانو رفیجهت مع هاییتالش ،ذکر شده موانع این از بسیاری بر غلبه برای

ساختار نانو لیپیدی هایحامل ( و2) ها(SLN)جامد لیپیدی ذرات نانو. شده است داروسازی و بهداشتی و

NLC) )(1سیستم ،)و بهداشتی و آرایشی لوازم هایاز ویژگی بسیاری با جدیدی کلوئیدی تحویل های

از بسیاری خواص، این(. 5) روند کار به پوست که برای ند، زمانیچسبندگی هست از جمله خواص پوستی

کنترل خواص و فعال، نفوذ افزایش جذب، اثرات افزایش پوست، دار شدنآب و انسداد مانند دیگر مزایای

( روغن) مایع لیپید توسط تبادل هاSLN زیرا هستند متفاوت NLC هایسیستم و SLN(. 4،5) ش دارندایره

تواندمی که شده است، داده توسعه (6) جامد توسط یک لیپید (w/o) آب در های روغنیونبرای امولس

به ،یساختار لیپید نانوماتریس ،NLC مفهوم(. 1) مایع داشته باشد هسته یک با مقایسه در بسیاری مزایای

آن نشت از گیریجلو و دارو بارگیری افزایش دارو، شایره نوسان برای بیشتر پذیریانعطاف ارائه منظور

جای به ،(NLC مفهوم) مایع با جامد لیپیدهای کردن مخلوط توسط رویکرد این. شده است داده توسعه

ماتریس یک در نتیجه. شده است انجام( SLN) مشابه به طور نسبی های مولکول با لیپیدهای خلوص باال

-10)باشد همراه دارو از باالتری مقدار مصرف تواند بامی که است، عیوب بسیاری دارای با نظم کمتر لیپیدی

که باشیم مطمئن باشد تا جامد C° 50 باید در کمتر از مایع و جامد لیپیدهای با آمده دست به مخلوط(. 4،5

.نخواهد شد ذوب بدن و اتاق دمای شود در استفاده دارو تحویل برای اگر

و فیزیولوژیکی ماهیت به مربوط پوستی تجویز برای حامل هایسیستم عنوان به لیپیدها از استفاده مزایای

طیف(. 11،6،4) دهدمی کاهش را موضعی تحریک و شناسی سم مشکالت خطر که هاست،تحمل آن قابلیت

ها،NLCها و SLN تولید برای ایمن هایحالت عنوان به کلی با تشخیص متفاوت بسیار لیپیدهای از وسیعی

و ،-دی ،-مونو از هاییمخلوط با ها،SLN در (12) مثال، تریسترین نعنوا به لیپیدهای خلوص باال، از اعم

.است شده استفاده اسیدی پلی و های مونواسیدیگلیسیرولآسیل جمله از ها،NLC در هاگلیسیرولآسیلتری

کاهش کلی، طور به ،(هاNLC یا و هاSLN مثال، عنوان به)شود تبدیل هذر نانو به لیپید حجیم که هنگامی

شرح شده، مشتق کلوین معادله از که تامسون معادله در ذوب نقطه کاهش این. شودمی ذوب، مشاهده طهنق

یا فعال ترکیب) خارجی ترکیب یک که افتدمی اتفاق زمانی اضافی ذوب نقطه کاهش(. 11) است شده داده

101

آبی فاز از جزئی ل در سطحماده فعا مثال، برای باشد، شده حل لیپید ماتریس در( ماده فعال در سطح مولکول

فعال ترکیب یک که هنگامی شده، بارگیری فعال لیپیدی نانو ذرات ذوب نقطه کاهش و لیپیدی است، فاز به

.شودداشته باشد، دیده می وجود پراکنده مولکولی

دهایلیپی در خصوص به مجدد، تبلور دمای و ذوب ،نانو ذرات هایسیستم حجیم و لیپیدی مواد مقایسه هنگام

بین تواندمی تفاوت لیپیدی، ذرات نانو تولید هنگام. متفاوت باشد تواند، میبا توزیع خوب شیمیایی اندازه ذره

ذوب دارای نقطه که (،12Cمانند تریالرین ) لیپیدها، مثال، برای. باشد بیشتر حتی یا سانتیگراد و درجه 20 تا 10

بسیار کننده خنک شود یک دار فرمول لیپیدیره ذ نانو عنوان به که زمانی دهدمی نشان ،C° 51 تا 51 از اولیه

افتاد خواهد زمانی اتفاق تنها آن و ندارند، را اتاق دمای مجدد در تبلور ترکیباتی، چنین. باشدمی العاده فوق

(.15) سرد شود انجماد دمای تر ازپایین که

و کم ثبات، β ناپایدار، α: 1چند ریختی شکالبعدی، یعنی ا سه مختلف با ساختارهای لیپیدی هایمولکول

(.1 جدول) دهندمی نشان اصالح یافته را β همچنین پایدارترین تغییر .14،16: مرجعها نشان داده شده است. گلیسیرولآسیلاز مونواسید تری اصلی مورف پلی سه در بلور بعدی سه ساختار .1 جدول

β تغییر β′ تغییر α تغییر

یبلورسیستم

سلول ریز

شش گوشه

لوزی( اورتورومبیک )راست

شیب( مونوکلینیک )تک

لوزی( اورتورومبیک )راست

شیب( تریکلینیک )سه

شیب( تریکلینیک )سه

1 Polymorphic

105

معنی بدان که دهد،می رخ β سپس به βi به β' مورفیک ازپلی انتقال ها،گلیسیرولآسیلهای مخلوط موارد در

در ایعمده حداقل تعداد یا β اصالح در حجیم لیپیدهای بیشتر. دارد وجود دیگری شکل چند ریختی است

شکل از نسبی بخش در تغییر به منجر لیپیدی ذرات نانو تولید موارد، از بسیاری در. اندآمده دست به β اصالح

لیپیدی، نانو ذرات تولید برای شده تعیین مترهایپارا در و لیپید شیمیایی ماهیت به توجه با. شودمی چند ریختی

تغییر یا و ذوب، نقطه کاهش به دوباره تواندمی این. خواهد آمد دست به β' و α اصالح از مختلف کسرهای

شده ایجاد شکلی چند اشکال است ممکن مقابل، در. شود منجر ذوب و نقطه خیلی مختصری در شکل

/' β مقدار افزایش معنی به که اصالحات پایدارتر، به تدریجی تغییر که، شند،نداشته با مدتی طوالنی پایداری

βi نهایت در و β در دارو سبب دفع تواندمی لیپید ساختار در تغییرات نیست و مطلوب پدیده این. دارد وجود

از یریجلوگ برای. شوند ترکیب شده، فعال هایمولکول شایره در پروفایل تغییرات و سازی ذخیره طول

از بعد اصالحات پایدارتر به تا حدی سریع که شوند انتخاب باید لیپیدی هایمخلوط نامطلوبی، اثرات چنین

چند اشکال آمده از دست¬به که کسرهای زمانی(. روز سه تا یک در مثال، عنوان به) شوند تبدیل ذره تولید

به نباشد، پذیربرگشت لیپید حجیم از β الحاص و بماند باقی تغییر بدون سازی ذخیره طول در مختلف ریختی

.داروی فعال باشد شایره طرحی برای تواندمی حتی یا و بوده قبول قابل طور کامل

مختلف احتماالت به توجه با(. 11) هاستای برای شیافشده شناخته یپدیده لیپیدی هایماتریس از دفع دارو

به موارد زیر توانمی باشد،ترکیب شده لیپیدی ذرات نانو ریسمات با تواندمی فعال اجزای نهچگواینکه و

بین در اتصال آن( ii) یا مهمان مولکول یک توسط شبکه در میزبان هایمولکول جایگزینی( i: )کرد اشاره

. میزبان دارد مولکول از %20 از کمتر اندازه به نیاز مهمان مولکول آخر فرض در اگرچه،. میزبان هایمولکول

ایجاد dشبکه فاصله افزایش آن از پس که باشندمتمرکز لیپیدی صفحات بین توانند درمی فعال هایکولمول

همچنین(. را ببینید 15 مرجعشده است، براگ تعریف معادله توسط بین اتمی فاصله مثال، عنوان به) شودمی

موضعی در به صورت شتربی آمورف، هایخوشه صورت به حاضر فعال اجزای که دارد وجود امکان این

لیپیدی هایبلور در نواقص تعداد افزایش با فعال هایمولکول اقامت محل کلی، طور به. باشند بلور هاینقص

استفاده مانند خام، به طور نسبی لیپیدی هایمخلوط از استفاده با تواندمی فعال بارگذاری(. 19)یابد می بهبود

ساختار توسط نانو توانمی را فعال بسیار زیاد بارگذاری بهبود. یابد فزایشا بهداشتی، و آرایشی محصوالت در

طبیعت به بسته. سازدمی ممکن را های بسیارینقص ایجاد یعنی، آورد، دست لیپیدی به ماتریس کنترل کننده

یبلور تماهی. آمد خواهند دست به NLC مختلف انواع لیپید، ماتریس و ترکیب برای استفاده مورد لیپیدهای

پایداری طوالنی همچنین و ش،ایره مشخصات نقش فعال، بارگذاری تعیین در عمده عامل لیپیدی، و ماتریس

هایحالت است. بنابراین، فعال اجزای زیستی سپس فراهمی و شایره مورد در هاNLC و هاSLN مدت

.نظر باشند تحت نزدیک از ، بایدNLC تولید یا SLN یک توسعه ی، هنگامبلور

104

جامد لیپید تولید و تاریخی پیشینه

ساختار نانو و ذرا نانو لیپیدی هایحامل

(20) شد تولید زوریخ در ذرات، نانو پدر اسپیزر، تحقیقاتی گروه توسط بار اولین برای لیپیدی ذرات

(J. Paris Match .)تولید امولسیون سریع برای زدنهم o/w ماده فعال در محلول و شده ذوب لیپیدی فاز بین

جامد ذرات درونی لیپید فاز و شده سرد سپس آمده دست به امولسیون. شده است بکار برده گرم آبی سطح

ی گسترده توزیع مانند اشکاالت برخی ،زدنهم هایفن از استفاده کلی، طور به حال، این با. شودمی تشکیل

دست به برای ماده فعال در سطح هایمولکول باالی غلظت به طور نسبی که واقعیت این و ذرات اندازه

اسپیزر توسط یافته توسعه محصول این. است را دارد نیاز مورد نانومتر حد در ذرات قطر آوردن میانگین

دست¬به اختراع ثبت این. است شده گرفته نظر در خوراکی تحویل برای و شد نامیده« های لیپیدینانوقرص»

از تعدادی در طوالنی اختراع ثبت حق از حفاظت و نشده است، دنبال ک رنتسچلرمال توسط اسپیزر، آمده

. ندارد وجود کشورها

شده اختراع و توسعه ساخته، فراصوت ازروش با استفاده ذرات پراکندگی که توسط دومب، ایمشابه روند

ای گسترده کاربرد ینهمچن و (،21شوند )می نامیده "هالیپوکره" توسط دومب یافته توسعه محصول. است

.دیده نشده است داروسازی محصوالت در ازآنها

نانو تولید توصیف ها وSLN لیپیدی نانو ذرات نسل اولین از اختراع ثبت حق درخواست ،1991 سال در

امولسیون بیان شده است روش میکرو طریق از نیز ( و22) (HPH) باال فشار با شرایط همگن توسط ذرات

(21).

HPH تولید برای همچنین و شود،می استفاده پژوهشی مختلف هایزمینه در گسترده طور است که به یروش

( ®، لیپوونوس®، لیپوفاندین®)اینترالیپید پارنترال تغذیه برای هاامولسیون تولید برای مثال، عنوان به داروسازی،

جمله از ،(پلیمری ذرات نانو) دیگر تذرا نانو بر مشکالت روش، این از استفاده با. (25-26است ) شده ایجاد

یک به منجر HPH این، بر عالوه. شد خواهد غلبه بزرگ، مقیاس در تولید خطوط و شدن پوسته پوسته عدم

طور به آبی است، در انتشار باال فیزیکی پایداری دارای یعنی، شود،می همگن به طور نسبیبا اندازه محصول

تولیدی ، این روشبعالوه. دهدمی نشان تراکم و انعقاد به بیشتری تمایل اختذرات با توضیع یکنو انتشار کلی،

.سرد و گرم HPH روش: دارد وجود تولید روش دو اساسا. است صرفه به مقرون بسیار و ساده

حل فعال اجزای شود،می ذوب آن، ذوب نقطه از باالتر C° 10تا 4 حدود در گرم، لیپید HPH روش برای

در دادن تکان با لیپید مذاب حاوی فعال اجزای سپس شوند وپراکنده می مذاب در طور کامل به یا و شده

400 تا 200 بین فشار با اعمال آمده دست به امولسیون اولیه. شوندمی پراکنده گرم ماده فعال در سطحمحلول

106

کردن خنک آید،می ستد به داغ امولسیون همگن شدن، نانو از پس. شودمی همگن شچرخ سه تا دو و بار

.شودمی لیپیدی ذرات نانو تشکیل و لیپید مجدد تبلور به منجر

آسیاب از استفاده با انجماد از پس و شود،می سرد فعال اجزای حاویمذاب لیپید سرد، HPH روش برای

پراکنده سرد آبی ماده فعال در سطح محلول یک در آمده دست به لیپیدی ذرات میکرو. شودسابیده می هاون

فشار با همگن کننده کننده خنک با اتاق دمای زیر یا جامد حالت در حاصل شده سوسپانسیون اولیه .شوندمی

میکرو مستقیم شکستن برای همگن کننده سازی در حفره نیروهای و ظریف نیروهای. شودمی همگن باال،

.هستند قوی کافی اندازه به لیپیدی، ذرات نانو به ذرات

ماده ، ماده فعال در سطحشود، می لیپید ذوب امولسیون، میکرو روش طریق از لیپیدی نانو ذرات لیدتو برای

. (21آید )می دست¬بهامولسیون میکرو که شوندمی اضافه غلظتی چنین در آب و ،کمکی فعال در سطح

یک به توانمی سیون راامول میکرو که، است، حرارت درجه تابع فاز، نمودار امولسیون در میکرو وسعت اندازه

امولسیون باید ذره، میکرو تولید برای بنابراین،. کرد تبدیلدما کاهش هنگام در مثال، عنوان به متمایز سیستم

به و منجر است، شده رقیق سرد آب در امولسیون گرم میکرو. شود حفظ فرایند طول در باال حرارت درجه در

کاهش و آب با سازی رقیق. شودمی ریز امولسیون بسیار نانو یگیر سپس شکل امولسیون و میکرو "شکستن"

روش این معایب از یکی. (25) امولسیون هستند میکرو شکست امولسیون دالیلی برای قسمت میکرو کم دمای

از %1از کمتر به طور معمول آمده دست به هایغلظت باشد، وآب می ذره توسط سوسپانسیون رقیق سازی

باید آن آب از زیادی بسیار نهایی، مقدار ی مصرفیمقدار دارو فرآوری به صورت نگامه. است ذره حجم

.شود حذف

عنوان به است، شده اقتباس پلیمری ذره نانو تولید هایروش از لیپیدی ذرات نانو تولید برای دیگر هایروش

توسط حالل جایگزینی روش (،29اسجوسترم و برگنستال ) سازی حالل توسط امولسیون تبخیر روش مثال،

گوئررو-کوینتانار توسط سازی امولسیون انتشار روش و ،(10) است شده داده شرح همکارانش و فیسی

هرتالت و توسط معکوس فاز بر مبتنی جدید روش(. 11) ثبت اختراع شده است 1999 سال در همکارانش

(.11،12) است شده شرح هاSLN تولید برای همکارانش

در حالل تبخیر با ذرات میکرو و پلیمری ذرات نانو تولید برای مشابه روش سازی حالل یک نامولسیو تبخیر

به] آب است با امتزاج غیر دهدمی نشان که است حل شده آلی در یک حالل لیپید. است w/o هایامولسیون

ماده فعال فاز در آلی محلول([. 16،14) کلرید متیلن یا و ،(15) کلروفرم ،(15،29) سیکلوهگزان مثال، عنوان

برای اختالط را آن توانمی(. 15) خواهد شد حذف تبخیر توسط حالل سپس شود،پراکنده می آبی در سطح

سازی فاز آماده مرحله در حل شده قبال باید که ها بکار برد،پروتئین و پپتیدها مانند دوستآب هایمولکول

(.16) باشد (w/o/w) آب در روغن در آب امولسیون مورد این در آبی

101

قبال لیپیدی ماده مورد، این در. شودمی استفاده آب با اختالط قابل آلی حالل، یک حالل جایگزینی روش در

(.11-50)حل شده است متانول و استون اتانول، قبیل از آب، با اختالط قابلقطبی شبه یک حالل در

شده است، اشباع آب با قبال که ،(52) تتراهیدروفوران یا و( 51) الکل بنزیل سازی، امولسیون انتشار در روش

اشباع آلی حالل سپس،. شودمی استفاده( حالل و آب) مایع دو بین اولیه ترمودینامیکی تعادل از اطمینان برای

به توجه با. آیدمی دست¬به w/o این امولسیون از بعد و شود،می لیپید استفاده کردن حل برای آب شده با

از حالل حذف. شودمنتشر نمی w/o امولسیون خارجی آبی فاز به قطرات از حالل آب، با آلی حالل اشباع

(.51) آیدمی دست به حالل استخراج و امولسیون به اضافی آب کردن اضافه با شده تشکیل ذرات و قطرات

-مرحله دو روش یک که فاز است، بر وارونگی مبتنی روش ی فیزیک،پیشینه بر مبتنی جالب بسیار روش یک

اتاق، برای دمای حرارت درجه برنامه یک از استفاده با مغناطیسی زنهم یک در اجزا تمام ابتدا، .باشدمی ای

دمایی چرخه رسد. سهمی C° 60 تصاعدی به شدن سرد با این گیرند.می قرار، C° 54 مثال، عنوان به

(C° 54-60-54-60-54 )دمایی، اعمال می محدوده توسط شده تعریف وارونگی، فرایند به رسیدن برای-

-سازیرقیق روند این .سرد است آب با سازی رقیق از ناشی برگشت قابل غیر شوک ،2 مرحله در .شوند

(.51) شودپایدار می ذرات نانو تشکیل به منجر سریع کننده خنک

ساختار نانو لیپیدی هایحامل جامد و لیپیدی ذرا نانو ساختار و مورفولوژی

و هاSLN با توانندمی فعال هایمولکول چگونه نشریات شرح داده شده است که در مختلف هایمدل

NLC(.1 شکل) است شده داده شرح اساسی نوع سه ها،حامل از یک هر برای. (5ترکیب شوند ) ها

ماده غلظت و ماهیت شده، بذو لیپید در هافعال حاللیت لیپید، و فعال اجزای شیمیایی ماهیت به هاSLN نوع

اختالط مدل سه بنابراین،. وابسته است دمای تولید و ،(سرد HPH برابر در گرم) تولید نوع ها،فعال در سطح

(:54) است شده پیشنهاد

همگن، ماتریس مدل یا I SLN نوع. 1

و شده، غنی داروی قشری مدل یا II SLN نوع. 2

.شده نیغ داروی هسته مدل یا III SLN نوع. 1

105

: اختصارات. نانواختار لیپیدی هایحامل و جامد لیپیدی ذرات نانو پایه انواع)قسمت رنگی را در انتهای کتاب ببینید.( .1 شکل

NLC، نانوساختار، لیپیدی حامل SLN، 55 منبع:. جامد لیپیدی نانوذره.

محلول یک. است شده مشتق لفعا اجزای از لیپید و جامد محلول یک همگن ماتریس مدل یا I SLNنوع

مخلوط لیپید. آورد دست به توانشوند میتولید می همگن سرد روش از استفاده با هاSLN که وقتی را جامد

در مخلوط، این انجماد از پس. مولکولی تولید شود پراکنده یک شکل در فعالاجزای با استفاده از تواندمی

نانوذره لیپیدی مختلف هایبخش در فعال های مولکول زیسا بنابراین غنی شدهجامدش سابیده حالت

.رسدمی حداقل به یا و اجتناب

و شوند،گرم تولید می HPH روش طریق از هاSLN که شده زمانی غنی داروی قشر مدل یا و II SLN نوع

نانو کنندگی خنک طول فرایند در. آیدمی دست است، به کم شده ذوب لیپید در فعال اجزای غلظت

هایمولکول غلظت افزایش به منجر پیوسته طور به که کرد، خواهد لیپید رسوب ابتدا گرم، w/oامولسیون

فعال که وقتی فعال،-لیپید آزاد هسته. شودمی انجماد لیپید کسر افزایش با مانده باقی مذاب لیپید در فعال

شود، لیپید سفت و فعالجزء دو هر حاوی خارجی قشر برسد، و خود اشباع حاللیت به مانده باقی مذاب

موضعی ماده درصد. شودمی هم سر پشت انتشار باعث ذرات بیرونی قسمت در سازی غنی. خواهد شد تشکیل

از نمونه یک. کرد تنظیم تولید، پارامترهای تغییر با شده کنترل روش یک در توانمی را بیرونی قشر در فعال

.(51،56است ) 10Qم کوآنزی اتصال به غنی شده فعال قشر مدل

109

لیپید در فعال دهنده تشکیل مواد غلظت که زمانی تواند،شده می غنی داروی هسته مدل یا III SLN نوع

داغ روغن قطرات سازی خنک. آید دست¬به است، آن اشباع حاللیت به نزدیک به طور نسبی یا و باال مذاب

باشد، حد از بیش اشباع حاللیت که و هنگامی ،پایین است مذاب در فعال حاللیت با کاهش موارد اکثر در

.شودشده می غنی داروی هسته یک تشکیل به منجر فعال هایمولکول رسوب

:داده شده است مختلف نشان ساختار سه همچنین 1 شکل ها درNLC برای های بیان شدهمدل به توجه با

ناقص، بلور مدل یا I NLCنوع . 1

و ،(آمورف) بلورمت غیر مدل یا II NLC نوع. 2

.چندگانه مدل یا III NLC نوع. 1

وجود های بسیارینقص آن ماتریس در که چرا است، شده تعریف ناقص بلور مدل عنوان به I NLCنوع

مقادیر با جامد لیپیدهای کردن مخلوط هنگام مدل این. فعال هستند هایمولکول اصالح به قادر که دارند

و چرب اسیدهای زنجیره متفاوت هایطول به توجه با. آیدمی دست به( هاروغن) مایع لیپیدهای از کمی

نیست منظم بسیار ساختار یک تشکیل به قادر هاNLC ماتریس ها،گلیسرولآسیلو تری ،-دی ،-مونو مخلوط

(4.)

نند ما ویژه لیپیدهای کردن مخلوط هنگام در که این است آن دلیل شودمی نامیده آمورف مدل II NLC نوع

همگن شدن از پس که شده است ایجاد میریستاتهیدروکسی اکتاکوزانیل هیدروکسی استیرات و ایزوپروپیل

کنند، را ایجاد لیپید آمورف ساختار جامد ذرات قادرند لیپیدها این. شوددیگر تبلور مجدد نمی سازی خنک و

چند ریختی α فرم در ماتریس دارو، دفع رساندن حداقل برای جلوگیری کند، تبلور وقوع از تواندمی که

.است شده حفظ

برای بارگذاری ظرفیت بهبود جهت مدل این. است شده داده توضیح چندگانه مدل عنوان به III NLC نوع

است جامد لیپیدهای از باالتر مایع لیپیدهای در حاللیتشان که آنهایی مانند است، شده داده دارو توسعه چندین

آب-در-چربی-در-روغن شامل انتشار است، که شده مشتق w/o/w هایامولسیون زا نوع این(. 59،55)

یک توسط شده تولید ذرات از نانو جامد لیپیدی ماتریس داخل کوچک، روغنی بسیار هاینانومحفظه. است

( هاروغن) مایع لیپیدهای با جامد لیپیدهای کردن مخلوط هنگام مدل این(. 4) شوندمی ایجاد جدا فاز فرایند

ذوب لیپید. آیدمی دست است، به حد از بیش جامد لیپید در روغنی هایمولکول حاللیت که نسبتی چنین در

استفاده، مورد هایغلظت در امتزاج زیاد اختالفباید لیپید دو این بنابراین، هستند، مخلوط داغ روغن و شده

تولید شده ( C° 50 حدود) باال حرارت هدر درج گرم w/oنانوامولسیون دهند. را نشان C° 50 حدود در

از روغن هایرسوب امتزاج، زیاد اختالف به رسیدن هنگام. شوندمی سرد لیپید قطرات آن از پس است،

110

ماتریس عنوان به جامد لیپید انجماد آن از پس. شودمی تشکیل مذاب جامد لیپید در روغن کوچک قطرات

.شودمی روغنی هایهمحفظ نانو تثبیت به منجر جامد ذره نانو

لیپیدی ذرا نانو بر مبتنی محصوال عبور پوستی و بهداشتی و آرایشی توسعه

ساختار نانو لیپیدی هایحامل جامد و

.(5،4اند )گزارش کرده هاNLCو هاSLN مبنی بر محصوالت توسعه برای متعددی هایروش علمی نشریات

آماده برای ساختار نانو یپیدیل هایحامل و جامد لیپیدی ذرا نانو اختالط

جامدهای نیمهسازی

به تواندمی آبی SLN یا NLC پراکندگی اسفنج، های میکرو سیستم و پلیمری، ذرات نانو ها،لیپوزوم مشابه

ارتباط روش این مزیت(. 41،40) شود اضافه هیدروژل و ها،کرم ها،لوسیون مانند جامد نیمه هایسازی آماده

محصول همان در لیپیدی ذرات نانو از ذابج مزیت چندین با تثبیت شده خوبی به موضعی دندار کرفرمول

.است نهایی

با یعنی، ،باال بسیار پراکندگیبا لیپیدی ذرات نانو اضافه کردن شامل کرم یک به هاNLC یا هاSLN اختالط

مورد در(. 42،59) کرم است این تولید حین در یا w/o تازه کرم برای آماده سازی( ذره) جامد درصد 40

غلیظ جایگزین شده بسیار SLN یا NLC کرم توسط پراکندگی دار کردنفرمول در آب از اول، بخشی

از جلوگیری برای لیپیدی ذرات این نانو. شودمی اجرا معمولی طور به تولید فرایند آن از پس و است،

دمای در امولسیون تولید فرایند اگر. نداشده پایدار فیکا اندازه به امولسیون داخلی روغن قطرات با انعقادشان

فرایند پایان در سازی خنک طول در اما شد خواهد ذوب شود، انجام لیپیدی ذرات نانو ذوب نقطه از باالتر

کاهش که شود،تولید می یمعمول کرم مورد این در اما است، ار بهتریبس که دوم روش. شودمی تبلور مجدد

کرم، تولید از پس. آبی است SLN یا NLC به پراکندگی شده اضافه آب جبران ظورمن به آب حجم

نانو ذوب از فرایند این. شودمی اضافه اتاق حرارت درجه در زدنهم با غلیظ SLNیا NLC پراکندگی

.کندجلوگیری می داخلی ذره ساختار در ناخواسته و تغییرات ،ذرات

از تواندمی هیدروژل. است ترساده حتی این روش هیدروژل باشد، به هاNLC یا هاSLN افزایش هدف اگر

، جای آنبه (. 40) شودمیانجام رقیق جامد نیمه فرمول به NLC یا SLN پراکندگی سپس و شود، آماده قبل

SLN یا NLC هایی الکترولیت که داشت توجه باید حال، این با. شودقبل از فرایند ژل شدن اضافه میغلیظ

بار. باشند ثبات بی لیپیدی ذرات نانو توانندمی شوندمی استفاده مصنوعی پلیمرهای کردن شل برای شتربی که

نظر در باید پدیده این. شودمی معلق ذرات تجمع به منجر که یابدمی کاهش( زتا پتانسیل) الکتریکی سطحی

کاربومر هایژل برای تهیه یدروکسیدهسدیم به صورت هاالکترولیت کردن اضافه مثال، عنوان به شود، گرفته

111

و ®1تریستان از تواند با استفادهمی آن و گذارد،می تاثیر هاNLC و هاSLN تجمع بر خنثی نوع عامل. است

®2نیترولTE تجمع شد، تشکیل ژل که این محض به(. 59) برسد حداقل به یا و اجتناب خنثی عوامل عنوان به

کلی، طور به. افتندمی ژل شبکه دام یابند و درمی فیزیکی تثبیت هاNLC و هاSLN چون دهدنمی رخ دیگر

مطلوب حد از کمتر ماده فعال در سطح ترکیبنوع زیرا هستند ثبات بی ،NLC و SLN هایپراکندگی

به کارآمد آبی پراکندگی در مواردی که. شود تثبیت بیشتر هاهیدروژل به الحاقش از پس تواندمی است،

قابل پذیرش که کندمی ایجادرا این فرصت هاهپایدار کنند از استفادهباشند مدت مقدور نمیصورت دراز

دار فرمول به آنها که زمانی پایدار باشند تا ساعت چند برای تنها باید NLC و SLN هایپراکندگی. است

.شد خواهند تثبیت ژل شبکه سپس توسط و ،رسیدهجامد نیمه کردن

ساختار نانو لیپیدی هایحامل و جامد لیپیدی ذرا نانو اساس بر هاژل تولید

لیپیدی ذرات نانو دارای تنها شده است و تشکیل موضعی هایفرمول از هاNLC و هاSLN میتنی بر ژل تولید

شود،افزود می کننده ژل عامل سپس و شده، آماده از قبل لیپیدی ذرات نانو پراکندگی .ترکیبشان هستند در

بسیاری برای. هستند (41) طبیعی هایچسب دیگر یا و( 59) سلولز مشتقات مانند مل نانوالکترولیت،عوا بیشتر

تعلیق تولید، سودآوری بیشتر برای. است کافی لیپیدی نانو ذرات از %10 تا 5 مقدار ژل، هایسازی آماده از

این. شود رقیق نظر مورد نهایی غلظت به سپس شود و تهیه تواندمی( %40تا 50 مثال، عنوان به) غلیظ ذره

مورد خواص. داردلیپیدی نانو ذرات ماتریس با فعال تنها رهایش کنترل شده جمله ازخاصی مزایای روش

.کرد تنظیم لیپیدی ذره نانو هایویژگی کاهش توسط شده کنترل بسیار راه یک در توانمی را نظر

ساختار نانو لیپیدی هایحامل و جامد لیپیدی ذرا نانو اساس بر هاکرم تولید

باال، غلظت در لیپیدی نانو ذرات آبی هایپراکندگی محصول از هاNLC و هاSLN بر ها مبتنیکرم تولید

متداول ساختار با پمادها لیپیدی، باالی هایغلظت از استفاده هنگام. شده است تشکیل %60 یا 40 باالتر از

.شودسیستم شبه پماد می نه و مطلوب ذرات تولید به منجر همگن فرایند یعنی، شد، خواهد تشکیل زیستی،

% 54 تا 50 حدود در یعنی، ،(41) یابدافزایش می چربی غلظت با هاسازی آماده گرانروی که است مشخص

50 حجم جامد از که هنگامی و شوند،می خمیر شبه آنها درصد هستند 40 از باالتر کرم، شبه دار کردنفرمول

هایدار کردنفرمول. شوند بریده چاقو با توانندمی و هستند جامد آنها به صورت فرمول یابد افزایش %90 یا

به طور معمول شبه جامد هایسیستم که حالی در هستند، پوستی مناسب کاربرد برای خمیر کرم و شبه شبه

(. 45) لیپیدها دارند جذب هدهند افزایش عمل با اثر برای چربی ذرات خوراکی تجویز برای عملکرد باالیی

آماده HPH توسط ابتدا( لیپیدی نانو ذرات %60تا 40) غلیظ بسیار سوسپانسیون ،یفرمول چنین تولید برای

1 Tristan 2 Neutrol

112

% 90 یا 50 باالتر از غلظت شود،می پراکنده دوباره و شده اضافه گام به گام اضافی لیپید مذاب سپس،. شودمی

و دارای است مایع هم هنوز آمده دست به محصول شده، وبذ حالت در. شودساخته می جامد حجم

.شودمی جامد شبه یا خمیر، شبه کرم، شبه سیستم کردن، خنک از پس. است پایینی به طور نسبی گرانروی

اثرا و ساختار نانو لیپیدی هایحامل و جامد لیپیدی ذرا نانو هایویژگی

پوستی

هاکرم در و آبی انتشارا در فیزیکی پایداری

دار فرمول برای الزم شرط کرمی شدن، و ذره تجمع عدم یعنی، آبی، NLC و SLN انتشارات فیزیکی ثبات

اندازه به توجه با. است هاNLC و هاSLN بر داروسازی مبتنی و بهداشتی و آرایشی لوازم محصوالت کردن

آبی انتشارات کرمی شدن و هستند، دارپای طبیعی طور به لیپیدی ذرات نانو نانومتر، محدوده در هاآن کوچک

آب هایمولکول 1براونی حرکت سوسپانسیون توسط در ذرات. دهد رخ نیست ممکن نانو ذرات رسوب یا

و الکترواستاتیک پایدار هستند دافعه ذرات توسط آنها، الکتریکی سطح بار به توجه با. شوندمی نگهداری

دار فرمول در ماده فعال در سطح به عنوان یا پلوکسامر، 50 2توئین مانند پلیمرهای پایدار فضایی، زمانی که

سه از بیش آبی انتشاربا باال لیپیدی با ثبات ذرات نانو. یابدمی افزایش بیشتر فیزیکی شوند، ثبات استفاده کردن

-ژل ،هاکرم در توانندمی NLC و SLNالزم شود اگر این، بر عالوه(. 44) است شده گزارش سال است که

. یابدمی شد افزایش گزارش باال در که همانطور آنها فیزیکی ثبات بدن ترکیب شوند، و شیر یا ها،لوسیون ها،

مایع روغن در لیپیدی نانو ذرات انحالل مانند تواند می ثباتی بی از دیگری نوع کرمی شدن، و تجمع از غیر به

مزیت هاNLC و هاSLN ها،لیپوزوم مقابل در. ل باشدسوا موردذکر شده جامد نیمه هایدار کردنفرمول از

هایگیریاندازه در. آید دست¬به( DSC) گرماسنجی روبشی تفاضلی توسط تواندمی کمی ثبات که دارند

DSC، در ذوب انرژی مقایسه. شوند توانند تعیینمی گرم هر ازای به ژل در ذوب انرژی و ذرات نانو ذوب

معین، سازی ذخیره زمان یک از پس آمده دست به ذوب انرژی با کرم با تنانو ذرابرای ترکیب روز

امکان هالیپوزوم با امر اینانجام . دهدمی را اجازه دار کردنفرمول در حاضر نانو ذرات کل درصد محاسبه

میکروسکوپ توسط معین سازی ذخیره زمان از بعد محصول یک در هالیپوزوم وجود اثبات. پذیر نیست

در) است دشوار بسیار انجام آن یا و نیست پذیر امکان آنها از تعیین تعدادی حال این با است، رونی آسانالکت

مانع یک این ژاپن در(. الکترونی میکروسکوپ کمی تحلیل و تجزیه مثال، عنوان به از، استفاده با مورد این

با عمده مشکل یک این حال، این با. تاس بازار به لیپوزومی آرایشی دار کردنفرمول یک معرفی برای عمده

1 Brownian 2 Tween

111

SLNو ها NLCتوسط راحتی به تواندمی معین سازی ذخیره زمان یک از پس آن دقیق مقدار چون نیست ها

DSC (.46تحلیل کمی شود ) و تجزیه

شایره کنترل و افتادن بازده دام گذاری، بار خواص ظرفیتافتادن اجزای دامبه بازده و بارگذاری ظرفیت حامل، سیستم یک از مناسب ارزیابی جهت مهمی پارامترهای

شده روز به لیست. است شده ترکیب هاNLCو هاSLNبا اجزای فعال مدل از ایگسترده طیف. هستند فعال

با 1تتراکائین و اتومیدیت برای% 20 تا 10 بارگذاری از ظرفیت(. 41) است شده ارائه ما گروه توسط تازگی به

در بارگذاری ظرفیت که باشید داشته توجه لطفا( ) 45) آیدمی دست به مانده باقی اتذر از فیزیکی ثبات

شده ترکیب %24 ها باالتر ازSLNبا آنها مشتقات و E و A ویتامین(. شده است محاسبه جرم لیپید درصد

-جامد نمی ذرات گونه هر به منجر باالتر درصد که واقعیت این توسط اختالط، مطالعه، این در(. 46)است

ظرفیت سپس شوند، مخلوط باالتر ذوب لیپیدهای با فعال اجزای این اگر حال، این با. شده است محدود شود،

بیشتر و% 40 بارگذاری ظرفیت لیپید، با فعال ماده کامل امتزاج مورد در. یابد افزایش تواند بیشترمی بارگذاری

چربی فعال، ماده آن در باشند که% 100 مواردی در ندتوانمی بارگذاری هایظرفیت. آید دست به تواندمی

. است جامد و دوست

فعال اجزای برای. است محبوس لیپید ذرات داخل در که است فعال جزء از درصدی افتادن، دامبه بازده

شده حدود مشاهده مقادیر کمترین. هستند% 95 و 90 بین معمول طور به افتادن دام هایبازده دوست، چربی

، ظرفیتدوست¬آب ترکیبات برای(. 60) کلوتریمازول و( 49) تتراکائین مثال، عنوان به است،% 50

دوستآب بشدت برای یک مدل% 40 حدود مقادیر. است ترپایین وضوح به افتادن دام وریبهره و بارگذاری

ترکیب یک انعنو یوتروالن به .(61) است آمده دست به ایکس، پرتو حاجب ماده یک ترکیب یوتروالن،

یوتروالن بخش از دو بخش یک تنها شدت چربی دوست است؛ه زیرا ب گرفته است قرار استفاده مورد مدل

توانمی. اندشده ترکیب نیز( لیزوزیم مثال، عنوان به) هاپروتئین و پپتیدها مدل داروهای. شودحل می آب در

(. 62) است فعال هم هنوز و است مانده باقی میاییبدون تغییر شی SLN به الحاق از پس لیزوزیم که کرد ثابت

مدل دربدن در ذرات مدت طوالنی شایره برای% 20 تا بارگذاری هایظرفیت ،دوستآب پپتیدهای با

آیند.می دست¬به حیوانی

یمتنظ آهسته خیلی به سریع بسیار نیازهای به توجه با توانندمی لیپیدی نانو ذرات اجزای ترکیب شده از انتشار

انتشار فرانز هایسلول از استفاده با هاNLCو هاSLNاز آمده دست به کلوتریمازول شایره 2 شکل. گردند

.(60) کندمی را مقایسه

1 Etomidate

115

در سفت کمتر روغن در کلوتریمازول و مایع، هسته یک دارای لیپیدی نانو ذرات ،NLC دار کردنفرمول در

یبلور ماتریس با های دارومولکول دومی، در. اندشده ترکیب SLN فرمولاز جامد لیپیدی ماتریس با مقایسه

(.60) است یافته کاهش آنها انتشار تحرک و شده ترکیب

داده شرح فیک انتشار قانون با شده است و کنترل شایره اصلی مکانیسم حامل، طریق از انتشار کلی، طور به

دارو غلظت به وابسته آن اما شود، گرفته نظر در ثابت تواندنمی دارو انتشار ضریب حال، این با(. 4)شود می

انتشار زیادی جهت هایمولکول. یابد کاهش تواندمی نفوذ درجه بزرگ، داروی به بارگذاری توجه با. است

ها SLNبرایدر قبل اختالط هایمدل همچنین،(. اثرات مانع) کنندمی محدود را آنها نفوذ خود و دارند وجود

هایویژگی به توجه با دارو بارگذاری. شده است داده شرح هایافته این بر( شده غنی ته داروییا پوس )هسته

این با. شودمی منجر سریع دارو شایبه ره دارو بارگذاری افزایش کلی، طور به(. 6) است مهم بسیار شایره

توسط تواندمی که ،ش کاهش یابدایره سرعت است ممکن دارو بارگذاری افزایش خاص، با موارد در حال،

داده شود. توضیح ذرات نانو داخل در دارو امکان تبلور

: اختصارات. ساختار لیپیدی نانو و حامل پالمیتینبر تری مبتنی جامد لیپیدی ذرات نانو از کلوتریمازول شایره مشخسات .2 شکل

NLC، ساختار، نانو لیپیدی حامل SLN، 60 مرجعمنبع: . جامد لیپیدی ذره نانو.

114

به توجه با(. 6) دهدمی را نشان گرم HPH روش توسط SLN طی تولید در مجدد توزیع اثر ایجاد 1 شکل

ماده فعال محلول یک در دارو حاوی لیپید پراکندگی آن، تفکیک ضریب و دارو حاللیت مانند هایی،ویژگی

ماده فعال در غلظت آبی شامل ازف اگر. شودمی منجر آبی فاز دارو در توزیع به شده ذوب داغ آبی در سطح

عنوان به)شود می منجر آب فاز در دوست چربی بهتر داروی حاللیت به موارد بیشتر در باشد، باالیی سطح

.شودبیشتر می آب فاز در دارو توزیع نتیجه در و( انحالل توسط مثال،

.6 مرجعمنبع: . باال فشار با همگن روش زا استفاده با لیپیدی ذرات نانو تولید طول در دارو تفکیک اثر .3 شکل

مورد این در یعنی، یابد، باالتر افزایش تولید دماهای انتخاب با بیشتر تواندمی آب فاز در جزء فعال حاللیت

به داغ امولسیون نانو که داد خواهد زمانی رخ مخالف اثر(. 6)تفکیک خواهد شد آب فاز در آن ترینفعال

به شروع لیپید. یابدمی کاهش آبی فاز در فعال حاللیت یعنی، کننده است، خنک فرایند در آمده دست

-داروی اصلی تشکیل می حاوی ذوب لیپیدی از کمتر فعال غلظت با لیپیدی هسته کند و یکمی رسوب دادن

اما ،شودمی لیپید منجر فاز به مجدد توزیع و آب فاز در فعال حاللیت بیشتر کاهش به زیاد سازی خنک. دهد

جزء بیشتر مورد، این در. است دسترسی قابل فعالجزء برای بیرونی قشر تنها جامد، لیپید هسته تشکیل به دلیل

جزء مقدار کنترل توسط تغییر بدلیل، تواند،درپی میپی شایره میزان. شد آزاد خواهد درپیپی شکل به فعال

ماده فعال در غلظت و دمای تولید تابعی از عنوان به دهپدی این. باشد آمده، دست به ذرات بیرونی قشر در فعال

شود جلوگیری سرد HPH فرایند از استفاده با تواند می درپی نیزپی شایره. است شده مشاهده سطح

(65،61.)

116

ترکیب شده مواد از شیمیایی حفاظت-می( اکسایش و آبکافت مثال، عنوان به) تخریب برابر در شیمیایی های ناپایدارفعال تثبیت که مشخص شده

ذرات نانو برای همچنین این(. 64) آورد دست به پلیمری ذرات قبیل از جامد ماتریس یک از استفاده با توان

از مخلوطیترکیب شده ذرات لیپیدی با نانو که ، زمانی10Qکوآنزیم و 1رتینول ثبات. کندصدق می لیپیدی

کتوکونازول. (61،66افزایش داد ) توانمی شود، تهساخ 512 1®و میگلیول ATO 555 2®از کامپیرتول

.(65) شود محافظت لیپید یکسان از استفاده با نسبی حد تا تواندمی همچنین

آب و مایع روغن فاز بین فعال اجزای ها،امولسیون و هالیپوزوم مانند هاحامل سیال خصوصیت به توجه با

آب تجزیه فاز در فعال هایبه مولکول فاز دو این بین هامولکول دائمی تبادل(. 46)تفکیک خواهد شد

ضریب اساس بر) تفکیک خواهد شد آب فاز به روغن از تخریبزمان بدون هم طور به ترکیب و خواهد شد،

،5 شکل) ماند خواهد تخریب شده و تخریببدون فعال جزء تفکیک بین نسبت(. نرنست تفکیک مطابق

-می ثابت لیپیدی ذرات داخل در مورد این در فعال ،(NLC یا SLN) جامد سماتری یک با مقایسه در(. باال

این( . پایین ،5 شکل) داد خواهد رخ آرام بسیار یا و داد نخواهد رخ بیرونی و درونی فاز بین تبادل. باشد

ها اهمیت داردNLC و هاSLN ترکیب شده به فعال اجزاء پایداری شیمیایی اثرات و حفاظت برای مشاهدات

(69).

1 Retinol 2 Compritol 3 Miglyol

111

فعال هایمولکول آزاد تفکیک .لیپیدی ذرات نانو مقابل در امولسیون قطرات در ناپایدار فعالاجزاء از شیمیایی حفاظت .4 شکل

.66 مرجعمنبع: . مانع شده است لیپیدی ذرات نانو جامد حالت توسط و ،(باال) امولسیون سیستم در تخریب شده و بدون تخریب

پوست پوشیآب و انسداد اثرا دهندمی نشان چسب از خود خواص هاحامل این ها،NLCو هاSLNیذره کوچک اندازه به توجه با

ذرات نانو پوست، با تماس هنگام. است شده نیز مشاهده هالیپوزوم از استفاده هنگام در این خواص ،(10،42)

در تواندمی فیلم این گیریشکل. کنندمی ایجاد ذرات در فاصله بین باریک بسیار نازک الیه یک لیپیدی

به طور نسبی مقادیر حتی. شود احساس پوست روی بر NLCیا SLNدار کردنفرمولاز استفاده هنگام

.(46) کنند را ایجاد الیه این توانند می( %4 ، مثال عنوان به) کرم در لیپیدی نانو ذرات از کمی

،(پایین ،4 شکل) است لیپیدی نانو ذرات از خاص ویژگی یک باال انسداد به طور نسبی دهدمی نشان 4 شکل

پایین به طور نسبی انسداد. شده است مقایسه یکسان لیپید حجم با( باال ،4 شکل) میکروذرات لیپیدی با که

داده نسبت دهد،را می آب تبخیر اجازه هم میکرومتر که هنوز هایحامل بین بزرگ فضاهای ذرات به میکرو

دادن دست از دینامیکی هستند و هیدرو نامطلوب ،نانو ذرات بین( هامویرگ) کوچک ایفضاه. است شده

115

-آب می تبخیر مانع الیه این(. آب بخار جریان به باالتر مقاومت کوچک، منافذ قطر) آب محدود شده است

.شودمی پوست پوشیآب افزایش به منجر انسدادی اثر است معنی بدان که شود،

ذرات نانو با مقایسه در( باال میکرومتر، 1 قطر) لیپیدی جامد ذره انتشار میکرو .ذره اندازه به وابسته انسداد اثر مکانیسم .5 شکل

.66 مرجعمنبع: (. پایین نانومتر، 210 قطر) ساختار نانو لیپیدی انتشار حامل یا و آبی جامد لیپیدی

ها بسیارNLC یا هاSLN استفاده از هنگام در روز، طول در پوست از محافظت برای است ممکن ویژگی این

طور به که گیردقرار می شیمیایی مواد از ایگسترده طیف با تماس در مداوم طور به پوست .باشد جالب توجه

عنوان به حاضر حال در محلول، که معدنی هایو نمک آب از عبارتند اینها .دارند وجود جو در طبیعی

ایگسترده طور به مختلف مواد این به پوست نفوذپذیری .هستند اتمسفر ایگازه با همراه آزاد الکترولیت

اثر-شودمی منجر چروک و چین کردن صاف به سپس و پوشیآب افزایش به پوست انسداد .است متفاوت

محصوالت حاوی رودمی انتظار ویژگی، این اساس بر .است آرایشی محصوالت از بسیاری در استفاده مورد

SLN و NLC فعال مراقبت از اجزای با آنها که هنگامی ویژه به پیری باشند، ضد اثرات همچنینن دارای

باالتر ذوببا نقطه لیپیدهای با توانندمی سرامیدها .شوندمی سرامیدها تهیه و مختلف یهاویتامین مانند پوست،

محافظ لیپیدی الیه ترمیم آنها دکه استفاده شون هنگامی شوند ومی تبدیل جامد ذرات نانو و به شوند، مخلوط

.(5)دهند را افزایش می دیده آسیب پوست

119

یب شدهترک مواد نفوذ افزایش توانندمی هاحامل این پوست، پوشیآب آن افزایش از پس و لیپیدی ذرات نانو انسداد خصوصیات علت به

توکوفرول با لیپیدی ذرات نانو نفوذ افزایش اثر. بخشند بهبود را پوست داخل به ترکیب شده فعالاجزای نفوذ

استفاده پوست برای فعال اجزای این با شده بارگیری لیپیدی ذرات نانو. است شده تست استات توکوفرول و

به تجمعی نفوذ) مقایسه شده است نواری آزمون از استفاده با مشابه ترکیبات از الکلی محلول با نفوذ اند وشده

با آمده دست به برابر دو لیپیدی ذره نانو دار کردنفرمول با مشاهده شده نفوذ(. ارهانو تعداد از تابعی عنوان

نانو با شده ترکیب فعال اجزای که داده نشان همچنین داده این این، بر عالوه. بوده است مرجع الکلی محلول

(.66) واضح است هاحامل ش ازایره شوند، گرفته کار به پوست برای زمانی که لیپیدی ذرات

هاسی عنوان ناقل ساختار به نانو های لیپیدیحامل و جامد لیپیدی ذرا نانو

عبور پوستی و پوستی، بهداشتی، و آرایشی وسایل فعالاجزای برای به تازگی و باشد،می قدیمی بسیار است شده که گزارش داروسازی آوریفن برای لیپیدی ذرات از ایمقدمه

. معرفی شوند بازار به داروسازی و بهداشتی و آرایشی لوازم هایشرکت توسط دیلیپی ذرات نانو شده تالش

به) است شده معرفی لهستان در یامانیوچی شرکت است توسط بازار در حاضر حال در که محصول اولین

نانو حاوی محصول این(. 11) است شده داده یامانیوچی پوشش اختراع ثبت و توسط (،1®مثال، نانوبیس عنوان

. است شده گرفته نظر در بهداشتی و آرایشی مقاصد برای آن است و ش فعالایرهبا لیپیدی ذرات

کاربردهای به شبیه آنها نداشته باشند، فیزیولوژیکی عملکرد گونه هر لزوما آرایشی دار کردنفرمول اگر حتی

تزئینی بیشتر لب رژ هدف مثال، عنوان به. شونداستفاده می هاجنبه از بسیاری در پوست هستند و برای موضعی

داروسازی محصوالت در به طور معمول جانبی است که مواد از تعدادی مظهر آن دار کردنفرمول اما است،

است الزم فقط اند، وشده دار فرمول درمانی کاربردهای مطرح شده، در هایراه به توجه با. شودمی استفاده

و ظاهر، طراوت، احساس، به عطر، خاص اشاره با بهداشتی، و آرایشی ینهزم در هافن این تغییرات بررسی برای

توسط محصول خرید در هنگام نیز مد و شخصی سلیقه مانند عواملی. شوند گرفته کار به پوست ماندگاری

ویژگی دو هر باید دار کردنفرمول موفق، محصول یک توسعه منظور به بنابراین،. قوی دارند مردم تاثیر

.را داشته باشند زیبایی جذابیت و یکاربرد

جهت در آنها. توسعه یابند لیپیدی ذرات نانو توسط توانندمی نیز صورت آرایشی محصوالت لب، رژ بر عالوه

-صاف بکار می پایان مات ساختن و قیافه، تغییر هایلکه جدید، رنگ کردن اضافه رنگ، یکنواختی بهبود

باتوجه به اهمیت گیرد وقرار می هوا و آب است که در نفوذ بدن از سطح منطقه بزرگترین صورت. روند

1 Nanobase

120

اهمیت صورت،پوست نسبی ضخامت. دارد از آن وجود حفاظت برای واقعی نیاز یک ظاهر، زیبایی عمده

هستند و قابل حل روغنی هایسازی آماده که کرم پاکسازی، همچنین. دهدرا افزایش می حفاظتی چنین بیشتر

صابون و آب از استفاده با است ممکن که مفیدند انرژی زدایی پر چربی بدون آرایش ماندهباقی حذف برای

ماده فعال در خواص دارای آبی فاز انتشار. شوند دار فرمول هاNLCو هاSLNبا توانندمی آید، دست¬به

دیگر های نمونه. کنندمی محافظت پوست، از لیپیدی ذرات نانو که حالی در آرایش است حذف برای سطح

پوشش برای ماسک یا پایه و رنگ برای( باشند خشک اسپری توانندمی لیپیدی نانو ذرات) صورت پودرهای

.باشندصورت تراشی می ترکیبات و موبر، ناخن، هایسازی آماده مو، هایآرایش لب، رژ جزئی، نقص

بسته تنها نه شود خریداری اینکه و بهداشتی برای لوازم آرایشی جهت مهم بازار، عامل مطالعات به توجه با

مصرف توسط سفید محصوالت. است فرمول خود بیشترین ظاهر اما باشد، داشته زیبایی بلکه باید جذبه بندی

(Cویتامین ،10Qکوآنزیم ) زرد مایل به اجزای فعال شامل لیپیدی ذرات نانو شوند،داده می ترجیح کننده

تخریب با که است فعالاجزای برای خاص منافع دارای کردن سفید اثر ایند. نگیرمی قرار استفاده مورد کمتر

(. 5) ندهند قرار تاثیر تحت را محصول کیفیت اگر به ویژه ،گیردها صورت میرنگ کنندهتوسط بی رنگ

(.11-15هستند ) بررسی حال در لیپیدی ذرات نانو روشن و سفید خواص

کننده عفونی ضد با اگر خصوص به لیپیدی باشند ذرات دارای نانو توانندمی همچنین هاضدعرق و بوگیرها

به نفوذپذیری افزایش برای رسدمی نظر به که کلروفان،یا تری هگزاکلروفین ماده مثال، برای شوند دار فرمول

.است پوست سطحی مقدار ترشح کاهش نتیجه در و عرق مجرای

و کالژن غییراتشاید ت اما است، شده دش خون نسبت دادهگر در جنسی هایهورمون در تغییر به پوست پیری

لوازمپوست، توسط -UV جذببا . شوندشدید تسریع می UV است، که توسط ترمهم االستیک، هایبافت

ذرات نانو با مولکولی UV هایکننده مسدود. باشد زمینه داشته این مهمی در محافظتی نقش باید آرایشی

به منجر که پوست است به نفوذ ها،آفتاب ضد این جانبی عارضه یک(. 14-50) اندترکیب شده لیپیدی

از بیشتر UV هایمسدودکننده برای ذره(. 51) شوندآلرژیک می هایواکنش حتی یا و پوستی ناراحتی

به طور (. همچنین52است ) شده بارگیری هاNLCدر که همچنین شودمی استفاده اکسیددیتیتانیوم ذرات

وکجا( 55،51) کنندنفوذ می پوست به اکسیددیتیتانیوم ذرات حد چه تا که برانگیز جدال بحث وم یکمدا

مولکول ترکیب از . پس(54)وجود دارد کنند تعامل بدن ایمنی سیستم با توانندمی بالقوه طور به آنها

جذب و SLNخود توسط UV پرتو ناشی از تفرق افزایی هم اثر لیپیدی، نانو ذرات به UVهای مسدودکننده

UV آفتاب ضد هایکرم غلظت کاهش موضوع(. 56) شودمی مشاهده مولکولی آفتاب ضد هایکرم از

حفظ UVمحافظ سطح همچنین که حالی در آن آشکار است، بالقوه جانبی عوارض همزمان و مولکولی،

گران قیمت باید در نظر UV هایهکنند مسدود برای تجاری منافع جانبی، عوارض کاهش از غیر به. شودمی

121

در پوست به مولکولی آفتاب ضد هایکرم نفوذ که شده است مشخص این، بر عالوه. گرفته شود

.(15) یابدمی کاهش مشابه ترکیب از سنتی w/o امولسیون با سیستم هاSLNمقایسه

برای ایجاد عطر یک رگیریبکا بهداشتی و آرایشی لوازم محصوالت تمام مشترک عنصر تنها به طور تقریبی

مواد و ها،رایحه عطرها، مدت طوالنی انتشار برای توانندمی همچنین لیپیدی ذرات نانو. است انگیز رایحه دل

توانمی را شایره(. 55) گیرند قرار استفاده مورد عطر رقیق و w/o هایامولسیون با مقایسه در حشرات، دافع

بسیار این(. 14) آهسته کرد (روغن قطره) مایع لیپیدی ذره یک جای به جامد ماتریس یک در عطر ترکیب با

هایی بااسانس از عطرها ،در ابتدا. مداوم باشد بوی با استفاده در روز بار یک ایجاد هدف اگر است جالب

-می هها تکیاسانس از استفاده در توجهی قابل به حد ا هنوزرعطر فرمولو بسیاری اندشده مشتق گیاهی منشاء

خود ساختار در درونی مایع هسته یک حضور به توجه با روغنی هایرایحه ارائه برای هاNLCبنابراین، . کنند

شایره سیستم یک از استفاده اما با هستند، قیمت گران بسیار روغنی هایرایحه چه اگر. هستند مناسب

در را آنها توانمی این، بر عالوه بود؛ خواهد نیاز مورد روغن از کمی مقادیر ، NLCمانند مدت طوالنی

مانند حشرات، دافع مواد برای نیز مدت طوالنی شایره. کرد استفاده پایین با قیمت محصوالتی و صابون

.(55،14-90) شده است مشاهده لیمو روغن

مه نی ،(پودر) جامدهای عاری از جریان عنوان به است ممکن نیز عبور پوستی و پوستی هایدار کردنفرمول

به وابسته بیشتر خاص ی مصرفیمقدار دارو از یک استفاده تصمیم. شوند ترکیب مایعات یا و جامدها،

از دارو جذب میزان به وابسته عبور پوستی و موضعی سیستم دو هر بخشی اثر. است عملکرد مناسب مالحظات

این با. دارد وجود عملکرد نظر زا وابستگی نزدیک با هاسیستم این دیدن به تمایل بنابراین،. است پوست راه

ترکیب شده داروهای تحویل برای پوست روی بر هاNLC و هاSLN قبیل از هاییسیستم که هنگامی حال،

در عمیق نواحی در( ii) ،به کار برده شده مکان در بالفاصله موضعی هایبافت در( i: )توانندمی گیرند، قرار

این کاهش حرکت هنگام البته،. کند عمل سیستمی خون گردش در( iii) و ،به کار برده شده محل مجاورت

شایره سیستمی، خون گردش به رسیدن برای. شوددشوار می فزاینده طور به دارورسانی چالش پیشرفت،

برای لیپیدی ذرات نانو ویژگی اصلی ش،ایره کنترل هایویژگی. شود فراهم باید طوالنی هایدوره در دارو

توسط شده انجام شایره مشخصات(. 91،10) شده است گرفته نظر داروها در عبور پوستی و پوستی تحویل

-همگن) تولید روش به بسته شد، بحث قبال که همانطور(. 60) است ساختارشان وابسته به لیپیدی ذرات نانو

خواص ،(هالیپید ،ماده فعال در سطح مثال، عنوان به) دار کردنفرمول ترکیب ،(سرد برابر در گرم سازی

به توجه با(. 65،61،4) آمد خواهد دست به متفاوت ساختار یک با ذرات دارو نانو برای ماتریس حاللیت

(. 60) خواهند بود متفاوت طوالنی بسیار یا و متوسط سریع، بسیار نوع از شایره مشخصات ماتریس، ساختار

خواص تواند توسطو می باشد،می مطلوب موضعی کاربردهای برای اولیه، ش سریعایره درجه مثال، عنوانه ب

122

تولید حرارت درجه و ،ماده فعال در سطح لیپید، تابع داده شود و توضیح تولید فرایند طول در ی داروهاتجزیه

کنترل شده تعریف اولیه یمقدار دارو با لیپیدی ذرات نانو تولید تا دهدمی اجازه مکانیسم این درک. است

.شود

از باید دارو کافی مقدار ،از طریق انتقال پوستی درمان در داروشناسی سیستمی کافی حسط به رسیدن برای

چسبنده با هایسیستم و پماد متعارف عبور پوستی هایسیستم .خون عبورکند گردش به خاص محل از پوست

هایولکولم موارد این در حال، این با. ندارند محلی تجمع هیچ و هستند، دقیق مطلوبشده تعریف اندازه

عمل عبور پوستی سیستم از تماس ناحیه توسط شده تعریف کوچک پنجره یک انتشار طریق از ندمجبور دارو

بر غلبه برای .شود مشاهده سیستم برای این اساسی حساسیت یا/و سوزش اثراتاست ممکن نتیجه، در .کنند

از آنها که واقعیت این به توجه با ه ویژهب مفید باشد لیپیدی نانو ذرات از استفاده است ممکن ،مشکلی چنین

چرب، اسیدهای) پوست لیپیدهای این، بر عالوه .اندشده تشکیل شده پذیرفته و فیزیولوژیکی هایلیپید

از شیمیایی تثبیت جهت این بر عالوه .تشکیل شوند لیپیدی نانوذره ترکیب در توانندمی نیز( سرامیدها

.یابد بهبود بیشتر پوشیآب اثرات و انسداد توسط تواندمی دارو نفوذ ،(65) شده ترکیب داروهای

گیرینتیجهنانو و ها،لیپوزوم ها،امولسیون مانند دیگر، حامل هایسیستم از لیپیدی ذرات نانو ترکیب که وجود ندارد شکی

در لکهب آرایشی محصوالت در ها،NLCو هاSLNویژه آنها، هایخواص به توجه. پلیمری مفیدند ذرات

.کاربرد دارند و عبور پوستی تحویل برای داروسازی، یعنی، در دار کردنفرمول

داروسازی برای تحقیقات نواحی ترینامیدبخش از به یکی داروها و عبور پوستی تحویل گذشته، دهه طول در

-آوریفن و جدید مفاهیم با برخورد در اختراع ثبت هزاران است، شده فشرده تبدیل هایتالش به توجه با و

تولید امکان هاNLCو هاSLNعمده مزایای آن، خاص هایویژگی از جدای. است شده واصل جدید های

روشن اجزا سایر و جانبی مواد از کم هزینه به طور نسبی و صرفه به مقرون تولید روش بزرگ، مقیاس در

به مزیتی هیچ دادن با تواندمی حصولم انحصار جهان، سراسر در اختراع ثبت حق از حفاظت به توجه با. است

سازی بهینه محصول نام از استفاده با فروش امکان جهان سراسر در شده ثبت تجاری هاینام. شود تضمین رقبا

دهد.ارائه می بازاریابی های جنبه به توجه با

عملیات مقیاس و اندشده ساخته ایگسترده طیف در بهداشتی و آرایشی لوازم داروسازی و هایسازی آماده

مواد هستند، آماده دار کردنفرمول این که جا هر. تاثیر دارد آمده دست به محصول نهایی کیفیت بر شدت به

باید حامل آنها. شود منتقل دیگر نقطه به نقطه یک از باید نهایی محصول و و اجزا باشند، ذخیره باید خام

ظروف به انتقال از قبل انباشته در توده و صورت به نهایت در و ساختمانی مختلف مواد با تماس در و باشند

تخریب از جلوگیری فیزیکوشیمیایی برای یپایدار باید آبی، NLCو SLN انتشار هنگام. شوند تهیه نهایی

121

این به است، پذیر امکان هاNLC و هاSLN برای بزرگ مقیاس در تولید. باشد تولیدی مقیاس در محصول

فیزیکوشیمیایی یکه دارای پایدار آمده دست به مواردی بلکه هستند، دسترس در هیزاتتج تنها نه که معنی

(.92،52) هستند

125

مراجع

1. Hadgraft J. Passive enhancement strategies in topical and transdermal drug delivery. Int

J Pharm 1999; 184:1–6.

2. Müller RH, Lucks J-S. Azneistoffträger aus festen Lipidteilchen–feste Lipid

Nanosphären (SLN), Germany. European Patent 0605497, 1996.

3. Müller RH, Mäder K, Lippacher A, Jenning V. Fest-flüssig (halbfeste) Lipidpartikel und

Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Lipidpartikeldispersionen. PCT

application PCT/EP00/04565, 1998.

4. Müller RH, Mehnert W, Souto EB. Solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured

lipid carriers (NLC) for dermal delivery. In: Bronaugh L, ed. Percutaneous Absorption.

New York: Marcel Dekker, 2005:719–738.

5. Müller RH, Radtke M, Wissing SA. Solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured

lipid carriers (NLC) in cosmetic and dermatological preparations. Adv Drug Deliv Rev

2002; 54:S131–S155.

6. Müller RH, Mäder K, Gohla S. Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug

delivery—a review of the state of art. Eur J Pharm Biopharm 2000; 50:161–177.

7. Siekmann B, Westesen K. Submicron lipid suspensions (solid lipid nanoparticles) versus

lipid nanoemulsions: similarities and differences. In: Benita S, ed. Submicron Emulsions

in Drug Targeting and Delivery. Amsterdam: Harwood Academic Publishers, 1998:205–

218.

8. Müller RH, Radtke M, Wissing SA. Nanostructured lipid matrices for improved

microencapsulation of drugs. Int J Pharm 2002; 242:121–128.

9. Müller RH, Radtke M, Wissing SA. Solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid

carriers. In: Nalwa HS, ed. Encyclopedia of Nanoscience and Nanotechnology. Los

Angeles, California: American Scientific Publishers, 2004:43–56.

10. Müller RH, Wissing SA. Lipopearls for topical delivery of active compounds and

controlled release. In: Rathbone MJ, Hadgraft J, Roberts MS, eds. Modified-Release

Drug Delivery Systems. New York: Marcel Dekker, 2003:571–587.

11. Mehnert W, Mäder K. Solid lipid nanoparticles—production, characterization and

applications. Adv Drug Deliv Rev 2001; 47:165–196.

12. Bunjes H, Westesen K, Koch MHJ. Crystallization tendency and polymorphic transitions

in triglyceride nanoparticles. Int J Pharm 1996; 129:159–173.

13. Hunter RJ. Foundations of Colloidal Science. Oxford: Oxford University Press, 1986.

14. Westesen K, Bunjes H. Do nanoparticles prepared from lipids solid at room temperature

always possess a solid lipid matrix? Int J Pharm 1995; 115:129–131.

15. Hagemann JW. Thermal behaviour and polymorphism of acylglycerides. In: Garti N,

Sato K, eds. Crystallization and Polymorphism of Fats and Fatty Acids. New York:

Marcel Dekker, 1988:9–96.

16. Hernqvist L. Crystal structures of fats and fatty acids. In: Garti N, Sato K, eds.

Crystallization and Polymorphism of Fats and Fatty Acids. New York: Marcel Dekker,

1988:97–137.

17. Müller BW. Suppositorien. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 1986.

18. Krischner H. Einführung in die Röntgenfeinstrukturanalyse. Vol. 4. Auflage: Vieweg

Verlag Braunschweig, 1990.

124

19. Westesen K, Bunjes H, Koch MHJ. Physicochemical characterization of lipid

nanoparticles and evaluation of their drug loading capacity and sustained release

potential. J Control Release 1997; 48:223–236.

20. Speiser P. Lipidnanopellets als Trägersystem für Arzneimittel zur peroralen Anwendung.

European Patent EP 0167825, 1990.

21. Domb AJ. Lipospheres for controlled delivery of substances. USP Patent USS 188837,

1993.

22. Müller RH, Lucks JS. Arzneistoffträger aus festen Lipidteilchen, Feste

Lipidnanosphären (SLN), 1991.

23. Gasco MR. Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size

distribution. US Patent 5,250,236, 1993.

24. Hallberg D, Holm I, Obel AL, Schuberth O, Wretlind A. Fat emulsion for complete

intravenous nutrition. Postgrad Med 1967; 42:A149–A152.

25. Wretlind A. Development of fat emulsions. J Parenter Enteral Nutr 1981; 5:230–235.

26. Wretlind A. Recollections of pioneers in nutrition: landmarks in the development of

parenteral nutrition. J Am Coll Nutr 1992; 11:366–373.

27. Cavalli R, Caputo O, Marengo E, Pattarino F, Gasco MR. The effect of the components of

microemulsions on both size and crystalline structure of solid lipid nanoparticles (SLN)

containing a series of model molecules. Die Pharmazie 1998; 53:392–396.

28. Cavalli R, Marengo E, Rodriguez L, Gasco MR. Effects of some experimental factors on

the production process of solid lipid nanoparticles. Eur J Pharm Biopharm 1996;

43:110–115.

29. Sjöström B, Bergenståhl B. Preparation of submicron drug particles in lecithin-stabilized

o/w emulsions. I. Model studies of the precipitation of cholesteryl acetate. Int J Pharm

1992: 88:53–62.

30. Fessi C, Devissaguet J-P, Puisieux F, Thies C. Process for the preparation of dispersible

colloidal systems of a substance in the form of nanoparticles. US Patent 5,118,528,

1992.

31. Quintanar-Guerrero D, Fessi H, Alléman E, Doelker E. Pseudolatex preparation using a

novel emulsion-diffusion process involving direct displacement of partially-

watermiscible solvents by distillation. Int J Pharm 1999; 188:155–164.

32. Heurtault B, Saulnier P, Pech B, Proust J-E, Richard J, Benoit J-P. Nanocapsules

lipidiques, procédé de préparation et utilisation comme médicament, France, 2000.

33. Heurtault B, Saulnier P, Pech B, Proust J-E, Benoit J-P. A novel phase inversion-based

process for the preparation of lipid nanocarriers. Pharm Res 2002; 19:875–880.

34. Siekmann B, Westesen K. Investigations on solid lipid nanoparticles prepared by

precipitation in o/w emulsions.Eur J Pharm Biopharm 1996; 43:104–109.

35. Reithmeier H, Herrmann J, Göpferich A. Development and characterization of lipid

microparticles as a drug carrier for somatostatin. Int J Pharm 2001; 218:133–143.

36. García-Fuentes M, Torres D, Alonso MJ. Design of lipid nanoparticles for the oral

delivery of hydrophilic macromolecules. Colloid Surf B 2002; 27:159–168.

37. Schubert MA, Müller-Goymann CC. Solvent injection as a new approach for

manufacturing lipid nanoparticles—evaluation of the method and process parameters.

Eur J Pharm Biopharm 2003; 55:125–131.

38. Dubes A, Parrot-Lopez H, Abdelwahed W, et al. Scanning electron microscopy and

atomic force microscopy imaging of solid lipid nanoparticles derived from amphiphilic

cyclodextrins. Eur J Pharm Biopharm 2003; 55:279–282.

126

39. Hu FQ, Yuan H, Zhang HH, Fang M. Preparation of solid lipid nanoparticles with

clobetasol propionate by a novel solvent diffusion method in aqueous system and

physicochemical characterization. Int J Pharm 2002; 239:121–128.

40. Hu FQ, Hong Y, Yuan H. Preparation and characterization of solid lipid nanoparticles

containing peptide. Int J Pharm 2004; 273:29–35.

41. Trotta M, Debernardi F, Caputo O. Preparation of solid lipid nanoparticles by a solvent

emulsification-diffusion technique. Int J Pharm 2003; 257:153–160.

42. Shahgaldian P, Gualbert J, Aïssa K, Coleman AW. A study of the freeze-drying

conditions of calixarene based solid lipid nanoparticles. Eur J Pharm Biopharm 2003;

55:181–184.

43. Heurtault B, Saulnier P, Pech B, et al. The influence of lipid nanocapsule composition on

their size distribution. Eur J Pharm Sci 2003; 18:55–61.

44. Souto EB. SLN and NLC for topical delivery of antifungals. Ph.D. Thesis. Berlin: Free

University of Berlin, 2005.

45. Mehnert W, zur Mühlen A, Dingler A, Weyhers H, Müller RH. Solid lipid nanoparticles

(SLN)—ein neuartiger Wirkstoff-Carrier für Kosmetika und Pharmazeutika. II.

WirkstoffInkorporation, Freisetzung und Sterilizierbarkeit. Pharm Ind 1997; 59:511–

514.

46. zur Mühlen A. Feste Lipid–Nanopartikel mit prolongierter Wirkstoffliberation:

Herstellung, Langzeitsabilität, Charakterisierung, Freisetzungsverhalten und

Mechanismen. Ph.D. Thesis. Berlin: Freie Universität Berlin, 1996.

47. Lukowski G, Werner U. Investigation of surface and drug release of solid lipid

nanoparticles loaded with acyclovir. Int Symp Control Release Bioact Mater 1998;

25:425–428.

48. Jenning V. Feste Lipid-Nanopartikel (SLN) als Trägersystem für die dermale Applilkation

von Retinol. Ph.D. Thesis. Berlin: Freie Universität Berlin, 1999.

49. Jenning V, Schäfer-Korting M, Gohla S. Vitamin A-loaded solid lipid nanoparticles for

topical use: drug release properties. J Control Release 2000; 66:115–126.

50. Souto EB, Wissing SA, Barbosa CM, Müller RH. Evaluation of the physical stability of

SLN and NLC before and after incorporation into hydrogel formulations. Eur J Pharm

Biopharm 2004; 58:83–90.

51. Souto EB, Müller RH. Rheological and in vitro release behaviour of clotrimazole-

containing aqueous SLN dispersions and commercial creams. Die Pharmazie.

52. Wissing SA, Lippacher A, Müller RH. Investigations on the occlusive properties of solid

lipid nanoparticles (SLN). J Cosmet Sci 2001; 52:313–324.

53. Souto EB. SLN and NLC as drug carriers of clotrimazole for topical formulations.

Master Thesis. Oporto: Oporto University, 2003.

54. Müller RH, Keck CM. Challenges and solutions for the delivery of biotech drugs—a

review of drug nanocrystal technology and lipid nanoparticles. J Biotechnol 2004;

113:151–170.

55. Müller RH, Dingler A, Weyhers H, zur Mühlen A, Mehnert W. Solid lipid nanoparticles–

ein neuartiger Wirkstoff-Carrier für Kosmetika und Pharmazeutika. 3. Mitteilung:

Langzeitstabilität, Gefrier- und Sprühtrocknung, Toxizität, Anwendung in Kosmetika

und Pharmazeutika. Pharm Ind 1997; 59:614–619.

56. Dingler A, Hildebrand G, Niehus H, Müller RH. Cosmetic anti-aging formulation based

on vitamin E-loaded solid lipid nanoparticles. Proc Int Symp Control Release Bioact

Mater 1998; 25:433–434.

121

57. Souto EB, Müller RH. Lipid nanoparticles (SLN and NLC) for drug delivery. In: Domb

AJ, Tabata Y, Ravi Kumar MNV, Farber S, eds. Nanoparticles for Pharmaceutical

Applications. Los Angeles, California: American Scientific Publishers, 2007:103–122.

58. Müller RH, Mehnert W, Lucks J-S, et al. Solid lipid nanoparticles (SLN)—an alternative

colloidal carrier system for controlled drug delivery. Eur J Pharm Biopharm 1995;

41:62–69.

59. Schwarz C, Mehnert W. Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery. II.

Drug incorporation and physicochemical characterization. J Microencapsul 1999;

16:205–213.

60. Souto EB, Wissing SA, Barbosa CM, Müller RH. Development of a controlled release

formulation based on SLN and NLC for topical clotrimazole delivery. Int J Pharm 2004;

278:71–77.

61. Weyhers H. Feste Lipid Nanopartikel (SLN) für die gewebsspezifische

Arzneistoffapplikation, Herstellung, Charakterisierung oberflächenmodifizierter

Formulierungen. Ph.D. Thesis. Berlin: Freie Universität Berlin, 1995.

62. Almeida AJ, Runge S, Müller RH. Peptide-loaded solid lipid nanoparticles (SLN):

influence of production parameters. Int J Pharm 1997; 149:255–265.

63. zur Mühlen A, Mehnert W. Drug release and release mechanism of prednisolone loaded

solid lipid nanoparticles.Die Pharmazie 1998; 53:552–555.

64. zur Mühlen A, Schwarz C, Mehnert W. Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled

drug delivery—drug release and release mechanism. Eur J Pharm Biopharm 1998;

45:149–155.

65. Sakuma S, Suzuki N, Sudo R, Hiwatari K, Kishida A, Akashi M. Optimized chemical

structure of nanoparticles as carriers for oral delivery of salmon calcitonin. Int J Pharm

2002; 239:185–195.

66. Dingler A. Feste Lipid-Nanopartickel als kolloidale Wirkstoffträgersysteme zur

dermalen Applikation. Ph.D. Thesis. Berlin: Freie Universität Berlin, 1998.

67. Müller RH, Dingler A. Feste Lipid-Nanopartikel (Lipopearls™) als neuartiger Carrier

für kosmetische und dermatologische Wirkstoffe. Pharm Zeit Dermo 1998; 49:11–15.

68. Souto EB, Müller RH. SLN and NLC for topical delivery of ketoconazole. J

Microencapsul 2005; 22:501–510.

69. Dingler A, Lukowski G, Pflegel P, Müller RH, Gohla S. Production and characterization

of Lipopearls for cosmetics. Proc Int Symp Control Release Bioact Mater 1997; 25:935–

936.

70. Wissing SA, Müller RH. The influence of the crystallinity of lipid nanoparticles on their

occlusive properties.Int J Pharm 2002; 242:377–379.

71. de Vringer T. Topical preparation containing a suspension of solid lipid particles.

European Patent 91200664, 1992.

72. Teeranachaideekul V, Souto EB, Müller RH, Junyaprasert VB. Effect of surfactant on

the physical and chemical stability of ascorbyl palmitate-loaded NLC system. In: AAPS

annual meeting and exposition, Nashville, U.S.A., November 2005:6–10.

73. Teeranachaideekul V, Souto EB, Junyaprasert VB, Müller RH. Long-term physical

stability of Q10-loaded NLC at different storage conditions. In: AAPS annual meeting

and exposition, Nashville, U.S.A., November 2005:6–10.

74. Souto EB, Teeranachaideekul V, Junyaprasert VB, Müller RH. Encapsulation of

nicotinamide into nanostructured lipid carriers. In: 15th international symposium on

microencapsulation, Parma, Italy, September 2005:18–21.

75. Wissing SA. SLN als innovatives Formulierungskonzept für pflegende und protective

dermale Zubereitungen. Ph.D. Thesis. Berlin: Freie Universität Berlin, 2002.

125

76. Wissing SA, Müller RH. The development of an improved carrier system for sunscreens

formulations based on crystalline lipid nanoparticles. Int J Pharm 2002; 242:373–375.

77. Wissing SA, Müller RH. Solid lipid nanoparticles as carrier for sunscreens: in vitro

release and in vivo skin penetration. J Control Release 2002; 81:225–233.

78. Wissing SA, Müller RH. In vitro and in vivo skin permeation of sunscreens from solid

lipid nanoparticles (SLN™), supercooled melts and emulsions. In: Proceedings of the

fourth world meeting APGI/APV, Florence, 2002:1135–1136.

79. Wissing SA, Müller RH. A novel sunscreen system based on tocopherol acetate

incorporated into solid lipid nanoparticles. Int J Cosmet Sci 2001; 23:233–243.

80. Wissing SA, Müller RH. Solid lipid nanoparticles (SLN) as sunscreens: advantages over

conventional emulsion based systems. Proc Int Symp Control Release Bioact Mater

2001; 28:522–523.

81. Mariani E, Neuhoff C, Bargagna A, et al. Synthesis, in vitro percutaneous absorption and

phototoxicity of new benzylidene derivatives of 1,3,3-trimethyl-2-oxabicyclo(2.2.2)

octan-6-one as potential UV sunscreens. Int J Pharm 1998; 161:65–73.

82. Saupe A. Pharmazeutisch-kosmetische Anwendungen Nanostrukturierter Lipidcarrier

(NLC): Lichtschutz und Pflege. Ph.D. Thesis. Berlin: Freie Universität Berlin, 2004.

83. Bennat C. Lichtschutz mit Mikropigmenten–Beitrag zur physikochemischen

Charakterisierung, galenischen Stabilisierung und Untersuchung des

Penetrationsverhaltens von mikrofeinen Titandioxid und Zinkdioxid. Ph.D. Thesis.

Braunschweig: TU Braunschweig, 1999.

84. Bennat C, Müller-Gowmann CC. Skin penetration and stabilization of formulations

containing microfine titanium dioxide as physical UV filter. Int J Cosmet Sci 2000;

22:271–283.

85. Hagedorn-Leweke U, Lippold BC. Accumulation of sunscreens and other compounds in

keratinous substrates. Eur J Pharm Biopharm 1998; 46:215–221.

86. Müller RH, Wissing SA, Mäder K. Sunscreens containing UV radiation reflecting of

absorbing agents, protecting against harmful UV radiation and reinforcing the natural

skin barrier. PCT Int Appl WO 01/03652, 2001.

87. Hommoss A, Souto EB, Müller RH. Assessment of the release profiles of a perfume

incorporated into NLC dispersions in comparison to reference nanoemulsions. In: AAPS

annual meeting and exposition, Nashville, U.S.A., November 2005:6–10.

88. Yaziksiz-Iscan Y, Wissing SA, Müller RH, Hekimoglu S. Different production methods

for solid lipid nanoparticles (SLN) containing the insect repellent DEET. In: Proceedings

of the fourth world meeting APGI/APV, Florence, 2002:789–790.

89. Yaziksiz-Iscan Y, Hekimoglu S, Sargon MF, Kas S, Hincal AA. In vitro release and skin

permeation of DEET incorporated solid lipid nanoparticles in various vehicles. In:

Proceedings of the fourth world meeting APGI/APV, Florence, 2002:1183–1184.

90. Yaziksiz-Iscan Y, Wissing SA, Hekimoglu S, Müller RH. Development of a novel

carrier system for vitamin K using solid lipid nanoparticles (SLN™). In: Proceedings of

the fourth world meeting APGI/APV, Florence, 2002:787–788.

91. Müller RH, Lippacher A, Gohla S. Solid lipid nanoparticles (SLN ) as carrier system for

the controlled release of drugs. In: Wise D, ed. Handbook of Pharmaceutical Controlled

Release Technology. New York: Marcel Dekker, 2000:377–391.

92. Schneppe T. Entwicklung und Qualifizierung einer Pilotanlage zur GMP- und

QMgerechten Herstellung von festen Lipid-Nanopartickeln. Ph.D. Thesis. Berlin: Freie

Universität Berlin, 1998.

129

باارای هاااژن و داروهااا هااایحاماال نااانو

)رگ خونی( مجدد تنگی درمان

گرشان گلومب و باراش-اپستاین هیال الزار، ویکتوریا سال،-کوهن اینا

المقدس بیت المقدس، عبری بیت دانشگاه داروسازی، دانشکده ماسیوتیکس،فار گروه

مقدمه

)رگ خونی( مجدد تنگی یک توسط باز کردن مجدد عروق برای ایگسترده طور به( هاPCI) کارى عروق کرونر از راه پوست دست

به طور که رود،ر میکاه کرونر ب عروق بیماری به مبتال عالمتدار بیماران در هنگام تصلب شرایین پالک

اتساع : از عبارتند PCI روش(. 1) است شده بیان ماهیچه قلب انفارکتوس یا صدری آنژین عنوان به معمول

. سایش لیزری و عروقی، داخلدرمانی رادیو برداشتن آترکتومی، اندولومینال، 1(گذارى مجرااستَنت ) بالون،

جدی است، عارضه یک عنوان به همچنان که مجدد، یتنگ هنگام PCI با کرونر شریان تنگی موفق درمان

( i): شودمی مشخص رگ جداره در صدمه به پاسخ مرحله سه توسط مجدد تنگی(. 2-6)است شده محدود

کرونر عروق مجراگذارى(. 1) جدید کلونی سازبافت تکثیر( iii) و منفی، بازسازی( ii) االستیک شدید، عود

بازگشت ناشی از مشکالت با حل مجدد تنگی میزان توجهی قابل طور به نبالو با بعد از آنژیوپالستی

به توجه با ،استَنت با مجدد تنگی حال، این با ،(5،4-10) دهدمی را کاهش عروق منفی بازسازی و یاالستیک

آسیب توسط التهابی درمان پاسخ. است مانده باقی PCI اصلی کننده محدود عامل نئواینتیما، گسترش

آسیب محل اطراف در شده فعال هاپالکت ابتدا، در(. 11-15) است شده انجام شریانی دیواره به کیمکانی

پالکت توسط رشد فاکتورهای و سیتوکینهای پروتئین. چسبندمی التهابی هایسلول چسبندگی دنبال به دیده،

،(PDGF) پالکت شده از مشتق رشد فاکتور جمله از ،کلونی ساز هایسلول یا/و ها،بیگانه خوار مجاور،

و تکثیر به منجر ( و14شوند )می ترشحβ1 (β1-IL )-اینترلوکین و ،(FGF) فیبروبالست رشد فاکتور

ماتریس فراوان ترشح بعد با شوند، وشریانی می مجرای به سمت( هاSMC) صاف عضله هایسلول مهاجرت

.دهندمی عروق را تشکیل شدن تنگ و نئواینتیما سلولی خارج

1 Stenting

15

110

است ممکنداروشناسی عوامل آن در که دهدمی اجازه مختلف هایگزینه به مجدد تنگی عاملی چند بروز

دارویی مختلف هایبا درمان بالینی زیادی هایآزمایش(. 11،16) بیماری بکار روند روند از جلوگیری برای

اساس بر توانندمیی داروشناس هایدرمان. اندشده بررسی مجدد تنگی کاهش برای تالش در سیستمی

و عروقی بازگشت از پیشگیری لخته، تشکیل از شوند: پیشگیری تقسیم دسته به چند عمل هایمکانیسم

تنگی بروز بر مفیدی اثر انسانی هایآزمایش از کدام هیچ(. 16) سلولی تکثیر و التهاب از پیشگیری و بازسازی

یمقدار دارو به رسیدن برای ناتوانی علت به هاانسان در سیستمی داروشناسی هایروش. اندنداده نشان مجدد

پاسخ در(. 15) اندبا شکست مواجهه شده سیستمی جانبی عوارض ایجاد بدون دیده آسیب محل در نیاز مورد

حداقل به و موضعی باالی غلظت مزیت دارای موضعی، دارورسانی مفهوم سیستمی، تجویز شکست به

اواخر، همین تا. است آمده پایین، پدید سیستمی هایغلظت به توجه با سیستمی جانبی عوارض رساندن

کنترل تجویز برای و به نیاز ،(19)است بوده ناموفق دارو سریع حذف علت به هاانسان موضعی در دارورسانی

،دارو تعبیه هایاستنت امروز به تا روش ترینموفق. زمانی کافی اشاره دارد دوره یک برای دارو یشده

اولین (. 20-25) است پلیمری پوشش با هاییاستنت با عروقی آسیب محل به مستقیم طور به دارو تحویل

جانسون، و جانسون شرکت کوردیس،) سایفر است دسترس، دارو در تعبیه استنت شده تایید داروی

بیوتیک آنتی کی ،(2سیرولیموس) 1راپامایسین که حاوی ،(آمریکا متحده ایاالت نیوجرسی، نیوبرانزویک،

علمی شرکت) تاکسیوس(. 24 ،26) ایمنی است سیستم قوی کننده سرکوب عامل یک و طبیعی ماکرولیدی

است و حاوی دارو تعبیه استنت تایید شده دومین داروی( آمریکا متحده ایاالت ماساچوست، ناتیک، بوستون،

وجود با حال، این با(. 25،21) قوی است یتکثیر ضد فعالیت با ریزلوله ثبات عامل یک ،(PXL) 1پاکلیتاکسل

اند.نشده تایید هنوز دارو تعبیه استنت دو این ایمنی، و مدت بلند اثر بالینی، موفقیت

هاحامل نانو طور به ، (NP) پلیمر نانو ذرات و آب، در روغن هایامولسیون ها،لیپوزوم مانند نانوحامل، هایسیستم

اند قرار گرفته مورد بررسی دارو توزیع زیستی تغییر برای روشی عنوان به گذشته دهه چند طول در گسترده

بلکه داروست فیزیکوشیمیایی خواص به نه تنها وابسته حامل، توزیع دنبال به شده دارکپسول داروی(. 16-29)

همچنین و ها،آن توزیع زیستی به وابسته داروشناسی عوامل درمانی اثر. آن نیز وابسته است مولکولی به ساختار

داروها درمانی شاخص بهبود برای توانندمی هاحامل نانو ترتیب، این به سینتیک آنهاست، و حذف مسیر

اثر از حامل ترکیب شده با هایدارند، بنابراین داروهای جالبی بیولوژیکی خواص هاحامل نانو. استفاده شوند

1 Rapamycin 2 Sirolimus 3 Paclitaxel

111

کنندنمی ایجاد نامطلوب جانبی هایواکنش حال عین در شوند،می محافظت خارجی شرایط سازی فعال غیر

قرار هدف شوند؛ استفاده هدفمند هایدرمان به دستیابی برای است ممکن هانانوحامل این، بر عالوه(. 19-11)

-جانبی عوارض از جلوگیری و موثرتر درمانی دارویی فعالیت به منجر است ممکن مناسب محل یک دادن

(.50شود )

هالیپوزوم

در را زیادی توجه و هستند دوالیه غشاء ساختار یک با میکروسکوپی فسفولیپیدی هایریز کیسه وزومها،لیپ

هالیپوزوم(. 52،51) اندبه خود جلب کرده عالی پتانسیل با دارویی هایحامل عنوان به گذشته سال 10 طول

هایحامل عنوان به هایپوزومل. شوندمی تشکیل آبی در محیط فسفولیپیدی هایمولکول خود تجمعی توسط

یا رشته )ژنی( مخالف الیگونوکلئوتیدهای و پالسمید، DNA ها،پروتئین پپتیدها، داروها، سازگار زیست

در زیاد تنوع(. 52) شوندمی استفاده بیوشیمیایی و بهداشتی، و آرایشی لوازم دارویی، اهداف برای هاریبوزیم

های مناسبناقل ساخت برای جالب توجه یک پتانسیل لیپیدها، فیزیکی رهایپارامت در و( 55،51) ذرات اندازه

تقسیم گروه زیر سه به توانندمی هالیپوزوم(. 54-61)ایجاد کرده است کاربردها از ایگسترده طیف برای

به طور های گردش طوالنی،لیپوزوم (؛65)متداول( که گردش کوتاه هستند ) های کالسیکلیپوزوم شوند:

هایی های سیستم ایمنی، لیپوزومو لیپوزوم (؛65-64،19،11) (PEG)گلیکول اتیلنبا پلی غشاء اصالح معمول

(.10،69باشند )نظر می مورد های سلول به اتصال و شناسایی به قادر سطح، به متصل لیگاندهای با

نانو ذرات

NP، تشکیل سازگار زیست پلیمرهای از که هنگامی هستند و نانو اندازه محدوده در جامد کلوئیدی ذرات

طراحی نوع به شوند. بسته استفاده درمانی کاربردهای برای های داروییحامل عنوان به توانندمی شده باشند،

ساختار یک از NS(. NC) هانانوکپسول و (NS)ها نانوکره شوند: تقسیم اصلی گروه دو به تواندمی NP آنها،

(. 11) شودمی مشخص پلیمری سرعت کننده محدود غشاء یک توسط NC و است، شده تشکیل ماتریسی

NPدر محبوس یا و ،NP سطح شده در جذب ذره، دهنده پلیمر تشکیل به با پیوند شیمیایی است ممکن دارو

باشد.

NP از قبل پلیمرهای پراکندگی یا پراکنده مونومرهای شدن پلیمر از جمله هاییروش توسط توانمی را

ساختار که به این دلیل است، شده داده ترجیح از قبل تشکیل شده پلیمرهای از استفاده. تهیه کرد شدهتشکیل

(. 15)نیستند شدن های پلیمرمعرف یا و مانده باقی مونومر هیچ حاوی و شوندمی مشخص خوبی به آنها

NP. دارد سازگاری آن زیست و نظر، مورد داروی شایره سیستم، درمانی به کاربرد بستگی پلیمر انتخاب

و( غیره و لکتین، ساکاریدها، پلی کازئین، آلبومین، ژالتین،) پلیمرهای زیستی از استفاده با است ممکن

پلیمرهای زیستی. باشد شده ساخته( غیره و انیدرید،استر، پلی پلی ها،سیانوآکریالتپلی) سنتزی پلیمرهای

112

کردن محدود نتیجه در دارو نیستند، کوچک هایمولکول برای طوالنی شایره نتیکیس داشتن به قادر

-پذیر میدارند، امکان مطلوب فعالیت آنی که دارو یا و بیولوژیکی هایماکرومولکول تحویل برای کاربردها

سنتزی آلیفاتیک استرهایشوند عبارتند از پلیمی استفاده زمینه تحقیقاتی این در بیشتر پلیمرهایی که. باشد

به PLGA پلیمرهای(. PLGA) پلیمر-کو و ،(PLG)گلیکولید ، پلی(PLA)الکتید زیستی، پلی یرپذ تخریب

اندگرفته قرار استفاده مورد ایگسترده طور به گذشته سال 10 از بیش پزشکی کاربردهای برای مواد بیو عنوان

(.11)شوند گرفته می نظر در سمی غیر و زیست سازگار عنوان به و

مجدد تنگی درمان در اهحامل نانو

و ،ی مصرفیمقدار دارو و( سیستمی یا موضعی) تجویز مسیر گرفتن نظر در تحویل، سیستم یک طراحی در

دارو هایحامل عنوان به NP و هالیپوزوم. است مهم نظر مورد داروی فعالیت مدت طول و مکانیسم همچنین

های با داشتن ویژگی توانمی را هانانوحامل. گیرند ارقر استفاده مورد عروقمجدد تنگی درمان برای توانندمی

سلول و بافت، که خواص موضعی همچنین و ،(11) خاص شرایط به توجه متفاوت با ش دارو و تخریبایره

موضعی نیاز به بهینه دارورسانی. کرد دهد، طراحیمی را آنها داروشناسی فعالیت انتخابی کنترل اجازه

از اجتناب منظور به مطلوب، فعالیت زمان مدت برای دارو کافی مخزن که دارد، دیده آسیب محل به مشخص

تغییرات متعدد(. 16،14) غیراختصاصی را حفظ کند هایسلول و عروق آسیب ندیده هایبخش در جذب

(. 11) شده است پیشنهاد عروقی قلبی سیستم برای گزینشی هایسلول دادن قرار هدف علت به هالیپوزوم

روی خاص هایگیرنده و لیگاندها به توجه با توانندمی دیده آسیب عروق دادن قرار هدف با رایج اتتغییر

( TP) بافت فاکتور( ii) ،(15) فعال هایدر پالکت GPIIb-IIIaگیرنده ( i: )شوند به چند دسته تقسیم هاسلول

-E (iv) و ها،SMC تکثیر/اجرتمه برای مثبت تنظیم PDGF گیرنده( iii) عروقی، کلونی ساز هایسلول در

هایسلول دادن دقیق قرار هدف(. 50،19) هاپالکت و هم در کلونی سازهای سلول در سلکتین هم-Pو/یا

در حضور عدم یا و به کاهش با توجه مکان آسیب ندیده غیرفعال در جانبی عوارض کاهش باعث فعال

(.51) شوداستراحت می حالت در عروق هایسلول

عروق مجدد تنگی در انی موضعیدارورس

ماهیت به توجه دارورسانی موضعی با از مفهوم نهایی تنگی مجددبرای درمان ضد که است شده پذیرفته

در داروشناسی عوامل ای ازبالقوه شکست با شدت به فرضیه این. استفاده شود تنگی مجددفرایند ایمنطقه

از ،(25،21) دارو تعبیه هایاستنت به موفقیت و سو، یک از ،(52،11) مجدد تنگی کنترل برای سیستمی تجویز

افزایش با مجدد تنگی اثر بروز در خاص مراحل علیه مستقیم داروها موضعی تحویل. همراه است دیگر سوی

جانبی عوارض وجود عدم یا حداقل با عروقی آسیب از فوری مجاورت در درمانی سطوح به دارو غلظت

111

به ناپایدار شیمیایی عوامل یا و کوتاه عمرنیم با درمانی عوامل این، بر عالوه(. 51-90)بد یامی بهبود سیستمی

بر عالوه. شودداده می تحویل جذب آن از قبل فعالیت درمانی کاهش حداقل با هدفشان محل به مستقیم طور

نیازهای برای دارو شایره بنابراین دهد،آن را می انتشار کنترل اجازه حامل سیستم یک به دارو تلفیق این،

(.11) مناسب است آسیب شناسی

خاص استقرار و هاسلول از مختلفی انواع توسط وسیع جذب مزایای دارای برای دارورسانی موضعی هالیپوزوم

-کیسه(. 91،55-95) کرد کنترل را دارو تحویل توانمی لیپوزوم، اندازه کنترل با(. 55،51) ها هستندسلول در

به درون راندنتوسط و شوندمتصل می سلول سطح هایگیرنده به( نانومتر 140 از کمتر قطر) کهای کوچ

باعث که شود،ها ترکیب میلیزوزوم با های کوچککیسه ورود، از پس. خواهند شد منتقل واسطه گیرنده

140 ر ازبزرگت قطر) بزرگ دیگر، ذرات سوی از(. 94-104) شودآن می محتوای شایره و لیپید شکست

اما محدود شده است بیگانه خوار هایسلول به به طور معمول که شوند،جذب می بیگانه خوار توسط ،(نانومتر

دو هر در(. 106) مناسب غالب باشد لیگاندهای با دیگر هایسلول انواع از بسیاری در تواندمیاین پدیده

یا لیزوزومی غشاء با مستقیم طور به تواندمی یا و ،شود پایین تخریب pH محیط در تواندمی یا لیپوزوم مورد،

ش خیلیایبا ره ترکیب ناقل لیپوزومی اجازه داخل ترکیب دارو در این، بر عالوه. ترکیب شود اندوزومی

.شودمی پایدار لیپوزومی دار کردنفرمول ساده کنترل ش توسطایره زمان، همان در و دهدسریع را می

شریانی به جذب قادر که چرا است، مهم مزیت یک NP فوق العاده کوچک ندازها موضعی، دارورسانی در

نشان( 105) همکارانش فیشبین و(. 101) شریانی خواهد بود دیواره به دسترسی آشکار سهولت دلیل به باالیی

داخل به تحویل از پس ساعت 25 موش، کاروتید هایشریان در پلیمری NP حاوی B رودامین که اندداده

در B رودامین از مساوی مقدار با درمان تحت شریانی هایبخش در انسفلورس رنگ از آنجائیکه مجرا،

داروی سریع حذف از جلوگیری به قادر NPبا اشاره به اینکه ،(1 شکل) باشدناچیز می محلول حضور ندارد،

تواندمی که را داراست خلخلمت یکاتترها طریق از شریانی داخل تحویل امکان NP این، بر عالوه. است آزاد

(.109-111) باشد درمان قلبی شدن کاتتر در نهایی عنوان گام به

عروق مجدد تنگی درمان برای درمانی ژن

اختیار ما قرار داده است، درمان آن در توسط هاییپییشرفت مستقیم طور به بافت، واکنش که این به توجه با

ژن موفقیت(. 112) کندتبدیل می درمانی ژن برای مناسب هدفی هب را آن مجدد تنگی پدیده موضعی ماهیت

ناقل سیستم یک بستگی دارد، مناسب مولکولی اهداف شناسایی به مجدد تنگی از پیشگیری در درمانی

عروق رسانیژن برای هاییروش و جدار عروق انتخاب شده است، کارآمد دادن قرار هدف برای مناسب

به مناسب، که ژنتیکی اصالح(. 111) است دیستال تولید شده بافت هش خون رسانیکا یا و زیاد آسیب بدون

115

قدرت توسط در مدت مفید دراز در استفاده تواندمی شود،می انجام آنژیوپالستی هنگام در موضعی صورت

(.115) غالب باشد آن هایریشه در درمانی اساسی پاسخ هدایت

تحویل از پس زخمی بالون کاروتید موش هایشریان کانفوکال تصاویراب ببینید.( )قسمت رنگی را در انتهای کت .1 شکل

( Fو C) روز یک و ،(Eو B) ساعت هشت ،(Dو A) دقیقه 90 هاشریان .رودامین حاوی ذرات نانو و رودامین محلول 1اینتالومینال

.105 مرجعمنبع: .نانو ذرات ،NP: مخفف. آمده است دست¬به تحویل از بعد

1 Intaluminal

114

فرآیند شروع برای( هاVSMC) عروق صاف عضله هایسلول تحریک در مولکولی مختلفی که هایگونه

،(bFGF) پایه فیبروبالست رشد فاکتور ،PDGF: ( عبارتند از116،114نقش دارند ) افزایش تعداد سلول

.(AP( )120-111-1) 1-فعال پروتئین و ،II آنژیوتانسین ،(TGF- β) بتا رشد انتقالی فاکتور

متمرکز تشکیل نئواینتیما و تکثیر در های مورد بحثسلول از سلول چرخه دستگاه روی بر دیگر استراتژی

در سلولی چرخه کننده تنظیم هایپروتئین برخی بیان افزایش به VSMC گسترش. (122،121است ) شده

عالمت دهی حوادث در رسندمی نظر به که هاییو مولکول دارد، سلولی بستگی چرخه طول در بحرانی نقاط

رونویسی فاکتور ،(PCNA) سلول هسته ژن آنتی تکثیر جمله باشند، از حیاتی )جهت تقسیم سلولی( میتوژنی

F2E، ایهسته فاکتور-κB، 2 سلولی تقسیم چرخه (cdc2 )،به سیکلین وابسته کیناز کیناز، سیکلیناز(cdk)، و

بیشتر یا یک تابع یا ژن بیان کردن مسدود با که فرضیه این .(c-MYB و c-Myc) ایهسته هایپروتوانکوژن

را مهار نئواینتیما رشد و جلوگیری کرد سلولی چرخه طریق از VSMC پیشرفت از توانمی ها،پروتئین این از

درمانی ژن برای خاصی اهداف توانندمی مختلف تنظیم کننده هایمولکول بنابراین،. است شده کنیم ارائه

(.129،2) باشند

سنتز مانند درمانی، اثر با فرد یکپیکری هایسلول به نوکلئیک اسیدهای انتقال عنوان به تواندمی درمانی ژن

آوریفن) بیماری به مربوط هایژن بیان انسداد یا( سالم ژن توالی معرفی) معیوب یا و های ازبین رفتهپروتئین

درمانی ژن. (110-111ها( تعریف شود )و ریبوزیم ،1دکوی الیگونوکلئوتیدهای ،رشته )ژنی( مخالف

هدف(. 115) است آمده پدید مجدد تنگی از پیشگیری برای امیدبخش روش یک عنوان به سلولهای پیکری

توسط پروتئین سنتز مهار با کوتاه )ژنی( مخالف رشته دو RNA یا DNA الیگونوکلئوتیدهای استراتژی از

.(114،112،111است ) RNase Hتوسط mRNA تخریب افزایش یا و ترجمه شروع گزینشی کردن مسدود

برای. هستند نوکلئازها حساس توسط سریع تخریب به طبیعی استرفسفودی رشته )ژنی( مخالف الیگومرهای

-مانند فسفوروتیاتد الیگودئوکسی مقاوم، هایآنالوگ شیمیایی هسته اصالح یافته تعدادی مشکل، این بر غلبه

اندشده طراحی( پپتیدی نوکلئیک و اسیدهای مورفولینو) مریکای و الیگومرهای( هاPT-ODN) نوکلئوتید

از استفاده با مجدد تنگی در انتیما افزایش تعداد سلول تغییر در هاموفقیت برخی(. 115-116)

است آمده دست به حیوانی هایمدل و در کشت سلولی در رشته )ژنی( مخالفالیگونوکلئوتیدهای

به منجر تحویل مبنی بر پلیمر، سیستم یک از استفاده با ،c-Mycبرابر در هاPT- ODN با درمان(. 150،119)

مدل در انتیما تعداد سلول کاهش و آزمایشگاهی شده است شرایط در VSMC رشد از بخشی تنها مهار

همان در شده ترکیب ،c-myb PT-ODNs معرفی(. 151) موش ناموفق بوده است شریان آسیب دیده

1 Decoy

116

در حال، این با(. 152) موثر واقع شده است بدن داخل در حیوانی، مدل همان از استفاده با حامل، سیستم

.است نشده تایید نتایج بیشتر، مطالعات

یک در قدرتمند ابزار یک عنوان به( دکوی) نوکلئوتیدهاای الیگودئوکسیرشته دو عنصر-سیس انتقال )ژن(

میل با مصنوعی ایرشته دو DNA. است شده گزارش درمانی ژن برای ژنهای آنتیاستراتژی از جدید کالس

اتصال برای سیس عنصر "دکوی" یک عنوان به هدف هایسلول به تواندمی هدف رونویسی فاکتور برای باال

-سیس تعامل تضعیف در "دکوی" الیگونوکلئوتیدهای نتایج چنین انتقال )ژن(. بیان شود رونویسی فاکتور به

شودمی بیانژن بعدی تلفیق با سیس درونی-عنصر از فاکتورهای ترانس حذف به منجر ترانس صحیح،

برابر در درمانی استراتژی یک عنوان به مولکولی روش این کاربرد در بدن شواهد متعددی مطالعات(. 151)

(. 111) کنندبیان می عروقی و قلبی هایبیماری

کم نفوذپذیری شود،الیگونوکلئوتیدها دیده می از درمانی استفاده ویژه، به انی،درم ژن که با عمده مشکل یک

ژنتیکی مواد جذب. است لیزوزوم تخریب و باال بار چگالی و مولکولی بزرگ اندازه به توجه با سلولی

ناکارآمد فرآیند یک پستانداران هایسلول توسط( معمولیالیگونوکلئوتید یا و ،DNA، RNA) خارجی

(. 156،154)اند شده داده ناقل مختلف توسعه هایسیستم آنها، سلولی تحویل بهبود برای(. 155،115) ستا

به وابسته هایناقل آدنوویروس، و رتروویروس،. هستند پایدار و بسیار دقیق های ژنناقل میان در هاویروس

افزایش را آنها بخشی اثر نتیجه در ،دارند بدن مزیت سلولی هایطبیعی گیرنده هایمکانیسم برای عمل آدنو

شوداند، میداخل شده به آنها که هاییسلول در ژنتیکی طوالنی مدت و پایدار مواد بیان به منجر و داده

ناشناخته مدت طوالنی اثرات و ایمنی، آنکوژن، اثرات درونی، ویروس نوترکیبی حال، این با(. 155،151)

این، بر عالوه(. 159،154-141) شده است ژن درمانی در آنها از استفاده مورد در جدی محدودیتهای به منجر

آزمایش یک در به تازگی که بیماران برخی در T سلول حاد سرطان خون جانبی از عوارض و شدید سمیت

پدیدار شده است که این اهمیت پیوندی -X ترکیب شده با شدید ایمنی نقص در از ناقل رتروویروس بالینی

(.145،159) رساندغیرویروسی را می نیرساژن

لیپوزومی رسانیژن

-(HVJ) ژاپن در ویروس هماگلیوتیناتینگ کاتیونی، هایلیپوزوم مانند غیرویروسی، انتقال )ژن( هایسیستم

غیر آنها زیرا شوند،داده می ترجیح هاویروس بر کلی طور به پذیر زیستی، تخریب پلیمری NP و ها،لیپوزوم

از حفاظت ایجاد پالسمید، DNA پایدار با هایکمپلکس تشکیل آسان، به طور نسبیتجمع و با ایمن زا

DNA است این آنها اشکال(. 146،144) هستند صنعتی تولید مقیاس برای تابع و تجزیه، نوکلئاز از پالسمید

(.141،111) ویروسی دارند هایناقل نسبت به کمتری کارآمدی که

111

نیکاتیو هایلیپوزوم

به همچنین خنثی، و کاتیونی لیپیدهای از تشکیل شده کاتیونی هایلیپوزوم با نوترکیب DNA کمپلکس

باشد می کارآمد به طور نسبی هاسلول به DNA انتقال و در شود،می شناخته های کاتیونیلیپوپلکس عنوان

ذخیره بر ثباتی بی گزارشاتی از و فعال باشد، غیر سرم حضور در تواندمی کمپلکس این حال، این با ،(145)

هایی از خود بر نگرانی کاتیونی هایلیپوزوم سلولی سمیت این، بر عالوه(. 149) است داشته آن وجود سازی

نوع و لیپوزومی، دار کردنفرمول لیپید کاتیونی، نوع به ژن موفق انتقال میزان(. 161،160) جای گذاشته است

به نتیجه در و شده، منفی متصل بار با DNA به کاتیونی هایناقل(. 162-164) است وابسته شدت سلول به

با یا سلولی غشای با ترکیب. انجامندنانو می مقیاس در پایدار هایکمپلکس تشکیل و تراکمی واکنش یک

دارفرمول که دهندمی نشان اخیر گزارشات(. 166) دهدمی سلول را درون به DNA ترکیب اجازه رانیدرون

بهتر هایپروتکل با بهینه شده است، هدف بافت برای فرد به منحصر صورت به لیپوزومی، جدید هایکردن

ایمالحظه به طور قابل انتقال )ژن(های بازده است ممکن کاتیونی هایلیپوزوم-(-پلی) مداوم تجویز یا/و

است، بوده متفاوت سلولی هایرده و مختلف هایسلول انواع در انتقال )ژن( نتایج(. 161-169) افزایش یابد

(. 110) باشداضافی می خاص-گونه و خاص-نوع سلول هایویژگی دارای ظاهرا آزمایش هر ترتیب، این به

مانند جدید، ترکیبات. اندیافته توسعه سمیت حداقل با عروقی ژن انتقال افزایش منظور به جدیدتر لیپیدهای

(±)-N-(1-)آمینوپروپیل-N,N-آمینیوم برومید پروپان-1-بیس)دودسیلوکسی(-1و2-لمتیدی (GAP-

DLRIE)آمین اتانولفوسفاتیدیل، و دی اٌلویل(DOPE)، عروقی تحویل افزایش برای DNA 14 با پالسمید

انتقال ویروسی غیر هایدار کردنفرمول ،(111) اندشده داده نشان قبلی کاتیونی هالیپوزوم با مقایسه در برابر

VSMCهمچنین و ویروسی های غیرناقل ترکیبات و متفاوت هایغلظت با شرایط آزمایشگاهی در اولیه یها

VSMCانتقال %20 تا 1/0 حدود در جذب هایراندمان. دهنددرمان را نشان می و ناقل/ DNA نسبت تغییر

.لیپوزومی است پارامترهای تغییر با

PCNA دادن قرار جهت هدف ،PT- ODNs معرفی برای( نلیپوفکتامی) کاتیونی هایلیپوزوم از استفاده

mRNA ،در جذب الیگونوکلئوتید آزمایشگاهی شرایط در انسان VSMC آترواسکلروتیک پالک و انسان

VSMC بازداری مقدار اما است، نداده افزایش را رشته )ژنی( مخالف اثر گیرد، وقرار می تاثیر تحت انسان

κB (NF-κB)-ایهسته فاکتور(. 112) دهدرا افزایش می عادی های توالی با مقایسه در خاص

نکروز فاکتور مهار( 40TfX و لیپوفکتامین) کاتیونی لیپوزوم روش از استفاده با دکوی الیگونوکلئوتیدهای

( درICAM-1) 1-سلولی آمیزش داخل مولکول و (IL-6) 6-اینترلوکین بیان از ناشی -α (TNF-α)-تومور

-شرایط آزمایشگاهی منتقل می در (115خرگوش ) VSMC گسترش و( 111) موش نی سازکلو های سلول

تازگی به اسپرمین به (DOCSPER)پروپان -اسپرمین(-کاربامویل-N-[4])-2-اُکسیاُلویلدی-1و1شود.

115

. تاس داده شده نشان کمتر سمیت با کارایی بهترین است، یافته خنثی توسعه بدون افزودن لیپید کاتیونیپلی

و (DOSPER)آمین پروپیل-اسپرمیل(-کربوکسی-6)-2-اُکسیاُلویلدی-1و1در مقایسه بدنی، مطالعات

برنامه از استفاده با خوک بالون آنژیوپالستی مدل در شده ( انجامDOSPA/DOPE 1:1 W/Wلیپوفکتامین )

از استفاده با اینتیماتشکیل نئو در زیادی کاهش باکتری، ضد پپتید Aسسروپین برای پالسمیدها نویسی

. (114داده است ) ناقل غیرویروسی نشان عنوان لیپوفکتامین به با مقایسه در ،DOSPER کاتیونی هایلیپوزوم

های ناقل. نیست شده شناخته خوبی به DOCSPER از استفاده با ژن انتقال میزان افزایش مکانیسم

خارج پیچیده اتفاقات به توجه با سلول، نوع نهما در حتی مختلف، هایروش در ژن غیرویروسی، انتقال

فرآیندهای غشاء، اتصال(. 111،116) دهندتسهیل می ژن انتقال فرآیند طول در درگیر سلولی داخل و سلولی

انتقال طول اساسی در سلولی اتفاقات ایهسته انتقال و بدون پوشش شدن، ش اندوسومال،ایره درونی، غشایی

مورد بحث شده استفاده ناقل به بسته مختلف درجات در است ممکن و دهندمی را تشکیل غیرویروسی ژن

برای (115) همکارانش و توسط پاتیل کلسیم هاییون و DNA/آنیونی هایلیپوزوم از ترکیبی. گیرند قرار

را یناقل غیرویروس ژن انتقال افزایش. است شده پیشنهاد تر،امن مشخصات با کارآمد ژن انتقال قادر ساختن

انتقال شرایط و لیپوزومی دار کردنفرمول کنترل با بدن داخل در همچنین و آزمایشگاهی شرایط در توان می

(.114،111،119) آورد دست به

ژاپاان-هااایلیپااوزوم از 2ویااروس هماگلوتیناتینااگ 1لیپااوزوم فوساایژنیک

(3ویروسوم)

HVJ ویروس ژنوم حاوی موش، خانواده پارامیکسوویروس از عضوی 5سندای یا ویروس RNA رشته تک-

هماگلوتیناتینگ ) HN: یینگلیکوپروتئ دو شامل HVJپوشش (.150،164) باشدمی پوشش یک با ای

. دارند نقش سلولی همجوشی در HVJ های پوششپروتئین این. باشدمی (پروتئین فیوژن) F و نورآمینیداز(

که ویروسی، ذره. است نانومتر 600 تا 100 محدوده در با قطری احاطه شده بزرگ ذرات HVJ ویروس

ژنوم و شود،سلولی ترکیب می غشای با شده، متصل( HVJ گیرنده) سیالیک اسید به و منفی است بار دارای

.کندمی آزاد داخل سیتوپالسم به رانیدرونطریق مستقیم و نه از طور به را خود

اوایل و( 152 مرجعمثال، عنوان به) شد داده توسعه 1950 اواخر دهه در HVJ لیپوزوم ژن انتقال آوریفن این

و ،(ODN) نوکلئوتیدنوکلئیک، الیگودئوکسی اسیدهای( 151 و 192 مرجعمثال، عنوان به) 1990دهه

انواع به مستقیم طور به HVJ های لیپوزوم در موجود هایمولکول. معرفی شدند باال کارایی با پروتئین

1 Fusigenic 2 Hemagglutinating Virus 3 Virosom 4 Sendai virus

119

هایلیپوزوم. شدند آزاد HVJ ویروس روش فوسیژنیک سلول از با استفاده دارانپستان هایسلول از مختلفی

HVJ ژن انتقال سیستم یک تولید برای کاتیونی هایلیپوزوم و فعال غیر ویروسی ذرات از توسط ترکیبی

ترامن و کارآمدتر ODN یا HVJ لیپوزوم نوکلئیک اسیدهای(. 151،152،164) اندشده ساخته غیرویروسی

هایلیپوزوم توسط ODN تحویل این، بر عالوه. (154،155های غیرویروسی هستند )ناقل سایر به سبتن

HVJ، هایلیپوزوم دوم، نسل در. دارد ادامه هفته دو تا که دهد،نشان می هسته را در سریع تجمع HVJ از

هایسلول انواع در باالتر ژن نبیا برابر 10تا 4 آنیونی HVJ هایلیپوزوم. شدند اصالح آنیونی کاتیونی به

پایینی دارند پاتوژنیک ایمنوژنیک پایین و مشخصه HVJ هایلیپوزوم(. 156) مختلف را نشان دادند

برای را HVJ لیپوزوم ناقل درمانی پتانسیل و عملی بودن، ایمنی، شده که انجام هامیمون در ایمنی آزمایشات)

مختلف هایمولکول از ایگسترده طیف در HVJ هایپذیری لیپوزومقتطبی(. 151،121( )اندداده نشان انسان

است شده ارائه بدن داخل در ها هم در شرایط آزمایشگاهی و همسلول در انواع باال انتقال ژن کارایی و

(195-156،155،111،111.)

. شدند منتقل به صورت تجربی دمجد تنگی از پیشگیری برای HVJ هایلیپوزوم از استفاده با سالم ژن توالی

سنتاز اکساید نیتریک آنزیم مانند نئواینتیما درونی، رشد هایمهارکننده به مربوط cDNA حاوی پالسمیدها

(NOS)، سنتاز پروستاسیکلین (PGIS)، بافت فاکتور مسیر کننده مهار (TFPI)، بدن داخل در رگ دیواره به

نئواینتیما تشکیل NOS انتقال ژندر (. 159،155،156) شده است داده تحویل HVJ هایلیپوزوم از استفاده با

آغاز رمزگذاری(. 155) مهار شده است موش کاروتید شریان بالون آسیب از پس روز 15 و %10 توسط

cDNA ازPGIS بیان منجر به موش کاروتید هایشریان غشای پوششی -سطوح عریان به انسانی PGIS

پس روز 15 در عروقی ضایعه تشکیل از توجهی قابل مهار شده است و روز 1 اینتیما درنئو هایسلول در قوی

(P<01/0؛ 1/1±4/0ناقل ) کنترل گروه با مقایسه در ،(1.2±5/0: میانی/نئواینتیما منطقه) بالون آسیب از

ئینپروت خرگوش، ایلیاک شریان به TFPI ژن تحویل آنژیوپالستی و از پس هفته یک. شده است حاصل

TFPI قطر حداقل هفته، چهار در. شودمی داده تشخیص رگ دیواره از پوشش میانی سرخرگ نئواینتیما و در

در 11±15) قابل توجهی طور به تنگی درصد میانگین و( P<01/0) شودمی بیشتر قابل توجهی طور به مجرا

(.156) باشدمی کمتر یگرد کنترل گروه سه به نسبت TFPI گروه انتقال در( P<01/0، 51±15مقابل %

تریناز شایع برای پایداری اند وشده استفاده سلولی جذب وریبهره منظور افزایش به HVJ هایلیپوزوم

غیر سمیت رساندن حداقل برای که شده است، استفاده فسفوروتیوتد رشته )ژنی( مخالف الیگونوکلئوتیدهای

سیکلین. (190،121-192مطالعات بدنی انجام شده است ) در و آزمایشگاهی شرایط چند در هاآن اختصاصی

1B 2 کیناز رشته )ژنی( مخالف هایالیگونوکلئوتیدهای وcdc، موش کاروتید آسیب دیده هایشریان به

اما دهد،جزئی نشان می اثر و سلول قرار گرفته هسته در ابتدا و در شده، منتقل HVJ هایلیپوزوم توسط

150

رشته شود، در حالیکه ایجاد می انتقال ژن از هفته پس 5باالی انتیما هیپرپالزی از توجهی قابل و خاص کاهش

انتقال ژن. (121برد )تشکیل نئواینتیما را از بین می به طور کامل 2cdc/1Bسیکلین )ژنی( مخالف

نئواینتیما درش مهار منجر به( ACE) آنژیوتانسین کننده تبدیل آنزیم رشته )ژنی( مخالف الیگونوکلئوتیدهای

نئواینتیما رشد کامل مهار(. 191) شودسرم می ACE فعالیت و قلب، ضربان خون، فشار بر اثر بدون %40 با

یا و( نئواینتیما مهار درصد 64) کیناز 2cdc رشته )ژنی( مخالف حاوی HVJ هایلیپوزوم تنها تجویز توسط

(. 192،191) %( ایجاد شده است60-40) PCNA/2cdc %( و الیگونوکلئوتیدهای54) 2cdc/2cdkاز ترکیبی

القاء ،HVJ هایلیپوزوم از با استفاده F2Eرونویسی فاکتور دادن قرار با هدف های دکویODN از انتقال ژن

c-myc، 2cdc، بیان و PCNA، گسترش همچنین و VSMC را مهار کرده است و شرایط آزمایشگاهی در

آسیب موش کاروتید مدل در درمان تحت کنترل هایرگ با مقایسه در ،تشکیل نئواینتیما توجهی قابل طور به

:شده منتقل F2E هایبخش پوشش میانی سرخرگ برای/ نئواینتیما نسبت) دیده متوقف شده است

AP-1 از HVJ لیپوزوم انتقال(. 195( )111/1±115/0 :اندنشده که منتقل آنهایی مقابل در 061/0±291/0

و سلولی کشت در( P<01/0) مهاجرت (و04/0>P) VSMC رشد توجه قابل اهشک به منجر ODNدکوی

موش کاروتید شریان معالجه قبلی. شودشرایط بدن می در موش رگ یدیواره در انتیما هیپرپالزی تضعیف

نئواینتیما تشکیل مهار در( P<01/0) درمان از نسبت به بعد بالون آسیب از قبل ODN دکوی AP-1 با مبتال

رتر بوده است.موث

NP رسانیژن برای پلیمری

NP تنگی از پیشگیری جهت هاژن انتقال برای سودمند بسیار دارورسانی سیستم یک زیستی پذیر تخریب

مشتق ژن محصوالت از محلی فعالیت تولید برای آنها توانایی و غیرویروسی آنها ماهیت به توجه با مجدد،

چرخه هایژن یا و تابع تنظیمی رشد مهار برای ته )ژنی( مخالفرش هایODN(. 194) کندایجاد می شده

تنگی در انتیما ضخامت کاهش ها که برایSMC( از 2cdkو c-myb ،c-myc ،PCNA ،2cdc) سلول

هایآنالوگ حال، این با(. 191،196،191،152،150،119) شوندبود استفاده می شده داده نشان تجربی مجدد

ODNبرای زیادی تمایل که گرفتند، قرار آزمایش کامل مورد طور به فسفوروتیوتد فرشته )ژنی( مخال ها

باالی غلظت این، بر عالوه. اندداده اختصاصی را نشان غیر اثرات نتیجه در سلولی، مختلف هایپروتئین

ODNپلیمرازهای فسفوروتیوتد، های DNA و RNase H شته ر عوامل عنوان به آنها اثر که کنند،می را مهار

رشته )ژنی( مخالف ODNتوالی یک( 195) همکارانش و کوهن(. 111) شودمی مختل )ژنی( مخالف

به طور کامل هایODN اختصاصی غیر اثرات رساندن حداقل به منظور جدید به به طور تقریبی فسفوروتیوتد

در وثریم نقش که است، شده طراحی PDGFR-β تنظیمکاهش برای ODN. اندفسفوروتیوتد ساخته

یک با رشته )ژنی( مخالف(. 199)کند بالون بازی می با آنژیوپالستی از پس هاSMC مهاجرت افزایش

151

مورد موش کاروتید شریان مدل در اثر ضد تنگی مجدد و است، شده ترکیب PLGAبر مبتنی نانوذره سیستم

ODN سلولی درون نتقالکردن ا فعال NP کردن دارکپسول از هدف(. A2شکل ) گرفته است قرار بررسی

.دهدنشان می باال بار چگالی و باال مولکولی وزن دلیل به کمی سلولی نفوذپذیری که است،

شکل یک با NP ساخت ،PLGA (200)-آنتیسنس NP سازی آماده برای امولسیون-حالل تبخیر روش

رشته )ژنی( ش مداوم ایره و ،(%51) باال کردن دارکپسول کارایی ،(~ nm 100) همگن اندازه توزیع کروی،

باال، کردن دارکپسول به دستیابی منظور به. شده است گرفته کار ماه به یک از بیش برای PDGFR-β مخالف

خارجی را کاهش فاز به منفی بار هایODN فرار خطر که شوند،اضافه می دارو فرمول به کلسیم هاییون

شده است گزارش گروه همین توسط قبال پالسمید DNA کردن دارکپسول به شبیه ،(B2شکل ) دهندمی

(.C2( )201)شکل

شرایط فسفوروتیاتد کامل در هایآنالوگ نسبت به ترفسفوروتیاتد خاص رشته )ژنی( مخالف تا حدی توالی

هایکنترل شریان و محلی صورت درمان تجویز به بدن آزمایشات کارایی در. است شده آزمایشگاهی یافت

کشته روز 15 از پس هاموش. گرفته است قرار بررسی بالون مورد آسیب از پس بالفاصله ،موش کاروتید

اثر ضد تنگی دهدمی نشان که اثری دیده نشده، هیچ( شده دارکپسول و عادی) ODN در تغییر توالی. شدند

رشته و ادیع رشته )ژنی( مخالف توالی از توجه قابل ضد تنگی مجدد اثر یک. باشدمی خاص توالی مجدد

روی بر آوری زیان اثر که است شده مشاهده خالی NP با مقایسه در NP شده با بار گیری )ژنی( مخالف

رشته به نسبت بزرگتر به سمت اثر شدید روند یک عادی رشته )ژنی( مخالفکه حالی در ندارد، هاشریان

شده بیان. نیست قابل دسترس آماری یتنظر اهم از روند این چه اگر دهد،می نشان نانو ذرات )ژنی( مخالف

ترپایین توجهی قابل طور به عادی رشته )ژنی( مخالف با مقایسه در NP از ODN تحویل مقدار دارو که است

که شده پیشنهاد همچنین. باشدمی کند بسیار NP از رشته )ژنی( مخالفش ایره زمان بنابراین بوده است،

که توالی حالی در که گرفت نتیجه توانمی. معلق NP ل است نهمحلو مواد نفع به سرخرگ داخل جذب

یافتن نیازهای برای دار کردنفرمول اند،شده طراحی تریموثر و ترخاص رشته )ژنی( مخالف به صورت

که دهدمی نشان( 202،110-205) انسانی بالینی مطالعات شکست. یابد بیشتری بهبود باید بیماری خاص این

.نشد برآورده مجدد تنگی در نیدرما ژن وعده

داروها محلی دارورسانی هاتیرفوستین

کینازهای مقابل در بازدارنده فعالیت دارای که ساختاری داروهای وابسته به از ایها خانوادهتیرفوستین

لیاص ساختار سازیمشتق. (204،206) (PTK)باشند هستند، می و پیوند گیرنده سیتوپالسمی پروتئین تیروزین

مانند دهد،می شده افزایش داده نوع از PTK ویژگی از باالیی درجه با هاییکننده مهار به را ترکیبات آنها این

152

PDGFR-β (201،205) .1294محلی تحویل هایکننده ضد تنگی مجدد از مهار اثر-AG 2051و-AGL،

MW با دو تیرفوستین این(. 209،110،105) است شده ارزیابی به تازگی ،PLA بر مبتنی NP تشکیل شده با

در قطبی بخش یک حضور دلیل به به طور تقریبی AGL-2051زیرا آروماتیک هستند، ترکیبات کم،

اثر AG-1294تیرفوستین . است نامحلول آب دردر عمل AG-1294 و آب بوده در قابل حل ساختارش

مهار طریق از( 210،111) بدن طشرای در و آزمایشگاهی شرایط در سلول رشد بر خاص SMC مهاری

PDGFR-β-کندفعالیت کمک می پیشنهادی به مکانیسم که داده است، نشانخودکار دار شدن فسفوریل.

2051-AGL مهاری مشخص می قدرت افزایش و گیرنده به بیشتر تمایل با که است جدید تیرفوستین یک-

که اند،شدهمحبوس با موفقیت رسوب روش نانو از دهاستفا با PLA بر مبتنی NPها درتیرفوستین (.201) شود

پیوسته است آبی فاز به با آب قابل اختالط آلی هایحالل از خود به محوری خود شیب انتشار شامل

(211،212،110.)

رهش AGL-2051. است گرفته قرار مطالعه مورد خارجی مخزن روش از استفاده باتیرفوستین دو هر رهایش

. (110،215دهد )، را نشان میNP در قبلی جزئی جذب دلیل به ظاهرا ،AG-1294با مقایسه در تریسریع

تشکیل NP در قطبی نیمه ترکیبات دیگر برای NP سطح روی بر دارو توجه قابل توزیع با دارو سریع رهایش

.باشدارتباط می شده، در که در قبل گزارش شده توسط نانورسوب

عروق مجدد تنگی حیوانی برای هایمدل در AGL-2051 و AG-1294 شده بانتخا NP دار کردنفرمول

برای نانومتر 90با اندازه NP توسط تحویل محلی تشکیل نئواینتیما(. 110،105)اند گرفته قرار بررسی مورد

1294-AG 2051 و-AGL اما یابد،می کاهش توجهی قابل طور حیوانات به کنترل برای مقایسه در NP با

ممکن نانومتر 160 ذرات ناچیز اثر(. 110،105) دارویی یکسان چنین نیست مقدار دارو در نانومتر 160هانداز

باشد ها همراهSMCتوسط جذب کاهش با احتماال و( 105) شریانی بافت در کمتر کارایی ورود با است

(216) .NP شودمی خصمش تر در اواخرآهسته حذف و سپس نخست دقیقه 90 در سریع کوچک با حذف

آنها حذف باشد،می خارج به ترآسان بدلیل مهاجرت احتماال کوچکتر تر ذراتسریع حذف در ابتدا(. 105)

به آنها بهتر نفوذ دلیل به احتماال در اواخر آنها کاهش حذف. یابدتسهیل می مجرای خونی کوچک طریق از

به طور خون جریان برای حذف توسط هک است دارویی انبار یک ایجاد و عمیق شریانی های ساختارهای

کم سطح با خوبی نسبت در بزرگ ذرات تحتانی اثر ضد تنگی مجدد بررسی. هستند دسترس قابل غیر نسبی

NPبا مقایسه در باالتری ضد تنگی مجدد اثر AGL-2051نانو ذره . باشدمی با افزایش زمان بافت دارو در

که دهد،می نشان را شده، غلظت موالر دارو بارگذاری و مقایسه لقاب ، با اندازهAG-1294بارگیری شده با

تنگی پاتوفیزیولوژی که برای خوک مدل. داشته باشد نسبت دوم مولکول ترپایین قدرت به است ممکن

برای ضد تنگی مجدد اثر بیشتر بررسی(. 211) است شده گرفته نظر در تر است،عروق انسان مناسب مجدد

151

در توجهی قابل ضد تنگی مجدد اثر و شده است انجام خوک مدل در تیرفوستین دو با NP دار کردنفرمول

(.110) شده است مشاهده اندازه همان بارگیری نشده با NP با مقایسه

وشم کاروتید شریان به بالون آسیب از پس روز 15تشکیل نئواینتیما مهار( A) )قسمت رنگی را در انتهای کتاب ببینید.( .2 شکل

فسفوروتیوتد الیگونوکلئوتیدهای با ترکیب تقریبی وμM 20 (nmole 1 ) رشته )ژنی( مخالفبا مجراداخل ریختن قطره به قطره و

(PT-ODNs )نانو ذرات در شده دارکپسول PLGA ( مجموع سوسپانسیونμL 40 .)های معرفبخش ها ازمیکروگراف تصویر

شده بارگیری و خالی PLGA نانو ذرات فلورسانس هایمیکروگراف( B. )4/12× ماییبزرگن در رنگ االستین ورچوئف،. بافتی

از بیش در فلورسانس عالمت باشید داشته توجه. FITC قبلی شدن دارکپسول با کوواالنی نشاندار PT- ODN .PT- ODNsبا

آماده ،(2)پالسمید DNA شده باگیری بار و( 1) خالی PLGA نانو ذرات از الکترونی هایمیکروگراف پویش( C. )ذرات 90%

، A: اختصارات. μM10= نوار ،K4 ،kV 10× بزرگنمایی ،(ثانیه 200) طال پوشش. امولسیون-حالل تبخیر روش توسط شده

رشته ،AS- NP ؛SC- NP، scrambled NP ذرات، نانو ،NP نئواینتیما؛ ،N ، پوشش میانی سرخرگ؛M ، اونین؛L خارجی؛

.195 و 201 مرجعمنبع: . NP )ژنی( مخالف

155

دگزامتازون

پس موش، کاروتید شریان مدل در کهی است ئیداستروگلوکوکورتیکو، یک داروی (DXM)دگزامتازون

چندین. دهدمی را کاهش توجهی تکثیر نئواینتیما قابل میزان ، به اطراف بافت همبند پوششی به تحویل از

PDGF (219 ،)تولید مهار جمله از ،هائیداسترولوکوکورتیکوگاثر ضد تنگی مجدد از برای ممکن مکانیسم

التهابی پاسخ کاهش و ،(کندمی ها را تحریکSMC تکثیر که یک سیتوکین) β1-IL (220)رونویسی

بر مبنای NPمحلی تحویل از ضد تنگی مجدد اثر همکارانش و گازمن ، نتایج این پرتو در. دارد وجود( 221)

DXM PLGA (.109اند )رسی قرار دادهرا مورد بر

پوشش /انتیما نسبت در توجهی قابل کاهش موش، کاروتید شریان مدل در بدن آزمایشات اثر یمطالعه نتیجه

داده نشانDXM NP (IP ) صفاقی داخل و تزریق خالی NP با مقایسه در ،DXM ذره با نانو میانی سرخرگ

قابل DXM NP شریانی داخل تجویز از پس هفته دو تا شریانی دیواره در DXM (. سطوح221،222است )

مشاهده IP تجویز از پس ساعت سه بعد DXM از تشخیصی سطح قابل هیچ که حالی در است، تشخیص

DXM تحویل ضد تنگی مجدد (. اثر222،109است ) NPموفق موضعی تحویل دهنده نشان شود، و ایننمی

مقدار دارو تحویل برخالف سیلیکون، کاشت اثر. استشده همقایس سیلیکون اولیه مجرایی تحویل با ،NP در

به NP کم اثر که است شده فرض. (222،215،109باشد )برابر می دو از ، بیشNP توسط شریان به دارو باالی

دار فرمول که دهدمی و این نشان است، عروق در کوتاه اقامت زمان و آنها کارآمد کمتر شریانی جذب دلیل

.دارد بهبود هب نیاز کردن

U( ،86U )-86893آمینوکرومن -256-U در سرطانی ضد و فعالیت ضدکموتاکتیک که ضدتکثیری است داروی سیتوستاتیک یک SMCدر ها

هایآسیب شریان بالون در اثر ضدتنگی مجدد قابل توجهی .(221شرایط آزمایشگاهی از آن دیده شده است )

سریع پاکسازی به توجه با حال، این با. آمده است دست به U-56 سیستمی تزریق توسط موش کاروتید

مدت طوالنی و باال بسیار درمانی اثر به رسیدن برای IV هایمقدار داروفراهمی خوراکی پایین، و پالسمایی

تکثیر درباره NP 56-Uبر مبنای PLGA مهاری اثر( 225) همکارانش و هامفری(. 221)است نیاز مورد

-امولسیون حالل تبخیر روش. اندداده قرار مورد بررسی بالن آسیب مورد در خوک کرونر عروق در نئواینتیما

و ست،طوالنی به طور نسبی و فازیآن دو شایره. شده است استفاده nm 50±110با NPبرای تولید سازی،

یک مرحله توسط سپس و شود،می آزاد نخست ساعت 25 طی در شده بارگیریداروی از درصد 50 از بیش

U-56گرم میلی 9 که شده است مشخص. هفته ادامه دارد دو از بیش شایره میزان کاهشی نمایی با آهسته

از مستقیماینترامورال توسط تزریق محلی تجویز است، شده دارکپسول PLGA NP گرم میلی 60 داخل در

154

کرونر عروق در نئواینتیما عداد سلولافزایش ت توجهی قابل طور و به است، شده انجام ®دیسپاتچ طریق کاتتر

U-56 محلی تحویل صورت به نانو ذرات تکثیری ضد اثر. یابدمی کاهش شدت آسیب دیده خوک بالون به

هیچ. شده است گسترده دارند محدود داخلی پارگی/ IEL که هاییشریان از دسته آن برای اول درجه در

در فعال داروی ناکافی احتباس علت به احتماال که است،نشده مشاهدهمتوسط عروق آسیب دیده در اثری

.باشدمی عروقی محلهای

شریانی جذب در تحویل شرایط و دار کردنفرمول هایویژگی اثر

NP گروه چند ،NP حامل نانو سیستم از استفاده با درمانی عوامل شریانی داخل موضعی سازیبهینه منظور به

. گرفته است قرار بررسی مورد تحویل شرایط همچنین و ای تولیدهویژگی از ایتابعه عنوان به

برابر سه( 224) همکارانش و سانگ. است شریانی جذب مهم کننده تعیین عامل یک عنوان به ذرات اندازه

در( nm 100) کوچک NP با مقایسه ( درnm 266بزرگ ) PLGA بر مبتنی NP با ترپایین شریانی جذب

خرگوش رگ دیواره به NP اثبات کرد نفوذ (266وستدت ) .اندداده گزارش سگ رالفمو مدل شرایط بدنی

نشینته رگ داخلی نواحی در( nm 200-100) کوچکتر NP که حالی در: است اندازه آن به وابسته سالم

نویسندگان نشان توسط این. شودآئورت انباشته می مجرا سطح ابتدا در در (nm 415بزرگتر ) NP شود،می

اندازه توسط موش کاروتید هایشریان شده با تیرفستینس در بارگیری NP اقامت خواص که داده شده است

به بهتری نفوذ (nm 160) بزرگ NP نسبت به (nm 90کوچکتر ) NP. گیردقرار می قرار تاثیر تحت آنها

بافت، در اولیه از غلظت داروی باالتر برابر 5/1 غلظت به توانمی به عنوان مثال دهد، می نشان شریانی بافت

واشاره کرد NP سریع از حذف پس شریان ترکیب شده با مانده باقی NP از مقدار باالتر برابر هشت از بیش

نانومتر، NP 90 این، بر عالوه(. 105) شودتجویز حفظ می از پس روز 15 از بیش محلی داروی باالتر سطوح

کاروتید را کاهش موش مدل در نئواینتیما افزایش تعداد سلول توجهی لقاب طور به نانومتر، NP 160 نه اما

(.110،105)شده است ایجاد ضد تنگی مجدد بخشی اثر و NP اندازه بین ارتباط بار اولین که برای دهد،می

نشان. باشدمی NP شریانی جذب در مهم عامل یک نشان دهنده همچنین NP حامل در شدهبارگیری داروی

بدنی و مطالعات شرایط ازمایشگاهی دو هر در شریانی U-56 سطوح ،U-56بیشتر بارگیری که دهش داده

باالتر بارگیری حاوی دارویی فرمول از دارو ترش سریعایره نتیکیس به تواندمی (، که16دهد )می کاهش

معین NP غلظت زا فراتر تا شریانی U-56 سطوح تزریقی محلول در NP غلظت با افزایش. نسبت داده شود

همچنین گروه همان(. 16) شودمی محدود سازی خنثی علت به احتماال ،NP شریانی جذب که یافته افزایش

مورد بررسی قرار دادند شریانی را جذب بر U-56 حاوی PLGA بر مبتنی NP سطح تغییرات تاثیر

سطح. دهدمی نشان را شریانی داروی سطوح افزایش سطح کاتیونی، عوامل کلی، اصالح طور به. (221،16)

NP، میدوبر آمونیوممتیلدیدودسیلکاتیونی دی ترکیب با (DMAB) 10 تا 1 اصالح شده است، و افزایش

156

مطالعات و مختلف ازمایشگاهی شرایط در اصالح نیافته NP با مقایسه در U-56 شریانی بیشتر سطوح برابر

نظر در NP سطحی بار تغییر شامل شریانی، جذب افزایش برای مسئول مکانیسم. داده شده است بدنی نشان

. (16شده است ) گرفته

شریانی و جذب در مهمی نقش سطح، شیمی و اندازه مانند ،NP خواص که کنندمی تایید مذکور هایداده

آناتومی تحویل و سدهای شرایط همچنین به آمیز موفقیت کاربرد حال، این با کند؛بازی می آنها رسوب

به کاتتر بالون تحویل سیستم یک طریق از توسط تزریق NP کلی، طور به. دارد بستگی ممکن، خوردیبر

تاثیر شریانی NP سازی محلی بر فشار و تزریق مدت طول که شده است گزارش شود،تحویل داده می عروق

دارو شریانی سطوح یطبرابر در شرا دو از اثر بیش ،NP سوسپانسیون در پیکوتاه پی هایتزریق. گذارندمی

(. 221) ندارد داری معنی تفاوت کوتاه یک تزریق اثر در که دهد،نشان می مدت طوالنی تزریق نسبت به یک

اتمسفر 5 تا 2 از تزریق فشار افزایش نتیجه در تحویل محل در ذرات رسوب افزایش متفاوت، مطالعه یک در

خوک توسط کرونر در عروق NP سازی محلی که تاس شده گزارش همچنین تازگی، به. شده است مشاهده

استفاده با خوک کرونر مدل در NP شریانی سازی محلی کارایی(. 225) گیردمی قرار تاثیر تحت کاتتر نوع

تواندمی و بالون متورم است که زمانی ،®کاتتر دیسپاچ در. گرفته است قرار بررسی مورد متفاوت کاتتر دو از

با تزریق. شودمی تزریق شده ایجاد بسته کوچک هایحفره به منتشر شود دارو رفشا تحت رگ دیواره به

که ®1اینفیلتراتور دوم، کاتتر. ادامه داشته باشد جریان به خون و از باشد، طوالنی تواندمی کاتتر این از استفاده

اجازه باشند ومی بالون ادبا تورم زی شریانی به دیواره نفوذ بالون سطح در انژکتور های میکروورودی آن در

تزریق تواند برایشود نمیخون می جریان کامل مانع طور به که آنجا از کاتتر، این. دهندرا میداخلی تحویل

شده پیشنهاد کارآمدتر باشد؛ ®اینفیلتراتور به تواند نسبتمی ®دیسپاچ. گیرد قرار استفاده مورد مدت طوالنی

برای آناتومی موانع. انتیما ناموفق باشند الیه به نفوذ برای است ممکن ورانژکت های میکروورودی که است

این، بر عالوه. باشند سالم خارجی و داخلی االستیک المینادیواره ممکن است بافت طریق از ذره انتقال هر

-می قرار شریانی دیواره به ذرات نفوذ تاثیر تحت شدت به مجرا داخلی سطح در تصلب شرایین پالک حضور

دارد اشاره مجدد تنگی در NP محلی تحویل هایاستراتژی از اضافی هایجنبه در مشاهدات این(. 226) گیرد

. شود گرفته نظر در باید که

محلی، داروی شریانی تحویل برای کننده امیدوار دارو حامل سیستم یک NP که حالی در خالصه، طور به

ضد اثر به برای رسیدن آنها باید دهد،می آنها ارائه تحویل لپروتک همچنین و ،NP دار کردنفرمول خواص

نشده برآورده مطالعات وعده که دهدمی نشان بالینی آزمایشات فقدان. سازی شوند بهینه دقت تنگی مجدد به

.است 1 Infiltrator

151

سیستمی دارورسانی امکان وردم در انسان در شریان مجدد تنگی از جلوگیری برای سیستمی درمان متعدد هایتالش شکست

بالقوه طور به کارآمد سیستمی درمان حال، این با. دهدمی افزایش را تردید و شک سیستمی استفاده از روش

آن مورد بررسی قرار اولیه موفقیت میزان از نظر صرف محلی، درمان استراتژی در ذاتی مشکالت تواندمی

تزریق یک با تنها متعدد جراحات ماندر است ممکن سیستمی دارورسانی یک ،محلی درمان برخالف. دهد

انعطاف همچنین و درمان باشد، سازی بهینه برای مقدار دارو تکرار مناسب تجویز برای ایگزینه و انجام دهد

آناتومی هایمحل و سرخرگ اندازه جراحت، طول تغییر برای هااستنت تعداد و نوع انتخاب در پذیری

. گسترش یابد

(. 94-91) ثابت کرده است نانو ذرات و لیپوزومی دار کردنفرمول با سیستمی درمان یلمتعدد، پتانس مطالعات

بسیار روش دارویی یک توانندمی هاحامل نانو این آنها، ترکیب و دار کردنفرمول هایویژگی کنترل با

بر هعالو(. 229،95،92،91،65،19،15-212) باشند مشخص هدف هایسایت و خاص رهش نمایش با کارآمد

خطربی تزریقی تجویز برای NP و هالیپوزوم سازگار، زیست اجزای و آنها کوچک اندازه به توجه با این،

پس شریانی سازی محلی به رسیدن برای خاص بافت لیگاند با توانندمی NP و هالیپوزوم این، بر عالوه. هستند

هایسیستم برای توجهی قابل پیشرفت هیچ ،امروز به تا حال، این با سیستمی اصالح سطحی شوند؛ تجویز از

. است نشده گزارش بدنی آزمایشات در هدف تحویل

سازی محلی برای شده گرفته نظر در سیستمی تجویز شامل: مجدد تنگی برای سیستمی هایحامل نانو درمان

نانو سطح به لیگاند تصالا با) فعالیت یا و( دارو فرمول خواص کنترل با) پذیری آن یابی به تاثیردست شریانی،

.باشدسیستمی می هدف یک در هدفمند سیستمی تجویز رسیدن، و( حامل

شریانی سازی محلی برای سیستمی تحویل

دوکسوروبیسین

عنوان به بیشتر آن شود؛می استفاده سرطان درمان است و به صورت بالینی برای دوکسوروبیسین، یک دارو

جذب کاهش منظور به نانو اندازه خیلی کوچکتر از در یا لیپوزومی ر کردندافرمول PEGتشکیل پلیمر یک

(.211) شوددارو تجویز می سمیت کاهش و( mps) ایهسته تک بیگانه خوار سیستم توسط آن

هایرادیکال تولید یا و فلزی، لیت یونکی توسط فعل و انفعال بخش آنتراسیکلین، DNA دوکسوروبیسین به

حیاتی DNA عملکرد برای که ،II DNA توپوایزومراز است که شده داده نشان همچنین. ندزآسیب می آزاد

پوسته-هسته 911NK، NP .نیست سلول چرخه مخصوص داروسم سلولی فعالیت. کنداست، را مهار می

هنگامی(. 215) هستند دوکسوروبیسین شده با دارکپسول کوپلیمر مبتنی بر بلوک PEG توسط شده تشکیل

155

نانومتر 50 متوسط قطر با( پلیمری هایمایسل) پایدار NP آنها شوند،می حل آبی فاز در 911NK اجزای که

تومور رگ هایدیواره طریق از انتخابی صورت نفوذپذیری، به افزایش ، با911NKنانوذره .دهندتشکیل می

و ،(214) تومور دیده شده هایبافت در بار اولین برای که عروقی افزایش نفوذپذیری(. 215) کندنفوذ می

این( 219) همکارانش و یاتوکو (.216-215) شده است مشاهده عفونی و التهابی هایبافت در همچنین سپس

و دهندرا افزایش می نفوذپذیری آسیب دیده همچنین بالون کرونر هایشریان که را مطرح کردند فرضیه

آسیب بالون که کردند تایید باشند. آنها 911NK برای خوب هدف یک توانندمی آنها که کردند پیشنهاد

آبی رنگ از استفاده با روز هفت حداقل مدت به عروق پذیری نفوذ در پایداری و مالحظه قابل افزایش باعث

بافتی هایغلظت یافته است؛ افزایش پذیری نفوذ آن در که عروق، ضایعه در 911NKتجمع .شودایوانز می

با دوکسوروبیسین مقایسه در 911NK از IV تزریق از پس ساعت سه باالتر، برابر چهار تا دوکسوروبیسین،

شده مشاهده شود،می استفاده کنترل عنوان که به سالم مقابل هایشریان در دارو پایین سطوح. باشدآزاد می

سطحی بار و شد،با کافی ذخیره افزایش برای که ،NP شده است: اندازه داده نسبت عامل دو به تجمع. است

. دیده ایجاد کند آسیب خونی در مجرای مثبت بار با مجرا سطح با دار کردنفرمول یک جاذبه که ،NPمنفی

-بالون انجام می آسیب از پس روز شش تا سه و ، اما نه تنها دوکسوروبیسین، بالفاصله911NKاز IV تزریق

دو هر در آسیب از پس هفته چهار موش اروتیدک شریان در مجدد تنگی ایجاد توجهی قابل طور به شود و

NP مجدد اثر ضد تنگی شده است که داده نشان ایمینواستین با. کندمهار می آسیب-دو و -تک مدل

جذب مهار یا و (ای خزان یاختهآپوپتوز ) افزایش به توجه جای به ها،SMC تکثیر مهار توسط دوکسوروبیسین

توسط مختلف هایسیتوکین بیان که داده است نشان RNA حفاظت روش. آیدمی دست به التهابی سلول

911NK، با کننده دلگرم نتایج با حتی حال، این با. شده است مهار آپوپتوز، به مربوط هایمولکول از نه اما

دوکسوروبیسین باالی سمیت به توجه با دار کردنفرمول نوع این کلینیکی استفاده ،911NKذرات از استفاده

.شده است دمحدو

1پاکلیتاکسل

PXL شودمی سرطان استفاده درمان برای است و به صورت بالینی قوی تکثیری ضد یک داروی .PXL ،

نیاز مورد هایمیکروتوبول طبیعی غیر ثبات باعث و دهدتوبولین را افزایش می β و α واحدهای شدن پلیمریز

سلولی اسکلت در ساختاری تغییرات پایین، هایار دارومقد در(. 251،250) شودمی M-فاز به 2Gانتقال برای

. شودرا باعث می طوالنی دوره یک برای هاSMC مهاجرت و تکثیر و رشد کامل با مهار به طور تقریبی

دارویی به صورت هایاستنت تعبیه طریق از عروق مجدد تنگی از پیشگیری برای PXL تحویل ترینشایع

تنگی درمان برای PXLنانوذره سیستمی تجویز امکان( 252) کارانشهم کولودجی و(. 25) است محلی 1 Paclitaxel

159

با استنت شریانی یک بخش PXL سیستمی تحویل که است منطقی. اندمجدد را مورد بررسی قرار داده

این با. آسان فراهم کند هدف با تنظیم مقدار دارو و متعدد، ضایعات درمان دارو، مواجه با در تریکنواخت

فقط IV سیستمی تزریق. شودتجویز می ایلیاک دو شاخه محلی به صورت به NP که داشت توجه باید حال،

جدید NPدار کردنفرمول یک شده استفاده NP. شودمی استفاده روز 25 در مقدار دارو تکرار برای

تثبیت عنوان به آلبومین از استفاده با. (251باشد )می PXL (nPXL)از nm 110تثبیت شده با اندازه -آلبومین

ساعت در 25 تا 1 از طوالنی تزریق میزان و( پروفیالکسی وجود با) حساسیت شدید هایواکنش کننده،

مقدار (. 255) رفع شده است ماده فعال در سطح عنوان به EL 1حاوی سرموفور قبلی nPXL با ارتباط

به ایلیاک دو شاخه در بالون کاتتر یک طریق از دقیقه 10 شریانی داخل تزریق یک عنوان به nPXL هایدارو

،nPXL. شده است تجویز طرفه دو ایلیاک شریان استنت از کاشتن پس بالفاصله ،NZ سفید هایخرگوش

. دهدمی کاهش ناتمام درمان با همراه پاسخ،-مقدار دارو یک روش در شده تولید روز 25 رشد نئواینتیما در

پایدار (kg/mg 4آزمایش ) مورد مقدار دارو باالترین با nPXL تک مقدار دارو بعد از روز 90 از پس اثر

از پس روز 25 وریدی تجویز شده است و داخل صورت به kg/mg 4/1دوم مقدار دارو حال، این با. نیست

. گرددمی منجر کامل به طور تقریبی بهبودی به روز 90 نئواینتیما در تشکیل مداوم کاهش با گذاری استنت

ارائه سمیت کاهش با درمان ضد تنگی مجدد یک است ممکن PXL جدید فرمول که است هشد پیشنهاد

اثبات مزایای حال، این با. کند غلبه دارو پوشش هایاستنت هایمحدودیت از برخی است بر ممکن دهد که

.دارویی وجود ندارد استنت تعبیه ،2تاکسیوس موفقیت باال، بالینی، ای طی استفادهشده

سیستمی هدف یک برای ستمیسی تحویل

تکامل اجازه مجدد تنگی پیشرفت در حیاتی عامل یک عنوان به ذاتی ایمنی دخالت از بهتر درک و بینش

منجر درمانی که پاسخ باعث ذاتی ایمنی. دهدرا می ایمنی هایسلول علیه مستقیما جدید، سیستمی درمان یک

زخم در کلیدی نقش ها یکبیگانه خوار/هامونوسیت. (254-251شود شده است )نئواینتیما می تشکیل به

بالینی و تجربی هایداده ظهور با(. 259،255) کنندمی بازی خونی عروق مجدد در تنگی نتیجه در و التهاب،

و سلولی تکثیر قوی از میزان بینی یک پیش عروق دیواره در التهابی سلول تعداد که داده شده است نشان

آسیب از نئواینتیما پس هایسلول %60 بیش از هابیگانه خوار/هامونوسیت(. 241،240) است انتیما ضخامت

شکافی کالبد هاینمونه در و غیرانسانی پستاندار و خوک، خرگوش، هایمدل در استنت-تحریک شریانی

تعداد که (242) شده است داده نشان همکارانش و فوکودا توسط تازگی به(. 241) گیرندانسان را در بر می

-می استنت کاشت از پس روز دو خودش اوج و یافته افزایش انسانی بیماران گردش خون در هایمونوسیت

1 Cremophor 2 Taxus

140

استنت نئواینتیما در حجم با قابل توجهی مثبت ارتباط استنت کاشت از بعد مونوسیت تعداد حداکثر و رسد،

.داده است استنت نشان کاشت بیماران بعد از پیگیری در ماه شش در

ایماده پیش که استخوان مغز از نخاع و قلب بنیادی هایسلول از آنها. وابسته هستند MPS به هابیگانه خوار

و ها،نوتروفیل ها،استئوکالست قرمز، هایگلبول ها،لنفوسیت یعنی، خونساز هستند، هایسلول تمام برای

هایسلول استخوان، مغز در معین تفکیک مراحل از پس(. 241) گیرندسرچشمه می ایهسته تک بیگانه خوار

بافت هایبخش و به کند،می خون حرکت سمت گردش به که داده، افزایش ها رامونوسیت حاصل بنیادی

از ضروری بخش یک هابیگانه خوار. کنندها را تولید میبیگانه خوارهای سلول و کرده، مورد نظر مهاجرت

و نوسازی بین تعادل با ثابت تعداد یک صورت به آنها رمال بدن،پایداری ن حالت در ایمنی هستند؛ سیستم

به(. 245-246) کندتغییر می توجهی قابل طور به هابیگانه خوار تولید و توزیع التهاب، در. سلول هستند مرگ

طور به التهاب محل به آنها مهاجرت و خون گردش هایمونوسیت مقدار التهاب، مانند محرک یک دنبال

بیگانه و هامونوسیت سیستمی کردن فعال غیر که اندکرده فرض نویسندگان. یابدمی افزایش جهیتو قابل

هامونوسیت برای هدفمند درمانی عوامل منظور به. نئواینتیما شود تشکیل تضعیف به منجر است ممکن هاخوار

که) MPS هایسلول توسط آسانی به هالیپوزوم. اندها استفاده کردهلیپوزوم از نویسندگان ها،بیگانه خوار و

بیگانه توسط فرآیند ها،نوتروفیل حدی، تا ها، وبیگانه خوار به ویژه، (شده است نامیده RES عنوان به قبال

تضعیف برای هابیگانه خوار و هامونوسیت تخلیه برای خاص سلول تحویل سیستم. شوندجذب می خوار

تواندمی شود،می بیگانه خوار غیر های سلول برای سمیت ترینکم باعث که حالی در فرآیندهای تنگی مجدد،

(. 254) مفید باشد

آمده دست به( 245) کاراگینان (، و241ی نسوز )سیلیس، پنبه ذرات دیگر، تجویز توسط قبال مونوسیت تخلیه

-می ه خواربیگان غیر هایسلول روی بر ناخواسته اثرات همچنین و جزئی تخلیه به منجر هاروش این. است

منظور به( BP) بیوفسفونات یک حاوی لیپوزومی دار کردنفرمول یک بار از اولین ( برای249) رویجن .شوند

-مونوسیت تخلیه طریق از مجدد تنگی درمان برای لیپوزوم. کرده است استفاده سیستمی هایمونوسیت تخلیه

گردش در زمان هالیپوزوم اندازه بنابراین ار باشد،برخورد مطلوبی از اندازه توزیع باید برای هابیگانه خوار/ها

به هاترجمه اندازه افزایش که صورت است به این مشابه ترکیب از هالیپوزوم برای کلی روند. شودکنترل می

.کندگردش خون کمک می هامونوسیت توسط ویژه به ،MPS (95،91) توسط ترسریع جذب

و شوندحذف می خنثی از ترسریع باردار هایلیپوزوم است؛ همیم همچنین عامل هالیپوزوم سطحی بار

ترکیب اثر(. 260،229،61) خواهند شد حذف مثبت بار با هایلیپوزوم از سریعتر منفی بار با هایلیپوزوم

گردش زمان. باشدمی بار اثر با مرتبط که است دیگری مهم عامل خاص، انتقال فاز با لیپیدها انتخاب لیپیدها،

عمر آن طول باال، فاز انتقال لیپیدهای گنجاندن بنابراین است، وابسته نفوذپذیری هایبررسی و غشاء تراکم هب

141

در خیلی مهمی یک نقش احتماال لیپوزومها در کلسترول حضور. دهدمی افزایش خون گردش را در

نبود در(. 261) دارد نبد داخل در طوالنی گردش خون زمان نتیجه، در و غشاء الیه پایدار دو نگهداری

اجزای ش،ایره از پس و هستند ثبات بی( HDL) باال چگالی با لیپوپروتئین ذرات توسط هالیپوزوم کلسترول،

بین منفی همبستگی کلسترول، با هالیپوزوم(. 261،262) شوند حذف خون گردش از آسانی به تواندآنها می

درمان برای بهینه لیپوزومی دارویی فرمولیک طراحی(. 262) کنندپالسما بازی می در ثبات و پاکسازی

به nm 200حدود در منفی بار با هایلیپوزوم. هم است با عوامل این تمام گرفتن نظر در نیازمند مجدد تنگی

. شوندمی داده ترجیح کمتر سیستمی سمیت و هامونوسیت توسط باال بیگانه خوار ظرفیت بین سازگاری علت

هایلیپوزوم. است ضروری کلسترول ترکیب با پالسما، پایداری و مطلوب شایره به یابیدست منظور به

فعالیت بهبود و بهتر ظرفیت به رسیدن برای کلسترول، حاوی nm 20متوسط اندازه با بار منفی و متعارف،

هایسلول ین،بنابرا. اندشده استفاده پالسما ثبات و مناسب شایره الگوی زمان، همان در و بیگانه خوار

MPS، هدف هستند عروق مجدد تنگی سیستمی درمان برای ها،مونوسیت بیشتر.

هافسفوناتبیس

BP،غیرفعال کردن طریق از استخوان تحلیل مانع که داروها هستند از خانواده یک یابی،عوامل استخوان ها

خوردگی استخوان،مانند لسیم،ک به مربوط اختالالت چندین در به صورت بالینی شوند واستئوکالست می

نفوذ هاسلول به که هستند دوستآب های باردارمولکول هاBP. شوندمی استفاده استخوان پوکی و تومور

-می استخوان انباشته بافت در عمده طور به آنها حیوانات، یا و بیماران به تجویز از پس(. 264،265) کنندنمی

استخوان بدنی در آزمایشات اثر(. 265-266) شوندرار حذف میاد در خون گردش از سرعت به و شوند،

بیگانه و هااستئوکالست. متوسط است هااستئوکالست توسط BP استخوان جذب بیگانه خوار با هاBP توسط

ذرات، مقدار دارو تشکیل. گذارندرا به اشتراک می استخوان مغز در رایج خونساز بنیادی یک سلول هاخوار

جمله، از ،بیگانه خوار هایسلول به هاBP سلولی داخل تحویل افزایش منظور به توانندمی ها،لیپوزوم

(. 261،249)گیرد قرار استفاده مورد حیوانات در و سلولی کشت در ها،بیگانه خوار/هامونوسیت

-استرویلاز دیترکیبی هالیپوزوم. شوندتهیه می نازک لیپیدی پوشی الیهآبتوسط منفی بار با هایلیپوزوم

،1:2:1 نسبت به ترتیب در( CHOL) کلسترول و (DSPG)گلیسرول ، فسفاتیدیل(DSPC)کولین فسفاتیدیل

بیگانه /هامونوسیت توسط بیگانه خوار از پس و هستند، سمی غیر آنیونی هایلیپوزوم(. A1شکل ) هستند

این دارو،. شوندگسسته می بیگانه خوار یزوزوم درل فسفولیپازهای تاثیر تحت هالیپید لیپوزوم دو الیه ها،خوار

از تراوش توسط آزاد، BP این، بر عالوه. شودمی منتشر سلول درون و به شده، حل آبی هایقسمت در

ساز و سوخت زدن برهم به قادر که مقادیری هاسلول شود،می مرده آزاد هایبیگانه خوار از یا و هالیپوزوم

نامیده شده "خودکشی" روش لیپوزوم،-واسطه بیگانه خوار روش، این. واهند کردنخ را وارد بدن هستند

142

بررسی منظور به حیوانات در بدن مختلف هایقسمت از هابیگانه خوار بردن بین از برای شدت به است، و

(. 265) گرفته است قرار استفاده مورد ایمنی شناسی و آسیب شناسی شرایط در هابیگانه خوار نقش

کشت میکروب در آزمایشگاه) انسانی هایمونوسیت و (265RAWسلول ) پوشش ها،یگانه خوارب در

فعالیت هالیپوزوم در هاBP کردن دارکپسول که شده است مشخص بسیاری، راندرون هایدر سلول ،(ابتدایی

و هاSMC. (B1( )212-269دهد )شکل افزایش می آزاد داروی با مقایسه در برابر 1000 به 20 را آنها مهاری

هاسلول به بیگانه خوارافزایش (. 254) باشندمی حساس لیپوزومی دارورسانی به( هاEC) کلونی ساز هایسلول

مثبت لیپیدهای با بار(. 261،229،61،49،54) آید دست به هالیپوزوم مثبت و منفی بار توسط است ممکن

لیپوزومی هایفسفوناتبیس سطحی بار چگالی. اندفتهقرار نگر تایید مورد بالینی استفاده برای FDA توسط

(LBPها)، شده سازی بهینه شده داراز داروهای کپسول موثر سلولی داخل تحویل و تراوش حداقل برای

(.211،260) است

سبب و التهاب، افزایش به و منجر کنند،می رشد را ترشح فاکتورهای و هاسیتوکین فعال، هایبیگانه خوار

(. 211-250) شودشریان می شدن تنگ و نئواینتیما تشکیل شریانی، مجرای سمت به مهاجرت و SMC تکثیر

BP،ترشح نوسان با سلول متابولیسم متداول مهار از اعم سلولی، متابولیسم در متعددی بیوشیمیایی اثرات ها

باشندمی التهابی ضد واصخ دارای اتیدورنات و های غیرآمینه مانند کلودروناتBP(. 251) سایتوکاین دارند

کلودرونات آمینه، های غیرBP با مقایسه در. دهندمی کاهش را محرک بر سیتوکین ترشح آنها(. 255-252)

کشد،ها را نمیسلول که یمقدار دارو در پامیدرونات و آلندرونات آمین، حاوی هایBP اتیدورنات، و

-می نشان ها را از خودبیگانه خوار از هاسیتوکین ترشح یالقا با بیگانه خوار هایعمل در التهابی پیش خواص

-نوتروفیل پذیر توسطواکنش اکسیژن هایگونه ترشح همچنین هاBP که است شده داده نشان(. 254) دهند

دهند کاهش می شرایط آزمایشگاهی را در هابیگانه خوار و ای،هستهچند ریختی های لکوسیت انسانی، های

(255-256.)

لیپوزومی کلودرونات. دهدآنها را افزایش می قدرت لیپوزومی دارویی فرمول در هاBP کردن دارکپسول

(LC)، 265 از سایتوکاین ترشح کننده مهار از یک ترقوی برابر ده از بیشRAW (. 259)باشدمی آزاد داروی

PDGF-BB برای ، یک جذب کننده شیمیایی قوی SMCثانویه نتیمانئوای تشکیل در درگیر عروقی های

اند کهنشان داده نویسندگان آزمایشگاه در شده انجام مطالعات بدنی در(. 291،290) است عروق آسیب برای

از %114 تا ای مالحظه قابل بطور( تیروزیندار کردن فسفوریل مثال، عنوان به) PDGFβR سازی فعال

در آن که حالی در است، یافته افزایش نشده درمان هایموش آسیب دیده بالون هایشریان در پایه سطوح

بیگانه (. 269( )پایه فعالیت زیر مثال، عنوان به) است تشخیص قابل سختی به LC با درمان تحت هایموش

را زخمی مجرای به هاSMC مهاجرت که ها هستند،سیتوکین و رشد فاکتورهای از غنی منبع یک هاخوار

141

( خرگوش و موش) تحت درمان حیوانات در هاواسطه این سازی فعال از جلوگیری(. 255) بخشندتسهیل می

مهاجرت کاهش تواندمی که باشد،ضایعه می در PDGF-BB پروتئین سطوح توجه قابل کاهش به مربوط

SMC کاهش با رابطه در نویسندگان هایداده. دهد توضیح را تحت درمان حیوانات در نئواینتیما تشکیل و

(. 254) هستند آسیب از پس ،MMP -2 و فعالیت β1-IL، TNFα، NFκBخون، و شریانی هایسیتوکین

و فعال سازی کاهش باعث که محلی است، التهابی هایواسطه بیان منجر به کاهش سیستمی غیرفعال شدن

.شودمی نئواینتیما تشکیل کاهش و SMC تکثیر

بافت، و بیگانه خوارهای ،(FACS) خون هایمونوسیت ها،LBP که شده است گزارش نویسندگان توسط

-کاهش می را( استنت گذاری بدون یا با)خرگوش بالون آنژیوپالستی مدل در (کولتر) WBC تعداد کل

تجمع بیگانه و بافتی نفوذ همچنین و گردش خون هایمونوسیت ،LBP سیستمی تجویز(. 269،254) دهند

بین قابل توجهی اختالف نه با جراحی، عمل از بعد ساعت WBC 55دهد. تعداد خوارها را کاهش می

آسیب از پس ساعت 55 و 25 در مونوسیت تعداد. (269یابد )می کمی افزایش LBPهای گروه و شاهدها

کاهش. باشدمی ترپایین توجهی قابل طور به هاLBPحیوانات تحت درمان با در گذاری استنت و بالون

. است گذرا و جزئی ها،LBP وریدی تزریق از پس زرو شش مدت به WBC افزایش و خون هایمونوسیت

درمان با های تحتخرگوش در مجروح شریانی محل در بیگانه خوارها تعداد مشخص-کاهش محلی

LBP،در بافت بیگانه خوارهای تعداد این، بر عالوه(. 254) شودمی مشاهده آسیب از پس روز شش و سه ها

.یابدمی کاهش درمان از پس روز 6 در هاLBP توسط طحال و کبد

اثرات هاLBP که تصور این کمک به برای BP بدون یا با رودامین، فلورسانس، نشانگر با شده لود ها لیپوزوم

سیستمی هایمونوسیت کاهش(. 269،254) اندگرفته قرار استفاده مورد شودسیستمی اعمال می آنها به طور

واقع، در. شودمی هالیپوزوم شریانی جذب کاهش منجر به ندحمل کن باید مجروح به محل ها را لیپوزوم که

LBPمجروح را کاهش شریان دیواره در فلورسانس عالمت توجهی قابل طور به شده نشاندار فلورسانس های

. شودمی داده تشخیص BP بدون عظیم فلورسانس که حالی در دهند،می

LBPدرمانی اثر بررسی با سطح کلسترول باال برای ایهخرگوش و هاموش به مختلف مقدار داروهای در ها

.شده است تزریق

آنژیوپالستی مدل یک عنوان به ایگسترده طور به بالون کاتتر یک توسط موش کاروتید آسیب شریان

دیدگی آسیب از شکل این. باشدمی فوم هایسلول بدون "تکثیر" مدل موش، یک مدل. است شده استفاده

برهنه سطح در و شوند،می پخش چسبند،ها میآن پالکت در شود کهمی ترومبوز زخم و فوری انعقاد باعث

و کلودرونات ها،LBP. کندتکثیر می به شروع SMC بعد، ساعت 25 حدود و ،شریان بدون ذره گرانولی

نتیمانئوای تشکیل زیاد. شده است تزریق ،mg/kg 14و mg/kg 1 ترتیب های صبرا نر، بهموش به آلندرونات،

145

که زمانی( LA) لیپوزومی آلندرونات و LC. شده است مشاهده شاهد حیوانات در لومینال منطقه کاهش و

IV های نسبت. کنندانتیما را متوقف می رشد شود تجویز + 6 و -1 روز درN/M به ترتیب %69% و 60توسط

(.292،269،254)یابد می کاهش ،LA و LC برای

با: DSPC:DSPG:CHOLهای از لیپوزوم Cryo-TEMمیکروسکوپ (A)در انتهای کتاب ببینید.( )قسمت رنگی را .3 شکل

-فرمول اثر (B) .دفع شده است μm 2/0کربنات پلی غشاهای طریق از و است، آمده دست نازک به پوشی الیهآب روش از استفاده

هامنحنی. 265RAW سلول بقای در داروی آزاد و خالی ،(آلندرونات و کلودرونات( )هاBP) هافسفوناتبیس: لیپوزومی دار کردن

(C)شده است. تعیین 100٪ (n=1با ) تنها بافر در سلول تعداد .دهندمی را نشان BP مختلف هایغلظت با سلول مهار درصد

144

آمیزی نگر) روز 25 هیپرکلسترولمیک در ایلیاک خرگوش شریان هایاز استنت و پایین باال قدرت هایفوتومیکروگراف

ایمیله نمودار (D)(. VIو V) mg/kg 6( و IVو III) mg/kg 1 LAبا درمان تحت حیوانات از و( II و I) شاهد از (ورهوف

تنگی مجرا در کاهش ایمیله نمودار (E) .دهدمی را نشان تحت درمان حیوانات در مجرا منطقه افزایش و انتیما منطقه در کاهش

n ،04/0>P=16گروه / ها)شریان LA-رماند تحت حیوانات در( %)منبع: . لیپوزومی آلندرونات ،LA: مخفف دهد.می ( را نشان*

.269و 292 مرجع

. باشدمی فوم هایسلول شامل زیرا انسانی است، مدل سازی شبیه با سطح کلسترول باال خرگوش مدل

شوند می تزریق بعد روز شش و الونب آنژیوپالستی از قبل روز یک آلندرونات و لیپوزومی کلودرونات

(mg/kg 14 وmg/kg 4/1، ترتیب به)، لومینال تنگی و انتیما افزایش تعداد سلول از توجهی قابل تضعیف و

BP خالی، هایلیپوزوم شاهد: در %14±5 تنگی از(. 269،254) شودجراحی ایجاد می عمل از بعد روز 25

استنت روش. یابدمی ( کاهشmg/kg 1) LAبا درمان %65±4 و LC درمان با %51±5 به آزاد و سالین،

هایسلول و SMC از تشکیل شده المرکز متحد نئواینتیما فراوان تشکیل به منجر ایلیاک شریان در گذاری

گذاری استنت از پس روز 25 مجرا، تنگی. شودهم بیرون می و مجرا هم داخل نئواینتیما رشد با فوم،

را نئواینتیما تشکیل توجهی قابل طور به شاهد هایگروه با مقایسه ( درmg/kg 1) LA. باشدمی 11±45%

mg/kg 14 LC یا mg/kg 6 LA یا 1 با درمان تحت حیوانات بین توجهی قابل تفاوت. دهدمی کاهش

(. C1 شکل) نشده است مشاهده

یا و LC( mg/kg 14از ) اییچندت مقدار دارو اند؛گرفته قرار بررسی مورد مختلف ی مصرفیمقدار دارو

(mg/kg 4/1 )LA ی مقدار دارو یک عنوان به اثر همان بعد، روز شش و بالون آنژیوپالستی از قبل روز یک

نداشته اثری جراحی عمل از بعد روزه شش تزریق تا -1 از تزریق زمان تغییر. دیده شده است -1 روز در معین

به 4/1 از مقدار دارو افزایش ، بامقدار دارو تنظیم آسیب، انزم در ،مقدار دارو تک ،LA درمان با. است

mg/kg 1 نویسندگان، توسط مجدد تنگی کاهش با اثر ارتباط دارو در قدرت(. 269) باشدمی نیاز مورد

های غیرآمینه BP در (.291،266آمده است ) دست¬بهکلودرونات <ISA-11-1<پامیدرونات<آلندرونات

منجر به آلندرونات، آمینه، BP کمتر قوی نسبت به مقدار از های متعددیدرمان تکلودرونابه عنوان مثال

استخوان پوکی و تومور استخوان خوار،مانند استخوان، به اختالالت مربوط نتیجه در و هااستئوکالست مهار

(. 254)آمده است دست¬به بیگانه خوار/هامونوسیت مهار با سازگاری اثر(. 264) شودمی

NP از استفاده نویسندگان ها،لیپوزوم در شده دارکپسول هایBP ضد تنگی مجدد اثر آمدن دست¬به از پس

هاBP حاوی پلیمری نانو ذرات دارویی فرمول یک آیا اینکه بررسی منظور به هدف، همان برای را پلیمری

هدف ها،لیپوزوم مشابه. انددهقرار دا تحقیق مورد اعمال کند، بیشتر هاLBP در مقایسه قابل اثر یک تواندمی

آنهارا افزایش بیگانه خوار که ذرات هایویژگی از آگاهی هابیگانه خوار/هامونوسیت موفق برای دادن قرار

146

در مهمی نقش همچنین سطح، شیمی و اندازه مانند ،NP فیزیکوشیمیایی خواص. مورد نیاز است دهدمی

افزایش با است ممکن بیگانه خوار(. 294،295) کنندمیبازی گردش خون از NP حذف و 1اپسونین جذب

بزرگتر، تمایل ذرات این، بر عالوه(. 296) یابد است افزایش منفی بار که زمانی خصوص به ذره، سطحی بار

مانند ،دوست¬آب عوامل کپسوله سازی(. 291) نسبت به ذرات کوچکتر دارند بیگانه خوار به بیشتری

BP،چالش خارجی آبی فاز برای عوامل تمایل دلیل به دوست چربی پلیمر یک مبتنی بر حامل در یک نانو ها

توسط است ممکن NP در هیدروفیلی هایBP کپسوله سازی وریبهره(. 299،295،224،50) است برانگیز

بهینه آب، در کمی محلول کلسیم با کمپلکس مانند آب، در کم حاللیت با های آنهانمک محلی تشکیل

ضد تنگی مجدد اثر و ،(200) شده است استفاده NP تهیه برای امولسیون-حالل تبخیر دوتایی شرو. شود

درمان برای NP دار کردنفرمول دیگر برخالف. گرفته است قرار بررسی مورد حیوانی هایمدل در آنها

برای اهBP رهش سرعت شده است، بررسی ش آهستهایی رهشیوه یک در درمانی عامل شایره مجدد تنگی

بیگانه تا کافی دوره یک برای گردش خون در دارو حفاظت کردن ،بیگانه خوار از طریق سلول سریع ورود

باشدمی دقیقه 20 عرض در دارو درصد 55 رهش با( ISA) فسفوناتآمینوبیس NP. است شده طراحی خوار

nmمتوسط اندازه و %69سازی کپسول عملکرد با ISA نانوذره. رسدمی پایان به ساعت دو عرض در رهش و

-می تزریق بالون آنژیوپالستی از قبل روز یک وریدی داخل صورت هم به و جلدی زیر صورت هم به ،192

مدل در روز 15 طی تنگی و انتیما افزایش تعداد سلول از توجهی قابل تضعیف به منجر (، وmg/kg 14) شود

-شاهد می NP یا و حامل محلول آزاد، ISA با درمان حتت شاهد حیوانات با مقایسه در موش کاروتید آسیب

جلدی به صورت زیر ،nm 221متوسط اندازه و %1/44کپسول سازی عملکرد با آلندرونات NP. شود

(mg/kg 4/1) تعداد و منجر به کاهش شده است، تجویز بالون آنژیوپالستی از پس روز شش و یک روز قبل

.شودخرگوش می مدل رد روز 25 طی تنگی و انتیما سلول

روی بر مهاری اثر توسط مستقیم غیر طور به هاSMC در تکثیر هاحامل نانو در هاBP کردن دارکپسول اثر

کاهش ها،حامل نانو در هاBPی از کپسول سیستمی تجویز با. گذارداثر می هابیگانه خوار/هامونوسیت

هایبیگانه خوار/هامونوسیت تعداد کاهش آید،یم دست به بافت هایبیگانه خوارو سیستمی هایمونوسیت

-ها حاصل میSMCتکثیر و مهاجرت آن از پس و شریان دیواره در آنها تجمع کاهش نتیجه در و موجود،

متفاوت مجدد تنگی در دیگر درمانی اقدام گونه هر نسبت به بیولوژیک، دادن قرار هدف روش، این. شود

مهار اثر برای سیستمی تجویز شوند، به صورت اگر حتی حامل، نانو دیگر دار کردنفرمول که حالی در. است

یک حاضر حال در شده دارهای کپسولBP باشند، اماعمل تنگی مجدد می با مرتبط محلی اتفاقات موضعی

اگر. استفاده هدفمند هستند مورد های دستگاه و روش از نظر صرف سیستمی، فرایند یک برای درمانی روش 1 Opsonin

141

اجازه که است صرفه به مقرون روشی تجویز شود، راحتی به است ممکن موثر باشد، بالینی محیط یک در

روش یک عنوان به است ممکن و گسترش یابد استنت تعداد و نوع انتخاب در پذیری انعطاف تا دهدمی

.استفاده شود خطر معرض در بیماران در کمکی

خالصه

روش دارو استنت تعبیه با مجدد، تنگی درمان برای ترین روشمطلوب نعنوا به محلی دارورسانی امروز، به تا

مورد بیشتر باید آنها سمیت و مدت دراز در اثر اگرچه، است؛ شده گرفته نظر بالینی در عملکرد در پیشرو

موارد در همچنین و خطر، معرض در هایگروه در ضد تنگی مجدد اثر این، بر عالوه. گیرد قرار بررسی

. تصویب نشده است هنوز دوشاخه یا دهانه ضایعات و ضایعات طوالنی کوچک، یمجراها

قرار بررسی گذشته مورد دهه چند طول که در محلی، مسیر مجدد تنگی از پیشگیری برای دیگر استراتژی

از ه،بالقو یافته بهبود تحویل سیستم یک هاحامل این. هستند NP و هالیپوزوم جمله از ها،حامل نانو گرفته،

-سلول دادن قرار هدف به قادر این، بر عالوه و محلی دارورسانی شوند، هستند وآنها ترکیب می که آنجایی

هم و دارویی هم به عنوان عوامل محلی تحویل در پلیمری NP و هالیپوزوم. دهندمی خاص ارائه های

لیپوزومی دار کردنفرمول جدد،م تنگی برای درمانی ژن زمینه در. باشندمی کارآمد بسیار ژن محصوالت

غیرایمنی برای ویروسی ناقل یا سطحی توسط بار دار کردنفرمول. اندگرفته قرار بررسی مورد متعددی

سلولی داخل محل و خاص هایسلول به آنها همچنین ترکیب و شریان دیواره طریق از آنها افزایش نفوذ

برای مجدد تنگی از پیشگیری برای درمانی ژن هایروش متما کنون، تا حال، این با. اندشده اصالح خاص

تنگی در درمانی ژن برای NP از استفاده. بالینی ناموفق بوده است مطالعات در بخش رضایت نتایج ایجاد

( محلول در آزاد داروی با) مجدد تنگی از پیشگیری برای سیستمی روش. است آن اولیه مراحل در مجدد

دارو درمانی سطوح که است این دلیل آن. بالینی ناموفق بوده است مطالعات در بخش ترضای نتایج ارائه برای

.نیامده است دست سیستمی به تجویز از پس دیده آسیب شریان در

شریانی سازی محلی به رسیدن جهت عروق مجدد تنگی برای سیستمی تجربی درمانی هایروش استراتژی

هدف در سیستمی تجویز فرد از هدف به منحصر روش. است دارویی عامل یک سیستمی تحویل از پس

این. است شده دارهای کپسولBP هایحامل نانو شود،می نامیده "بیولوژیکی دادن قرار هدف"که سیستمی،

که ،افزایش تعداد سلول در آشکار سیستمی بیماری یک عروق مجدد تنگی که الگویی از نظر تغییر روش

برای کاهش هدفمند شده دارکپسول هاBP. شده است داده توسعه است یستمیس هایی برای درمانسلول

مهمی نقش و شوند،می تبدیل دیده آسیب محل در هابیگانه خوار به که خون هستند، های گردشمونوسیت

از خاص، دار کردنفرمول خواص به گذاری هدف چنین. کنندبازی می عروق مجدد تنگی از دوره این در

موثری هایحامل NP و هم هالیپوزوم هم. دارد نیاز باال سطحی بار و بزرگ به طور نسبیذره زهاندا جمله

145

یک عنوان به ایکننده امیدوار بسیار نتایج باشند، و نشان دهندهها میمونوسیت به BP دادن قرار هدف برای

.خرگوش هستند و موش مجدد تنگی هایمدل در ضد تنگی مجدد درمان

مشخصات و آنها، هایویژگی کنترل دارو، توانایی افتادن دام باالی ظرفیت مختلف، یاندازه با هاحامل نانو

تجویز برای و هم دهد،می ارائه مجدد تنگی در درمانی عوامل برای سودمند تحویل سیستم یک دارو شایره

قابل مزایای تواندمی شود، استفاده درستی به اگر سیستمی، روش. باشدهم سیستمی مناسب می و موضعی

.دهد ارائه محلی دارورسانی از بیش توجهی

149

مراجع

1. Garas SM, Huber P, Scott NA. Overview of therapies for prevention of restenosis after

coronary interventions. Pharmacol Ther 2001; 92(2–3):165–178.

2. Bennett MR, O’Sullivan M. Mechanisms of angioplasty and stent restenosis:

implications for design of rational therapy, Pharmacol Ther 2001; 91(2):149–166.

3. Bittl JA. Advances in coronary angioplasty. N Engl J Med 1996; 335(17):1290–1302.

4. Chorny M, Fishbein I, Golomb G, Drug delivery systems for the treatment of restenosis,

Crit Rev Ther Drug 2000; 17(3):249–284.

5. Fischman DL, Leon MB, Baim DS, et al. A randomized comparison of coronary-stent

placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary-artery disease. N Engl J

Med 1994; 331(8):496–501.

6. Libby P, Ganz P. Restenosis revisited—new targets, new therapies. N Engl J Med 1997;

337(6):418–419.

7. Mintz GS, Popma JJ, Pichard AD, et al. Arterial remodeling after coronary angioplasty–

A serial intravascular ultrasound study. Circulation 1996; 94(1):35–43.

8. Hoffmann R, Mintz GS, Dussaillant GR, et al. Patterns and mechanisms of in-stent

restenosis—a serial intravascular ultrasound study. Circulation 1996; 94(6):1247–1254.

9. Lowe HC, Oesterle SN, Khachigian LM. Coronary in-stent restenosis: current status and

future strategies. J Am Coll Cardiol 2002; 39(2):183–193.

10. Mudra H, Regar E, Klauss V, et al. Serial follow-up after optimized ultrasound-guided

deployment of Palmaz-Schatz stents—in-stent neointimal proliferation without

significant reference segment response. Circulation 1997; 95(2):363–370.

11. Brasen JH, Kivela A, Roser K, et al. Angiogenesis, vascular endothelial growth factor

and platelet-derived growth factor-BB expression, iron deposition, and oxidation-

specific epitopes in stented human coronary arteries. Arterioscl Throm Vas 2001;

21(11):1720–1726.

12. Farb A, Sangiorgi G, Carter AJ, et al. Pathology of acute and chronic coronary stenting

in humans. Circulation 1999; 99(1):44–52.

13. Grewe PH, Deneke T, Machraoui A, Barmeyer J, Muller KM. Acute and chronic tissue

response to coronary stent implantation:pathologic findings in human specimen. J Am

Coll Cardiol 2000; 35(1):157–163.

14. Kornowski R, Hong MK, Tio FO, Bramwell O, Wu HS, Leon MB. Instent restenosis:

contributions of inflammatory responses and arterial injury to neointimal hyperplasia. J

Am Coll Cardiol 1998; 31(1):224–230.

15. Bayes-Genis A, Campbell JH, Carlson PJ, Holmes DR, Schwartz, RS. Macrophages,

myofibroblasts and neointimal hyperplasia after coronary artery injury and repair.

Atherosclerosis 2002; 163(1):89–98.

16. Herrman JPR, Hermans WRM, Vos J, Serruys PW. Pharmacological approaches to the

prevention of restenosis following angioplasty—the search for the holy-grail.1. Drugs

1993; 46(1):18–52.

17. Landzberg BR, Frishman WH, Lerrick K. Pathophysiology and pharmacological

approaches for prevention of coronary artery restenosis following coronary artery

balloon angioplasty and related procedures. Prog Cardiovasc Dis 1997; 39(4):361–398.

18. Faxon DP. Systemic drug therapy for restenosis—“Deja vu all over again,” Circulation

2002; 106(18):2296–2298.

160

19. Versaci F, Gaspardone A, Tomai F, et al. Immunosuppressive therapy for the prevention

of restenosis after coronary artery stent implantation (IMPRESS study). J Am Coll

Cardiol 2002; 39(5):15a–15a.

20. Colombo A, Drzewiecki J, Banning A, et al. Randomized study to assess the effectiveness

of slow- and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary

artery lesions. Circulation 2003; 108(7):788–794.

21. Grube E, Silber S, Hauptmann KE, et al. Six- and twelve-month results from a

randomized, double-blind trial on a slow-release paclitaxel-eluting stent for de novo

coronary lesions. Circulation 2003; 107(1):38–42.

22. Morice M, Serruys PW, Sousa JE, et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting

stent with a standard stent for coronary revascularization. New Engl J Med 2002;

346(23):1773–1780.

23. Moses JW, Leon MB, Popma JJ, et al. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in

patients with stenosis in a native coronary artery. New Engl J Med 2003; 349(14):1315–

1323.

24. Schofer J, Schluter M, Gershlick AH, et al. Sirolimus-eluting stents for treatment of

patients with long atherosclerotic lesions in small coronary arteries: double-blind,

randomised controlled trial (E-SIRIUS). Lancet 2003; 362(9390):1093–1099.

25. Marx SO, Jayaraman T, Go LO, Marks AR. Rapamycin-FKBP inhibits cell cycle

regulators of proliferation in vascular smooth muscle cells. Circ Res 1995; 76(3):412–

417.

26. Poon M, Marx SO, Gallo R, Badimon JJ, Taubman MB, Marks AR. Rapamycin inhibits

vascular smooth muscle cell migration. J Clin Invest 1996; 98(10):2277–2283.

27. Park SJ, Shim WH, Ho DS, et al. A paclitaxel-eluting stent for the prevention of

coronary restenosis. N Engl J Med 2003; 348(16):1537–1545.

28. Stone GW, Ellis SG, Cox DA, et al. A polymer-based, paclitaxel-eluting stent in patients

with coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 350(3):221–231.

29. Ahsan FL, Rivas IP, Khan MA, Suarez AIT. Targeting to macrophages: role of

physicochemical properties of particulate carriers-liposomes and microspheres—on the

phagocytosis by macrophages. J Control Release 2002; 79(1–3):29–40.

30. Allen TM, Moase EH. Therapeutic opportunities for targeted liposomal drug delivery.

Adv Drug Deliv Rev 1996; 21:117–133.

31. Kreuter J. Drug Targeting with nanoparticles. Eur J Drug Metab Ph 1994; 19(3):253–

256.

32. Leroux JC, Cozens R, Roesel JL, et al. Pharmacokinetics of a novel HIV-1 protease

inhibitor incorporated into biodegradable or enteric nanoparticles following intravenous

and oral administration to mice. J Pharm Sci 1995; 84(12):1387–1391.

33. Moghimi SM, Hunter AC, Murray JC, Long-circulating and target-specific

nanoparticles: theory to practice. Pharmacol Rev 2001; 53(2):283–318.

34. Nishioka Y, Yoshino H. Lymphatic targeting with nanoparticulate system. Adv Drug

Deliv Rev 2001; 47(1):55–64.

35. Torchilin VP. Drug targeting. Eur J Pharm Sci 2000; 11(suppl 2):S81–S91.

36. Yokoyama M, Okano T. Targetable drug carriers: present status and a future perspective.

Adv Drug Deliver Rev 1996; 21:77–80.

37. Gabizon A, Chemla M, Tzemach D, Horowitz AT, Goren D. Liposome longevity and

stability in circulation: effects on the in vivo delivery to tumors and therapeutic efficacy

of encapsulated anthracyclines. J Drug Target 1996; 3(5):391–398.

161

38. Gabizon A, Chisin R, Amselem S, et al. Pharmacokinetic and imaging studies in patients

receiving a formulation of liposome-associated adriamycin. Br J Cancer 1991;

64(6):1125–1132.

39. Gabizon A, Papahadjopoulos D. Liposome formulations with prolonged circulation time

in blood and enhanced uptake by tumors. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85(18):6949–

6953.

40. Govender T, Stolnik S, Garnett MC, Illum L, Davis SS. PLGA nanoparticles prepared

by nanopre cipitation: drug loading and release studies of a water soluble drug. J Control

Release 1999; 57(2):171–185.

41. Torchilin VP. Liposomes as targetable drug carriers. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst

1985; 2(1):65–115.

42. Torchilin VP. Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers. Nat Rev Drug

Discov 2005; 4(2):145–160.

43. Szoka F, Olson F, Heath T, Vail W, Mayhew E, Papahadjopoulos D. Preparation of

unilamellar liposomes of intermediate size (0.1–0.2 mumol) by a combination of reverse

phase evaporation and extrusion through polycarbonate membranes. Biochim Biophys

Acta 1980; 601(3):559–571.

44. Olson F, Hunt CA, Szoka FC, Vail WJ, Papahadjopoulos D. Preparation of liposomes of

defined size distribution by extrusion through polycarbonate membranes. Biochim

Biophys Acta 1979; 557(1):9–23.

45. Kosobe T, Moriyama E, Tokuoka Y, Kawashima N. Size and surface charge effect of 5-

aminolevulinic acid-containing liposomes on photodynamic therapy for cultivated cancer

cells. Drug Dev Ind Pharm 2005; 31(7):623–629.

46. Zhu J, Yan F, Guo Z, Marchant RE. Surface modification of liposomes by saccharides:

vesicle size and stability of lactosyl liposomes studied by photon correlation

spectroscopy. J Colloid Interface Sci 2005; 289(2):542–550.

47. Nomura SM, Mizutani Y, Kurita K, Watanabe A, Akiyoshi K, Changes in the

morphology of cell-size liposomes in the presence of cholesterol: formation of neuron-

like tubes and liposome networks. Biochim Biophys Acta 2005; 1669(2):164–169.

48. Nagayasu A, Uchiyama K, Kiwada H. The size of liposomes: a factor which affects their

targeting efficiency to tumors and therapeutic activity of liposomal antitumor drugs. Adv

Drug Deliv Rev 1999; 40(1–2):75–87.

49. Ishida O, Maruyama K, Sasaki K, Iwatsuru M. Size-dependent extravasation and

interstitial localization of polyethyleneglycol liposomes in solid tumor-bearing mice. Int

J Pharm 1999; 190(1):49–56.

50. Bajoria R, Contractor SF. Effect of the size of liposomes on the transfer and uptake of

carboxyfluorescein by the perfused human term placenta. J Pharm Pharmacol 1997;

49(7):675–681.

51. Nagayasu A, Shimooka T, Kiwada H. Effect of vesicle size on in vivo release of

daunorubicin from hydrogenated egg phosphatidylcholine-based liposomes into blood

circulation. Biol Pharm Bull 1995; 18(7):1020–1023.

52. Nagayasu A, Shimooka T, Kinouchi Y, Uchiyama K, Takeichi Y, Kiwada H. Effects of

fluidity and vesicle size on antitumor activity and myelosuppressive activity of

liposomes loaded with daunorubicin. Biol Pharm Bull 1994; 17(7):935–939.

53. Liu D, Mori A, Huang L. Role of liposome size and RES blockade in controlling

biodistribution and tumor uptake of GM1-containing liposomes. Biochim Biophys Acta

1992; 1104(1):95–101.

54. Jones MN, Nicholas AR. The effect of blood serum on the size and stability of

phospholipid liposomes. Biochim Biophys Acta 1991; 1065(2):145–152.

162

55. Barza M, Stuart M, Szoka F, Jr. Effect of size and lipid composition on

thepharmacokinetics of intra vitreal liposomes. Invest Ophthalmol Vis Sci 1987;

28(5):893–900.

56. Sato Y, Kiwada H, Kato Y. Effects of dose and vesicle size on the pharmacokinetics of

liposomes. Chem Pharm Bull (Tokyo) 1986; 34(10):4244–4252.

57. Richards RL, Habbersett RC, Scher I, et al. Influence of vesicle size on

complementdependent immune damage to liposomes. Biochim Biophys Acta 1986;

855(2):223–230.

58. Magin RL, Hunter JM, Niesman MR, Bark GA. Effect of vesicle size on the clearance,

distribution, and tumor uptake of temperature-sensitive liposomes. Cancer Drug Deliv

1986; 3(4):223–237.

59. Schwendener RA, Lagocki PA, Rahman YE. The effects of charge and size on the

interaction of unilamellar liposomes with macrophages. Biochim Biophys Acta 1984;

772(1):93–101.

60. Margolis LB, Neyfakh AA, Jr. The distribution of solid liposomes of different size on

the surface of epithelial cells. Eur J Cell Biol 1983; 31(2):256–262.

61. Yager P, Sheridan JP, Peticolas WL, Changes in size and shape of liposomes undergoing

chain melting transitions as studied by optical microscopy. Biochim Biophys Acta 1982;

693(2):485–491.

62. Rahman YE, Cerny EA, Patel KR, Lau EH, Wright BJ. Differential uptake of liposomes

varying in size and lipid composition by parenchymal and kupffer cells of mouse liver.

Life Sci 1982; 31(19):2061–2071.

63. Juliano RL, Stamp D. The effect of particle size and charge on the clearance rates of

liposomes and liposome encapsulated drugs. Biochem Biophys Res Commun 1975;

63(3):651–658.

64. Lasic DD. Novel applications of liposomes. Trends Biotechnol 1998; 16(7):307–321.

65. Lasic DD, Martin FJ, Gabizon A, Huang SK, Papahadjopoulos D. Sterically stabilized

liposomes: a hypothesis on the molecular origin of the extended circulation times.

Biochim Biophys Acta 1991; 1070(1):187–192.

66. Lasic DD, Vallner JJ, Working PK. Sterically stabilized liposomes in cancer therapy and

gene delivery. Curr Opin Mol Ther 1999; 1(2):177–185.

67. Papahadjopoulos D, Allen TM, Gabizon A, et al. Sterically stabilized liposomes:

improvements in pharmacokinetics and antitumor therapeutic efficacy. Proc Natl Acad

Sci USA 1991; 88(24):11,460–11,464.

68. Woodle MC, Lasic DD. Sterically stabilized liposomes. Biochim Biophys Acta 1992;

1113(2):171–199.

69. Hosokawa S, Tagawa T, Niki H, Hirakawa Y, Nohga K, Nagaike K. Efficacy of

immunoliposomes on cancer models in a cell-surface-antigen-density-dependent manner.

Br J Cancer 2003; 89(8):1545–1551.

70. Huang A, Kennel SJ, Huang L. Interactions of immunoliposomes with target cells. J Biol

Chem 1983; 258(22):14,034–14,040.

71. Allemann E, Gurny R, Doelker E. Drug-loaded nanoparticles—preparation methods and

drug targeting issues. Eur J Pharm Biopharm 1993; 39(5):173–191.

72. Kreuter J. Nanoparticle-based drug delivery systems. J Control Release 1991; 16(1–

2):169–176.

73. Labhasetwar V, Song CX, Levy RJ. Nanoparticle drug delivery system for restenosis.

Adv Drug Deliver Rev 1997; 24(1):63–85.

74. Soppimath KS, Aminabhavi TM, Kulkarni AR, Rudzinski WE. Biodegradable polymeric

nanoparticles as drug delivery devices. J Control Release 2001; 70(1–2):1–20.

161

75. Labhasetwar V. Levy RJ. Implants for site-specific drug delivery. J Appl Biomater 1991;

2(3):211–212.

76. Labhasetwar V, Song C, Humphrey W, Shebuski R, Levy RJ. Arterial uptake of

biodegradable nanoparticles: effect of surface modifications. J Pharm Sci 1998;

87(10):1229–1234.

77. Lestini BJ, Sagnella SM, Xu Z, et al. Surface modification of liposomes for selective cell

targeting in cardiovascular drug delivery. J Control Release 2002; 78(1–3):235–247.

78. Ghaffari S, Kereiakes DJ, Lincoff AM, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor

blockade with abciximab reduces ischemic complications in patients undergoing

directional coronary atherectomy. EPILOG Investigators. Evaluation of PTCA to

improve long-term outcome by c7E3 GP IIb/IIIa receptor blockade. Am J Cardiol 1998;

82(1):7–12.

79. Everts M, Koning GA, Kok RJ, et al. In vitro cellular handling and in vivo targeting of

Eselectindirected immunoconjugates and immunoliposomes used for drug delivery to

inflamed endothelium. Pharm Res 2003; 20(1):64–72.

80. Huwyler J, Cerletti A, Fricker G, Eberle AN, Drewe J. By-passing of Pglycoprotein

using immunoliposomes. J Drug Target 2002; 10(1):73–79.

81. Edelman ER, Karnovsky MJ. Contrasting effects of the intermittent and continuous

administration of heparin in experimental restenosis. Circulation 1994; 89(2):770–776.

82. Lefkovits J, Topol EJ. Pharmacological approaches for the prevention of restenosis after

percutaneous coronary intervention. Prog Cardiovasc Dis 1997; 40(2):141–158.

83. Itoh T, Nonogi H, Miyazaki S, et al. Local delivery of argatroban for the prevention of

restenosis after coronary balloon angioplasty: a prospective randomized pilot study. Circ

J 2004; 68(7):615–22.

84. Kavanagh CA, Rochev YA, Gallagher WM, Dawson KA, Keenan AK. Local drug

delivery in restenosis injury: thermoresponsive co-polymers as potential drug delivery

systems. Pharmacol Ther 2004; 102(1):1–15.

85. Tepe G, Duda SH, Kalinowski M, et al. Local intra-arterial drug delivery for prevention

of restenosis: comparison of the efficiency of delivery of different radiopharmaceuticals

through a porous catheter. Invest Radiol 2001; 36(5):245–249.

86. Ettenson DS, Edelman ER. Local drug delivery: an emerging approach in the treatment of

restenosis. Vasc Med 2000; 5(2):97–102.

87. Bonan R. Local drug delivery for the treatment of thrombus and restenosis. J Invasive

Cardiol 1996; 8(8):399–402.

88. Brieger D. Topol E. Local drug delivery systems and prevention of restenosis.

Cardiovasc Res 1997; 35(3):405–413.

89. Gradus-Pizlo I, Wilensky RL, March KL, et al. Local delivery of biodegradable

microparticles containing colchicine or a colchicine analogue: effects on restenosis and

implications for catheter-based drug delivery. J Am Coll Cardiol 1995; 26(6):1549–

1557.

90. Lincoff AM, Topol EJ, Ellis SG. Local drug delivery for the prevention of restenosis.

Fact, fancy, and future. Circulation 1994; 90(4):2070–2084.

91. Allen TM, Austin GA, Chonn A, Lin L, Lee KC. Uptake of liposomes by cultured mouse

bone marrow macrophages: influence of liposome composition and size. Biochim

Biophys Acta 1991; 1061(1):56–64.

92. Allen TM, Hansen C, Rutledge J. Liposomes with prolonged circulation times: factors

affecting uptake by reticuloendothelial and other tissues. Biochim Biophys Acta 1989;

981(1):27–35.

165

93. Allen TM, Mehra T. Recent advances in sustained release of antineoplastic drugs using

liposomes which avoid uptake into the reticuloendothelial system. Proc West Pharmacol

Soc 1989; 32:111–114.

94. Allen TM, Chonn A. Large unilamellar liposomes with low uptake into the

reticuloendothelial system. FEBS Lett 1987; 223(1):42–46.

95. Michaelis M, Zimmer A, Handjou N, Cinatl J, Cinatl J, Jr. Increased systemic efficacy of

aphidicolin encapsulated in liposomes. Oncol Rep 2005; 13(1):157–160.

96. Asrani S, D’Anna S, Alkan-Onyuksel H, Wang W, Goodman D, Zeimer R. Systemic

toxicology and laser safety of laser targeted angiography with heat sensitive liposomes. J

Ocul Pharmacol Ther 1995; 11(4):575–584.

97. Qi XR, Maitani Y, Nagai T. Rates of systemic degradation and reticuloendothelial

system uptake of calcein in the dipalmitoylphosphatidylcholine liposomes with

soybeanderived sterols in mice. Pharm Res 1995; 12(1):49–52.

98. Zuwala-Jagiello J. Endocytosis mediated by receptors—function and participation in oral

drug delivery. Postepy Hig Med Dosw 2003; 57(3):275–291.

99. Muro S, Koval M, Muzykantov V. Endothelial endocytic pathways: gates for vascular

drug delivery. Curr Vasc Pharmacol 2004; 2(3):281–299.

100. Bathori G, Cervenak L, Karadi I. Caveolae—an alternative endocytotic pathway for

targeted drug delivery. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 2004; 21(2):67–95.

101. Rejman J, Oberle V, Zuhorn IS, Hoekstra D. Size-dependent internalization of particles

via the pathways of clathrin- and caveolae-mediated endocytosis, Biochem J 2004;

377(Pt 1):159–169.

102. Ruckert P, Bates SR, Fisher AB. Role of clathrin- and actin-dependent endocytotic

pathways in lung phospholipid uptake. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003;

284(6):L981–L989.

103. Takei K, Slepnev VI, Haucke V, De Camilli P. Functional partnership between

amphiphysin and dynamin in clathrin-mediated endocytosis. Nat Cell Biol 1999;

1(1):33–39.

104. Perry DG, Daugherty GL, Martin WJ, II. Clathrin-coated pit-associated proteins are

required for alveolar macrophage phagocytosis. J Immunol 1999; 162(1):380–386.

105. Beck KA, Chang M, Brodsky FM, Keen JH. Clathrin assembly protein AP-2 induces

aggregation of membrane vesicles: a possible role for AP-2 in endosome formation. J

Cell Biol 1992; 119(4):787–796.

106. Yamashita C, Sone S, Ogura T, Kiwada H, Potential value of cetylmannosidemodified

liposomes as carriers of macrophage activators to human blood monocytes. Jpn J Cancer

Res 1991; 82(5):569–576.

107. Eccleston DS, Lincoff AM. Catheter-based drug delivery for restenosis. Adv Drug

Deliver Rev 1997; 24(1):31–43.

108. Fishbein I, Chorny M, Banai S, et al. Formulation and delivery mode affect disposition

and activity of tyrphostin-loaded nanoparticles in the rat carotid model. Arterioscler

Thromb Vasc Biol 2001; 21(9):1434–1439.

109. Guzman LA, Labhasetwar V, Song CX, et al. Local intraluminal infusion of

biodegradable polymeric nanoparticles—A novel approach for prolonged drug delivery

after balloon angioplasty. Circulation 1996; 94(6):1441–1448.

110. Banai S, Chorny M, Gertz SD, et al. Locally delivered nanoencapsulated tyrphostin

(AGL-2043) reduces neointima formation in balloon-injured rat carotid and stented

porcine coronary arteries, Biomaterials 2005; 26(4):451–461.

164

111. Banai S, Wolf Y, Golomb G, et al. PDGF-receptor tyrosine kinase blocker AG1295

selectively attenuates smooth muscle cell growth in vitro and reduces neointimal

formation after balloon angioplasty in swine. Circulation 1998; 97(19):1960–1969.

112. Caplice N, Simari R. Gene transfer for coronary restenosis. Curr Interv Cardiol Rep

1999; 1(2):157–164.

113. Ehsan A, Mann MJ. Antisense and gene therapy to prevent restenosis. Vasc Med 2000;

5(2):103–114.

114. Dedieu JF, Mahfoudi A, Le Roux A, Branellec D. Vectors for gene therapy of

cardiovascular disease. Curr Cardiol Rep 2000; 2(1):39–47.

115. Pauletto P, Sartore S, Pessina AC. Smooth-muscle-cell proliferation and differentiation

in neointima formation and vascular restenosis. Clin Sci (Lond) 1994; 87(5):467–479.

116. Finkel T. Epstein E. Gene therapy for vascular disease. FASEB J 1995; 9:843–851.

117. Ahn JD, Morishita R, Kaneda Y, et al. Inhibitory effects of novel AP-1 decoy

oligodeoxynucleotides on vascular smooth muscle cell proliferation in vitro and

neointimal formation in vivo. Circ Res 2002; 90(12):1325–1332.

118. Kaiser S, Toborek M. Liposome-mediated high-efficiency transfection of human

endothelial cells. J Vasc Res 2001; 38(2):133–143.

119. Tomita N, Azuma H, Kaneda Y, Ogihara T, Morishita R. Gene therapy with

transcription factor decoy oligonucleotides as a potential treatment for cardiovascular

diseases. Curr Drug Targets 2003; 4(4):339–346.

120. Kume M, Komori K, Matsumoto T, et al. Administration of a decoy against the activator

protein-1 binding site suppresses neointimal thickening in rabbit balloon-injured arteries.

Circulation 2002; 105(10):1226–1232.

121. Kullo IJ, Simari RD, Schwartz RS, Vascular gene transfer: from bench to bedside.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19(2):196–207.

122. Li JM, Brooks G. Cell cycle regulatory molecules (cyclins, cyclin-dependent kinases and

cyclin-dependent kinase inhibitors) and the cardiovascular system; potential targets for

therapy? Eur Heart J 1999; 20(6):406–420.

123. Morishita R, Gibbons GH, Kaneda Y, Ogihara T, Dzau VJ. Pharmacokinetics of

antisense oligodeoxyribonucleotides (cyclin-B-1 and Cdc-2 kinase) in the vessel wall

invivo—enhanced therapeutic utility for restenosis by Hvj-liposome delivery. Gene

1994; 149(1):13–19.

124. Clowes AW, Schwartz SM. Significance of quiescent smooth muscle migration in the

injured rat carotid artery. Circ Res 1985; 56(1):139–145.

125. Fingerle J, Johnson R, Clowes AW, Majesky MW, Reidy MA. Role of platelets in

smooth muscle cell proliferation and migration after vascular injury in rat carotid artery.

Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86(21):8412–8416.

126. Clowes AW, Clowes MM, Au YP, Reidy MA, Belin D. Smooth muscle cells express

urokinase during mitogenesis and tissue-type plasminogen activator during migration in

injured rat carotid artery. Circ Res 1990; 67(1):61–67.

127. Chan AK, Kalmes A, Hawkins S, Daum G, Clowes AW. Blockade of the epidermal

growth factor receptor decreases intimal hyperplasia in balloon-injured rat carotid artery.

J Vasc Surg 2003; 37(3):644–649.

128. Shi Y, Hutchinson HG, Hall DJ, Zalewski A. Down-regulation of c-myc expression by

antisense oligonucleotides inhibits proliferation of human smooth-muscle cells.

Circulation 1993; 88(3):1190–1195.

129. Isobe M, Morishita R, Suzuki J. New approaches to treat cardiovascular diseases

targeting NFkB. J Mol Cell Cardio 2004; 37(1):316–316.

166

130. Cavazzana-Calvo M, Thrasher A, Mavilio F. The future of gene therapy, Nature 2004;

427(6977):779–781.

131. Stein CA. The experimental use of antisense oligonucleotides: a guide for the perplexed.

J Clin Invest 2001; 108(5):641–644.

132. Lambert G, Fattal E, Couvreur P. Nanoparticulate systems for the delivery of antisense

oligonucleotides. Adv Drug Deliv Rev 2001; 47(1):99–112.

133. Morishita R, Aoki M, Kaneda Y. Decoy oligodeoxynucleotides as novel cardiovascular

drugs for cardiovascular disease. Ann NY Acad Sci 2001; 947, 294–301; discussion

301–302.

134. Gottschalk U, Chan S. Somatic gene therapy: present situation and future perspective.

Drug Res 1998; 48:1111–1120.

135. Deshpande D, Rojanasakul Y. Antisense oligonucleotide therapeutics: a class of its own.

Pharmaceutical News 1996; 3:15–18.

136. Santiago FS, Khachigian LM. Nucleic acid based strategies as potential therapeutic

tools: mechanistic considerations and implications to restenosis. J Mol Med 2001;

79(12):695–706.

137. Taylor MF. Emerging antisense technologies for gene functionalization and drug

delivery. DDT 2001; 6:S97–S101.

138. Scanlon KJ, Ohta Y, Ishida H, et al. Oligonucleotide-mediated modulation of

mammalian gene expression. FASEB J 1995; 9(13):1288–1296.

139. Sirois MG, Simons M, Edelman ER. Antisense oligonucleotide inhibition of PDGFRbeta

receptor subunit expression directs suppression of intimal thickening. Circulation 1997;

95(3):669–676.

140. Villa AE, Guzman LA, Poptic EJ, et al. Effects of antisense c-myb oligonucleotides on

vascular smooth muscle cell proliferation and response to vessel wall injury. Circ Res

1995; 76(4):505–513.

141. Edelman ER, Simons M, Sirois MG, Rosenberg RD. C-myc in vasculoproliferative

disease. Circ Res 1995; 76(2):176–182.

142. Simons M, Edelman ER, DeKeyser JL, Langer R, Rosenberg RD. Antisense c-myb

oligonucleotides inhibit intimal arterial smooth muscle cell accumulation in vivo. Nature

1992; 359(6390):67–70.

143. Morishita R, Higaki J, Tomita N, Ogihara T. Application of transcription factor “decoy”

strategy as means of gene therapy and study of gene expression in cardiovascular

disease. Circ Res 1998; 82(10):1023–1028.

144. McKay MJ. Gaballa MA. Gene transfer therapy in vascular diseases. Cardiovasc Drug

Rev 2001; 19(3):245–262.

145. Mahato RI, Takakura Y, Hashida M, Development of targeted delivery systems for

nucleic acid drugs. J Drug Target 1997; 4(6):337–357.

146. Tomita N, Morishita R. Antisense oligonucleotides as a powerful molecular strategy for

gene therapy in cardiovascular diseases. Curr Pharm Des 2004; 10(7):797–803.

147. Nabel E, Plautz GE, Nabel G, Site-specific gene expression in vivo by direct gene

transfer into the arterial wall. Science 1990; 249:1285–1288.

148. Wilson J, Biriny L, Salomon R. Implantation of vascular graft lined with genetically

modified endothelial cells. Science 1989; 244:1344–1346.

149. Twombly R. For gene therapy, now-quantified risks are deemed troubling. J Natl Cancer

Inst 2003; 95(14):1032–1033.

150. Smith AE. Viral vectors in gene therapy. Annu Rev Microbiol 1995; 49:807–838.

151. Miller DP, Adam M, Miller A. Gene transfer by retrovirus vectors occurs only in cells

that are actively replicating at the time of infection. Mol Cell Biol 1990; 10:4239–4242.

161

152. Yang Y, Nunes F, Berencsi K, Cellular immunity to viral anti-gene limits E1 deleted

adenoviruses for gene therapy. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91(10):4407–4411.

153. Newman K, Dunn P, Owens J. Adenovirus-mediated gene transfer into normal rabbit

arteries results in prolong vascular cell activation, inflammation, and neointimal

hyperplasia. J Clin Invest 1995; 96:2955–2965.

154. Marwick C, FDA halts gene therapy trials after leukaemia case in France. BMJ 2003;

326(7382):181.

155. Brown MD, Schatzlein AG, Uchegbu IF. Gene delivery with synthetic (non viral)

carriers. Int J Pharm 2001; 229(1–2):1–21.

156. Zhdanov RI, Podobed OV, Vlassov VV. Cationic lipid-DNA complexeslipoplexes-for

gene transfer and therapy. Bioelectrochemistry 2002; 58(1):53–64.

157. Khurana R, Martin JF, Zachary I. Gene therapy for cardiovascular disease: a case for

cautious optimism, Hypertension 2001; 38(5):1210–1216.

158. Clark P, Hersh E. Cationic lipid mediated gene transfer: current concepts. Curr Opin Mol

Ther 1999; 1:158–176.

159. Marshall J, Nietupski JB, Lee ER, et al. Cationic lipid structure and formulation

considerations for optimal gene transfection of the lung, J Drug Target 2000; 7(6):453–

469.

160. Filion MC, Phillips NC. Toxicity and immunomodulatory activity of liposomal vectors

formulated with cationic lipids toward immune effector cells. Biochim Biophys Acta

1997; 1329(2):345–356.

161. Dokka S, Toledo D, Shi X, Castranova V, Rojanasakul Y. Oxygen radicalmediated

pulmonary toxicity induced by some cationic liposomes. Pharm Res 2000; 17(5):521–

525.

162. Filion MC, Phillips NC. Anti-inflammatory activity of cationic lipids. Br J Pharmacol

1997; 122(3):551–557.

163. Duzgunes N, Goldstein JA, Friend DS, Felgner PL. Fusion of liposomes containing a

novel cationic lipid, N-[2,3-(dioleyloxy)propyl]-N,N,N-trimethylammonium: induction

by multivalent anions and asymmetric fusion with acidic phospholipid vesicles.

Biochemistry 1989; 28(23):9179–9184.

164. Campbell RB, Fukumura D, Brown EB, et al. Cationic charge determines the

distribution of liposomes between the vascular and extravascular compartments of

tumors. Cancer Res 2002; 62(23):6831–6836.

165. Dzau VJ, Mann MJ, Morishita R, Kaneda Y. Fusigenic viral liposome for gene therapy

in cardio vascular diseases. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93(21):11421–11425.

166. Felgner JH, Kumar R, Sridhar CN, et al. Enhanced gene delivery and mechanism studies

with a novel series of cationic lipid formulations. J Biol Chem 1994; 269(4):2550–2561.

167. Felgner PL, Gadek TR, Holm M, et al. Lipofection: a highly efficient, lipid-mediated

DNA-transfection procedure. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84(21):7413–7417.

168. Felgner PL, Tsai YJ, Sukhu L, et al. Improved cationic lipid formulations for in vivo

gene therapy. Ann NY Acad Sci 1995; 772; 126–139.

169. Kichler A, Zauner W, Ogris M, Wagner E. Influence of the DNA complexation medium

on the trasfection efficiency of lipospermine/DNA particles. Gene Ther 1998; 5:855–

860.

170. Groth D, Keilb O, Lehmana C, Schneider M, Rudo M. Preparation and characterisation

of a new liposperamine for gene delivery into various cells. Int J Pharm 1998; 162, 143–

157.

171. Armeanu S, Pelisek J, Krausz E, et al. Optimization of nonviral gene transfer of vascular

smooth muscle cells in vitro and in vivo. Mol Ther 2000; 1(4):366–375.

165

172. Pickering JG, Isner JM, Ford CM, et al. Processing of chimeric antisense

oligonucleotides by human vascular smooth muscle cells and human atherosclerotic

plaque. Implications for antisense therapy of restenosis after angioplasty. Circulation

1996; 93(4):772–780.

173. Tomita N, Morishita R, Tomita S, et al. Transcription factor decoy for nuclear

factorkappaB inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced expression of interleukin-6

and intracellular adhesion molecule-1 in endothelial cells. J Hypertens 1998; 16(7):993–

1000.

174. Kalinowski M, Viehofer K, Hamann C, et al. Local administration of NF-kappa B decoy

oligonucleotides to prevent restenosis after balloon angioplasty: an experimental study in

New Zealand white rabbits. Cardiovasc Intervent Radiol 2005; 28(3):331–337.

175. Nikol S, Pelisek J, Engelmann MG, Rolland PH, Armeanu S. Prevention of restenosis

using the gene for cecropin complexed with DOCSPER liposomes under optimized

conditions. Int J Angiol 2000; 9(2):87–94.

176. Liu Y, Fong S, Debs RJ. Cationic liposome-mediated gene delivery in vivo. Methods

Enzymol 2003; 373:536–550.

177. Liu Y, Liggitt D, Zhong W, Tu G, Gaensler K, Debs R. Cationic liposomemediated

intravenous gene delivery. J Biol Chem 1995; 270(42):24,864–24,870.

178. Patil SD, Rhodes DG, Burgess DJ. Anionic liposomal delivery system for DNA

transfection. AAPS J 2004; 6(4):e29.

179. Miller AD. The problem with cationic liposome/micelle-based non-viral vector systems

for gene therapy. Curr Med Chem 2003; 10(14):1195–1211.

180. Bitzer M, Armeanu S, Lauer UM, Neubert WJ. Sendai virus vectors as an emerging

negative-strand RNA viral vector system. J Gene Med 2003; 5(7):543–553.

181. Nakanishi M, Uchida T, Sugawa H, Ishiura M, Okada Y, Efficient introduction of

contents of liposomes into cells using HVJ. Exp Cell Res 1985; 159:399–409.

182. Keneda Y, Iwai K, Uchida T. Introduction and expression of the human insulin gene in

adult rat liver. J Biol Chem 1989; 186:129–134.

183. Tomita N, Higaki J, Morishita R, Kato H, Mikami H, Keneda Y. Direct in vivo gene

introduction into rat kidney. Biochem Biophys Res Commun 1992; 186:129–134.

184. Keneda Y, Iwai K, Uchida T. Increased expression of DNA cointroduced with nucear

protein in adult rat liver. Science 1989; 243, 375–378.

185. Keneda Y, Saeki Y, Morishita R. Gene therapy using HVJ-liposomes: best of both

worlds? Mol Med Today 1999; 5, 298–303.

186. Yin X, Yutani C, Ikeda Y, et al. Tissue factor pathway inhibitor gene delivery using

HVJAVE liposomes markedly reduces restenosis in atherosclerotic arteries. Cardiovasc

Res 2002; 56(3):454–463.

187. Morishita R, Gibbons GH, Kaneda Y, Ogihara T, Dzau VJ. Noval and effective gene

transfer technique for study of vascular renin angiotensin system. J Clin Invest 1993a;

91:2580–2585.

188. VD Leyen HE, Gibbons GH, Morishita R, et al. Gene theraphy inhibiting neointimal

vascular lesion: in vivo transfer of endothelial cell nitric oxide synthase gene. Proc Natl

Acad USA 1995; 92, 1137–1141.

189. Todaka T, Yokoyama C, Yanamoto H, et al. Gene transfer of human prostacyclin

synthase prevents neointimal formation after carotid balloon injury in rats. Stroke 1999;

30(2):419–426.

190. Aoki M, Morishita R, Matsushita H, et al. Inhibition of the p53 tumor suppressor gene

results in growth of human aortic vascular smooth muscle cells. Potential role of p53 in

regulation of vascular smooth muscle cell growth. Hypertension 1999; 34(2):192–200.

169

191. Morishita R, Gibbons GH, Ellison KE, et al. Intimal hyperplasia after vascular injury is

inhibited by antisense cdk 2 kinase oligonucleotides. J Clin Invest 1994; 93(4):1458–

1464.

192. Morishita R, Gibbons GH, Ellison KE, et al. Single intraluminal delivery of antisense

cdc2 kinase and proliferating-cell nuclear antigen oligonucleotides results in chronic

inhibition of neointimal hyperplasia. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90(18):8474–8478.

193. Morishita R, Gibbons GH, Tomita N, et al. Antisense oligodeoxynucleotide inhibition of

vascular angiotensin-converting enzyme expression attenuates neointimal formation:

evidence for tissue angiotensin-converting enzyme function. Arterioscler Thromb Vasc

Biol 2000; 20(4):915–922.

194. Morishita R, Gibbons GH, Horiuchi KE, et al. A gene therapy strategy using a

transcription factor decoy of the E2F binging site inhibits smooth muscle proliferation in

vivo. Proc Natl Acad USA 1995; 92:5855–5859.

195. Labhasetwar V, Chen BR, Muller DWM, et al. Gene-based therapies for restenosis. Adv

Drug Deliver Rev 1997; 24(1):109–120.

196. Iaccarino G, Smithwick LA, Lefkowitz RJ, Koch WJ. Targeting G(beta gamma)

signaling in arterial vascular smooth muscle proliferation: a novel strategy to limit

restenosis, Proc Nat Acad Sci USA 1999; 96(7):3945–3950.

197. Indolfi C, Avvedimento EV, Rapacciuolo A, et al. Inhibition of cellular ras prevents

smooth-muscle cell-proliferation after vascular injury in-vivo. Nat Med 1995; 1(6):541–

545.

198. Cohen-Sacks H, Najajreh Y, Tchaikovski V, et al. Novel PDGF beta R antisense

encapsulated in polymeric nanospheres for the treatment of restenosis. Gene Ther 2002;

9(23):1607–1616.

199. Hughes AD, Clunn GF, Refson J, Demoliou-Mason C. Platelet-derived growth factor

(PDGF): actions and mechanisms in vascular smooth muscle, Gen Pharmacol 1996;

27(7):1079–1089.

200. Zambaux MF, Bonneaux F, Gref R, et al. Influence of experimental parameters on the

characteristics of poly(lactic acid) nanoparticles prepared by a double emulsion method.

J Control Release 1998; 50(1–3):31–40.

201. Cohen H, Levy RJ, Gao J, et al. Sustained delivery and expression of DNA encapsulated

in polymeric nanoparticles. Gene Ther 2000; 7(22):1896–1905.

202. Morishita R. Recent progress in cardiovascular gene therapy; Emerging to real drug?

Preface. Curr Gene Ther 2004; 4(2):i–i(1).

203. Morishita R, Perspective in progress of cardiovascular gene therapy. J Pharmacol Sci

2004; 95(1):1–8.

204. Morishita R, Recent progress in gene therapy for cardiovascular disease. Circ J 2002;

66(12):1077–1086.

205. Levitzki A, Tyrphostins: tyrosine kinase blockers as novel antiproliferative agents and

dissectors of signal transduction. FASEB J 1992; 6(14):3275–3282.

206. Levitzki A, Gazit A. Tyrosine kinase inhibition: an approach to drug development.

Science 1995; 267(5205):1782–1788.

207. Gazit A, Yee K, Uecker A, et al. Tricyclic quinoxalines as potent kinase inhibitors of

PDGFR kinase, Flt3 and Kit. Bioorg Med Chem 2003; 11(9):2007–2018.

208. Kovalenko M, Ronnstrand L, Heldin CH, et al. Phosphorylation site-specific inhibition of

platelet-derived growth factor beta-receptor autophosphorylation by the receptorblocking

tyrphostin AG1296. Biochemistry 1997; 36(21):6260–6269.

110

209. Fishbein I, Chorny M, Rabinovich L, Banai S, Gati I, Golomb G. Nanoparticulate

delivery system of a tyrphostin for the treatment of restenosis. J Control Release 2000;

65(1–2):221–229.

210. Fishbein I, Waltenberger J, Banai S, et al. Local delivery of platelet-derived growth

factor receptor-specific tyrphostin inhibits neointimal formation in rats. Arterioscler

Thromb Vasc Biol 2000; 20(3):667–676.

211. Fessi H, Puisieux F, Devissaguet JP, Ammoury N, Benita S. Nanocapsule formation by

interfacial polymer deposition following solvent displacement. Int J Pharm 1989; 55(1),

R1–R4.

212. Quintanar-Guerrero D, Allemann E, Fessi H, Doelker E. Preparation techniques and

mechanisms of formation of biodegradable nanoparticles from preformed polymers.

Drug Dev Ind Pharm 1998; 24(12):1113–1128.

213. Chorny M, Fishbein I, Danenberg HD, Golomb G. Lipophilic drug loaded nanospheres

prepared by nanoprecipitation: effect of formulation variables on size, drug recovery and

release kinetics. J Control Release 2002; 83(3):389–400.

214. Chorny M, Fishbein I, Danenberg HD, Golomb G. Study of the drug release mechanism

from tyrphostin AG-1295-loaded nanospheres by in situ and external sink methods. J

Control Release 2002; 83(3):401–414.

215. Brigger I, Chaminade P, Marsaud V, et al. Tamoxifen encapsulation within polyethylene

glycol-coated nanospheres. A new antiestrogen formulation. Int J Pharm 2001; 214(1–

2):37–42.

216. Prabha S, Zhou WZ, Panyam J, Labhasetwar V. Size-dependency of nanoparticle-

mediated gene transfection: studies with fractionated nanoparticles. Int J Pharm 2002;

244(1–2):105–115.

217. Schwartz RS. Neointima and arterial injury: dogs, rats, pigs, and more. Lab Invest 1994;

71(6):789–791.

218. Villa AE, Guzman LA, Chen W, Golomb G, Levy RJ, Topol EJ. Local delivery of

dexamethasone for prevention of neointimal proliferation in a rat model of balloon

angioplasty. J Clin Invest 1994; 93(3):1243–1249.

219. Berk BC, Rao GN. Angiotensin II-induced vascular smooth muscle cell hypertrophy:

PDGF A-chain mediates the increase in cell size. J Cell Physiol 1993; 154(2):368–380.

220. Lee SW, Tsou AP, Chan H, et al. Glucocorticoids selectively inhibit the transcription of

the inter-leukin 1 beta gene and decrease the stability of interleukin 1 beta mRNA. Proc

Natl Acad Sci USA 1988; 85(4):1204–1208.

221. Kling D, Fingerle J, Harlan JM. Inhibition of leukocyte extravasation with a monoclonal

antibody to CD18 during formation of experimental intimal thickening in rabbit carotid

arteries. Arterioscler Thromb 1992; 12(9):997–1007.

222. Guzman LA, Labhasetwar V, Song C, Jang Y, Lincoff AM, Levy R. Single intraluminal

infusion of biodegradable polymeric nanoparticles matrixed with dexamethasone

decreases neointimal formation after vascular injury. Circulation 1995; 92(8):1394–

1394.

223. Erickson LA, Bonin PD, Wishka DG, et al. In vitro and in vivo inhibition of rat vascular

smooth muscle cell migration and proliferation by a 2-aminochromone U-86983. J

Pharmacol Exp Ther 1994; 271(1):415–421.

224. Humphrey WR, Erickson LA, Simmons CA, et al. The effect of intramural delivery of

polymeric nanoparticles loaded with the antiproliferative 2-aminochromone U-86983 on

neointimal hyper plasia development in balloon-injured porcine coronary arteries. Adv

Drug Deliver Rev 1997; 24(1):87–108.

111

225. Song CX, Labhasetwar V, Murphy H, et al. Formulation and characterization of

biodegradable nanoparticles for intravascular local drug delivery, J Control Release

1997; 43(2–3):197–212.

226. Westedt U, Barbu-Tudoran L, Schaper AK, Kalinowski M, Alfke H, Kissel T. Deposition

of nano particles in the arterial vessel by porous balloon catheters: localization by

confocal laser scanning microscopy and transmission electron microscopy. AAPS

PharmSci 2002; 4(4):E41.

227. Song C, Labhasetwar V, Cui X, Underwood T, Levy RJ. Arterial uptake of biodegradable

nanoparticles for intravascular local drug delivery: results with an acute dog model. J

Control Release 1998; 54(2):201–211.

228. Panyam J, Lof J, O’Leary E, Labhasetwar V. Efficiency of dispatch and infiltrator

cardiac infusion catheters in arterial localization of nanoparticles in a porcine coronary

model of restenosis. J Drug Target 2002; 10(6):515–523.

229. Gabizon A. Papahadjopoulos D. The role of surface charge and hydrophilic groups on

liposome clearance in vivo. Biochim Biophys Acta 1992; 1103(1):94–100.

230. Gabizon A, Price DC, Huberty J, Bresalier RS, Papahadjopoulos D. Effect of liposome

composition and other factors on the targeting of liposomes to experimental tumors:

biodistribution and imaging studies. Cancer Res 1990; 50(19):6371–6378.

231. Lasic DD. Colloid chemistry. Liposomes within liposomes. Nature 1997; 387(6628):26–

27.

232. Lasic DD, Papahadjopoulos D. Liposomes revisited. Science 1995; 267(5202):1275–

1276.

233. Gabizon A, Shmeeda H, Barenholz Y. Pharmacokinetics of pegylated liposomal

doxorubicin–review of animal and human studies. Clin Pharmacokinet 2003; 42(5):419–

436.

234. Nakanishi T, Fukushima S, Okamoto K, et al. Development of the polymer micelle

carrier system for doxorubicin. J Control Release 2001; 74(1–3):295–302.

235. Maeda H. The enhanced permeability and retention (EPR) effect in tumor vasculature:

the key role of tumor-selective macromolecular drug targeting. Adv Enzyme Regul

2001; 41:189–207.

236. Maeda H. Role of microbial proteases in pathogenesis. Microbiol Immunol 1996; 40(10):

685–699.

237. Maeda H, Wu J, Okamoto T, Maruo K, Akaike T. Kallikrein-kinin in infection and

cancer. Immunopharmacology 1999; 43(2–3):115–128.

238. Molla A, Yamamoto T, Akaike T, Miyoshi S, Maeda H. Activation of Hageman-factor

and prekallikrein and generation of kinin by various microbial proteinases. J Biol Chem

1989; 264(18):10589–10594.

239. Uwatoku T, Shimokawa H, Abe K, et al. Application of nanoparticle technology for the

prevention of restenosis after balloon injury in rats, Circ Res 2003; 92(7):e62–e69.

240. Rowinsky EK, Donehower RC. Drug-therapy–Paclitaxel (Taxol). New Engl J Med 1995;

332(15):1004–1014.

241. Schiff PB, Horwitz SB. Taxol stabilizes microtubules in mouse fibroblast cells. Proc Natl

Acad Sci USA. 1980; 77(3):1561–1565.

242. Kolodgie FD, John M, Khurana C, et al. Sustained reduction of in-stent neointimal

growth with the use of a novel systemic nanoparticle paclitaxel. Circulation 2002;

106(10):1195–1198.

243. Ibrahim NK, Desai N, Legha S, et al. Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007, a

cremophor-free, protein-stabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel. Clin Cancer

Res 2002; 8(5):1038–1044.

112

244. Weiss RB, Donehower RC, Wiernik PH, et al. Hypersensitivity Reactions from Taxol. J

Clin Oncol 1990; 8(7):1263–1268.

245. Danenberg HD, Fishbein I, Gao J, et al. Macrophage depletion by clodronate-containing

liposomes reduces neointimal formation after balloon injury in rats and rabbits.

Circulation 2002; 106(5):599–605.

246. Feldman LJ, Aguirre L, Ziol M, et al. Interleukin-10 inhibits intimal hyperplasia after

angioplasty or stent implantation in hypercholesterolemic rabbits. Circulation 2000;

101(8):908–916.

247. Rogers C, Edelman ER, Simon DI, A mAb to the beta2-leukocyte integrin Mac-1

(CD11b/CD18) reduces intimal thickening after angioplasty or stent implantation in

rabbits. P Natl Acad Sci USA 1998; 95(17):10,134–10,139.

248. Ross R. Mechanisms of disease–atherosclerosis—an inflammatory disease, N Engl J Med

1999; 340(2):115–126.

249. Rogers C, Welt FG, Karnovsky MJ, Edelman ER. Monocyte recruitment and neointimal

hyperplasia in rabbits. Coupled inhibitory effects of heparin. Arterioscler Thromb Vasc

Biol 1996; 16(10):1312–1318.

250. Tanaka H, Sukhova GK, Swanson SJ, et al. Sustained activation of vascular cells and

leukocytes in the rabbit aorta after balloon injury. Circulation 1993; 88(4 Pt 1):1788–

1803.

251. Welt F, Tso C, Edelman E, et al. Leukocyte recruitment and expression of chemokines

following different forms of vascular injury, Vasc Med 2003; 8:1–7.

252. Fukuda D, Shimada K, Tanaka A, Kawarabayashi T, Yoshiyama M, Yoshikawa J.

Circulating monocytes and in-stent neointima after coronary stent implantation. J Am

Coll Cardiol 2004; 43(1):18–23.

253. Van Furth R. Origin and turnover of monocytes and macrophages. Curr Top Pathol 1989;

79:125–150.

254. Van Furth R, Phagocytic cells: development and distribution of mononuclear phagocytes

in normal steady state and inflammation. In: Inflammation: Basic Principles and Clinical

Correlates. Snyder R, ed. New York: Raven Press, Ltd, 1988:281–295.

255. Pakianathan DR, Extracellular-matrix proteins and leukocyte function. J Leukoc Biol

1995; 57(5):699–702.

256. Carlos TM, Harlan JM. Leukocyte-endothelial adhesion molecules. Blood 1994;

84(7):2068–2101.

257. Kagan E, Hartmann DP. Elimination of macrophages with silica and asbestos. Methods

Enzymol 1984; 108:325–335.

258. Shek PN, Lukovich S. The role of macrophages in promoting the antibody response

mediated by liposome-associated protein antigens. Immunol Lett 1982; 5(6):305–309.

259. Van Rooijen N, van Nieuwmegen R. Elimination of phagocytic cells in the spleen after

intravenous injection of liposome-encapsulated dichloromethylene diphosphonate. An

enzyme-histochemical study. Cell Tissue Res 1984; 238(2):355–358.

260. Caselles T, Villalian J, Frernandez J. Influence of liposome charge and composition on

their inter action with human blood serum proteins. Mol Cell Biochem 1993; 120:119–

126.

261. Gregoriadis G, Davis C. Stability of liposome in vivo and in vitro is promoted by their

cholesterol content and the presence of blood cells. Biochem Biophys Res Commun

1979; 89:1287–1293.

262. Senior J, Gregoriadis G. Stability of small unilamellar liposomes in serum and clearance

from the circulation: the effect of the phospholipid and cholesterol components. Life Sci

1982; 30:2123–2136.

111

263. Damen J, Dijkstra J, Regts J, Scherphof G. Effect of lipoprotein-free plasma on the

interaction of human plasma high density lipoprotein with egg yolk phosphatidylcholin

liposomes. Biochem Biophys Acta 1980; 620:90–99.

264. Fleisch H, Bisphosphonates–Pharmacology and use in the treatment of tumor-induced

hypercalcemic and metastatic bone-disease. Drugs 1991; 42(6):919–944.

265. Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev 1998; 19(1):80–100.

266. Rodan, GA. Mechanisms of action of bisphosphonates. Annu Rev Pharmacol Toxicol

1998; 38:375–388.

267. Monkkonen J, Valjakka R, Hakasalo M, Urtti A. The effects of liposome surface-charge

and size on the intracellular delivery of clodronate and gallium in-vitro. Int J Pharm

1994; 107(3):189–197.

268. Van Rooijen N. The liposome-mediated macrophage `suicide’ technique. J Immunol

Methods 1989; 124(1):1–6.

269. Danenberg HD, Fishbein I, Epstein H, et al. Systemic depletion of macrophages by

liposomal bisphosphonates reduces neointimal formation following balloon-injury in the

rat carotid artery. J Cardiovasc Pharmacol 2003; 42(5):671–679.

270. Monkkonen J, Heath TD. The effects of liposome-encapsulated and free clodronate on

the growth of macrophage-like cells in-vitro—the role of calcium and iron. Calcif Tissue

Int 1993; 53(2):139–146.

271. Monkkonen J, Liukkonen J, Taskinen M, Heath TD, Urtti A. Studies on liposome

formulations for intraarticular delivery of clodronate. J Controlled Rel 1995; 35(2–

3):145–154.

272. Selander KS, Monkkonen J, Karhukorpi EK, Harkonen P, Hannuniemi R, Vaananen HK.

Characteristics of clodronate-induced apoptosis in osteoclasts and macrophages. Mol

Pharmacol 1996; 50(5):1127–1138.

273. Diacovo TG, Roth SJ, Buccola JM, Bainton DF, Springer TA. Neutrophil rolling, arrest,

and trans migration across activated, surface-adherent platelets via sequential action of

P-selectin and the beta 2-integrin CD11b/CD18. Blood 1996; 88(1):146–157.

274. Larsen E, Celi A, Gilbert GE, et al. PADGEM protein: a receptor that mediates the

interaction of activated platelets with neutrophils and monocytes. Cell 1989; 59(2):305–

312.

275. Hamburger SA, Mcever RP. Gmp-140 mediates adhesion of stimulated platelets to

neutrophils. Blood 1990; 75(3):550–554.

276. McEver RP, Cummings RD. Role of PSGL-1 binding to selectins in leukocyte

recruitment. J Clin Invest 1997; 100(11):S97–S103.

277. Simon DI, Chen Z, Xu H, et al. Platelet glycoprotein ibalpha is a counterreceptor for the

leukocyte integrin Mac-1 (CD11b/CD18), J Exp Med 2000; 192(2):193–204.

278. Diacovo TG, Defougerolles AR, Bainton DF, Springer TA, A functional integrin ligand

on the surface of platelets–Intercellular-adhesion molecule-2. J Clin Invest 1994;

94(3):1243–1251.

279. Weber C, Springer, TA. Neutrophil accumulation on activated, surface-adherent platelets

in flow is mediated by interaction of Mac-1 with fibrinogen bound to alpha IIb beta 3

and stimulated by platelet-activating factor. J Clin Invest 1997; 100(8):2085–2093.

280. Libby P, Shcwartz D, Brogi E, Tanaka H, Clinton S. A cascade model for restenosis. A

special case of atherosclerosis progression. Circulation 86(6S), III47–III52, 1992.

281. Fast DK, Felix R, Dowse C, Neuman WF, Fleisch H. The effects of diphosphonates on

the growth and glycolysis of connective-tissue cells in culture. Biochem J 1978;

172(1):97–107.

115

282. Felix R, Bettex JD, Fleisch H. Effect of diphosphonates on the synthesis of

prostaglandins in cultured calvaria cells. Calcif Tissue Int 1981; 33(5):549–552.

283. Ohya K, Yamada S, Felix R, Fleisch H. Effect of Bisphosphonates on prostaglandin

synthesis by rat bone-cells and mouse calvaria in culture. Clin Sci 1985; 69(4):403–411.

284. Giuliani N, Pedrazzoni M, Passeri G, Girasole G. Bisphosphonates inhibit IL-6

production by human osteoblastic-like cells. Scand J Rheumatol 1998; 27(1):38–41.

285. Makkonen N, Salminen A, Rogers MJ, et al. Contrasting effects of alendronate and

clodronate on RAW 264 macrophages: the role of a bisphosphonate metabolite. Eur J

Pharm Sci 1999; 8(2):109–118.

286. Hyvonen PM, Kowolik MJ, Human neutrophil priming: chemiluminescence modified by

hydroxyapatite and three bisphosphonates in vitro. J Clin Lab Immunol 1993; 40(2):69–

76.

287. Serretti R, Core P, Muti S, Salaffi F. Influence of dichloromethylene diphosphonate on

reactive oxygen species production by human neutrophils. Rheumatol Int 1993;

13(4):135–138.

288. Mian M, Benetti D, Aloisi R, Rosini S, Fantozzi R. Effects of bisphosphonate derivatives

on macrophage function. Pharmacology 1994; 49(5):336–342.

289. Monkkonen J, Pennanen N, Lapinjoki S, Urtti A. Clodronate (Dichloromethylene

Bisphosphonate) inhibits LPS-stimulated Il-6 and TNF production by Raw-264 cells.

Life Sciences 1994; 54(14):Pl229–Pl234.

290. Majesky MW, Reidy MA, Bowen-Pope DF, Hart CE, Wilcox JN, Schwartz SM. PDGF

ligand and receptor gene expression during repair of arterial injury. J Cell Biol 1990;

111(5 Pt 1):2149–2158.

291. Waltenberger J. Modulation of growth factor action: Implications for the treatment of

cardiovascular diseases. Circulation 1997; 96(11):4083–4094.

292. Danenberg HD, Golomb G, Groothuis A, et al. Liposomal alendronate inhibits systemic

innate immunity and reduces in-stent neointimal hyperplasia in rabbits. Circulation

2003; 108(22):2798–2804.

293. Cohen H, Alferiev IS, Monkkonen J, et al. Synthesis and preclinical pharmacology of 2-

(2-aminopyrimidinio) ethylidene-1,1-bisphosphonic acid betaine (ISA-13-1)-a novel

bisphosphonate. Pharm Res 1999; 16(9):1399–1406.

294. Ogawara K, Yoshida M, Kubo J, et al. Mechanisms of hepatic disposition of polystyrene

microspheres in rats: Effects of serum depend on the sizes of microspheres. J Control

Release 1999; 61(3):241–250.

295. Ogawara K, Yoshida M, Takakura Y, Hashida M, Higaki K, Kimura T. Interaction of

polystyrene microspheres with liver cells: roles of membrane receptors and serum

proteins. Bba-Gen Subjects 1999; 1472(1–2):165–172.

296. Roser M, Fischer D, Kissel T. Surface-modified biodegradable albumin nano- and

microspheres. II: effect of surface charges on in vitro phagocytosis and biodistribution in

rats. Eur J Pharm Biopharm 1998; 46(3):255–263.

297. Tabata Y, Ikada Y. Effect of surface charges on in vitro phagocytosis and biodistribution

in rats. Biomaterials 1998; 9(4):356–362.

298. Niwa T, Takeuchi H, Hino T, Kunou N, Kawashima Y. Preparations of biodegradable

nanospheres of water-soluble and insoluble drugs with D,L-lactide glycolide copolymer

by a novel spontaneous emulsification solvent diffusion method, and the drug release

behavior. J Control Release 1993; 25(1–2):89–98.

299. Niwa T, Takeuchi H, Hino T, Kunou N, Kawashima Y. In-vitro drug-release behavior of

D,L-lactide/glycolide copolymer (Plga) nanospheres with nafarelin acetate prepared by a

114

novel spontaneous emulsification solvent diffusion method. J Pharm Sci 1994;

83(5):727–732.

116

111

هااااایسیسااااتم چشاااامی کاربردهااااای

ذره دارورسانی نانو لودویگ آنیک

بلژیک آنتورپ، آنتورپ، دانشگاه دارویی، علوم گروه

مقدمه-می محافظت عوامل دیگر و مضر مواد را از چشم هایی کهمکانیسم دلیل به چشمی، داروهای موضعی جذب

خروج اشک، و اشک، گردش اشک، پلک زدن، نظیر محافظتی، هایمکانیسم این. است ضعیف کنند بسیار

نیز قرنیه تنگ بسیار بافت پوششی این، بر عالوه. شوندچشم می سطح از خارجی مواد سریع حذف منجر به

در تنها معمولی چشمی هایقطره تماس زمان نتیجه، در. است چشم را محدود کرده به دارو هایلمولکو نفوذ

و به قرنیه نفوذ کرده از طریق بکاربرده شده مقدار دارو از %4 از کمتر معمول طور به و است، دقیقه پنج حدود

(. 1) رسدچشم می داخل هایبافت

الزم عمل محل در یا و اشک فیلم در دارو درمانی سطح حفظ برای چشمی هایقطره مکرر استفاده بنابراین،

پس سمی جانبی عوارض است ممکن با غلظت باال دارویی هایمحلول از مکرر استفاده حال، این با. باشدمی

خون سیستمی گردش به بینی مخاط یا و ملتحمه ای( الیه زمینه) استروما در خونی هایرگ طریق از جذب از

(. 2-5) نیز وجود دارد چشم سطح در سلولی آسیب این، امکان بر عالوه. دکن ایجاد

الیه در ذرات افتادن بدام امکان مبتنی بر دارو مداوم تحویل برای مختلف ذرات هایسیستم توسعه اساس

این. است 2هاینسبا مو 1چسب زیستی پلیمری زنجیرهای اثر متقابل و چشم، سطح با پوشش چشم موکوس

کنترل این، با بر عالوه. شودجذب می زمان افزایش و باعث دهد،می افزایش را دارو پیش قرنیه قامتا زمان

هایویژگی یکی از. بخشید بهبود را قرنیه دارو به نفوذ توانمی همچنین دارو، جذب با افزایش و دارو شایره

مقدار دارو فرم یک در آن که ن استوجود دارد ای چشمی دارورسانی برای ذرات نانو از با استفاده خوبی که

(. 5-5) تجویز کرد بیماران به راحتی به توانمی مایع

چشم عقب بخش با اثر بر بیماری درمان جهت داروها درمانی مقدار دارو تحویل برای دیگر مهم چالش یک

چشمی داخل اگرم انتقال و انتشار فاصله دلیل به عقب توسط کاربرد موضعی بخش به دارو انتقال. است

1 Bioadhesive 2 Mucins

16

115

تحویل داروها برای راه ترین منطقی. است دشوار لمشِ کانال به هاپلک و چشم دور اطراف از جهت خالف

عمرنیم داروهایی با حال، این با. فیزیولوژی است و آناتومی موانع زدن دور نتیجه در چشمی داخل تزریق

توانندمی که دارند، مکرر نیاز هایتزریق به( سیویرو ضد و داروهای ها،بیوتیک آنتی مثال، عنوان به) کوتاه

برای زیستی پذیر تخریب ذرات نانو بنابراین،. دهند افزایش را خونریزی یا شبکیه جداشدگی به ابتال خطر

مورد تعداد کاهش نتیجه در و مداوم دارو شایو ره آوردن کنترل، دست به منظور به چشمی داخل تجویز

(. 9) اندهیافت توسعه تزریق نیاز

هدف اصلی. دارد بستگی دارو فیزیکوشیمیایی خواص به ذرات هایسیستم سازیآماده برای پلیمر انتخاب

جذب. است چشمی برای استفاده نیاز مورد حجم رساندن حداقل به منظور به باالی دارو بارگذاری به رسیدن

(.nm 200-100( )5) شود تسهیل ذره کوچک اندازه باید توسط ذرات نانو انتقال و قرنیه

و پلیمرها تخریب و مولکولی وزن ذرات، سازی آماده روش و ترکیب اساس بر ش داروایره هایسینتیک

بسیار هایبررسی که همانطور(. 6،5-5) شوندمی تنظیم داروی بدام افتاده مولکول فیزیکوشیمیایی خواص

آخرین بر بیشتر فصل این است، شده منتشر قبال چشمی دارورسانی در نانو ذرات از استفاده در خوبی

(.4-9) خواهد کرد تمرکز نشریات در مربوطه شده گزارش تحقیقات

طبیعی منشا پلیمرها با

و میکرو تولید هستند برای زیست سازگار ساکاریدهاپلی و هاپروتئین مانند طبیعی، منشا با پلیمرها که آنجا از

آن از پس سرمایش و یا گرمایش از ناشی تغییر شکل پروتئین فرایند .رندگیقرار می ذرات مورد استفاده نانو

یک . پروتئینی است ذرات نانو سازیآماده چگالتر جهت ذرات ماتریس ایجاد برای شیمیایی متقابل اثر روش

توده فاز تشکیل یا رسوب به منجر که هاست،ماکرومولکول حذف حالل از مبنی بر سازیآماده دیگر روش

است شده نسبت داده بار منفی ذرات سختی به( یدهگلوتارآلد مثال، عنوان به) متقابل اثر عامل .شودمی شده

استفاده ماتریس یک عنوان به توانندمی پروتئینی ذرات نانو باردار، هایگروه حضور به توجه با(. 10،6،4)

یسکوواالن صورت پیوند به یا و محبوس فیزیکی صورت به است ممکن دارو هایمولکول آن در شوند که

در بصورت خالصه اندشده در نشریات گزارش چشمی کاربرد برای ذراتی که نمونه از برخی(. 11)باشند

.است شده بیان 1 جدول

( پیروکسیکام پیلوکارپین،) داروهای مدت طوالنی اثر که اندشده گزارش خرگوش در مختلفی بدنی مطالعات

مشاهده ویسکوز و آبی هایمحلول یا و تجاری هایسازی آماده با مقایسه در ینآلبوم ذرات با شده ترکیب

(.11،4،5) شده است

119

-پلی و ها پروتئین از که حیوانی شده در مطالعات استفاده برای کاربرد چشمی ذرات مقدار دارو هایفرم انواع .1 جدول

اندشده آماده ساکاریدها

منابع مشاهدا دارو پلیمر

(12) های شیمیایی چشمافزایش فراهمی زیستی در مقایسه با قطره پیروکسیکام آلبومین

هفته(؛ 2زجاجیه در موش، زمان اقامت طوالنی ) پس از تزریق داخل گانسیکلویر آلبومین

بدون التهاب؛ قدرت تحمل خوب نسبت به دارو مشاهده شده است

(11)

(15) ساعت 55 حداقل طی در ملتحمه و نیهقر در درمانی هایغلظت Aسیکلواسپورین کیتوسان

برچسب کیتوسان

انسفلوئورس

(14) قرنیه ملتحمه و الیه پوششی های سلول درون به نانو ذرات باالی مقادیر

PEOاینزرت

کیتوسان

(16) ساده PEO هایاینسرت با مقایسه در زاللیه در Cmaxافزایش افلوکساسین

تجاری هایقطره با مقایسه در زاللیه در برابر 4/2زیستی همیافزایش فرا پیروکسیکام پکتین

چشم

(11)

شبکیه بافت چوششی هایسلول کشت %5 انکوباسیون، ساعت 1 از پس -- استات نشاسته

ها انجام شده است میکروکره در

(15)

-قطره با ایسهمق در زاللیه در زیستی فراهمی برابری 4/2 و 6/4افزایش تیمولول ژالتین کاراگینان

ترتیب به ژل موضعی، سیستم و چشم تجاری های

(19)

اند.شده انجام خرگوش روی بر بدن داخل در آزمایشات داده شود، نشان خالف آن آنکه توجه: مگر

، پلی)اتیلن اکسید(.PEOاختصار:

خرگوش در مینآلبو ذرات شده بر بارگیری هیدروکورتیزون موضعی کاربرد مطالعه، یک در حال، این با

به احتماال نتیجه این(. 4)دارو شده است ساده محلول یک با مقایسه در بافت دارو در ترپایین به غلظت منجر

باالتر طبیعی بافت با مقایسه در ملتهب بافت در ذرات نانو اقامت. است ذرات به دارو این قوی پیوند علت

(.4)باشد می

گسترده طور به سیتومگالوویروس نارسایی درمان برای یروسی است وو ضد گانسیکلویر، یک دارویداروی

مدت طوالنی اقامت. شده است دار فرمول موش در داخلی چشم تجویز برای ذرات نانو و در شود،می استفاده

هیچ همچنین و دهدنمی نشان شبکیه بافت در التهابی واکنش بر دال مدرکی هیچ( هفته دو) زجاجیه حفره در

(.11) گذاردنمی بینایی ی رویتاثیر

کاراگینان و پکتین، کیتوسان، اندقرار گرفته بررسی مورد چشمی ذرات تولید برای که ساکاریدپلی انواع

.هستند

کاتیونپلی(. 5،1) است سمی غیر و زیست سازگار، پذیر زیستی،تخریب ،استیل زدایی شده کیتین کیتوسان،

تولید برای آن توانایی به توجه با باالی احتمالی چسبی-مخاط دلیل به یچشم حامل یک عنوان به کیتوسان

150

گرفته قرار بررسی مورد موکوس منفی بار با الکترواستاتیک انفعاالت و فعل اثر بر مولکولی جاذبه نیروهای

عالوه. (1) اندداده نشان کیتوسان هایمحلول با پیش قرنیهاقامت زمان در افزایش یک متعدد مطالعات. است

اتصال ساختارهای با انفعاالت و فعل به توجه با قرنیه بهکیتوسان موقت رسد نفوذپذیریمی نظر به این، بر

(.1) افزایش یابد محکم را

فعل و انفعاالت فعل و انفعاالت شیمیایی کوواالنسی، از که عبارتند فن تعدادی ان،سکیتو ذرات نانو تهیه برای

های میکروکره. است شده استفاده زداییحالل یا ،(فسفاتپلیبا تری نوتروپیشدن یو لژ مثال، عنوان به) یونی

-و استیل مولکولی وزن تنظیم با. اندشده آماده ایخشک کردن افشانه و روغن در آب تبخیر با را کیتوسان

(.1) یافت دست خاص داروی یک برای نیاز مورد شایسرعت ره و تخریب توان بهمی پلیمر، زدایی

دادن نشان برای نانو ذراتشده بر بارگیری -A سیکلواسپورین نانو ذرات با حیوانات درمان مطالعه، یک در

کیتوسان آبی محلول در Aسیکلوسپورین سوسپانسیون با درمان به نسبت ملتحمه و قرنیه باالی دارو در سطوح

و کامپوس د ها،خرگوش در اخیری همطالع در(. 15) انجام شده است (برابر 2-6 افزایش) آب در یا و

محلول از باالتر توجهی قابل طور به ملتحمه و قرنیه در انسفلورس ذرات نانو مقادیر که دادند نشان همکارانش

در ذرات کیتوسان نانو احتباس باالی. بوده است ثابت به طور نسبی ساعت 25 تا مقادیر این. است شاهد

نانو نفوذ که دهندمی نشان کانفوکال میکروسکوپی مطالعات. شده است دهمشاه قرنیه در مقایسه با ملتحمه

مورد مسیر از متفاوت سلولیتوسط مسیر پاراسلولی/ترانس قرنیه ملتحمه و پوششی بافت هایسلول به ذرات

( PECL)کاپروالکتون( -پلی)اپسیلون و( PACA)سیانوآکریالت( پلی)آلکیل ذرات نانو توسط استفاده

(.1،14است )

اتیلن)پلی جادادن و افلوکساسین با شده بارگیری های کیتوسانمیکروکره افلوکساسین، انتشار روند بهبود برای

جا دادن در مقایسه با داروسازی بهبود بیو هاخرگوش بدن داخل در. اندشده ترکیب نیز( PEO( )اکسید

PEO ر مقدارد توجهی قابل افزایش حال، این با. اثبات نشده است ساده Cmax تا که شده مشاهده زاللیه در

(.16) قرنیه باشد سراسر در کیتوسان افزایش نفوذپذیری اثر به توجه با تواندمی حدی

در ساعت، 4/2 به 4/0 از قرینهپیش اقامت زمان در یک افزایش فلورسئین با شده بارگیری ذرات پکتین نانو

یک شده با پیروکسیکام بارگیری پکتین ذرات بدن با آزمون در .اندداده نشان فلورسئین محلول با مقایسه

دیده شده تجاری چشمی قطره محلول یک با مقایسه در زاللیه در دارو غلظت مقدار در برابر 4/2 افزایش

(.11)است

استات از شده ساخته آنزیم به ذرات حساس میکرو با ایمطالعه بار اولین برای( 15) همکارانش تیوینن و

از پس. اندداده گزارش شبکیه دادن قرار هدف برای طبیعی زیستی پذیرتخریب زمینی سیب شاستهن

جذب ذرات را میکرو( RPE) شبکیه رنگدانه تلیوم اپی های کشتسلول % 5 حدود ساعته، سه انکوباسیون

151

%52 حداقلذرات میکرو با ساعته 25 انکوباسیون از پس کشت شده RPE هایسلول ماندن زنده. کردند

توجه با. شودمی کاتالیز آمیالز توسط استراز و RPE هایسلول در زمینی سیب نشاسته استات تخریب. است

(.15) باشند مناسب چشم پشت بخش به دارورسانی ذرات برای میکرو این که رسدمی نظر به کم، سمیت به

هستند. ایقهوه دریایی جلبک از شده راجاستخ آب در محلول سولفاته هایگاالکتان از ها گروهیکاراگینان

. اندشده آمادهای افشانه کردن توسط خشک تیمولول و المبدا، کاراگینان ژالتین، حاوی هایمیکروکره

چسبی مخاط خواص و ش داروایمشخصات ره نوسان در ثابت بوده و ژالتین و کاراگینان مختلف هاینسبت

( AUC مقادیر) زیستی فراهمی میکروکره،( 40/40 مخلوط) ونسوسپانسی تجویز از پس. باشندمی مفید

و 6/4 ترتیب به موضعی، ژل سیستم در و تجاری چشمی هایقطره با مقایسه در خرگوش یزاللیه در تیمولول

(.19) بودند بیشتر برابر 4/2

هاآکریال

(PACA) (هاسیانوآکریال آلکیل)پلی

برای ،(متاکریالت آلکیل) پلی و هاPACA زیستی، پذیر ریبتخ و سازگار زیست پلیمر دو گذشته، در

. اندبوده بسیار محبوب نانومتر 400 تا 200 در محدوده ذرات اندازه با های داروییحامل یتهیه در استفاده

در بیشتر پلیمر دو بین تفاوت. آنهاست چسب زیستی یا چسبی مخاط بدلیل خصوصیات پلیمرها این از استفاده

منجر به انتشار و شوند،می تر تخریبآهسته طوالنی جانبی زنجیره با پلیمرهای: است نهفته آنها خریبت سرعت

.(5-6شوند )می PACAذرات در شده ترکیب داروی کندتر

اینکه از پس ذرات نانو سطح در و یا شده ترکیب شدن پلیمر فرآیند طول در PACA ذرات در یا دارو این

پارامترهای به وابسته دارو بارگذاری میزان و ذرات ذره از نهایی اندازه. شودمیجذب شده تشکیل ذره

-می شده استفاده ماده فعال در سطح یا کننده تثبیت نوع و سازیآماده متوسط pH قبیل از سازیآماده مختلف

(.5-5،6باشد )

در سلولیعبور مسیر یک طتوس و باشند،چشم مناسب می اند که برای سطحداده نشان PACA هاینانوکره

سلولی دیواره کاهش یا رانیدرون با توانمی را این. شوندمی جذب ملتحمه و قرنیه سلول بیرونی هایالیه

هایبافت در غلظت دارو شده است که داده نشان چه اگر. داد توضیح ذره تخریب محصوالت از ناشی

در کاملی نفوذ هیچ یابد،میافزایش سلولی غشای ریباشد، در شرایطی که نفوذپذیمی باالتر ملتهب چشمی

(.4) شودنمی مشاهده قدامی محل به قرنیه سرتاسر

عامل بالینی اثرات تواندمی پلیمرها به همراه این ذرات نانو از استفاده که اندکرده تایید مطالعات از بسیاری

جانبی عوارض همچنین و بخشند بهبود را( یکبیوت آنتی درمان یا گلوکوم درمان در مثال، عنوان به) درمانی

در جز به مدت، طوالنی درمانی اثر و پلیمری ماتریس از دارو شایتقویت ره(. 5-6) برسانند حداقل به را آن

152

بهبود به بیولوژیکی پاسخ افزایش. شودمشاهده می پلیمر دارد با باالیی ترکیبی میل دارو آن در که موقعیتی

توسط تواندمی PACA ذرات نانو پیش قرنیه اقامت زمان. شده است داده نسبت ستیچسب زی و چشمی نفوذ

بارگیری آسیکلوویر. یابد افزایش PEGبا ذرات پوشش یا( PEG)گلیکول اتیلن پلی ژل به ذرات ترکیب

یسهمقا در زاللیه در دارو سطح برابری 24 افزایش سیانوآکریالت-2-اتیلپلی با شده داده پوشش PEG شده،

با ذرات نانو ترطوالنی فعل و انفعال به توجه با احتماال نتیجه این. دهدمی را نشان داروی آزاد آبی محلول با

.باشدمی PEGنفوذ دهنده افزایش اثر و قرنیه اپیتلیوم

مشتقا آکریال

و وژل،هیدر مصنوعی، اشک چشمی، های ویسکوزقطره تهیه در کربومرها و( PAA) اسید آکریلیکپلی

تقابل و هیدروژنی پیوند دلیل به بیشتر پلیمرها این چسب مخاط خواص. شوندمی استفاده جادادن پلیمر

(.5) باشندچشم می سطح در موکوس الیه و پلیمر زنجیرهای

اقامت زمان دهنده این موضوع است که نشان اشکی مایع در هامیکروکره pH و دار شدنآب وضعیت

با شده نشاندار ساخته PAAهایمیکروکره مطالعه، یک در. باشدمی مؤثر عامل یک شمچ در هامیکروکره

سرعت . اندشده استفاده پوشی شدهاز پیش آب یا بصورت خشک یا مالتوز با پیوندیافته 901 ®کارباپول

یلدل به دارد احتمال پوشیاز پیش آب شکل نسبت به خشک شکل در های بکار رفتهمیکروکره پاکسازی

pH 5/1 در دارآبهای میکروکره پاکسازی این، بر عالوه. باشدمی باالتر اشکی، مایع در ناقص پوشیآب

باعث افزایش PAA در pH 0/4 در پروتونه کربوکسیل های گروه حضور زیرا است باالتر pH 0/4 نسبت به

(.22( )2 جدول) شوندمی مواد بزاقی با هیدروژنی پیوند تشکیل طریق از چسب زیستی مشتقات آکریالت شده با آماده ذرات نانو از استفاده خرگوش با بدنی انجام شده در مطالعات بررسی کلی .2 جدول

منابع مشاهدا دارو نوع پلیمر

به نسبت خشک شکل در هامیکروکره ترسریع حذف ایندیم 917کارباپول

شودآهسته تزریق می پاشش یک عنوان به که زمانی

(22)

(APE)پروپارگیل استر MMA–SPMکوپلیمرهای

(S)-آسیکلیدین)+(

دو باعث افزایش چسب مخاط پلیمرهای با ترکیب

شودمی زیستی برابری فراهمی

(21)

و 111RLایودراگیت

111RS

به آبی محلول با مقایسه در زاللیه در دارو باالتر سطوح ایبوپروفن؛ فلوربیپروفن

زمان اقامت در پیش قرنیه شافزای و پایدار شایره علت

(26-25)

PNIPAAm هشت برایری کاهش نفریناپی IOP ذرات تجویز از پس

چشم قطره با مقایسه در پیوندیافته

(21)

-N-، پلیPNIPAAmمتآکریالت؛ ، متیلMMA، فشار داخل چشم؛ IOPپروپارگیل استر؛ ، آریکایدین APEاختصارات:

متآکریالت.ولفوپروپیل، سSPMآمید؛ ایزوپروپیل آکریل

151

-سلول در PAA ذرات نانو زیست سازگاری و چسبندگی خواص( 25) همکارانش و دی اخیر، ایمطالعه در

توجه با یونی حدی تا محبوس بریمونیدین شده کنترل شایره. اندنشان داده انسان را قرنیه بافت پوششی های

(.25) آمده است دست به ذرات نونا از PAA آنیون پلی ماتریس کاتیون تبادل خواص به

بهبود برای. است دوست¬آب داروهای بارگذاری آنها برای کم ظرفیت PACA نانو ذرات عمده مشکل

متآکریالت متیل شدن کوپلیمریز توسط ذرات سطح یدوست¬آب افزایش برای هاییتالش دارو، بارگذاری

(MMA) متآکریالت و سولفوپروپیل(SPM) داروی موجود در سطح حامل هایولکولم. انجام شده است

هایآگونیست شده با بارگیری کوپلیمر نانو ذرات این. شوندمی منتشر دیگر هاییون با رقابتی جایگزینی با

قرار بررسی مورد هاخرگوش در )+(آسیکلیدین-(Sو ) (APE)پروپارگیل استر موسکارینی آریکایدین

آهسته تزریق به همراه چسب زیستی هیالورونان ذرات نانو که زمانی رو دا جذب برابری دو افزایش. اندگرفته

(.21) آیدمی دست شوند بهمی

موثر تسهیل چسبندگی منظور به مثبت بار با ذرات نانو یتهیه برای مختلف آکریلیک کاتیونی کوپلیمرهای

ینانو ذرات( 25-26) همکارانش پیگناتلو و( . 5) اندگرفته قرار بررسی مورد نیز چشم سطح به تحویل سیستم

حالل تبخیر روش و شده اصالح امولسیون-شبه حالل انتشار ازروش استفاده با RSو RL ®ایودراگیتبا

ترکیب غیر جذب افزایش و ش پایدارایره که دادند نشان آنها ذرات، نانو این از استفاده با. اندساخته

خرگوش چشم در ناراحتی یا التهاب هیچ این، بر عالوه. یدآمی دست¬به التهابی ضد داروهای استروئیدی،

(.25) اندشده تحمل خوبی به ذرات نانو که دهدمی و این نشان نشده است، مشاهده

آمیدایزوپروپیل آکریل -N-پلی حساس به گرما، پلیمر یک از استفاده( 21)همکارانش هسیو و

(PNIPAAm)، نانو. اندبررسی قرار داده مورد گلوکوم درمان رایب رهش کنترل هایی با تحویلسیستم در

چشم داخل برفشار آن اثر و شده است تجویز هاخرگوش به نفریناپی حاوی پیوند یافته PNIPAAm ذرات

(IOP )قطره بار بیشتر از هشت فشار پاسخ کاهش که داده است نشان نتایج. است گرفته قرار سنجش مورد-

.جامیده استان طول به معمولی چشمی های

(PECLکاپروالکتون( )-پلی)اپسیلون

گریزآب بیشتر کمی PACA با مقایسه در. است PECL زیستی پذیرتخریب و سازگار زیست پلیمر دیگر

یا حالل با استخراج توسط توانمی چشمی استفاده برای PECL هایکپسول نانو و ذرات نانو. (6،29است )

(.6) تهیه کرد حالل تبخیر روش

به را دارو شوند، ومی مستقر cul-de-sacدر دهندمی تشکیل را هاییتوده PECL ذرات تزریق، از سپ

هایخرگوش در چشم داخل فشار بیشتر بسیار کاهش توضیح برای فرضیه این. کنندمی آزاد تدریج

شده حمطر PLGAو PACA هایبا میکروکره مقایسه در PECL نانو ذرات تجویز از بعد گلوکوماتوز

155

بر اما هستند، قرنیه سلول بیرونی هایالیه به نفوذ به قادر رسدمی نظر به همچنین PECL ذرات نانو. است

سلولی درون مکانیسم یک که دهدمی نشان این. نشده است مشاهده سلولی آسیب هیچ ،PACA خالف

هایسلول در هاکره میکرو نه اما راتذ نانو باشد:اندازه آنها می به وابسته ذرات نفوذ. باشد درگیر است ممکن

(.5-6) شوندمی یافت قرنیه

وقتی است ممکن داروها مدت طوالنی درمانی اثرات و قرنیه جذب که اندداده نشان در بدن متعدد مطالعات

بتاکسولول،: آزمایش عبارتنداز داروهای مورد. افزایش یابد ترکیب شوند PECL نانو ذرات داروها با که

بهتری اثر هاکپسول نانو رسدمی نظر به این، بر عالوه. ایندومتاسین و ،Aکارترول، سیکلوسپورین انولول،متیپر

سیستم روغنی هسته در شکل یونی به دارو گیرافتادن خاطر به احتماال از خود نشان دهند، هانسبت به نانوکره

(.5-5،6) منتشر شود قرنیه در راحتی به تواندمی و باشدمی تحویل

. است شده طراحی همکارانش و کالوو توسط چشم در مخاطی الیه با فعل و انفعال افزایش منظور به روشی

بدون ذرات با مقایسه در اند.شده داده پوشش کاتیونی چسب زیستی پلیمرهای با PECL ذرات که( 10)

این با. باشدمی برابر دو کیتوسان پوشش با هانانوکپسول برای قرنیه زاللیه و ایندومتاسین هایغلظت پوشش،

افزایش. بخشد بهبود مورد آزمایش را داروی زیستی فراهمی لیزینبا پلی پوشش رسدنمی نظر به حال،

ذرات(. 10)شده است داده نسبت اشمثبت بار نه و بزاق، و کیتوسان بین ساختاری شباهت به زیستی فراهمی

PECL مقایسه در قرنیه اپیتلیوم به نفوذ اما دهند،می نشان مخاط الیه با همیم فعل و انفعال با پوشش کیتوسان

(.1) است ترپایین پوشش بدون ذرات با

در کیتوسان مقابل در PEG با پوشش داده شده PECL هاینانوکپسول اثر( 11)همکارانش کامپوس و دی

نانو که داده است نشان در بدن طالعهم .اندکرده مقایسه چشم مخاط با PECL هایفعل و انفعال نانوکپسول

پوشش ترکیب به نفوذ عمق و سرعت .شوندقرنیه می بافت پوششی وارد مسیر ترانس سلولی یک توسط ذرات

دهد،می را افزایش بافت پوششی سراسر در PECL ذرات هایکپسول نانو عبور PEG پوشش .هستند وابسته

به نتیجه، در (.11)دهد اپیتلیوم را افزایش می سطحی هاییهال در زمان اقامت کیتوسان پوشش که حالی در

.باشد پذیر امکان در چشم مختلف هایتوزیع با کلوئیدی هایحامل رسد طراحیمی نظر

گلیکولید(-کو-الکتید-D،Lالکتیک اسید( و پلی)-D،Lپلی)

شده تایید تمحصوال (PLGA)گلیکولید( -کو-الکتید-D،Lپلی) و( PLA( )اسید الکتیک -D،L)پلی

این از شده ساخته ذرات نانو و هاکره میکرو هستند، تزریقی استفاده برای( افزودنی مواد) FDA توسط

کاربرد برای نه و ملتحمه زجاجیه یا داخل تزریق از دارو پس شده کنترل شایره برای اول درجه در پلیمرها

(.29،9،4،5) اندگرفته قرار بررسی مورد موضعی

154

PLA و زیستی پذیر تخریب و سازگار زیست مصنوعی، یمریک پل PLGA ( اسید الکتیک)پلی کوپلیمری از

پلیمر ترکیب و ،صورتبندی فضایی مولکولی، وزن به تخریب سرعت. باشدمی( اسید گلیکولیک) پلی و

. شودمی آزاد هاکره از PLA/PLGA ماتریس آبکافت توسط انتشار و دارو این(. 12،29،9) بستگی دارد

مثال، عنوان )به دیگر کوپلیمر دهد پلیمرهای با تواندمی PLA ،یچسب مخاط خواص سازی بهینه برای تالش

PECL یا PEG،) (.11) یابند توسعه توانندمی ترمناسب "شده سفارشی ساخته" پلیمرهای که طوری به

روش روش، محبوبترین حال، این با. است شده پیشنهاد PLA/PLGA ذرات یتهیه برای متعددی هایروش

وابسته ذرات اندازه به ملتحمه بافت پوششی در PLGA ذرات نانو جذب(. 12،9) است امولسیون حالل تبخیر

(. μm 10و nm 500)دهند را نشان می جذب باالترین بزرگتر ذرات با مقایسه در nm 100ذرات : است

-1-و کاویلین -مسیرهای کالفرین از که هددمی رخ متوسط با جذب اندوسیتوز طریق از اشباع ذرات جذب

(.15،5) مستقل است واسطه

خالصه 1 جدول در نشریات در شده گزارش چشمی هدف برای PLA/PLGA ذرات هاینمونه از برخی

ترکیب توسط شده با آسیکلوویر بارگیری PLA ذرات نانو سطح همکارانش خواص گیاناووال و. اندشده

پوشش دادن جای به پلیمر داخل (DSPE-PEG)دار PEGآمین اتانولفسفاتیدیل-1-دیستیرویل-1،2شدن با

نانو سوسپانسیون تجویز از (. پس14،22اند )داده تغییر PACA ذرات نانو موردی از عنوان به خارجی سطح

قابل طور به PEGبا پوشش PLAهای کره برای نانو زاللیه در 0AUC-6خرگوش، مقادیر چشم در ذره

ذرات پوشش که زمانی AUC مقدار در %55کاهش .مشاهده شده است پوشش بدون ذرات از بیشتر توجهی

عدم به کاهش این .شده است مشاهده تجویز شده، چشم به موکوس الیه حذف از پس PEG شده با داده

تواندمی داروها زیستی فراهمی در تفاوت بنابراین، .شده است داده نسبت PEG-بزاق فعل و انفعاالت وجود

.باشد ارتباط در قرنیه بافت پوششی و نانو ذرات سطح بین مختلف فعل و انفعاالت با

PLGAهای در میکرو کره دارو ترکیب با مدت آن در زاللیه اثر طوالنی و وانکومایسین باالی غلظت

یک کردن اضافه با سوسپانسیون میکروکره گرانروی افزایش رسدنمی نظر به حال، این با. شده است مشاهده

چشم، از دوستآب سریع داروی بسیار پاکسازی خاطر به احتماال ،(سلولز پروپیلهیدروکسی) ویسکوز عامل

نشده است مشاهده خرگوش در چشمی ناراحتی و سوزش هیچگونه. موثر باشد دارو بیشتر جذب بهبود جهت

(11.)

مورد ملتحمه زجاجیه یا داخل تزریق برای میچش داروهای از بسیاری تحویل در استفاده جهت هامیکروکره

دگزامتازون، فلوئورواوراسیل،-4اسید، آدریامایسین، رتینوئیک: شامل که. اندقرار گرفته بررسی

هایسلول زجاجیه به دارورسانی داخل که است شده داده نشان. (11،9) سیکلوویر گانو ،Aسیکلوسپورین

بیگانه فعالیت طریق از احتماال ژالتین، با PLA هایمیکرو کره پوشش با است ممکن شبکیه الیه پوششی

156

در است ممکن PLA/PLGA هایمیکرو کره که است داده نشان اخیر مطالعات(. 9)امکانپذیر باشد خوارها

ژن یا مزمن هایبیماری درمان برای چشم انتهایی بخش برای هدفمند پایدار یا طوالنی حتی آهسته دارورسانی

(.19،15) ی مفید باشددرمان مطالعات در در چشم استفاده گلیکولید( برای-کو-الکتید-D،Lپلی) و (اسید الکتیک -D،L)پلی ذرات بررسی .3 جدول

حیوانی

منابع مشاهدا طریقه استفاده دارو

در PEG پوشش ذرات با نانو برای زاللیه AUC برابری 6/12 افزایش تزریق آهسته آسیکلوویر

دارو سوسپانسیون با مقایسه

(14)

روز 1 در صلبیه درمانی سطوح تزریق در ملتحمه چشم فلورواوراسیل-4

سوزش بدون و چشمی پایین سمیت

(16)

(11) پایدار رهش و دارو محلول به توجه با زاللیه AUCبرابری دو افزایش آهسته تزریق وانکومایسینrhVEGF زجاجیه در داخل و شبکیه زیر

هاموش

(15) مقدار دارو به وابسته آنژیوجنسیس خپاس

(19) روز 15 طی در دیگر چشمی هایبافت و شبکیه در دارو پایدار سطح هاموش در ملتحمه تزریق زیر بودیسونید

.شده است انجام خرگوش روی بر بدن در آزمایشات تمام داده شود، نشان خالف آن آنکه توجه: مگر

.منحنی زیر سطح ،AUC: اختصار

اند،محصور شده PLA داخل در که زمانی الیگونوکلئوتیدها، و هاپروتئین فعالیت و یکپارچگی نظر باینکه

تزریق از پس(. 9) اندگرفته قرار بررسی مورد شبکیه به هامولکول این تحویل برای ذرات نانو شود،می حفظ

شبکیه پوششی هایسلول در شخصم موضعی با ذرات نانو ایشبکیه عبورحرکت موش، داخل زجاجیه در

در ذرات نانو حضور. شده است گزارش تزریق از پس خفیف گذرا التهابی واکنش یک. شده است مشاهده

دهنده نشان این. شود شناسایی تزریق تنها یک از پس ماه چهار از بعد حتی تواندمی شبکیه پوششی هایسلول

به توجه دید با تداخل حال، این با(. 50) آید دست¬به تواندمی داروها پایدار و مداوم تحویل که این است

ذرات، نانو بالینی کاربرد از قبل. باشد ضعف نقطه یک تواندزجاجیه می فضای در نانو ذرات شناور بودن

(.50،9) گیرد قرار بررسی مورد باید دید و شبکیه عملکرد روی بر ذرات نانو احتمالی اثرات

لیپیدها

. اندشده پیشنهاد نانو ذرات یتهیه جهت استفاده برای لیپیدهای مختلف ها،ماکرومولکول از هاستفاد جای به

دوگانه دوست ماده فعال در سطحو سازگارزیست لیپیدی هسته ترکیبی از( هاSLN) جامد لیپیدی نانو ذرات

از استفاده با پذیرمقیاس لیدتو فرآیند: از عبارتند هاSLN مزایای. اندشده تشکیل بیرونی پوسته یک عنوان به

ایگسترده طیف آلی، هایحالل بدون دارو،آسان قابل کنترل و شایره گرم، یا سرد باال فشار با همگن شدن

151

از استفاده( 52) همکارانش و کاوالی(. 51) ظرفیت حمل باالی دارو و ماده فعال در سطح/لیپید ترکیبات از

SLNتجاری چشم، هایقطره با مقایسه در. اندداده قرار بررسی مورد مایسینتوبرا برای هاحامل به عنوان ها

برابری 4/1 افزایش دارد: باالتری زیستی فراهمی توجهی قابل میزان ها بهSLN شده بر بارگیری توبرامایسین

تحمل خوبی به چشم سوزش هیچگونه شواهد بدون SLN انتشار. AUC در برابری چهار و افزایش Cmaxدر

که شده است مشاهده cul-de-sac در و قرنیه سطح روی بر هاSLN برای طوالنی ماندن(. 52) است شده

و محبوس مخاط الیه در ذرات نانو شودمی فرض. است مرتبط آنها کوچک به طور نسبی یاندازه به احتماال

.حفظ شوند

گیری نتیجه

شده، انجام حیوانات روی بر اول درجه در ی، کهچشم دارورسانی برای ذرات نانو از استفاده بدن مطالعات در

از باید نانو ذرات که گرفت نتیجه توانمی امروز، به تا آمده دست به نتایج از. گرفته است قرار بررسی مورد

برای و اقامت طوالنی مدت در پیش قرنیه زمان به دستیابی منظور بهچسبی مخاط یا زیستی چسب خواص

ش ایره ذرات با نانو تخریب پذیر زیستی داخل چشمی بخاطر استفاده. باشند اربرخورد دارو جذب بهبود

قرار جهت هدف درمانی ژن برای یا مزمن هایبیماری درمان منظور به دارورسانی برای رسدمی نظر به آهسته

.باشند کننده امیدوار بسیار انتهایی چشم بخش بافت دادن

155

مراجع

1. Lee VHL, Robinson JR. Review: topical ocular drug delivery: recent developments and

future challenges. J Ocul Pharmacol 1986; 2:67.

2. Salminen L. Review: systemic absorption of topically applied ocular drugs in humans. J

Ocul Pharmacol 1990; 6:243.

3. Baudouin C. Side effects of antiglaucomatous drugs on the ocular surface. Curr Opin

Ophthalmol 1996; 7:80.

4. Le Bourlais C et al. Ophthalmic drug delivery systems—recent advances. Prog Retinal

Eye Res 1998; 17:33.

5. Zimmer A, Kreuter J. Microspheres and nanoparticles used in ocular delivery systems.

Adv Drug Deliv Rev 1995; 16:61.

6. Kreuter J. Nanoparticles. In: Colloidal Drug Delivery Systems. New York: Marcel

Dekker, 1994 (Chapter 5).

7. Alonso MJ, Sanchez A. The potential of chitosan in ocular drug delivery. J Pharm

Pharmacol 2003; 55:1451.

8. Rabinovich-Guilatt L et al. Cationic vectors in ocular drug delivery. J Drug Targeting

2004; 12:623.

9. Yasukawa T et al. Drug delivery systems for vitreoretinal diseases. Progr Retin Eye Res

2004; 23:253.

10. Arshady R. Albumin microspheres and microcapsules: methodology of manufacturing

techniques. J Control Release 1990; 14:111.

11. Merodio M et al. Ganciclovir-loaded albumin nanoparticles: characterization and in vitro

release properties. Eur J Pharm Sci 2001; 12:251.

12. Giunchedi P et al. Albumin microspheres for ocular delivery of piroxicam. Pharm

Pharmacol Commun 2000; 6:149.

13. Merodio M et al. Ocular disposition of ganciclovir-loaded albumin nanoparticles after

intravitreal injection in rats. Biomaterials 2002; 23:1587.

14. De Campos AM, Sanchez A, Alonso MJ. Chitosan nanoparticles: a new vehicle for the

improvement of the delivery of drugs to the ocular surface. Application to cyclosporin

A. Int J Pharm 2001; 224:159.

15. De Campos AM et al. Chitosan nanoparticles as new ocular drug delivery systems: in

vitro stability, in vivo fate, and cellular toxicity. Pharm Res 2004; 21:803.

16. Di Colo G et al. Effect of chitosan on in vitro release and ocular delivery of ofloxacin

from erodible inserts based on poly(ethylene oxide). Int J Pharm 2002; 248:115.

17. Giunchedi P et al. Pectin microspheres as ophthalmic carriers for piroxicam: evaluation

in vitro and in vivo in albino rabbits. Eur J Pharm Sci 1999; 9:1.

18. Tuovinen L et al. Starch acetate microparticles for drug delivery into retinal pigment

epithelium—in vitro study. J Control Release 2004; 98:407.

19. Bonferoni MC et al. Carrageenan-gelatin mucoadhesive systems for ion-exchanged

based ophthalmic delivery: in vitro and preliminary in vivo studies. Eur J Pharm

Biopharm 2004; 57:465.

20. Desai SD, Blanchard J. Pluronic F127-based ocular delivery systems containing

biodegradable polyisobutylcyanoacrylate nanocapsules of pilocarpine. J Drug Deliv

Target Ther Agents 2002; 7:201.

159

21. Fresta M et al. Ocular tolerability and in vivo bioavailability of poly(ethylene glycol)

(PEG)-coated polyethyl-2-cyanoacrylate nanospheres-encapsulated acyclovir. J Pharm

Sci 2001; 90:288.

22. Durrani AM, Farr SJ, Kellaway IW. Precorneal clearance of mucoadhesive microspheres

from the rabbit eye. J Pharm Pharmacol 1995; 47:581.

23. Langer K et al. Methylmethacrylate sulfopropylmethacrylate copolymer nanoparticles

for drug delivery. Part III. Evaluation as drug delivery system for ophthalmic

applications. Int J Pharm 1997; 158:219.

24. Pignatello R, Bucolo C, Puglisi G. Ocular tolerability of Eudragit RS 100 ® and RL 100

® nanosuspensions as carriers for ophthalmic controlled drug delivery. J Pharm Sci

2002; 91:2636.

25. Pignatello R et al. Eudragit RS 100 ® nanosuspensions for ophthalmic controlled delivery

of ibuprofen. Eur J Pharm 2002; 16:53.

26. Pignatello R et al. Flurbiprofen-loaded acrylate polymer nanosuspensions for ophthalmic

application. Biomaterials 2002; 23:3247.

27. Hsiue G-H et al. Preparation of controlled release ophthalmic drops, for glaucoma

therapy using thermosensitive poly-N-isopropylacrylamide. Biomaterials 2002; 23:457.

28. De TK et al. Polycarboxylic acid nanoparticles for ophthalmic drug delivery: an ex vivo

evaluation with human cornea. J Microencapsul 2004; 21:841.

29. Deshpande AA, Heller J, Gurny R. Bioerodible polymers for ocular delivery. Crit Rev

Ther Drug Carrier Syst 1998; 15:381.

30. Calvo P, Vila-Jato JL, Alonso MJ. Evaluation of cationic polymer-coated nanocapsules

as ocular drug carriers. Int J Pharm 1997; 153:41.

31. De Campos AM et al. The effect of a PEG versus a chitosan coating on the interaction of

drug colloidal carriers with the ocular mucosa. Eur J Pharm Sci 2003; 20:73.

32. Bala I, Hariharan S, Kumar MNVR. PLGA nanoparticles in drug delivery: the state of

the art. Crit Rev Therap Drug Carrier Syst 2004; 21:387.

33. Sintzel MB et al. Biomaterials in ophthalmic drug delivery. Eur J Pharm Biopharm

1996; 42:358.

34. Quaddoumi MG et al. The characteristics and mechanisms of PLGA nanoparticles in

rabbit conjunctival epithelial cell layers. Pharm Res 2004; 21:641.

35. Giannavola C et al. Influence of preparations on acyclovir-loaded poly-d,l-lactic acid

nanospheres and effect of PEG coating on ocular drug bioavailability. Pharm Res 2003;

20:584.

36. Chiang C-H et al. In vitro and in vivo evaluation of an ocular delivery system of 5-

fluorouracil microspheres. J Ocular Pharmacol Therap 2001; 17:545.

37. Gavini E et al. PLGA microspheres for ocular delivery of a peptide drug, vancomycin

using emulsification/spray-drying as preparation method: in vitro/in vivo studies. Eur J

Pharm Biopharm 2004; 57:207.

38. Cleland JL et al. Development of poly-(d,l-lactide-coglycolide) microsphere

formulations containing recombinant human vascular growth factor to promote local

angiogenesis. J Control Release 2001; 72:13.

39. Kompella UB, Bandi N, Ayalasomayajula SP. Subconjunctival nano- and microparticles

sustain retinal delivery of budesonide, a corticosteroid capable of inhibiting VEGF

expression. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44:1192.

40. Bourges J-L et al. Ocular drug delivery targeting the retina and retinal epithelium using

polylactide nanoparticles. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44:3562.

41. Mehnert W, Mäder K. Solid–lipid nanoparticles production, characterization and

applications. Adv Drug Deliv Rev 2001; 47:165.

190

42. Cavalli R et al. Solid–lipid nanoparticles (SLN) as ocular delivery systems for

tobramycin. Int J Pharm 2002; 238:241.

191

جهاااات ایذره انوناااا هااااایسیسااااتم

عصبی مرکزی سیستم دارورسانی به

الیور دی پریرا مانوئل و اولیور کریستف-جین

فرانسه پویترز، ، INSERM، 021ERI و داروسازی، و پزشکی دانشکده عفونی، ضد داروهای فارماکولوژی

مقدمه محیط یک هکاست شده جدا (BBB) مغزی خونی سد توسط بدن کل از( CNS) مرکزی عصبی سیستم

به ترکیبات از و خون ترکیب از تغییرات مغز را پارانشیم ایجاد کرده و کنترل شده شدت به سلولی خارج مایع

به دارو انتشار تنگ فیزیولوژیکی سد این. کندحفاظت می خون راه از شده منتقل CNS سمی بالقوه طور

عامل یک عنوان به و همچنین به مغز دارو توسعه در تنگنا عنوان به و کندمی محدود شدت را به مغز پارانشیم

است شده مطرح آوریفن بیو از مشتق شده اعصاب و مغز آینده داروهای کاربردهای برای مهم کننده محدود

(1) .BBB برای آمیز مخاطره و تهاجمی روش این. زد دور مغزی داخل یا بطنی داخل تجویز با توانمی را

شده محدود های تجویزمحل از شده تزریق ضعیف مواد انتشار بافتی به توجه اب مغز محدود مناطق درمان

دارو تحویل بزرگ به طور نسبی هایسیستم برای معمول تجویز مسیرهای جراحی از پس تجویزهای. است

(DDSها)، کمکی درمان جهت بالینی عمل در حاضر حال در و ها هستند،قرص و هاکره میکرو مانند

غیر دسترسی(. 1،2)است شده محدودرزکشن )برداشتن قسمتی از اندام( جراحی از پس غزیم تومورهای

واقع در. است مغز فضای تمام درمان برای راه ترینامن و ترینراحت BBB طریق از خون محفظه به تهاجمی

رابط یک که دارند، وجود انسان یگرم 1100 مغز در متوسط طور به یخون هایمویرگ مایل 500 حدود

2 حدود بزرگm 20 سطحی مساحت (g/2

cm 14) ذرات نانو. دهندمی تشکیل را مغز به خون مبادالت برای

DDSها (نانو DDSها)، طریق از که درمانی عوامل مغزی تحویل برای ذرات، نانو و هالیپوزوم بیشتر BBB

هامویرگ در ظرفهای نانواین آنها، نومترینا اندازه به توجه با. اندقرار گرفته بررسی دارند مورد ضعیفی انتشار

ایخالصه 1 در جدول. شوند تجویز وریدی داخل مسیر توسط راحتی به توانندمی و کنندگردش می آزادانه

داخل در عبور. است برخوردار باشند بیان شده مغز دارورسانی به برای که باید DDS نانو مطلوب از خواص

17

192

در که هنگامی. نیاز دارد 1(MPS) ایهسته تک خوار بیگانه سیستم از فرار جهت DDS نانو به خون محفظه

بررسی به فصل این در. شودآزاد می مغز در آنها منتقل شوند محتوای BBB طریق ها ازDDS نانو مغز، عروق

در نظر گرفته شوند و مغز در تحویل برای هاDDS نانو طراحی هنگام در باید که مختلف پارامترهای

.خواهیم پرداخت زمینه این در موجود اوردهایدست مغزی-خونی سد سراسر دارورسانی در برای دارورسانی نانو هایسیستم مطلوب هایویژگی .1 جدول

دارورسانی برای عمومی

سازگار زیست و زیستی پذیر تخریب سمی، غیر

(رشته )ژنی( مخالف داروهای ها،ژن) کنوکلئی اسیدهای یا و ها،پروتئین پپتیدها، کوچک، هایمولکول به متمایل

بر اثر تغییر پروتئین تغییر شکل) ه شدندناتور تغییر،/ شیمیایی تخریب) دارو تغییر از ناشی DDS نانوپر کننده )داروی( حداقل

(پروتئین (pHمانند دما و عوامل محیطی

ش داروایره مشخصات نوسان

صرفه به مقرون و پذیرمقیاس تولید فرآیند

خون در آزاد گردش برای

µm 1 ذرات کمتر از قطر: مویرگی نفوذ بدون

(خون سلول های با اثر متقابل بدون ،یناپریز انحالل تجمع، بدون) خون در فیزیکی پایداری

خون مدت در گردش طوالنی زمان ،MPS زا اجتناب

مغز در تحویل برای موارد خاص

ی عبور از الیه مسیر یک توسط نتیجه در ،BBB تغییر بدون BBB طریق از مغز بافت به خون گردش از تهاجمی غیر تحویل

سلولی

ی سلولی الیه از داده شده عبور هایریز کیسه بارگیری ظرفیت تناسب به µm 100کمتر از ذرات قطر

مغزی تومور هایسلول یا و مغزی هایسلول از ایمجموعه زیر به سلولی داخل یا و خارج دارورسانی

ای.هسته تک فاگوسیت ، سیستمMPSسیستم دارورسانی؛ ،DDS مغزی؛ خونی سد ،BBBاختصارات:

مغز -دارورسانی نانو ویژه هایسیستم به نیاز و مغزی خونی سد

عادی زیمغ خونی سد

آن، اطراف هایسیتپری با نزدیک ارتباط در که مغز هایمویرگ کلونی ساز را در BBB علمی یک توافق

طور به(. 1 شکل)هستند تعیین کرده است )محافظ نورونها( گلیال هایسلول و ها،نورون ها،آستروسیت

محکم اتصاالت( i(: )5،1) :رتند ازعبا کلونی ساز هایسلول از فرد به منحصر خواص از BBB نتایج خالصه،

نتیجه با مغز و خون بین امالح شار فیزیکی طوره و ب کندمجاور را به هم متصل می کلونی ساز هایسلول که

log/کوچک ) دوست چربی ترکیبات به را محدود کرده است و مغز به انفعالی انتشار O WP 1 با وزن (3

که حامل هایاز پروتئین استادانه سیستم یک( ii) دهد،اجازه عبور می Da 400ا ت 500 از کمتر مولکولی

1 Mononuclear Phagocyte System (MPS)

191

یا 1واسطه-و انتقال حامل نقل توسط به طور معمول) دوستآب امالح انتخابی و انتقال انتشار داخلی نقل اجازه

CMT )الزم هایمولکول و (یا 2واسطه-گیرنده ی سلولی عبور از الیه توسط RMT )ارینگهد برای CNS و

حامل هایها ]توسط پروتئینمتابولیت یا CNS بسیار سمی ترکیبات و به دهدمی سلولی را خارج مایعانعقاد

مشاهده انحرافات علت که خارجی و هم انتشار داخلی حامل هایپروتئین هم ،([AET) 1فعال انتشار خارجی

و سوخت سد یک( iii) دهد،نمی اشد اجازه عبوربمغز می به امالح نفوذ چربی دوستی بر مبتنی حکم از شده

. جزئی قطره خواریفعالیت ( iv) و کند،عمل می زدایی سم سیستم و دگرگونی زیست یک عنوان به که ساز

2) یالکتریکی باال مقاومت مقدارΩcm 2000~) مغز مویرگ غشای پوششی سراسر در گیری شدهاندازه

از برای بیش CNS محدود به دسترسی جهت BBB نتیجه، در. است هداد نشان کمی بسیار یونی نفوذپذیری

(.5) آیدبزرگ بحساب می دارویی هایمولکول %100 و کوچک دارویی هایمولکول تمام 95%

پاتولوژی در مغزی خونی تغییر سد

و صبیع هایبیماری یا و سپتیک، انسفالوپاتی مغزی، سکته مغزی، ضربه جمله از مختلف، مغزی ضایعات در

پالسمای اجزای منجر به تراوش BBB در نفوذپذیری این تغییرات شیرین، دیابت مانند متابولیک اختالالت یا

بحث هم هنوز(. 4) کنندکمک می عصبی هایآسیب عصبی و التهاب به شوند وشده می مهار به طور معمول

تعریف مغز، کلونی ساز هایسلول هایمسیر شدن باز در نتیجه BBB نفوذپذیری افزایش آیا که است برانگیز

محکم اتصال تخریب از یا و ،(6)ریز کیسه –واکوئُل هایارگان یا ایلوله های ریز کیسهسیستم عنوان به شده

واقعی تاثیر اما است، شده شناخته مغز التهابی ضایعات در BBB نفوذپذیری پایین بودن میزان(. 4)یا نه است

کاهش خون از موش مدل یک در. باشدپایین می زیاد احتمال به است و DDS انوانفعالی ن انتشار در آن

نشان مغز بافتی میان مایع به تراوش( nm 20با قطر ) استیرن پلی نانو ذرات مجدد، خونرسانی و مغزی رسانی

حتماال مکانیسمیا بیگانه خوارها نفوذ با جذب ها،لیپوزوم مانند هاDDS نانو بزرگتر از مورد در(. 1) اندداده

(.5) است مغز های ملتهببافت به آنها توزیع افزایش برای

1 Carrier-Mediated Transport 2 Receptor-Mediated Transcytosis 3 Active Efflux Transport (AET)

195

تحویل هایمکانیسم ( و5-1) BBB سراسر در مولکولی نقل و انتقال مسیرهای با همراه BBB تشکیل عصبی ارتباط از شماتیک نمودار .1 شکل

سلولی،بین آبی مسیرهای ، که(tj) محکم اتصاالت با مغز کلونی ساز های ولسل. (A-D) هاDDS نانو برای پیشنهادی ی سلولی عبور از الیه مغزی

ها،سیتبا پری نزدیک ارتباط در آنها. شوندمی کنند، مشخصرا مسدود می متابولیک فعالیت و باال، نقل و انتقال جزئی، قطره خواری فعالیت

کلونی هایسلول از میان انفعالی انتشار. هستند( نشده داده نشان) المیکروگلی هایسلول و آکسون، انتهای پای آستروسیتی، فرآیندهای

ترکیبات پالسما، غشاهای و محکم اتصاالت توسط مهار(. 1) (Da 400-500زیر Mw) است کوچک دوست چربی هایمولکول ،گذرگاهساز

-ماکرومولکول برای RMT ،(2) کوچک هایمولکول یبرا CMT هایسیستم: نیاز دارند تخصصی نقل و انتقال به مغز برای رسیدن به دوستآب

با است ممکن کلونی ساز هایاز سلول عبور ترکیبات(. 5) کاتیونی هایمولکول برای (AMT) جذب واسطه ی سلولی عبور از الیه یا ،( 1) ها

ی عبور از الیه مسیرهای. رد شود (M) هامتابولیت عنوان به یا و سالم هایمولکول عنوان به AETهای سیستم توسط خون محفظه بازگشت به

مانند طبیعی بستر لیگاندهای توسط RMT یا رها شدن و( A) مثبت بار با سطوحی توسط AMTها رها شدن DDS نانو برای پیشنهادی سلولی

هستند. هیپوتتیک (C)انسولین هایندهگیر یا از ترانسفرین های اکسوفاسیالتوپاپی علیه با عمل های پپتیدومیمتیکبادیآنتی یا( B) ترانسفرین

مثال، عنوان به) BBB هایگیرنده طبیعی بسترهای خون، از ،DDS نانو سطح آن در به توجه با که " پروتئین دیفرانسیلی جذب مکانیسم"

( D) است شده داده نشان نیز لولیی س عبور از الیه تحت سپس و( پایین چگالی بسترهای با لیپوپروتئین هایگیرنده ،E و B هایآپولیپوپروتئین

خونی سد ،BBB متوسط؛ جذب با ی سلولی عبور از الیه ،AMT فعال؛ ، نقل و انتقال انتشار خارجیAET: اختصارات. جذب شودتواند می

.واسطه گیرنده ی سلولی عبور از الیه ،RMT دارورسانی؛ هایسیستم ،DDSs متوسط؛ حامل نقل و انتقال با ،CMT مغزی؛

194

نفوذ و اجازه افتد،می خطر به محکم اتصاالت فقدان توسط BBB یکپارچگی مغزی، تومورهای مورد رد

عنوان افزایش به پدیده این(. 9) شوندمی حذف مغز از DDSنانو ها،ماکرومولکول داده امارا تومور هسته

بافت ،تومور اطراف رشد اب کلی، طور به. است شده شناخته تومورها اثر (EPR) 1نگهداری و نفوذپذیری

عروق، منافذ اندازه موش، مغزی آزمایشی بر روی تومورهای در. ماندمی باقی دسترسی غیر قابل مجاور سالم

سلول خط به توجه با نانومتر، 440 تا 100 محدوده در طوالنی مدت های گردشمیکروکره و هالیپوزوم با

دار فرمول تومور، ضد عوامل محیطی توزیع کاهش با یا EPR ثرا سازی بهینه با(. 10) شده است تعیین تومور

دوکسوروبیسین ذرات نانو ها،موش در. باشدمی هامحلول از تر کارآمد کلی طور به DDS نانو هایکردن

بهره به منجر و ،(12،11) یافته افزایش مغزی مورد آزمایش تومورهای به یتحویل هالیپوزوم یا شده بارگیری

تجاری عالئم تحت) دارpeg هایلیپوزوم به عنوان شده دار فرمول دوکسوروبیسین(. 12) شودتر میباال وری

بازده متوسط افزایش حال، این با داده شده است، نشان( شده است عرضه بازار به ®یا کالیکس ®دوکسیل

تصویربرداری از استفاده با(. 11)مشاهده شده است محلول با مقایسه در بالینی، عمل در اگلیوم تومور علیه

همکارانش استرابینگر و مورد آزمایش، موش مغز تومورهای بافت آزمایش و ،MR تصویربرداری کانفوکال،

خونی هایرگ یا تومور هایمویرگ به وریدی داخل صورت به تجویز شده هالیپوزوم که دادند نشان( 15)

خونریزی ،®دوکسیل هایلیپوزوم مکرر تجویز تحت. اندداشته تومورها داخل در ضعیفی پخش نفوذ کرده و

اشاره مورد نظر تومور هایسلول یا تومور عروق تخریب و به دهد،می رخ تومور بافت داخل در ایگسترده

تومورها را به ترعمیق نفوذ برای هالیپوزوم بعدی هایمقدار دارو اجازه تجویز تومور استرومای آغاز. دارد

سلولی داخل تحویل و جذب راندمان. شودبه حاشیه رانده می آنها سمیت سلولی اثر یتنها در و دهدمی

-نفوذ کرده نرمال مغز به پارانشیم که تومور هایسلول اما یابد، بهبود تومور ویژه هایDDS نانو با است ممکن

نانو ند وعبور کن BBB از قادر هستند هاDDS نانو ترکیب. مانندمی باقی BBB محافظت بدلیل اند

DDSتومور باشند ضد درمان سازیبهینه برای ایوسیله است ممکن تومور ویژه های.

های دارورسانی سیستم توسط به مغز هدفمند تحویل برای پیشنهادی داروهای

نانو

مثال، عنوان به) کرد اصالح و طراحی بصورت شیمیایی توانمی را کوچک های داروییمولکول کلی، طور به

برای هاDDS باشند و دوست چربی BBB طریق از فعال غیر انتشار برای کافی اندازه به که (پیش داروز سنت با

ویژه به نیست، موثر یا اجرا قابل همیشه دارو چربی دوست بودن حال، این با. نباشند الزم مغز در تحویل

فارماکولوژی هایفعالیت دادن دست از بدون تواندنمی که هستند خاص شیمیایی نهادهای داروها که هنگامی

1 Enhanced Permeability and Retention (EPR)

196

اصالح گلیکوپروتئین -P مانند ،BBB در خروجی حاضر جریان حامل هایپروتئین بسترهای یا/ و خود

محیطی توزیع و بدن ساز و سوخت افزایش منجر به کلی طور به دارو چربی دوست بودن این، بر عالوه .شوند

. شودتر میشایع جانبی باعث افزایش عوارض کلی طور و به باالتر است، هایمقدار دارو مستلزم که شود،می

متابولیسم مغز متحمل کلونی ساز هایسلول در کوچک دارویی هایمولکول که وقتی یا و مواردی، چنین در

. شوند گرفته نظر در مغزی تحویل بهبود برای ایوسیله عنوان به باید DDS نانو دار کردنفرمول شوند،می

بزرگ -مولکولی هایدرمانباشند می DDS نانو دار کردنفرمول مستلزم که هامولکول از دیگری گروه

جمله از ها،پروتئین پپتیدها، باشند عبارتند از:می کارآمد CNS درمان برای کلی طور به جدید هستند که

در آنها ضعیف ثبات هب توجه با(. پالسمیدها) هاژن یا ،رشته )ژنی( مخالف با ییداروها نوروتروفیک، عوامل

سیستم سمت به انتشار عدم و نامطلوب، سینتیک دارویی خواص آنزیمی، سریع تخریب بیولوژیک، مایعات

مغزی هدفمندظرفها در دارورسانی نانو در سودمندانه صورت به توانندمی آنها ،(CNS) مرکزی عصبی

مقدار . هستند باال ذاتی داروشناسی فعالیت یک دارای آنها معمولی، داروهای با مقایسه در. شوند دار فرمول

از و آیدمی دست¬به هاDDS نانو بارگذاری با ظرفیت راحتی به مفید فعالیت درمانی برای نیاز مورد کم دارو

به ذرات نانو و هالیپوزوم بین انتخاب. کندجلوگیری می DDS نانو سمی جانبی مواد زیادی مقدار تجویز

در کلی طور به هاپروتئین. دارد بستگی سازی ذخیره از پس ثبات و انتشار روند ،کردندار فرمول هایجنبه

پس آنها بیولوژیکی هایفعالیت حفظ برای بنابراین،. هستند ناپایدار جامد هایحد واسط یا آلی حالل حضور

آماده برای( یپیدیل NP) گرم کردن مراحل یا( پلیمری NP) حالل به که ذرات نانو درون در بدام افتادن از

بهبود را آن ثبات است ممکن دار کردنفرمول در افزودنی مواد. تواند بحث برانگیز باشدنیاز دارد می سازی

مایع در شایره به داروها از برخی. باشند ترمناسب است ممکن لیپوزومی دار کردنفرمول یا و ،(14) بخشد

با الیگونوکلئوتیدهای یا و پالسمید هایژن جمله از دیگر موارد، .دارند نیاز برای موثر بودن مغز بافتی میان

از پس که است معنی بدان این داخل سلول تحویل داده شوند، بخشی به اثر برای باید ،رشته )ژنی( مخالف

.باشند مغز مورد هدف هایسلول پالسمای هایغشاء از عبور به قادر باید همچنین BBB از DDS نانو عبور

دارو به مغز تهاجمی غیر برای تحویل نانو های دارورسانیسیستم

بنیادی اصول

طور به %(g/ID) مغز گرم هر در تحویل یعنی یتزریق یمقدار دارو درصد ،سینتیک دارویی قانون به توجه با

پالسمایی غلظت منحنی زیر سطح وBBB (PS ) نفوذپذیری سطحی مساحت محصول با متناسب مستقیم

(1-µm min ID ،%AUC) است: AUC×PS=g/ID% (1) .نانو مغزی تحویل برای همچنین قانون این DDS

بی محیطی توزیع از اجتناب ، باIV تجویز شده بصورت هایDDS نانو مطلوب، فعالیت برای. کندصدق می

به غزی مناسبیسد خونی م PS باید از بمانند و باقی خون محفظه در باید مغز عروق به رسیدن منظور به فایده،

191

ها DDS نانو آنها، اندازه به توجه با. باشد برخوردار مغز پارانشیم به BBB از فراتر محتوای آن تحویل منظور

چه اگر. کنند عبور نرمال BBB طریق از انفعالی انتشار توسط مغز هایمویرگ غشای پوششی توانند ازنمی

ضد داروی انتشار بهبود بررسی و( 11،16) مغز رانشیمپا داخل به لیپوزوم تحویل افزایش برای عامل موثر

یا سریپورت های هیپروسموالرمحلول از استفاده با BBB نفوذپذیری افزایش ،(15) مغزی تومورهای به تومور

ورود باعث این زیرا شود، مدت محدود کوتاه درمان به باید (RMP-1انتخابی )البرادیمیل 2B کینینبرادی

آسیب دائمی تغییرات و تشنج منجر به است ممکن شود ومی خون راه از شده منتقل یباتترک گزینشی غیر

تنها ها نهDDS نانو که دهدمی نشان مغز پارانشیم ها بهDDS نانو تحویل ،BBB حفظ با. عصبی شود شناسی

هایسلول اسرسر در آنها انتقال باعث بلکه شناخته شوند، به رسمیت BBB در خاص هایبه عنوان سایت باید

علیه به طور مستقیم دارpegایمنی سیستم هایلیپوزوم وریدی داخل تجویز واقع در. شودمی کلونی ساز

اما ،(ساعت 5-14 عمر حذفنیم) دهندرا از خود نشان می گردش طوالنی مدت ویژگی مغز هایآستروسیت

دو هر طوالنی، پژوهش یک اساس ز این برپیش ا(. 19)نیستند خود اهداف رسیدن به و BBB از عبور به قادر

عالرغم حال، این با. اندشده تعریف هالیپوزوم برای خوبی به کلیدی پارامترهای و درک عقالنی مراحل

(.20)است نیاز مورد ذرات نانو مورد در هنوز سازی بهینه واقعی، دستاوردهای

خون محفظه در گردش

وریدی داخل صورت به هاDDS نانو و تجویز صورت نگیرد، MPS جذب از فرار برای ایویژه طراحی اگر

دقیقه سه تا دو حدود در کلی طور به خون عمرنیم) شوندخون حذف می جریان از سرعت آنها به انجام شود

اولین ،اُپسون دار شدن که است شده پذیرفته کلی طور به. یابندمی تجمع طحال و کبد در بیشتر و( اشدبمی

سطوح و دهد،را افزایش می پروتئین جذب که است، گریز¬آب سطوح توسط MPS تشخیص برای گام

-ها میDDS فضایی نانو تثبیت باعث دوستآب پوشش مقابل، در(. 21) هستند فعال مکمل سیستم که منفی،

باید ساده نه چندان مشاهدات این حال، این با. دهدمی کاهش را اُپسون دار شدنو MPS جذب و شود

با و اندبه طور موثری اُپسونی شده فضایی، تثبیت کننده ذرات که داده است نشان اخیر شواهد شوند، عدیلت

از است، ترکیبی ممکن مکانیسم هر(. 22)شوند می مکمل سیستم سازی باعث فعال پنهان آنها خواص حفظ

-لیپوزوم ها باشد که منجر بهیپوزومل از فسفولیپیدها الیه به( PEG) گلیکول اتیلن پلی مشتق شده از لیپیدهای

با شوند، ونامیده می فضایی شده تثبیت هایلیپوزوم عنوان به کلی طور به ، های گردش طوالنی مدت شود

. است دشوار هم هنوز ذرات گردش طوالنی مدت نانو حال این با. است( 21) انسان در ساعت 90 عمرنیم

-الکتید) پلی یا دارpeg( الکتید)ذرات پلی نانو مورد در. هستند اقضمتن بیشتر آنها سینتیک دارویی مطالعات

با وزن PEG با سطحی با پوشش پلیمری، هایDDS نانو زیادی درباره مطالعات امروز به تا ،(گلکولید-کو

آن عمرنیم اما باشد،می کارآمد اُپسون دار شدن کاهش در است که شده داده نشان یا بیشتر، 4000 مولکولی

195

چگالی را به مربوط PEG ترکیب در تنوع(. 20)است ساعت شش تا یک از کمتر و متغیر بسیار ر خون،د

MPS توسط ذرات نانو طوالنی مدتوریدی داخل تزریق از توجهی قابل بخش سریع با حذف توانمی

مشخصات که( هالیپید یا پلیمرها) ذرات نانو هسته طبیعت در تنوع ها،لیپوزوم خالف بر(. 22) داد توضیح

در محدود دستاوردهای اصل در احتماال که شودتحقیقاتی می تالش انتشار منجر به نانو ذرات برروی پژوهش

.است مدت طوالنی نانو ذرات طراحی

مغز کلونی ساز هایسلول دارورسانی نانو از طریق انتقال سیستم

حاضر حال هستند که در RMT یا AMT شامل BBB از DDS -نانو انتقال رهاسازی برای های معقولروش

داده پوشش ذرات نانو که اندداده نشان تحقیقاتی تیم چند منتظره، غیر بطور(. 1 شکل) باشندبررسی می تحت

روش این نیست، نظری مفهوم اساس بر که آنجا از. است شده داده تحویل مغز به ماده فعال در سطحبا شده

.شده است ادهد ارجاع "تجربی " روش عنوان به

به واسطه جذب ی سلولی عبور از الیه

BBB طریق از( AME) واسطه جذب با رانیدرون انجام( هاایمونوگلوبولین آلبومین،) کاتیونی هایپروتئین

پروتئین بین الکترواستاتیک توسط فعل و انفعال AME(. 25) است داده از خود نشان بدن مطالعات داخل در

کلیه، کبد، هایبافت همچنین در کاتیونی هایپروتئین. است شده انجام منفی، با بار پالسما غشاء و مثبت بار با

برای باید AME باالی به طور نسبی ظرفیت حال، این با. یابند و برای مغز اختصاصی نیستندمی تجمع ریه و

دارد بستگی کردن دارکاتیون به مناسب سینتیک دارویی مشخصات حفظ(. 24) مطلوب باشد مغزی تحویل

نانو و( 26) هالیپوزوم] دارpeg هایDDS نانو شده باترکیب گاوی سرم آلبومین کاتیون از استفاده(. 25)

. است داده نشان آزمایشگاهی شرایط در BBB مدل در رانیدرون انجام[ (21دار )peg پلی الکتید ذرات

راه از مناسبی سینتیک دارویی مشخصات کاتیونی هایDDS نانو آیا که شود داده باید نشان هنوز بنابراین

.خیررا دارا هستند یا وریدی داخل تزریق

گیرندهبه واسطه ی سلولی عبور از الیه

مغذی مواد مشابه مولکولی ساختارهای با داروهایی نیازمند CMT آن، بستر برای باال توجه به فضاویژگی با

است ممکن RMT فقط. (24,1باشد )می مغز DDS نانو در تحویل برای ایبینانه واقع وگزینه زا است درون

حضور به توجه با. شود استفاده BBB طریق از هاDDS از نانو ی سلولی عبور از الیهاز طریق تحویل برای

RMT در که هاییگیرنده دادن قرار هدف وسیله¬به است ممکن مغز نسبی بودن اختصاصی جا، همه در

مثال، عنوان به آورد، دست یابند بهمی تظاهر ها اندام دیگر با مقایسه در مغز لونی سازک هایسلول مجرا سمت

. (5) (LDL) کم چگالی با لیپوپروتئین یا و ،(IGF) انسولین شبه رشد فاکتور انسولین، ترانسفرین، هایگیرنده

199

های انتقال مناسب سیستم این یبارگذار داشته باشند تا برای ظرفیت نانومتر 100 از کمتر قطر باید DDSS نانو

به و قادر( بادی آنتی یا و طبیعی بستر) سطح آن وجود داشته باشد شناسایی گیرنده بر روی لیگاند باید و باشند

ایکننده امیدوار نتایج با لیپوزوم مغزی دادن قرار هدف برای ترانسفرین لیگاند. باشد ی سلولی عبور از الیه

لیپوزوم رهاسازی به موفق از پپتید شده مشتق -Eاما آپولیپوپروتئین ،(25)است گرفته قرار بررسی مورد

با ،کهاگزوفیال تپاپیهای گیرنده علیه بادی آنتی. (29نشده است )LDL گیرنده وسیله¬به راندرون

هدف هایDDS نانو بین بالقوه رقابت از جلوگیری منظور به باید تداخل ندارد، طبیعی لیگاند -پیوند هایمحل

های پروتئین به اتصال یا و( انسولین) دارویی فعالیت ،(آپولیپوپروتئین ترانسفرین،) یدرون طبیعی لیگاند و

توسط است که "تروا اسب" مفهوم اساس این بر کار ترینپیشرفته (.5شود ) داده ترجیح (IGF) پالسما-پیوند

-گیرنده گیریهدف لیگاندهای. (5است ) شده امانج دارpegها ایمونولیپوزوم با همکارانش و پاردریدج

به پپتیدومیمتیک هستند و قادر مونوکلونال هایبادی ، آنتی2000PEG هایاز رشته% 2 تا 1 نوک در خاص

ها محتوایایمونولیپوزوم وریدی، داخل تزریق از پس. هستند ترانسفرین یا انسولین هایگیرنده کردن فعال

-می تحویل BBB به رساندن آسیب بدون مغز پارانشیم به(پالسمیدها یی کوچک،های دارومولکول) خود را

-ایمونولیپوزوم عصبی، پالسمای غشای در ترانسفرین یا انسولین هایگیرنده حضور به توجه با. (10-11دهند )

مغز یفضا تمام در ژن بیان و منجر به دهد،عصبی را می ایهسته تحویل اجازه بارگذاری شده-های پالسمید

محیطی بسیار فراوان هستند، هایبافت برخی در همچنین RMT هایار آنجا که گیرنده. (11-11شود )می

مدل یک در(. 11) شودمی حذف مغز-خاص ژن ارتقا دهنده از استفاده با های غیر مغزیارگان در نابجا بیان

به منجر لستریاتاوانیگر هاینورون رد انتخابی ژن بیان پارکینسون، بیماری دوپامین ازهیدروکسی 6 موش

ها از آنجا که ایمونولیپوزوم(. 11) شودحرکتی می اختالل از بین رفتن و هیدروکسیالز تیروزین فعالیت ترمیم

نشان مغز در مدت کوتاه به طور نسبی پالسمید بیان توسط بنابراین دهند،می تحویل سرعت به را خود محتوای

درمان برای بالقوه آسیب این(. 11) نیاز دارند دارویی اثر حفظ برای ماهانه تزریق به اآنه ،(11) شوندمی داده

پایدار شایخواص ره با نانوذره ایمونو دارpeg( الکتید)پلی از استفاده با است ممکن مغزی مزمن اختالالت

(.15،20) کرد اصالح

تجربی هایروش

دارو به رساندن برای پلیمری ذرات نانو چربی یا ر سطحماده فعال د پوشش اثر مفید روی مختلفی کارهای

-مکانیسم است و ذره نانو سطح روی بر حاضر حال در مغز گیریهدف بدون لیگاند. است شده مغر گزارش

.دهدمانده را افزایش می باقی افتاده گیر ترکیبات مغزی جذب مختلف های

500

جامد-لیپید نانو ذرا

پوسته توسط شده احاطه( موم یا مایع گلیسرید) مایع یا جامد-لیپید هسته یک از ااساس جامد-لیپید نانو ذرات

اتر ، PEG چرب اسید استر ها،سوربات پلی) آنیونی ماده فعال در سطح چندین تجمع از شده ساخته جامد

حالل و دانشده تشکیل( غیره و لسیتین) یونی هایماده فعال در سطح یا/و( ، پولوکسامرهاPEG چرب الکل

در و است کمیاب ، SLNتجربی اثبات(. 14) آنها ضروری نیستند سازی آماده برای( کلی طور به) آلی های

-تجربی فرض می شواهد مبنای بر نه و دارPEG ماده فعال در سطح از اُپسونیاثر آنتی موارد مبتنی بر بیشتر

تواندمی جامد-لیپید نانو ذرات با ل در سطحماده فعا پوشش که داده است نشان تجربی کار چندین(. 16) شود

را مغز دارند، به انتشار ضعیفی شوندمی تجویز محلول عنوان به که زمانی شده، بارگیری داروهای مغزی جذب

69Fعنوان پلورونیک به که یوریدین زمانیفلوئورودئوکسیاکتانویلاز دی یک پیش دارو. دهد افزایش

قابل مغزی توزیع شود، تجویز محلول با مقایسه در جامد-لیپید نانوذره ار کردندفرمول پوشش داده شده با

مغز و خون بین شیب غلظت در افزایش با مغزی جذب هایاین نویسندگان مکانیسم(. 11)باالتر دارد توجهی

نی سازکلو هایسلول توسط رانیدرونیا و ،( در مقایسه با محلول دارویی) پالسما باالی AUC از ناشی

استئارات با شده داده پوشش SLNدوکسوروبیسین وریدی داخل تجویز دیگر، مطالعات در. اندپیشنهاد کرده

2000PEG است داده افزایش تجاری هایمحلول مقایسه در مغزی جذب همچنین ها،خرگوش یا هاموش به

از موم ذرات نانو در که مانیز پاکلیتاکسل مغزی جذب مغزی درجا، رسانیخون در مدل موش در. (16،15)

محلول شاهد با مقایسه در شود، دار فرمول ماده فعال در سطح عنوان به 15و بریج 60جمله پلی سوربات

نفوذپذیری تغییر بدون( 50) توجهی قابل مغزی جذب اندداده نشان شاهد ذرات نانو(. 19) یابدمی افزایش

BBB از طریق ذرات نانو انتقال منتظره، غیر بطور. شوندرا متحمل می BBB افزایش برای یمکانیسم عنوان به

گلیکوپروتئین -P ناقل توسط پاکلیتاکسل جریان نوسان نویسندگان و ماند،نمی باقی پاکلیتاکسل مغزی جذب

.(19) دانندرا مطلوب می

سیانوآکریال بوتیلپلی ذرا نانو

صورت به PBCA)پلی بوتیل سیانو آکریالت ) ذرات نانوبا شده داده سوربات پوششروی پلی بر جذب این

توبوکورارین، لوپرامید، دوکسوروبیسین،) در مغز ضعیف انتشار با ترکیبات شده است، تجویز وریدی داخل

ند داشته مغز به موفقیت آمیری تحویل اند،دارویی غالب آمده اثرات بر آنها که جایی ،(هگزاپپتید داالرگین

دیفرانسیلی جذب" مفهوم شان ندارند، سطح گیرنده را در ذرات لیگاندهای هدف نانو این که آنجا از(. 51)

روی بر خون هایپروتئین از برخی مفهوم، این به توجه با. شده است پیشنهاد( 55) مولر توسط "پروتئین

توانند می E و B ایهآپولیپوپروتئین. شوندآنها جذب می فیزیکوشیمیایی خواص به توجه با ذرات نانو سطوح

501

شوند می جذب ذرات شده با نانو داده سوربات پوششپلی روی بر مغزی باشند که -گیریهدف هایپروتئین

مکانیسم این. دهدمی LDLهای گیرنده طریق از مغز عروق کلونی ساز به ذرات نانو به درونتحویل اجازه و

-میکرو رگ با( الکتید)پلی ذرات نانو با شده داده شپوش 50سوربات اثر متقابل پلی با است ممکن همچنین

داده پوشش 50سوربات پلی با هاموش درمان که شد داده نشان حال، این با(. 56) های مغزی صورت گیرد

حدود اینولین ( فضاهایkg/mg 40: نانو ذرات، kg/mg 24: 50سوربات )پلی PBCA ذرات نانو با شده

افزایش شاهد با مقایسه در دقیقه 54 از پس( توجه قابل) %99 حدود و دقیقه 10 از پس( توجه غیر قابل) 10%

سمیت افزایی هم اثر ناشی از اختصاصی، غیر ذرات نانو با استفاده از BBB نفوذپذیرکردن(. 51) است یافته

در نو ذراتنا مغزی انتقال برای جایگزین مکانیسم یک عنوان به ، 50سوربات باالی پلی غلظت و ذرات نانو

.(55است ) شده پیشنهاد BBB سراسر

گیرینتیجه

وجود هاDDS گردش طوالنی مدت نانو مغزی با گیریهدف مطمئن طراحی برای فناوری حاضر حال در

هایگیرنده باشد کهمی "تروا اسب"مولکولی دار مبتنی بر مفهوم PEGهای ایمونولیپوزوم اساس. دارد

BBB از طریق هالیپوزوم و انتقال دهدقرار می هدف عبور از الیه سلولی BBB تهاجمی غیر کارآمدی

حال در آنها. دهدرا انجام می مغزی پارانشیم هایسلول درون پالسمید هایویروسی ژن غیر تحویل است، و

گردش ها ازDDSنانو توسط پیچیده هایماکرومولکول موفق از مغزی تحویل اثبات ترینکننده قانع حاضر

نتایج نیز ترساده پلیمری لیپیدی یا ذرات نانو از تجربی استفاده. دهندمی تشکیل را BBB طریق از خون

برای بیشتر تحقیقات هنوز هم به BBB طریق از فرضی انتقال اصولی این هایمکانیسم. دارد ایکننده امیدوار

وجود DDS نانو مغزی در تحویل واقعی دستاوردهای موضوع، پیچیدگی وجود با بنابراین،. دارد نیاز تایید

.طوالنی است بالینی هنوز کاربردهای کسب شده در نتایج با وجود راه این اما دارد،

502

مراجع

1. Pardridge WM. The blood–brain barrier: bottleneck in brain drug development. NeuroRx

2005; 2:3.

2. Benoit JP, Faisant N, Venier-Julienne MC, Menei P. Development of microspheres for

neurological disorders: from basics to clinical applications. J Control Release 2000;

65:285.

3. Guerin C, Olivi A, Weingart JD, Lawson HC, Brem H. Recent advances in brain tumor

therapy: local intracerebral drug delivery by polymers. Invest New Drugs 2004; 22:27.

4. Pardridge WM. Brain Drug Targeting: The Future of Brain Drug Development.

Cambridge University Press, 2001.

5. Petty MA, Lo EH. Junctional complexes of the blood–brain barrier: permeability

changes in neuro inflammation. Prog Neurobiol 2002; 68:311.

6. Lossinsky AS, Shivers RR. Structural pathways for macromolecular and cellular

transport across the blood–brain barrier during inflammatory conditions. Histol

Histopathol 2004; 19:535.

7. Yang CS, Chang CH, Tsai PJ, Chen WY, Tseng FG, Lo LW. Nanoparticle-based in vivo

investigation on blood–brain barrier permeability following ischemia and reperfusion.

Anal Chem 2004; 76:4465.

8. Rousseau V, Denizot B, Le Jeune JJ, Jallet P. Early detection of liposome brain

localization in rat experimental allergic encephalomyelitis. Exp Brain Res 1999;

125(3):255–264.

9. Papadopoulos MC, Saadoun S, Binder DK, Manley GT, Krishna S, Verkman AS.

Molecular mechanisms of brain tumor edema. Neuroscience 2004; 129(4):1011–1020.

10. Hobbs SK, Monsky WL, Yuan F, et al. Regulation of transport pathways in tumor

vessels: role of tumor type and micro environment. Proc Natl Acad Sci USA 1998;

95(8):4607–4612.

11. Brigger I, Morizet J, Aubert G, et al. Poly(ethylene glycol)-coated

hexadecylcyanoacrylate nanospheres display a combined effect for brain tumor

targeting. J Pharmacol Exp Ther 2002; 303(3):928–936.

12. Steiniger SC, Kreuter J, Khalansky AS, et al. Chemotherapy of glioblastoma in rats

using doxorubicin-loaded nanoparticles. Int J Cancer 2004; 109:759.

13. Hau P, Fabel K, Baumgart U, et al. Pegylated liposomal doxorubicin-efficacy in patients

with recurrent high-grade glioma. Cancer 2004; 100(6):1199–1207.

14. Straubinger RM, Arnold RD, Zhou R, Mazurchuk R, Slack JE. Antivascular and

antitumor activities of liposome-associated drugs. Anticancer Res 2004; 24(2A):397–

404.

15. Schwendeman SP. Recent advances in the stabilization of proteins encapsulated in

injectable PLGA delivery systems. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 2002; 19:73.

16. Sakamoto A, Ido T. Liposome targeting to rat brain: effect of osmotic opening of the

blood–brain barrier. Brain Res 1993; 26; 629(1):171–175.

17. Xie Y, Ye L, Zhang X, et al. Transport of nerve growth factor encapsulated into

liposomes across the blood–brain barrier: in vitro and in vivo studies. J Control Release

2005; 105(1–2):106–119.

18. Kemper EM, Boogerd W, Thuis I, Beijnen JH, van Tellingen O. Modulation of the

blood–brain barrier in oncology: therapeutic opportunities for the treatment of brain

tumours? Cancer Treat Rev 2004; 30(5):415–423.

501

19. Chekhonin VP, Zhirkov YA, Gurina OI, et al. PEGylated immunoliposomes directed

against brain astrocytes. Drug Deliv 2005; 12(1):1–6.

20. Olivier JC. Drug transport to brain with targeted nanoparticles. NeuroRx 2005; 2:108.

21. Moghimi SM, Hunter AC, Murray JC. Long-circulating and target-specific

nanoparticles: theory to practice. Pharmacol Rev 2001; 53:283.

22. Moghimi SM, Szebeni J. Stealth liposomes and long circulating nanoparticles: critical

issues in pharmacokinetics, opsonization and protein-binding properties. Prog Lipid Res

2003; 42:463.

23. Gabizon A, Shmeeda H, Barenholz Y. Pharmacokinetics of pegylated liposomal

doxorubicin: review of animal and human studies. Clin Pharmacokinet 2003; 42:419.

24. Bickel U, Yoshikawa T, Pardridge WM. Delivery of peptides and proteins through the

blood–brain barrier. Adv Drug Deliv Rev 2001; 46:247.

25. Tsuji A, Tamai II. Carrier-mediated or specialized transport of drugs across the blood–

brain barrier. Adv Drug Deliv Rev 1999; 36(2–3):277–290.

26. Thole M, Nobmanna S, Huwyler J, Bartmann A, Fricker G. Uptake of cationizied

albumin coupled liposomes by cultured porcine brain microvessel endothelial cells and

intact brain capillaries. J Drug Target 2002; 10(4):337–344.

27. Lu W, Tan YZ, Hu KL, Jiang XG. Cationic albumin conjugated pegylated nanoparticle

with its transcytosis ability and little toxicity against blood–brain barrier. Int J Pharm

2005; 295(1–2):247–260.

28. Omori N et al. Targeting of post-ischemic cerebral endothelium in rat by liposomes

bearing poly ethylene glycol-coupled transferring. Neurol Res 2003; 25:275.

29. Sauer I et al. An apolipoprotein E-derived peptide mediates uptake of sterically

stabilized liposomes into brain capillary endothelial cells. Biochemistry 2005; 44:2021.

30. Huwyler J, Wu D, Pardridge WM. Brain drug delivery of small molecules using

immunoliposomes. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:14164–14169.

31. Schlachetzki F et al. Gene therapy of the brain: the trans-vascular approach. Neurology

2004; 62:1275.

32. Zhang Y, Schlachetzki F, Pardridge WM. Global non-viral gene transfer to the primate

brain following intravenous administration. Mol Ther 2003; 7:11.

33. Zhang Y, Schlachetzki F, Zhang YF, Boado RJ, Pardridge WM. Normalization of

striatal tyrosine hydroxylase and reversal of motor impairment in experimental

parkinsonism with intravenous nonviral gene therapy and a brain-specific promoter.

Hum Gene Ther 2004; 15(4):339–350.

34. Olivier JC, Huertas R, Lee HJ, Calon F, Pardridge WM. Synthesis of pegylated

immunonanoparticles. Pharm Res 2002; 19:1137–1143.

35. Mehnert W, Mader K. Solid–lipid nanoparticles: production, characterization and

applications. Adv Drug Deliv Rev 2001; 47:165.

36. Fundaro A, Cavalli R, Bargoni A, Vighetto D, Zara GP, Gasco MR. Non-stealth and

stealth lipid nanoparticles (SLN) carrying doxorubicin: pharmaco kinetics and tissue

distribution after i.v. administration to rats. Pharmacol Res 2000; 42(4):337–343.

37. Wang JX, Sun X, Zhang ZR. Enhanced brain targeting by synthesis of 3′,5′-dioctanoyl-

5-fluoro-2′-deoxyuridine and incorporation into solid–lipid nanoparticles. Eur J Pharm

Biopharm 2002; 54:285.

38. Zara GP, Cavalli R, Bargoni A, Fundaro A, Vighetto D, Gasco MR. Intravenous

administration to rabbits of non-stealth and stealth doxorubicin-loaded solid–lipid

nanoparticles at increasing concentrations of stealth agent: pharmacokinetics and

distribution of doxorubicin in brain and other tissues. J Drug Target 2002; 10(4):327–

335.

505

39. Koziara JM, Lockman PR, Allen DD, Mumper RJ. Paclitaxel nanoparticles for the

potential treatment of brain tumors. J Control Release 2004; 99(2):259–269.

40. Koziara JM, Lockman PR, Allen DD, Mumper RJ. In situ blood–brain barrier transport

of nanoparticles. Pharm Res 2003; 20(11):1772–1778.

41. Lockman PR, Koziara JM, Mumper RJ, Allen DD. Nanoparticle surface charges alter

blood–brain barrier integrity and permeability. J Drug Target 2004; 12(9–10):635–641.

42. Lockman PR, Koziara J, Roder KE, et al. In vivo and in vitro assessment of baseline

blood–brain barrier parameters in the presence of novel nanoparticles. Pharm Res 2003;

20(5):705–713.

43. Kreuter J. Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs. Adv Drug Deliv Rev

2001; 47:65–81.

44. Müller RH, Keck CM. Drug delivery to the brain—realization by novel drug carriers. J

Nanosci Nanotechnol 2004; 4:471.

45. Kreuter J et al. Apolipoprotein-mediated transport of nanoparticle-bound drugs across

the blood–brain barrier. J Drug Target 2002; 10:317.

46. Sun W, Xie C, Wang H, Hu Y. Specific role of polysorbate 80 coating on the targeting

of nanoparticles to the brain. Biomaterials 2004; 25(15):3065–3071.

47. Alyaudtin RN, Reichel A, Lobenberg R, Ramge P, Kreuter J, Begley DJ. Interaction of

poly(butylcyanoacrylate) nanoparticles with the blood–brain barrier in vivo and in vitro.

J Drug Target 2001; 9:209–221.

48. Olivier JC, Fenart L, Chauvet R, Pariat C, Cecchelli R, Couet W. Indirect evidence that

drug brain targeting using polysorbate 80-coated polybutylcyanoacrylate nanoparticles is

related to toxicity. Pharm Res 1999; 16(12):1836–1842.

504

هاای ویژگای نانو ذرا بارای ژن رساانی:

دار کردنفرمول

و وینود البهاستوار جاسپریت، ک. وسیر اُماها، نبراسکا، ایاالت متحده آمریکا، لوم دارویی، دانشگاه پزشکی نبراسکادانشکده ع

مقدمههای اخیر در زمینه بیولوژی مولکولی، ژن درمانی را به عنوان یک دستاورد امیدبخش برای درمان یشرفتپ

های رییماب، هموفیلی، بسیاری از 1چسبندگی مخاطشماری شامل اختالالت ژنتیکی مثل های بی یماریب

مورد تأکید قرار AIDSها تخریب عصبی و امراض ویروسی شدید مثل ایدز یماریب، تومورهاجسمی مثل

دهد. با آنکه عالقه قابل توجهی در زمینه ژن درمانی ایجاد شده و قدم محسوسی که در آن تحقیقات یم

ی پلی نوکلئوتید ها مولکولترین چالش است. یقوی هدف هنوز ها سلولهایی داشته، تحویل ژن به یشرفتپ

هستند. برخالف سایر خالص دوست و بزرگ با یک بارِ منفی های آب( ماکرومولکولRNAیا DNA)مثل

کنند. بنابراین، ینمها در محیط بیولوژیکی فعال هستند و به طور مؤثر از غشاهای بیولوژیکی عبور یناداروها،

ی تحویل/بیان ژن ها حاملآشکار است. درکل، طور کامل بهرسانی ایمن و مؤثر نیاز به یک سیستم ژن

ی ویروسی شامل ها حاملی ویروسی و غیرویروسی طبقه بندی شود. ها حاملی در ا گستردهتوانند به طور یم

و اند شدهکه از لحاظ ژنتیکی مهندسی 2های همراه آدنو یروسوها، یروسوها، آدنو استفاده از رتروویروس

ها سلولها برای انتقال ژن به یروسوشوند، هستند. اگرچه یمکه در روند انتقال ژن استفاده ها یروسوسایر

با آدنوویروس یا خطر به عنوان مثال ی ایمنی شدید ها پاسخبرای ایجاد ها آنبسیار مؤثر هستند، پتانسیل

در مورد ایمنی برای ( بحث اصلی را1ی رترو ویروسی )ها حاملدر ژنوم میزبان با 1جایگیری جهش زایی

درمان ژن انسان برانگیخته است.

های حامل مناسب که حداقل تهاجم )ایمن( و مؤثرتر برای درمان ژن یستمسبنابراین، توافق کنونی برای توسعه

رسانی هدایت ی غیر ویروسی برای ژنها حاملباشد. این امر تحقیقات را به سمت توسعه یم، هاست انساندر

ها است و به طور پیچیده با استفاده از (، لیپوزومNPs) نانو ذراتی غیر ویروسی شامل ها لحامکند. یم

1Cystic Fibrosis 2Adeno-Associated 3insertional mutagenesis

18

506

ی مکانیکی مثل الکتروپوریشنها روشها( و همچنین پلکسها( یا پلیمرها )پلیلیپیدهای کاتیونی )لیپوپلکس

رای انتقال از طریق سطح ب به ویژهسرنگی پالسمید، های میکرو یقتزریا (ایجاد منفذ با جریان الکتریکی)

شوند. یمپوست تهیه

دهند. یمرسانی ترجیح پذیرزیستی مزایای خاصی را برای ژنتخریب NPsهای بیان ژن پلیمری، یستمسدر بین

که از پیش تشکیل NPبه سطح DNAدر پلیمرها یا با ترکیب کردن DNAکردن دارتوانند با کپسول یمآنها

( به تنهایی به عنوان iشود ) دارپلیمری کپسول NPsتواند در یمپالسمید DNA(. 1شده، تهیه شوند )شکل

DNA ( 1،2پالسمید برهنه( )ii( متراکم شده با برخی پلیمرهای کاتیونی )(، یا )5iii در شکل غیر تراکمی )

موارد باردار مثبت توانند با یمنوکلئوتید نیز ی پلیها مولکول(. 4ی محافظ استفاده شود )ها پرکنندهبا برخی

پلیمری پیوند شده، تشکیل نانو ذراتساکارید( که بر روی سطح کاتیونی و یا پلی ماده فعال در سطح)

پذیرزیستی به عنوان تخریب NPsپذیری باالیی در توسعه (. بنابراین، درجه انعطاف6کمپلکس دهند )

ی بیان ژن وجود دارد. ها حامل

گلیکولید(-کو-الکتید-Lو Dتیک اسید(/پلی )ذرا بر پایه پلی )الک نانوسازگار و یمرهای زیستپل( PLGAگلیکولید( )-کو-الکتید-Lو D( و پلی )PLAپلی )الکتیک اسید( )

شوند و توسط سازمان غذا و داروی یمذرات استفاده نانو دار کردنفرمولزیستی هستند که برای پذیرتخریب

ده انسانی تأیید شده است.ایاالت متحده آمریکا برای استفا

501

پلیمری برای ژن رسانی. نانو ذراتنمایش طرح نشان دهنده انواع مختلف .1شکل

، ژنی-ایمن پالسمید به دام افتاده به خاطر غیرویروسی بودن و ماهیت غیر DNAبا PLGA/PLA ذرات نانو

افتد که یمماتریس پلیمری به دام پالسمید در درون DNAهای خاص برای ژن رسانی است. از عالقه مندی

ذرات از نانو DNAآزادسازی کند بلکه یک کنترلی بر سینتیک یمرا از نوکلئاز محافظت DNAنه تنها

ذرات است که سطح مداوم بیان ژن را تسهیل از نانو DNAذرات آزادسازی آرام دارد. مزیت اصلی این نانو

مثل نسبت دار کردنفرمولتواند به آسانی با تغییر پارامترهای یمن ین، مدت و سطح بیان ژبراکند. عالوه یم

DNA: .پلیمر، یا وزن مولکولی و ترکیب پلیمر تنظیم شود

فرمول "آب در روغن در آب"تبخیر حالل امولسیون دوگانه فنبه طور کلی با استفاده از PLGAذرات نانو

(. به طور 2کند ) یمعنوان یک ماده امولسیون کننده استفاده ( به PVAبندی شده است که از پلی وینیل الکل )

کلروفرم به طور معمولی آلی )ها حاللپالسمید به درون محلول پلیمر در DNAخالصه، یک محلول آبی از

امولسیون شده است. این امولسیون آب فرا صوتبا سرعت باال یا تحت امواج همگن کردنیا متیلن کلرید( با

ماده فعال در یک محلول آبی به طور معمولشود ) یمس به درون یک فاز آبی دوم مخلوط در روغن سپ

505

-شود حالل آلی با هم یمشود(. سپس اجازه داده یماستفاده PVA به طور معمول/امولسیون کننده که سطح

DNAمری با ذرات پلی شود. این موجب تشکیل نانو ساعت تبخیر 20تا 15زدن امولسیون در دمای اتاق برای

PVAشود تا بازیابی شده، با آب مقطر شسته می رور باال شود که با سانتریفیوژ کردنپالسمید به دام افتاده می

شوند یله انجماد خشک میبه وسذرات در آب معلق می شوند و از دام خارج گردد. نانو DNAخارج شود و

قطری درحدود به طور معمول اند شدهروش تهیه ذراتی که با این تا یک پودر خشک را تشکیل دهند. نانو

% 4/2تا 4/0ذرات حدود بارگیری شده روی این نانو DNA(. 1نانومتر و یک پتانسیل زتای منفی دارند ) 100

(w/w( گزارش شده است )تأثیر کپسول1 .)کردن دارDNA با این فرآیند بستگی به ترکیب پلیمر، وزن

هایی با ینگران(. 2ظت امولسیون کننده استفاده شده در این فرآیند دارد )مولکولی پلیمر و ماهیت و غل

کردن به خاطر استفاده از نیروهای برشی باال )تولید شده با دارطی فرآیند کپسول DNAدرنظرگرفتن پایداری

ی ها حالل در معرض DNA( و قرار گرفتن فرا صوتبا سرعت باال یا تحت امواج همگن کنندهاستفاده از

از شکل فوق مارپیچ خودش به شکل DNA(. این شرایط ممکن است منجر به انتقال 9،5آلی وجود دارد )

ی که شکل فوق مارپیچ باالترین ا گونهمهم است، به DNAدایره باز یا خطی شود. حفظ تمامیت ساختاری

شدن ه فقط حداقلی از کمدهد ک یم(. مطالعات نشان 10فعالیت زیستی و شکل خطی حداقل فعالیت را دارد )

در فرم فوق مارپیچ یا دایره بیشتر DNAکردن وجود دارد، درحالی که داردر ادامه نانوکپسول DNAفعالیت

(.11ذرات حضور دارد ) باز در نانو

پالسمید به منظور کاهش از دست دادن شکل DNAکردن داربرای میکروکپسول 1تهیه انجمادی یک روش

(. 12توصیف شده است ) DNAکردن دارو به منظور بهبود کپسول دار کردنفرمولطی DNAفوق مارپیچ

پالسمید است قبل از قرار دادن در DNAاین روش شامل منجمد کردن فاز آبی امولسیون اولیه که شامل

منجمد در فاز آبی در معرض حداقل DNAکه شود. نشان داده شده است زمانی یم، همگن سازیمعرض

است. افزایش DNAبرای حفظ محتوای شکل فوق مارپیچ روش شود، این یمبرشی قرار داده فشار

توانند همچنین مانع از دست رفتن ساختار یمدر امولسیون اولیه 2های انجمادینگهدارنده ساکاریدها مثل

DNA ند( در طیی بافر )که در امولسیون اولیه حضور دارها نمکشوند. ساکاریدها مانع تشکیل بلور از

شود. یمبا این بلورهای نمکی DNAشود و بنابراین مانع شکسته شدن یم 1خشک کردن انجمادی

باال برای قدرتبا همگن ساز( یک روش جابه جایی حالل آرام، بدون استفاده از 11استر و همکارانش )

اصلی شامل ستونشرح دادند. یک دسته جدید از پلیمرهای زیست تخریب پذیر DNAکردن دارکپسول

1Cryopreparation 2Cryoprotectants 3Lyophilization

509

PVA که با زنجیره جانبی است اصالح شده با آمینPLGA پیوند شده و در این تولید مورد استفاده قرار

ی الکتروستاتیک ها کنشاز طریق برهم DNAهای نوع سوم در ستون اصلی پلیمر با ینآمگرفته است.

پتانسیل نانو ذراتکنند. این تسهیل می ،دوست دوگانهذره را به خاطر ویژگی دهند و تشکیل نانوواکنش می

آمین، نشان اتیلنپلی -DNAزتای مثبت و بازده انتقال باالیی در کاشت سلولی در مقایسه با کمپلکس های

و DNAی تخریب پلیمری سریع و حفظ تمامیت ها سرعتدهند. بازده انتقال باال ممکن است به خاطر یم

باشد.ذره زیست فعالی طی روش ساخت نانو

( و تحویل درون رانیدرونبا بیشتر) ها سلولیله به وس PLGAذرات ، نانوبا توجه به اندازه کوچک آنها

ذرات در تماس مستقیم با غشاهای سلول آیند. وقتی نانو یم دست¬بهپالسمید، DNAسلولی تسهیل شده

به توانند یمحیاتی هستند و ها آنذرات در تعیین سرنوشت درون سلولی های سطح نانو یژگیوگیرد، یمقرار

ذرات، پیوند شده به سطح در نانو PVA(. این شامل 2( )2روی بازده انتقال ژن تأثیر گذارند )شکل شدت

شده با دار فرمول نانو ذراتذرات است. نشان داده شده که برای ی و بار سطحی )پتانسیل زتا( نانودوست¬آب

استفاده شده به صورت دار کردنفرمولکه در PVAدوگانه، یک جزء استفاده از تبخیر حاللی امولسیون

PVA(. این 15تواند حتی با چندین شستشو هم خارج شود ) ینمماند و یمذره باقی شده با سطح نانوپیوند

تأثیر نانو ذراتهای فیزیکی خود را تغییر دهد و بر جذب سلولی یژگیوتواند یمباقی مانده بر سطح نانوذره

پیوندشده به سطح حدود سه برابر جذب سلولی باالتری را در PVAبا مقادیر کمتر نانو ذراتگذارد.

(. این 14دهد ) یمباقیمانده نشان PVA ذرات با مقدار بیشتر ی عضالت صاف عروق نسبت به نانوها سلول

پیوندی به سطح PVAر ذرات با حضور مقادیر باالت تواند به خاطر محافظت از برگشت بار سطحی نانو یم

پیوندشده با سطح نانو PVAذره تأثیر گذارد. عالوه بر این، مقدار نانو 1اندوزومی تواند بر فرار یمباشد که

، وزن مولکولی آن و درجه دار کردنفرمولذره به غلظت استفاده شده آن به عنوان امولسیون کننده در طی

ذرات همچنین به اندازه ذره بستگی دارد و سازی نانوسلولین(. درو2دارشدن آن بستگی دارد )هیدروکسیل

دهد. یمبنابراین نشان داده شده که انتقال ژن را تحت تأثیر قرار

نانو تر بزرگی ها اندازهبرابر بیشتر از 21نانومتر( انتقال ژن را حدود 100)کمتر از نانو ذرات تر کوچکاندازه

(.1دهد ) یمشان نانومتر( ن 100از تر بزرگذره )

1Endosomal escape

510

ذرات. مخفف اثرگذار بر بیان ژن واسطه شده با نانو دار کردنفرمولفاکتورهای )قسمت رنگی را در انتهای کتاب ببینید.( .2 شکل

، اندوزوم های بازیافتی.RE، اندوزوم های اولیه؛ PE؛ نانو ذرات، NPsها:

ذرات را افزایش ندازه ذره یکنواخت، بازده انتقال ژن نانوبا توزیع ا تر کوچکرود اندازه یمبنابراین، انتظار

گذارد شامل وزن یمذرات اثر مهم که روی توانایی انتقال ژن نانو دار کردنفرمولدهد. دیگر پارامترهای

شده با پلیمرهای با دار فرمولذرات (. نانو2مولکولی پلیمر و ترکیب آن )نسبت الکتید به گلیکولید( است )

به طور نسبیدهند. این ممکن است به بارگیری یمای را نشان مولکولی باالتر، انتقال ژن افزایش یافتهوزن

(. 1ذرات تهیه شده با پلیمر با وزن مولکولی باال نسبت داده شود )شکل و آزادسازی آن از نانو DNAباالتر

در نانو DNAپلیمر، بارگیری بیشتر کنندگی بهتر در مورد محلول های امولسیون یژگیوباالتر و گرانروی

شود. ترکیب پلیمر ممکن یمذرات در نانو تر کوچککند و همچنین منجر به اندازه ذرات یمذرات را تسهیل

و آزادسازی آن از DNAتواند روی بارگیری یمی پلیمر را تحت تأثیر قرار دهد و درنتیجه گریز¬آباست

ی بیشتر )پلی الکتیدها( انتقال گریز¬آبهیه شده با استفاده از پلیمرهای با ذرات ت ذرات تأثیر گذارد. نانو نانو

، نشان اند شده دار فرمولالکتید و گلیکولید یی که با استفاده از کوپلیمرهای پلیها آنکمتری را نسبت به

ممکن است مسئول سطح گریز¬آباز ماتریس پلیمری DNA(. سرعت کم آزادسازی 5دهند )شکل یم

نتقال ژن باشد.کم ا

511

ها آنآمده با روش تحویل ژن برپایه لیپید است، دست¬بهذرات کمتر از مقدار اگرچه سطح بیان ژن با نانو

شوند. انتقال ژن به واسطه نانوذره تحت تأثیر حضور سرم محیط کشت یمبرای یک دوره زمانی طوالنی حفظ

ویل ژن قوی را برای ژن رسانی در محیط بدن از یک حامل تح PLGAذرات سلولی نیست و بنابراین نانو

نانو ذراتپالسمید از DNA( آزادسازی درون سلولی آهسته 16) پرابها و البهاستواردهند. یمتشکیل

PLGA منجر به احتباس پایدار که را نشان دادندDNA ذرات که با ژن (. نانو4شود )شکل یم ها سلولدرون

41p-wt اند مقدار بارگیری شدهmRNA 41بیشتری را برایp 4لیپوزومی در دار کردنفرمولدر مقایسه با

41pاند. سطح پایدار بیان ژن ، نشان دادهS514-MB-MDAی سرطان سینه ها سلولروز بعد از انتقال به

دار کردنفرمولمنجر به مهار رشد و تکثیر سلولی بیشتر و پایدارتر در شرایط آزمایشگاهی در مقایسه با

شود. یمپالسمید به تنهایی DNAپوزومی یا لی

512

( سلول Bذرات در محیط آزمایشگاهی ) ذرات و انتقال نانو از نانو DNA( رهایش Aروی ) PLGAتأثیر وزن مولکولی .3 شکل

بعد از ( برای یک روز،g/mL/wellµ 555ذرات انکوبه شدند ) چاهی( با نانو 25بر چاه در صفحات 14000. سلول ها )MCF-7های

ذرات(. محیط کشت پس از آن به صورت یک در میان تغییر آن محیط کشت در چاه ها با محیط جدید جایگزین شد )بدون نانو

. S.E.M. ،n=6±نشان می دهند. داده ها به صورت میانگین MCF-7ذرات انتقال ژن پایداری را در خط سلولی می کند. نانو

.2مرجع منبع:

511

ذرات ( انتقال نانوBذرات در محیط آزمایشگاهی ) ذرات و انتقال نانو از نانو DNA( رهایش Aکیب پلیمر روی )تأثیر تر .4 شکل

g/mL/wellµذرات برای یک روز انکوبه شدند ) چاهی( با نانو 25بر چاه در صفحات 14000. سلول ها )MCF-7به سلول های

ذرات(. محیط کشت پس از آن به صورت یک جایگزین شد )بدون نانو( ،بعد از آن محیط کشت در چاه ها با محیط جدید 555

تعیین شد. این شکل MCF-7روز در میان عوض می شود. و میزان انتقال در یک، سه، پنج و هفت روزپس از انتقال در خط سلولی

پلی PLAشده است. اختصارها: نشان داده S.E.M. ،n=6±نسبت گلیکولید: الکتید را نشان می دهد. داده ها به صورت میانگین

.2مرجع منبع:)الکتیک اسید(.

515

دارشده توسط نشان DNAذرات حاوی درون سلولی در سلول های انتقال یافته با نانو DNAتعیین کمّی سطح 4شکل .5 شکل

YOYO بارگیری شده، مقادیرDNA ناپایدار درون سلولی افزایش یافته و پایداری را نشان می دهد برعکس مقادیرDNA در سلول

برای P<001/0؛ n=6) خطای استاندارد از مقدار میانگین ارائه شده است ±تنها. داده ها به صورت میانگین DNAهای انتقال یافته با

.16: مرجع منبعنقاط مشخص شده با ستاره(.

در محیط آزمایشگاهی در ذرات ( نشان دادند که برخالف سطح انتقال پایین که در نانو1کوهن وهمکارانش )

ذرات در محیط بدن یک یا دو مرتبه شود، انتقال ژن با نانو یملیپوزومی دیده دار کردنفرمولمقایسه با

دهد بیان یمای در موش است. مطالعات ما نشان یچهماهاز لیپوزوم در هفت روز بعد از تزریق درون تر بزرگ

ذرات، پایدار است. چنین بیان ای نانو یچهماهتزریق درون ارومقدار دروز در محیط بدن با یک 25ژن طی

های بیان شده بسیارکوتاه و یا یک تحویل ژن شدیدی ینپروتئعمر اگر نیم به ویژهژن پایداری سودمند است

برای اثر درمانی بهتر، نیاز باشد.

دهند، این یمون سلول نشان تری در یینپای ها سرعتپالسمید را در DNAذرات آزادسازی اگرچه این نانو

یی ها گزارشکند. یمآزاد شده در نتیجه تخریب پلیمر فعالیت زیستی خود را حفظ DNAمهم است که

تواند میکرو یماسید به الکتیک و گلیکولیک PLGA/PLAدهد تخریب پلیمرهای یموجود دارد که نشان

آزاد شده از نانو DNAتواند پایداری و فعال بودن یمذرات ایجاد کند که های بسیار اسیدی را در نانومحیط

514

پالسمید در DNAتوانند با یم( PEGی اضافی مثل پلی اتیلن گلیکول )ها پرکننده(. 11ذره را موجب شود )

طی تخریب نانو ذراتهای بسیار اسیدی درون شود تا مانع تولید میکرومحیط دارذرات پلیمری کپسول نانو

به دام اندازنده نانو ذراتاتیلن برای تهیه اکسیو مشتقات پلی PLGAلوط پلیمرهای (. مخ15پلیمر شود )

DNA (.4کار برده شده است )انتشار حالل به-پالسمید با استفاده از یک روش اصالح شده امولسیون سازی

PLGA ک شوند. ی یمکلرید حل ی مختلف مخلوط شده و در متیلنها نسبتپلوکسامر و پلوکسامین در

جریان تواند به درون این فاز آلی شامل پلیمرها با استفاده از یمپالسمید سپس DNAمحلول آب از

زن مغناطیسی )ورتکس( امولسیون شود. این امولسیون سپس به درون یک فاز قطبی تحت هم 1ها گرداب

صالح شده مانع استفاده به پلیمر اجازه رسوب کردن دهد. بنابراین، این روش ا سریعشود تا یممتوسط ریخته

گردد، DNAکه ممکن است باعث آسیب ساختاری به DNAکردن داراز نیروهای برشی طی نانوکپسول

را تسهیل کرده و موجب DNAکردن دارین، استفاده از پلوکسامر و پلوکسامین، کپسولبراشود. عالوه یم

-)تعادل چربی دوست/آب HLBمقدار شود. ماهیت و یمذرات درون نانو DNAشدن دارافزایش کپسول

را گریز¬آببا پلیمرهای DNAکنش )پلوکسامر/پلوکسامین( ممکن است برهم ماده فعال در سطحدوست(

با مقادیر متوسط ماده فعال در سطحبا مخلوط پلیمرها با DNAکردن بیشتر دارتحت تأثیر قرار دهد. کپسول

HLB ی تواند به سازگار یمشود که یمساختهDNA دوست با پلیمر پالسمید آبPLGA نسبت گریز¬آب

اتیلن که اکسیمشتق پلی HLBذرات همچنین به مقدار پالسمید از نانو DNAداده شود. سرعت آزادسازی

دوست تهیه شده با استفاده از پلوکسامرهای آب نانو ذراتدر مخلوط پلیمری استفاده شده، وابسته باشد.

دهد، درحالی که یمدر یک هفته را نشان DNA( آزادسازی پیوسته و سریع =0/10HLB، 905)تترونیک

( آزادسازی =HLB 4/15، 905)تترونیک اند شدهتهیه گریز¬آب ماده فعال در سطحیی که با یک ها آن

(.6دهند )شکل یمطی دو هفته را نشان DNAآرام

یی صورت گرفته است. ها تالشزیستی ذیرپذرات تخریب در نانو DNAکردن داربه منظور بهبود کپسول

کردن دارتواند کپسول شدن را در مقایسه با کپسول یمکردن دارپالسمید قبل از کپسول DNAمتراکم کردن

DNA .متراکم نشده، افزایش دهدDNA هایی مثل پلیکاتیونپالسمید با پلی-L- ( لیزینPLL یا با )

DNAشود. این امر حفاظت شده است، متراکم می دارکپسول PLGAذرات ی کاتیونی که در نانوها شاخه

دار( کپسول5کند. ریبریو و همکارانش ) یمرا ممکن DNAدرون ماتریس پلیمری و تحویل کنترل شده

ذرات کاتیونی )دندریپلکس( درون نانو PLLی لیپیدی برپایه ها شاخهپالسمید متراکم شده با DNAکردن

PLGA اند. اندازه ذرات ن دوگانه را گزارش کردهبه روش امولسیوPLGA- دندریپلکس تابعی از نسبت بار

ی کاتیونی ها شاخهتواند با یمپالسمید DNAشود. یمبا دندریپلکس ها متراکم DNAمولی است که در آن 1Vortexing

516

پتانسیل هایی با یک متراکم شود، که منجر به دندریپلکس به طور کامل ( 10:1ی بارمولی باال)ها نسبتدر

شود. یم( w/w% )0/14به میزان DNAزتای مثبت و بارگیری

-)مثلث PLGA: Tetronic 905 ها(،)مربع PLGA: Tetronic 905 ذرات پالسمید از مخلوط نانو DNAمشخصات رهایش .6 شکل

منبع: گلیکولید(. -کو-الکتید-Lو D: پلی )PLGAمیانگین(. اختصارات: ± S.D.,n=1ها( )کنترلی )ستاره PLGAذرات و از نانو ها(

.4مرجع

با بار DNAی ها مولکولد برای تولید سطوح کاتیونی اصالح شوند، که با آن نتوان یم PLGAذرات نانو

به PVA-تبخیر با استفاده از مخلوط کیتوسان -انتشار-توانند متراکم شوند. یک روش امولسیون یممنفی

PVA(. 19کند ) یماصالح شده کاتیونی تولید PLGAذرات ه که نانوعنوان یک پایدار کننده توصیف شد

کند درحالی که کیتوسان با داشتن بار مثبت یک سطح کاتیونی برای نانو یمبه پایدارسازی ذرات کمک

-ذرات کاتیونی شکل گرفته به وسیله برهم پالسمید ممکن است با سطح این نانو DNAکند. یمذرات فراهم

ذره شود از نانو دار کردنفرمولطی DNAتروستاتیک، کمپلکس دهد و سپس مانع درگیری های الککنش

( همچنین PEIآمین )اتیلنبا پلی PLA/PLGAرا حفظ کند. مخلوطی از پلیمرهای DNAاین رو تمامیت

اده از روش (. استف20استفاده شده است ) 1شدن یک روش دیافیلتر وسیله¬بهذرات با بار مثبت برای تهیه نانو

دوستی شود، چون ماهیت آب یمنانوذره دار کردنفرمولی در ماده فعال در سطحمانع استفاده از هر دیافیلتر

1Diafiltration

511

PEI دهد. ی آبی را کاهش میها واسطهو گریز¬آبذره ی نانوها سطحبه طور مؤثری انرژی سطوح بین

استفاده شده در مخلوط پلیمری کنترل PEIمقدار تواند به وسیله یمذرات اندازه ذره و پتانسیل زتای این نانو

ذرات استفاده شود. به سطح کاتیونی نانو DNAتواند برای کمپلکس کردن یم PEIی ایمینی ها گروهگردد.

پالسمید و ثبات پراکندگی DNAذرات تهیه شده با استفاده از این روش ظرفیت جذب باالیی برای نانو

دهند. یمباالیی را نشان

دار کرد توان برای بهبود توزیع زیستی عامل یمرا PLGA/PLAذرات پلیمری برپایه ین، سطح نانوبراوه عال

ذرات را به سلول/بافت خاصی که ژن تواند نانو یمگیرنده را با آن جفت کرد که و همچنین لیگاندهای هدف

دوگانه دوستی ها پرکنندهذب ذرات یا با ج رسانی در آنجا مورد نظر است هدایت کند. اصالح سطح نانو

ذره نانو دار کردنفرمولبه هسته تشکیل دهنده پلیمر قبل از ها پرکنندهذرات و یا با پیوند کوواالنسی روی نانو

PLLساکاریدهای پیوند شده به زیستی با استفاده از کوپلیمرهای پلی پذیرذرات تخریب شود. نانو یمحاصل

ذرات (. نانو6تهیه شده است ) شدن دیافیلتربا استفاده از روش تبخیر حالل یا الکتیک اسید(، -Lو Dو پلی)

-و واسطه پلی PLLی آمین ها گروهتهیه شده با استفاده از این کوپلیمرها سطوح دو عاملی با بارمثبت

دهد و موجب یمنوکلئوتیدها را افزایش برای پلی نانو ذراتساکاریدی دارند. این عوامل ظرفیت جذب

شود. این یمهای خاص یرندهگذره برای شناسایی واسطه لیگاند اتصال لیگاندها )کربوهیدرات( به سطح نانو

در محلول پراکندگیشود و پایداری یمنانومتر 60به اندازه قطر یذرات نانوتولید منجر به دار کردنفرمول

در سطح بیرونی نانو PLLران روی ی دکستها واسطههای ترجیحی یعتوزدهد. یمفسفات بافری را نشان

کند، مشاهده شده است. حضور زنجیرهای یماستفاده PLLذرات که از یک کوپلیمر دکستران پیوندشده با

های ینپروتئهای غیرخاص با کنشبرای جلوگیری از برهم به شدتتواند یمذره دکستران روی سطح نانو

، مفید باشد.خاص یها سلول گیرندههدف واسطه گیرندهسرم و همچنین برای

های پالسما و در ینپروتئدار شدن با ذرات، مسئله اصلی جلوگیری از اُپسین پس از تزریق داخل وریدی نانو

پلیمری استفاده نانو ذراتبرای پوشش دادن PEO/PEGاست. بیگانه خواری ها سلولنتیجه جذب توسط

به دیگر گریز¬آب نانو ذراتدار شدن سریع پسینحفاظتی که مانع اُ دوست¬آبمی شود تا یک پوشش

ذرات در طوالنی شدن زمان گردش نانوشود را فراهم کند و بنابراین موجب می سیستم بیگانه خواریله وس

ذرات جذب شود تواند به سطح نانو یم PEO/PEGگریز پلیمرهای قسمت آب (.21) شود جریان خون

روی نانوذره همچنین PEGگیرد. پوشش یممحلول آبی شکل دوست به سمتدرحالی که زنجیرهای آب

کند یمذره را فراهم گیرنده فعال به سطح نانویک فرصت جالب برای جفت شدن شیمیایی لیگاندهای هدف

شود، اصالح کند. یمذرات را وقتی به جریان خون تزریق توانند توزیع زیستی نانو یم ها پوشش(. این 21، 22)

های سرم جابه جا کرد که ینبه راحتی توسط پروتئ توان یاستدالل شده که برخی از این پلیمر را مبا این حال،

515

جایگزین سنتز کوپلیمرهای یها روش(. بنابراین برای 25ذرات گردد ) ممکن است منجر به تجمع نانو

PLA/PLGA باPEG (26،24و کپسول )زمان کردن هم دارPEG باDNA ذرات پالسمید درون نانو

PLGA (.21است ) انجام گرفته هاییتالش

ذرا کیتوسان نانو درزدایی قلیایی کیتین که یک پلیمر موجود یلتکیتوسان یک پلی ساکارید کاتیونی خطی است که با آس

سازگار پذیرزیستی و زیستها پلیمرهای تخریبشود. کیتوسان یم، حاصل است سخت پوستانبیرونی اسکلت

ین، مشتقات براایمن و غیر سمّی برای ژن رسانی هستند. عالوه به طور کامل ی ها حاملاین بوده و بنابر

گریز کیتوسان را اصالح کرده یا مواد به راحتی سنتز شوند تا به صورت آب به طور تقریبیتوانند یمکیتوسان

هم آمیزد.گیرنده به بافت یا اندام خاص، درذرات کیتوسان هدف شیمیایی مختلف را با نانو

( با ii( یا )25پالسمید با کیتوسان ) DNA( کمپلکس کردن iیله )به وستوانند یمذرات برای ژن رسانی نانو

ی آمین موجود در ها گروه( تهیه شوند. چگالی باالی 29ذرات کیتوسان ) درون نانو DNAکردن دارکپسول

ها با راین موقعیتی را فراهم کند که کیتوساندار شده و بنابتواند پروتون یمرشته گلوکزآمین درکیتوسان

شود، کمپلکس گردند. یمهای الکترستاتیکی ایجاد کنشکه با برهم DNAی باردار منفی ها مولکول

نانومتری، برای اولین بار با مخلوط 400تا 140، در محدوده اندازه DNAهای کیتوسان/خودآرایی کمپلکس

(. اندازه ذرات کمپلکس به وزن مولکولی 10سمید تهیه شد )پال DNAکردن یک محلول کیتوسان با

-کولیکگریز با استفاده از دئوکسیکیتوسان استفاده شده و نه ترکیب بافر بستگی دارد. کیتوسان، به طور آب

نانومتر در محلول آبی 160های کروی با یک قطر متوسط یتجمعتواند خود یمشود که یماسید اصالح

پالسمید DNAهای باردار که بین این خودتجمعی های اصالح شده کیتوسان و (. کمپلکس25تشکیل دهد )

های کیتوسان دهد. بازده انتقال کمپلکسبه محیط کشت را نشان می COS-1ی ها سلولتشکیل شده، انتقال

وزومی لیپ دار کردنفرمولپالسمید تنها و کمتر از DNAگزارش شده که بیشتر از DNAخود تجمع یافته/

است.

DNA شود که اندازه ذراتی داریک روش تجمع کمپلکس کپسول وسیله¬بهذرات کیتوسان تواند در نانو یم

ذره ( اثر پارامترهای مختلف تهیه نانو29کند. مائو و همکارانش ) یمنانومتری فراهم 400تا 200در محدوده

نانومتر با استفاده از یک 200تا 100اندازه ذرات اند.مطالعه کرده را -DNAذرات کیتوسان روی اندازه نانو

0/6کمتر از pH+ میلی ولت در 15+ تا 12سه تا هشت بهبود یافته است. پتانسیل زتای این ذرات N/Pنسبت

را از نوکلئازها DNA به طور تقریبیتوانند یمکیتوسان نانو ذراتاست. pH 2/1و نزدیک به صفر در

آمده با دست¬بهشده که بازده انتقال به سلول بستگی دارد و کمتر از مقدار محافظت کنند. مشخص

است. با این حال، حضور سرم در محیط کشت سلول با انتقال HEK 291ی ها سلولکمپلکس لیپوفکتامین در

519

همچنین یک انتخاب حامل DNA-ذرات کیتوسان ی ندارد. نانوا مداخلهذرات کیتوسان با استفاده از نانو

سان در نظر گرفته کیتوی با توجه به خواص مخاط چسبهای انتقال ژن خوراکی، یاستراتژناسب برای م

و معده و روده پوششی بافتبه تواند یماستفاده شده به صورت خوراکی DNA-ذرات کیتوسان شود. نانو یم

(.11ی ایمنی موجود در بافت لنفاوی همراه با روده متصل شوند )ها سلول

آمینواستر(-β برپایه پلی )ذرا نانوهای نوع ینآمپذیر با تخریب جدید پلیمرهای کاتیونی زیست به طور نسبیآمینواستر( از یک دسته -βپلی )

پلیمرهایی آبکافت از لحاظ ها آنسوم در ساختارش تشکیل شده است. برخالف سایر پلیمرهای کاتیونی،

(. نشان 12دارند ) PEIکاتیون هایی مثل ی نسبت به پلیسمّیت سلولی کمتر به طور عمومیپذیر و تخریب

در PEIاین پلیمرها و محصوالت حاصل از تخریبشان، نسبت به ،MTT روش با استفاده ازداده شده که

غیر سمی هستند.1T1 NIHخطوط سلولی

مناسب DNAذرات دارند و بنابراین برای تهیه نانو pHمشخص شده که این پلیمرها انحالل پذیری وابسته به

های کوچک هدایت کننده کیسهاسیدی را از pHدر DNAتوانند تخریب پلیمر و آزادسازی یمهستند که

را درون DNAتوانند یمکاتیونی، این پلیمرها (. با توجه به ماهیت پلی11آغاز کنند ) لبه درون سلو

توانند برای انتقال ژن استفاده شوند. یمبراین نانومتر متراکم کرده و بنا 200تا 40کمپلکس هایی به اندازه

ذرا پلی )آلکیل سیانوآکریال ( نانو

تهیه 1919اولین بار توسط کوورر و همکارانش در سال (PACA)ذرات پلی )آلکیل سیانوآکریالت( نانو

ه شده های مختلف الیگونوکلئوتیدها استفاد یتوالبرای تحویل درون سلولی PACAذرات (. نانو15شد )

( یا برومیدآمونیوم متیلتریکاتیونی )ستیل ماده فعال در سطحتوانند با یم PACAذرات است. نانو

توانند برای کمپلکس کردن الیگونوکلئوتیدها یمدکستران( پوشش داده شوند که -DEAEپلیمرهای)

توانند با نانو یمونوکلئوتیدها (. در روش دیگر، الیگ14های الکتروستاتیکی استفاده شوند )کنشبرهم وسیله¬به

توانند یمگریز )کلسترول( همراه شوند که از طریق پیوند کوواالنسی با یک مولکول آب PACAذرات

توسط PACA ذرات نانو در مطالعات قبلی، نشان داده شده که(. 16ذره محکم شوند ) سپس در سطح نانو

مانندکبد، RESی ها اندام بههدفمند DNA تحویل برای دتوانن یم و در نتیجه گرفته شده از بدن RES سیستم

(.11) دناستفاده شو و مغز استخوان ها یهطحال، ر

ذرا مغناطیسی نانو و غیره مگنتیت، آهن، نیکل، کبالت مانند مغناطیسی العملبا عکس مواداز به طور معمولذرات مغناطیسی نانو

توانند از طریق به کار بردن یمذرات مغناطیسی رسوم، نانوذرات پلیمری م تشکیل شده است. برخالف نانو

یک میدان مغناطیسی موضعی خارجی در بافت بیمار هدایت و متمرکز شوند.

520

توانند با ترکیبات شیمیایی مختلف اصالح شوند تا تغییر در بار سطحی و اندازه ذره یمذرات مغناطیسی نانو

پالسمید برهنه یا DNAناطیسی برای ژن رسانی شامل همراه داشتن ذرات مغ ذرات را تسهیل کنند. نانو نانو

ی ویروسی( در ها حاملبندی شده در ها یا بستهکاتیونکمپلکس شده با پلی DNA)مثل DNAی ها حامل

شود. یمنامیده 1انتقال از طریق میدان مغناطیسی به طور معمولشود. این روش انتقال ژن یمذرات سطح نانو

نشان داده به این ترتیببرای انتقال بهبود دهد و ها سلولتواند غلظت حامل را در نزدیک یمناطیسی میدان مغ

به بازده انتقال باال در برای رسیدن دهد که می کاهشحامل را بانهفتگی زمان وحامل مقدار داروکه شده

پوشش PEIپارامغناطیس که با ذرات اکسید آهن سوپر (. سطح نانو15)است مورد نیازشرایط آزمایشگاهی

(. اصل اساسی استفاده شده برای 15استفاده شده است ) PEI–DNAداده شده برای پیوستن به کمپلکس های

ایجاد کلوئیدی از ذرات ناشی نمک ازتجمعذرات مغناطیسی همانی است که این نانو دار کردنفرمول

ی شامل نمک ها محلولپالسمید در DNAو PEI، PEIذرات مغناطیسی پوشش داده شده با شود. نانو یم

)پلی PEI–DNAهای ی مغناطیسی را برای انتقال ژن تشکیل دهند. کمپلکسها حاملشوند تا یممخلوط

تواند هدایت شوند تا به صورت انتخابی با استفاده از یمپارامغناطیس ذرات سوپر پلکس( پیوند شده با نانو

ه بر بافت، در بافت هدف تجمع یابند. انتقال موضعی هدایت شده با میدان یک میدان مغناطیسی متمرکز شد

(.15نیز گزارش شده است ) خونی یها در رگ و در دستگاه گوارشمغناطیسی

ذرات مغناطیسی مغناطیسی برای انتقال ژن شامل پیوند دادن نانو نانو ذراتگزارش دیگری در مورد استفاده از

به تواند یم(. این 19است ) (HVJ-E)ی ژاپنی ها پاکتاز DNAگلوتین حامل ( با ویروس هما2همیتمگ)

نانو دهد. بازده انتقال ژن حامل را با ارتقا دادن تجمع سلولی آن با استفاده از نیروی مغناطیسی، افزایش شدت

ذرات را از نانودار شده تا یک سطح باردارشده کاتیونی سولفات یا هپارین پوششمغناطیسی با پروتامین ذرات

-ذرات اصالح شده پیوند داده و برای انتقال ژن استفاده شده با نانو -DNA- HVJ-Eی ها حاملتولید کنند.

برند. نانو یمباال HVJ-Eی ها حاملذرات مغناطیسی انتقال ژن را به واسطه همجوشی سلولی اند. این نانو

را به درون DNAرا ارتقا دهند، سپس ها سلولتر حامل با توانند تجمع بیش یمذرات مغناطیسی باردار کاتیونی

را افزایش دهند. بنابراین استفاده ها حاملتحت اثر نیروی مغناطیسی حمل کنند و در نتیجه بازده انتقال ها سلول

انتقال ژن ظهور یافته است که فنیک DNAهای پلکستنها یا پلی DNAذرات مغناطیسی همراه با از نانو

ذرات را افزایش دهد. با این حال مهم است که این نانو ها حاملواند به طور مؤثری بازده انتقال ژن این ت یم

مغناطیسی برای انتقال ژن برپایه آب، زیست سازگار، غیرسمی و غیرمحرک سیستم ایمنی باشند.

1Magnetofection 2Maghemite

521

خالصهکه اجازه ترکیب شدن لیگاند تر و چندمنظوره است یمناهای ژن رسانی یستمسپذیرزیستی ذرات تخریب نانو

ی که مقدار و ا گونهشود به می DNAدهد و همچنین موجب تنظیم رهایش یمبرای درمان ژنی هدفمند را

دست¬به DNAهایی در غلبه بر موانع سلولی تحویل یتموفقکند. اگرچه ما مدت بیان ژن را کنترل می

ننده سرعت برای بیان ژن مؤثر با استفاده از آوردیم، غشاء هسته همچنان به عنوان یک عامل محدود ک

دهنده عالمتپپتیدهای مانند پپتیدهای کاتیونی اختالط(. 50ی غیر ویروسی، باقی مانده است )ها حامل

رونویسی، و پروتامین نشان داده شده که قادر به انتقال 1ی، دامنه انتقال پروتئین از فعال کنندها هسته موضعی

و بنابراین پیوند دادن این موارد به سیستم حامل ممکن است تأییدی بر مؤثر بودن هستند DNAی ا هسته

(. برای کاربردهای درون محیط بدنی، این 51استراتژی برای افزایش بیان ژن در سیستم غیر ویروسی باشد )

ذرات نومهم است که انتقال ژن را به بافت تحت درمان )هدف( محدود کنیم و در نتیجه هدف قرار دادن نا

نانو یی مثل طراحی سطح ها روشرا افزایش و سمّیت ژن درمانی را کاهش دهد. دارو تأثیر به شدتتواند یم

سمت با لیگاندهای خاص سلولی و استفاده از نیروهای مغناطیسی برای هدف قرار دادن نانو ذرات به ذرات

ای در یدوارکنندهامی ها تالش یه توسعه،درمراحل اولی خاص برای تحویل ژن هدفمند، ها اندامو ها بافت

برای ژن رسانی هدفمند، این دارویی فرمولشوند. به منظور توسعه موفق چنین بهبود تحویل ژن را شامل می

ذرات را اضافه کنیم های طبقه بندی درون سلولی نانو یسممکاناساسی است که به دانش خود، موانع سلولی و

(.52منطقی را برای غلبه بر این موانع، تعریف کنیم ) دار کردنفرمولهای یاستراتژو در نهایت

سپاسگذاریاز JKVبه پیش دکتریو کمک هزینه تحصیلی (001914EB 01R) حمایت مالی از موسسه ملی بهداشت

اعضای آزمایشگاه از (VL(. نویسنده )Z0414559#انجمن قلب آمریکا، منطقه مرکزی سهامداران )جایزه

-می تشکردر این فصل ذکر شده، یشانهاکه دادهسوایام پرابها و دکتر ساهو. کا. سنجیب خود، دکتر سابق

کند.

1Transactivator

522

مراجع

1. Li Z, Dullmann J, Schiedlmeier B, et al. Murine leukemia induced by retroviral gene

marking. Science 2002; 296(5567):497.

2. Prabha S, Labhasetwar V. Critical determinants in PLGA/PLA nanoparticle-mediated

gene expression. Pharm Res 2004; 21(2):354–364.

3. Cohen H, Levy RJ, Gao J, et al. Sustained delivery and expression of DNA encapsulated

in polymeric nanoparticles. Gene Ther 2000; 7(22):1896–1905.

4. Ribeiro S, Hussain N, Florence AT. Release of DNA from dendriplexes encapsulated in

PLGA nanoparticles. Int J Pharm 2005; 298(2):354–360.

5. Csaba N, Caamano P, Sanchez A, Dominguez F, Alonso MJ. PLGA:poloxamer and

PLGA: poloxamine blend nanoparticles: new carriers for gene delivery.

Biomacromolecules 2005; 6(1):271–278.

6. Maruyama A, Ishihara T, Kim JS, Kim SW, Akaike T. Nanoparticle DNA carrier

with poly(l-lysine) grafted polysaccharide copolymer and poly(d,l-lactic acid).

Bioconjug Chem 1997; 8(5):735–742.

7. Prabha S, Zhou WZ, Panyam J, Labhasetwar V. Size-dependency of

nanoparticlemediated gene transfection: studies with fractionated nanoparticles. Int J

Pharm (2002); 244(1–2):105–115.

8. Kuo JH, Jan MS, Sung KC. Evaluation of the stability of polymer-based plasmid DNA

delivery systems after ultrasound exposure. Int J Pharm 2003; 257(1–2):75–84. 9.

Lengsfeld CS, Anchordoquy TJ. Shear-induced degradation of plasmid DNA. J Pharm

Sci 2002; 91(7):1581–1589.

10. Middaugh CR, Evans RK, Montgomery DL, Casimiro DR. Analysis of plasmid DNA

from a pharmaceutical perspective. J Pharm Sci 1998; 87(2):130–146.

11. Labhasetwar V, Bonadio J, Goldstein S, Levy RJ. Gene transfection using biodegradable

nanospheres: results in tissue culture and a rat osteotomy model. Colloid Surf B 1999;

16:281–290.

12. Ando S, Putnam D, Pack DW, Langer R. PLGA microspheres containing plasmid DNA:

preservation of supercoiled DNA via cryopreparation and carbohydrate stabilization. J

Pharm Sci 1999; 88(1):126–130.

13. Oster CG, Wittmar M, Unger F, et al. Design of amine-modified graft polyesters for

effective gene delivery using DNA-loaded nanoparticles. Pharm Res 2004; 21(6):927–

931.

14. Murakami H, Kobayashi M, Takeuchi H, Kawashima Y. Preparation of poly(d,l-

lactideco-glycolide) nanoparticles by modified spontaneous emulsification solvent

diffusion method. Int J Pharm 1999; 187(2):143–152.

15. Sahoo SK, Panyam J, Prabha S, Labhasetwar V. Residual polyvinyl alcohol associated

with poly (d,l-lactide-co-glycolide) nanoparticles affects their physical properties and

cellular uptake. J Control Release 2002; 82(1):105–114.

16. Prabha S, Labhasetwar V. Nanoparticle-mediated wild-type p53 gene delivery results in

sustained antiproliferative activity in breast cancer cells. Mol Pharm 2004; 1(3):211–

219.

17. Fu K, Pack DW, Klibanov AM, Langer R. Visual evidence of acidic environment within

degrading poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) microspheres. Pharm Res 2000;

17(1):100–106.

521

18. Tobio M, Nolley J, Guo Y, Mciver J, Alonso MJ. A novel system based on a

poloxamer/PLGA blend as a tetanus toxoid delivery vehicle. Pharm Res 1999;

16(5):682–688.

19. Ravi Kumar MN, Bakowsky U, Lehr CM. Preparation and characterization of cationic

PLGA nanospheres as DNA carriers. Biomaterials 2004; 25(10):1771–1777.

20. Kim IS, Lee SK, Park YM, et al. Physicochemical characterization of poly(l-lactic acid)

and poly(d,l-lactide-co-glycolide) nanoparticles with polyethylenimine as gene delivery

carrier. Int J Pharm 2005; 298(1):255–262.

21. Redhead HM, Davis SS, Illum L. Drug delivery in poly(lactide-co-glycolide)

nanoparticles surface modified with poloxamer 407 and poloxamine 908: in vitro

characterisation and in vivo evaluation. J Control Release 2001; 70(3):353–363.

22. Otsuka H, Nagasaki Y, Kataoka K. PEGylated nanoparticles for biological and

pharmaceutical applications. Adv Drug Deliv Rev 2003; 55(3):403–419.

23. Benns JM, Kim SW. Tailoring new gene delivery designs for specific targets. J Drug

Target 2000; 8(1):1–12.

24. Neal JC, Stolnik S, Schacht E, et al. In vitro displacement by rat serum of adsorbed

radiolabeled poloxamer and poloxamine copolymers from model and biodegradable

nanospheres. J Pharm Sci 1998; 87(10):1242–1248.

25. Stolnik S, Dunn SE, Garnett MC, et al. Surface modification of poly(lactide-co-

glycolide) nanospheres by biodegradable poly(lactide)–poly(ethylene glycol)

copolymers. Pharm Res 1994; 11(12):1800–1808.

26. Hawley AE, Illum L, Davis SS. Preparation of biodegradable, surface engineered PLGA

nanospheres with enhanced lymphatic drainage and lymph node uptake. Pharm Res

1997; 14(5):657–661.

27. Perez C, Sanchez A, Putnam D, et al. Poly(lactic acid)–poly(ethylene glycol) nano

particles as new carriers for the delivery of plasmid DNA. J Control Release 2001; 75(1–

2): 211–224.

28. Lee KY, Kwon IC, Kim YH, Jo WH, Jeong SY. Preparation of chitosan self-aggregates

as a gene delivery system. J Control Release 1998; 51(2–3):213–220.

29. Mao HQ, Roy K, Troung-Le VL, et al. Chitosan–DNA nanoparticles as gene carriers:

synthesis, characterization and transfection efficiency. J Control Release 2001; 70(3):

399–421.

30. Mumper RJ, Wang J, Claspell JM, Rolland AP. Novel polymeric condensing carriers for

gene delivery. Proc Int Symp Control Rel Bioact Mater 1995; 22:178–179.

31. Bernkop-Schnurch A, Krajicek ME. Mucoadhesive polymers as platforms for peroral

peptide delivery and absorption: synthesis and evaluation of different chitosan–EDTA

conjugates. J Control Release 1998; 50(1–3):215–223.

32. Lynn DM, Langer R. Degradable poly(beta-amino esters): synthesis, characterization,

and self-assembly with plasmid DNA. J Am Chem Soc 2000; 122:10761–10768.

33. Lynn DM, Amiji MM, Langer R. pH-responsive polymer microspheres: rapid release of

encapsulated material within the range of intracellular pH. Angew Chem Int Ed Engl

2001; 40(9):1707–1710.

34. Couvreur P, Kante B, Roland M, et al. Polycyanoacrylate nanocapsules as potential

lysosomotropic carriers: preparation, morphological and sorptive properties. J Pharm

Pharmacol 1979; 31(5):331–332.

35. Chavany C, Le Doan T, Couvreur P, Puisieux F, Helene C. Polyalkylcyanoacrylate

nanoparticles as polymeric carriers for antisense oligonucleotides. Pharm Res 1992;

9(4): 441–449.

525

36. Godard G, Boutorine AS, Saison-Behmoaras E, Helene C. Antisense effects of

cholesterol-oligodeoxynucleotide conjugates associated with poly(alkylcyanoacrylate)

nanoparticles. Eur J Biochem 1995; 232(2):404–410.

37. Lenaerts V, Nagelkerke JF, Van Berkel TJ, et al. In vivo uptake of polyisobutyl

cyanoacrylate nanoparticles by rat liver Kupffer, endothelial, and parenchymal cells. J

Pharm Sci 1984; 73(7):980–982.

38. Scherer F, Anton M, Schillinger U, et al. Magnetofection: enhancing and targeting gene

delivery by magnetic force in vitro and in vivo. Gene Ther 2002; 9(2):102–109.

39. Morishita N, Nakagami H, Morishita R, et al. Magnetic nanoparticles with surface

modification enhanced gene delivery of HVJ-E vector. Biochem Biophys Res Commun

2005; 334(4):1121–1126.

40. Munkonge FM, Dean DA, Hillery E, Griesenbach U, Alton EW. Emerging significance

of plasmid DNA nuclear import in gene therapy. Adv Drug Deliv Rev 2003; 55(6):749–

760.

41. Park YJ, Liang JF, Ko KS, Kim SW, Yang VC. Low molecular weight protamine as an

efficient and nontoxic gene carrier: in vitro study. J Gene Med 2003; 5(8):700–711.

42. Labhasetwar V. Nanotechnology for drug and gene therapy: the importance of

understanding molecular mechanisms of delivery. Curr Opin Biotechnol 2005;

16(6):674–680.

524

ای در ذره هااای دارورسااانی نااانو سیسااتم

کاربردهای گوارشی

یا روزا گاسکومار ها، تورینو، ایتالیاشرکت نانوحامل

گوارش ذره ای در دستگاه های نانو دالیل موجود برای کاربرد سیستمای از طریق دستگاه گوارش، امروزه یک پدیده شناخته شده و پذیرفته شده است و ذره های نانو یستمسجذب

تواند یک یم(. جذب نانو ذرات از روده 1-4) اندای ذرات منتشر شدهمقاالت زیادی درمورد جذب روده

و توانایی حمل داروی سینتیک داروییی پارامترهامسیر کاربرد داروی اضافی را فراهم کند، هر سیستمی

فیزیکی آنها باید های شیمیایی و یژگیویی که ها حاملی فعال زیستی توسط ها مولکولخاص خود را دارد.

دارو داروشناسی های فیزیکوشیمیایی و یژگیویابند اگرچه یمگوارشی انتقال در نظر گرفته شود، به سیستم

ذرات از طریق سیستم لنفاوی تمرکز مانند. این فصل به طور خاص روی انتقال نانو یمدست نخورده باقی

ردازد.پ یمای هدف گیرنده روده که تاکنون کمتر مطالعه شده ذره های نانو یستمسکند و به طور خالصه به یم

گیری سیستم لنفاویهدف Mی ها سلول، آنها با (GALT) 1ی ساختاری روده به همراه بافت لنفاوی استواحدهای پایر مهمترین ها تکه

بافت پوششی به فضاهای و نقلو حمل رانیدرونشوند که روی بافت لنفاوی قرار گرفته و برای یممشخص

شود، بعد از یمپیوند Mی ها سلولذرات به رأس غشای نانو اند.تخصصی شده مجاور بافت لنفاوی و داخل

GALT(. جذب لنفاوی دارو از طریق 4،1رود ) یمها اینکه به سرعت درونی شده و به سیستم لنفوسیت

شود )اثر عبور اول کبدی(. یمبا کبد 2سیستمیمزایایی بر مسیر خون دارد زیرا مانع سوخت و سازهای پری

(.1و بعد از جذب را ارائه کرده است )شکل قبل فرآیندهای ای ازودارساده شدهنم( یک 6) فلورنس

جذب شود نه تنها نگرانی درباره بارگیری GALTسازد تا به وسیله یمذرات را قادر ملزوماتی که سیستم نانو

داری شیمیایی های فیزیکی حامل، مثل اندازه، شکل، سطح ویژه، بارسطحی، پای یژگیودارو بلکه مهمتر از آن

دستگاه از طریق زمان حمل و نقلهای قوی با محتوای روده، کنشذره و داروی بارگیری شده، برهم نانو

1Gut Associated with Lymphoid Tissue 2Presystemic

19

526

محتوای در تماس با ذرات و تجمع بافت پوششی سطوح مخاط، چسبندگی به گوارش، حمل و نقل از طریق

ل توجهی به قطر متوسط، بار سطحی و ذرات به مقدار قاب شود. انتقال نانو یمای را نیز شامل روده مایع

پتانسیل توانند یبندی،جذب و چسبندگی، مدانه مانندها یدهپد(. برخی 1،2های رهایش بستگی دارد ) یژگیو

.دنرا تغییر دهذره ، آب دوستی و اندازه نانوزتا

مکان پذیر سیستم میزان هر کاربرد ایعنی توانایی آن برای اعمال یک اثر دارویی، از نقطه نظر دارویی،

ذرات ذکر شده در فوق، یک کند. در واقع، عالوه بر خواص مختلف نانو یمدارورسانی را بازده آن تعیین

ذرات است. بارگیری باالتر، دسترسی زیستی باالتر ذره جذب شده است جنبه حیاتی، ظرفیت بارگیری نانو

ذره است. جزاء سیستم نانوزیستی ا پذیری(. مبحث مهم دیگر زیست سازگاری و تخریب2)

ذره در مکان گوارشی با تجویز یک طرح ساده شده از فرآیندهای پیش جذب و بعد جذب در دارورسانی وابسته به نانو .1شکل

.6مرجع منبع: ذره از تحویل تا هدف. خوراکی، فرایند های درگیر در انتقال نانو

-هب ،حفاظت شده حساس مولکول های( تحویل خوراکی i) (:4،1،2توانند ) یمگیرنده لنف هدف نانو ذرات

ای ذره کردن در سیستم نانو پذیرادامه انحالل محلول درکم هایمولکول خوراکی تحویل( ii؛ )حاملوسیله

(iii بهبود دسترسی زیستی داروهای با )ذره و زمان های جذبی ضعیف، به خاطر سطح بزرگ نانو یژگیو

( انتقال vی واکسینه به بافت لنفاوی همراه با روده )ها ژن( تحویل خوراکی آنتیivها؛ )اقامت افزایش یافته آن

( vii( تحویل تشخیصی برای سیستم لنفاوی؛ )viداروهای ضدسرطانی برای درمان تومورهای لنفاوی؛ )

521

ضد داروهای به عنوان مثال مهم است ) برای داروهای سمی به ویژهپایداری/رهایش کنترل شده دارو،

( اجتناب از اثر عبور اول کبدی.ixبه خاطر دارو و ) دستگاه گوارش مخاط تحریک کاهش( viiiسرطان(؛ )

گیری روده بزرگهدفهای پایر مجزا یافت درتکه به طور معمولبافت لنفاوی در روده بزرگ، راست روده، آپاندیس کرم مانند

ای در فواصل نامنظم موجود است. برخالف این حقیقت ی دانهها تودهنشده است، اما به صورت انتشاری در

ای هستند، تحقیقات کمی، جذب لنفاوی از این که روده بزرگ و راست روده بیشترین بافت لنفاوی روده

ای ذره های نانو یستمسدهد که یم( نشان 1) Mی ها سلول(. حضور 2را مورد آزمایش قرار داده است ) ها مکان

تواند برای یمطق سیستم گوارشی جذب شود. سیستم دارورسانی خاص روده بزرگ ممکن است در این منا

ها و پپتیدها، برای هدف قرار دادن آنها ینپروتئدر مورد به ویژهبهبود دسترسی زیستی دارو در روده بزرگ،

رنده روده گیذرات هدف (. نانو5به روده بزرگ که از لحاظ تجزیه پروتئینی کمتر فعال است، استفاده شود )

های روده بزرگ مورد مطالعه قرار گرفته است، اما به منظور انتقال و رهایش یماریببا هدف درمان برخی از

ها به عنوان برخی مطالعات اولیه نشان داده شد. ینپروتئی حساس مثل پپتیدها و ها مولکولبرخی از

ورم روده مانند آسیب شناسیفرآیندهای درمان درتواند به یمت اذر هدف قرار دادن روده بزرگ با نانو

های ینحساس )مانند پپتیدها و پروتئ یها مولکولگیری هدفو منجر شود (2یا بیماری کرون ) 1روده بزرگ

کند. را ممکن ( 5کوچک( به روده بزرگ )

گیری لنفاویای برای هدفذره های نانو یستمستوسعه است در نظر گرفته شده است. ای که در ادامه آمدهذره های نانو یستمس

دندریمرها اگرچه اولین گزارش در مورد دندریمرها پیش از دو دهه قبل منتشر شده، اما کاربردهای بیولوژیکی قوی آنها

(.10،9،2تنها در چند سال اخیر کشف شده است )

منظور بررسی رابطه بین قطر نانومتر( به 40ذرات پراکنده منفرد )قطر کمتر از شیمی دندریمرها برای تهیه نانو

(. این مطالعه دندریمرهای با ویژگی بیرونی لیپیدی 1ذره و جذب از سیستم گوارشی، استفاده شده است ) نانو

از طریق ها موشکند و تحقیق در مورد جذب دندریمرها در یمو مجموعه دندریمرهای کاتیونی را آزمایش

( 11فلوروآسیل ) -4دهد. یمهای پیر را نشان از طریق تکهها، جذب ترجیحی های پیر و اینتروسیتتکه

آمیدوآمین که با فسفولیپیدها پوشیده شده، به دام افتد، مطالعات درون بدنی در تواند در دندریمرهای پلی یم

دارشده با فسفولیپید به صورت خوراکی مؤثرتر از ی نژاد آلبینو نشان داده که دندریمرهای پوششها موش

1 Ulcerative colitis or Crohn’s disease

525

از طریق دار کردنفرمولزاد است. جذب لنفاوی نیز افزایش داشته است که نشان دهنده جذب داروی آ

لنفاوی است.

ها(کپسول ذرا و یا نانو ذرا پلیمری )نانو نانوشوند. یممیکرومتر هستند که از پلیمرهای طبیعی یا سنتزی تهیه 1ذرات پلیمری، ذراتی با قطر کمتر از نانو

شوند، چون ینمطور گسترده برای این منظور استفاده ساکاریدها( بهها یا پلی ینپروتئی )مثل، پلیمرهای طبیع

تواند موجب تغییر ماهیت یمدارد که متقابل پیوندنیاز به بیشترو آنها ممکن است خلوص متغیری داشته

به سمت خود جلب زیستی سنتزی توجه بیشتری را پذیر(. پلیمرهای تخریب4داروی جاسازی شده شود )

شوند پلی)الکتیک اسید(، پلی)گلیکولیک اسید(، یماند، پلیمرهایی که به طور گسترده استفاده کرده

(PACA)آلکیل سیانوآکریالت ها ( و پلی12) (PLGA)گلیکولید اسید( -کو-کوپلیمرهای آنها پلی)الکتید

، که مزیت دارورسانی در یک روش پایدار به خوبی در این پلیمرها محافظت شده ها فعال( هستند. زیست 11)

به ،ذرات برای اولین بار در مسیر تزریقی توسعه داده شد نانوشود. یمو مانع تکرار استفاده کند یمرا ارائه

ای در جذب لنفاوی عالقه عمدهاند. گرفته مورد مطالعه قرارتحویل خوراکی ، آنها نیز به عنوان حامل تازگی

مانند یمهای پایر باقی ذرات در تکه (. میکرو12وجود دارد ) GALTهای پایر در ه تکهه وسیلذرات ب نانو

ای داروهای متنوع گسترده به طور مشخص(. 4شوند ) یممنتشر ذرات به طور سیستمی درحالی که نانو

اری از تحقیقات ای پلیمری تحویل داده شوند. بسیذره ی نانوها حاملتوانند از طریق خوراکی با استفاده از یم

اند. توانایی مخاط ی واکسینه تمرکز کردهها ژنها و آنتی ینپروتئ(، 15روی افزایش دادن جذب پپتیدها )

میکرو مثل کیتوسان یا چسبنده ذرات، با پوشش دادن سطح آنها با پلیمرهای تواند به سیستم نانو یمچسبی

(. 14تأییدی بر سودمندی ویژگی مخاط چسبی است ) تر،اضافه شود که فعالیت مؤثرتر و طوالنی 1کاربوپول

شود یممنتشر ماده فعال در سطحدر یک فاز روغنی شامل یک PACAهای کره انسولین به دام افتاده در نانو

های پلی)ایزوبوتیل سیانوآکریالت( کپسول (. سرنوشت نانو16کند ) یمایجاد طوالنی مدت افت قند خونکه

(TEM) عبوریموش استفاده شده به وسیله فلورسانس و میکروسکوپ الکترونی حامل انسولین که در

(. یک پلیمر 11را تأیید کرده است ) بافت پوششیای از طریق مخاط مشخص شده است و جذب روده

های میکروکره خوراکی سرنوشت برای نظارت بر قابل مشاهده یک ردیاب عنوانلومینسانس کننده به

PLGA تواند با اختالط در یم، 2(. اثرات درمانی پپتید دیگر، اُکتروتید15استفاده شده است )شامل انسولین

(. 19بهبود یافته و طوالنی شود ) PACAهای کپسول نانو

1Carbopol® 2Octreotide

529

دوگانه ی ها مولکول، با (sCT) ماهی قزل آال تونینکلسی حاویزیستی پذیرتخریب PLGAذرات نانو

کند، جذب خوبی در کاربرد خوراکی برای یمیی را حاصل کمپلکس شده، بازده بارگیری باال دوست

اند به ( ترکیب شده21) Aسیکلوسپورینذرات باردارشده مثبت که با (. نانو20مشاهده شده است ) ها موش

2/1 ، پاکوتاه شکاریی ها سگکننده تهیه شده که دسترسی زیستی در وسیله روش انتشار حالل امولسیون

.افزایش داشته است 1ورالبرابر بیشتر از نئ

دارویی فرمولشده، و دارزیستی کپسول ناپذیرکردن درون پلیمرهای تخریبرسوب پپتید مشابهی با نانو

ای در خرگوش با نوع کپسول نئورال مقایسه شده ذره متفاوتی تهیه شده است، جذب خوراکی پپتیدهای نانو

% از نئورال قرار 14تا 20مختلف بین دار کردنفرمولدر Aسیکلوسپوریناست. دسترسی زیستی نسبی

(.22گیرد ) یم

شود. نانو یمبه روش تزریقی تجویز به طور عمومیهپارین به صورت خوراکی دسترسی زیستی ندارد و

زیستی و پلیمرهای پذیرتخریب PLGAکاپروالکتون و -ε-ذرات پلیمری بارگیری شده با هپارین، که با پلی

زیستی باردار مثبت به صورت تنها یا ترکیبی استفاده شده، تهیه شده و به صورت خوراکی در ناپذیرتخریب

و -Xaفعالیت ضد های داروییفرمول با هر یک از(؛ که 21مورد استفاده قرار گرفته ) ها خرگوش

ان برای زم -Xaفعالیت ضدده است. به طور خاص، ش مشخص( aPTTفعال شده) به طور نسبیترومبوپالستین

شود. سیستم تر نسبت به وقتی که محلول هپارین به صورت داخل وریدی تجویز شود، مشخص میطوالنی

از طریق بیشترژن دهد که تجویز واکسن به صورت خوراکی مطلوب باشد. یک آنتی یمدارورسانی اجازه

جویز خوراکی ظاهر ژن بعد از ترسد که در مکان اصلی برای جذب آنتی یم پایرهای به تکه Mی ها سلول

. کافی است مخاطی ایمن سازی برای ژنمحدودآنتی هایمقدار دارو پذیرفته شده کهشده و به طور کلی

در نظر IgAبادی ترین وسیله تولید یک پاسخ آنتیها ممکن است به عنوان راحتژنتحویل خوراکی آنتی

تواند درصورتی که این یمژن خوراکی آنتی ذرات برای تحویل (. استفاده از میکرو و نانو25شود ) گرفته

ی ها ژنی آنتی ژن باشند، مؤثر واقع گردند. تجویز خوراکی آنتیها مولکولها قادر به حفاظت از یستمس

کند، یمژن قویتری نسبت به فرم محلول در آب ایجاد ترکیب شده با ذرات یک پاسخ ایمنی مخصوص آنتی

، 24کند ) یمحفاظت ازهای پروتئ یمآنزپایین معده و pHز آنها در برابر ذرات، ا زیرا ترکیب کردن در نانو

26.)

بارگیری PLGAپاسخ ایمنی بعد از تجویز زیرپوستی، خوراکی و تزریقی به موش در مورد نانوکره های

اندازه برخی عوامل موثر بر پاسخ ایمنی، از قبیل قرار گرفته و ( مورد مطالعهBSAآلبومین سرم گاوی )شده با

1Neoral®

510

دار کردنفرمولمورد استفاده در پرکنندهها و یا مواد کنندهکمک ی سطح، پتانسیل زتا، گریز¬آب، ذره

(.21اند )شده ارزیابی

هالیپوزوم( اما این مهم 29،25ترین مسیر برای تجویز دارو باشد )ترین و مناسبها ممکن راحتتحویل خوراکی لیپوزوم

اسیدی محیط معده و در محیط سیستم گوارشی مورد آزمایش قرار گیرد. pH است که پایداری آنها در

پایداری در شرایط فیزیولوژیکی مؤثر بر دارورسانی خوراکی مورد مطالعه قرار گرفته شده تا تعیین شود که

(.10کدام اجزاء شانس بیشتری برای سالم باقی ماندن در مسیر گوارشی را دارند )

به انسانی الیه پوشش خارجیفاکتور رشد حاوی گلیکول اتیلنوسیله پلیر شده بهداهای پوششلیپوزوم

ارزیابی و با حالت محلول (AUC)زمان -ه و سطح زیر منحنی غلظتشد استفاده موش درصورت خوراکی

1/1 افزایش کولینفسفاتیدیلپالمیتویل و دیکولین فسفاتیدیلهای لیپوزوم برایمقایسه شده است. به ترتیب

(. 11ی مشاهده شده است )برابر 4/2و

اشباع نشده -N-1 اسیدهای چربپلی مقادیر زیادی از دارای طبیعی دریایی چربی عصاره های حاویلیپوزوم

(PUFAبا هدف ) زیستی دسترسیافزایشPUFA ها به صورت درون اند. لنف مجرای سینه موشهشد تهیه

(.12و جذب اسیدهای چرب بیشتر از روغن ماهی بوده است )ها تغذیه شده ای با این لیپوزوممعده

مورد مطالعه قرار ها موشای کلسیتونین دارشده با کیتوسان یا کاربوپول بر جذب رودههای پوششاثر لیپوزوم

های لیپوزوم کلییی دارو اثراند. های باردار شده مثبت و منفی مورد آزمون قرار گرفتهگرفته،که لیپوزوم

از روده به دلیل وزن sCT(. جذب 11های بدون پوشش است )ار شده دو برابر بیشتر از لیپوزومدپوشش

های سیستم گوارشی، ضعیف است. یمآنزمولکولی باالی آن و تخریب سریع توسط

های کوچکتر( با بارهای مختلف به عنوان های حاوی لیپوزوملیپوزومبه عنوان مثال های دوگانه )لیپوزوم

اند. اثر کمبود تجویز شد مورد بررسی قرار گرفته و با حالت محلول مقایسه شده ها موشکه به sCTی ها حامل

(.15شود ) یمهای باردارشده مثبت ایجاد شدید کلسیم با لیپوزوم

)میکرو( امولسیون کننده-های دارورسانی خود یستمسهای ایزوتروپیک از ( مخلوطS(M)EDDSsکننده ) )میکرو( امولسیون-های دارورسانی خود یستمس

به منظور بهبود جذب فقطهستند که ماده فعال در سطحو شبه حالل/ ها حالل، فعال در سطح وادم، ها روغن

ها توانایی آنها برای یستمسهای اساسی این یژگیوشوند. یمخوراکی داروهای بسیار چربی دوست استفاده

511

سازی با فاز آبی است زدن متوسط و در ادامه رقیقامولسیون تحت هم ایجاد امولسیون روغن در آب یا میکرو

(16،14.)

-پروپیلاز پاکلیتاکسل با استفاده از هیدروکسی (S-SEDDS)با قابلیت فوق اشباعی وییدار فرمولنوع یک

ی رو سینتیک دارویی( که در یک مطالعه 11سلولز به عنوان بازدارنده رسوب کردن توسعه یافته است )

تاکسول خوراکی حاصل شده است. دار کردنفرمولپنج برابر دسترسی زیستی خوراکی در برابر ها موش

به کار ها موشگلیکوپروتئین در -Pهای پاکلیتاکسل همراه و بدون استفاده از بازدارنده S(M)EDDSیک

در مقادیر S(M)EDDS(. در مقایسه با تاکسول تجاری، دسترسی زیستی پاکلیتاکسل 15برده شده است. )

های مختلف افزایش داشته است. دسترسی زیستی به طور قابل توجهی برای پاکلیتاکسل مقدار دارو

S(M)EDDS سیکلوسپورین کهوقتیA به عنوان بازدارندهP-زمان استفاده شده، گلیکوپروتئین، به طور هم

ی شده، به صورت خوراکی در بارگیر 1که با سیمواستاتین S(M)EDDSبهبود یافته است. یک سیستم

ی خوراکی ها قرصبرابر نسبت به 4/1اند که دسترسی زیستی را ی پاکوتاه شکاری استفاده شدهها سگ

(.19مرسوم افزایش داده است )

چربی جامد نانو ذرا شامل مواد زیست به طور معمولدر محدوده اندازه زیر میکرون هستند و (SLNs)ذرات چربی جامد نانو

SLNsهای یژگیوگلیسریدها و اسیدهای چرب هستند که تولید و زیستی، مثل تری پذیرگار و تخریبساز

اال همگن ساز با قدرت بی تهیه متنوعی وجود دارد: یکی از آنها استفاده از ها روش(. 50-52مرور شده است )

ذرات چربی جامد (. وقتی نانو50باشد ) یم ماده فعال در سطحبرای یک انتشار چربی ذوب شده در فاز آبی از

مورد استفاده ها موشتولید شده، از راه خوراکی در همگن ساز با قدرت باال با 2بارگیری شده با کامپتودسین

، دسترسی زیستی افزایش یافته داروها را در ها اندامزمان در پالسما و بافت -های غلظت یمنحنقرار گرفته،

به طور قابل توجهی افزایش (MRT)و زمان ماندگاری متوسط AUCاند: مقایسه با نوع محلول نشان داده

به صورت خوراکی به خرگوش تجویز شده، که دسترسی پریبدیلذرات چربی جامد (. نانو51داشته است )

ذرات بارگیری شده (. نانو55برابر در مقایسه با پریبدیل خالص افزایش داده است ) زیستی دارو را بیش از دو

تهیه همگن ساز با قدرت باال تواند با یمبه عنوان یک داروی کم محلول که 1 ترانس رتینوئیک اسیده با هم

رتینوئیک اسیداستفاده شده است، آنها به طور قابل توجهی جذب ها موششود، به صورت خوراکی در

همگن سازیکه به روش SLNsشده در دار فرمول(. دسترسی زیستی کلوزاپین 54اند )را افزایش داده ترانس

1Simvastatin 2 Camptothecin 3 Trans retinoic acid

512

)ابتدای روده باریک( تعیین شده 1داغ تهیه شده بعد از استفاده به صورت داخل وریدی و درون روده دوازدهه

4/5حدود سه برابر در مسیر تزریقی و (AUC)و با سوسپانسیون کلوزاپین مقایسه شده است. سطح زیر منحنی

، یک تری Aی شفاف سیکلوسپورین ها محلول(. 56است )برابر در مسیر درون دوازدهه افزایش داشته

در ها کنندهو امولسیون فعال در سطح وادمگلیسرید جامد، یک حالل آلی قابل امتزاج با آب و مخلوطی از

فرمول نوع نانومتر بسته به 500تا 24ی بین ها اندازهذرات با شود تا یک سوسپانسیونی از نانو یمآب مخلوط

دار کردنفرمولتعیین شده است، بهترین نتایج مشابه ها انسانکند. دسترسی زیستی خوراکی در تهیه وییدار

(. 51آمده است ) دست¬بهنانومتر 60ذرات زیر های تشکیل نانودار کردنفرمولبوده و برای مرجع نئورال

(.59است )( و روش انتشار حالل 55سازی حالل )امولسیون فن SLNsی تهیه برای ها روشسایر

آیند دست¬بههای گرم در آب سرد توانند همچنین با انتشار میکروامولسیون یمذرات چربی جامد نانو

نانومتر 200تا 50های با قطر متوسط ذرات چربی جامد قطرات جامدی از میکروامولسیون (. نانو41،40)

ترکیب کنند. بسیاری از داروها دوست و چربی دوست را توانند هر دونوع داروهای آب یمهستند، آنها

یرهای تجویزی متفاوت در حیوانات آزمایشگاهی مسذرات چربی جامد ترکیب شوند و توانند در نانو یم

سیستم بیگانه ذرات چربی نهان برای هدف جلوگیری از شناسایی توسط مورد مطالعه قرار گرفته است. نانو

ذرات چربی جامد نهان قادرند ذرات چربی جامد و نانو نانو شوند، بعد از تجویز درون وریدی، یمتهیه خوار

نهان( ذرات چربی نهان نسبت به غیر )برای یک مقدار بیشتر با نانو MRTمغزی عبور کنند که -از سد خونی

ذرات چربی در چند دقیقه توسط خطوط (. نانو42دهد ) یمبارگیری دارو را نسبت به حالت محلول افزایش

(.44شود ) یم( و غیرنئوپالستیک جذب 41، 45تیک )سلولی نئوپالس

چربی، برای جذب دستگاه گوارشی و انتقال در جریان لنفاوی نانو ذراتابتدا داروهای بارگیری نشده روی

، در دو مقدار متفاوت و ها موشدار و بدون عالمت به دوازدهه ذرات چربی عالمت اند، نانومطالعه شده

اثبات TEMذرات چربی جامد در لنف به وسیله اند. بعد از چند دقیقه کوتاه، نانودهی برابر تجویز شها حجم

ذرات اند. نانونانومتر( به صورت عملی بعد از استفاده تغییری نداشته 110-150شده، اندازه ذرات در لنف )

ذرات چربی جامد را در ی رادیواکتیویته که انتقال نانوها دادهدار برای ارزیابی جذب لنفاوی و چربی عالمت

ذرات چربی جامد در برابر زمان، خارج از تناسب شوند. غلظت نانو یمکنند، استفاده یملنف و خون تأیید

ذرات چربی جامد بسیار بیشتر یابد تا مقدار تجویزی را افزایش دهند، که با بیشتر شدن غلظت نانو یمافزایش

(.46شود ) یم

چربی جامد به عنوان یک مدل از دارو ترکیب شده است. نانو ذراتمایسین در به طور موفقیت آمیزی، توبرا

شود و بنابراین با روش تزریقی تجویز ینماین دارو انتخاب شد چون از سطوح سیستم گوارشی جذب 1 Duodenum

511

به درون دوازدهه موش تجویز (Tobra-SLN) 1چربی جامد بارگیری شده با توبرامایسین نانو ذراتشود. یم

استفاده شده است IVبا حالت توبرامایسین محلول مقایسه شده، هر دو حالت تزریقی درون وریدی شده و

-IV Tobra-SLN، 1برای AUC(. مقدار 41)ml µg min 1110 است درحالی که برای محلول

-1 توبرامایسین تزریقی مقدارml µg min 142 آمده است. مقدار دست¬بهAUC برایTobra-SLN که به

به صورت تزریقی داخل Tobra-SLNبرابر 20برابر حالت محلول و بیش از 100دهه تجویز شد حدود دواز

استفاده شده در دوازدهه Tobra-SLNsیک تفاوت مشخصی بین سینتیک داروییوریدی است. پارامترهای

رو حتی بعد از دهند، که در مورد اول یک سطح باالی کافی از دا یمو به صورت تزریقی داخل وریدی نشان

چربی به نانو ذراتبین مسیر استفاده به خاطر حمل و نقل مخاطی ها تفاوتکند. بیشتر یمساعت فراهم 25

پایدار یشاستفاده شده در دوازدهه به عنوان یک سیستم رها Tobra-SLNغدد لنفاوی نسبت به خون است.

کند. یمعمل

های مقدار دارواند و %( تهیه شده4و 4/2، 24/1توبرامایسین )درصد متفاوت از 1چربی جامد شامل نانو ذرات

2(. شکل 45تجویز شده است ) ها موشثابتی از توبرا از هر سه نوع به صورت درون دوازدهه ای به

دهد. یمچربی جامد نشان نانو ذراتی پالسمایی توبرامایسین نسبت به زمان را برای سه نوع از ها غلظت

. Tobra-SLNای سه نوع انحراف استاندارد بعد از تجویز دوازدهه ±ی پالسمایی توبرامایسین در برابر زمان هاغلظت .2شکل

.45چربی جامد. منبع: مرجع نانو ذرات، SLNاختصارها:

1 Tobramycin-loaded SLNs (Tobra-SLN)

515

احتمال این کشفیات (.1کنند )جدول یمی به طور قابل توجهی با درصد توبرا تغییر سینتیک دارویپارامترهای

چربی جامد، نانو ذراتتعداد تجویزهای به ویژهچربی جامد، نانو ذراتخاطر تفاوت بین سه نوع از به دارد

SLNs. بیشترین درصد توبرا در باشدذره قطر میانگین، مساحت سطح کلی، محتوای دارویی در هر نانو

کند. یمایجاد را یشترین رهااست درحالی که کمترین درصد، طوالنی یشمربوط به بیشترین سرعت رها

بارگیری شده با SLNsرهاسازی پایدار دارو از طریق مسیر خوراکی ممکن است با اختالط مناسب

ای ساعت بعد از تجویز دوازدهه 21ی لنفی شکمی، ها گرهدرصدهای متفاوت دارو حاصل شود. توبرامایسین

ز تأیید شده است. مقادیر توبرا در نی TEM% نانوذره چربی جامد حاوی توبرا تعیین شده، همان طور با 4/2

بوده IVکمتر از تجویز محلول به صورت IV، به صورت دوازدهه ای یا Tobra-SLNها بعد از تجویز یهکل

(.49است )

شود. سودمندی آن در یمو یا خوراکی تجویز IVیک آنتراسیکلین است که به صورت مسیر 1ایداروبیسین

-Ida)چربی جامد ترکیب شده با ایداروبیسین نانو ذراتده شده است. درمان تومورهای مختلف نشان دا

SLNs) (60 به صورت )IV ای نسبت به حالت محلول تجویز در یک مطالعه مقایسه ها موشای به و دوازدهه

ای تواند بهبود یابد یا نه. بعد از تجویز دوازدهه یمشده است، هدف تعیین این است که آیا دسترسی زیستی

Ida-SLN و محلولIda1طور که در شکل ، ایداروبیسین و متابولیت اصلی آن ایداروبیسینول، همانA وB

برابر بیشتر از حالت 10و 21عمر حذف ایداروبیسین به ترتیب حدود و نیم AUCطی زمان تعیین شده است،

از حالت تجویز که به صورت داخل وریدی تجویز شده Ida-SLNsدر مورد AUCمحلول است. دوباره

کند. این یمبا حالت محلول فرق Ida-SLNsو دسترسی زیستی سینتیک داروییای کمتر است. دوازدهه

تغییرات ممکن است برای کاهش سمیت و افزایش اثرات بالینی دارو به کار برده شود.

1 Idarubicin

514

پارامترهای سینتیک دارویی آشکار. 1جدول

CMax (mg/L) MRT (min) T1/2β AUC (min.mg/L) Vd (L) Cl (L/h) دار کردن¬فرمول

Tobra-SLN 1.25 b,e/ /31 5 1 9 c,f 2964 858

c,f 1901 310 d,f 74880 2047 / /0 094 0 010 d,f/ /0 002 0 0001

Tobra-SLN 2.50 / /28 5 0 4 1544 304 998 21 37469 1516 / /0 096 0 009 / /0 004 0 0002 Tobra-SLN 5.00 h/ /36 3 1 2

g 439 138 g 291 16 13817 707 / /0 073 0 020 i/ /0 010 0 0003

(a چنین نام گرفتند چون به داروی ترکیب شده در سینتیک داروییپارامترهایSLN بیان شده اند؛ "انحراف استاندارد+مقدار متوسط"به صورت ها دادهگردند نه به داروی آزاد، برمیMRT متوسط زمان ،

، حجم توزیع.Vd، پاکسازی کلی بدن؛ Cl، مساحت زیر منحنی غلظت پالسمایی نسبت به زمان؛ AUC، نیمه عمر حذف شدن، T1/2βماندگاری،

ی آماری مهم:ها داده

24/1 SLN 4/2نسبت بهSLN

b )p /0 05

c )p /0 01

d )p /0 001

24/1 SLN00/4به نسبتSLN

e )p /0 01

f )p /0 001

4/2 SLN 00/4نسبت بهSLN

g )p /0 05

h )p /0 01

i )p /0 001

چربی جامد. نانو ذرات، SLN، مساحت زیر منحنی؛AUC: ااختصاره

.41منبع: مرجع

516

های ( غلظتB. )دار کردنفرمولای دو های پالسمایی ایداروبیسین در برابر زمان بعد از تجویز دوازدهه( غلظتA) .3شکل

.دار کردنفرمولای دو پالسمایی آیداروبیسینول در برابر زمان بعد از تجویز دوازدهه

نانو ذرا دارورسانی به روده بزرگ با استفاده از مطالعه شده به طور مناسب نانو ذراتهدف قرار دادن روده بزرگ ترکیب کردن داروها در یک راه برای

ها دار شده برای به دام انداختن لیپوزومکلسیم پوشش-ی ژل آلژیناتها دانهاست. در یکی از چنین مطالعاتی،

شده و به صورت (. پپتید زهر زنبور عسل به عنوان یک مدل دارویی درنظرگرفته 61استفاده شده است )

511

آزمایشگاهی و سپس درون بدنی مورد تحقیق قرار گرفته است، اسکن گاما در یک مطالعه انسانی برای تعیین

ساعت زمان الزم است. 4تا 5زمان ورود به روده بزرگ استفاده شده، و مشخص شده

رات فلوئورسانس کننده در کنند با استفاده از ذ یمچسبنده زیستی که مخاط روده بزرگ را ملتهب نانو ذرات

نانو ذرات(. 62اند و وابسته به اندازه هستند )ی غیر زخمی، نشان دادهها بافتیک مطالعه موش برای مقایسه با

PLGA (61 که حامل یک داروی ضد التهاب رولیپرام است، برای درمان )های التهاب روده مورد یماریب

های قابل یبآساسید، که سولفونیکنیتروبنزنبا تری ها موشرگ در اند. ورم مخاط روده بزمطالعه قرار گرفته

400تا 200حاوی رولیپرام با قطر بین نانو ذراتکند، ایجاد شده است. یمتوجهی در بافت روده تولید

گیری بهتر، بارگیری مؤثر دارو را با یک محدوده اندازه مناسب ترکیب اند، که برای هدفنانومتری تهیه شده

اند. بعد از پنج روز، پس از قطع (. ذرات برای پنج روز تجویز شده و با حالت محلول مقایسه شده65کند ) یم

همچنان کاهش نانو ذراتاند درحالی که گروه دارو، گروه داروی محلول، یک عود شدید را متحمل شده

داشته نانو ذراتنسبت به گروه دادند، گروه محلول یک اثرات جانبی شدیدتری یماثرات ضد التهابی را نشان

است.

مزایای خاص نانو ذراتبسیاری شرایط نامطلوب در دستگاه گوارشی باید برای رسیدن به نتایج مطلوب بعد از تجویز

اند، اما ی بسیاری در این راستا داشتهها تالشسال گذشته 14تا 10برطرف شود. دانشگاه و صنعت در بیش از

کنند، نیاز است. از نقطه نظر یمبرای آن کار ها گروهدستیابی به نتایجی که بسیاری از مطالعات بیشتری برای

اند نسبت به داروی آزاد، در دسترسی گیری شدهکه به غدد لنفاوی هدف نانو ذراتدارویی، بسیاری از

پذیری ضعیف قابل ی با انحالل ها مولکولبرای داروهای حساس و به ویژهاند، این امر زیستی افزایش داشته

، بازده اختالط است که باید به منظور دستیابی نانو ذراتارزیابی است. یکی از فاکتورهای نیازمند بهبود برای

مورد نیاز، افزایش یابد. مطالعاتی همچنین با در نظرگرفتن پایداری ذخیره سازی مورد نیاز است. مقدار داروبه

ه برخی از آنها مثل دندریمرها کوتاه است و بنابراین در مورد مسیر متفاوت، تاریخچ نانو ذراتبا توجه به

پذیرزیستی پلیمری در حال تخریب نانو ذراتکم است. برخی به طور نسبیخوراکی به صورت درون بدنی

حاضر در بازار موجودند، با این وجود تا به امروز فقط برای مسیر تزریقی هستند. مطالعات روی مسیر خوراکی

های کوچک است. به شرطی که پلیمر مناسبی انتخاب ینپروتئی واکسینه، پپتیدها و ها ژنمربوط به آنتی ربیشت

آمده از محیط درون بدنی، امیدوار کننده است. دست¬بهشده باشد )نوع، وزن مولکولی، روش تهیه(، نتایج

ریتوناویر و وهای ضد پروتئاز، های برپایه لیپید به برخی نتایج مطلوب دست یافتند، برخی از دار یستمس

شوند امروزه در بازار موجودند و دسترسی زیستی بهتری را نسبت به یمحمل S(M)EDDSکه با ساکوییناویر

515

کنند، قابلیت ینمکه از هیچ حاللی استفاده نانو ذراتی تولید ها روش(. برخی 15کنند ) یمداروی آزاد فراهم

و اجزاء آنها از نظر فیزیولوژیکی سازگار است.خوبی دارند به طور نسبیعملی شدن

سینتیک ای، پارامترهای بارگیری شده با یک دارو )توبرامایسین یا ایدروبیسین( با مصرف دوازدهه نانو ذرات

Tobra-SLN دهند. یمیا محلول نشان IVبهتری نسبت به داروی مشابه مصرف شده به صورت دارویی

جالب دهد که توبرامایسین توسط سیستم گوارشی جذب شود، یم، اجازه ایمصرف شده به صورت دوازدهه

.شود یتوجه است، این دارو هنوز هم تنها توسط مسیر وریدی تجویز م

های خوراکی حداقل یک با این کشف که فلوئوروپیریمیدین عالقه به مصرف خوراکی شیمی درمانی

بدلیل استفاده از تحریک شده IVدر مقایسه با مسیر اثربخشی معادلی دارند و همچنین پتانسیل کاهش سمّیت

برای استفاده خوراکی توسعه تواند یضد سرطان م یدارو ینچندو شده ایجاد منطقی نانو ذراتطراحی

کم است، برخی نتایج قابل به طور نسبیگیرنده روده بزرگ هدف نانو ذراتاگرچه مطالعات روی (.64)بدیا

(.61حاصل شده است ) PLGA( و 61ها )لیپوزوم و ذراتنانتوجه با استفاده از

انداز آینده ارزیابی و چشمحذف سرانجامدارو )و مقدار دارواز طریق مسیر خوراکی، کاهش دادن نانو ذراتهدف اصلی تجویز

سمیت آن( و همچنین بهبود بیماران و عرضه یک مسیر مصرفی آسان است.

ی ها مولکولتغذیه/سرعت و تنوع بیمار به بیمار باشد. اختالط بهینه سایر اهداف ممکن است کاهش تنوع

فرمولبه مطالعه عمیقی نیاز دارد. عواملی که باید به منظور دستیابی به بهترین نانو ذراتفعال زیستی در

ارو )الف( بارگذاری کافی دذره انتخاب شده مورد آزمون قرار گیرد این موارد است: برای نوع نانو دارویی

به غدد لنفاوی )به عنوان مثال، اندازه کوچک، NPSsبرای رسیدن به سطوح درمانی. )ب( انتقال خوب از

، پتانسیل زتا، و غیره(؛ دارویی، پایداری شیمیایی حامل و مواد یپذیر زیست، اجزای تخریبی زیستیسازگار

زیستی خوراکی به منظور دسترسی. و )د( افزایش NPSsاز شده پایدار/کنترل به صورت ش داروای)ج( ره

افزایش اثر بخشی.

NPSsخواص سطح تا صورت گرفته است، اما تحقیقات باید ادامه یابد، مسیردر این قبلی بسیاری از مراحل

برای بدون سمیت،و مواد جدید با سمیت کم و یا بهبود یابد آنها دارو در ظرفیت بارگذاری کند، تغییر

فرمولیک به ویژه برای داروهای مزمن مهم است. شود، که مورد آخر آزمایش استفاده به عنوان حامل

نسبت به جدید دارورسانی های یستم. توسعه سداشته باشد حق ثبت اختراع تواند یم خوراکی جدیددارویی

به کاهش عوارض تواند ی، میا بدون ثبت اختراعشناخته شده، اعم از طبیعی یها ، مولکولی قدیمیها روش

.دست یابدبا منافع اجتماعی مشهود کارآمدتر جانبی منجر شود و به درمان

519

مراجع

1. Kreuter J. Peroral administration of nanoparticles.Adv Drug Deliv Rev 1991; 7:71.

2. Hussain N, Jaitely B, Florence AT. Recent advances in understanding the uptake of

microparticulates across the gastrointestinal lymphatics. Adv Drug Deliv Rev 2001;

50:107.

3. Florence AT, Hussain N. Trancytosis of nanoparticle and dendrimer systems: evolving

vistas. Adv Drug Deliv Rev 2001; 50:S69.

4. Nishioka Y, Yoshino H. Lymphatic targeting with nanoparticulate systems. Adv Drug

Deliv Rev 2001; 47:55.

5. Hans ML, Lowman AM. Biodegradable nanoparticles for drug delivery and

targeting.CurrOpin Sol St Mater Sci 2002; 6:319.

6. Florence AT. Issues in oral nanoparticles: drug carrier uptake and targeting. J Drug

Target 2004; 12:65.

7. Uchida J. Electron microscopic study of microfoldcells (M cells) in normal and inflamed

human appendix. GastroenterolJpn 1988; 23:251.

8. Watts PJ, Illum L. Colonic drug targeting. Drug DevInd Pharm 1997; 23:893.

9. Patri AK, Majoros IJ, Baker JR. Dendritic polymer carriers for drug delivery.

CurrOpinChemBiol 2002; 6:466.

10. Gillies ER, Frachet JM. Dendrimers and dendritic polymers in drug delivery.Drug Discov

Today 2005; 10:35.

11. Tripathi PK, Khopade AS, Nagaich S, et al. Dendrimer grafts for delivery of 5-

fluorouracil. Pharmazie 2002; 57:261.

12. Bala I, Hariharan S, Kumar R. PLGA nanoparticles in drug delivery: the state of the art.

Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 2004; 21:387.

13. Vauthier C, Dubernct C, Fattal E, et al. Poly(alkylcyanoacrylates) as biodegradable

materials for biomedical applications. Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:519.

14. Delie F, Blanco-Prieto MJ. Polymeric particulates to improve oral bioavailability of

peptide drugs. Molecules 2005; 10:65.

15. Takeuki H, Yamamoto H, Kawashima Y. Mucoadhesivenanoparticulate systems for

peptide drug delivery. Adv Drug Deliv Rev 2001; 47:39.

16. Damge C, Vranks H, Balschmit P, et al. Poly(alkylcyanoacrylate) nanospheres for oral

administration of insulin. J Pharm Sci 1997; 86:1403.

17. Pinto-Alphandary H, Aboubakar M, Jallar D, et al. Visualization of insulin loaded

nanocapsules: in vitro and in vivo studies after oral administration to rats. Pharm Res

2003; 20:1071.

18. Li Y, Jang HL, Jin JE, et al. Bioadhesive fluorescent microspheres as visible carriers for

local delivery of drugs—uptake of insulin loaded PCEFB/PLGA microspheres by the

gastrointestinal tract. Drug Deliv 2004; 11:335.

19. Damge C, Aphrahamian, Marchais H, et al. Poly(alkylcyanoacrylate) nanocapsules as a

delivery system for octreoctide, a long acting somatostatin analogue. J Pharm Pharmacol

1997; 49:949.

20. Sang Yoo H, Gwan Park T. Biodegradable nanoparticles containing protein–fatty acid

complexes for oral delivery of salmon calcitonin. J Pharm Sci 2004; 93:488.

21. El-Shabouri MH. Positively charged nanoparticles for improving the oral bioavailability of

cyclosporin-A.Int J Pharm 2002; 249:101.

550

22. Ubrich N, Schmidt C, Bodmeier R, et al. Oral evaluation in rabbits of cyclosporin-loaded

Eudragit RS or RL nanoparticles. Int J Pharm 2005; 288:169.

23. Jiao Y, Ubrich N, Marchand-Arvier M, et al. In vitro and in vivo evaluation of oral

heparin-loaded polymeric nanoparticles in rabbits. Circulation 2002; 105:230.

24. Foster N, Hirst BH. Exploiting receptor biology for oral vaccination with biodegradable

particulates.Adv Drug Deliv Rev 2005; 57:431.

25. Fooks AR. Development of oral vaccine for human use. CurrOpinMolTher 2000; 2:80.

26. Tabata Y, Inoue Y, Ikada Y. Size effect on systemic and mucosal immune responses

induced by oral administration of biodegradable microspheres. Vaccine 1996; 14:1667.

27. Gutierro I, Hernandez RH, Igartua H, et al. Size dependent immune response after

subcutaneous, oral and intranasal administration of BSA loaded nanospheres. Vaccine

2002; 21:67.

28. Allen TM. Liposomes opportunity in drug-delivery.Drugs 1997; 54(suppl 4):8.

29. Barratt GM. Therapeutic applications of colloidal drug carriers: physical structure to

therapeutic applications. Pharm SciTechnol Today 2000; 3:163.

30. Taira MC, Chiaramonti NS, Fecuch KM, et al. Stability of liposomal formulations in

physiological conditions for oral drug delivery. Drug Deliv 2004; 11:123.

31. Cansell M, Nacka F, Combe N. Marine lipid-based liposomes increase in vivo FA

bioavailability. Lipids 2003; 38:551.

32. Takeuchi H, Matsui Y, Yamamoto H, et al. Mucoadhesive properties of carbopol or

chitosancoated liposomes and their effectiveness in oral administration of calcitonin to

rats. J Control Release 2003; 86:235.

33. Li H, Son JH, Park JS, et al. Polyethylene glycol-coated liposomes for oral delivery of

recombinant human epidermal growth factor. Int J Pharm 2003; 258:11.

34. Yamabe K, Kato Y, Onishi H, et al. Potentiality of double liposomes containing salmon

calcitonin as an oral dosage form. J Control Release 2003; 89:429.

35. Gershanik T, Benita S. Self-dispersing lipid formulations for improving oral absorption of

lipophilic drugs. Eur J Pharm Biopharm 2000; 50:179.

36. Lawrence MJ, Rees GD. Microemulsion-based media as novel delivery systems. Adv

Drug Deliv Rev 2000; 45:89.

37. Gao P, Rush PD, Pfund W, et al. Development of a supersaturable SEDDS formulation of

paclitaxel with improved bioavailability. J Pharm Sci 2003; 92:2386.

38. Gursoy RN, Benita S. Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) for improved oral

delivery of lipophilic drugs. Biomed Pharmacother 2004; 58:173.

39. Kang BK, Lee JS, Chron SK, et al. Development of self-microemulsifying drug delivery

systems (SMEDDS) for oral bioavailability enhancement of simvastatin in beagle dogs.

Int J Pharm 2004; 274:65.

40. Muller RH, Karsten M, Sven G. Solid–lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug

delivery—a review of the state of the art. Eur J Pharm Biopharm 2000; 50:161.

41. Bummer PM. Chemical consideration of lipid-based oral drug delivery—solid–lipid

nanoparticles. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 2004; 21:1.

42. Manjunath K, Reddy JS, Venkateswarlu V. Solid–lipid nanoparticles as drug delivery

systems. Methods Find ExpClinPharmacol 2005; 27:127.

43. Yang S, Zhu J, Lu Y, et al. Body distribution of camptothecin solid–lipid nanoparticles

after oral administration. Pharm Res 1999; 16:751.

44. Demirel M, Yazan Y, Muller RH, et al. Formulation and in vitro–in vivo evaluation of

piribedil solid–lipid micro and nanoparticles. J Microencapsul 2001; 18:359.

45. Hu L, Tang X, Cui F. Solid–lipid nanoparticles to improve bioavailability of poorly

soluble drugs. J Pharm Pharmacol 2004; 56:1527.

551

46. Manjunath K, Venkateswarlu V. Pharmacokinetics, tissue distribution and bioavailability

of clozapine solid–lipid nanoparticles after intravenous and intraduodenal

administration. J Control Release 2006;14:632.

47. Bekerman T, Golenser J, Domb A. Cyclosporinnanoparticulatelipospheres for oral

administration. J Pharm Sci 2004; 93:1264.

48. Siekman B, Westesen K. Investigation on solid–lipid nanoparticles prepared by

precipitation in o/w emulsion. Eur J Pharm Biopharm 1996; 43:104.

49. Hu FQ, Yuan H, Zhang RH, et al. Preparation of solid–lipid nanoparticles with clobetasol

propionate by a novel solvent diffusion method in aqueous system and physicochemical

characterization. Int J Pharm 2002; 239:121.

50. Gasco MR. Method for producing solid–lipid microspheres having narrow size

distribution. US Patents 1993;5,250,236.

51. Gasco MR. Solid–lipid nanospheres from warm microemulsions.Pharm Tech Eur 1997;

9:52.

52. Gasco MR. Solid–lipid nanoparticles for drug delivery.Pharm Tech Eur 2000; 13:32.

53. Serpe L, Laurora S, Pizzimenti S, et al. Cholesteryl butyrate solid–lipid nanoparticles as a

butyric acid pro-drug: effects on cell proliferation, cell-cycle distribution and c-myc

expression in human leukemic cells. Anticancer Drugs 2004; 15:525.

54. Serpe L, Catalano MG, Cavalli R, et al. Cytotoxicity of anticancer drugs incorporated in

solid–lipid nanoparticles on HT-29 colorectal cancer cell line. Eur J Pharm Biopharm

2004; 58:673.

55. Dianzani C, Cavalli R, Zara GP, et al. Cholesteryl butyrate nanoparticles enhances

butyrate inhibition of neutrophils adhesion to endothelium. Br J Pharmacol.

2006;148:648

56. Bargoni A, Cavalli R, Caputo O, et al. Solid–lipid nanoparticles in lymph and plasma after

duodenal administration to rats. Pharm Res 1998; 15:745.

57. Cavalli R, Zara GP, Caputo O, et al. Transmucosal transport of tobramycin incorporated in

SLN after duodenal administration to rats. Part I. A pharmacokinetic study.Pharmacol

Res 2000; 42:541.

58. Cavalli R, Bargoni A, Podio V, et al. Duodenal administration of solid–lipid nanoparticles

loaded with different percentages of tobramycin. J Pharm Sci 2003; 92:1085.

59. Bargoni A, Cavalli R, Zara GP, et al. Transmucosal transport of tobramycin incorporated

in solid–lipid nanoparticles (SLN) after duodenal administration to rats. Part II. Tissue

distribution.Pharmacol Res 2001; 43:497.

60. Zara GP, Bargoni A, Cavalli R, et al. Pharmacokinetics and tissue distribution of

idarubicin loaded solid–lipid nanoparticles after duodenal administration to rats. J Pharm

Sci 2002; 91:1024.

61. Xing L, Dawei C, Liping X, et al. Oral colon-specific drug delivery for bee venom

peptide: development of a coated calcium alginate gel beads-entrapped liposome. J

Control Release 2003; 93:293.

62. Lamprecht A, Ubrich N, Yamamoto H, et al. Size dependent targeting of micro and

nanoparticulate carriers to the inflamed colonic mucosa. Pharm Res 2001; 18:788.

63.Lamprecht A, Ubrich N, Yamamoto H, et al. Design of rolipram loaded nanoparticles:

comparison of two preparation methods. J Control Release 2001; 71:297.

64. Lamprecht A, Ubrich N, Yamamoto H, et al. Biodegradable nanoparticles for targeted

drug delivery in treatment of inflammatory bowel disease. J PharmacolExpTher 2001;

299:775.

65. Royce ME, Hoff PM, Pazdur R. Novel oral chemotherapy agents. CurrOncol Rep 2000;

2:31.

552

551

هااای کمکاای بااه عنااوان حاماال نااانو ذرا

برای واکسیناسیون

سوکورو اسپوالز

دارویی، دانشگاه ناوارا، پامپلونا، اسپانیا آوری فندانشکده داورسازی و

کارلوس گامزو دانشکده میکروبیولوژی، دانشگاه ناوارا، پامپلونا، اسپانیا

پریتو و وان ام. ایراچ-ماریا جوز بالنکو

اسپانیادارویی، دانشگاه ناوارا، پامپلونا، آوری فندانشکده داورسازی و

مقدمهی موفق یکی از نیروهای محرکه در سالمت جهانی شده است. تاریخچه واکسیناسیون ها واکسنجستجو برای

های واگیردار، غنی است. واکسیناسیون مسئول حدود یماریبها برای درمان یشآزماو ها تالشدر بسیاری از

ی ضعیف شده زنده ها واکسن(. 1است ) سال 4تر از % مرگ ومیر جهانی به خصوص در کودکان جوان24

ها( و غیر سلولی یا انواع یباکترهنوز به مراتب به دلیل بازده آن نسبت به موارد غیر فعال شده )مثل

ی زنده را بپذیریم؟ آیا ها واکسنزیرواحدها، بیشترین کاربرد را دارند اما آیا الزم است که خطر استفاده از

وجود دارد، اما برخالف به طور کامل ی بهتر ها واکسننیاز برای در آخرد؟ جایگزین ایمن تری وجود ندار

های واگیردار هنوز در یماریبعلیه بسیاری از "مطلوبواکسن "های انجام شده طی چندسال اخیر یشرفتپ

دسترس نیست.

( iiه بی ضرر باشد )( برای میزبان واکسینه شدi، باید حداقل این ملزومات را داشته باشد: مطلوبواکسن زنده

( به حداقل رساندن حمایت طوالنی مدت از iiiحمایت طوالنی مدتی را با یک بار واکسیناسیون فراهم کند )

ی ها عفونت)سرودیاگنوسیس( موجود در مورد 1ی تشخیصی سرمها آزمونها که ممکن است با یبادآنتی

برای انسان و یا هر ( vا هر اثری در محیط زیست )( جلوگیری از آلودگی غذا و یivطبیعی تداخل داشته باشد )

های یشگرااز لحاظ بیولوژیکی پایدار باشد. در نتیجه ( viزا باشد )گیاه یا حیوان میزبان دیگر غیر بیماری

مشخص وجود دارد که با دقت در به طور کامل ی ها ژنی جدید حاوی آنتیها واکسنواقعی به سوی توسعه

1 Serodiagnosis test

21

555

ی جدید حاصل از ها واکسنه آماده سازی و ایمنی آن کنترل شده است. با این حال، تمام مراحل مربوط ب

(.1،2است ) ها کنندهبرند، که نیازمند استفاده از کمک یم، به طور کلی از لحاظ ایمنی رنج آوریفن حوزه بیو

نانو یستم ایمنی. ی سها سلولوظایف متنوعی دارند مثل تسهیل عبور از موانع سلولی و تحریک ها کنندهکمک

توانند این ملزومات را فراهم کنند درنظر گرفته شوند، یمیی که ها کننده ممکن است به عنوان کمک ذرات

دهند. ما در یمکنش با آن را نشان که حتی قادرند یک پاسخ در سطح مخاطی ایجاد کنند که ظرفیت برهم

کنیم. یمی حامل را مرور و بررسی ها کنندهاین فصل این کمک

ی ایمنیها کنندهکمک تنظیمدهند و یا یمزمان استفاده شده را افزایش ی همها ژن، ترکیباتی هستند که ایمنی آنتیها کنندهکمک

کند. زیر مجموعه یمرا ایجاد 2یا نوع 1کننده خاص پاسخ سیتوکین نوع کنند. ترکیب آنتی ژن/کمک یم

( است IFN-γ) γ-( و اینترفرونIL-2) 2-کنند که شامل اینترلوکین یمهایی را ترشح سیتوکین 1Thوابسته به

بادی بعد ی ایمنی آنتیها پاسخبه بیشتر 2Thکند. زیرمجموعه یمو برای پاسخ ایمنی به واسطه سلول کمک

در برخی ها کنندهکند. مکانیسم فعالیت کمک یم( کمک IL-5) 5-های شامل اینترلوکیناز ترشح سیتوکین

های توصیف شده به عنوان یاستراتژ(. برخالف موارد زیادی از ترکیبات و 5وز ناشناخته است )موارد هن

( است که یک نام کلی لومینیوم و پتاسیمآسولفات مضاعف کننده تأیید شده آلوم )کننده، تنها کمککمک

کند، یم( را فراهم 2Th)بادی مسئول (. این یک پاسخ آنتی4باشد )ی معدنی بر پایه آلومینیوم میها نمکبرای

برای حمایت در برابر بسیاری از موجودات عفونی 1Thکند. ایمنی ینمایجاد 1Thاما یک پروفایل وابسته به

های پروکاریوتی و یوکاریوتی( و ها و برخی از میکروارگانیسم یروسوهای درون سلولی، ازجمله انگل)مثل

ی ها کننده(. عالوه بر این، به کاربردن کمک6ی است )اساس زا،یندهای آلرژیفرآحتی محدود کردن

هایی را نشان یتمحدودآنتی ژن، DNAی برپایه پپتیدها با اندازه کوچک یا بیان ها واکسنآلومینیومی در

ی جذب شده با آلومینیم نسبت به سرما ها واکسن(. محدودیت دیگر در واقع این است که 5،1دهند ) یم

ی جدید، مثل ها کنندهکردن در سرما را ندارند. بنابراین، تعداد زیادی از کمکحساسند و قابلیت خشک

ای، تحت تحقیق و بررسی قرار دارند.های تحویل ذره یستمس

ی استفاده شده به ها ژنتوانند پاسخ ایمنی مخصوص درمورد آنتی یم ها کنندهبه خوبی ثابت شده که کمک

(:9،1افزایش دهد )زمان را با دو مکانیسم اصلی صورت هم

554

-دهند. کمک یم( )تحویل دادن( افزایش APCs) 1ژنیی آنتیها سلولژن را با آنها جذب آنتی -1

دهدکه را تشکیل می ها ژنشوند و یا مخزنی از آنتیبلعیده می APCsبه طور مستقیم توسط ها کننده

کنند. یمایجاد جذب شوند را APCsتر کرده و بنابراین شانس اینکه با تحویل را طوالنی

را فعال ها سلولهای ایمنی( به طور مستقیم ایمنی ذاتی )ارتقادهنده کنندی دیگر کمکها گروه -2

های ، پاتوژنL50CDها، همراه با استفاده واکسن(، سیتوکین بیشتری التهابی )ها محرککنند. یم

توسط میکرو : الگوهای مولکولی به اشتراک گذاشته شدهPAMPsمولکولی همره با الگو )

-ی ایمنی را از طریق برهمها سلولی پستانداران وجود ندارد و ها سلولهای چندگانه که در ارگانیسم

ساکارید، موش، کنند( به این دسته تعلق دارند. لیپوپلی یمهای شناسایی الگو فعال یرندهگکنش با

هستند PAMPsدیگری از ی ها مثالی باکتری ها سلولو ترکیبات ساختاری اصلی دیگر 2فالگلین

(.5اند )که به صورت تجربی برای مدت طوالنی استفاده شده

(، اگرچه فعالیت آنها به عنوان 11،10تعلق دارند ) ها کنندههای تحویل ذره ای به اولین دسته کمک یستمس

کنار گذاشته شود. به طور کامل تواند ینمهای ایمنی ارتقادهنده

ژندهنده آنتیائهی ارها سلولو نانو ذرا افتند اما اندازه یمبه دام APCsای به صورت طبیعی با ی ذرهها ژندهد که آنتی یمی متعددی نشان ها گزارش

ی ها سلول(، الگویی از DCsی دندریتی )ها سلولهمچنان فاکتور تعیین کننده برای جذب کافی است.

APCs ها بیگانه خواریا درون بدنی اما به میزان کمتر از هستند که قادرند ذرات را در محیط آزمایشگاهی و

400تر است )در محدوده ها کوچکبیگانه خوارشده برای به دام اندازند و اندازه بهینه آن از مقدار توصیف

(. 15کند ) یم، جذب آنها را اصالح نانو ذراتگریزی (. به عالوه بارسطحی و آب11،12نانومتر یا کمتر( )

بافتی در مکان های درونی موجود در سرم و مایع میان ینپروتئغییرات سطح ذرات با جذب پس از تلقیح، ت

-های غالب )اُپسونین ینپروتئدهی با تواند برای فرآیند پوشش یمگریزتر کند. سطح آب یماستفاده شده، تغییر

Fcء هایی برای جز رندهیگها DCها و بیگانه خوار(. 14تر باشد )( آسانIgGیا 1Cی مکمل فاکتورهاها مثل

دار کردن نانو(. پوشش16های ماننوز دارند ) یرندهگها مثل لکتین-Cیا خانواده 1C، اجزاء مکمل IgGدر

گیری به اثبات رسانده ژن و هدفبا این لیگاندها، یک استراتژی خوب را برای بهبود تحویل آنتی ها حامل

(.11اسخ ایمنی ایجاد شده، تأثیر دارند )است. بنابراین، این لیگاندها روی پروفایل پ

1Antigen-Presenting Cells (APCs) 2Flagellin

556

بعد از تجویز نانو ذرا سرنوشت زایی تزریقیایمنی

رود که در یمانتظار ( SC) و یا زیرجلدی( IM)داخل عضالنی به صورت تجویزاستفاده شده نانو ذرات

ی بارگیری شده را کنترل کنند.ها ژنمکان استفاده شده باقی بمانند و رهایش آنتی

گلیکولید( -کو-(، پلی)الکتیکPLAپذیری آهسته )مثل پلی)الکتیک اسید( )پلیمرهای با تخریب

(PLGA()(، پلی)متیل متاآکریالتPMMAپلی ،)ها( یا پلیمرهای کاپروالکتون سیانوآکریالتآلکیل

(PECبرای این کاربردها مناسب هستند چون آنها رهایش به اندازه کافی طوالنی مدت آنتی )) را فراهم ژن

اند و نشان داده شده که پذیر زیستیتخریب IM یا SCپس از تزریق PMMA نانو ذراتکنند. ادعا شده یم

-دهند. بنابراین، قادرند پاسخ آنتی یمرا نشان ها ژنکننده بسیار قوی برای تعدادی از آنتیهای کمک یژگیو

هیدروکسید آلومینیوم ی کالسیک ها کنندهسه با کمکبادی را بهبود دهند و در برابر مبحث آنفوالنزا در مقای

(.15محافظت شوند )

ای بنتروتوکسوید حاوی سم روده PLGA نانو ذراتکنندگی های کمک یژگیو( 19دسای و همکارانش )

Bآمده دست¬بهبادی بدنی اند. با این حال، پاسخ ایمنی آنتیشده را نشان داده داراستافیلوکوکوس کپسول .1

آمده از تزریق آلوما است. گروه دست¬بهقابل مقایسه با نتایج به حیوانات، نانو ذراتریق زیرجلدی این در تز

زمان به صورت زیر جلدی به ( نشان داده شده که به طور همTT) 2( در مطالعه بیشتر با سم تتانوس20مشابه )

-، یک پاسخ ایمنی همکاریPLGA نانو ذراتبارگیری شده با TTآلوم همراه با -TTشود، یمموش تزریق

سرم، چهار برابر بیشتر از یک تزریق TTIgG-کند. ترکیب شدن باعث ایجاد پاسخ ضد یمای را ایجاد کننده

شود. یمبه تنهایی TT نانو ذرات

به IMپذیر ایمنی، به صورت واکنش TTبه دام اندازنده PLA نانو ذراتدر مطالعه دیگری، یک واکسن از

(.21دهد و برای بیشتر از پنج ماه پایداری دارند ) یمرا نتیجه TT-های ضد یبادشده که آنتی موش تجویز

در ایمنی درمانی آلرژی به گرده PLGA نانو ذرات( سودمند بودن 21،22، شول و همکارانش )به تازگی

1درخت فان (1v-Bet در موش )BALB/c نانو ذراتاند. نشان داده PLGA 1بارگیری شده باv-Bet ماده ،

دهند و منجر به حساسیت زایی یمشود، ایمنی کامل در برابر آلرژن را افزایش یماصلی که باعث حساسیت

می تواند PLGA نانو ذراتاند که واکسیناسیون با شوند. نویسندگان فرض کرده ینمجدید در حیوانات ساده

1Benterotoxoid B 2Tetanus toxoid 3Birch pollen

551

1Thوآن را دوباره به یک پاسخ حفاظت کننده متعادل کند 1v-Betرا در برابر 2Thپاسخ در حال پیشرفت

برگرداند.

زایی مخاطیایمنی ها واکسنشوند، تجویز مخاطی یمتجویز SCیا IMبه صورت تزریق به طور معمول ها واکسناگرچه بیشتر

ه تر، کاهش اثرات جانبی و پاسخ ایمنی مخاطی بیشتری ککند، مثل تجویز آسان یمچندین مزایای مهم ارائه

از سطح مخاطی است و حفاظت از این قسمت سطح ها عفونت شود. مزیت مهم دیگر اینکه بیشتر یمایجاد

ی گوارشی، تنفسی و ادراری(.ها دستگاهورودی، ضروری است )

مسیر خوراکی، ترین مسیر برای ایمنی سازی مخاطی، مسیر خوراکی است. با این حالترین و قابل قبولترین، سادهمورد توجه

گوارشی در روده و یک پوشش محافظ از مخاط های یمای از آنزطیف گستردهبه دلیل اسیدی بودن معده،

باقی مانده است ، تحویل خوراکی واکسن یک چالشکند یم مخاط را محدود بافت پوششیکه دسترسی به

ممکن است نانو ذرات ها، یدشوارکه برای رسیدن به اثرات بیشتر و تکرارپذیر، دشوار است. برای حل این

کنش با اجزاء مخاط روده به وسیله جذب زیستی، مفید باشد.و تسهیل برهم ها ژنبرای حفاظت از آنتی

، ایمنی مخاطی و بدنی قوی در برابر PLGA نانو ذراتدر موش نشان داده شده که ایمنی سازی خوراکی با

ژن هلیکوباکترپیلوری در کردن آنتی داری نمونه، کپسول(. برا24،25کند ) یمی به دام افتاده ایجاد ها ژنآنتی

و 1IgG IgG1ی ها پاسخمخاطی مخصوص و همچنین IgA، به طور قابل توجهی پاسخ PLGA نانو ذرات

b2IgG (. مطالعه جالب دیگر برپایه استفاده از 25کند ) یمرا ایجادTT پلی)وینیل نانو ذراتهمراه شده با

( یا داخل بینی POگلیکولید(، که از طریق دهانی)-کو-پلی)الکتید -شده با پیوند-شده دارالکل( سولفوبوتیل

(INداده شده و )IgG و IgA( 26مخصوص را در موش در یک روش تکرارپذیر ایجاد کرده است.)

Pdna 1 1کیتوسان به عنوان حاملی برای توکسوپالسماگاندی نانو ذراتواکسیناسیون خوراکی با استفاده از

GRA (. به طور 24کند، اگرچه یک محافظ سلولی نیست ) یمبادی فراهم یک پاسخ ایمنی به واسطه آنتی

کیتوسان نانو ذرات، وقتی این پروتئین در 2مشابه، نشان داده شده که ایمنی مخاطی در برابر پروتئین تات

تئین تات یک نقش اساسی در تواند در موش از طریق خوراکی یا مقعدی استفاده شود. پرو یمبارگیری شود،

(. در 21( نقش دارد )T-cell) Tی ها سلولکند و همچنین در سرکوب ایمنی یمبازی HIV-1تکثیر

شود که پیش نیازی برای یمکیتوسان مانع فعالیت پروتئین تات نانو ذراتحقیقت، سرم موش ایمنی شده با

1Toxoplasma gondii 2Tat protein

555

ین واکسن همچنین ایمنی واسطه سلولی را نیز (. به عالوه ا25توسعه یک واکسن حفاظتی ضد ایدز است )

(.25کند ) یمایجاد

(. بنابراین، 10،29اند )کیتوسان به عنوان ایمنی درمانی کمکی مؤثر به اثبات رسیده نانو ذرات، به تازگی

ی خانگی با کیتوسان کمپلکس شده و به صورت خوراکی تحویل ها انگلاز DNAهای کدگذارنده آلرژن

نهایت، از منافع (. در10کند ) یممخصوص ایجاد 1Thآمیزی یک پاسخ ایمنی ه به طور موفقیتداده شده، ک

های یماریب، مثل 2Th/1Thها که به دلیل عدم تعادل پاسخ یماریبخاص در ایمنی درمانی آلرژی و درمان

پیوند نانو ذراتبراین، (. بنا12،11است ) IL-10برای ایجاد ها دهنده خودایمنی، ایجاد شده، ظرفیتی از کمک

را برای IL-10قادرند میزان قابل توجه و پایداری از 2حاوی اووالبومین 1گلیکولاتیلنکوواالنسی شده با پلی

(.11حداقل شش هفته در موش ایجاد کنند )

ن کننده برای واکسیناسیوتوانایی محدودی به عنوان کمک "مرسوم" نانو ذراترسد یمدر هر مورد، به نظر

دار شده با ترکیبات پوشش نانو ذراتکنند. استراتژی جالب برای حل این مشکل استفاده از یمخوراکی ارائه

)پاتوژن( زا بیماریباشد، که برای یمآوردن توزیع مشابه در روده دست¬بهچسبنده باکتریایی به منظور

ای ه با فالگلین حاصل از عفونت رودهرا ک 1گنترز نانو ذراتهای یژگیومشاهده شده است. در این زمینه،

یک توزیع مشابهی درون روده، ها حامل(. در محیط بدنی، این 15کنیم ) یمسالمونال پوشش دارشده، ارزیابی

دهند یمکند، نشان یمکنش برهم پییرهای و تکه 5ایهای جاذب رودهبا سلول به شدتوقتی که باکتری

(.1)شکل

مسیر بینیی تجویز از طریق بینی باید از یک فاصله بسیار کم منتقل شوند و نباید با ها واکسنخوراکی، برخالف تجویز

کننده مواجه شوند. به عالوه، مخاط بینی نفوذپذیری به طور نسبی خوبی های تخریب یمآنزو pHمقادیر کم

طریق بینی، باعث دسترسی از ها ژنها نسبت به دستگاه گوارشی دارد. بنابراین، تحویل آنتی ینپروتئبرای

شود؛ درحالی که تحویل یمژن، (، مکان اصلی جذب و ارائه آنتیNALTمستقیم به بافت لنفی بینی )

ژنی به اجتماع لنف گسترده نیاز دارد. نویسندگان متنوعی مخاط بینی را به ی آنتیها حاملخوراکی به نفوذ

اند، چون نشان داده شده که نانو ذرات ز مطالعه کردهعنوان یک مسیر قوی برای واکسیناسیون در برابر کزا

دار کردن، به طور قابل توجهی سطح سیستم حامل مفیدی برای کزاز هستند. کاربرد داخل بینی این فرمول

IgG و IgA ی بالینی ها ژن(. برای سایر آنتی16،14،26دهد ) یمرا در مقایسه با حیوانات تیمار نشده افزایش

1 Pegylated 2Ovalbumin 3Gantrez 4Enterocytes

559

تر شده که در کل، واکسیناسیون داخل بینی نیاز به تجویز کمتر در مقدار داروهای پایینمربوطه، مشخص

ای کمتر مؤثر از تواند با جذب ذره یمبرای تحریک پاسخ ایمنی نسبت به مسیر خوراکی دارد. این حقیقت

های تجربی تاین فعالی 1(. جدول 26ها، توضیح داده شود ) ینپروتئروده و یک محیط گوارشی مخرب برای

کند. یمرا خالصه

بافت پوششیدار شده با فالگیلین )نقاط قرمز( در پوشش نانو ذراتتصویر )قسمت رنگی را در انتهای کتاب ببینید.( .1شکل

ه شد استفاد گنترز نانو ذراتدهی برای پوشش .Sبه وسیله فلورسانس. فالگیلین التهاب پییرهای های کوچک در تکههمراه با کیسه

کننده حاصل، قادرند تا مشابه یک باکتری کامل به های کمکمشخص شده است( و سپس، حامل Bانات رودامین یستیو)با ایزو

.15درون روده آزاد شوند. منبع: مرجع

540

کننده به واکسیناسون برای تجویز از طریق بینیبه عنوان کمک نانو ذراتبرخی مطالعات استفاده از .1جدول

منابع نتایج هاگونه ژنآنتی دار کردن¬فرمول

SB-PVAL-g-PLGA

NP بادی قابل های آنتیکوچکترین ذرات، پاسخ موش سم تتانوس

توجهی را ایجاد کرد

(25)

کیتوسان، نانو ذرات

CS-PLGA NP،

PLA–PEG NP

نانو ذرات دار کردنفرمولتجویز درون بینی موش صحرایی سم تتانوس

پاسخ ایمنی بیشتر و پایدارتری کیتوسانی،

فراهم کرد

(11)

PLA NP,

PLA–PEG NP را نانو ذراتگلیکول پایداری اتیلنپیوند با پلی موش سم تتانوس

بادی افزایش داده و منجر به مقادیر آنتی

شودبیشتری می

(16)

بل به طور قا IgGماه بعد از تجویز، پاسخ 6 موش سم تتانوس کیتوسان نانو ذرات

توجهی باالتر از واکسن کنترلی بود

(15)

PLA–PEG NP کاهش در اندازه، عبور ازمخاط بینی را بهبود موش صحرایی سم تتانوس

دهدمی

(14)

PLGA NP ژن ویروس آنتی

آنفوالنزا

سازی بیشتری را کوچکتر ایمنی نانو ذرات موش صحرایی

نسبت به انواع بزرگتر ایجاد کرد

(19)

PLGA NP،

PMMA NP

های بووین پارا پروتئین

1آنفوالنزا نوع

نانو ذراتژن در کردن آنتی دارکپسول موش

PLGA های بادیمقادیر بیشتری از آنتی

نانو ذراتمخصوص را نسبت به جذب در

PMMA فراهم کرد

(50)

-A - HIVکوکاناوالین استیرنپلی نانو ذرات

غیرفعال شده 1

موش، مکاک

)نوعی میمون(

ها پاسخ ایمنی باالتری ایجاد کرده و اکسنو

حفاظت قابل توجهی دربرابر چالش درون

واژنی فراهم کرد

(51 ،52)

ویروس ساده هرپس نوع کلسیم فسفات نانو ذرات

2

کننده دربرابر چالش ایجاد ایمنی حفاظت موش

درون واژنی

(51)

، pDNAبیان کیتوسان نانو ذرات

هماگلوتنین یا پروتئین

ته ویروس آنفوالنزا هس

Aنوع

واکسیناسیون، حفاظت در برابر مسئله ویروس موش

ایجاد کرد Aآنفلوآنزای

(55)

الکتیک پلی نانو ذرات، PLA NPگلیکولیک اسید(؛ -دار شده با پلی)الکتیک اسیدکیتوسانی پوشش نانو ذرات، CS-PLGA NPاختصارها:

گلیکولید(؛ -کو-پلی)الکتید نانو ذرات، PLGA گلیکول؛اتیلندار شده با پلید پوششالکتیک اسیپلی نانو ذرات، PLA–PEGاسید؛

PMMA NP ،متاآکریالت؛ متیلپلی نانو ذراتSB-PVAL-g-PLGA NP ،نانو ذرات -پیوند شده با-پلی)وینیل الکل( نانو ذرات

دار شده.گلیکولید( سولفوبوتیل-کو-پلی)الکتید

نانو رسد یک استراتژی خوب برای افزایش توانایی یم( به نظر PEGگلیکول )لناتیبرعکس، پیوند با پلی

بارگیری شده TTکه با IgGکننده واکسیناسیون از طریق بینی است. در حقیقت، میزان به عنوان کمک ذرات

541

تری نسبتآید، به طور قابل توجهی باالتر و پایداری طوالنی مدت یم دست¬به PLA–PEG نانو ذراتدر

پیوند کوواالنسی شده با نانو ذرات(. عالوه براین، این پتانسیل 54مرسوم دارد ) نانو ذراتبه واکسن سیال و

نانو مقدار دارواز راه بینی نیز نشان داده شده که تنها یک DNAگلیکول برای یک مدل واکسن اتیلنپلی

(. همه نتایج مربوط 15،11شود ) یمدار بادی به پروتئین کدمنجر به پاسخ قابل توجه آنتی PEGDNA-ذرات

PEGتواند به طور مستقیم به توانایی پوشش یمگلیکول، اتیلنپیوند کوواالنسی شده با پلی نانو ذراتبه

(. به نظر 11، 11، 56کند ) یمرا تسهیل بافت پوششیاز طریق یک نانو ذراتشود که درونی شدن مربوط

-ی نانوکپسولها ژندر سیال مخاطی نقش دارند و انتقال آنتی نانو ذراتدر پایداری PEGرسد که پوشش یم

شوند. یمتری کنند، بنابراین منجر به یک پاسخ ایمنی باال و طوالنی مدت یمشده را تسهیل دار

PEG نانو ذراتپوشش داده شده با کیتوسان، مشاهده شده که نانو ذراتبا PEG نانو ذراتدر مقایسه

( از طریق مخاط هستند. TTژن همراه )پوشش داده شده با کیتوسان در تسهیل انتقال آنتی نو ذراتنامؤثرتر از

بافت اصالح شده با نانو ذراتکنش متفاوت این دو نوع های برهم یسممکانتوضیحات داده شده در رابطه با

درحالی که مواردی که کنشی ندارند با مخاط برهم PEG نانو ذرات(. به طور خاص، 14بینی است ) پوششی

( که مانع انتقال از بین 55،51اند )با کیتوسان پوشش داده شده، به منظور چسبیدن به الیه مخاطی طراحی شده

را از نانو ذراتممکن است نفوذ نانو ذراتهای فیزیکوشیمیایی یژگیوشود. باز هم، اصالح یمتلیوم بینی اپی

تسهیل کند. در این زمینه، توضیح داده شده که NALTکنش آنها با کننده و برهمطریق الیه مخاطی حفاظت

و پاسخ ایمنی قوی NALT، منجر به افزایش توانایی آنها برای رسیدن به PLGA نانو ذراتکاهش اندازه

سازی از کننده به ایمنیبه عنوان کمک نانو ذرات(. در یک کار جالب دیگر، دو نوع تفاوت از 19گردد ) یم

های ویروسی یا ینپروتئاند. در این کار، آنفوالنزای گاوی بررسی شده 1های نوع یروسونی در برابر طریق بی

(. موش واکسینه شده با 55اند )جذب شده PMMA نانو ذراتشده یا در دارکپسول PLGA نانو ذراتدر

نسبت به موش واکسینه بادی خاص ویروس را سطوح باالتری از آنتی PLGA نانو ذرات مقدار داروتنها یک

تواند به یمکند. در هر صورت، این نتایج یمهای ویروس به تنهایی ایجاد ینپروتئیا PMMAشده با واکسن

کردن در مقابل جذب( یا به دلیل توانایی ذاتی پلیمر دارذره )کپسول ژن و نانودلیل روش ترکیب کردن آنتی

(.PMMA( )55در برابر PLGAکننده باشد ) برای عمل کردن به عنوان کمک

برای گیراندازی مؤثر Aبا کوکاناوالین پوشش داده شده استیرنتوانایی نانو ذرات پلی شمیاک و همکاران

-یک پاسخ آنتی دار کردنفرمول(. پس از ایمنی سازی از طریق بینی، این 50اند )را شرح داده HIV-1ذرات

)یک نوع میمون( بعد از یک سری واکسن هاکند. در مکاک یماد واژینالی باال را در موش ایج IgAبادی

% از حیوانات آلوده شده بودند. 11و تجویز دورن واژینالی، فقط دار کردنفرمولشش تایی درون بینی با این

542

غیر HIV-1با ذرات ConA-NPنتایج مشابهی با یک واکسن مشتق شده ایجاد شده، که با ترکیب کردن

(.51آید ) یم دست¬بهفعال شده،

کلسیم، فسفات نانو ذراتگلیکوپروتئین در 2در موش، ایمنی سازی از طریق بینی با ویروس هرپس ساده نوع

(. همچنین در موش، ایمنی 52ای را در برابر مسئله درون واژینالی ایجاد کرده است )ایمنی حفاظت کننده

ایجاد کرده است Aابر چالش ویروس آنفوالنزای حفاظت در بر DNA-کیتوسان نانو ذراتسازی مخاطی با

شود، در انسان مؤثر شناخته شده یمآنفوالنزا، که از طریق بینی تجویز -، واکسن کیتوسانبه تازگی(. 51)

(.59است)

به طور کلی، معقول است که در نظر داشته باشیم مسیر بینی برای واکسیناسیون موش نسبت به مسیر خوراکی

(.26تر است )کنندهامیدوارکسن نانوذره ایبرای تجویز وا

سایر مسیرهای مخاطی-سازی ریوی و دخالت سیستم ایمنی ریوی در ایجاد پاسخ ایمنی محافظتمطالعات چند سال اخیر روی ایمنی

کننده تعیین کد) pDNAمتمرکز شده است. در این زمینه، تجویز ریوی زا بیماریکننده در برابر استنشاق

کیتوسان بارگیری شده، افزایش میزان نانو ذرات( که در 2محافظتی از مایکوباکتریوم توبرکلوزیس 1ژنآنتی

شود، یماستفاده بیشترکنترلی یا مسیر ایمنی سازی عضالنی که دار کردنفرمولاینترفرون گاما را در مقایسه با

(.40کند ) یمایجاد

، در افزایش HSV-2های ویروس ینپروتئ( حاوی CPکلسیم )فسفات نانو ذراتبرعکس، ثابت شده که

HSV-2واژینال واکسن شده که با پاسخ ایمنی مخاطی دربرابر ویروس مؤثر هستند. در موش، درون

را HSVمخاطی مخصوص IgGو IgA، ایمنی سازی شده سطوح باالیی از CP نانو ذراتبارگیری شده در

دربرابر این مسئله، دار کردنفرمولابراین، موش واکسن شده با این در مایع شوینده واژن ایجاد کرده است. بن

شود یمی بالینی کمتری نسبت به گروه واکسینه نشده تحت کنترل، حفاظت ها عفونتبا سرعت بقای باالتر و

(52.)

دهندهی به دام افتاده یا جذب شده به عنوان جایگزین کمکها ژنحاوی آنتی نانو ذراتبه طور خالصه،

ی واکسن بهتر و به حداقل رساندن ها کنندهواکسن برای آلومِ مورد استفاده کنونی با هدف توسعه کمک

-اند. با این حال موفقیت کمی با تجویز خوراکی آنتیتعداد دفعات واکسینه، مورد تحقیق و بررسی قرار گرفته

داردهد که کپسول یمآوری شده نشان به اثبات رسیده است. شواهد تجربی جمع نانو ذراتها در ژن یا آلرژن

شود و به ینمی خوراکی ها واکسنمتأسفانه سبب توسعه موفقیت آمیز نانو ذراتدر ها واکسنکردن ساده

1Epitopes 2Mycobacterium tuberculosis

541

رسد که برای واکسیناسیون یمموجود نیاز است. برعکس، مسیر بینی به نظر آوریفنطور واضح بهبود دادن

ذره است. پایه نانو ی برها واکسنی تجویز تر از مسیر خوراکی براامیدوارکننده

545

مراجع

1. Kieny MP, Excler JL, Girard M. Research and development of new vaccines against

infectious diseases. Am J Public Health 2004; 94:1931.

2. Lima KM, dos Santos SA, Rodrigues JM, et al. Vaccine adjuvant: it makes the

difference. Vaccine 2004; 22:2374.

3. O’Hagan DT, Valiante NM. Recent advances in the discovery and delivery of vaccine

adjuvants. Nat Rev Drug Discov 2003; 2:727.

4. Sheikh NA, al-Shamisi M, Morrow WJ. Delivery systems for molecular

vaccination.CurrOpinMolTher 2000; 2:37.

5. Clements CJ, Griffiths E. The global impact of vaccines containing aluminium

adjuvants.Vaccine 2002; 20:24.

6. Lindblad EB, Elhay MJ, Silva R, et al. Adjuvant modulation of immune responses to

tuberculosis subunit vaccines. Infect Immun 1997; 65:623.

7. Francis MJ, Fry CM, Rowlands DJ, et al. Immune response to uncoupled peptides of

footand-mouth disease virus. Immunology 1987; 61:1.

8. Kwissa M, Lindblad EB, Schirmbeck R, et al. Co-delivery of a DNA vaccine and a

protein vaccine with aluminium phosphate stimulates a potent and multivalent immune

response. J Mol Med 2003; 81:502.

9. Schijns VE. Immunological concepts of vaccine adjuvant activity.CurrOpinImmunol

2000; 12:456.

10. Kersten G, Hirschberg H. Antigen delivery systems. Expert Rev Vaccines 2004; 3:453.

11. Ulmer JB. Enhancement of vaccine potency through improved delivery.Expert

OpinBiolTher 2004; 4:1045.

12. Thiele L, Merkle HP, Walter E. Phagocytosis of synthetic particulate vaccine delivery

systems to program dendritic cells. Expert Rev Vaccines 2002; 1:215.

13. Thiele L, Merkle HP, Walter E. Phagocytosis and phagosomal fate of surface-modified

microparticles in dendritic cells and macrophages. Pharm Res 2003; 20:221–228.

14. Reece JC, Vardaxis NJ, Marshall JA, et al. Uptake of HIV and latex particles by fresh

and cultured dendritic cells and monocytes. Immunol Cell Biol 2001; 79:255.

15. Allemann E, Gravel P, Leroux JC, et al. Kinetics of blood component adsorption on

poly(d,l-lactic acid) nanoparticles: evidence of complement C3 component involvement.

J Biomed Mater Res 1997; 37:229.

16. Geijtenbeek TB, van Vliet SJ, Engering A, et al. Self- and non self-recognition by C-

type lectins on dendritic cells. Annu Rev Immunol 2004; 22:33.

17. Foged C, Sundblad A, Hovgaard L. Targeting vaccines to dendritic cells. Pharm Res

2002; 19:229.

18. Desai M, Hilfinger J, Amidon G, et al. Immune response with biodegradable

nanospheres and alum: studies in rabbits using staphylococcal enterotoxin B-toxoid. J

Microencapsul 1999; 17:215.

19. Katare YK, Panda K, Lalwani K, et al. Potentiation of immune response from

polymerentrapped antigen: toward development of single dose tetanus toxoid vaccine.

Drug Deliv 2003; 10:231.

20. Kreuter J. Nanoparticle-based drug delivery systems. J Control Release 1991; 16:169.

21. Raghuvanshi RJ, Mistra A, Talwar GP, et al. Enhanced immune response with a

combination of alum and biodegradable nanoparticles containing tetanus toxoid. J

Microencapsul 2001; 18:723.

544

22. Schöll I, Weissenböck A, Förster-Waldl E, et al. Allergen-loaded biodegradable

poly(d,l-lactic-coglycolic) acid down-regulate an ongoing Th2 response in the BALB/c

mouse model. ClinExp Allergy 2004; 34:315.

23. Schöll I, Boltz-Nitulescu G, Jensen-Jarolim E. Review of novel particulate antigen

delivery systems with special focus on treatment of type I allergy. J Control Release

2005; 104:1.

24. Ensoli B, Barillari G, Salahuddin SZ, et al. Tat protein of HIV-1 stimulates growth of

cells derived from Kaposi’s sarcoma lesions of AIDS patients. Nature 1999; 345:84.

25. Le Buanec H, Vetu C, Lachgar A, et al. Induction in mice of anti-Tat mucosal immunity

by the intranasal and oral routes. Biomed Pharmacother 2001; 55:316.

26. Kim SY, Doh HJ, Jang MH, et al. Oral immunization with Helicobacter pylori-loaded

poly(d,l-lactide-co-glycolide) nanoparticles. Helicobacter 1999; 4:33.

27. Bivas-Benita M, Laloup M, Versteyhe S, et al. Generation of Toxoplasma gondiiGRA1

protein and DNA vaccine loaded chitosan particles: preparation, characterization, and

preliminary in vivo studies. Int J Pharm 2003; 266:17.

28. Jung T, Kamm W, Breitenbach A, et al. Tetanus toxoid loaded nanoparticles from

sulfobutylated poly(vinyl alcohol)-graft-poly(lactide-co-glycolide): evaluation of

antibody response after oral and nasal application in mice. Pharm Res 2001; 18:352.

29. Chew JL, Wolfowicz CB, Mao HQ, et al. Chitosan nanoparticles containing plasmid

DNA encoding house dust mite allergen, Der p 1 for oral vaccination in mice. Vaccine

2003; 21:2720.

30. Roy K, Mao HQ, Huang SK, et al. Oral gene delivery with chitosan–DNA nanoparticles

generates immunologic protection in a murine model of peanut allergy. Nat Med 1999;

5:387.

31. Adorini L. Cytokine-based immunointervention in the treatment of autoimmune

diseases. ClinExpImmunol 2003; 132:185. 32. Blaser K, Akdis A. Interleukin-10, T

regulatory cells and specific allergy treatment. ClinExp Allergy 2004; 34:328.

33. Yoncheva K, Gómez S, Campanero MA, et al. Bioadhesive properties of pegylated

nanoparticles. Expert Opin Drug Deliv 2005; 2:205.

34. Salman H, Gamazo C, Campanero MA, et al. Salmonella-like bioadhesive nanoparticles.

J Control Release 2005; 106:1.

35. Vila A, Sanchez A, Evora C, et al. PLA–PEG particles as nasal protein carriers: the

influence of the particle size. Int J Pharm 2005; 292:43.

36. Vila A, Sanchez A, Evora C, et al. PEG–PLA nanoparticles as carriers for nasal vaccine

delivery. J Aerosol Med 2004; 17:174.

37. Vila A, Sanchez A, Tobio M, et al. Design of biodegradable particles for protein

delivery. J Control Release 2002; 78:15.

38. Vila A, Sanchez A, Janes K, et al. Low molecular weight chitosan nanoparticles as new

carriers for nasal vaccine delivery in mice. Eur J Pharm Biopharm 2004; 57:123.

39. Lemoine D, Deschuyteneer M, Hogge F, et al. Intranasal immunization against influenza

virus using polymeric particles. J BiomaterSciPolym Ed 1999; 10:805.

40. Shephard MJ, Todd D, Adair BM, et al. Immunogenicity of bovine parainfluenza type 3

virus proteins encapsulated in nanoparticle vaccines, following intranasal administration

to mice. Res Vet Sci 2003; 74:187.

41. Akagi T, Kawamura M, Ueno M, et al. Mucosal immunization with inactivated HIV-1-

capturing nanospheres induces a significant HIV-1-specific vaginal antibody response in

mice. J Med Virol 2003; 69:163.

546

42. Miyake A, Akagi T, Enose Y, et al. Induction of HIV-specific antibody response and

protection against vaginal SHIV transmission by intranasal immunization with

inactivated SHIV-capturing nanospheres in macaques. J Med Virol 2004; 73:368.

43. He Q, Mitchell A, Morcol T, et al. Free in PMC calcium phosphate nanoparticles induce

mucosal immunity and protection against herpes simplex virus type 2. ClinDiagn Lab

Immunol 2002; 9:1021.

44. Illum L, Jabbal-Gill I, Hinchcliffe M, et al. Chitosan as a novel nasal delivery system for

vaccines. Adv Drug Deliv Rev 2001; 51:81.

45. Vila A, Gill H, McCallion O, et al. Transport of PLA–PEG particles across the nasal

mucosa: effect of particle size and PEG coating density. J Control Release 2004; 98:231.

46. Vila A, Sánchez A, Pérez C, et al. PLA–PEG nanospheres: new carriers for transmucosal

delivery of proteins and plasmid DNA. PolymAdvTechnol 2002; 13:51.

47. Tobio M, Gref R, Sanchez A, et al. Stealth PLA–PEG nanoparticles as protein carriers

for nasal administration. Pharm Res 1998; 15:270.

48. Behrens I, Peña AI, Alonso JM, et al. Comparative uptake studies of bioadhesive and

non-bioadhesive nanoparticles in human intestinal cell lines and rats: the effect of mucus

on particle adsorption and transport. Pharm Res 2002; 19:1185.

49. Bivas-Benita M, van Meijgaarden KE, Franken KL, et al. Pulmonary delivery of

chitosan–DNA nanoparticles enhances the immunogenicity of a DNA vaccine encoding

HLAA*0201-restricted T-cell epitopes of Mycobacterium tuberculosis. Vaccine 2004;

22:169.

50. Read RC, Naylor SC, Potter CW, et al. Effective nasal influenza vaccine delivery using

chitosan. Vaccine 2005; 23:4367.

541

نانو ذرا عبور پوستیکاربردهای

چانگ وون شیم

ونگی، کره جنوبیشرکت آمورپسیفیک ، کی ،R & D، مؤسسه تحقیق پوستی، مرکز آوری¬فنتیم تحقیقاتی نانو

مقدمهتر در افزایش دسترسی زیستی داروها نهفته است، تعریف دقیق نانو ذراتچون هدف اصلی استفاده از

باشد. صنایع داروسازی این نانو ذراتبا عبور پوستیباید کاربردهای دارورسانی 1عبور پوستیکاربردهای

فرمولناپذیر در کردن داروهای انحاللدار فرمولس یا را برای دارورسانی که نیازمند درمان حسا ذرات

نانو برد. البته، برخی کاربردهای موضعی یمسازد، به کار یمکه کاربردهای درون بدنی را ممکن دارویی

برای اثرات بدنی با نانو ذراتدهد، وجود دارند اما بیشتر کاربردهای یمکه اندام پوست را هدف قرار ذرات

نانو (. برای این منظور، داروهایی که با 2،1های پوستی، توسعه یافته است ) یهالاز تمام ضخامت کردن نفوذ

های تحویل مکانیکی و یستمسشوند باید به مناطق مختلف بدن نفوذ کنند. بیشتر یم دارکپسول ذرات

ه جز تجویز موضعی و روش الکتروفورز ب 2در دسترس هستند، که از تزریق، چسب نانو ذراتالکتریکی برای

در نانو ذرات(. با این وجود استفاده از 1کند ) یمساده که گسترش دارو روی سطح پوست است، استفاده

شود. این برای زیبا یمصنعت لوازم آرایشی منجر به امیدواری به تأثیر داروها بر خود پوست در بیشر موارد

های سفت، حذف چین و یهال، از بین بردن UVکردن رنگ پوست، جلوگیری از تشکیل مالنین با نور

ذره که در صنعت آرایشی به شود. تفاوت نوعیِ یک سیستم نانو یمچروک و مرطوب کردن پوست استفاده

به کاربرد موضعی گسترش در به طور کامل کار رفته با صنعت داروسازی این است که روش تحویل اصلی

حساس فراهم شدن زیبایی و رضایت روانی است.شود و همچنین تابع اسطح پوست محدود می

شود و روند یمای بدون هیچ محدودیتی انجام اما مسلم است که روند اصلی موجود از تحقیقات بین رشته

با استفاده از دو طبقه صنعتی برای نانو ذراترود. با توجه به فوق، کاربرد یممشابهی در همه صنایع به کار

تر شود. رسد با پیشرفت زمان مبهم یمبندی به نظر ا صحیح است که چنین طبقهراحتی مورد بحث است ام

پیدایش محصوالت آرایشی جدید در صنعت آرایشی اثر بخشی بیشتری از محصوالت قبلی را پیشنهاد

1Transdermal 2Patch

21

545

1ضد چاقی موضعیکند. این محصوالت نه تنها برای سفیدکردن پوست، حذف مو، رشد مو، ضدچروک، یم

و غذاهای مکمل آرایشی و بهداشتی برای 2ارثیآلرژی بلکه همچنین برای آماس پوستیو درمان اکنه

به شکل درمان غیر تهاجمی در منطقه در دسترس هستند. روند مشابهی در صنعت داروسازی سالمت پوست

ای ی درمانی مثل لیزر درمانی برها روشدر جریان است. برای مثال، پوست برای مقاصد آرایشی و بهداشتی

ی به منظور ارتقاء شرایط یا بافت پوست و یونی درمان یها الیه برداری شیمیایی، و روشپرکردن سوراخ،

های پوستی انجام شده است. در گذشته، فقط یهالکننده در فراهم کردن یک آرایش پایدار با نفوذ مواد رنگ

زه توسعه محصوالت دارویی که اثربخشی یک محصول در توسعه محصول دارویی قابل تحسین بود اما امرو

شوند برای پاسخگویی به نیازهای پیچیده مصرف یمفقط به وسیله رنگ، بوی خوش، طعم و بافت متفاوت

رود. یمکننده انتظار

با عبارت از طریق عبور پوستیرا برای تحویل نانو ذراترسد مطلوب نیست سیستم یمبراین اساس به نظر

بندی کنیم. بنابراین، این داروها، در آرایشی بهداشتی طبقه عبور پوستیحویل استفاده شده برای توصیف ت

تحویل داده نانو ذراترا توسط عمق پوست که نانو ذراتدرمال فصل در نظر دارد که کاربردهای ترانس

های شاخی پوست، جذب زیر پوستی و نفوذ به کل پوست را توصیف کند )شکل یهالشوند، شامل جذب یم

1.)

1Anticellulite 2Atopic

549

دار فلورسانس کننده با الیه اپیدرمی ذره نشان نانو 1های بادمای پایینتصویر برش)قسمت رنگی را در انتهای کتاب ببینید.( .1شکل

نانومتری از ال یه 200با اندازه استیرنپلی نانو ذرات( جذب Aپوست خوک، بعد از تست نفوذپذیری در محیط آزمایشگاهی. )

الیه اصالح شده به الیه نانو ذرات( نفوذ Cنانومتری. ) 50با اندازه استیرنپلی نانو ذراتب زیر پوستی ( جذBشاخی بیرونی. )

: الیه شاخی. SC؛ الیه بیرونی: EP. اختصارها بیرونی

توضیحا این فصل 2شدنتراوش، پخش

-پوست است. هماناین اصطالح در تحویل پوستی نشان دهنده پدیده حرکت مولکولی اجزاء فعال به درون

در برخی به طور عمومی ها مولکولطور که در مورد تحویل برخی از اجزاء با گسترش بر سطح پوست، این

1Cryo-sectioned 2Permeation

560

شوند یا آنها باید خودشان سیال باشند و این انتقال جرم از قانون انتشار فیک یمانواع ابزارهای فاز مایع حل

(.5ر، انرژی ترمودینامیکی شیب غلظتی است )کند. نیروی محرکه مورد نیاز برای انتشا یمپیروی

1نفوذ

نشان دهنده تحویل پوستی ذارت با حرکت کلوئیدی است و این ذارت به طور یکنواخت در "نفوذ"اصطالح

های ذره شامل اندازه و یژگیوتواند به یممحیط پراکنده شده است. وضعیت ذرات پراکنده شده در محیط

چون اگر ذرات به مناطقی که تحت تأثیر گرانش مولکولی نیستد، تعلق داشته جرم آن بستگی داشته باشد.

تواند مقدار آنتروپی یمرسد که با انرژی ترمودینامیکی منتشر شوند و انتشار در یک جهت یمباشند، به نظر

کلی سیستم را کاهش دهد.

نانو ذرا توانند به صورت کپسول، متراکم، یمکه نشان دهنده انواع متنوع مفاهیم کمکی ذرات هستند نانو ذرات

برای طراحی یک ذره که محدوده به طور معمولها ارائه گردند. این پودری، امولسیون، کمپلکس و ویزیکول

شود. به هر حال این فصل از این اصطالح فقط برای نشان دادن یمرسد استفاده یماندازه آن به زیر میکرون

کند بلکه برای اشاره کردن به سیستمی که انتشار کلوئیدی را درون ابزارهای ینمذرات زیر میکرون استفاده

گردد. یمدهد نیز استفاده یمانتقالی مناسب نشان

جذب سطحی از الیه شاخینیز یک مانع قوی برای ها مولکولشود و برای بیشتر یمدرمال آغاز الیه شاخی مکانی است که تحویل ترانس

به طور فیزیکی، پوست دارای سطح نامنظمی است که نشان دهنده اختالف ارتفاع بین (. 4است ) نانو ذرات

سطوح است و آن را برای مواد بزرگ نسبت به اختالف ارتفاع که ناحیه تماسی کافی روی سطح پوست

ی های کاربرد(. در ابتدا، حوزه6تواند آن را جدا کند ) یمکند و نیروی خارجی به راحتی یمدارد، دشوار

حتی به پراکندگی و چسبندگی قوی بر روی کنند تا یمبا اندازه کوچک استفاده نانو ذراتوجود دارند که از

ای در صنعت آرایشی و بهداشتی به طور گسترده نانو ذرات(. این کاربردهای 1دست یابند ) سطح پوست

کردن رنگی استفاده شی برای آرایشهای آلی یا معدنی در ساخت مواد آرایتوسعه یافته تا به عنوان رنگدانه

شوند. با این حال، هرگز برای چنین مواد یمپیشنهاد UVمعدنی برای حفاظت از نور نانو ذراتشوند و

شود آنها به یمهای شاخی نفوذ کنند بلکه توصیه یهالای مطلوب نیست که بتوانند به زیر معدنی نانوذره

(.5-10پوست یا با شستن حذف شوند )صورت طبیعی با دوره تعویض الیه شاخی

1Penetration

561

تر این آلاز جنبه دارورسانی، برای داروهای حل شده در یک ابزار انتقالی فاز مایع در سطح مولکولی ایده

باال عبور پوستی از طریق وری تحویلبه بهره یابند تا به طور مساوی بر روی سطوح پوست گسترشاست که

برای سطح پوست ها مولکولوجود نداشت یا این مطلوبیابزارهای انتقالی یا ها حاللاما اگر چنین .برسیم

باالیی برای پوست دارد، استفاده شود. بنابراین، استفاده تمایلکه نانو ذراتدافعه داشت، مفید است از سیستم

انی توسط اند تا سطحی داشته باشندکه به آسپلیمری که اصالح شده نانو ذراتمایع یا -جامد نانو ذراتاز

کننده داروها کپسول نانو ذرات(. با استفاده از چنین موادی، 12،11سطح پوست جذب شود مطلوب است )

توانند به طور مساوی روی سطح پوست پخش شوند و بعد از اینکه در محیط تبخیر و یا جذب شدند، یم

-کنند که به عنوان یک چسب تکه یمهای غشا مانندی را ایجاد ، زیرالیهنانو ذراتنیروی چسبندگی قوی بین

(. بر این اساس، غلظت دارو در سطح پوست به سرعت افزایش 11کنند ) یمای با غلظت دارویی باال عمل

کند. برای چنین مکانیسمی، ضروری یمیابد و نیروی محرکه قویِ شیب غلظتی دارورسانی را تحریک یم

شود. نوع مناسبی داروها یمشده به راحتی به پوست آزاد دارکپسول نانو ذراتاست فرض کنیم دارویی که با

شود یمدوستی داروها تعیین های وزن مولکولی یا خاصیت آب یژگیوای به وسیله ذره برای چنین کاربرد نانو

که محدوده متوسطی از قابلیت جذب پوستی دارد اما هیچ تمایلی به سطح پوست ندارد. داروهای معمول

تواند در یمتواند مقدار مناسبی از داروها را داشته باشد و یمهای دارویی ی محصوالت چسباستفاده شده برا

ای به کار برده شود. ذره این نوع از کاربردهای نانو

جذب زیر پوستی انتشار مولکولی سریعی در فاز آبی ها مولکولتواند از الیه شاخی نفوذ و یمی دارو ها مولکولدر مواردی که

سلولی کم در زیر چگالیتوانند بدون بسیاری از مشکالت به خاطر میزان رطوبت باال با یمدهند، یمنشان

های یهال(. بنابراین، نفوذ داروها یا ذرات به درون 15، به درون تمام پوست پراکنده شوند )1های اپیدرمی یهال

و روش موجود است:شود و در حال حاضر د یمدرمال شاخی مهمترین وظیفه در تحویل ترانس

های شاخی را مختل یا حذف کنند یا استفاده مختلط یهالبتوانند عوامل مانع در استفاده از موادی که .1

از ذرات با ابزارهای مکانیکی یا الکتریکی.

توانند نفوذ را بدون آسیب زدن به عوامل مانع یمکاربردهای غیرتهاجمی از ذرات خاصی که .2

پوست، افزایش دهند.

ی دارویی را ها مولکولبندی شود. روش غیرفعال، ی فعال و غیرفعال طبقهها روشبه دوبارهتواند یماول روش

دهد ی نفوذپذیری تحویل میها دهندهکردن عوامل مانع در الیه بیرونی با افزایش از طریق انتشار ساده با مختل

1Epidermal

562

تواند یمیی که ها حاللوست هستند را با یی که شامل دوالیه چربی در الیه شاخی پها مولکولتواند یمکه

چربی را حل کند یا با عوامل فعال سطحی که برای استفاده پوستی مناسب است، استخراج و مبادله کند

ها ها و میسل یونامولسارائه شده در محصوالت آرایشی و بهداشتی، فرمول(. به عنوان بیشترین 16،14)

و عوامل فعال سطحی ها روغنبرند. چون آنها از یمه روش اول را به کار ای باشند کهای ذره یستمستوانند یم

اند، تمایل به پوست دارند، اختالل مؤثر الیه شاخی وقتی که در سطح پوست پخش شود، در تشکیل شده

کند. ویژگی دارویی که با این یمتر به درون الیه اپیدرمی را تسهیل دسترس است که دارورسانی راحت

تواند یمپذیر در روغن باشد یا پذیر در آب یا انحاللتواند اجزاء انحالل یمحویل متناسب است سیستم ت

ی مناسب باشد. عالوه براین، اگر اندازه قطره ذرات ها حاللو فعال در سطح موادشدن با استفاده از میسلی

تواند یم نانو ذراتن از امولسیون بتواند به صورت یکنواخت از مقیاس نانو ساخته شود، این امولسیو

(. با این حال، به دلیل مشکل جداسازی دارو از 15،11نفوذپذیری دارو و بازدهی بدنی داروها را افزایش دهد )

به شدتتواند یمهای بیرونی برای این ذرات امولسیونی یا میسلی، توانایی جلوگیری از تخریب دارو یطمح

در روغن یا آب ناپایدار باشد، این سیستم برای استفاده مناسب نیست. مورد انتظار باشد. بنابراین، اگر دارو

های متنوعی باید مخلوط شوند تا پایداری کافی برای و آنتی اکسیدان ها کنندهبرای چنین دارویی، تثبیت

رسیدن به دارورسانی مؤثر در طی دوره استفاده، حاصل شود. به عالوه، سخت است که به دارورسانی ارتقا

های اپیدرمی با انتقال فعال ذرات رسید چون این دو نوع ذرات، دارو را وقتی با سطح پوست یهالافته در زیر ی

به سطح پوست یا با از دست دادن شکل ذره به خاطر ها روغنها یا ماده فعال در سطحتماس یابد با جذب

به سازد که یمذرات دارویی را قادر (. در ضمن، روش فعال نوع پودری19کنند ) یمتغییر انرژی سطح، آزاد

با فشار آنی سیال روی سطح پوست انتقال داده شود. همچنین، استفاده از ذرات باردارشده طور مستقیم

سطحی و استفاده از یونوفورز یا الکتروفورز نیز برای افزایش نفوذپذیری داروها در دسترس هستند. اگرچه این

دارو را به طور بسیار مؤثری با به حداقل رساندن آسیب به الیه شاخی تواند تحویل پوستی یمنوع روش

ی ساخته شده برای عملیات ها دستگاهضروری است به طور خاص از به طور کامل پوست افزایش دهد،

(. برخالف 21،20استفاده شود و هزینه اضافی و کاهش ارزش قابلیت استفاده نیز باید در نظر گرفته شود )

نانو سیونی یا میسلی، روش دوم یک روش دارورسانی بدون ایجاد آسیب پوستی با استفاده از سیستم امول

کند، از دست یماست که ذره ویژگی اولیه خودش را هنگامی که به الیه شاخی سطح پوست نفوذ ذرات

ی ارائه شده، پیشنهاد ها نمونهتوانند به عنوان بیشترین یمپلیمری نانو ذراتها و دهد. نوع خاصی از لیپوزوم ینم

تواند به عنوان یمچربی وجود دارد که های کوچکدارای کیسهشوند. به عنوان نوعی از لیپوزوم، سیستم

که توانایی تغییر باالیی دارد شناخته های کوچککیسهتواند به عنوان غشای یمارائه شود. این 1ترنسفرزوم 1 TransfersomeTM

561

ی پوست و ها زائدهتواند به یممولی در سطح پوست غلبه کند و های معثباتی لیپوزومتواند بر بی یمشود که

-(. همین21،22است، نفوذ کند )های کوچک کیسهحتی فضای درون سلولی پوست که کوچکتر از اندازه

دهد بیشتر ذرات از طریق یمپلیمری که در فاز آبی پراکنده شده، مطالعات اخیر نشان نانو ذراتطور در مورد

دوست بزرگ شناخته ی آبها مولکولتواند مسیرهایی برای یمنفوذ کرده و 1ستی و حفراتی پوها زائده

رسد بازده یمشود و به نظر یمهای مو به عنوان مسیر اصلی در نظر گرفته یکولفول به ویژه(. 25، 24شوند )

تر به تواند دارو را راحت یم نانو ذراتتر شود. بنابراین، اندازه کوچک یمانتقال با متوسط اندازه ذرات تعیین

های جذبی متفاوتی به خاطر یژگیوپلیمری نانو ذرات(. چون 2( )شکل 26-25انتقال دهد ) الیه بیرونیزیر

باید مورد انتظار باشد نانو ذراتکردن دارو و رفتار رهایش در مورد دارویژگی مواد پلیمری دارند، کپسول

ذره بسته به نوع ذره ت باشد. پیش از این، تمایل جذب پوستی دارو با نانوای متفاوذره های میکرو یستمسکه با

تر ( اما مناسب29-11دهد ) یمذره را مورد سؤال قرار افزایش یافته یا تأخیر یافته بود که اثربخشی واقعی نانو

ی به دام ها مولکولهای سطحی، مانند ضریب تفکیک یژگیواست مسئله را با راهی که ویژگی شیمیایی یا

پوشیده شود، تفسیر کرد. اما هنوز نتایج اثبات نانو ذراتکردن دار با کپسول به طور کامل تواند ینمافتاده که

ای که این موضوع را در نظر بگیرد وجود ندارد و مطالعات بیشتر برای حل این مسئله باید انجام شود. اگر شده

انتخاب شود، داروهای مناسب باید مواد فعال با عوامل الیه بیرونیبرای تحویل دارو به ها روشهرکدام از این

توانند مالنین را یمها در محصوالت آرایشی باشد. یعنی این مواد فعال ها و مالنوسیتمشابهی مثل کراتینوسیت

ها شوند. به عنوان یک محصول دارویی، داروی استروئیدیتخریب کرده یا مانع تشکیل آنها از مالنوسیت

ی ها سلولتواند به عنوان نمونه پیشنهاد داده شود که اثر حساسیت را با فعالیت بر یمهیدروکورتیزون

و ترشح بیش از 2پسوریازیسدهد. همچنین اثر بخشی آن بر آریتمی، یمکاهش الیه بیرونی النگرهانس در

تواند یی مدت از این دارو مبا این حال، استفاده طوالننشان داده شده است. 1حد چربی یا عرق از پوست

ی را ایجاد کند. بنابراین، طراحی ظریفی باید انجام شود که اثربخشی را با استفاده از عوارض جانبی شدید

یک سیستم تحویل مؤثر به حداکثر و اثرات جانبی را به حداقل برساند.

1Shunts 2Psoriasis 3Dermatorrhea

565

های بادمای با پوست خوک آفریقایی )برش ذرات نانونفوذ CLSMتصاویر )قسمت رنگی را در انتهای کتاب ببینید.( .2شکل

50با اندازه نانو ذرات( A)مناطق آبی(. ) DAPIی نشان دار ها هستهنشان دار فلورسانس کننده )مناطق سبز(، نانو ذراتپایین(.

اده شده ترکیب شده از بافت مقطع برش د Zتکه از تصویر برش در جهت 10نانومتری ) 110با اندازه نانو ذرات( Bنانومتری، )

.21. منبع: مرجع 1پلی اتیلن گلیکول. فلورسانس کننده: رابرن-دسته ای پلی کاپروالکتون کوپلیمری ها تراکم: نانو ذراتاست(.

طور که ذکر شد، اگر همه تحویل مواد و انتشار به راحتی بعد از نفوذ کردن در الیه شاخی حاصل شود، همان

رسد برخی از یمنیازی نیست به الیه اپیدرمی نفوذ کنند. با این حال به نظر ذراتنانو رسد برای یمبه نظر

( دارد، 2پوستی-بیرونی ( که الیه بازال )الیه اتصال EPB) الیه بیرونیتوانند از موانع نفوذپذیری ینمداروها

ونت میکروارگانیسم برای از دست دادن آب، مایع روده و عفشود به عنوان مانعی یمتصور EPBنفوذ کنند.

س خارج سلولی و از مواد که شامل ماتریسلولی باال و مقادیر فراوان چگالیشود یم. فرض (12)کند یعمل م

رفتار نفوذپذیری دارو را تحت تأثیر قرار دهند. ممکن استشود یها در این الیه م اتصال محکم بین سلول

برساند پوستینفوذ کند باید استفاده شود تا دارو را به الیه ونی الیه بیرتواند به تمام یمای که بنابراین، ذره

(.1)شکل

1Rubrene 2Dermal

564

نفوذ در آزمایشلیپوزومی با فلورسانس کننده به وسیله نانو ذراتتصاویری از )قسمت رنگی را در انتهای کتاب ببینید.( .3شکل

با لیپوزوم اصالح شده. )مناطق قرمز(، RITC (B )RITC( محلول اشباع Aمحیط آزمایشگاهی با یک پوست خوک آفریقایی. )

های سفید(. یکانپبرای هسته؛ الیه بازال ) DAPI(؛ )مناطق آبی(، RITCرنگدانه فلورسانس کننده آب دوست )

چروک به منظور افزایش شود، کاربردهای ضد یمطور که برای مواد آرایشی در سطح پوست استفاده همان

به منظور تخریب یا حذف کردن نامنظمی موجود زیرچربی در زیر قی موضعیضد چاسنتز کالژن و کاربرد

برای تواند به عنوان محصوالت مناسب برای استفاده و یمگیرد که یممورد استفاده قرار پوستغشاء

هر چند و همچنین برای استفاده مؤثر در محصوالت دارویی پیشنهاد شود. عمیق یها بهبود زخمکاربردهای

، اگر بخشی از پوست مجروح شد، بخش آسیب دیده است به عمق زخم و میزان جدیت آن متفاوت هبا توج

شود، تقسیمات سریع و از دست دادن مایعات بدن جلوگیری ریزیاز خون تادر ابتدا با انعقاد خون مسدود شده

رمال آسیب دیده، زمان بازیابی کند. اما بازیابی د را سطح پوست زخمی شود تا یم اپیدرمی انجام یها سلول

تواند جای زخم را یمی درمال ها سلولبیشتری برای پیشرفت نیاز دارد. در آن زمان، نارسایی یا تکثیر باالی

برسد تا دارو را در روشی متمرکز آزاد پوستیبه طور مستقیم به زیر الیه نانو ذراتایجاد کند. بنابراین اگر

تواند سنتز عادی یمدهد و یمسلولی را افزایش چگالیفیبروبالست ی ها سلولکند، در نتیجه تکثیرسریع

کالژن را تحریک کند تا پوست بدون چروک وعده داده شده در محصوالت آرایشی را داشته باشد، این

که در طور همان رسد یزخم مناسب به نظر مجای پوست بدون برای ترمیمرسد که یمکاربرد به نظر

ا داده شده است.ارتق محصوالت دارویی

نفوذ به تمام پوستی دارویی که ها مولکولای برای نفوذ به کل پوست طراحی شده که افزایش دسترسی زیستی کلی سیستم ذره

الزم است برخالف نفوذپذیری پایین به خاطر وزن مولکولی بزرگ و ضریب پراکندگی پایین روی پوست، به

566

ای که نیاز است به پوست های نانوذره یستمسر داده است. برای اندام هدف تحویل داده شود، مورد هدف قرا

طور که همان بیرونی پوستبه الیه وها داریکسان ذرات برای تحویل به طور تقریبیهای یژگیونفوذ کند،

شود، پراکندگی مواد به درون پوست یمبحث شد مورد نیاز است. از لحاظ داروهایی که جذب باالدر

یدهای چرب که اسی مرده الیه شاخی( و با ترکیبات متنوع چربی یا ها سلولها )ورنئوسیتتواند با ک یم

دار فرمولکنند، ممانعت شود. به همین دلیل سیستم ذرات ابتدا برای نفوذ به الیه شاخی یمشکاف را مسدود

در بافت 1هومورال سیالن شود اما وقتی که نفوذ به زیر الیه شاخی انجام شود، انتشار آزاد با مقدار فراوا یم

نانو ذراتتواند از طریق سیستم گردش خون به کل بدن برسد. اگر چه سیستم یمشود که یمپوست مجاز

نفوذ کند یا درونی پوستیا بیرونیممکن است در نفوذ به الیه شاخی موفق باشد، اگر دارو نتواند از الیه

ست فرار کند، بازده تحویل دارو به درون سیستم گردش خون های دفاعی در پو یستمسنتواند از انواع مختلف

تواند کاهش یابد. در غیر این صورت، اگر داروها ویژگی چربی دوستی و وزن مولکولی پایینی داشته یم

تواند به راحتی حاصل شود، اما یمباشند، پراکندگی اولیه به درون ترکیبات چربی در الیه شاخی پوست

برای انتقال جرم درمالهای اپیدرم و یهالباال در به طور نسبیه شاخی با محتوای رطوبتی تحویل دارو زیر الی

به خاطر انحالل پذیری کم در محیط، دور هم جمع ها مولکولمشکل تر خواهد شد. بنابراین، این ها مولکول

نانو انداخته شود. حتی اگر از کار به طور تقریبیتواند یمبا انتشار ها مولکولشوند و سرانجام تحرک این یم

های ایمنی متنوع موجود در اندام پوست بعد از یستمسهای پوست نفوذ کنند و از یهالبتوانند به کل ذرات

مغزی، -یافته در بدن مثل سدخونیتر و بسیار گسترشپراکندگی فرار کنند، آنها باید با سیستم دفاعی پیچیده

ی پایر در بافت لنفی همراه روده و غیره مواجه شوند ها تکهدر کبد، Tی ها سلولی النگرهانس و ها سلول

(. بنابراین، بازده تحویل باال قابل انتظار نیست مگر اینکه طرح حساب شده مناسبی برای این منظور 15،11)

های خارجی بین یطمحطور که در مورد جذب از راه پوست، ذره برای نفوذ پوستی نباید با آماده شود. همان

های موادی را داشته باشند یژگیومراحل اولیه نفوذ پوستی و تحویل به سیستم گردش خون تخریب شوند باید

شده شود. اگرچه اطالعات دارتواند رهایش دارو را سرکوب و مانع تخریب داروهای کپسول یمکه

لیپوزومی شاخته کوچک یهاکیسهها و یونامولسها، غیرشفاف زیادی وجود دارد، اگر انواع ذرات از میسل

با گسترش بر سطح پوست به کار رود، حفظ شکل اصلی ذره، به خاطر رفتار جذبی بین به طور معمولشده

(. 14ی تشکیل دهنده ذرات و به وسیله انواع متفاوت در سطح انرژی، دشوار است )ها مولکولسطح پوست و

در ترشحات و یا مجاری عرق ی موجود ها نمکبا در برخی موارد از کاربردهای ذره، گزارش شده که ذرات

بسیاری از موارد وجود دارند که پایداری سیستم به خاطر تبخیر سریع آب و اند.در سطح پوست از بین رفته

تواند حفظ شود و اگر محصول نیازمند عمل گسترش توسط کابران باشد، ینمدر سطح پوست، ها حاللسایر 1Humoral fliud

561

. بنابراین، این شودممکن است باعث تخریب ساختاری ذرات ،گسترش برایفیزیکی خارجی یفشارها

ند تا رسیدن آنها به مقصد، به خاطر رهایش به این دلیل که ذرات نمی توان ند،مناسب نیست یسیستم هاسیستم

(.5)شکل شوند حفظ پیاپی و زودرس دارو،

تجویز تزریقی است. مواد به زیر الیه ترین روش به کار رفته،به منظور جلوگیری از چنین مشکالتی، راحت

شود. این روش به شدت توسط اندازه یمدر مانع پوست با استفاده از یک ابزار مکانیکی، تحویل داده پوستی

ی خونی را برای تأثیر فوری دارو انجام داد. به ها رگتوان تزریق مستقیم به یمذره محدود نشده و همچنین

های حفاظت اولیه موجود در پوست یسممکانریب ذره با تغییرات محیطی و با تواند از تخ یمعالوه، این

جلوگیری کند. با وجود اینکه، روش تجویز تزریقی برای کاربران مفید است، استفاده از آن دشوار است که

رسد در استفاده طوالنی مدت و مکرر زیان آور باشد. یمبه نظر

کننده مطالعه نفوذ در محیط بدن با خوک آفریقایی آلبینو ستصاویر فلورساناب ببینید.( )قسمت رنگی را در انتهای کت .4شکل

پلیمری اصالح شده. نانو ذراتO/W( .B )امولسیونی دار کردنفرمول( Aهارتلی. )

چسبی بهبود یافته است اما همچنان به خاطر عوامل مانع در دار کردنفرمولاین روش به منظور ساخت روش

پایین معایبی دارد. با توجه به سیستم، به طور نسبیوری تحویل با متورم شدن و از لحاظ داشتن بهرهپوست

برای اینکه به راحتی استفاده شود، آسیب پوستی را به حداقل برساند و غلظت باالیی از دارو را به سیستم

نفوذ کند مثل ذره پلیمری، سایر های پوست یهالگردش خون تحویل دهد، استفاده از ذراتی که بتواند از کل

به عنوان یک 1رسند. اتوزوم یمچربی مخصوص، به نظر مناسب های کوچککیسهیا ذرات نانو ذراتانواع

تواند به طور یمتواند محتوای اتانولی باالیی را حفظ کند شناخته شده است که یمسیستم لیپوزومی که

1EthosomeTM

565

ویژگی ذره تخریب کند تا بازده دارورسانی را افزایش دهد های پوست را بدون از دست دادن یچربمؤثری

ذکر شد که ترنسفرزوم بازده باالیی از دارورسانی را برای کاربرد کل بدن عالوه در قبل(. به عالوه، 11،16)

پلیمری نانو ذراتهای پوستی، نشان داده است. با این وجود، هنوز دشوار است که یهالبر تحویل داروها به

و نیز برای عملکردهای یک دارو در کل بدن، پیدا کرد. مسیر تحویل به ای برای استفاده پوستی ی شدهتجار

کند، تصور یموری تحویل دشوار های مو، محدود شده است که آن را برای افزایش بهره یکولفولجز برای

محدود مواد قابل کاربرد، از دوست و مقادیر بسیارشود که ناتوانی آن برای به دام انداختن داروهای آب یم

دالیل مناسب است.

عبور پوستیای برای کاربردهای ذره های نانو یستمسهای یتمحدودهای یهالو باقی مانده آنها که به عمق نانو ذراتنخست، محدودیتِ نیاز به مواد پایدار وجود دارد. بیشتر

های مناسب یسممکانتواند با یمراین، موادی که کند ممکن است موجب پاسخ ایمنی شود. بناب یمپوستی نفوذ

شود. با این حال تعداد بسیار محدودی از مواد برای یک از هم پاشیده شوند تا به بدن جذب گردد، استفاده می

تواند درون پوست تجزیه شود تا به صورت طبیعی به درون بدن جذب یمای موجود است که ذره سیستم نانو

به عنوان موضوع اصلی که محققان اندیشیدند پیشنهاد شود، سازمان غذا و دارو ایاالت تواند یمگردد. این

( PGA)گلیکولیک اسید( )(، پلیPLA)الکتیک اسید( )( به طور مرسوم موادی از پلیFDAمتحده آمریکا )

کنند، تأیید یمی پلیمری زیست سازگار استفاده موادها( را که از لیسیتین یا زیست PDSاکسانون )دیو پلی

رساند. پلیمرهای یمظرفیت آنها را به منظور گسترش زمینه کاربرد آنها بیشترین به طور تقریبیکند که این یم

-ایمینوکربنات، پلیآمید وپلیفسفونات، پلی)انیدرید(، پلیاستر قابل تجزیه مشابهی از پلینوع پلی

ی رسمی آنها ها موافقتسترس هستند اما به دلیل اینکه فسفازین و پلی)فسفات استر( در دکاپروالکتون، پلی

ی را انجام به این دالیل، بسیاری از محققان در حال حاضر هر تالشتوانند استفاده شوند. ینماعطا نشده است،

تخریب روشن های مکانیسم ی کهو مواد ایمن باشد لسیتین در بدن انسان مانند تواند یکه می مواد دهند تا یم

نانو ذراتاگرچه این (.15،19) ندو به کار بر هپیدا کرد، PLAسازی شود مثل سنتز و خالص تواند یم دارد و

ی مختلف مواد که در فاز بالک نشان داده نشده، ها جنبهشده، توجه به دار فرمولبا مواد ایمن برای بدن انسان

شده داری کپسولداروهابا نانو ذراتاین شوند و وقتی که یم دار فرمول نانو ذراتوقتی که این مواد در شکل

ای که برای نفوذ شوند، ممکن است الزم باشد. به عنوان یک مثال، برخی از انواع سیستم نانوذره یماستفاده

دهد، خطر ایجاد سوزش شدید یا پاسخ ایمنی به یمپوستی پیشنهاد شده و سرعت جذب پوستی را افزایش

ای برای تحویل ایمنی پوست با دارو را داشته باشد. بنابراین، سیستم نانوذرهخاطر تحریک بیش از حد سیستم

وری آن از چهار جنبه: باید در محدوده غلظتی مناسب تحقیق شود تا ایمنی و بهره از طریق عبور پوستی

ائه کند.ذره تنها را ار کننده دارو و نانو دارکپسول نانو ذراتذره، ، مواد خام تشکیل دهنده نانوداروها

569

تواند پیشنهاد شود. برخالف سرعت جذب پوستی عالی محصوالت یمدوم، یک مسیر تحویل محدود شده

نانو برای به ویژهپوستی عمومی برای استفاده خارجی، هنوز برخی مشکالت باقی مانده که باید حل شوند.

های مو یکولفولی آسیب دیده پوست، ها قسمتبه منظور اینکه به زیر الیه شاخی نفوذ کنند، استفاده از ذرات

شده توسط این فراهماز مسیر مساحتاما این های کمکی پوست به عنوان راهی برای حرکت است. یستمسو

جذب دهند. یکمکی پوست بخش بسیار کوچکی را در مقایسه با مساحت کل پوست تشکیل م های یستمس

به طور اساسی نیازمند یک محدوده بزرگی از تجویز و کند، یمتی دارو که از مسیرهای محدود استفاده پوس

ی تجویز تزریقی و خوراکی ها روشاستفاده مکرر برای رسیدن به غلظت دارویی مطلوب در بدن در مقایسه با

است.

به دلیلمناسب برای مواد تشکیل دهنده فعال ناپایدار وجود دارد. عوامل پایدارکنندهعدم وجود سوم،

است که نانو ذراتبا میکروذرات، فراتر از ظرفیت در مقایسه نانو ذراتنازک ه طور نسبیبضخامت دیواره

، مواد تشکیل کند. از لحاظ عملیو گرما جلوگیری می UVی فعال اکسیژنی، نور ها گونهاز تخریب مواد با

اگر سیستم (. 50قابل تخریب است ) محصوالت آرایشی به راحتی توسط اکسیژن و حرارت دردهنده فعال

های متنوعی یافزودنالزم است تا بیشترای برای افزایش دسترسی زیستی داروها به پوست به کار رود، ذره نانو

بندی شده استفاده شود.رنگ شدن اضافه شود یا ظروف بسیار هوابی ها و عوامل ضداکسیدانمثل آنتی

یاز طریق عبور پوستذره برای تحویل آینده کاربردهای نانوای که در این فصل ذره های نانو یستمسهای یتمحدودتواند به یمبه طور ساده در نظر بگیرید، تحقیقات

و بر رسیده بیشینهای باید به ذره توصیف شد غلبه کند. همانطور که در فوق ذکر شد، مزایای کاربردهای نانو

در آینده توسعه خواهد ریق عبور پوستیاز طذره برای تحویل معایب آن غلبه شود. کاربردهای نهایی نانو

کردن ی هدف با پخشها مکانها به همه انواع داروها شامل ماکرومولکول به طور تقریبیتواند یمیافت که

ی ها حوزهروی سطح پوست به منظور رهایش متمرکز و طوالنی مدت دارو تحویل دهد. به منظور گسترش

ای جدیدی ذره های نانو یستمسالزم است که به طور کامل مال، دربرای تحویل ترانس نانو ذراتکاربرد

شده نباشد. فراتر از همه، دارگسترش یابد تا جذب پوستی را افزایش دهد و تحت تأثیر اجزاء فعال کپسول

های یژگیتجزیه و تحلیل و آنالیز برای یها و روش شده باید در ابتدا حلبا توسعه علم مواد نانو ذراتتنوع

سازد یرا قادر م فوقکه اهداف ایهای تجزیهباید همراه با توسعه ابزار نانو ذراتمیایی و خواص فیزیکی شی

یابد.توسعه

510

مراجع

1. Muller RH, Jacobs C, Kayser O. Nanosuspensions as particulate drug formulations in

therapy rationale for development and what we can expect for the future. Adv Drug

Deliv Rev 2001; 47:3–17.

2. Panyam J, Labhasetwar V. Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to

cells and tissue. Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:329–347.

3. Barry BW. Is transdermal drug delivery research still important today? DDT 2001;

6(19):967–971. 4. Hadgraft J. Skin deep. Eur J Pharm Biopharm 2004; 58(2):291–299.

5. Shah VP, Flynn GL, Yacobi A, et al. Bioequivalence of topical dermatological dosage

forms—methods of evaluation of bioequivalence. Skin PharmacolAppl Skin Physiol

1998; 11:117–124. 6. Fiedler M, Meier W-D, Hoppe U. Texture analysis of the surface of the human skin.

Skin Pharmacol 1995; 8:252–265.

7. Muller RH, Radtke M, Wissing SA. Solid–lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured

lipid carriers (NLC) in cosmetic and dermatological preparations.Adv Drug Deliv Rev

2002; 54(suppl 1):S131–S155.

8. Auton TR, Westhead DR, Woolen BH, Scott RC, Wilks MF. A physiologically based

mathematical model of dermal absorption in man. Hum ExpToxicol 1994; 13:51–60.

9. Reddy MB, Guy R, Bunge AL. Does epidermal turnover reduce percutaneous

penetration? Pharm Res 2000; 17(11):1414–1419.

10. Kwon SS, Nam YS, Lee JS, et al. Preparation and characterization of coenzyme Q10-

loaded PMMA nanoparticles by a new emulsification process based on

microfluidization. Colloid Surf A 2002; 210:95–104.

11. Schreier H, Bouwstra J. Liposomes and niosomes as topical drug carriers: dermal and

transdermal drug delivery. J Control Release 1994; 30:1–15.

12. Morganti P, Ruocco E, Wolf R, Ruocco V. Percutaneous absorption and delivery

systems. ClinDermatol 2001; 19: 489–501.

13. Lan Honeywell-Nguyen P, De Graaff AM, WouterGroenink HW, Bouwstra JA. The in

vivo and in vitro interactions of elastic and rigid vesicles with human

skin.BiochimBiophysActa 2002; 1573:130–140.

14. Ritschel WA, Hussain AS. The principles of permeation of substances across the skin.

Methods Find ExpClinPharmacol 1988; 10(1):39–56.

15. Smith EW, Maibach HI, eds. Percutaneous Penetration Enhancers. New York: CRS

Press, 1995. 16. Hadgraft J. Modulation of the barrier function of the skin. Skin PharmacolAppl Skin

Physiol 2001; 14:72–81.

17. Stiess M, ed. MechanischeVerfahrenstechnik 1. Berlin: Springer, 1995:59–62.

18. de Vringer T, de Ronde HAG. Preparation and structure of a water-in-oil cream

containing lipid nanoparticles.J Pharm Sci 1995; 84:466–472.

19. Müller RH, Mäder K, Gohla S. Solid–lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug

delivery—a review of the state of the art. Eur J Pharm Biopharm 2000; 50:161–177.

20. Barry BW. Breaching the skin’s barrier to drugs. Nat Biotechnol 2004; 22(2):165–167.

21. Mark R, Prausnitz, Mitragotri S, Langer R. Current status and future potential of

transdermal drug delivery. Nat Rev Drug Discov 2004; 3:115–124.

511

22. Cevc G, Blume G, Schatzlein A. Transfersomes-mediated transepidermal delivery

improves the region-specificity and biological activity of corticosteroids in vivo. J

Control Release 1997; 45:211–226.

23. Cevc G, Schatzlein A, Blume G. Transdermal drug carriers: basic properties,

optimization and transfer efficiency in the case of epicutaneously applied peptides. J

Control Release 1995; 36:3–16.

24. Cevc G. Lipid vesicles and other colloids as drug carriers on the skin. Adv Drug Deliv

Rev 2004; 56:675–711.

25. Barry BW. Drug delivery routes in skin: a novel approach. Adv Drug Deliv Rev 2002;

54(1):S31–S40.

26. Alvarez-Roman R, Naik A, Kalia YN, Guy RH, Fessi H. Skin penetration and

distribution of polymeric nanoparticles. J Control Release 2004; 99:53–62.

27. Shim J, Kang HS, Park W-S, Han S-H, Kim J, Chang I-S. Transdermal delivery of

minoxidil with block copolymer nanoparticles. J Control Release 2004; 97:477–484.

28. Prabha S, Zhou W-Z, Panyam J, Labgasetwar V. Size-dependency of

nanoparticlemediated gene transfection: studies with fractionated nanoparticles. Int J

Pharm 2002; 244:105–115. 29. Muller B, Kreuter J. Enhanced transport of nanoparticle associated drugs through natural

and artificial membranes—a general phenomenon? Int J Pharm 1999; 178:23–32.

30. Markus J. Cappel, Kreuter J. Effect of nanoparticles on transdermal drug delivery. J

Microencapsul 1991; 8(3):369–374.

31. Hassan Lboutaunne Jean-François Chaulet, Christine Ploron, François Falson and

Fabrice Pivot.Sustainel ex vivo skin antiseptic activity of chlorhexidine in poly(ε-

caprolactone) nanocapsule encapsulated from as a digluconate. J Control Release 2002;

82:319–334.

32. Troya T-C, Rahbara R, Arabzadeh A, Cheunga RM-K, Turksena K. Delayed epidermal

permeability barrier formation and hair follicle berrations in Inv-Cldn6 mice. MechDev

2005; 122:805–819. 33. Florence AT. The oral absorption of micro- and nanoparticulates: neither exceptional nor

unusual. Pharm Res 1997; 14(3):259–266.

34. Florence AT, Hussain N. Transcytosys of nanoparticle and dendrimer delivery systems:

evolving vistas. Adv Drug Deliv Rev 2001; 50:69–89.

35. Zellmer S, Pfeil W, Lasch J. Interaction of phosphatidylcholine liposomes with the

human stratum corneum. BiochimBiophysActa 1995; 1237:176–182.

36. Touitou E, Dayan N, Bergelson L, Godin B, Eliaz M. Ethosomes-novel vesicular carriers

for enhanced delivery: characterization and skin penetration properties. J Control

Release 2000; 65:403–418. 37. Touitou E, Godin B, Weiss C. Enhanced delivery of drugs into and across the skin by

ethosomal carriers. Drug Dev Res 2000; 50:406–415.

38. Drotleffa S, Lungwitza U, Breuniga M et al. Biomimetic polymers in pharmaceutical

and biomedical sciences. Eur J Pharm Biopharm 2004; 58:385–407.

39. Soppimatha KS, Aminabhavia TM, Kulkarnia AR, Rudzinski WE. Biodegradable

polymeric nano particles as drug delivery devices. J Control Release 2001; 70:1–20.

40. Jenning V, Gysler A, Schafer-Korting M, Gohla SH. Vitamin A loaded solid–lipid

nanoparticles for topical use: occlusive properties and drug targeting to the upper skin.

Eur J Pharm Biopharm 2000; 49(3):211–218.

541

511

در حدود ابعاد اتمیتا نانومتر 100 از نانو آوری فن و علوم نانودر اندازه مقیاس .متن در بیان شده نانومتر اندازه مقیاس 1.1شکل

.1 مرجعمنبع: است. عالقه مورد نانومتر بسیار 2/0

515

ها با استفاده از لیگاندهایری گیرنده خاص در نانوکرهگطرح کلی از هدف 2. 3 شکل

خودکار صورت به افیال اندازه زیآنال جینتا 6. 4 شکل

514

سهیمقا در( چپ سمت) متداول روش باال، فشار با کنندههمگن وسیله¬به شده دیتول مشابه، ونینانوسوسپانس بیترک دو 5. 5 شکل

کوچک هایبلورنانو وسیله¬به قرمز زریل پرتو. H96 آوریفن از حاصل( ینانومتر 100 ریز اتذر اندازه) شفاف مهین ونیسوسپانس با

باز

ساختار یک سلول معمولی 1. 11 شکل

516

نانوذره یساختارها مختلف انواع 1. 13 شکل

،SLN ساختار، نانو لیپیدی ملحا ،NLC: اختصارات. ساختار نانو لیپیدی هایحامل و جامد لیپیدی نانو ذرات پایه انواع 1.14 شکل

.55 مرجعمنبع: . جامد لیپیدی ذره نانو

511

حاوی نانو ذرات و رودامین محلول تحویل اینتالومینال از پس زخمی بالون کاروتید موش هایشریان کانفوکال تصاویر 1.15 شکل

: مخفف. آمده است دست¬به تحویل از بعد( Fو C) روز یک و ،(Eو B) ساعت هشت ،(Dو A) دقیقه 90 هاشریان .رودامین

NP، 105 مرجعمنبع: .نانو ذرات.

515

با مجراداخل ریختن قطره به قطره و موش کاروتید شریان به بالون آسیب از پس روز 15تشکیل نئواینتیما مهار (A) 2.15 شکل

نانو ذرات در شده دارکپسول( PT-ODNs)فسفوروتیوتد الیگونوکلئوتیدهای با ترکیب تقریبی وμM 20 (nmole 1 ) آنتیسنس

PLGA ( مجموع سوسپانسیونμL 40 .)بزرگنمایی در ،1رنگ االستین ورچوئف. بافتی های معرفبخش ها ازمیکروگراف تصویر

×4/12. (B) نانو ذرات فلورسانس هایمیکروگراف PLGA لود شده با و خالیPT- ODN .PT- ODNs با کوواالنی نشاندار

، M ، اونین؛L ، خارجی؛A: اختصارات. ذرات %90 از بیش در فلورسانس عالمت باشید داشته توجه. FITC قبلی کپسوله شدن

و 201 مرجعمنبع: . NP آنتیسنس ،AS- NP ؛SC- NP، scrambled NP ،نانو ذرات ،NP نئواینتیما؛ ،N پوشش میانی سرخرگ؛

195.

1 Verchoeff’s elastin

519

روز 25 هیپرکلسترولمیک در ایلیاک خرگوش شریان هایاز استنت یینو پا باال قدرت هایفوتومیکروگراف (C) 3 .15شکل

(D)(. VIو V) mg/kg 6( و IVو III) mg/kg 1 LAبا درمان تحت حیوانات از و( II و I) شاهد از (آمیزی ورهوف رنگ)

در کاهش ایمیله نمودار (E) .دهدمی را نشان تحت درمان حیوانات در مجرا منطقه افزایش و انتیما منطقه در کاهش ایمیله نمودار

n ،04/0>P=16گروه / ها)شریان LA-درمان تحت حیوانات در( %) تنگی مجرا آلندرونات ،LA: مخفف دهد.می ( را نشان*

.292و 269 مرجعمنبع: . لیپوزومی

، اندوزوم PE؛ نانو ذرات، NPsها: . مخفف نانو ذراتاثرگذار بر بیان ژن واسطه شده با دار کردنفرمولفاکتورهای 2. 18 شکل

، اندوزوم های بازیافتی.REهای اولیه؛

550

لهیوس به رییپ هایتکه در ریز کیسه با همراه الیه بیرونی در( قرمز نقاط) نیلیفالگ با شده دارپوشش نانو ذرات ریتصو 1. 21 شکل

سپس، و( است شده مشخص B نیرودام زوساناتیا با) شد هاستفاد گنترز نانو ذرات دهیپوشش یبرا. Sالتهاب نیلیفالگ. فلورسانس

.15کننده حاصل، قادر است تا مشابه یک باکتری کامل به درون روده آزاد شود. منبع: مرجع های کمکحامل

551

نفوذ تست از بعد خوک، پوست بیرونی هیال با با کننده فلورسانس دار نشان نانوذره نییپا یبادما هایبرش ریتصو 1. 21 شکل

ریز جذب( B. )یرونیب یشاخ هی ال از ینانومتر 200 اندازه با استیرن یپل نانو ذرات جذب( A. )یشگاهیآزما طیمح در یریپذ

: SC: اپیدرمی؛ EPاصالح شده به الیه اپیدرمی. اختصارها نانو ذرات( نفوذ Cنانومتری. ) 50با اندازه استیرنپلی نانو ذراتپوستی

الیه شاخی.

552

فلورسانس دار نشان نانو ذرات(. نییپا یبادما هایبرش) ییقایآفر خوک پوست با نانو ذرات نفوذ CLSM ریتصاو 2. 21 لشک

110 اندازه با نانو ذرات( B) ،ینانومتر 50 اندازه با نانو ذرات( A(. )یآب مناطق) DAPI دار نشان یها هسته ،(سبز مناطق) کننده

دسته کوپلیمری ها تراکم: نانو ذراتاز بافت مقطع برش داده شده ترکیب شده است(. Zش در جهت تکه از تصویر بر 10نانومتری )

.21پلی اتیلن گلیکول. فلورسانس کننده: رابرن. منبع: مرجع -ای پلی کاپروالکتون

خوک پوست کی با یهشگایآزما طیمح در نفوذ تست لهیوس به کننده فلورسانس با یپوزومیل نانو ذرات از یریتصاو 3. 21 شکل

دوست آب کننده فلورسانس رنگدانه ،(قرمز مناطق. )شده اصالح پوزومیل با RITC (B) RITC اشباع محلول( A. )ییقایآفر

(RITC)(یآب مناطق) ؛، DAPI ( یکانپبرای هسته؛ الیه بازال .)های سفید

551

یونیامولس دار کردنفرمول( A. )یهارتل نویآلب ییقایآفر خوک با بدن طیمح در نفوذ مطالعه کننده فلورسان ریتصاو 4. 21 شکل

w/o .B) شده اصالح یمریپل نانو ذرات.