8/10/2019 Nes Et Al Bacteriocin Review 2007 With Yoon

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F o o d S c i . B i o t e c h n o l . V o l . 1 6 , N o . 5 , p p . 6 7 5 ~ 6 9 0 ( 2 0 0 7 )

6 7 5

R i b o s o m a l l y S y n t h e s i s z e d A n t i m i c r o b i a l P e p t i d e s ( B a c t e r i o c i n s ) i n

L a c t i c A c i d B a c t e r i a : A R e v i e w

I n g o l f F . N e s

, S u n g - S i k Y o o n

1

, a n d D z u n g B . D i e p

L a b o r a t o r y f o r M i c r o b i a l G e n e T e c h n o l o g y a n d F o o d M i c r o b i o l o g y , D e p a r t m e n t o f C h e m i s t r y , B i o t e c h n o l o g y a n d F o o d S c i e n c e ,

N o r w e g i a n U n i v e r s i t y o f L i f e S c i e n c e , P O B o x 5 0 0 3 , N - 1 4 3 2 A a s , N o r w a y

1

D e p a r t m e n t o f B i o l o g i c a l R e s o u r c e s a n d T e c h n o l o g y , Y o n s e i U n i v e r s i t y , W o n j u , G a n g w o n 2 2 0 - 7 1 0 , K o r e a

A b s t r a c t B a c t e r i o c i n s i n G r a m - p o s i t i v e b a c t e r i a h a v e a t t r a c t e d m u c h a t t e n t i o n b e c a u s e m a n y h a v e a s t r o n g a n t i m i c r o b i a l

a c t i v i t y a l s o a g a i n s t b a c t e r i a o u t s i d e t h e g e n e r a o f t h e p r o d u c e r s . L a n t i b i o t i c s a n d t h e p e d i o c i n - l i k e b a c t e r i c i n s h a v e a t t r a c t e d

m o s t a t t e n t i o n s i n c e t h e y k i l l a b r o a d s p e c t r u m o f G r a m - p o s i t i v e b a c t e r i a i n c l u d i n g i m p o r t a n t p a t h o g e n s . B u t m a n y o t h e r

p r o m i s i n g G r a m - p o s i t i v e b a c t e r i o c i n s h a v e b e e n t h o r o u g h l y c h a r a c t e r i z e d . R e c e n t s t u d i e s h a v e s h o w n t h a t b a c t e r i o c i n s m a y

p l a y a r o l e i n t h e i n t e s t i n a l f l o r a t o p r o t e c t u s a g a i n s t t h e f o o d - b o r n e p a t h o g e n s . B a c t e r i a l g e n o m e s e q u e n c i n g h a s

d e m o n s t r a t e d t h a t t h e r e m a y b e a n a r s e n a l o f s u c h c o m p o u n d s a n d w e a r e o n l y s e e i n g t h e t o p o f t h e i c e b e r g . T h e p r e s e n t

r e v i e w g i v e s a s h o r t o u t l o o k o f t h e f i e l d o f b a c t e r i o c i n s w i t h f o c u s o n i n l a c t i c a c i d b a c t e r i a a n d i n c l u d e s r e c e n t f i n d i n g s .

K e y w o r d s : b a c t e r i o c i n , l a c t i c a c i d b a c t e r i a , c l a s s i f i c a t i o n , m o d e s o f a c t i o n , g e n e r e g u l a t i o n

I n t r o d u c t i o n

A l l o r g a n i s m s p r o d u c e a n t i m i c r o b i a l p e p t i d e s t h a t

r e p r e s e n t p a r t o f t h e n a t u r a l a n d i n n a t e i m m u n e s y s t e m

t h a t p r o t e c t t h e m a g a i n s t i n v a d i n g o r g a n i s m s . I n t h e

m i c r o b i a l w o r l d , t h e a n t i m i c r o b i a l p e p t i d e s a r e a n

i m p o r t a n t p a r t o f t h e d e f e n c e s y s t e m o f b a c t e r i a a n d t h e y

a r e r e f e r r e d t o a s b a c t e r i o c i n s . T r a d i t i o n a l a n t i b i o t i c s a r e

a l s o p r o d u c e d b y s o m e b a c t e r i a b u t t h e t r a d i t i o n a l

a n t i b i o t i c s a n d b a c t e r i o c i n s s h o u l d b e c o n s i d e r e d a s

d i f f e r e n t a n t i m i c r o b i a l c o m p o u n d s . A n i m p o r t a n t c r i t e r i o n

o f b e i n g a b a c t e r i o c i n i s t h a t b a c t e r i o c i n s a r e r i b o s o m a l y

s y n t h e s i z e d , w h i l e a n t i b i o t i c s a r e m a d e b y m u l t i - e n z y m e

c o m p l e x e s . M o s t b a c t e r i o c i n s k i l l a n a r r o w s p e c t r u m o f

b a c t e r i a , a s c o m p a r e d t o t h e t r a d i t i o n a l a n t i b i o t i c s .

M o r e o v e r , m o s t b a c t e r i o c i n s a r e m o r e p o t e n t a g a i n s t t h e i r

t a r g e t b a c t e r i a w h i l e h i g h e r c o n c e n t r a t i o n s o f t r a d i t i o n a l

a n t i b i o t i c s a r e n e e d e d t o k i l l t h e t a r g e t b a c t e r i a .

B a c t e r i o c i n s a r e p r o d u c e d b y b o t h G r a m - p o s i t i v e a n d

G r a m - n e g a t i v e b a c t e r i a a n d t h e b a c t e r i o c i n s f r o m G r a m -

p o s i t i v e b a c t e r i a s e e m t o p o s s e s s a b r o a d e r r a n g e o f

s u s c e p t i b l e o r g a n i s m s . F o r m a n y b a c t e r i o c i n s f r o m G r a m -

p o s i t i v e b a c t e r i a , t h e i n h i b i t o r y a c t i v i t y i s n o t d i r e c t e d

a g a i n s t o n l y b a c t e r i a w i t h i n t h e s a m e s p e c i e s a s t h e

p r o d u c e r b u t a l s o a g a i n s t o t h e r s p e c i e s a n d / o r g e n e r a

d i f f e r e n t f r o m o f t h e b a c t e r i o c i n p r o d u c e r . I n g e n e r a l , t h e

G r a m - p o s i t i v e b a c t e r i o c i n s a r e n o t d i r e c t l y a c t i v e a g a i n s t

G r a m - n e g a t i v e b a c t e r i a , b u t i t h a s b e e n r e p o r t e d t h a t

c e r t a i n t r e a t m e n t s , e . g . , w i t h E D T A o r l y s o z y m e t r e a t m e n t ,

c a n r e n d e r t h e m s u s c e p t i b l e t o n i s i n ( 1 , 2 ) . I n a d d i t i o n t h e

c i r c u l a r b a c t e r i o c i n A S 4 8 h a s b e e n r e p o r t e d t o k i l l c e r t a i n

i s o l a t e s o f G r a m - n e g a t i v e b a c t e r i a ( 3 ) . F u r t h e r m o r e , i t h a s

a l s o b e e n s h o w n t h a t G r a m - p o s i t i v e b a c t e r i a c a n a c t s y n e r -

g i s t i c a l l y w i t h a n t i m i c r o b i a l p e p t i d e s f r o m e u k a r y o t e s t o

k i l l G r a m - n e g a t i v e b a c t e r i a ( 4 ) .

A s f o r b a c t e r i o c i n s t u d i e s , t h e c o l i c i n s f o u n d i n

E s c h e r i c h i a c o l i w e r e t h e m o s t s t u d i e d b a c t e r i o c i n s f o r

y e a r s ( 5 ) . D u r i n g t h e l a s t 2 0 y e a r s , b a c t e r i o c i n s f r o m

G r a m - p o s i t i v e b a c t e r i a , i n p a r t i c u l a r l a c t i c a c i d b a c t e r i a

( L A B ) h a v e b e e n t h o r o u g h l y i n v e s t i g a t e d . R e c e n t l y , L A B

i s o l a t e s f r o m a v a r i e t y o f t h e a r t i s a n f e r m e n t e d f o o d s h a v e

b e e n e x t e n s i v e l y s t u d i e d i n s e a r c h i n g f o r p r o m i s i n g

b a c t e r i o c i n p r o d u c e r i n s o m e A s i a n a n d t h o s e b a c t e r i o c i n s

w e r e a l s o e x a m i n e d f o r t h e i r a p p l i c a t i o n s ( 6 - 8 ) .

M o s t b a c t e r i o c i n s p r o d u c e d b y G r a m - n e g a t i v e b a c t e r i a

a r e r e l a t i v e l y l a r g e a n d c o n s e q u e n t l y h e a t - l a b i l e e x c e p t f o r

t h e m i c r o c i n s , w h i l e t h e m a j o r i t y o f b a c t e r i o c i n s f r o m

G r a m - p o s i t i v e b a c t e r i a a r e s m a l l c o n s i s t i n g o f 3 0 - 7 0

a m i n o a c i d s . P r e s e n t r e v i e w w i l l f o c u s e o n t h e h e a t - s t a b l e

b a c t e r i o c i n s o f L A B .

C l a s s i f i c a t i o n o f B a c t e r i o c i n s

T h e a n t i m i c r o b i a l p e p t i d e s r i b o s o m a l l y p r o d u c e d b y

b a c t e r i a h a v e b e e n g r o u p e d i n t o d i f f e r e n t c l a s s e s b a s e d o n

t h e d i f f e r e n t c r i t e r i a s u c h a s p r o d u c e r o r g a n i s m s ,

m o l e c u l a r s i z e s , p h y s i c a l p r o p e r t i e s , c h e m i c a l s t r u c t u r e s ,

m o d e o f a c t i o n s e t c . , w h i c h h a v e s o m e t i m e s r e s u l t e d i n

d i f f e r e n t n a m e s f o r t h e s a m e c o m p o u n d s ( e . g . , t h i o l b i o t i c s

a n d l a n t i b i o t i c s ; m i c r o c i n s a n d c o l i c i n s , b a c t e r i o c i n s , j u s t

t o m e n t i o n a f e w ) ( 9 ) . B a c t e r i o c i n s f r o m G r a m - p o s i t i v e

b a c t e r i a h a v e a t t r a c t e d m u c h i n t e r e s t f o r m a n y r e a s o n s :

t h e y a r e f r e q u e n t l y f o u n d i n m a n y c o m m e r c i a l l y u s e f u l

L A B ( e . g . , l a c t o c o c c i , l a c t o b a c i l l i , p e d i o c o c c i ) a n d t h e y

a r e g e n e r a l l y r e g a r d e d a s s a f e ( G R A S ) f o r h u m a n

c o n s u m p t i o n s i n c e t h e y a r e f o u n d o r u s e d i n f o o d a n d f e e d

f e r m e n t e d p r o d u c t s . F u r t h e r m o r e , t h e y a r e n o n - t o x i c t o

e u k a r y o t i c c e l l s , a n d t h e y h a v e m u c h b r o a d e r i n h i b i t o r y

s p e c t r a c o m p a r e d t o b a c t e r i o c i n s f r o m t h e G r a m - n e g a t i v e

b a c t e r i a . I n a d d i t i o n , s o m e b a c t e r i o c i n s a l s o e x e r t d i r e c t

a c t i v i t y t o w a r d b a c t e r i a l p a t h o g e n s i n c l u d i n g f o o d - b o r n e ,

a n d t h e r e f o r e r e p r e s e n t a g r e a t p o t e n t i a l i n t r e a t m e n t o f

c e r t a i n b a c t e r i a l i n f e c t i o n s a n d f o o d s a f e t y . B a c t e r i o c i n s

* C o r r e s p o n d i n g a u t h o r : T e l : 4 7 - 6 4 9 4 5 8 7 8 ; F a x : 4 7 - 6 4 9 4 1 4 6 5

E - m a i l : i n g o l f . n e s @ u m b . n o

R e c e i v e d A u g u s t 2 9 , 2 0 0 7 ; a c c e p t e d S e p t e m b e r 5 , 2 0 0 7

R E S E A R C H R E V I E W

T h e K o r e a n S o c i e t y o f F o o d S c i e n c e a n d T e c h n o l o g y

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6 7 6 I . F . N e s e t a l .

f r o m G r a m - p o s i t i v e b a c t e r i a a r e p r e s e n t l y d i v i d e d i n t o t h e

f o u r m a i n c l a s s e s :

i . L a n t i b i o t i c s

i i . N o n - m o d i f i e d h e a t - s t a b l e b a c t e r i o c i n s

i i i . L a r g e h e a t - l a b i l e b a c t e r i o c i n s

i v . C y c l i c b a c t e r i o c i n s

R e c e n t l y , t h i s m a i n c l a s s i f i c a t i o n s c h e m e h a s b e e n

d i s p u t e d a n d i t h a s b e e n s u g g e s t e d t o e x c l u d e c l a s s I I I

b a c t e r i o c i n s s i n c e t h e s e i n c l u d e p r o t e i n s w i t h e n z y m a t i c

a c t i v i t i e s t h a t c a u s e c e l l w a l l d e g r a d a t i o n a n d t h i s g r o u p o f

a n t i m i c r o b i a l s s h o u l d b e r e f e r r e d t o a s b a c t e r i o l y s i n s

i n s t e a d ( 1 0 ) . C l a s s I I I b a c t e r i o c i n s w i l l n o t b e i n c l u d e d i n

t h i s r e v i e w . T h e c y c l i c b a c t e r i o c i n s a r e n o w i n c l u d e d i n i t s

o w n c l a s s I V .

M o s t c l a s s I a n d I I b a c t e r i o c i n s a r e o f s m a l l a n d c a t i o n i c

p e p t i d e s , r a n g i n g f r o m 2 t o 9 k D a i n m o l e c u l a r m a s s .

S o m e n e u t r a l a n d e v e n a n i o n i c p e p t i d e s h a v e a l s o b e e n

i d e n t i f i e d i n t h e l a n t i b i o t i c g r o u p . T h e i r s t r u c t u r e s

n o r m a l l y c o n t a i n a m i n o a c i d s t r e t c h e s w i t h a m p h i p h i l i c

p r o p e r t i e s a n d t h e r e f o r e m e m b r a n e s o f b a c t e r i a l c e l l s a r e

b e l i e v e d t o b e t h e t a r g e t o f t h e b a c t e r i o c i n s l e a d i n g t o

l e a k a g e o f c e l l u l a r s o l u t e s a n d , c e l l d e a t h e v e n t u a l l y .

W i t h i n c l a s s I a n d I I b a c t e r i o c i n s d i f f e r e n t s u b g r o u p s

h a v e b e e n s u g g e s t e d . N e w i n f o r m a t i o n b a s e d o n m o d e o f

a c t i o n s t u d i e s c o m b i n e d w i t h s t r u c t u r a l f e a t u r e s i n c l u d i n g

a m i n o a c i d s e q u e n c e h o m o l o g y , t r a n s p o r t s y s t e m s f o r

b a c t e r i o c i n s , h a s r a i s e d s o m e d e b a t e s a b o u t t h e r a t i o n a l e

b e h i n d t h e p r e s e n t b a c t e r i o c i n s u b g o u p i n g a n d c h a n g e s

a n d n e w s u b g r o u p s h a v e b e e n s u g g e s t e d . M a n y

b a c t e r i o c i n s l a c k u n i f y i n g f e a t u r e s t o a l l o w t h e m t o b e

i n c l u d e d i n t h e p r e s e n t g r o u p i n g . S i n c e c l a s s i f i c a t i o n o f

b a c t e r i o c i o n s i s s t i l l c o n t r o v e r s i a l , t h i s r e v i e w w i l l k e e p t o

t h e s u b - g r o u p i n g t h a t i s c u r r e n t l y m o s t u s e d .

C l a s s I : T h e L a n t i b i o t i c s

T h e c u r r e n t l a n t i b i o t i c r e s e a r c h i s p r e s e n t l y a t a n a d v a n c e d

l e v e l w i t h g r e a t i n s i g h t i n t h e m e c h a n i s m s o f b i o s y n t h e s i s ,

r e g u l a t i o n , m o d e o f a c t i o n , s t r u c t u r e e t c . N u m e r o u s

e x c e l l e n t r e v i e w s h a v e c o v e r e d t h i s f i e l d i n g r e a t d e t a i l

a n d r e a d e r s a r e r e f e r r e d t o t h e s e w o r k s f o r m o r e d e t a i l e d

k n o w l e d g e ( 1 1 - 2 0 ) .

A g e n e r a l n o m e n c l a t u r e f o r t h e g e n e s i n v o l v e d i n

l a n t i b i o t i c b i o s y n t h e s i s w a s s u g g e s t e d : t h e p r e f i x l a n

s h o u l d b e u s e d t o r e f e r t o h o m o l o g o u s g e n e s o f t h e

b i o s y n t h e s i s o f d i f f e r e n t l a n t i b i o t i c s ( 1 1 , 2 1 , 2 2 ) .

T h e l a n t i b i o t i c c l a s s h a s b e e n s u b g r o u p e d i n t o t y p e A

a n d t y p e B : t h e f o r m e r i n c l u d e s t h e e l o n g a t e d a n d

p o s i t i v e l y c h a r g e d l a n t i b i o t i c s w h i l e t h e l a t t e r i n c l u d e s t h e

g l o b u l a r a n d n o n - c h a r g e d l a n t i b i o t i c s ( 2 2 ) . P r e s e n t l y , m o r e

t h a n 4 0 l a n t i b i o t i c s h a v e b e e n c h a r a c t e r i z e d , a n d t h e i r

p h y s i c o c h e m i c a l p r o p e r t i e s h a v e b e e n f o u n d t o b e m o r e

d i v e r s e t h a n w h a t w e r e o r i g i n a l l y t h o u g h t , m a k i n g i t

i n c r e a s i n g l y d i f f i c u l t t o u n i f y a c o m m o n p l a t f o r m f o r

s u b t y p i n g t h e v a r i o u s l a n t i b i o t i c s . I t h a s b e e n p o i n t e d o u t

t h a t f o r t y p e A l a n t i b i o t i c s , a f u r t h e r s u b g r o u p i n g ( A I a n d

A I I ) i s n e e d e d t o d i s t i n g u i s h t h o s e d u e t o t h e i r d i f f e r e n c e s

i n t h e i r b i o s y n t h e t i c p a t h w a y s a n d m o d i f i c a t i o n e n z y m e s

( 2 3 ) . C l a s s - A I l a n t i b i o t i c s a r e m o d i f i e d b y t w o s e p a r a t e

e n z y m e s L a n B a n d L a n C , a n d p r o c e s s e d b y a d e d i c a t e d

s e r i n e p r o t e a s e L a n P . O n t h e o t h e r h a n d , t h e c l a s s - A I I

l a n t i b i o t i c s a r e m o d i f i e d b y a s i n g l e m o d i f i c a t i o n e n z y m e

L a n M , a n d s i m u l t a n e o u s l y e x p o r t e d , a n d a c t i v a t e d b y a n

A B C - t r a n s p o r t e r L a n T w i t h a n N - t e r m i n a l a s s o c i a t e d

p r o t e a s e a c t i v i t y . H o w e v e r , n o t a l l t y p e A l a n t i b i o t i c s f a l l

w i t h i n t h i s c l a s s i f i c a t i o n s c h e m e . I n a n e x c e l l e n t r e v i e w b y

C h a t t e r j e e e t a l . ( 1 3 ) , t h e t y p e A I l a n t i b i o t i c s w e r e g r o u p e d

i n t o t h r e e s u b g r o u p s w h i l e a m o r e r e c e n t r e p o r t s u g g e s t e d

t h a t t h e p r e s e n t l a n t i b i o t i c s c a n b e d i v i d e d i n t o 1 1

s u b g r o u p s b a s e d o n t h e p r i m a r y p r o - p e p t i d e s e q u e n c e

( 2 4 ) . W h i l e G u d e r e t a l . ( 2 5 ) s u g g e s t e d t o s e p a r a t e t h e

l a n t i b i o t i c s i n t o 8 s u b t y p e s b a s e d o n p r i m a r y a m i n o a c i d

s e q u e n c e a l i g n m e n t , T w o m e y e t a l . ( 1 9 ) d i v i d e d t h e s e

p e p t i d e s i n t o 6 s u b g r o u p s b a s e d o n a s i m i l a r c r i t e r i a .

F i n a l l y , t h e r e v i e w b y B o n e l l i e t a l . ( 1 1 ) d i v i d e d a l l t h e

l a n t i b i o t i c s i n t o 4 g r o u p s b y t a k i n g i n t o a c c o u n t t h a t m a n y

n e w l a n t i b i o t i c s p o s s e s s i n t e r m e d i a t e s t r u c t u r e s b e i n g

n e i t h e r A n o r B .

N i s i n i s s o f a r t h e m o s t s t u d i e d b a c t e r i o c i n a n d h a s b e e n

p e r m i t t e d i n s e v e r a l c o u n t r i e s a s a d d i t i v e / p r e s e r v a t i v e i n

c e r t a i n f o o d c o m m o d i t i e s . T w o n i s i n v a r i a n t s ( n i s i n A a n d

n i s i n Z t h a t d i f f e r o n l y i n o n e a m i n o a c i d r e s i d u e ) h a v e

b e e n f o u n d i n L a c t o b a c i l l u s ( L b . ) l a c t i s . A n e w n i s i n

v a r i a n t , t e r m e d n i s i n U , h a s b e e n f o u n d i n S t r e p t o c o c c u s

u b e r i s a n d n i s i n U i s 7 8 % i d e n t i c a l t o n i s i n A ( 2 6 ) . I n t h e

t w o f a i r l y n e w l a n t i b i o t i c r e v i e w a r t i c l e s l i s t s o f t h e m o s t

c o m m o n l a n t i b i o t i c s a r e l i s t e d ( 1 1 , 1 3 )

G e n e t i c s a n d p o s t t r a n s l a t i o n a l m o d i f i c a t i o n s o f

l a n t i b i o t i c s U n l i k e t h e s t r u c t u r a l l y m o r e s i m p l e c l a s s I I

b a c t e r i o c i n s , t h e l a n t i b i o t i c s u n d e r g o s e v e r a l p o s t t r a n s -

l a t i o n a l m o d i f i c a t i o n s t e p s d u r i n g t h e i r b i o s y n t h e s i s . T h e

g e n e s b e h i n d t h i s p r o c e s s a r e t h o r o u g h l y c h a r a c t e r i z e d n o t

o n l y f o r t h e l i n e a r t y p e - A b u t a l s o f o r t y p e - B g l o b u l a r

l a n t i b i o t i c s . T h e g e n e s r e s p o n s i b l e f o r t h e l a n t i b i o t i c

b i o s y n t h e s i s a r e m o s t o f t e n l o c a t e d o n p l a s m i d s o r o t h e r

m o b i l e e l e m e n t s , a n d a r e o r g a n i z e d i n o p e r o n - l i k e s t r u c t u r e s .

T h e g e n e t i c d e t e r m i n a n t s i n v o l v e d i n t h e b i o s y n t h e s i s o f a

l a n t i b i o t i c i n c l u d e g e n e s e n c o d i n g a p r e c u r s o r o f t h e

l a n t i b i o t i c p e p t i d e , a s e c r e t i o n s y s t e m s , m o d i f i c a t i o n

e n z y m e s , a n d i m m u n i t y p r o t e i n s ( 2 7 ) . T h e b i o s y n t h e s i s o f

s o m e l a n t i b i o t i c s a l s o i n c l u d e s r e g u l a t o r y g e n e s ( 2 8 ) . T h e

a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y o f a l a n t i b i o t i c i s m o s t l y d u e t o t h e

a c t i v i t y o f o n e p e p t i d e . S o m e l a n t i b i o t i c s r e q u i r e t w o

d i f f e r e n t p e p t i d e s t o b e a c t i v e , s u c h b a c t e r i o c i n s a r e

r e f e r r e d t o a s t w o - p e p t i d e l a n t i b i o t i c s . T h e l a n t i b i o t i c

p r e c u r s o r ( t h e n o n - m o d i f i e d p e p t i d e s e q u e n c e w i t h a n N -

t e r m i n a l l e a d e r ) i s u s u a l l y e n c o d e d b y o n e g e n e , w h i l e t w o

g e n e s a r e a c t u a l l y i n v o l v e d i n t h e c a s e o f t h e t w o - p e p t i d e

l a n t i b i o t i c s . S e v e r a l t w o - p e p t i d e l a n t i b i o t i c s h a v e b e e n

c h a r a c t e r i z e d , t h e y i n c l u d e l a c t i c i n 3 1 4 7 ( 2 9 ) , c y t o l y s i n ,

p l a n t a r i c i n W ( 3 0 ) , b a c t e r i o c i n S m b ( 3 1 ) . T h e t w o s t r u c t u r a l

g e n e s o f a t w o - p e p t i d e l a n t i b i o t i c a r e a d j a c e n t t o e a c h

o t h e r i n t h e s a m e o p e r o n .

F u r t h e r m o r e , i m m u n i t y g e n e s a r e n e e d e d t o p r o t e c t t h e

p r o d u c e r s a g a i n s t i t s o w n b a c t e r i o c i n . I t h a s b e e n s h o w n

t h a t i m m u n i t y t o l a n t i b i o t i c s i s e n c o d e d b y d i f f e r e n t g e n e s .

T h e i m m u n i t y f a c t o r c a n b e a d e d i c a t e d p r o t e i n o r a n A B C

t r a n s p o r t e r . I n s o m e c a s e s i n c l u d i n g n i s i n , i t h a s b e e n

s h o w n t h a t f u l l i m m u n i t y i s a c c o m p l i s h e d o n l y i n t h e

p r e s e n c e o f a d e d i c a t e d i m m u n i t y p r o t e i n a n d a n A B C

t r a n s p o r t e r s y s t e m ( 3 2 ) .

8/10/2019 Nes Et Al Bacteriocin Review 2007 With Yoon

3/16

B a c t e r i o c i n s f r o m L a c t i c A c i d B a c t e r i a 6 7 7

T r a n s p o r t o f t h e l a n t i b i o t i c s i s c a r r i e d o u t b y d i f f e r e n t

t y p e s o f A B C t r a n s p o r t e r s , d e p e n d i n g o n t h e t y p e o f N -

t e r m i n a l l e a d e r s o f t h e l a n t i b i o t i c p r e c u r s o r s . T h e t r a n s p o r t

p r o c e s s i s c l o s e l y a s s o c i a t e d t o t h e p r o c e s s i n g o f t h e N -

t e r m i n a l l e a d e r a n d t h e m o d i f i c a t i o n s . M o s t l a n t i b i o t i c s

h a v e a s e p a r a t e A B C t r a n s p o r t e r a n d a l e a d e r - s p e c i f i c

p r o t e a s e . H o w e v e r , a f e w l a n t i b i o t i c s a r e e n c o d e d w i t h a

N - t e r m i n a l d o u b l e - g l y c i n e l e a d e r t h a t v a r i e s b e t w e e n 1 4

a n d 3 0 a m i n o r e s i d u e s i n l e n g t h a n d t h a t p o s s e s s e s a

c o n s e r v e d s e q u e n c e m o t i f ( 3 3 ) . I n t h i s c a s e t h e A B C

t r a n s p o r t e r a n d t h e p r o t e a s e a c t i v i t y a r e e m b e d d e d i n t o o n e

p r o t e i n ( 3 4 ) . T h e p r o t e o l y t i c d o m a i n o f t h e A B C t r a n s p o r t e r

r e c o g n i z e s t h e N - t e r m i n a l d o u b l e - g l y c i n e l e a d e r t h a t i s

r e m o v e d c o n c o m i t a n t w i t h t h e s e c r e t i o n o f t h e m a t u r e

p e p t i d e ( 3 4 ) . A m o n g m o s t l a n t i b i o t i c s i n c l u d i n g n i s i n t h e

t w o f u n c t i o n s a r e s e p a r a t e d , a s p e c i f i c p r o t e a s e ( L a n P )

r e m o v e s t h e N - t e r m i n a l l e a d e r a n d a s e p a r a t e A B C

t r a n s p o r t e r ( L a n T ) i s i n v o l v e d i n t h e e x t e r n a l i z a t i o n .

M o d i f i c a t i o n o f a l a n t i b i o t i c n o r m a l l y s t a r t s w i t h t h e

d e h y d r a t i o n o f s e l e c t e d s e r i n e s a n d t h r e o n i n e s f o r m i n g

2 , 3 - d e h y d r o a l a n i n e s ( D h a ) a n d 2 , 3 - d e h y d r o b u t y r i n e s ( D h b ) ,

r e s p e c t i v e l y . S o m e o f t h e D h a a n d D h b r e s i d u e s w i l l

s u b s e q u e n t l y p a r t i c i p a t e i n a c o v a l e n t S - b r i d g e w i t h c y s t e i n e s

c o n f o r m l a n t h i o n i n e ( L a n ) a n d 3 - m e t h y l l a n t h i o n i n e

( M e L a n ) , r e s p e c t i v e l y . I n a d d i t i o n t o t h e s e f o u r m a j o r

m o d i f i c a t i o n s o t h e r p o s t t r a n s l a t i o n a l c h a n g e s h a v e a l s o

b e e n f o u n d , s u c h a s t h e u n s a t u r a t e d r i n g s t r u c t u r e ( 2 -

a m i n o v i n y l - c y s t e i n e ) i n t h e C - t e r m i n u s o f e p i d e r m i n , t h e

s p o n t a n e o u s d e g r a d a t i o n o f N - t e r m i n a l D h a a n d D h b b y

t h e f o r m a t i o n o f 2 - o x y p r o p i o n y l a n d 2 - o x o - b u t y r y l , a n d -

h y d r o x y a s p a r t a t e . D e p e n d e n t o n t h e s u b t y p e s o f

b a c t e r i o c i n s , m o d i f i c a t i o n o f l a n t i b i o t i c s i n v o l v e s d i f f e r e n t

s e t o f g e n e s : t y p e A I l a n t i b i o t i c s e m p l o y s t h e L a n B

( d e h y d r a t a s e ) a n d L a n C ( c y c l a s e ) p r o t e i n s i n t h e i r

m o d i f i c a t i o n s , w h i l e t y p e A I I a n d t y p e B l a n t i b i o t i c s u s e

t h e a l t e r n a t i v e a n d b i f u n c t i o n a l e n z y m e ( L a n M ) p r o c e s s i n g

b o t h d e h y d r a t a s e a n d c y c l a s e a c t i v i t i e s . A n i n t e r e s t i n g

m o d i f i e d r e s i d u e f o u n d i n 2 l a n t i b i o t i c s ( l a c t o c i n S a n d

l a c t i c i n 3 1 4 7 ) i s D - a l a n i n e ( 3 5 , 3 6 ) . I n t h e l a c t o c i n S

p r e p e p t i d e , i t w a s s h o w n t h a t 3 s e r i n e s w e r e m o d i f i e d t o

D - a l a n i n e p r o b a b l y t h r o u g h a s t e r e o - s p e c i f i c e n z y m a t i c

h y d r o g e n a t i o n o f D h a r e s i d u e s . A r e c e n t p u b l i c a t i o n

i d e n t i f i e d a n e n z y m e , L t n J , r e s p o n s i b l e f o r t h e c o n v e r s i o n

o f D h a t o D - a l a n i n e i n t h e l a c t i c i n 3 1 4 7 s y s t e m .

S y s t e m a t i c a l l y r e p l a c i n g t h e D - a l a n i n e r e s i d u e s b y L -

a l a n i n e s i n l a c t i c i n 3 1 4 7 c o n f i r m e d t h e i m p o r t a n c e o f t h e

c h i r a l i t y o f t h e s e r e s i d u e s i n t h e a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y ( 3 7 ) .

T h o u g h t h e e n z y m a t i c m a c h i n e r y i n t h e p o s t t r a n s l a -

t i o n a l m a t u r a t i o n p r o c e s s o f l a n t i b i o t i c s h a s b e e n m o s t l y

e l u c i d a t e d a t t h e g e n e t i c l e v e l , t h e m a t u r a t i o n o f n i s i n w a s

r e c e n t l y e s t a b l i s h e d o n t h e b i o c h e m i c a l l e v e l . I t w a s

s h o w n t h a t t h e d e h y d r a t a s e r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t b y

N i s B ( L a n B ) , r e s u l t i n g i n D h a a n d D h b ( 3 8 ) . T h e s t e r e o -

s p e c i f i c c o u p l i n g o f c y s t e i n e s t o t h e d e h y d r a t e d a m i n o

a c i d r e i s d u e s i s p e r f o r m e d b y N i s C ( L a n C ) . L i e t a l . ( 3 9 )

d e m o n s t r a t e d t h a t N i s C i s a n Z n

2 +

- d e p e n d e n t c y c l a s e

w h i c h c a t a l y s e s t h e c o v a l e n t b i n d i n g o f t h e t h i o l g r o u p o f

c y s t e i n e t o t h e , - u n s a t u r a t e d b o n d o f D h a o r D h b

f o r m i n g t h e i n t r a c y c l i c l a n t h i o n i n e a n d m e t h y l l a n t h i o n i n e

s t r u c t u r e s i n n i s i n ( 3 9 ) .

T h e b i o s y n t h e s i s o f l a c t o c i n S r e q u i r e s t h e g e n e l a s M

( l a n M ) t h a t i s s h o w n t o s h a r e s o m e h o m o l o g y w i t h l a n C .

O t h e r l a n t i b i o t i c s , w h i c h u s e a L a n C h o m o l o g i n t h e i r

m a t u r a t i o n p r o c e s s a r e l a c t i c i n 4 8 1 , c y t o l y s i n ( C y l M ) ,

l a c t i c i n 4 8 1 ( L c t M ) , a n d l a c t i c i n 3 1 4 7 ( L t m M 9 ) ( 1 1 ) .

F u n c t i o n a l a n a l y s i s o f L c t M ( L a n M ) w a s p e r f o r m e d

r e c e n t l y ( 4 0 ) . I n a n i n v i t r o r e c o n s t i t u t i o n e x p e r i m e n t , i t

w a s s h o w n t h a t p u r i f i e d L c t M p e r f o r m s a n u m b e r o f

p o s t t r a n s l a t i o n a l m o d i f i c a t i o n i n c l u d i n g d e h y d r a t i o n o f

s e r i n e s a n d t h r e o n i n e s a s w e l l a s b e i n g d i r e c t l y i n v o l v e d i n

t h e s t e r e o s p e c i f i c c y c l i z a t i o n r e a c t i o n t o g e t h e r w i t h

c y s t e i n e s a n d i n t h e p o s i t i o n i n g o f t h e i n v o l v e d r e s i d u e s i n

t h e p r e - p e p t i d e s u b s t r a t e . T h i s w a s a n e x c i t i n g f i n d i n g

w h i c h p a v e s t h e w a y f o r m a k i n g e n g i n e e r e d l a n t i b i o t i c s

( 4 0 ) .

A c t i v i t y a n d m o d e o f a c t i o n o f l a n t i b i o t i c s I t w a s e a r l y

e s t a b l i s h e d t h a t t y p e A l a n t i b i o t i c s p e r m e a b i l i z e

m e m b r a n e s c a u s i n g i n t r a c e l l u l a r l e a k a g e o f l o w m o l e c u l a r

c o m p o u n d s a n d d e p l e t i n g t h e m e m b r a n e p o t e n t i a l a n d

c a u s i n g e f f l u x o f l o w - m o l e c u l a r c o m p o u n d s ( 4 1 ) . I t w a s

p r e v i o u s l y s h o w n t h a t n i s i n c o u l d a l s o c a u s e d a m a g i n g

e f f e c t s o n t h e c e l l w a l l o f t h e t a r g e t b a c t e r i a ( 4 2 ) .

H o w e v e r , a d e e p e r u n d e r s t a n d i n g o n h o w t h e m e m b r a n e

l e a k a g e s a s w e l l a s w a l l d a m a g i n g e f f e c t s c o m e u p o n h a s

f o r y e a r s b e e n a m a t t e r o f d i s c u s s i o n . T o d a y a u n i f y i n g

m o d e l b a s e d o n s o l i d e x p e r i m e n t a l e v i d e n c e e x p l a i n s h o w

s u c h l a n t i b i o t i c s c a u s e m u l t i p l e e f f e c t s . B y t h e i n i t i a l w o r k

o f D r . S a h l s g r o u p a n d o t h e r s i t w a s s h o w n t h a t n i s i n

a c t u a l l y u s e s l i p i d I I a s a r e c e p t o r ( m o r e f r e q u e n t l y

r e f e r r e d t o a s a d o c k i n g m o l e c u l e ) w h i c h w a s c r u c i a l i n

t h e i n i t i a l s t e p o f t h e a c t i o n o f n i s i n a n d i t s s i m i l a r

b a c t e r i o c i n s ( 4 3 , 4 4 ) ( F i g . 1 ) . T h r o u g h t h e i n t e r a c t i o n w i t h

t h e m e m b r a n e - b o u n d c e l l w a l l p r e c u r s o r l i p i d I I , n i s i n

i n h i b i t s p e p t i d o g l y c a n s y n t h e s i s a n d f o r m s h i g h l y s p e c i f i c

p o r e s t h a t r e s u l t i n t h e d e p l e t i o n o f i n t r a c e l l u l a r

c o m p o n e n t s . T h e c o m b i n a t i o n o f t w o k i l l i n g m e c h a n i s m s

i n o n e m o l e c u l e t h a t p o t e n t i a t e s t h e a n t i b i o t i c a c t i v i t y a n d

r e s u l t s i n n a n o m o l a r m i n i m u m i n h i b i t o r y c o n c e n t r a t i o n

( M I C ) v a l u e s , s e e m s t o b e a p r o m i s i n g s t r a t e g y w e l l w o r t h

t o b e c o n s i d e r e d f o r t h e c o n s t r u c t i o n o f n o v e l a n t i b i o t i c s

( 4 5 ) . S e v e r a l l a n t i b i o t i c s h a v e s h o w n t o t a r g e t t h e

p e p t i d o g l y c a n p r e c u r s o r l i p i d I I i n a s i m i l a r w a y a s n i s i n

( 4 4 ) . T h u s , t h e p o s i t i v e l y c h a r g e d t y p e A l a n t i b i o t i c s

( n i s i n , e p i d e r m i n , a n d g a l i d e r m i n ) u s e l i p i d I I a s a d o c k i n g

m o l e c u l e a n d c o m b i n e t w o m e c h a n i s m s o f a c t i o n ;

m e m b r a n e p e r m a b i l i z a t i o n a n d i n h i b i t i o n o f c e l l w a l l

F i g . 1 . M o d e l f o r m e c h a n i s m s h o w n i s i n p e r m e a b i l i z e t a r g e t

m e m b r a n e s . N i s i n b i n d s t o i t s d o c k i n g m o l e c u l e l i p i d I I i n t h e

i n t e r f a s e o f t h e c e l l w a l l ( C W ) a n d c y t o p l a s m a m e m b r a n e ( C M )

( 1 a n d 2 ) . A s t a b l e t r a n s m e m b r a n e p o s i t i o n i n g a n d a s s e m b l y o f

s u c h n i s i n - l i p i d I I c o m p l e x t a k e p l a c e a n d f o r m m e m b r a n e p o r e s

l e a d i n g t o p e r m e a b i l i z a t i o n o f t h e c e l l ( 4 3 ) .

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6 7 8 I . F . N e s e t a l .

b i o s y n t h e s i s .

T h e m o d e o f a c t i o n o f t h e g l o b u l a r a n d n o n c h a r g e d t y p e

B l a n t i b i o t i c s m e r s a c i d i n , h a s b e e n a l s o s t u d i e d t h o r o u g h l y

( 4 6 , 4 7 ) . C o n t r a r y t o n i s i n , m e r s a c i d i n d o e s n o t l e a d t o

p o r e - f o r m a t i o n ; i t i n h i b i t s o n l y c e l l w a l l b i o s y n t h e s i s . T h e

a b i l i t y o f m e r s a c i d i n t o i n h i b i t s y n t h e s i s o f p e p t i d o g l y c a n

i s v i a a s t r o n g i n t e r a c t i o n w i t h l i p i d I I , b u t n o t w i t h t h e

t r a n g l y c o s y l a t i o n e n z y m e ( 4 8 ) . I t s h o u l d b e n o t e d t h a t t h e

m e r s a c i d i n i n h i b i t i o n o f t r a n s g l y c o s y l a t i o n d i f f e r s f r o m t h e

v a n c o m y c i n - l i p i d I I c o m p l e x i n h i b i t i o n o f c e l l w a l l b i o -

s y n t h e s i s ( 4 8 ) . W h i l e v a n c o m y c i n f o r m c o m p l e x w i t h t h e

C - t e r m i n a l m o i e t y o f t h e p e n t a - p e p t i d e p o r t i o n o f l i p i d

I I , m e r s a c i d i n b i n d s l i p i d I I v i a t h e d i s a c c h a r i d e -

p y r o p h o s p h a t e m o i e t y ( 1 8 , 4 8 ) . F u r t h e r s u p p o r t t o t h i s

n o t i o n i s t h a t b i n d i n g o f m e r s a c i d i n t o c e l l s i s n o t

p r e v e n t e d b y v a n c o m y c i n a n d t h a t m e r s a c i d i n c a n k i l l

v a n c o m y c i n - r e s i s t a n t E n t e r o c o c c u s f a e c i u m w h i c h p r o d u c e s

a n a l t e r n a t i v e p e p t i d o g l y c a n p r e c u r s o r .

P l a n t a r i c i n C , a n o t h e r l a n t i b i o t i c i s o l a t e d f r o m L b .

p l a n t a r u m w a s s h o w n t o a c t o n s u s c e p t i b l e b a c t e r i a t h r o u g h a

l i p i d I I - m e d i a t e d a c t i o n ( 4 9 ) . I n c o n t r a s t t o n i s i n , t h e l i p i d

I I - t a r g e t i n g P l n C c o u l d n o t p e r m e a b i l i z e L e u c o n o s t o c ( L c . )

l a c t i s c e l l s o r t o f o r m p o r e s i n 1 , 2 - d i o l e o y l - s n - g l y c e r o - 3 -

p h o s p h o c h o l i n e l i p o s o m e s s u p p l e m e n t e d w i t h p u r i f i e d

l i p i d I I . H o w e v e r , p l a n t a r i c i n C h a s b e e n s h o w n t o b e a

s t r o n g i n h i b i t o r o f b o t h l i p i d I I s y n t h e s i s a n d t h e F e m X

r e a c t i o n , i . e . , t h e a d d i t i o n o f t h e f i r s t G l y t o t h e p e n t a p e -

p t i d e s i d e c h a i n o f l i p i d I I ( 4 9 ) . T h i s e m p h a s i z e d t h e d i v e r s i t y

i n t h e m e c h a n i s m s o f t h e s e l a n t i b i o t i c s f o r b a c t e r i a l k i l l i n g .

P e d i o c i n P D - 1 , p r o d u c e d b y P e d i o c o c c u s d a m n o s u s

s h o w s s t r o n g p r i m a r y s e q u e n c e h o m o l o g y t o p l a n t a r i c i n C

a n d c o u l d b e a n o t h e r r e p r e s e n t a t i v e f o r t h e m o d e o f a c t i o n

o b s e r v e d w i t h p l a n t a r i c i n C ( 5 0 ) .

T h e t w o - p e p t i d e l a n t i b i o t i c s a r e a g r o w i n g g r o u p o f

b a c t e r i o c i n s . P r e s e n t l y , 7 t w o - p e p t i d e l a n t i b i o t i c s w h i c h

a r e l a c t i c i n 3 1 4 7 ( 5 1 ) , s t a p h y l o c o c c i n C 5 5 ( 3 5 ) , p l a n t a r i c i n

W ( 3 0 ) , c y t o l y s i n ( 5 2 ) , h a l o d u r a c i n ( 5 3 ) , S m b ( 3 1 ) a n d

B H T - A ( 5 4 ) h a v e b e e n i d e n t i f i e d . I t h a s b e e n p o i n t e d o u t

t h a t t h e r i n g s t r u c t u r e s ( l a n t h i o n i n e s , m e t h y l - l a n t h i o n i n e s )

a m o n g t h e t w o - p e p t i d e l a n t i b i o t i c s a r e v e r y m u c h t h e

s a m e b e t w e e n t h e i r r e s p e c t i v e p e p t i d e s , a n d i n a d d i t i o n

h i g h s e q u e n c e h o m o l o g y i s f o u n d b e t w e e n s o m e o f t h e s e

b a c t e r i o i n s ( 3 0 , 5 5 ) . R e c e n t s t u d i e s o n t h e m o d e o f a c t i v i t y

o f t h e t w o - p e p t i d e l a c t i c i n 3 1 4 7 , r e v e a l e d t h a t a t w o - s t e p

m e c h a n i s m w a s i n v o l v e d i n t h e k i l l i n g a c t i o n ( 5 6 , 5 7 ) .

T h e k i l l i n g p r o c e s s s t a r t s w i t h t h e b i n d i n g o f A 1 p e p t i d e

o f l a c t i c i n 3 1 4 7 t o g e n e r a t e a b i n d i n g s i t e f o r t h e A 2

p e p t i d e w h i c h t h e n d r i v e s t h e c o m p l e x t o f o r m p o r e s i n t h e

m e m b r a n e . T h e p o r e c o m p l e x o f l a c t a c i n 3 1 4 7 i s

c o m p o s e d o f 4 : 4 : 4 m o l e c u l e s o f A 1 , A 2 , a n d l i p i d I I ,

r e s p e c t i v e l y .

S e v e r a l s t u d i e s o n t h e m o d e o f a c t i o n h a v e r e v e a l e d

e x c i t i n g f e a t u r e s o f m u l t i p l e a c t i v i t i e s o f n i s i n a n d r e l a t e d

l a n t i b i o t i c s m a k i n g t h e s e p e p t i d e s i n t e r e s t i n g m o d e l s y s t e m s

f o r t h e d e s i g n o f n e w a n t i b i o t i c s ( 4 3 , 4 4 ) A g r e a t n u m b e r

o f d i f f e r e n t t y p e s o f l a n t i b i o t i c s a s w e l l a s a n t i b i o t i c s

i n t e r a c t w i t h l i p i d I I a s a d o c k i n g m o l e c u l e . D e s p i t e o f t h i s

c o m m o n t h e m e , t h e s u b s e q u e n t m e c h a n i s m s i n t h e m o d e

o f k i l l i n g h a v e e v o l v e d d i f f e r e n t l y , w h i c h m a k e t h e s e

p e p t i d e s a t t r a c t i v e t o b e d e v e l o p e d a s a n t i b a c t e r i a l d r u g s

( 5 8 ) .

T o s u m m a r i z e , t h e l a n t i b i o t i c s d i s p l a y a s u b s t a n t i a l

d e g r e e o f t a r g e t s p e c i f i c i t y f o r p a r t i c u l a r c o m p o n e n t s o f

b a c t e r i a l m e m b r a n e a n d c e l l w a l l b i o s y n t h e s i s m a c h i n e r y .

M e r s a c i d i n a n d a c t a g a r d i n w e r e s h o w n t o b i n d w i t h h i g h

a f f i n i t y t o t h e l i p i d - c o u p l e d p e p t i d o g l y c a n p r e c u r s o r , t h e

s o - c a l l e d l i p i d I I t h a t p r e v e n t s t h e p o l y m e r i z a t i o n o f t h e

c e l l w a l l m o n o m e r s i n t o a f u n c t i o n a l m u r e i n s a c c u l u s . T h e

l a n t i b i o t i c s n i s i n a n d e p i d e r m i n a l s o b i n d t i g h t l y t o t h i s

c e l l w a l l p r e c u r s o r ; h o w e v e r , f o r t h e s e l a n t i b i o t i c s t h e

b i n d i n g o f l i p i d I I h a s 2 c o n s e q u e n c e s : ( i ) l i k e m e r s a c i d i n ,

t h e b i n d i n g o f n i s i n a n d e p i d e r m i n w i t h l i p i d I I i n h i b i t s

p e p t i d o g l y c a n b i o s y n t h e s i s ; a n d ( i i ) l i p i d I I i s u s e d a s a

s p e c i f i c d o c k i n g m o l e c u l e f o r t h e f o r m a t i o n o f p o r e s . T h i s

c o m b i n a t i o n o f l e t h a l e f f e c t s e x p l a i n s t h e p o t e n c y o f t h e s e

p e p t i d e s , w h i c h a r e a c t i v e i n n a n o m o l a r c o n c e n t r a t i o n s .

T h e C l a s s I I B a c t e r i o c i n s

C l a s s I I b a c t e r i o c i n s c o n s t i t u t e a l a r g e a n d d i v e r s e g r o u p

o f r i b o s o m a l l y s y n t h e s i z e d a n t i m i c r o b i a l p e p t i d e s . C l a s s I I

b a c t e r i o c i n s s h o u l d i n c l u d e n o n - m o d i f i e d h e a t - s t a b l e

p e p t i d e b a c t e r i o c i n s a n d h a v e b e e n , l i k e c l a s s I l a n t i b i o t i c s ,

s u b d i v i d e d i n t o d i f f e r e n t s u b c l a s s e s b a s e d o n a n u m b e r o f

c r i t e r i a . T h e c l a s s I I b a c t e r i o c i n s w i l l i n t h i s r e v i e w b e

d i v i d e d i n t o 5 s u b g r o u p s : c l a s s I I a , t h e p e d i o c i n - l i k e a n d

s t r o n g a n t i l i s t e r i a l b a c t e r i o c i n s ( e . g . , p e d i o c i n P A - 1 ) ; c l a s s

I I b , t h e t w o - p e p t i d e b a c t e r i o c i n s ( e . g . , p l a n t a r i c i n E F ) ;

c l a s s I I c , t h e b a c t e r i o c i n s t h a t a r e n o t i n c l u d e d i n t o a n y

o t h e r s u b c l a s s e s ( e . g . , l a c t o c o c c i n A ) ; c l a s s I I d , t h e

l e a d e r l e s s b a c t e r i o c i n s ( T a b l e 1 ) ; c l a s s I I e , t h e p e p t i d e

b a c t e r i o c i n s t h a t a r e f o r m e d b y a s p e c i f i c d e g r a d a t i o n o f

l a r g e r p r o t e i n s ( T a b l e 2 ) .

T h e c y c l i c b a c t e r i o c i n s t h a t h a v e b e e n s u g e s t e d t o

c o m p r i s e a s e p a r a t e c l a s s I V ( T a b l e 3 ) a n d w i l l a l s o b e

b r i e f l y d i s c u s s e d ( 5 9 ) .

I n g e n e r a l , c l a s s I I b a c t e r i o c i n s a r e s t r u c t u r a l l y s i m p l e r

t h a n l a n t i b i o t i c s b e c a u s e n o p o s t t r a n s l a t i o n a l m o d i f i c a t i o n s

o f t h e p e p t i d e c h a i n a r e t a k i n g p l a c e , a n d o n l y g e n e s

e n c o d i n g t h e b a c t e r i o c i n , i m m u n i t y , a n d t r a n s p o r t

f u n c t i o n s a r e n o r m a l l y n e e d e d . D e s p i t e m u c h i n f o r m a t i o n

i s a v a i l a b l e o n d i f f e r e n t a s p e c t s o f m o s t c l a s s I I

b a c t e r i o c i n s , t h e I I e g r o u p o f b a c t e r i o c i n s i s l e s s s t u d i e d .

F o r i n s t a n c e , h o w t h e s p e c i f i c p r o t e i n d e g r a d a t i o n i s

p e r f o r m e d a n d c o n t r o l l e d i n t h e f o r m a t i o n o f a c l a s s I I e

a n t i m i c r o b i a l p e p t i d e i s y e t u n d i s c o v e r e d .

C o n c e r n i n g c l a s s I V b a c t e r i o c i n s , t h e y d i f f e r f r o m t h e

c l a s s I I b a c t e r i o c i n s i n s e v e r a l a s p e c t s . T h e c l a s s I V

b a c t e r i o c i n s a r e p o s t t r a n s l a t i o n a l l y m o d i f i e d d i f f e r e n t f r o m

t h e l a n t i b i o t i c s , t h e y a r e p r o d u c e d b y m o r e c o m p l e x

s y n t h e s i z i n g m a c h i n e r y a n d t h e y a r e c l o s e d i n a c y c l i c

s t r u c t u r e . S u c h c h a r a c t e r i s t i c s m a k e i t r e a s o n a b l e t o p l a c e

t h e m i n a s e p a r a t e c l a s s ( 6 0 ) .

G e n e t i c f e a t u r e s f o r b i o s y n t h e s i s o f m o s t c l a s s I I

b a c t e r i o c i n s a r e r e l a t i v e l y c o n s e r v e d . G e n e s i n v o l v e d i n

i m m u n i t y a n d i n t r a n s p o r t a r e o f t e n c l o s e l y a s s o c i a t e d w i t h

t h e b a c t e r i o c i n s t r u c t u r a l g e n e ( s ) . F o r s o m e b a c t e r i o c i n

s y s t e m s , t h e i r b i o s y n t h e s i s i s r e g u l a t e d b y a 3 - c o m p o n e n t

r e g u l a t o r y s y s t e m c o n s i s t i n g o f a r e g u l a t o r y p e p t i d e -

p h e r o m o n e , a s e n s o r ( h i s t i d i n e p r o t e i n k i n a s e ) , a n d a

r e g u l a t o r p r o t e i n ( r e s p o n s e r e g u l a t o r ) ( 6 1 , 6 2 ) . F o r b a c t e r i a l

s t r a i n s w i t h m u l t i p l e b a c t e r i o c i n s ( e . g . , p l a n t a r i c i n E F a n d

p l a n t a r i c i n J K ) ( 6 3 ) , t h e i r g e n e s a r e o f t e n c l u s t e r e d a n d

t h e y s h a r e t h e s a m e r e g u l a t o r y a n d t r a n s p o r t s y s t e m s b u t

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B a c t e r i o c i n s f r o m L a c t i c A c i d B a c t e r i a 6 7 9

c a n a l s o b e d i s p e r s e d o n d i f f e r e n t l o c a t i o n s ( e . g . ,

e n t e r o c i n s P , L 5 0 , a n d Q ( 6 4 ) .

M o s t p e p t i d e - b a c t e r i o c i n g e n e s e n c o d e a p r e b a c t e r i o c i n

w i t h a n N - t e r m i n a l l e a d e r w h i c h i s r e m o v e d d u r i n g t h e

e x p o r t i n g p r o c e s s . T h e m o s t c o m m o n l e a d e r i s t h e s o -

c a l l e d d o u b l e g l y c i n e - l e a d e r , a p e p t i d e s e q u e n c e v a r y i n g

b e t w e e n 1 6 - 3 0 r e s i d u e s i n l e n g t h e m b e d d i n g s o m e

c o n s e n s u s r e s i d u e s i n c l u d i n g t h e d o u b l e - g l y c i n e r e s i d u e s

a t t h e c l e a v a g e s i t e . A f e w b a c t e r i o c i n s e m p l o y a s e c - l i k e

l e a d e r a n d t h e r e f o r e u s e t h e m o r e g e n e r a l s e c r e t o r y s y s t e m

( s e c ) f o r e x t e r n a l i z a t i o n . A l l t h e d o u b l e - g l y c i n e l e a d e r

c o n t a i n i n g c l a s s I I b a c t e r i o c i n s a r e s e c r e t e d b y a d e d i c a t e d

A B C t r a n s p o r t e r w i t h t h e s u p p o r t o f a n a c c e s s o r y p r o t e i n .

T h e r o l e o f t h e a c c e s s o r y p r o t e i n i n t h e b a c t e r i o c i n

t r a n s p o r t i s u n k n o w n . I t h a s b e e n s h o w n t h a t t h e a c c e s s o r y

p r o t e i n ( L c n D ) o f l a c t o c o c c i n A i s f o u n d t o g e t h e r w i t h t h e

t r a n s p o r t c o m p l e x o b t a i n e d f r o m t h e m e m b r a n e f r a c t i o n ,

b u t i n a d d i t i o n a t r u n c a t e d c y t o p l a s m i c a l l y l o c a t e d f o r m o f

t h e p r o t e i n , L c n D i s r e q u i r e d f o r t h e e x t e r n a l i z a t i o n o f t h e

b a c t e r i o c i n ( 6 5 , 6 6 ) . T h e A B C t r a n s p o r t e r e m b r a c e s a n N -

t e r m i n a l p r o t e o l y t i c d o m a i n t h a t s p e c i f i c a l l y r e m o v e s t h e

d o u b l e - g l y c i n e l e a d e r s e q u e n c e c o n c o m i t a n t w i t h t h e

e x t e r n a l i z a t i o n o f t h e b a c t e r i o c i n a s a l s o s e e n i n a f e w

l a n t i b i o t i c s ( 3 4 ) . D i f f e r e n t f r o m t h e l a n t i b i o t i c s w h i c h

i n v o l v e a d e d i c a t e d A B C - t r a n s p o r t e r s f o r e x p o r t , s o m e

c l a s s I I b a c t e r i o c i n s a r e s e c r e t e d b y t h e g e n e r a l s e c s y s t e m

( 6 7 - 7 0 ) .

L i k e t h e l a n t i b i o t i c s , t h e g e n e s f o r c l a s s I I b a c t e r i o c i n s

a r e f r e q u e n t l y f o u n d o n p l a s m i d s o r m o v a b l e g e n e t i c

e l e m e n t s , w h i c h m a y e x p l a i n t h a t s i m i l a r o r i d e n t i c a l

b a c t e r i o c i n s a r e f o u n d i n t h e d i f f e r e n t s p e c i e s t h a t i n c l u d e s

s o m e p e d i o c i n - l i k e b a c t e r i o c i n s s u c h a s t h e t w o i d e n t i c a l

b a c t e r i o c i n s c u r v a c i n A ( 7 1 ) f o u n d i n L b . c u r v a t u s a n d

s a k a c i n A ( 7 2 ) f o u n d i n L b . s a k e i .

I n t w o r e c e n t r e v i e w a r t i c l e s t h e m o s t c o m m o n c l a s s I I

b a c t e r i o c i n s a r e l i s t e d ( 4 0 , 7 3 , 7 4 ) .

T a b l e 1 . C l a s s I I d l e a d e r l e s s b a c t e r i o c i n s

N a m e P r o d u c e r N u m b e r o f a m i n o a c i d s r e s i d u e s R e f e r e n c e

A u r e o c i n A 5 3 S t a p h . a u r e u s 5 1 ( 1 9 0 )

A u r e o c i n A 7 0

S t a p h . a u r e u s

A u r A : 3 1

A u r B : 3 0

A u r C : 3 1

A u r D : 3 1

( 1 9 1 )

E n t e r o c i n L 5 0

( E n t e r o c i n I )

E . f a e c i u m

L 5 0 A : 4 3

L 5 0 B : 4 2

( 1 2 9 , 1 9 2 )

E n t e r o c i n Q E . f a e c i u m 3 4 ( 2 7 )

L a c t i c i n Q L c . l a c t i s 5 3 ( 1 9 3 )

L s b B L c . l a c t i s 3 0 ( 1 2 6 )

E n t e r o c i n E . f a e c a l i s 4 4 ( 1 9 4 )

E J 9 7 E n t e r o c i n R J - 1 1 E . f a e c a l i s 4 4 ( 1 9 5 )

T a b l e 2 . C l a s s I I e b a c t e r i o c i n s ; a n t i m i c r o b i a l p e p t i d e s ( A M P ) d e r i v e d f r o m l a r g e r p r o t e i n s

N a m e P r o d u c e r

P r o t e i n ; p r e c u r s o r o f t h e

a n t i m i c r o b i a l p e p t i d e

R e s i d u e p o s i t i o n o f t h e f o r m a t i o n o f A M P

( N u m b e r o f a m i n o a c i d r e s i d u e s )

R e f e r e n c e

H P H . p y l o r i R i b o s o m a l p r o t e i n L 1 2 - 2 0 ( 1 9 ) ( 1 3 7 )

P r o p i o n i c i n F P . f r e u d e n r e c h i i O r f o f 2 5 5 a a 1 0 2 - 1 4 5 ( 4 3 ) ( 1 3 8 )

C l o s t i c i n 5 7 4 C . t y r o b u t y r i c u m O r f o f 3 0 9 a a 2 2 8 - 3 0 9 ( 8 2 ) ( 1 5 8 )

P A M P P . j e n s e n i i O r f o f 2 2 5 a a 1 6 2 - 2 2 5 ( 6 4 ) ( 1 9 6 )

T a b l e 3 . C l a s s I V c y c l i c b a c t e r i o c i n s

N a m e P r o d u c e r

N u m b e r o f

a m i n o a c i d r e s i d u e s

R e f e r e n c e

G a s s e r i c i n A L b . g a s s e r i 5 8 ( 1 9 7 )

R e u t e r i c i n 6 L b . r e u t e r i 5 8 ( 1 5 7 )

E n t e r o c i n A S - 4 8

E n t e r o c i n 4

E . f a e c a l i s 7 0 ( 1 4 6 , 1 4 9 , 1 9 7 )

C i r c u l a r i n A C . b e i j e r i n c k i i 6 9 ( 1 5 8 , 1 9 7 )

B u t y r i v i b r i o c i n A R 1 0 B u t y r i v i b r i o f i b r i s o l v e n s 5 1 ( 1 9 8 )

S u b t i l o s i n B . s u b t i l i s 3 2 ( 1 0 9 , 1 4 2 )

U b e r o l y s i n S . u b e r i s 7 0 ( 1 9 9 )

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6/16

6 8 0 I . F . N e s e t a l .

T h e c l a s s I I a : P e d i o c i n - l i k e b a c t e r i o c i n s C l a s s I I a i s

t h e l a r g e s t b a c t e r i o c i n g r o u p a n d c o n s i s t s o f t h e s o - c a l l e d

p e d i o c i n - l i k e b a c t e r i o c i n s , w h i c h h a v e a s t r o n g a b i l i t y t o

k i l l l i s t e r i a ( 1 4 , 7 5 ) . T h e y a r e p r o d u c e d b y a v a r i e t y o f

l a c t i c a c i d b a c t e r i a a n d m o r e t h a n 3 0 d i f f e r e n t c l a s s I I a

p e d i o c i n - l i k e b a c t e r i o c i n s h a v e b e e n f o u n d i n d i f f e r e n t

s p e c i e s a n d g e n e r a . T h e f i r s t p e d i o c i n - l i k e b a c t e r i o c i n s t h a t

w e r e i d e n t i f i e d a n d t h o r o u g h l y c h a r a c t e r i z e d w e r e

p e d i o c i n P A - 1 ( 7 6 - 7 8 ) , e n t e r o c i n A ( 7 9 ) , l e u c o c i n A - U A L

1 8 7 ( 8 0 ) , m e s e n t e r i c i n Y 1 0 5 ( 8 1 ) , s a k a c i n P ( 7 1 ) , a n d

c u r v a c i n A ( a l s o c a l l e d s a k a c i n A ) ( 1 4 ) . M o r e i n f o r m a t i o n

o f t h e s e b a c t e r i o c i n s a n d o t h e r s i s r e f e r r e d t o a r e c e n t

r e v i e w ( 4 7 ) . T h e c l a s s I I a c o n s t i t u t e s a g r o u p o f b a c t e r i o c i n s

t h a t n o r m a l l y s h a r e m o r e t h a n 4 0 % a m i n o a c i d s e q u e n c e

h o m o l o g y , a n d s o m e c o n s e r v e d m o t i f s t h a t i n c l u d e t h e

s e q u e n c e ( Y G N G V ) a n d a c y s t e i n e d i s u l f i d e b r i d g e i n

t h e i r N - t e r m i n a l h a l f . A p p a r e n t l y t h e y k i l l t h e c e l l s b y

p e r m e a b i l i z i n g t h e t a r g e t m e m b r a n e ( 8 2 - 8 5 ) . T h e n e c e s s i t y

o f t h e N - t e r m i n a l C y s - C y s b r i d g e s t r u c t u r e h a s b e e n

e x p e r i m e n t a l l y d e m o n s t r a t e d a n d b y r e d u c i n g t h e d i s u l f i d e

b o n d o r b y b r e a k i n g t h e s a m e d i s u l f i d e b o n d t h r o u g h

c h e m i c a l m o d i f i c a t i o n , t h e a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y i s

a b o l i s h e d a l m o s t c o m p l e t e l y ( 8 4 , 8 5 ) . R e c e n t l y , i t w a s

s u g g e s t e d t h a t e v e n t h e c l a s s I I a b a c t e r i o c i n s c a n b e

f u r t h e r s e p a r a t e d i n t o a t l e a s t f o u r g r o u p s b a s e d o n

s t r u c t u r a l d i f f e r e n c e s i n t h e C - t e r m i n a l h a l f o f t h e p e p t i d e s

( 8 6 ) .

D e s p i t e t h e s t r o n g a m i n o a c i d s e q u e n c e s i m i l a r i t i e s i n

t h e i r N - t e r m i n a l h a l f o f t h e p e d i o c i n - l i k e b a c t e r i o c i n s , t h e y

s u r p r i s i n g l y d i f f e r i n t h e i r r e l a t i v e a c t i v i t y a n d t a r g e t

s p e c i f i c i t y a g a i n s t d i f f e r e n t o r g a n i s m s ( 1 4 , 7 4 , 8 7 ) . T h e C -

t e r m i n a l h a l f o f t h e m o l e c u l e s i s i m p o r t a n t f o r t h e

d i f f e r e n c e s i n k i l l i n g a b i l i t y o b s e r v e d b e t w e e n t h e d i f f e r e n t

b a c t e r i o c i n s i n t h i s g r o u p . I t h a s b e e n c o n c l u s i v e l y s h o w n

t h a t t h e p r e s e n c e o f a c y s t e i n b r i d g e i n t h e C - t e r m i n a l h a l f

o f c l a s s I I a b a c t e r i o c i n s s t a b i l i z e a l o o p s t r u c t u r e t h a t

a p p e a r s t o b e c r i t i c a l f o r i t s a c t i v i t y . S u c h a f o r c e d l o o p

s t r u c t u r e i n t h e C - t e r m i n a l h a l f c o n t r i b u t e s t o e n h a n c e d

s p e c i f i c a c t i v i t y a n d h e a t - s t a b i l i t y a s w e l l a s t o b r o a d e n t h e

t a r g e t s p e c i f i c i t y ( 8 8 ) .

T h e i m m u n i t y g e n e s o f c l a s s I I a b a c t e r i o c i n s c o d e f o r

f a i r l y s m a l l p r o t e i n s o f a b o u t l e s s t h a n 1 0 0 a n d u p t o

a p p r o x i m a t e l y 1 5 0 a m i n o a c i d r e s i d u e s . T h e i m m u n i t y

p r o t e i n s s h a r e l e s s h o m o l o g y t h a n w h a t i s o b s e r v e d

b e t w e e n t h e i r r e s p e c t i v e b a c t e r i o c i n s . T h e i n d i v i d u a l

i m m u n i t y p r o t e i n s a r e h i g h y s p e c i f i c f o r p r o t e c t i o n a g a i n s t

t h e i r c o g n a t e b a c t e r i o c i n s b u t a f e w s h a r e h o m o l o g y a n d

d i s p l a y s o m e c r o s s p r o t e c t i o n f o r n o n e - c o g n a t e c l a s s I I a

b a c t e r i o c i n s ( 8 9 ) . B y s t u d y i n g h y b r i d b a c t e r i o c i n s a n d

t h e i r i m m u n i t y p r o t e i n s i t h a s b e e n s h o w n t h a t t h e C -

t e r m i n a l d o m a i n o f c l a s s I I a b a c t e r i o c i n s i s i n v o l v e d b o t h

i n s p e c i f i c r e c o g n i t i o n o f t h e C - t e r m i n a l p a r t o f c o g n a t e

i m m u n i t y p r o t e i n s a n d i n d e t e r m i n i n g t h e a n t i m i c r o b i a l

s p e c t r u m ( 9 0 , 9 1 ) .

S e q u e n c e a n d s t r u c t u r a l a n a l y s i s h a v e c o n c l u d e d t h a t

t h e s e b a c t e r i o c i n s a r e c o m p o s e d o f a c o n s e r v e d a n d c a t i o n i c

N - t e r m i n a l d o m a i n a n d a h y d r o p h o b i c / a m p h i p h i l i c a n d

l e s s c o n s e r v e d C - t e r m i n a l d o m a i n w h i c h i s l i n k e d w i t h t h e

N - t e r m i n a l d o m a i n b y a f l e x i b l e h i n g e . C o n s t r u c t i o n o f

h y b r i d b a c t e r i o c i n s c o n c l u d e d t h a t t h e C - t e r m i n a l p a r t w a s

i n v o l v e d i n t h e t a r g e t s p e c i f i c i t y ( 8 8 , 9 0 , 9 2 ) . T h e 3 -

d i m e n s i o n a l s t r u c t u r e o f c a r n o b a c t e r i o c i n B 2 ( 9 3 ) , l e u c o c i n

A ( 9 4 ) , a n d 2 v a r i a n t s o f s a k a c i n P ( 9 5 ) i n m e m b r a n e

m i m i c k i n g s o l v e n t h a s b e e n a n a l y z e d b y n u c l e a r m a g n e t i c

r e s o n a n c e ( N M R ) . I t w a s s h o w n t h a t t h e c o n s e r v e d N -

t e r m i n a l p a r t w a s s t r u c t u r e d i n a 3 - s t r a n d e d a n t i p a r a l l e l -

s h e e t - l i k e s t r u c t u r e s u p p o r t e d b y t h e p r e s e n c e o f t h e

c o n s e r v e d N - t e r m i n a l d i s u l f i d e b r i d g e . C o m p u t e r a n a l y s i s

s u g g e s t e d t h a t t h e - s h e e t s t r u c t u r e w a s f o l l o w e d b y a

c e n t r a l w e l l - c o n s e r v e d a m p h i p h i l i c - h e l i x a n d a n

e x t e n d e d C - t e r m i n a l a m i n o a c i d s e q u e n c e t h a t f o l d s b a c k

o n t o t h e h e l i c a l r e g i o n . A h i n g e r e g i o n e x i s t s i n t h e

i n t e r f a c e b e t w e e n t h e N - t e r m i n a l a n d t h e c e n t r a l d o m a i n s .

F i g u r e 2 s h o w s a m o d e l o f t h e s t r u c t u r e a n d o r i e n t a t i o n o f

t h e c l a s s I I a b a c t e r i o c i n s i n t h e m e m b r a n e - m i m i c k i n g

e n v i r o n m e n t .

T h e m a j o r d i f f e r e n c e i n t h e p r i m a r y s t r u c t u r e i s f o u n d i n

t h e i r C - t e r m i n a l p a r t ; t h i s d i f f e r e n c e c a u s e s g r e a t v a r i a t i o n s i n

t h e i r a n t i m i c r o b i a l e f f i c i e n c y a s w e l l a s i n h i b i t o r y s p e c t r a .

A s m e n t i o n e d a l r e a d y , t h e s t r o n g e s t a n t i b a c t e r i a l b a c t e r i o c i n s

h a v e a n a d d i t i o n a l C - t e r m i n a l d i s u l f i d e b r i d g e . T h e a b s e n c e

o f t h e C - t e r m i n a l d i s u l f i d e b r i d g e m a k e s t h e a n t i m i c r o b i a l

a c t i v i t y m o r e t e m p e r a t u r e - d e p e n d e n t , s u c h b a c t e r i o c i n s a r e

c o n s e q u e n t l y c o m p r o m i s e d a t t h e e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s

( a b o v e 3 5

o

C ) . T h e i m p o r t a n c e f o r a s t r o n g a n t i m i c r o b i a l

a c t i v i t y b y t h e p r e s e n c e o f t h e C - t e r m i n a l c y s t e i n e

b r i d g i n g w a s c o n c l u s i v e l y d e m o n s t r a t e d b y r e m o v a l o r

i n t r o d u c t i o n o f s u c h a b r i d g e i n p e d i o c i n P A - 1 a n d s a k a c i n

P , r e s p e c t i v e l y ( 8 8 ) . I t w a s n o t e d t h a t t h e i n t r o d u c t i o n o f

t h e C - t e r m i n a l b r i d g e i n t o s a k a c i n P ( w h i c h l a c k s t h e

b r i d g e ) n o t o n l y b r o a d e n e d t h e t a r g e t c e l l s p e c i f i c i t y b u t

a l s o m a d e i t 1 0 t o 2 0 t i m e s m o r e p o t e n t t h a n t h e w i l d - t y p e

a n d t h e a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y w a s l e s s i n f l u e n c e d b y

t e m p e r a t u r e v a r i a t i o n ( s a m e p o t e n c y a t 2 0 a n d 3 7

o

C ) ,

R e c i p r o c a l e f f e c t s o n t a r g e t c e l l s p e c i f i c i t y a n d t h e

t e m p e r a t u r e - d e p e n d e n t p o t e n c y w e r e o b s e r v e d b y r e m o v i n g

t h e C - t e r m i n a l d i s u l f i d e b r i d g e f r o m p e d i o c i n P A - 1 ( w h i c h

n a t u r a l l y c o n t a i n s t h e b r i d g e ) ( 8 8 ) . S i n c e m o s t c l a s s I I a

b a c t e r i o c i n s d o n o t h a v e t h i s C - t e r m i n a l b r i d g e , m a n y o f

t h e m i n s t e a d h a v e r e p l a c e d i t w i t h a t r y p t o p h a n r e s i d u e

l o c a t e d n e a r t h e C - t e r m i n a l e n d t h a t s e e m s a l s o t o s t a b i l i z e

t h e p r o p o s e d C - t e r m i n a l f o l d - b a c k s t r u c t u r e i n a m a n n e r

s i m i l a r t o t h e d i s u l p h i d e b r i d g e , s u g g e s t i n g t h a t t h e

t r y p t o p h a n r e s i d u e c a n p o s i t i o n i t s e l f i n t h e m e m b r a n e

w a t e r i n t e r f a c e a n d t h e r e b y e n f o r c e t h e i m p o r t a n t C -

t e r m i n a l h a i r p i n s t r u c t u r e ( 9 6 ) .

F i g . 2 . M o d e l o f t h e i n s e r t i o n o f p e d i o c i n - l i k e b a c t e r i o c i n s

( c l a s s I I a ) i n t o t a r g e t m e m b r a n e s .

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B a c t e r i o c i n s f r o m L a c t i c A c i d B a c t e r i a 6 8 1

R a n d o m m u t a g e n e s i s h a s b e e n p e r f o r m e d o n

m e s e n t e r i c i n Y 1 0 5 . T e n s i n g l e - m u t a n t s r a n d o m l y d e r i v e d

c o v e r i n g o v e r t h e e n t i r e l e n g t h o f t h e m o l e c u l e w e r e

o b t a i n e d a n d a l l s h o w e d r e d u c e d a c t i v i t y c o m p a r e d t o t h e

w i l d - t y p e m o l e c u l e , i m p l y i n g t h a t m o s t p a r t o f

m e s e n t e r i c i n Y 1 0 5 i s i m p o r t a n t f o r t h e a n t i m i c r o b i a l

a c t i v i t y ( 9 7 ) . T h e u s e o f v a r i o u s 1 5 - m e r f r a g m e n t s o f

p e d i o c i n P A - 1 , i d e n t i f i e d a s p e c i f i c f r a g m e n t f r o m t h e

h i n g e r e g i o n ( r e s i d u e 2 0 ) t o t h e C - t e r m i n a l e n d ( r e s i d u e

3 4 ) w h i c h s t r o n g l y i n h i b i t e d t h e a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y o f

p e d i o c i n P A - 1 , s u g g e s t i n g t h a t t h i s f r a g m e n t s o m e h o w

s p e c i f i c a l l y p r e v e n t e d t h e f u l l - l e n g t h b a c t e r i o c i n t o i n t e r a c t

w i t h t h e t a r g e t b a c t e r i u m . W e c o u l d e n v i s a g e t h a t t h i s

i n h i b i t i o n c o u l d b e d u e t o c o m p e t i t i o n f o r r e c e p t o r s i t e a s

s e e n w i t h s o m e o f t h e l a n t i b i o t i c s . T h e e x i s t e n c e o f a

s p e c i f i c r e c e p t o r o n t a r g e t c e l l s f o r o n e - p e p t i d e b a c t e r i o c i n s

t h a t i n c l u d e t h e c l a s s I I a b a c t e r i o c i n s h a s n o w b e e n

d e m o n s t r a t e d a n d w i l l b e d i s c u s s e d i n a n o t h e r s e c t i o n o f

t h i s r e v i e w ( 9 8 ) .

T h e c l a s s I I b : T w o - p e p t i d e b a c t e r i o c i n s A s m e n t i o n e d

a l r e a d y , s e v e r a l t w o - p e p t i d e b a c t e r i o c i n s h a v e b e e n

i d e n t i f i e d f o r b o t h l a n t i b i o t i c s ( c l a s s I ) a n d n o n - l a n t i b i o t i c s

( c l a s s I I ) ( 9 9 ) . I n t h i s s e c t i o n , o n l y t w o - p e p t i d e c l a s s I I

b a c t e r i o c i n s a r e d i s c u s s e d .

I n o r d e r t o i d e n t i f y a t w o - p e p t i d e b a c t e r i o c i n , t h r e e

c r i t e r i a s h o u l d b e m e t : ( i ) b o t h p e p t i d e s a r e r e q u i r e d t o

o b t a i n f u l l a c t i v i t y a n d t h e i n d i v i d u a l p e p t i d e s d i s p l a y l i t t l e

o r n o a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y , i i ) o n e i m m u n i t y p r o t e i n i s

s u f f i c i e n t t o c o n f e r i m m u n i t y , a n d i i i ) t h e g e n e t i c o r g a n i z a -

t i o n o f a t w o - p e p t i d e b a c t e r i o c i n s y s t e m i n c l u d e s t w o

c o n s e c u t i v e b a c t e r i o c i n s t r u c t u r a l g e n e s e n c o d i n g t h e

i n d i v i d u a l p e p t i d e s , f o l l o w e d b y a s i n g l e i m m u n i t y g e n e .

A l t h o u g h t h e p r e s e n c e o f b o t h p e p t i d e s i s i m p o r t a n c e

f o r f u l l a c t i v i t y f o r t w o - p e p t i d e b a c t e r i o c i n s ( 1 0 0 - 1 1 2 ) t h e

i n d i v i d u a l p e p t i d e s c a n , i n s o m e c a s e s , e x e r t m o d e s t

r e s i d u a l a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y . P u r i f i c a t i o n o f t h e

i n d i v i d u a l p e p t i d e s o f a c l a s s I I b b a c t e r i o c i n i s f r e q u e n t l y

t r o u b l e s o m e a s t h e y o f t e n s h a r e s e v e r a l p h y s i c o c h e m i c a l

p r o p e r t i e s , e . g . , b e i n g s m a l l , c a t i o n i c , a n d h y d r o p h o b i c /

a m p h i p h i l i c , c a u s i n g c o n t a m i n a t i o n o f b o t h p e p t i d e s i n t h e

i n d i v i d u a l p u r i f i e d p e p t i d e f r a c t i o n s . I n o r d e r t o c o n f i r m

r e s i d u a l a c t i v i t y i n o n e o f t h e p e p t i d e s s u c h e x p e r i m e n t s

s h o u l d b e p e r f o r m e d w i t h i n d i v i d u a l l y c l o n e d e n t i t i e s o r

c h e m i c a l l y s y n t h e s i z e d o n e s b e f o r e t e s t i n g .

L a c t o c o c c i n G w a s t h e f i r s t b a c t e r i o c i n t h a t w a s

i d e n t i f i e d a n d p r o v e n t o b e a t w o - p e p t i d e b a c t e r i o c i n

( 1 1 3 ) . I t s a c t i v i t y d e p e n d s o n t h e c o m p l e m e n t a r y a c t i o n o f

t w o p e p t i d e s , t e r m e d - a n d - p e p t i d e s . T h e - a n d -

p e p t i d e s c a n b i n d i n d e p e n d e n t l y a n d s t r o n g l y t o t h e t a r g e t

c e l l s u r f a c e b u t t h e a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y r e q u i r e s t h e

c o m p l e m e n t a r y a c t i o n o f b o t h p e p t i d e s i n a s t o i c h i o m e t r i c

m o l a r r a t i o o f 1 : 1 i n o r d e r t o e x e r t m a x i m u m a n t i m i c r o b i a l

a c t i v i t y . T h e i n d i v i d u a l p e p t i d e s o f l a c t o c o c c i n G d o n o t

e x e r t a n y m e a s u r a b l e a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y ( 1 1 3 , 1 1 4 ) .

B i o l o g i c a l l y a c t i v e a n d s y n t h e t i c l a c t o c o c c i n G w a s u s e d

t o s t u d y t h e m o d e o f a c t i o n o n s e n s i t i v e L c . l a c t i s c e l l s .

O n c e b o u n d t o a b a c t e r i a l c e l l s u r f a c e , t h e p e p t i d e s c a n n o t

b e d i s p l a c e d f r o m t h e s u r f a c e o f o n e c e l l t o a n o t h e r c e l l

( 1 1 4 ) .

D i s p l a y i n g t h e p e p t i d e s e q u e n c e s o n a n E d m u n d s o n -

h e l i c a l w h e e l a n a l y s i s , s u g g e s t s t h a t t h e i n d i v i d u a l

p e p t i d e s c o n t a i n a n a m p h i p h i l i c s t r e t c h i n t h e i r N - t e r m i n a l

a n d m i d - r e g i o n s a s o b s e r v e d f o r o t h e r c l a s s s I I b a c t e r i o c i n s

( 1 1 3 ) . C i r c u l a r d i c h r o i s m ( C D ) s t u d i e s o f t h e s e p e p t i d e s

s t r o n g l y s u g g e s t t h a t t h e y a r e u n s t r u c t u r e d i n w a t e r b u t a r e

c o n v e r t e d t o - h e l i c a l s t r u c t u r e s i n m e m b r a n e - m i m i c k i n g

s o l v e n t s ( 1 1 5 ) . O t h e r t w o - p e p t i d e b a c t e r i o c i n s s u c h a s

p l a n t a r i c i n E F a n d p l a n t a r i c i n J K s h o w v e r y m u c h t h e

s a m e p h y s i c o c h e m i c a l a n d a c t i v i t y p r o p e r t i e s a s s e e n w i t h

p l a n t a r i c i n G p e p t i d e s a l t h o u g h n o n e o f t h e p e p t i d e s s h a r e

a n y s i g n i f i c a n t s e q u e n c e h o m o l o g y ( 1 0 1 , 1 1 1 , 1 1 6 )

I t h a s b e e n s h o w n t h a t t h e l a c t o c o c c i n G p e p t i d e s s h o w

s i g n i f i c a n t s e q u e n c e h o m o l o g y w i t h t h e 2 t w o - p e p t i d e

e n t e r o c i n 1 0 7 1 f r o m E . f a e c a l i s a n d l a c t o c o c c i n Q f r o m

L c . l a c t i s ( 1 0 6 , 1 1 7 ) . H o w e v e r , i t w a s s u r p r i s i n g t o o b s e r v e

t h a t t h e s e t w o - p e p t i d e b a c t e r i o c i n s v a r i e d s o m u c h i n

t a r g e t s p e c i f i c i t y . A n a n a l y s i s o f e n t e r o c i n 1 0 7 1 a n d

l a c t o c o c c i n G b y s i t e - d i r e c t e d m u t a g e n e s i s c o n c l u d e d t h a t

b o t h t h e - a n d - p e p t i d e s i n f l u e n c e d t h e t a r g e t s p e c i f i c i t y

b u t t h e N - t e r m i n a l a m i n o a c i d r e s i d u e s i n - p e p t i d e s w e r e

e s p e c i a l l y i m p o r t a n t ( 1 1 8 ) .

T h e i n d i v i d u a l p e p t i d e s o f c l a s s I I b b a c t e r i o c i n s s h a r e

m a n y p h y s i c o c h e m i c a l p r o p e r t i e s o f t h e o n e - p e p t i d e

b a c t e r i o c i n s b y b e i n g a m p h i p h i l i c / h y d r o p h o b i c a n d c a t i o n i c

a n d a l s o p o s s e s s a s i m i l a r m e c h a n i s m o f b a c t e r i a l k i l l i n g ,

i . e . , t h r o u g h p e r m e a b i l i z a t i o n o f t h e t a r g e t m e m b r a n e . T h e

c o m p l e m e n t a r y a c t i v i t y o f b o t h p e p t i d e s o f s o m e c l a s s I I b

b a c t e r i o c i n s i s q u i t e p o t e n t a n d c a n k i l l s e l e c t e d t a r g e t

b a c t e r i a a t p i c o - t o n a n o - m o l a r c o n c e n t r a t i o n s , w h i l e t h e

i n d i v i d u a l p e p t i d e s a r e n o t a c t i v e a t a l l o r o n l y d i s p l a y

s o m e a c t i v i t y a t m i c r o m o l a r c o n c e n t r a t i o n s . I t i s t e m p t i n g

t o s u g g e s t t h a t t h e t w o - p e p t i d e b a c t e r i o c i n s d o a c t

s p e c i f i c a l l y o n a t a r g e t s i t e i n a m a n n e r a s s e e n w i t h

l a n t i b i o t i c s a n d t h e o n e - p e p t i d e c l a s s I I b a c t e r i o c i n s ( s e e

b e l o w ) . A c o m p l e x o f - a n d - p e p t i d e s p r o b a b l y f o r m s a

t r a n s m e m b r a n e p o r e t h a t c o n d u c t s m o n o v a l e n t c a t i o n s

i n c l u d i n g p o t a s s i u m i o n s b u t n o t p r o t o n s , a n d e v e n t u a l l y

l e a d s t o c e l l d e a t h o f t a r g e t b a c t e r i a ( 1 1 4 , 1 1 9 ) . T o d a y , w e

d o n o t f u l l y u n d e r s t a n d t h e m o d e o f a c t i o n o f t h e t w o -

p e p t i d e b a c t e r i o c i n s b u t h o p e f u l l y m o r e i n f o r m a t i o n w i l l

b e a v a i l a b l e i n t h e n e a r f u t u r e .

C l a s s I I c : T h e u n s o r t e d b a c t e r i o c i n s A s m e n t i o n e d

e a r l i e r a g r e a t v a r i e t y o f b a c t e r i o c i n s e x i s t w i t h i n c l a s s I I

b a c t e r i o c i n s a n d i t h a s t h e r e f o r e n o t b e e n p o s s i b l e t o f i n d

u n i f y i n g c r i t e r i a f o r s u b g r o u p i n g a l l b a c t e r i o c i n s .

C o n s e q u e n t l y , t h o s e c l a s s I I b a c t e r i o c i n s t h a t d o n o t f a l l

w i t h i n a n y o f t h e o t h e r 4 c l a s s I I s u b g r o u p s , a r e g r o u p e d

t o g e t h e r i n c l a s s I I c ( 1 2 0 ) . L a c t o c o c c i n A w a s o n e t h e

v e r y f i r s t b a c t e r i o c i n s i n L c . l a c t i s t h a t w a s b i o c h e m i c a l l y

c h a r a c t e r i z e d . L a c t o c o c c i n A d o e s n o t s h a r e a n y

s i g n i f i c a n t s e q u e n c e h o m o l o g y w i t h o t h e r b a c t e r i o c i n s

( 1 2 1 ) . L a c t o c o c c i n A i s a b u n d a n t a m o n g l a c t o c o c c i a n d

h a s v e r y n a r r o w t a r g e t s p e c i f i c i t y , i t k i l l s o n l y o t h e r

l a c t o c o c c i b u t t h e l e t h a l p o t e n c y c a n v a r y a t l e a s t 1 0 0 - f o l d

b e t w e e n d i f f e r e n t t a r g e t l a c t o c o c c i . T h i s m a k e s i t e v e n

m o r e s u r p r i s i n g t h a t t h e t a r g e t ( r e c e p t o r ) f o r t h e a c t i v i t y o f

l a c t o c o c c i n A i s t h e s a m e a s f o r t h e c l a s s I I a b a c t e r i o c i n s ,

n a m e l y t h e m a n n o s e P T S . I t h a s b e e n c o n c l u s i v e l y s h o w n

t h a t l a c t o c o c c i n A d o e s k i l l e x c l u s i v e l y o t h e r l a c t o c o c c i ,

w h i l e p e d i o c i n - l i k e b a c t e r i o c i n s d o n o t k i l l l a c t o c o c c i a t a l l

( 9 8 ) . A n u m b e r o f c l a s s I I c b a c t e r i o c i n s a r e l i s t e d i n a

r e c e n t r e v i e w ( 7 4 ) .

8/10/2019 Nes Et Al Bacteriocin Review 2007 With Yoon

8/16

6 8 2 I . F . N e s e t a l .

C l a s s I I d : L e a d e r l e s s b a c t e r i o c i n s L e a d e r l e s s b a c t e r i o c i n s

h a v e b e e n f o u n d a m o n g s e v e r a l G r a m - p o s i t i v e b a c t e r i a .

S u c h p e p t i d e s w e r e f i r s t i d e n t i f i e d i n S t r e p t o c o c c u s a n d

S t a p h y l o c o c c u s ( 1 2 2 , 1 2 3 ) a s h e m o l y t i c p e p t i d e s b u t t h e y

a r e a p p a r e n t l y a l s o b a c t e r i c i d a l a s s e e n w i t h t h e l a n t i b i o t i c

c y t o l y s i n f o u n d i n E n t e r o c o c c u s f a e c a l i s ( 1 2 4 ) . S i n c e t h e n

o t h e r l e a d e r l e s s b a c t e r i o c i n s h a v e b e e n i d e n t i f i e d i n S .

a u r e u s , E . f a e c i u m , a n d L c . l a c t i s ( 1 2 5 - 1 2 7 ) ( s e e T a b l e 1 ) .

S o m e t i m e s h o m o l o g o u s l e a d e r l e s s b a c t e r i o c i n s a r e f o u n d

i n m u l t i p l e b u t n o t i d e n t i c a l c o p i e s ( 2 - 4 h o m o l o g o u s

p e p t i d e s ) e n c o d e d b y c o n s e c u t i v e g e n e s l o c a t e d i n a n

o p e r o n s t r u c t u r e . T h e l e a d e r l e s s p e p t i d e s a r e s o m e h o w

s e c r e t e d b y A B C t r a n s p o r t e r s a n d t h e p r o d u c e r s a r e

p r o t e c t e d f r o m t h e i r l e a d e r l e s s b a c t e r i o c i n s b y a d e d i c a t e d

i m m u n i t y p r o t e i n o r b y t h e A B C t r a n s p o r t e r t h a t i s a l s o

i n v o l v e d i n t h e b a c t e r i o c i n s e c r e t i o n ( 1 2 6 , 1 2 8 , 1 2 9 ) .

I t i s i n t e r e s t i n g t o n o t e t h a t t h e i n d i v i d u a l p e p t i d e s e x e r t

s o m e a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y b u t b y a d d i n g t h e c o m p l e -

m e n t a r y p e p t i d e s t h e a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y i n c r e a s e s i n a

s y n e r g i s t i c w a y n o t j u s t a d d i t i o n a l ( 6 4 , 1 2 7 ) . T h i s i s a l s o

t h e c a s e f o r a u r e o c i n 7 0 c o n s t i t u t i n g f o u r c o m p l e m e n t a r y

p e p t i d e s . T h e a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y o f s y n t h e s i z e d e n t e r o c i n

L 5 0 ( w r o n g l y n a m e d a s p e d i o c i n L 5 0 i n t h e f i r s t p u b l i c a -

t i o n ( 1 2 5 ) ) w a s t e s t e d a g a i n s t f o u r s u s c e p t i b l e b a c t e r i a

f r o m f o u r d i f f e r e n t g e n e r a . E n t e r o c i n L 5 0 e n c o m p a s s e s 2

p e p t i d e s L 5 0 A a n d L 5 0 5 t h a t s h a r e 7 2 % s e q u e n c e i d e n t i t y .

B o t h p e p t i d e s s h o w e d l o w b u t s i g n i f i c a n t a n t i b a c t e r i a l

a c t i v i t y t h a t v a r i e d c o n s i d e r a b l y b e t w e e n t h e f o u r t e s t e d

t a r g e t s t r a i n s , b u t L 5 0 A w a s c o n s i s t e n t l y t h e m o s t a c t i v e

o n e . W h e n t h e 2 p e p t i d e s w e r e c o m b i n e d i n e q u a l m o l a r

c o n c e n t r a t i o n , t h e a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y i n c r e a s e d 5 - t o 8 0 -

f o l d , c o m p a r e d w i t h t h e a c t i v i t y o f t h e L 5 0 A p e p t i d e a l o n e

( 1 2 8 , 1 2 9 ) .

T h e l e a d e r l e s s b a c t e r i o c i n s a r e f o u n d i n d i f f e r e n t g e n e r a

a m o n g t h e G r a m - p o s i t i v e b a c t e r i a , t h e y h a v e a f a i r l y b r o a d

a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y a n d s o m e m a y a l s o h a v e h e m o l y t i c

a c t i v i t y . A n i n t e r e s t i n g f e a t u r e i s t h a t s o m e o f t h e s e

p e p t i d e s a r e f o u n d i n m u l t i p l e b u t n o t i d e n t i c a l c o p i e s

e n c o d e d b y c o n s e c u t i v e o r f s . T h i s o b s e r v a t i o n s t r o n g l y

s u g g e s t s t h a t g e n e d u p l i c a t i o n h a s t a k e n p l a c e , a n d t h e

m i n o r s e q u e n c e a l t e r a t i o n s e v o l v e d h a v e m a d e t h e

b a c t e r i u m c a p a b l e t o p r o d u c e s t r o n g e r a n d m o r e e f f i c i e n t

a n t i m i c r o b i a l a c t i v e a n d s y n e r g i s t i c a l l y a c t i n g p e p t i d e s .

C l a s s I I e : L a r g e r p r o t e i n - d e r i v e d b a c t e r i o c i n s A n t i -

m i c r o b i a l p e p t i d e s p r o d u c e d b y a s p e c i f i c d e g r a d a t i o n o f

l a r g e r p r o t e i n s h a v e b e e n k n o w n f o r y e a r s . I n e u k a r y o t e s ,

i t h a s b e e n k n o w n t h a t l a c t o f e r r i n ( 1 3 0 ) , a n d d i f f e r e n t

h i s t o n e s ( 1 3 1 - 1 3 6 ) a r e s o u r c e s o f a n t i m i c r o b i a l p e p t i d e s .

I n r e c e n t y e a r s i t h a s a l s o b e e n s h o w n t h a t c e r t a i n

b a c t e r i a l p r o t e i n s c a n b e p r o c e s s e d o r d e g r a d e d p r o t e i n s t o

d e f i n e d a n t i m i c r o b i a l p e p t i d e s . I n H e l i c o b a c t e r p y l o r i a

r i b o s o m a l p r o t e i n i s p r o c e s s e d t o a n t i m i c r o b i a l p e p t i d e s

( 1 3 7 ) . A l s o , i t h a s b e e n s h o w n i n t w o c a s e s t h a t

d e g r a d a t i o n o f p r o t e i n s p r o d u c e s a n t i m i c r o b i a l p e p t i d e s i n

p r o p i o n i c a c i d b a c t e r i a ( 1 3 8 , 1 3 9 ) .

O n e o f t h e b e s t s t u d i e d b a c t e r i o c i n s d e r i v e d f r o m l a r g e

p r o t e i n s i s p r o p i o n i c i n F t h a t i s p r o d u c e d b y P r o p i o n i -

b a c t e r i u m f r e u d e n r e i c h i i ( 1 4 0 ) . T h e m a t u r a t i o n o f p r o p i o n i c i n

F i n v o l v e s b o t h N - a n d C - t e r m i n a l p r o c e s s i n g o f a 2 5 5 -

r e s i d u e l a r g e p r o t e i n ( P c f A ) o f w h i c h t h e a m i n o a c i d s 1 0 2 -

1 4 5 ( 4 3 r e s i d u e s ) r e p r e s e n t t h e m a t u r e b a c t e r i o c i n . M a t u r e

p r o p i o n i c i n F i s h y d r o p h o b i c w i t h a n e t n e g a t i v e c h a r g e

w h i c h i s u n u s u a l f o r b a c t e r i o c i n s . I t i s p o s s i b l e t h a t t h e

h y d r o p h o b i c n a t u r e o f p r o p i o n i c i n F e n a b l e s b i n d i n g t o t h e

c e l l e n v e l o p e , b u t i t i s t e m p t i n g t o s p e c u l a t e t h a t t h e

b a c t e r i o c i n m a y a t t a c k P . f r e u d e n r e i c h i i c e l l s b y b i n d i n g t o

a s p e c i f i c r e c e p t o r m o l e c u l e . I n t h e d o w n s t r e a m r e g i o n o f

p c f A , g e n e s e n c o d i n g a r a d i c a l S - a d e n o s y l - m e t h i o n i n e

t r a n s f e r a s e ( p c f B ) , a p r o l i n e p e p t i d a s e ( p c f C ) , a n d a

b a c t e r i o c i n - t y p e A B C - t r a n s p o r t e r ( p c f D ) w e r e i d e n t i f i e d

( 1 4 0 ) . T r a n s c r i p t i o n a l a n a l y s i s s h o w s t h a t t h e p c f A B C D

g e n e s c o n s t i t u t e a n o p e r o n . T h e p r e s e n c e o f a n S - a d e n o s y l -

m e t h i o n i n e t r a n s f e r a s e g e n e ( p c f B ) i n t h e p r o p i o n i c i n F

l o c u s i s o f s p e c i a l i n t e r e s t , s i n c e t h e i n v o l v e m e n t o f s u c h

a n e n z y m e h a s o n l y b e e n r e p o r t e d f o r o n e o t h e r

b a c t e r i o c i n s y s t e m , s u b t i l o s i n A , w h e r e t h e A l b E p r o t e i n i s

s u g g e s t e d t o b e r e s p o n s i b l e f o r t h i o e t h e r - b r i d g e f o r m a t i o n

( 1 4 1 , 1 4 2 ) H o w e v e r , w e h a v e n o e v i d e n c e t h a t p r o p i o n i c i n

F c o n t a i n s a n y r i n g s t r u c t u r e . R e c e n t l y w e h a v e s h o w n

t h a t a s m a l l m e m b r a n e p r o t e i n e n c o d i n g o r f ( t e r m e d p c f I )

i n t h i s o p e r o n a c c o u n t s f o r p r o p i o n i c i n F i m m u n i t y

( s u b m i t t e d f o r p u b l i c a t i o n ) .

C u r r e n t l y , l i t t l e i n f o r m a t i o n i s a v a i l a b l e a b o u t t h e

b i o l o g i c a l s i g n i f i c a n c e o f t h e s e a n t i m i c r o b i a l p e p t i d e s

h o w e v e r i t i s p l a u s i b l e t h a t t h e y s o m e h o w s e r v e a r o l e i n

t h e e c o l o g y o f t h e i r p r o d u c e r s . I t m i g h t a l s o b e b e n e f i c i a l

t o a n o r g a n i s m i f t h e d e g r a d a t i o n p r o d u c t o f a p r o t e i n

c o u l d p r o v i d e a s e c o n d a n d n e w b i o l o g i c a l f u n c t i o n o f t h e

p r o d u c e r a s s e e n f o r e u k a