Neue medikamentöse TherapieoptionenNeue medikamentöse Therapieoptionen beim Prostatakarzinom

Dr. med. Katrin HarrerUrologische KlinikUrologische Klinik

Klinikum Sindelfingen-Böblingen

Stadieneinteilung Prostata-CaStadieneinteilung Prostata Ca

• UICC-Klassifikation:UICC Klassifikation:

T1-2 T3-4 N1 u/o M1N0 M0 N0 M0

Lokal begrenzt lokal fortgeschritten fortgeschritten/

metastasiert

Stadieneinteilung + TherapieStadieneinteilung + Therapie

T1-2 T3-4T1 2 T3 4N0 M0 N0 M0 N1 u/o M1

Lokal begrenzt lokal fortgeschritten fortgeschritten/

t t i tmetastasiert

AS/WWAS/WWRadikale ProstatektomieBrachytherapieRadiatio

S3-Leitlinien PCA 2010

Stadieneinteilung + TherapieStadieneinteilung + Therapie

T1-2 T3-4T1 2 T3 4N0 M0 N0 M0 N1 u/o M1

Lokal begrenzt lokal fortgeschritten fortgeschritten/

metastasiertmetastasiert

Primäre RadiatioP i ä d P t t kt iPrimäre rad ProstatektomieradPX+adjuvante Radiatio (bei R1)HDR-Brachytherapie+perkutane Radiatio (max T3)

S3-Leitlinien PCA 2010

Stadieneinteilung + TherapieStadieneinteilung + Therapie

T1-2 T3-4 N1 u/o M1T1 2 T3 4 N1 u/o M1N0 M0 N0 M0

Lokal begrenzt lokal fortgeschritten fortgeschritten/

metastasiert

Hormontherapie

Chemotherapie

S3-Leitlinien PCA 2010

Indikation Chemotherapie

Hormonrefraktäres Prostatakarzinomo o e a tä es ostata a o

Indikation Chemotherapie

Hormonrefraktäres Prostatakarzinom

KastrationsresistentesKastrationsresistentes

Indikation Chemotherapie

Hormonrefraktäres ProstatakarzinomHormonrefraktäres ProstatakarzinomKastrationsresistentes

- Symptomatik ?Symptomatik ?- Komorbiditäten?- Wunsch des Patienten?

Definition: Kastrationsresistentes Prostatakarzinom

Testosteron im Kastrationsniveau (< 50 ng/dl)

PSA-Progression oder Progression/Neuauftreten Metastasen

trotz sekundärer Hormontherapietrotz sekundärer Hormontherapie

3 konsekutive PSA-Anstiege in einem Abstand von 1 Woche

= 2 Anstiege um mind 50% über Nadir

Und bei einem PSA-Wert > 2 ng/ml g

EAU Guidelines 2010

Sekundäre Hormonmanipulation

K l tt A d bl k d (LHRH / O hi kt i +• Komplette Androgenblockade (LHRH / Orchiektomie + Antiandrogen)

• Ggf Wechsel des LHRH Präparates• Ggf. Wechsel des LHRH-Präparates• Auswechseln des Antiandrogens• Antiandrogen Entzug (mind 4 Wochen)• Antiandrogen-Entzug (mind. 4 Wochen)• Andere Medikamente

Cortison- Cortison- Östrogen (DES)

K t k l- Ketokonazol- Estramustin

Historie Chemotherapie

Goldstandard bis 2004:Goldstandard bis 2004:

Mitoxantron

> zytostatisches Antibiotikum-> zytostatisches Antibiotikum

-> Interkalation der DNA

• Mitoxantron+Hydrocortison vs. HydrocortisonN 242• N=242

• Gesamtüberleben: kein Unterschied (12,3 vs 12,6 Monate)• verzögerte Krankheitsprogressiong p g• verbesserte QoL (insb. Schmerzen)

Kantoff et al, USA, J Clin Oncol 1999

Historie Chemotherapie

Zulassung 2004:Zulassung 2004:

Docetaxel (Taxotere®)

> Zytostatikum-> Zytostatikum

-> stabilisiert Mikrotubuli im Zytoskelett

hi d t Z llt il-> verhindert Zellteilung

Landmark-Studien:

TAX327SWOG-9916SWOG-9916

TAX-327TAX 327

Erste Substanz mit signifikanterVerbesserungdes Überlebens (um 21%) !

Tannock et al,Toronto,N Engl J Med, 2004

Begleitende Therapie

Zoledronsäure (Zometa®)

-> Bisphosphonat-> Hemmung der Osteoklasten> zusätzliche Antitumor Wirkung?-> zusätzliche Antitumor-Wirkung?

• 4 mg Zometa alle 3 Wochen vs Placebo

• n=122 24 Monate Pat mit CRPC• n=122, 24 Monate, Pat. mit CRPC

• 11% weniger skeletal related events (38% vs 49%)

Saad et al, Canada,J Nat Cancer Inst,2004

Was gibt’s Neues???g

Was gibt’s Neues???

1.) Verlierer

2.) Gewinner

3.) Hoffnungsträger

1 ) V li1.) Verlierer

Satraplatin: orale Platin-ChemotherapieSatraplatin: orale Platin Chemotherapie -> verlängertes progressionsfreies Überleben, aber kein verlängertes Überleben in Phase-III-StudiegAtrasentan: Endothelin-A-Rezeptorantagonist-> zwei Phase-III-Studien ohne Nachweis einer zwei Phase III Studien ohne Nachweis einer verlängerten ÜberlebenszeitVerschieden Kombinationstherapien mit Docetaxel (z.B. p (Calcitriol/ Estramustin+Bevacizumab)-> Abbruch wegen ToxizitätSunitinib: Tyrosinkinaseinhibitor-> Abbruch Phase II-Studie wegen vermehrter Todesfälle

2.) Gewinner

Denosumab Denosumab

Monoklonaler Antikörper gegen RANK-LigandMonoklonaler Antikörper gegen RANK-Ligand

Verhindert Aktivierung von Osteoklasten

Hemmt Knochenabbau bei Osteoporose und Knochenmetastasen

Denosumabe osu ab

Randomisierte Phase III-Studie, 1468 Patienten unterAndrogendeprivation (HALT-Studie)

Erhöhte60 mg s.c. alle 6 Monate

Erhöhte Knochendichte und 62% weniger Wirbelbrüche unter Denosumab!

Smith et al NEJM 2009BMD=bone mineral density

DenosumabDenosumab

Prolia®Prolia®

60 mg s c alle 6 Mon60 mg s.c. alle 6 Monzugelassen seit 2010 zur Behandlung der

Osteoporose bei postmenopausalen Frauen sowie beiOsteoporose bei postmenopausalen Frauen sowie bei Männern unter Hormonablationstherapie

DenosumabDenosumab

Randomisierte doppelblinde Phase III-Studie:Randomisierte doppelblinde Phase III Studie: 1904 Patienten: Zometa vs Denosumab (120 mg s.c. alle 4 Wochen)

signifikanter Aufschub SRE (20 7 17 1von SRE (20,7 vs 17,1

Monate)kein Unterschied bzgl

Nebenwirkungen kein Unterschied bzgl.

Überleben/ Zeit bis Tumorprogress oder PSA-Verlauf

Fizazi et al,Paris,Lancet,Mar 2011

Xgeva®Xgeva®

120 ll 4 W h120 mg s.c. alle 4 Wochenseit 11/2010 in den USA zugelassen bei malignen

Erkrankungen (u a Prostata-Ca) mit ossärerErkrankungen (u.a. Prostata Ca) mit ossärer Metastasierung zur Verhinderung von SRE

Neue 2nd-line ChemotherapieNeue 2nd-line Chemotherapie

Cabazitaxel (Jevtana®)Cabazitaxel (Jevtana®)

Z l 3/2011Zulassung 3/2011

Zytostatikum aus der Gruppe der Taxane

Mikrotubuli-Inhibitor

hemmt die Ausbildung des Spindelapparates bei der Zellteilungg

TROPIC-Studie

R

Cabazitaxel 25 mg/m2

3-wöchtl. + Prednison(1 td I f i )

AND (1-std. Infusion)

n=378OMI

755 Patientenmit Progress I

SIE

mit Progress nachDocetaxel

Mitoxantron 12 mg/m2

3-wöchtl. + Prednison (15 30 i I f i )

ERUN (15-30 min. Infusion)

n=377NG

De Bono Lancet 2010

TROPIC-StudieTROPIC Studie

Verbesserung des Gesamtüberlebens (15 1 vs 12 7 Monate)(15,1 vs 12,7 Monate)

Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (2,8 vs 1,4 Monate)Monate)

Schmerzansprechen

Abb.1: Gesamtüberleben Cabazitaxel vs Mitoxantrone

vergleichbar

De Bono Lancet 2010

TROPIC-StudieTROPIC Studie

Abb.2: Intention-to-Treat-AnalyseDe Bono Lancet 2010

TROPIC-StudieTROPIC Studie

Alle Subgruppen profitieren

ältere Patienten profitieren mehr als jüngere

Abb.2: Intention-to-Treat-AnalyseDe Bono Lancet 2010

TROPIC-StudieTROPIC Studie

Erstlinientherapie mit Docetaxel sollte ausgereizt werden

Abb.2: Intention-to-Treat-AnalyseDe Bono Lancet 2010

TROPIC-Studie - NebenwirkungenTROPIC Studie Nebenwirkungen

Abb.3: NebenwirkungenDe Bono Lancet 2010

TROPIC-Studie - NebenwirkungenTROPIC Studie Nebenwirkungen

Patient über NWüber NW aufklären!

und engmaschig kontrollieren!

Abb.3: NebenwirkungenDe Bono Lancet 2010

CabazitaxelCabazitaxel

In Zukunft auch als Erstlinientherapie???In Zukunft auch als Erstlinientherapie???

-> randomisierte Studie Docetaxel vs Cabazitaxel als Erstlinientherapie ist geplant

Neue TherapieansätzeNeue Therapieansätze

• Trotz med. oder chirurg. Kastration werden Androgenewerden Androgene produziert (z.B. NN)

CRPC Z ll• CRPC – Zellen erwerben Eigenschaft, NN-g ,Steroide in Androgene umzuwandelnumzuwandeln

Neue TherapieansätzeNeue Therapieansätze

• Trotz med. oder chirurg. Kastration werden Androgenewerden Androgene produziert (z.B. NN)

CRPC Z ll• CRPC – Zellen erwerben Eigenschaft, NN-g ,Steroide in Androgene umzuwandelnumzuwandeln

Abirateron

Anwendung: 1000 mg tgl oral

(4x 250 mg/d)

Zulassung in USA vorauss. 2011Verabreichung über „Härtefallprogramm“ seit 01/2011 möglich

selektiver irreversibler Inhibitor des CYP17A1-Enzymsy

senkt Hormonproduktion in Hoden, Prostata und Nebenniereund Nebenniere

Abirateron: WirkmechanismusAbirateron: Wirkmechanismus

Molina et al, Journal of Urol, 2011

COU-AA-301-Studie: Abirateron

Phase III-Studie seit 04/2009: 1195 Patienten nach Docetaxel randomisiert-> 1000 mg Abirateron oral tgl + Prednison 5 mg 2x/d vs Placebo + Prednison 5 mg 2x/d

45% höherer PSA-Abfall ≥ 50%

Verbesserung des Gesamtüberlebens von10,4 Monaten (Placebo) auf 14,8 Monate (Abiraterone), ( ) , ( )

Hauptnebenwirkung aufgrund erhöhterMi lk tik idbild (H k liä i H t i Öd )Mineralkortikoidbildung (Hypokaliämie, Hypertonie, Ödeme)-> begleitende Prednison-Einnahme erforderlich

De Bono ESMO Milan 10/2010

AbirateronAbirateron

Auch einsetzbar vor Chemotherapie???Auch einsetzbar vor Chemotherapie???

> Phase III Studie Abirateron+Prednison-> Phase III – Studie Abirateron+Prednison vs. Placebo+Prednison bei chemonaiven Pat läuft

Sipuleucel-T (Provenge®)

1. Immuntherapie für eine maligne Erkrankung

Seit 04/2010 in USA zugelassen für Max minimal metastastisches CRPC

IMPACT-Studie

LeukaphereseLeukapherese notwendig

Kosten: 93.000 $Kosten: 93.000 $Studie mit statist.

Schwächen

Kantoff et al NEJM 2010

3.) Hoffnungsträger

MDV 3100MDV 3100

Androgenrezeptor-Antagonist5-fach höhere Affinität zum Androgenrezeptor verglichen it Bi l t id i Ad t ti d T ll

noch nicht zugelassen

mit Bicalutamid, geringere Adaptation der TumorzellenPhase II Studie: PSA-Abfall >50% bei 57% (chemonaiv)

bzw 45% (postchemo)bzw. 45% (postchemo)Phase III Studien laufen:- AFFIRM: vs Placebo, post-docetaxel- PREVAIL: vs Placebo, chemonaive Pat.

Phase II Studie (TERRAIN) ab 03/2011: vs Bi l t id h i P tBicalutamid, chemonaive Pat.

Laufende StudienLaufende Studien

TAK-700Hemmung der 17,20-Lase -> verhindert Testosteronsynthese im adrenalen, testikulären und prostatischen Gewebeprostatischen Gewebe

OGX-011reduziert die Expression von Clusterin p(antiapoptotisches Protein) -> sensitiviert Prostata-Ca-Zellen für den zytotoxischen Effekt der ChemotherapieChemotherapie

Tasquinimod (TASQ)Unterdrückt immunsuppressive und neoangiogenetische Mechanismen

LenalidomidImmunmodulierende Effekte sowie direkte antitumorImmunmodulierende Effekte sowie direkte antitumor-und antiangiogenetische Wirkung

Take-Home-Message

Mit Cabazitaxel gibt es aktuell eine neue 2nd line

Therapie für das CRPC

D b kö t i Z k ft Z t lDenosumab könnte in Zukunft Zometa als

Begleittherapie zur Reduktion von Skelett-g p

komplikationen ablösen

Abirateron im Härtefallprogramm anwendbar

Sipuleucel-T: 1. Impfstoff für eine maligne ErkrankungSipuleucel T: 1. Impfstoff für eine maligne Erkrankung

bei fraglichem Nutzen und Durchführbarkeit

Derzeit intensive Forschung nach weiteren Therapien

Was gibt’s Neues???