NEUROTRANSMISORES Y RECEPTORES

FRMACOS Y SEALIZACIN QUMICA

Elaborado por:Mara del Roci Cruz Miranda Flor de Mara Garca Rodrguez Sandra Giovanna Olivares Olivares. Viviana Susana Reynoso Omaa Diana Villavicencio Gmez

MDULO: FRMACOS COMO MODIFICADORES DE SISTEMAS BIOLGICOS

1Sealizacin qumica.

Comunicacin intercelular.

Las clulas responden a estmulos qumicos y fsicos tanto del medio externo como de su interior.

Las clulas pueden interaccionar o comunicarse con otras clulas, por medio de seales o mensajeros qumicos (neurotransmisores).

2 a) sealizacin endocrina, clulas endocrinas especializadas segregan sus molculas seal, denominadas hormonas, las cuales viajan a travs del torrente circulatorio y actan sobre clulas diana que se hallan ampliamente distribuidas por todo el cuerpo.

b) sealizacin paracrina, las clulas segregan molculas seal que actan como mediadores qumicos locales, las cuales son tan rpidamente captadas, destruidas o inmovilizadas, que nicamente llegan a actuar sobre las clulas situadas en el entorno inmediato de la clula que los ha segregado. De esta manera, las seales paracrinas solamente afectan a las clulas diana ms cercanas.

c) sealizacin sinptica, exclusiva del sistema nervioso, las clulas segregan qumicos de muy corto alcance denominados neurotransmisores, que slo actan sobre la clula diana inmediata.Los mecanismos de sealizacin qumica dependen de la distancias a la que transmite la seal:3COMPUESTOS ENDGENOS

NeurotransmisoresMetabolitos del acido araquidnicoxido ntrico

COMPUESTOS EXGENOS

Frmacos

4NEUROTRANSMISORES Y RECEPTORESFarmacologa del SNC5NEUROTRANSMISORESSon molculas liberadas por terminaciones nerviosas, que son captadas por receptores especficos localizados en la membrana de la clula postsinptica.6Pertenecen a alguna de las siguientes clases principales de compuestos qumicos:

steres (ejemplo, acetilcolina)Aminas (ejemplo dopamina, noradrenalina, serototinina)Aminocidos (GABA, glicina) 7SinapsisEs el conjunto de clulas y espacios en donde tiene lugar la transmisin del impulso nervioso. Esta estructura est formada por:

(a) el terminal de una neurona denominada presinptica o regin presinptica(b) las crestas sinpticas de unos 20-30 nm (c) el cuerpo celular/dendrita o axon de la siguiente neurona(d)las clulas gliales, en donde se encuentran los neurotransmisores encerrados en unos compartimentos denominados vesculas sinpticasque es el espacio entre la neurona pre y la postsinpticadenominada postsinptica encargadas en gran parte de retirar algunos neurotransmisores de la regin sinptica eliminando as un efecto sostenido de los mismos

8Estructura de una sinapsis

9La sinapsis qumica es la mas interesante desde el punto de vista farmacolgico , que la mayor parte de los frmacos actan interfiriendo en la transmisin sinptica qumica.

10Fases de transmisin en la sinapsis qumica

La liberacin de neurotransmisores es un proceso dependiente de Ca. La llegada de potencial de accin a un terminal sinptico da lugar a la entrada de Ca a travs de los canales de Ca lo que causa la fusin de las vesculas que contienen los neurotransmisores con la membrana presinptica y la difusin del neurotrnsmisor al espaciosinptico.11RECEPTORES POSTSINPTICOS

Una vez liberado, el neurotransmisor se una a receptores postsinpticos que regulan directa (receptores ionotrpicos) o indirectamente (receptores metabotrpicos), la actividad de los canales inicos en la neurona postsinptica.

12Aspectos susceptibles de la transmisin sinptica a la modificacin por frmacosSntesis y almacenamientoLiberacinProcesos de recaptacinEnzimas intra/extra celulares que catabolizan al transmisorLa principales dianas en que actan los frmacos son:Receptores (postsinptica, presinptica o en otra neurona que mantenga conexin axoaxdica.

13NEUROTRANSMISORES: Aminocidos Aqu se encuentran los siguientes neurotransmisores:

GABA (cido aminobutrico)GlicinaGlutamato

Estos neurotransmisores tiene un papel muy importante en sinapsis del SNC.14GABA (cido aminobutrico)Es el neurotransmisor inhibidor por excelencia en alrededor del 30% de la sinapsis del cerebro y la mdula espinal.

Se biosintetiza a partir del glutamato siguiendo una ruta catalizada por la descarboxilasa de L-glutamato.

Es liberado por interneuronas locales de trayecto corto15Inactivacin de GABALa principal forma de inactivacin de GABA es:Mediante un transportador de sodio ubicado en las neuronas y la gla.

Otra formad e inactivacin es:Por el ataque enzimtico secuencial de la GABA-transaminasa (GABA-T) y de la semialdehdo-succinato-deshidrogensa La captacin glial-neural es la propiedad comn de los transmisores: aminocidos Lo que origina la formacin de metabolitos intermedios que pueden ser empleados para la sntesis de glutamato.16Receptores de cido aminobutricoEstn ubicados tanto en astrocitos como en neuronas centrales.

Existen tres subtipos de receptor GABA:Receptor GABAAReceptor GABABReceptor GABAC

17RECEPTORNATURALEZAMODULADORESGABAA

Canal de cloruroBenzodiazepinas, barbitricos, as como alcoholes.GABAB

Receptor acoplado a protena GNinguno

GABAC

Canal cloruroNo se modula por Benzodiazepinas, barbitricos, as como alcoholes.18GLICINAEs el transmisor inhibidor ms importante en la sinapsis de la mdula espinal.

Acta sobre un canal de cloruro localizado en la mdula espinal.

El nico ligando endgeno que acta como bloqueante es el agente convulsivo estricnina.

19GLUTAMATOEs el neurotransmisor excitador ms importante del SNC, considerndose que es utilizado por ms del 40% de sus sinapsis.

20Biosntesis Por transaminacin del -oxoglutarato generado en el ciclo de Krebs o bien a partir de la glutamina sintetizada en la gla, que es transportada al terminal nervioso y convertida localmente en glutamato.

21Receptores del glutamatoExisten cuatro tipos de receptores que median la accin excitatora del glutamato.

NMDAAMPAKainatomGluR1-mGluR8

1-3 (ionotropicos)4 (metabotropicos)22NEUROTRANSMISORES: MonoaminasDOPAMINA

Es una catecolamina con una distribucin restringida a determinadas reas del SNC.Se encuentra en: terminaciones nerviosas, situadas en los ganglios basales, la corteza cerebral y el hipotalamo23Los cuerpos celulares de las neuronas , forman un compleja red de sistemas dopaminrgicos.

Sistema nigroestriadoSistema mesolmbico y mesocorticalSistema tuberoinfundibularRegulacion motora (parkinson)Circuitos de recompensa (fenomenos de adiccion)Regula la liberacion de hormanas hipofisiarias24RECEPTORES DE DOPAMINAExisten cinco tipos de receptores D1-D5, estos se acoplan a protenas Gs y Gi.

Receptor D1: Son D1 y D5 que se acoplan a la Gs.

Receptor D2: Son D2, D3 y D4 acopados a la protena Gi. 25RECEPTORMACANISMO DE TRANSDUCCINFUNCIONESD1Protenas Gs. Aumento del AMPcAcciones postsinpticas de la dopaminaD2Protenas Gs. Aumento del AMPcBloqueo de la descarga de neuronas dopaminrgicas.Inhibicin presinptica de la sntesis y liberacin de acetilcolina.Estimulacin de la emesis.26Aspectos funcionales y farmacolgicosLa sensibilidad a la dopamina de los receptores D1 y D2 es diferente.Los autorreceptores son 5-10 veces ms sensibles que los receptores postsinpticos. Por lo que la dosis de la dopamina producir distintos efectos.

Altas: Aumenta la funcin dopaminrgicaBajas: Disminucin de la funcin depaminrgica.27SEROTONINATambin se le conoce como5-hidroxitriptamina (5-HT).

Es un mediador inicialmente caracterizado en la periferia como agente vasoconstrictor y como activador de la movilidad intestinal y funcin plaquetaria.

28Receptores serotoninaSe consideran siete familias (5-HT1 a 5-HT7), que engloban varios subtipos diferentes de receptores.

Todos los receptores de 5-Ht, con excepcin de los 5-HT3, estn acoplados a protenas G.

Los receptores de 5-HT forman un grupo caracterizado por la heterogeneidad.La principal diferencia entre los subtipos de familia radica en la localizacin anatmicaLos 5-HT3 son canales inicos con especificidad para Na y K.29HISTAMINASon neuronas magnocelulares localizadas en una regin del hipotlamo posterior, denominada ncleo tuberomamilar.

La mayor parte de estas neuronas contienen enzimas implicadas en la sntesis de otras aminas neurotransmisoras y numerosos neuropeptidos.3031ReceptoresReceptor H1:Acoplados positivamente a la fosfolipasa C

Receptor H2:Acoplados positivamente a la adenililciclasa

Receptor H3: Acoplados negativamente a la adenililciclasa

H1 y H2 median efectos excitadores debidos a la despolarizacin inducida por el bloqueo de canales potasioH3 autorreceptores que regulan la liberacin y sintesis de histamina, ademas de la regulacin de otros neurotrasnmisores y neuromoduladores 32Antagonistas H1: Bloquean la accin perifrica de la hismamina y como agentes inductores del sueo.

Antagonistas H2: Usados para controlar la secrecin cida del estomago.

Antagonistas H3: Estudia su usa para enfermedades neurodegenerativas en el aprendizaje.H2: atraviesan mal la barrera hematohencefalica y tiene escasos efectos centrales33ACETILCOLINALa caracterizacin como neurotransmisor en el SNC es relativamente reciente y data de la demostracin de antagonistas nicotnicos bloqueaban la excitacin de la clulas espinales de Renshaw.

Se han caracterizado circuitos colianrgicos locales en el cuerpo estriado, que estn implicados en la regulacin del movimiento.34Los efectos de la acetilcolina estn mediados por receptores nicotnicos y muscarnicos.

Los receptores nicotnicos estn conformados por subunidades y . Estos se distribuyen de manera muy heterognea en las diversas regiones del SNC.

La alfa presenta cuatro formas distintas y la beta tres formas distintas. Nicotina reduce la inciidencia de parkinson y mejora deficiencias de aprendizaje en algunos individuos35cido araquidnico36Metabolitos del cido araquidnico Son mediadores qumicos de la inflamacin y son producidos localmente por clulas en el sitio de la inflamacin.

Normalmente se encuentran secuestrados en granulos intracelulares y son secretados con la activacin celular.En la tabla con dibujo solo hay que remarcar que estos mediadoress son producidos en la celula

37Metabolitos de AA: prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas

-Tambin llamados eicosanoides.

-Afectan a varios procesos biolgicos: inflamacin y hemostasia.

-Pueden mediar todas las etapas de la inflamacin.

-Su sntesis aumenta en el sitio de respuesta inflamatoria. Prostaglandinacomentario: los agentes que inhiben su sintesis disminuyen la inflamacin. Se puede pensar q son como hormonass de corto alcance que actuan en el sitio de generacin y se descomponen espontaneamente o son destruidas por enzimas 3839Acido araquidnico 4041

El metabolismo de aa se lleva acabo por 2 vias sigue 2 viasenzimmaticas la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa ,Comentario: los productos de la viaciclooxigenasa son prostaglandina E2 (PGE2), PGD2, PGF alfa, PGI 2 P (PROSTACILINA) y tromboxano A2 (TXA2) cada uno de ellos derivados por la accin de una enzima especifica sobre un intermediario en la viametabolica , algunas de estas enzimas tienen una distribucin tisular restringidaEjemplo las plaquetas contienen la enzima tromboxano sintetasa y por ello TXA2(trombosano a2) un potente agente agregador plaquetario y vasoconstrictor es el principal MEDIADOR producido en esta celula.Las clulas endoteliales carecen de trombosanosintetasa pero contienen prostaciclinasintetasa responsable de formar PGI2 (vasodilatador y potente inhibidor de la agregacin plaquetaria)

42Va ciclooxigenasa: PGD2, PGE2 Y LA PGF243XIDO NTRICO44XIDO NTRICODa lugar a muchas acciones por su variedad de reacciones y de sus derivados, tiene la capacidad de producir efectos opuestos en funcin de su concentracin.

El NO en bajas concentraciones interacciona directamente con sus molculas diana, teniendo funciones reguladoras, protectoras y antiinflamatorias.

Puede modificar la funcin de otras enzimas como el citocromo P-450, la NOS, la hemoglobina, la citocromo-oxidasa y la catalasa, entre otras.

El NO es capaz de inhibir reacciones oxidativas catalizadas por hierro.

El NO tambin puede unirse directamente a radicales libres de alta energa, debido a la existencia de un electrn desapareado en su molcula.

ngel Ponferrada Daz, bajo la direccin de los doctores: Juan Carlos Leza C., Luis Alberto Menchn V., Carlos Prez de O. Mecanismos de disfuncin de la barrera mucosa e inflamacin en el colon de ratas tras exposicin al estrs. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Madrid, 2006.45En concentraciones suprafisiolgicas, es capaz de interaccionar con oxgeno molecular (O2) o anin superxido (O2-), producindose diversas molculas responsables de los procesos inflamatorios.

La oxidacin del NO en un medio acuoso da lugar a la formacin de especies reactivas como el trixido de nitrgeno (N2O3).

A nivel cardiovascular interviene en la regulacin del flujo sanguneo y la presin arterial produciendo un tono vasodilatador.

El NO inhibe la agregacin plaquetaria por un mecanismo dependiente de GMPc.

Inhibe la adhesin de las plaquetas a la pared vascular.

En el Aparato respiratorio produce vasodilatacin e interviene en la motilidad broncociliar y en la secrecin bronquial de moco.

XIDO NTRICOngel Ponferrada Daz, bajo la direccin de los doctores: Juan Carlos Leza C., Luis Alberto Menchn V., Carlos Prez de O. Mecanismos de disfuncin de la barrera mucosa e inflamacin en el colon de ratas tras exposicin al estrs. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Madrid, 2006.46En el sistema nervioso central se ha implicado en los procesos de memoria y aprendizaje, visin y olfato.

En el sistema nervioso perifrico constituye uno de los principales mediadores del sistema no adrenrgico no colinrgico.

En el tracto gastrointestinal se encuentra implicado en el transporte de agua y electrolitos siendo capaz de favorecer su reabsorcin por accin directa e indirecta sobre los enterocitos. regula la inmunidad intestinal.

modula la reparacin tisular al incrementar el depsito de colgeno por parte de los fibroblastos.

favorece la liberacin de ATP, que logra una hiperpolarizacin de la membrana plasmtica al reducir la concentracin intracelular de calcio.

XIDO NTRICOngel Ponferrada Daz, bajo la direccin de los doctores: Juan Carlos Leza C., Luis Alberto Menchn V., Carlos Prez de O. Mecanismos de disfuncin de la barrera mucosa e inflamacin en el colon de ratas tras exposicin al estrs. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Madrid, 2006.47NO es sintetizado en la clula endotelial al activarse una enzima que cataliza la conversin de L-arg a L-citrulina y NO.Adriana Fernndez lvarez, Vernica Abudara, Francisco R. Morales. El xido Ntrico como Neurotransmisor y Neuromodulador. Neurofisiologa Celular. Departamento de Fisiologa. Universidad de la Repblica Montevideo. Uruguay, 1999.

NOGMPc- PKNOCalmodulina dep.GTPL-argL-citA-ChDadores de NONOSGCBomba de calcioGMPc48NO como neurotransmisorNO es una molcula gaseosa liposoluble, reactiva y difusible.Difunde libremente hacia las clulas blanco. CP=1.3 x10-5 cm2s-1 en liposomas hasta 0.4 x10-5 cm2s-1 en eritrocitos a 20c.

Adriana Fernndez lvarez, Vernica Abudara, Francisco R. Morales. El xido Ntrico como Neurotransmisor y Neuromodulador. Neurofisiologa Celular. Departamento de Fisiologa. Universidad de la Repblica Montevideo. Uruguay, 1999.49Sntesis de NO

FMNFADNADPHHemoLa vida media del NO en los sistemas biolgicos (6-8 segundos en solucin buffer pH 7.4, eq. Con O2 y CO2) es prolongada si se compara con la duracin de la corriente sinptica mediada por receptores ionotrpicos (dcimas de milisegundos).Adriana Fernndez lvarez, Vernica Abudara, Francisco R. Morales. El xido Ntrico como Neurotransmisor y Neuromodulador. Neurofisiologa Celular. Departamento de Fisiologa. Universidad de la Repblica Montevideo. Uruguay, 1999.50Receptores biolgicos del NOEl receptor esencial es la GC citoplasmtica. Es muy abundante en el ncleo estriado y aecumbens del SNC. La neocorteza, el cerebelo, el bulbo olfatorio y zonas del tronco enceflico. Su actividad causa un aumento de GMPc a partir de GTP, y desencadena una serie de reacciones.

Adriana Fernndez lvarez, Vernica Abudara, Francisco R. Morales. El xido Ntrico como Neurotransmisor y Neuromodulador. Neurofisiologa Celular. Departamento de Fisiologa. Universidad de la Repblica Montevideo. Uruguay, 1999.51Blancos celulares de accin del NO

Adriana Fernndez lvarez, Vernica Abudara, Francisco R. Morales. El xido Ntrico como Neurotransmisor y Neuromodulador. Neurofisiologa Celular. Departamento de Fisiologa. Universidad de la Repblica Montevideo. Uruguay, 1999.52ResumenProcesos que ocurren en la transmisin nitrinrgica en el SNA: El influjo de Ca++ a la terminal presinptica que ocurre durante la llegada del potencial de accin, activa la NOS atreves de la calmodulina. El NO sintetizado en la terminal sinptica difunde hacia el espacio extracelular y las clulas efectoras. En ellas se activara la GC, determinando un aumento de GMPc intracelular, que activa a GMP-PK, determina la fosforilacin de protenas, que influyen en la relajacin a travs de un aumento el secuestro de Ca++ (fosforilando bombas para ste in).

El NO en el SNC: Se ha despertado el inters como mensajero neuronal, a partir del descubrimiento de neuronas que sintetizan NO en el SNC. Donde diferentes sistemas neuronales utilizan al NO como neurotransmisor.53FRMACOS54FRMACOS ANTIINFLAMATORIOS 55

56NOMBRE GENRICONOMBRE COMERCIALAINEDiclofenac de potasioCataflamDiclofenac de sodioVoltaren, Voltaren XRDiclofenac de sodio con misoprostolArtrotecDiflunisalDolobidEtodolacLodine, Lodine XLFenoprofen de calcioNalfonFlurbiprofenoAineIbuprofenoReceta:MotrinSin receta:Advil, Motrin IB, NuprinIndometacinaIndocin, Indocin SRKetoprofenoReceta:Orudis, OruvailSin receta:Actron, Orudis KTMeclofenamato de sodioMeclomenMefenamic cidoPonstelMeloxicamMobicNabumetoneRelafenNaproxenoNaprosyn, NaprelanNFRMACOS ANTIINFLAMATORIOS 57