UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI CAGLIARI Dipartimento Scienze Mediche e Sanità Pubblica
CLINICA DERMATOLOGICA Dir. : Prof. Franco Rongioletti
Cute e celiachia:
quali accertamenti e
follow-up
Laura Atzori
Cagliari, 9 febbraio 2019
Protocollo di diagnosi
e follow up
malattia
celiaca
Sensibilità al glutine Allergia al grano
Intolleranze alimentari
Clinica Dermatologica
Università di Cagliari
CUTE e CELIACHIA
La Malattia Celiaca comporta
alterazioni metaboliche ed
immunologiche che facilmente
causano alterazioni della pelle, in
un qualunque momento della vita
del paziente.
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MANIFESTAZIONI CUTANEE in CELIACHIA
Conseguenze del malassorbimento intestinale
Manifestazioni di patologie autoimmuni o auto-infiammatorie la cui associazione con la celiachia è occasionale
Manifestazioni cutanee specifiche: riconoscono la stessa patogenesi e predisposizione genetica della celiachia > DERMATITE ERPETIFORME
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Deficit nutrizionali
Zn: Acrodermatite enteropatica-like
Fe: xerosi, prurito, alopecia, glossite atrofica, cheilite
Vit A: pitiriasi rubra pilare-like
Vit B12 e ac folico: Glossite, stomatite, ulcerazioni
Vit PP: Pellagra
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Conseguenze del malassorbimento
Espressione variabile, a seconda dell’entità del disturbo intestinale, dell’età del paziente e abitudini nutrizionali:
• Ipoplasia dello smalto (facilità alle carie)
• Stomatiti ricorrenti – aftosi
o Xerosi (secchezza) e dermatite eczematosa – “Atopic-like”
• Porpora da angiopsatirosi (fragilità capillare)
• Diradamento annessi piliferi e telogen effluvium
• Discromie
• Edema delle caviglie
• Prurito anale – prurito vulvo-vaginale
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Denti
80% DE infantile; 53% DE adulti
I grado: Alterazioni di colore dello smalto
II grado: Difetti dello smalto
III grado Alterazioni strutturali: scanalature profonde, pits
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Stomatiti in corso di celiachia
Patologia molto frequente: circa 40-60% dei soggetti con celiachia presenta afte e glossiti nel corso della malattia
Dermatiti eczematose simil dermatite atopica (carenza acidi grassi essenziali, ac.folico, vitamine gruppo B,
simil-pellagra, etc..)
Linee di Beau
Distrofia ungueale, fragilità, onicolisi
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Prurito anale e genitale
Malassorbimento, ma anche effetto della diarrea, delle sovrainfezioni
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Patologie autoimmuni e/o autoinfiammatorie
L’associazione con la celiachia è occasionale, legata alla predisposizione a sviluppare patologie immuno-mediate.
HLA D3, B8, DQA1 comuni in autoimmunità
Penetrazione di multipli autoantigeni per l’aumentata permeabilità intestinale
Ruolo del glutine: potente attivatore della via del complemento, con formazione di immunocomplessi
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Patologie autoimmuni e/o autoinfiammatorie
o Orticaria
o Angioedema ereditario
o Dermatite bollosa ad IgA lineare (LABD)
o Malattia di Behçet
o Dermatomiosite
o Porfiria
o Cutis laxa generalizzata
o Lichen planus orale (erosivo)
o Vasculiti cutanee
o Eritema nodoso
o Eritema elevatum diutinum
o PSORIASI
o PIODERMA GANGRENOSO
o VITILIGINE
o ALOPECIA AREATA
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Orticaria cronica
Passaggio di antigeni e formazione di immunocomplessi facilitata dall’aumentata permeabilità della mucosa intestinale.
Scarsa risposta agli antistaminici
Rapido miglioramento con la dieta priva di glutine
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Dermatite bollosa ad IgA lineari
Bimba di 3 anni
Patologia tipica dell’età pediatrica, Nell’adulto è farmaco-indotta.
La diagnosi è isto-immunopatologica (depositi lineari di IgA)
La terapia è a base di dapsone
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Pioderma gangrenoso
Rara dermatite ulcerativa, destruente e necrotizzante ad eziologia sconosciuta, Aberrante risposta immune, in particolare dei granulociti neutrofili (dermatosi neutrofila).
La dieta priva di glutine nei casi associati a celiachia è indispensabile anche per il controllo del pioderma
Psoriasi
o 34% dei pazienti psoriasici sono anche celiaci (Ojetti V. et al. 2003) o 31% degli psoriasici ha positivi gli anticorpi antireticolina
Vitiligine
o Casi sporadici o Dieta non modifica decorso della vitiligine o Ruolo dello stress
Alopecia areata o 1 paziente su 85 è celiaco (Corazza GR, 1995)
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1. Celiachia già nota
2. Sierologia «case finding»: ricercare la celiachia nei pazienti con forme cutanee particolarmente severe o resistenti alle terapie tradizionali.
Dieta priva di glutine > se miglioramento, conferma di una possibile correlazione.
Poche settimane nel caso dell’orticaria, ma anche 3-6 mesi per un miglioramento della psoriasi
Cosa fare se patologia immunologica
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La celiachia cutanea
Duhring LA: Dermatitis herpetiformis; JAMA 1884
Rara patologia infiammatoria cronico-recidivante, polimorfa e
tipicamente pruriginosa, espressione di una enteropatia glutine-
sensibile, anche in assenza di sintomatologia gastrointestinale, della
quale condivide lo stesso processo patogenetico, rivolto contro un
autoantigene cutaneo (transglutaminasi epidermica).
Bambini e adulti
15% dei pazienti con celiachia sviluppano DE
Stesso processo patogenetico
Intestino Cute
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Dermatite Erpetiforme Sinonimo: Malattia di Duhring-Brocq
MALATTIA RARA: ORPHA1656
INCIDENZA 0.4-2.6/100.000/ANNO (EU-USA)
Segue la distribuzione geografica della malattia celiaca: più frequente nei paesi Nord Europei,
rarissima nei soggetti asiatica o etnia afro-americana
Esenzione: RL0020 ➔ CODICE UNICO 059 059.694.0 internazione per DE
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DE: incidenza secondo il sesso e l’eta’
Nei bambini l’insorgenza della malattia è
compresa tra 1 e 13 anni, in genere dopo i 5
anni. Le femmine sono più frequentemente
colpite con un rapporto M/F di 1: 2
Negli adulti la frequenza massima è tra i 20 ed
i 55 anni. I maschi sono più frequentemente
colpiti con un rapporto M/F di 2:1.
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Dermatite Erpetiforme Casistica Clinica Dermatologica di Cagliari
Ruolo del «super-grano»: Sostituzione grano duro Cappelli, varietà tipica del Mezzogiorno d’Italia, dalle nuove varietà più produttive, tra cui il grano Creso, che ha un contenuto di glutine molto più elevato.
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PREDISPOSIZIONE INDIVIDUALE
• Trasmissione sporadica
• Stessa genetica per celiachia e DE: HLA-DQ 2 e 8; nella DE riscontro anche di DR2, non associato alla celiachia
•Il riscontro non ha di per sé significato diagnostico. Può essere utile nei casi dubbi, con parametri immunopatologici discordanti o per individuare i familiari a maggior rischio di DE
HLA-DR2
PATOGENESI
Nella cute l’antigene è rappresentato dalla
transglutaminasi epidermica (TG3): un enzima importante
per rendere stabili le giunzioni tra i cheratinociti.
Normalmente si trova dentro le cellule e non è noto
come mai nei soggetti che ammalano venga esposto nella
giunzione dermo-epidermica, a livello della lamina lucida
alla sommità delle papille dermiche, dove viene
riconosciuto dalle IgA circolanti, formando gli immuno-
complessi.
Malattia autoimmune: auto-anticorpi IgA contro auto-antigeni simili al
glutine, che legano la gliadina formando dimeri (mimicria molecolare)
PATOGENESI
Deposito alla sommità delle papille dermiche
IgA-TG3 Fattori esterni Microtraumi
UVB Attivazione del complemento
Linfociti Th2 Autoreattivi (IL-4; IL-5)
IL-8 GM-CSF
Richiamo Neutrofili Attivazione Mastocita Arrivo degli Eosinofili
Danno cutaneo
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Manifestazioni cliniche
Esordio subdolo, raramente acuto
Il sintomo guida è l’intenso prurito, «doloroso» (parestesie) che precede di 8-13 ore la comparsa delle lesioni cutanee e che persiste nella fase acuta.
Nel bambino si associa a dolori intestinali nel 38% dei casi, ridotta crescita ponderale nel 15% e deficit staturale nell’11%. Nell’adulto un malassorbimento con diarrea è presente in meno del 5% dei casi.
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Manifestazioni cliniche
Eruzione polimorfa: vescicole e bolle a grappolo, corona di gioielli, abrase e ricoperte da croste; a volte prevale l’eritema e l’edema; sempre lesioni da grattamento.
Diagnosi facile…..
Diagnosi già più difficile…..
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SEDI CUTANEE INTERESSATE
Caratteristica simmetria delle lesioni
Fronte – cuoio capelluto
Nuca - Spalle e regione scapolare
Regioni flessorie arti superiori
Estensorie arti inferiori
Glutei
Ascelle
Regione sacrale
• Donna di 36 anni, da 4 anni prurito severo, che impedisce il riposo notturno, da «strapparsi la pelle»
• Nessun sintomo gastrointestinale • Severa anemia e osteoporosi
56 anni
Diabete
Steatosi epatica
Epatite cronica B
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Quando sospettare una Dermatite Erpetiforme?
Bambino e giovane adulto con eruzione eczematosa cronica,
intensamente pruriginosa, che non guarisce con cure tradizionali
Nell’adulto con lesioni erosive, da grattamento simmetriche,
soprattutto ai glutei, gomiti e ginocchia.
Prurito persistente, non proporzionato alla clinica delle lesioni
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DIAGNOSI di DERMATITE ERPETIFORME
Sono necessari 3 criteri:
Criterio clinico (36%): l’aspetto delle lesioni, la sede, il prurito
Istologico (biopsia cutanea) ed immunopatologico (esame in immunofluorescenza diretta che dimostra i depositi di IgA)
Sierologico:
– anti-tTG IgA (sensibilità 50-98%, specificità >90%);
– anti-EmA IgA (sensibilità 45-95%, specificità 100%).
– Anti-TG3 (epidermica) non ancora disponibile in tutti i laboratori
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Biopsia Cutanea
Da cute apparentemente sana, in
prossimità di lesioni suggestive
Esame a fresco (non formalina) per
immunofluorescenza diretta
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Cosa fare in attesa del referto bioptico?
Avviare gli accertamenti sierologici:
– Anti transglutaminasi tissutale (TG2) (anti-tTG) IgA
– Anti transglutaminasi epidermica (TG3) se disponibile
– Se anti-tTG positivi: ricerca IgA antiendomisio (EmA), antigliadina DGP-AGA IgG (infanzia) e antireticolina (ARA) IgG IgA
Sensibilità Specificità Utilità
tTG IgA 95-98% 95-99% Basso costo, facilità esecuzione
EMA IgA 90-98% Circa 100 Gold standard ma costoso, operatore dipendente
AGA IgA 75-90% 82-95% NON negli adulti
AGA IgG 69-85% 73-90% Deficit selettivi IgA
Chand N. J Clin Gastroenterol, 2006
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A proposito delle IgA
Deficit selettivo congenito IgA:
-popolazione generale 0,2%
-celiaci 2%
Dosare sempre le IgA nei celiaci
-FALSA NEGATIVITA anti-tTG IgA e EMA IgA > dosare gli DPG AGA IgG
-se IgA normali NON CHIEDERE anti-tTG IgG (falsi positivi)
Reperti Istologici: vescicola subepidermica, raccolte di neutrofili ed
eosinofili all’apice delle papille
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“Conditio sine qua non”
Depositi di IgA e complemento alla giunzione dermo-
epidermica nel 100% dei casi
- Depositi granulari all’apice delle papille 60%
- Depositi granulari uniformemente distribuiti 40%
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Cosa NON fare nel sospetto di DE
Mai somministrare un trattamento cortisonico generale prima
di aver avviato l’iter diagnostico. Si rischia di negativizzare gli
esami immunologici, in particolare l’immunofluorescenza diretta.
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10% falsi negativi (metodica tempo operatore dipendente)
Indicazione a ripetere l’indagine, se il sospetto clinico è fondato ed è positiva la sierologia.
Se gli anti-EmA sono negativi e gli anti-tTG positivi, è opportuna rivalutazione dopo riesposizione al glutine (circa 6 settimane).
Esistono casi di DE negativi per l’IFD?
Beutner EH, et al. JAAD 2006; Bonciolini V et al. IJD 2014
La positività dei test sierologici NON è diagnostica di DE, ma solo di celiachia.
Sospetto clinico + Es.istologico (EI) compatibile
IFD +
IgA anti tTG+
Diagnosi DE
Non è necessaria
Biopsia duodenale
Esclusa
diagnosi DE
Algoritmo diagnostico per la dermatite erpetiforme
IFD +
IgA anti tTG -
Tipizzazione HLA
(DQ2– DQ8)
IFD -
IgA anti tTG+
Nuovo controllo clinico
Valutare altre diagnosi
Nuova biopsia per IFD
e/o
Biopsia duodenale
IFD -
IgA anti tTG-
EmA - EmA +
Presente Assente
Esami di 1 livello Esami di 2 livello
Biopsia cutanea TEST HLA La negatività per HLA-DQ2 (DQA1*0501, DQB1*0201) e -DQ8 (DQB 1*0302) esclude di fatto la diagnosi di dermatite erpetiforme (il test va eseguito quando la sierologia e la ricerca dei depositi granulari di lgA in IFD sono discordanti). La positività non ha di per se significato diagnostico, ma associato al riscontro di depositi granulari di IgA ed alla positività per anti-tTG IgA e un ulteriore elemento a supporto della diagnosi di dermatite erpetiforme.
Ricerca depositi granulari IgA su cute perilesionale sana
Anticorpi A. anti transglutaminasi tissutale (TG2) (anti-tTG) IgA A. anti transglutaminasi epidermica (TG3) (ove disponibili) A. antiendomisio (EmA) IgA o DGP-AGA IgG* (marker con elevata specificità per dermatite erpetiforme e celiachia) come test di conferma nei casi pos. per anti-tTG *test dotato della massima sensibilita nella prima infanzia (eta < 2 anni)
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TERAPIA
DIETA PRIVA DI GLUTINE. Possono essere necessari tempi lunghi perché inizi ad avere effetto (anche 2 anni).
Compito del medico MOTIVARE il paziente
Terapia farmacologica: in attesa della risposta alla dieta
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GESTIONE dermatite erpetiforme
Dieta priva di glutine IIA Dapsone III Sulfapiridina III Sulfasalazina III Sulfamethoxypyridine III Corticosteroidi Sistemici IV Corticosteroidi Topici IV Antistaminici IV
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TERAPIA MEDICA
DiaminoDifenilSulfonone (Dapsone) 0.5-3 mg/Kg/die (100 mg, poi si riduce a 25-50 mg/die).
Risposta rapida, in pochi giorni
Effetti collaterali (controindicato nel G6PD carente)
Visita oculistica
Necessità di fotoprotezione
Nei soggetti intolleranti al dapsone: sulfasalazina
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Dapsone: Esami di laboratorio
Bilancio pre-terapeutico
- Esami di routine + G6PD, sideremia e ferritina
- Visita oculistica (escludere retinopatia)
Monitoraggio del trattamento
Emocromo + reticolociti 1 volta/sett nel 1 mese, poi 2 volte/mese
Metaemoglobinemia 8° g di terapia, poi solo se sintomi (urine,
pigmentazione ungueale)
Funzionalità epatica, renale + assetto lipidico + funzionalità tiroidea
Ogni 3 mesi (possibili squilibri dieta iperproteica)
antiEMA, antiTG A 3-6-12 mesi
Visita oculistica Ogni 3 mesi
IPER-REATTIVITA’ ALLO IODIO
I frutti di mare possono contenere iodio
Evitare l’uso di sale iodato.
Evitare l’uso dello iodio nelle medicazioni topiche o nei collutori. Triodiometano, usato in procedure dentistiche.
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Presa in carico del paziente con DE
Compiti del dermatologo:
– Fare la diagnosi di DE
– Avviare gli accertamenti (non invasivi) per la valutazione dell’enteropatia associata
– Iniziare il trattamento adeguato (dieta + farmaci a seconda della severità delle lesioni)
– Monitorare andamento clinico e eventuali effetti collaterali
Follow up Dermatite Erpetiforme
Primo controllo a 6 mesi dalla diagnosi, poi ogni 1-2 anni mediante:
Visita medica - intervista dietetica centro specialistico
Esami bioumorali: colesterolo, HDL, trigliceridi, glicemia, transaminasi
Assorbimento (ferritina, folatemia emocromo)
Marker immunologici e di autoimmunità (anti-tTG IgA, DGP-AGA IgG, TSH,anti-TPO, anti-TG) + eventuali altri autoanticorpi
Follow up Dermatite Erpetiforme
Esami strumentali
Densitometria ossea (se patologica, ogni 18mesi)
Ecografia addominale e tiroidea (se clinicamente indicate)
Biopsia cutanea con ricerca depositi granulari di IgA in IFD in caso di ripresa del rash cutaneo
Rx pasto frazionato del tenue, enteroscopia, videocapsula, TC addome ad alta risoluzione (negli
adulti per definizione delle complicanze ad es. linfoma intestinale, celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa)
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Presa in carico del paziente con DE
Altri professionisti coinvolti:
Gastro-enterologo (sempre e comunque, anche quando è già nota l’enteropatia)
Anatomo-patologo
Nutrizionista - dietologo
Medico di medicina generale / pediatra
Psicologo (supporto al paziente ed ai familiari)
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Presa in carico del paziente con DE
Ruolo cardine delle Associazioni di Pazienti nel supportare il malato, ma anche i medici affinché le informazioni siano più efficaci ed integrate di tutte quelle problematiche quotidiane che sono note solo a chi soffre della malattia
Informazione dei pazienti e loro familiari sul decorso naturale e prognosi, sulla necessità di adottare una dieta priva di glutine, sui vantaggi e rischi delle terapie di supporto, sugli esami necessari e sulle eventuali complicanze nel tempo.