NOILE TERAPII SISTEMICE ÎN TRATAMENTULPSORIAZISULUI ÎN PLÃCI MODERAT-SEVER

AL ADULTULUI

NEW SYSTEMIC THERAPIES IN THE TREATMENT OF MODERATE TO SEVERE ADULT

PLAQUE PSORIASIS

MARIUS-ANTON IONESCU*

163

Rezumat

Psoriazisul în plãci moderat-sever este în atenþiamarilor laboratoare din industria farmaceuticã care propunmedicilor dermatologi din întreaga lume noi medicamentedin ce în ce mai eficace, lansate într-un ritm susþinut.

În acest articol sunt prezentate pe scurt studiile clinicecare au permis aprobarea noilor molecule autorizate înFranþa ºi în majoritatea þãrilor din Comunitatea Europeanãîn ultimele 12 luni: bioterapiile anti-interleukina 17A (IL-17A) secukinumab ºi ixekizumab ºi anti-fosfodiesteraza-4(PDE-4) apremilast - primul nou tratament oral aprobat.

Obiectivele educaþionale ale acestui articol sunt: 1. opunere la zi sinteticã pentru a informa medicii dermatologiasupra eficacitãþii ºi a profilului de toleranþã ale celor 3 noimedicamente contra psoriazisului moderat-sever în eºecterapeutic sau contraindicaþie la 2 tratamente clasice; 2. dea oferi dermatologilor informaþii simplificate pentru aprescrie o nouã terapie sistemicã bine adaptatã la profilulfiecãrui pacient cu psoriazis în plãci moderat-sever.

* Policlinica de dermatologie – Spitalul Universitar „Saint-Louis”, Paris.Polyclinic of dermatology - University Hospital "Saint-Louis", Paris.

Intrat în redacþie: 15.05.2017Acceptat: 15.06.2017

Received: 15.05.2017 Accepted: 15.06.2017

Summary

Moderate to severe plaque psoriasis is in the spotlightof large pharmaceutical laboratories that proposedermatologists around the world new increasingly effectivedrugs, launched at a sustained pace.

This article briefly presents the clinical trials thatallowed the approval of the new molecules authorized inFrance and most European Community countries in thelast 12 months: anti-interleukin 17A (IL-17A) secuki-numab and ixekizumab and anti-phosphodiesterase-4(PDE-4) apremilast - the first new oral treatment approved.

The educational objectives of this article are: 1. asynthetic update to inform dermatologists about the efficacyand tolerance profile of the 3 new drugs against moderate tosevere psoriasis in case of therapeutic failure orcontraindication to 2 classical treatments; 2. to providedermatologists with simplified information to prescribe anew systemic therapy well adapted to the profile of eachpatient with moderately to severe plaque psoriasis.

REFERATE GENERALEGENERAL REPORTS

164

DermatoVenerol. (Buc.), 62: 163-174

Introducere

Evoluþia terapiilor sistemice contra psoria-zisului în plãci moderat-sever a fost în ultimulsecol destul de lentã, accelerându-se în ultimadecadã: la începutul secolului 20 a apãrut terapiaGoeckerman (folositã timp de peste 60 de ani,înainte de a se considera ditranolul topic catoxic), dermocorticoizii în anii ’50, metotrexatul ºiretinoizii 2 decade mai târziu – urmate de ciclo-sporinã ºi acidul fumaric la sfârºitul secoluluitrecut [1]. Începând cu anii 2000 apariþia bio-terapiilor au diversificat tratamentul psoria-zisului moderat-sever în eºec terapeutic saucontraindicaþie la tratamentele sistemice con-venþionale metotrexat, ciclosporinã, puvaterapia,acitretinul: au apãrut „prin alunecare“ dinreumatologie în dermatologie inhibitorii de TNF-alfa – anticorpii monoclonali ºi proteinele defuziune infliximab, etanercept, ºi apoi adalimumabcare sunt eficace în reumatismul psoriazic,psoriazisul în plãci moderat-sever, poliartritareumatoidã ºi alte maladii în care TNF-alfa joacãun rol fiziopatologic important (ca maladiaCrohn, hidrosadenita supurativã etc). Dupã scurttimp a apãrut anti-IL-12/IL-23 (ustékinumab)dezvoltat de la început în dermatologie dar carese extinde de asemeni în gastroenterologie ºi cevamai lent în reumatologie unde medicamenteleanti-TNF ocupã încã prima linie. Ultimelemolecule aprobate pentru psoriazisul în plãci ºireumatismul psoriazic fac parte din noua clasãanti-IL-17A: secukinumab, ixekizumab. Primulmedi-cament nou oral contra psoriazisului înplãci ºi a reumatismului psoriazic face parte dinnoile „molecule mici“ - nefiind o „bioterapie“ ciun inhibitor oral al fosfodiesterazei-4 (PDE-4):apremilast. Terapiile sistemice în psoriazis au ospecificitate din ce în ce mai „þintitã“ ºi oeficacitate din ce în ce mai mare, plecând de laimunosupresori non-specifici ca ciclosporina ºimetotrexatul ºi ajungând la specificitatea noilorbioterapii care þintesc un receptor al inter-leukinei-17 sau fosfodiesteraza-4. (Fig. 1) (Fig. 2).În acest articol vor fi prezentate rezultatele ºiefectele indezirabile înregistrate în psoriazisul înplãci moderat-sever la adulþii trataþi cu secuki-numab, ixekizumab ºi apremilast, la sfârºitul arti-colului sunt menþionate pe scurt câteva rezultateale noilor terapii în curs de lansare din familiaanti-IL-23 (în acest articol nu sunt abordate

Introduction

The evolution of systemic therapies againstmoderate to severe plaque psoriasis was ratherslow in the last century, accelerating in the lastdecade: at the beginning of the 20th century,Goeckerman therapy appeared (used for over 60years before the topical ditranol was consideredto be toxic), dermocorticoids in the 50s, metho-trexate and retinoids 2 decades later - followed bycyclosporine and fumaric acid at the end of thelast century [1]. Since 2000, the emergence of bio-therapies has diversified the treatment of mode-rate to severe psoriasis in case of therapeuticfailure or contraindication to conventionalsystemic treatments with methotrexate, cyclo-sporine, PUVA therapy, acitretin: TNF-alphainhibitors were introduced by “slippage” fromrheumatology to dermatology – monoclonalantibodies and fusion proteins infliximab,etanercept, and then adalimumab, which areeffective in psoriatic rheumatism, moderate tosevere plaque psoriasis, rheumatoid arthritis andother diseases where TNF-alpha plays animportant physiological role (such as Crohn'sdisease, suppurative hidradenitis etc.). Shortlythere appeared anti-IL-12/IL-23 (ustékinumab)developed from the very beginning in derma-tology, but also extended in gastroenterology andsomewhat slower in rheumatology, where anti-TNF drugs still occupy the first line. The lastmolecules approved for plaque psoriasis andpsoriatic rheumatism belong to the new class ofanti-IL-17A: secukinumab, ixekizumab. The firstnew oral drug against plaque psoriasis andpsoriatic rheumatism is part of the new "smallmolecules" - without being a "bio-therapy" but anoral inhibitor of phosphodiesterase-4 (PDE-4)apremilast. Systemic therapies in psoriasis have anincreasingly “targeted” specificity and anincreasing efficacy, starting from non-specificimmunosuppressants like cyclosporin andmetho-trexate, and reaching the specificity ofnew biotherapies targeting an interleukin-17receptor or phosphodiesterase-4. (Fig. 1) (Fig.2).In this article, we will present the results and theundesirable effects recorded in the moderate tosevere plaques psoriasis in adults treated withsecukinumab, ixekizumab and apremilast. At the endof the article there are briefly mentioned someresults of the new therapies to be released fromthe anti-IL-23 family (this article does not address

rezultatele medicamentelor citate mai sus întratamentul reumatismului psoriazic).

Scorul PASI (Psoriasis Area and SeverityIndex) este unul din scorurile cele mai utilizate înevaluarea severitãþii psoriazisului. Scorul PASI 75la 12 sãptãmâni de tratament reprezintã dimi-nuarea cu 75% al scorului PASI la 12 sãptãmânide tratament faþã de scorul PASI iniþial ºi esteexprimat prin numãrul de pacienþi care auobþinut diminuarea PASI din totalul pacienþilorincluºi în studiu. PASI 75 este considerat azialãturi de scorul Physician Global Assessment(PGA) ca unul dintre „endpoint-urile standard“în majoritatea studiilor în psoriazis de fazã II/III,comparative sau deschise [2,3].

Þintele noilor tratamente sistemice în psoria-zisul în plãci moderat-sever sunt reprezentate de

the results of the above-mentioned drugs in thetreatment of psoriatic rheumatism).

The PASI score (Psoriasis Area and SeverityIndex) is one of the most used indicators in theassessment of psoriasis severity. The PASI 75score at 12 weeks of treatment shows a 75%decrease in PASI score at 12 weeks of treatmentcompared to the initial PASI score and isexpressed by the number of patients whoachieved the PASI decrease from the totalpatients included in the study. PASI 75 isconsidered today, together with the PhysicianGlobal Assessment (PGA) score, as one of the"standard endpoints" in most comparative oropen-label Phase II/III trials [2,3].

The aims of the new systemic treatments inmoderate to severe plaque psoriasis are the

165

DermatoVenerol. (Buc.), 62: 163-174

Fig. 1. Tratamentul sistemic al psoriazisului în plãci: o specificitate crescândãFig. 1. Systemic treatment of plaque psoriasis: an increasing specificity

166

DermatoVenerol. (Buc.), 62: 163-174

citokinele responsabile de inducerea switch-urilor limfocitare cãtre fenotipurile helper (Th)pro-inflamatorii, sunt de asemeni vizate mole-culele susceptibile sã declanºeze reacþii infla-matorii „în cascadã“ în pielea psoriazicã: tumornecrosis factor alfa (TNF-alfa), interleukinele-12, -17, -23 [4-6] (Fig. 3).

Medicamentele care au obþinut o aprobare înFranþa ºi în majoritatea þãrilor din ComunitateaEuropeanã în ultimele 12 luni pentru psoriazisulîn plãci moderat-sever (în eºec terapeutic saucontraindicaþie la 2 din 3 terapii printre caremetotrexat, ciclosporinã, acitretin ºi/sau puvaterapie)sunt bioterapiile anti-IL-17A secukinumab ºiixekizumab ºi inhibitorul de fosfodiesterazã-4PDE-4 apremilast (Fig. 4).

cytokines responsible for inducing lymphocyteswitches to pro-inflammatory helper (Th)phenotypes. There are also targeted themolecules susceptible to trigger inflammatory"cascade" reactions in psoriatic skin: tumournecrosis factor alpha (TNF-alpha), interleukins-12, -17, -23 [4-6] (Fig.3).

Medications that have been approved inFrance and in most European Community overthe past 12 months for moderate to severe plaquepsoriasis (therapeutic failure or contraindicationin 2 out of 3 therapies including methotrexate,cyclosporine, acitretin and/or PUVA therapy) are thebiotherapies anti-IL-17A secukinumab andixekizumab and the PDE-4 phosphodiesterase-4inhibitor apremilast (Fig. 4).

Fig. 2. Scorul PASI 75 la 12 sãptãmâni* - o eficacitate crescândãFig. 2. PASI score 75 at 12 weeks* - an increasing efficacy

Bioterapiile anti-interleukina 17 (IL-17):

A. Secukinumab

Interleukina-17 este exprimatã de mai multetipuri de celule ale imunitãþii înnãscute ºi aleimunitãþii adaptative (cheratinocite, neutrofile,eozinofile, macrofage, mastocite, limfocite), darreceptorul pentru IL-17 este exprimat mai ales decãtre cheratinocite: activarea receptorului induceo proliferare cheratinocitarã – o etapã importantãîn apariþia plãcilor de psoriazis [7] (Fig. 5).

Inhibitorul IL-17A secukinumab (Cosentyx® -Novartis®, seringi ºi stilouri injectabile de 150mg pentru administrare SC) este un anticorpmonoclonal contra interleukinei-17A ºi esteindicat în psoriazisul în plãci moderat-sever aladultului în caz de eºec, de contraindicaþie sau deintoleranþã la minimum douã tratamente sistemice-convenþionale: acitretin, metotrexat, ciclosporinã,fototerapie.

Anti-interleukin 17 (IL-17) biotherapies:

A. Secukinumab Interleukin-17 is expressed by several types

of cells of innate immunity and adaptive immu-nity (keratinocytes, neutrophils, eosinophils,macrophages, mast cells, lymphocytes), but theIL-17 receptor is expressed predominantly bykeratinocytes: receptor activation induces akeratinocyte proliferation - an important stage inthe occurrence of plaque psoriasis [7] (Fig. 5).

The IL-17A inhibitor secukinumab (Cosentyx®-Novartis®, 150 mg syringes and injection pens forSC administration) is a monoclonal antibodyagainst interleukin-17A and is indicated formoderate to severe adult plaque psoriasis in caseof failure, contraindication or intolerance to atleast two systemic-conventional treatments: acitretin,methotrexate, cyclosporine, phototherapy.

167

DermatoVenerol. (Buc.), 62: 163-174

Fig. 3. Þintele bioterapiilor aprobate în 2017* (*în majoritatea þãrilor din Comunitatea Europeanã)Fig. 3. Targets of biotherapies approved in 2017* (In most European Community countries)

168

DermatoVenerol. (Buc.), 62: 163-174

Posologia este de 300 mg (douã stilouri de150 mg) SC, la sãptãmânile 0, 1, 2, 3, 4, apoi oadministrare la fiecare 4 sãptãmâni.

În studiul de fazã III („CLEAR“ secukinumabversus ustekinumab) 8, 93% din pacienþii care auprimit secukinumab au atins PASI 75 la sãptãmâna16 (diminuarea cu 75% al PASI iniþial) – versus82% din pacienþii grupul ustekinumab (Fig. 6).

Alte studii au comparat secukinumab cuetanercept comparând PASI 75 ºi 90 la sãptãmânile12 ºi 52 (studiile FIXTURE ºi respectiv ERASURE[9,10]):

La sãptãmâna 12 PASI 75 era de 77% îngrupul secukinumab ºi 44 % în grupul etanercept.La sãptãmâna 12 PASI 90 era obþinut la 54% dinpacienþi secukinumab vs 20 % din pacienþii etaner-cept. La sãptãmâna 52 PASI 75 era obþinut la 84%secukinumab vs 72 % etanercept [10].

Screeningul preterapeutic înainte de a pre-scrie secukinumab este acelaºi ca înainte de aprescrie orice altã bioterapie: investigaþie

Posology is 300 mg (two 150 mg pens) SC, atweeks 0, 1, 2, 3, 4, then one administration every4 weeks.

In the phase III study ("CLEAR" secukinumabversus ustekinumab) 8, 93% of patients receivingsecukinumab achieved PASI 75 at week 16 (75%decrease in baseline PASI) versus 82% of patientsin the ustekinumab group (Fig. 6).

Other studies compared secukinumab withetanercept, comparing PASI 75 and 90 at weeks 12and 52 (FIXTURE and ERASURE studies [9,10]):

At week 12, PASI 75 was 77% in thesecukinumab group and 44% in the etanerceptgroup. At week 12 PASI 90 was obtained in 54%of the secukynumab patients versus 20% of theetanercept patients. At week 52 PASI 75 wasachieved at 84% of secukinumab patients vs 72%of etanercept patients [10].

Pre-therapeutic screening before prescribingsecukinumab is the same as before prescribing any

Fig. 4. Terapiile sistemice în psoriazisul în plãci (în afarã de mtx /ciclosporinã/acitretin)Fig. 4. Systemic therapies in plaque psoriasis (except mtx/ciclosporin/acitretin)

sanguinã ºi radiologicã pentru a elimina oricesuspiciune de infecþie latentã/tuberculozã;pentru femei absenþa sarcinii/alãptãrii, contra-cepþie oralã în curs; IDR la tuberculinã sauQuantiferon test negativ. Efectele adverseraportate în studiile de fazã III secukinumab 8–10au fost comparabile cu alte bioterapii autorizatepe piaþa europeanã. Ce este diferit este oincidenþã a candidozelor cutaneo-mucoase formeuºoare care a fost raportatã 3% din cazuri (efectadvers similar altor anti-IL17 raportat în studiilede fazã II ºi III [8-13]), ºi agravãri ale maladieiCrohn non-diagnosticatã înainte de iniþiereatratamentului. O anamnezã ºi un screeningpreterapeutic pentru decelarea eventualelorcandidoze cutaneo-mucoase sau a unei maladiiinflamatorii cronice a intestinului trebuie sã fierealizate înainte de a prescrie secukinumab sauorice altã bioterapie anti-IL17 [11].

other biotherapy: blood and radiological investi-gation to eliminate any suspicion of latentinfection/tuberculosis; for females, absence ofpregnancy/breastfeeding, oral contraception inprogress; negative IDR to tuberculin orQuantiferon test. The adverse effects reported inphase III studies of secukinumab 8-10 werecomparable to other authorized Europeanbiotherapies. What is different is the incidence ofmild cutaneous mucosal candidiasis reported in 3%of cases (adverse effect similar to other anti-IL17reported in Phase II and III studies [8-13]), andworsening of Crohn's disease not diagnosedbefore the initiation of treatment. An anamnesisand a pre-therapeutic screening to detect possiblecutaneous mucosal candidiasis or chronicinflammatory bowel disease should be per-formed before prescribing secukinumab or anyother anti-IL1711 biotherapy.

169

DermatoVenerol. (Buc.), 62: 163-174

Fig 5. Bioterapiile anti-IL17 în psoriazisFig. 5. Anti-IL 17 biotherapies in psoriasis

170

B. Ixekizumab

Ixecizumab is also an anti-IL17A and has thesame mechanisms of action as the drug describedabove. Ixekizumab has been recently approved inFrance and in most European Communitycountries for moderate to severe plaque psoriasisin case of failure (insufficient response, contra-indication or intolerance) to at least 2 of conventionaltreatments such as methotrexate and/or acitretineand/or closporine and/or phototherapy and having awide area of psoriasis plaques and/or an importantpsychosocial impact.

Ixecizumab (Talz®-Lilly®) is presented in 80mg syringes and pens, the recommended dose isa first dose of 160 mg (2 injections in SC) followedby an 80-mg injection every 2 weeks for 3 months(12 weeks), then 80 mg every 4 weeks.

The pre-therapeutic screening beforeprescribing ixecizumab is identical to other anti-IL17 biotherapies, with the same precautions andfollow-up (cutaneous mucosal candidiasis,history or suspicion of chronic bowel inflam-mation, infections, tuberculosis).

B. Ixekizumab

Ixekizumab este de asemeni un anti-IL17Aavând aceleaºi mecanisme de acþiune ca ºimedicamentul descris mai sus, ixekizumab a fostaprobat recent în Franþa ºi în majoritatea þãrilordin Comunitatea Europeanã pentru psoriazisulîn plãci moderat-sever în eºec (rãspuns insuficient,contraindicaþie sau intoleranþã) la minimum 2 dintratamentele convenþionale printre care metotrexatºi/sau acitretina ºi/sau closporinã ºi/sau fototerapie ºiavând o suprafaþã întinsã a plãcilor de psoriazis ºi/sauun impact psihosocial important.

Ixekizumab (Talz® - Lilly®) este prezentat înseringi ºi stilouri de 80 mg, posologia recoman-datã este de o primã dozã de 160 mg (2 injecþii înSC) urmatã de o injecþie de 80 mg la fiecare 2 sãptãmâni timp de 3 luni (12 sãptãmâni), apoi80 mg la fiecare 4 sãptãmâni.

Screeningul preterapeutic înainte de a prescrieixekizumab este identic ca pentru alte bioterapiianti-IL17, cu aceleaºi precauþiuni ºi aceeaºi urmã-rire (candidoze cutaneo-mucoase, antecedente saususpiciune de maladie inflamatorie cronicã aintestinului, infecþii, tuberculozã).

DermatoVenerol. (Buc.), 62: 163-174

Fig. 6. Studiul CLEAR: PASI 75 la sãptãmânã 16 secukinumab versus ustekinumab*Fig. 6. CLEAR Study: PASI 75 at Week 16 secukinumab vs ustekinumab*

171

The efficacy of ixekizumab was assessed inseveral clinical trials whose results showed adecrease in the affected area and severity oflesions accompanied by an improvement in thequality of life: obtaining at week 12 a PASI 75 for90% of patients treated with ixekizumab - vs 47%for etanercept - and PASI 100 in 41% of patients inthe ixekizumab group vs 5% of patients in theetanercept group [12] (clinical studies UNCOVER1, UNCOVER 2 and UNCOVER 3) [12,13].

C. Apremilast

The pathophysiological pathway of phospho-diesterase 4 (PDE4) in psoriasis is linked to theactivation of the keratinocyte receptors by pro-inflammatory molecules inducing inflammatorycascade. The once activated receptors induce aproduction of cyclic adenosine monophosphate(cAMP) that activates PDE4. An increase in PDE-4 induces the synthesis command in the nucleusand then the expression of TNF-alpha, IL-17 etc.,which are considered as primum-movensal toinduction of the psoriasis plaques. Apremilastinhibits PDE4 (half-life of 9 hours), indirectlyinhibiting the upstream induction of the pro-inflammatory pro-psoriasis cytokine expression(Fig. 7).

Apremilast (Otezla® - Celgene® 30 mg tablets)- is an oral phosphodiesterase 4 (PDE-4) inhibitor,indicated in moderate to severe psoriasis in caseof failure, contraindication or intolerance to one ofthe conventional treatments between methotrexate oracitretine or closporine or phototherapy.

The double-blind randomized Phase III studyconcerning apremilast (30 mg X 2/day) vs placebofor 52 weeks (“ESTEEM 1” study [14]) in adultpsoriatic patients (n = 282 placebo, n = 562apremilast) showed that in the apremilast groupat week 16–33% of patients achieved a PASI 75 vs5% in the placebo group; at week 52 PASI 75 wasobtained in 61% of apremilast patients. A similarPhase III study ("ESTEEM 2" [15]) showed atweek 16 a PASI 75 obtained in 28% of patients inthe apremilast group and a PASI 50 in 55% ofpatients; at week 52 a PASI 50 in 80% of the cases.In both "ESTEEM" studies (n = 562; n = 274), theadverse effects were rare (<1%) and they were notserious: nausea, mild respiratory infections.Acceleration of intestinal transit in the first 4 weeks of treatment was reported in 15% and

Eficacitatea ixekizumab a fost evaluatã în maimulte studii clinice ale cãror rezultate au arãtat odiminuare a suprafeþei atinse ºi a severitãþiileziunilor acompaniate de o ameliorare a calitãþiivieþii: obþinerea la sãptãmâna 12 a unui PASI 75pentru 90% din pacienþii trataþi cu ixekizumab –vs 47% pentru etanercept – ºi a unui PASI 100 la41% din pacienþii grupului ixekizumab vs 5% îngrupul etanercept [12] (studiile clinice„UNCOVER 1“, „UNCOVER 2“ ºi „UNCOVER3“) [12,13].

C. Apremilast

Calea fiziopatologicã a fosfodiesterazei 4(PDE4) în psoriazis este legatã de activareareceptorilor cheratinocitari de cãtre molecule pro-inflamatorii care induc cascada inflamatorie.Receptorii odatã activaþi induc o producþie deadenozin-monofosfat ciclic (cAMP) care acti-veazã PDE4. O creºtere a PDE-4 induce în nucleucomanda sintezei ºi apoi expresia de TNF-alfa,IL-17 etc. care sunt considerate ca primum-movensal inducerii plãcilor de psoriazis. Apremilastinhibã PDE4 (semi-viaþã de 9 ore), indirectinhibând în amont inducþia expresiei de citokinepro-inflamatorii pro-psoriazice (Fig. 7).

Apremilast (Otezla® - Celgene® comprimatede 30 mg) – este un tratament oral inhibitor alfosfodiesterazei 4 (PDE-4), indicat în psoriazisulîn plãci moderat-sever în caz de eºec, contra-indicaþie sau intoleranþã la unul din tratamenteleconvenþionale dintre metotrexat sau acitretina sauclosporina sau fototerapie.

Studiul de fazã III dublu-orb randomizatapremilast (30 mg X2/zi) vs placebo timp de 52sãptãmâni (studiul „ESTEEM 1“ [14]), la pacienþipsoriazici adulþi (n = 282 placebo, n = 562apremilast), a arãtat cã în grupul apremilast lasãptãmâna 16– 3% din pacienþi au obþinut unPASI 75 vs 5% în grupul placebo; la sãptãmâna 52PASI 75 a fost obþinut la 61% din pacienþiiapremilast. Un studiu similar de fazã III(„ESTEEM 2“ [15]) a arãtat la sãptãmâna 16 unPASI 75 obþinut la 28% din pacienþii apremilast ºiun PASI 50 la 55% din pacienþi; la sãptãmâna 52un PASI 50 în 80% din cazuri. În ambele studii„ESTEEM“ (n = 562; n = 274) efectele adverse aufost rare (<1%) ºi fãrã gravitate: greaþã, infecþiirespiratorii lejere. Accelerarea tranzitului inte-stinal în primele 4 sãptãmâni de tratament a fost

DermatoVenerol. (Buc.), 62: 163-174

172

DermatoVenerol. (Buc.), 62: 163-174

raportatã în 15% ºi respectiv 19% din pacienþiitrataþi cu apremilast. [14,15]. O pierdere îngreutate de 5% pânã la 10% din greutatea iniþialãa fost raportatã în 10% din pacienþii grupuluiapremilast (vs 3% în grupul placebo). [16]

Alte bioterapii în studii clinice de fazã IIºi III: anti-IL-23 (p19)*

Trei bioterapii din familia anti-IL23 sunt încurs de studiu înainte de a fi aprobate: gusel-kumab, tildrakizumab ºi risankizumab (BI 665066)(Fig. 8).

Guselkumab (Janssen®) administrat 200 mg înSC la sãptãmânile 0, 4, 16 apoi la fiecare 12 sãptã-mâni a permis obþinerea unui scor PsoriasisGlobal Assessment (PGA) mai mic de 1 la 83%din pacienþii trataþi. [17]

Tildrakizumab (MK-3222 - Merck®) a obþinutun PASI 75 la sãptãmâna 16 la 74% din pacienþi(administrat în SC 200 mg la sãptãmânile 0, 4 ºi16). [17] Într-un studiu comparativ vs etanerceptPASI 75 la sãptãmâna 28 a fost obþinut la 73% din

19% of patients treated with apremilast. [14,15]. Aweight loss of 5% to 10% of the initial weight wasreported in 10% of patients in the apremilastgroup (vs 3 % in the placebo group). [16]

Other biotherapies in Phase III and IIIstudies: anti-IL-23 (p19) *

Three anti-IL23 family therapies are beingstudied before being approved: guselkumab,tildrakizumab and risankizumab (BI 665066) (Fig. 8).

Guselkumab (Janssen®) administered 200 mgin SC at weeks 0, 4, 16 then every 12 weeksallowed to obtain a Psoriasis Global Assessment(PGA) score below 1 in 83% of the treatedpatients. [17]

Tildrakizumab (MK-3222-Merck®) obtained aPASI 75 at week 16 in 74% of the patients(administered in SC 200 mg at weeks 0, 4 and 16).[17] In a comparator study of etanercept PASI 75at week 28 was obtained in 73% of patients in thetildrakizumab 200 mg group and 54% in the group

Fig. 7. Calea fiziopatologicã a fosfodiesterazei 4 (PDE4)*Fig. 7. Pathophysiological pathway of phosphodiesterase 4 (PDE4) *

pacienþi în grupul tildrakizumab 200 mg ºi la 54%în grupul etanercept 50 mg/sãptãmâna. [19]

Risankizumab (BI 65506 - AbbVie®/BoehringerIngelheim®) administrat în dozã unicã 1 mg/kg aobþinut la sãptãmâna 24 un PASI 75 la 87% dinpacienþi, un PASI 90 la 58% ºi un PASI 100 la 16%,valori menþinute la 66 de sãptãmâni dupã osingurã administrare. [20]

Concluzii

Noile terapii secukinumab, ixekizumab ºi apre-milast au fost recent aprobate pe piaþa europeanãpentru psoriazisul în plãci moderat-sever rezis-tent la terapiile convenþionale, lãrgind arsenalulterapeutic deja iniþiat în urmã cu mai mult de odecadã de cãtre bioterapiile anti-TNF ºi anti-IL-12/23. Procentul pacienþilor amelioraþi, cu unPASI 75, PASI 90 ºi PASI 100 la sãptãmânile 12 ºi16 este din ce în ce mai mare în cazul pacienþilortrataþi cu bioterapii anti-IL17, procent care seanunþã ºi mai ridicat cu anti-IL-23 în curs destudiu. Fãrã a cãdea în tentaþia „cursei pentru o

of patients treated with etanercept 50 mg/week. [19]

Risankizumab (BI 65506-AbbVie®/BoehringerIngelheim®) administered in a single dose of 1 mg/kg achieved at week 24 a PASI of 75 in 87%of patients, a PASI of 90 in 58% of patients and aPASI of 100 in 16%, values maintained at 66weeks after one single administration. [20]

Conclusions

The new therapies secukinumab, ixekizumaband apremilast have recently been approved on theEuropean market for moderate to severe plaquepsoriasis resistant to conventional therapies,broadening the therapeutic arsenal alreadyinitiated more than one decade ago by anti-TNFand anti-IL-12/23 biotherapies. The percentageof relieved patients with a PASI 75, PASI 90 andPASI 100 at week 12 and 16 is increasingly higherin the case of IL17-treated patients, which is evenhigher with anti-IL-23 in course of study. Withoutfalling into the temptation of "the race for

173

DermatoVenerol. (Buc.), 62: 163-174

Fig. 8. Bioterapiile anti-IL-23Fig. 8. Anti-IL-23 biotherapies

174

DermatoVenerol. (Buc.), 62: 163-174

eficacitate ºi rapiditate maximã” a noilor terapii,alegerea tratamentului sistemic pentru pacienþiicu psoriazis moderat-sever în eºec terapeutic saucontraindicaþie la terapiile convenþionale trebuieîntotdeauna orientat în funcþie de particularitãþilefiecãrui pacient (anamnezã, examen clinic ºiinvestigaþii pre-terapeutice riguroase) ºi deasemeni în funcþie de profilul eficacitate-toleranþãa fiecãrui nou medicament aprobat.

maximum efficacy and rapidity" of the newtherapies, the choice of a systemic treatment forpatients with moderate to severe psoriasis in caseof therapeutic failure or contraindication toconventional therapies should always beoriented according to the particularities of eachpatient (anamnesis, clinical examination andrigorous pre-therapeutic investigations) and alsoaccording to the efficacy-tolerance profile of eachnewly approved drug.

Bibliografie/Bibliography1. Farber EM. J Am Acad Dermatol 1992;27(4):640-5.2. Mrowietz U et al. Arch Derm Res 2011;303:1-10.3. Bissonette R – SYM008 AAD 2016.4. Guttman-Yassky E, et al. J Allergy Clin Immunol 2011;127(6):1420-32.5. Biedermann T, et al. Front Immunol 2015;6:353.6. Lynde CW, et al. J Am Acad Dermatol 2014 ;71(1):141-150.7. Fan T, et al. Clin Immunol. 2016;165:47-54.8. Thaci D, et al. J Am Acad Dermatol 2015;73:400-9.9. Gottlieb AB, et al. J Drugs Dermatol. 2015 Aug;14(8):821-33.10. Langley RG, et al. N Engl J Med. 2014 Jul 24;371(4):326-38.11. Blauwelt A, et al. Br J Dermatol. 2015 Feb;172(2):484-93.12. Griffiths CE, et al. Lancet 2015;386: 541-51 13. Gordon KB, et al. N Engl J Med. 2016;375 : 345-35614. Papp K, et al. J Am Acad Dermatol 2015;73(1):37-49.15. Paul C, et al. Br J Dermatol. 2015;173(6):1387-99.16. Food and Drug Administration Feb 2017.Appl number205437Ori1s100:medical rev.17. Gordon KB, et al. N Engl J Med. 2015;373(2):136-4418. Papp K, et al. Br J Dermatol. 2015;173(4):930-9.19. Reich K, et al. Lancet 2017;S0140-6736(17):31279-5. 20. Krueger JG, et al. J Allergy Clin Immunol. 2015 Jul;136(1):116-124.

Conflict de interese Conflict of interest

Pentru acest articol autorul nu are nici un conflict de interes de declarat. Dr. Ionescu este investigator Psobioteq® - Franþa, orator Novartis® - Franþa, Celgene® - Franþa,

membru al boardului R&D - Laboratoires Dermatologiques d’Uriage®- Franþa.

For this article the author has no conflicts of interest to declare.Dr Ionescu is investigator Psobioteq® - France, orator Novartis® - France, Celgene® - France,

Member of the R & D Board - Laboratoires Dermatologiques d'Uriage® - France.

Adresa de corespondenþã: Toni Ionescu Policlinica de dermatologie – Spitalul Universitar „Saint-Louis”, Paris.1 Avenue Claude Vellefaux, 75010 ParisTel.: 33 6 22 46 98 87Email : dr.toni.ionescu@gmail.com

Correspondance address: Toni Ionescu Polyclinique de dermatologie, Hôpital Universitaire « Saint-Louis »1 Avenue Claude Vellefaux, 75010 ParisTél.: 33 6 22 46 98 87Email : dr.toni.ionescu@gmail.com